專利名稱：哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以哌嗪為橋聯(lián)的他克林(1，2，3，4-四氫-9-氨基吖啶)(英文名tacrine)衍生物及其合成方法，主要應(yīng)用于阿爾茨海默(Alzheimer’s disease)以及類似疾病的治療，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
老年癡呆是近年來流行的一種老年人易得的大腦慢性退行性疾病，主要表現(xiàn)是阿爾茨海默病。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前全世界65歲以上老年人中約有5％的人患老年癡呆。美國(guó)專家預(yù)言，阿爾茨海默病將會(huì)成為人類健康和長(zhǎng)壽的第一殺手，成為本世紀(jì)初急待解決的疑難病癥之一。在我國(guó)，隨著老齡人口的增多，老年癡呆患者的比例基本上與國(guó)外類似，目前估計(jì)已有500萬。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為阿爾茨海默病是“個(gè)人的不幸，家庭的負(fù)擔(dān)，社會(huì)的累贅”。
阿爾茨海默病是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮，腦組織內(nèi)老年斑，腦血管沉淀物和神經(jīng)元纖維纏結(jié)。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，其病因尚不明確，假說有多種，如神經(jīng)遞質(zhì)缺陷、炎癥、自由基損傷、淀粉樣蛋白、神經(jīng)毒作用、激素缺乏、細(xì)胞凋亡等。主要的“膽堿能假說”認(rèn)為阿爾茨海默病患者腦內(nèi)膽堿能的減少直接導(dǎo)致患者認(rèn)識(shí)和記憶能力的缺損，因此提高腦內(nèi)乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)水平可望緩解阿爾茨海默病癥狀，迄今廣泛研究和使用的抗老年癡呆藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor，AchEI)。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)抑制劑有他克林、安理申(Donpezil，Aricept，E2020)、艾斯能(Rivastigmine，Exelon)、加蘭他敏(Galantamine，Reminyl)和美金剛(Memantine)等。
他克林于20世紀(jì)80年代開始用于臨床治療老年性癡呆，并于1993年成為美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療老年性癡呆的第一個(gè)臨床藥物。該藥口服后能通過血腦屏障，是一個(gè)可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑；其對(duì)輕，中度老年性癡呆有一定的治療效果。目前已在美國(guó)、德國(guó)、法國(guó)、西班牙、意大利、加拿大等國(guó)上市，是世界上使用最廣的阿爾茨海默病臨床藥物之一。但他克林存在明顯的不足(1)肝毒副作用較大，服用的患者約有25％轉(zhuǎn)氨酶升高，患者服藥的同時(shí)必須進(jìn)行嚴(yán)格的轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)控。(2)服用劑量偏高(比較其他阿爾茨海默病藥物，如安理申等)，后期一般要達(dá)到80mg/d甚至更高。(3)口服藥次數(shù)多。
為了克服他克林的不足，已經(jīng)合成研究了許多他克林結(jié)構(gòu)修飾物，包括芳環(huán)修飾，脂環(huán)修飾，側(cè)鏈游離氨基修飾等。其中不乏性能優(yōu)異的衍生物和類似物，如維那克林(Velnacrine，HP029)(Puri，S.K等，J.Clin.Pharmacol.，1990，30，948-955)、索那克林(Suronacrine)(Shutske，G.M，et al，J.Med.Chem.，1989，32，1805-1813)、NIK-247和SM 10888等。龐元平博士等先后報(bào)道了烷烴偶聯(lián)的“他克林二聯(lián)體”衍生物，這一系列改進(jìn)衍生物，其活性比他克林高，其中最好的為heptylene-linked bis-他克林(A7A)，其選擇性比他克林好近1000倍，毒性低近10000倍，治療效果約是他克林的100倍，而且heptylene-linked bis-他克林(A7A)的合成周期短、成本低(Pang，YP，etal，J.Biol.Chem.，1996，271，23646-23649和WO9721681，1997-06-19)。雖然，heptylene-linked bis-他克林(A7A)等改進(jìn)衍生物的活性和藥效明顯比他克林好，但其水溶性和人體耐受性差，因此heptylene-linked bis-他克林(A7A)等改進(jìn)衍生物的研究至今還停留在I期臨床階段。為了進(jìn)一步改進(jìn)其不足，人們又探討了類似于A7A的其它雙體衍生物，如芳環(huán)氯取代的A7A等(胡明寬和邵佳駒，CN 1288893A，2000-09-07)等，但改進(jìn)效果依然不佳。
在對(duì)他克林進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究中，需要以他克林為原料，文獻(xiàn)報(bào)道的他克林合成方法主要有以下幾種1)經(jīng)由不同途徑制得1，2，3，4-四氫吖啶后再轉(zhuǎn)化成氯化物并氨解制得；2)由鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酮縮合制得9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶甲酸，先?；侔苯?，最后經(jīng)Michael重排制得；3)直接從鄰氨基苯甲酰胺與環(huán)己酮縮合環(huán)化制得；4)由鄰氨基苯甲腈與環(huán)己酮縮合制得。以上方法不僅反應(yīng)條件苛刻，得率低，而且原料不易得到，成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明中，他克林的制備是采用一鍋合成法(李加榮等，J.Beijing Institute of Technology，2002，12，312-316和CN 1222512A，1999-07-14)。此方法不僅反應(yīng)條件溫和，而且成本低，易于工業(yè)化。
本發(fā)明的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物既可以保持heptylene-linked bis-他克林(A7A)的優(yōu)點(diǎn)，即合成周期短，成本低，又可以利用哌嗪基的優(yōu)點(diǎn)，即哌嗪環(huán)在藥物分子中常作為堿性基團(tuán)，橋聯(lián)間隔基團(tuán)，達(dá)到改善藥物的水溶性，調(diào)節(jié)藥物的脂水分配系數(shù)，微調(diào)藥物的pKa值，另外，本發(fā)明中得到的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物還可以利用哌嗪基本身具有的立體構(gòu)像這一空間結(jié)構(gòu)，使其與底物更好的結(jié)合，從而為開發(fā)新一代毒副作用低，療效高的治療阿爾茨海默病藥物做出了貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了新型的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物及其合成方法。
此類化合物如以下結(jié)構(gòu)通式所示 其中，X為CH2或CO，R為CH2XR’，R’為9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、1，2，4-三唑酮-3和2-吡咯烷酮等。
本發(fā)明的化合物可通過以下方法制備從他克林出發(fā)，通過與氯乙酰氯縮合制備氯乙酰他克林，氯乙酰他克林與哌嗪進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到氯乙酰他克林的單取代哌嗪產(chǎn)物，繼而將得到的這一化合物與其他氯乙?；衔锟s合得到一類新型哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)，它既是本發(fā)明中的目標(biāo)物，也可以是制造另一類哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CH2)的中間體，即通過對(duì)這一類哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)中酰胺鍵進(jìn)行選擇性還原得到，這兩類哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的分子式為上述通式。
本發(fā)明中的化合物制備方法具體步驟如下本發(fā)明中，第一步為從他克林(附圖1中的化合物1)到氯乙酰他克林(附圖1中的化合物2)的制備。在氯乙酰他克林的制備過程中，將他克林與氯乙酰氯加入溶劑中，同時(shí)加入堿催化劑，他克林與氯乙酰氯在堿催化劑的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，其中氯乙酰氯與他克林的摩爾比為1～4∶1，氯乙酰氯與所需要加入的溶劑體積比為1∶5～10，氯乙酰氯與堿催化劑的摩爾比為1∶1～1.2。此步反應(yīng)所用溶劑包括四氫呋喃、環(huán)丁砜、氯仿、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；所用的堿催化劑可分為有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶等，無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。在這一步反應(yīng)中，對(duì)于高沸點(diǎn)的溶劑，反應(yīng)溫度可控制在100～110℃，對(duì)于低沸點(diǎn)的溶劑可直接用于回流反應(yīng)，通常反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)?？s合完成后，反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌，加堿調(diào)節(jié)PH值為強(qiáng)堿性，有大量析出，過濾烘干，得到氯乙酰他克林。氯乙酰他克林粗品可由重結(jié)晶方法精制，重結(jié)晶溶劑既可以為乙腈、乙醇等單一溶劑，又可以為無水乙醇與水(1∶1 V∶V)等混合溶劑。
本發(fā)明中，第二步反應(yīng)為氯乙酰他克林的哌嗪化，即哌嗪環(huán)上的一個(gè)氮原子對(duì)氯乙酰他克林中的氯原子進(jìn)行親核取代，得到取代產(chǎn)物(附圖1中的化合物3)。本步反應(yīng)中，氯乙酰他克林與哌嗪混于溶劑中，同時(shí)將縛酸劑加入混合溶液中，在縛酸劑的作用下縮合制得取代產(chǎn)物。其中，氯乙酰他克林與哌嗪的摩爾比為1∶1～5，與溶劑的比為1∶20～35(g∶ml)，與縛酸劑的摩爾比為1∶1。此步反應(yīng)中，哌嗪可以為六水哌嗪，也可以為無水哌嗪；所用的溶劑包括乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、環(huán)丁砜、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；縮合的縛酸劑可分為有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶等，無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等?？s合反應(yīng)需要的溫度為70～110℃，反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，固體析出，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物粗品可由柱層析分離純化，洗脫劑即可為單一洗脫劑，如無水乙醇、95％乙醇等，又可以為無水乙醇與二氯甲烷(1∶1 V∶V)、無水乙醇與氯仿(1∶1 V∶V)等混合溶劑。
本發(fā)明中，第三步為氯乙酰他克林單取代哌嗪衍生物與氯乙酰吡咯烷酮等化合物縮合得到哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)(附圖1中的化合物4)。本步反應(yīng)中，氯乙酰他克林單取代哌嗪衍生物與氯乙酰吡咯烷酮等化合物混于溶劑中，同時(shí)將縛酸劑加入混合溶液中，氯乙酰他克林單取代哌嗪衍生物與氯乙酰吡咯烷酮等化合物在縛酸劑作用下縮合制得哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)。其中，氯乙酰他克林單取代哌嗪衍生物與氯乙酰吡咯烷酮等化合物的摩爾比為1∶1，與溶劑的比為1∶25～40(g∶ml)，與縛酸劑的摩爾比為1∶1。本步反應(yīng)中，溶劑可以是乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、環(huán)丁砜、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；縮合的縛酸劑可分為有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶等，無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。縮合反應(yīng)需要的溫度為70～110℃，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物粗品可由柱層析分離純化，洗脫劑即可為單一洗脫劑，如無水乙醇、95％乙醇等，又可以為無水乙醇與二氯甲烷(1∶1 V∶V)、無水乙醇與氯仿(1∶1 V∶V)等混合溶劑。
本發(fā)明中，最后的一步反應(yīng)為酰胺基的還原反應(yīng)，即對(duì)得到的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)在溶劑條件下進(jìn)行酰胺基選擇性催化還原可制得另一類哌嗪橋聯(lián)他克林雙聯(lián)體衍生物(X＝CH2)(附圖1中的化合物5)。本步反應(yīng)中，哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)加入到溶劑中，同時(shí)加入還原催化劑，哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物(X＝CO)在還原催化劑的作用下進(jìn)行選擇性還原即可得到另一類哌嗪橋聯(lián)他克林雙聯(lián)體衍生物(X＝CH2)。此步反應(yīng)中還原催化劑包括LiAlH4，NaBH4，反應(yīng)溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等。
本發(fā)明得到的新型哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物具有一系列獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)既可以保持heptylene-linked bis-他克林(A7A)的優(yōu)點(diǎn)，即合成周期短，成本低，又可以利用哌嗪基的優(yōu)點(diǎn)，即哌嗪環(huán)在藥物分子中常作為堿性基團(tuán)，橋聯(lián)間隔基團(tuán)，達(dá)到改善藥物的水溶性，調(diào)節(jié)藥物的脂水分配系數(shù)，微調(diào)藥物的pKa值，另外，本發(fā)明中得到的新型哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物還可以利用哌嗪基本身具有的立體構(gòu)像這一空間結(jié)構(gòu)，達(dá)到使其與底物更好結(jié)合的目的。


附圖1-哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的合成路線圖附圖2-N1，N4-雙(1，2，3，4-四氫吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的紅外光譜圖附圖3-N1，N4-雙(1，2，3，4-四氫吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的核磁共振譜附圖4-N1，N4-雙(1，2，3，4-四氫吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的質(zhì)譜圖實(shí)施例實(shí)施例中使用的起始他克林原料參照文獻(xiàn)李加榮等，J.Beijing Institute ofTechnology，2002，12，312和CN 1222512A，1999-07-14的方法制備，其余試劑都為化學(xué)品。熔點(diǎn)儀為X-6型熔點(diǎn)儀，熔點(diǎn)未校正；紅外光譜儀為NicoletMagaIR-560型，KBr壓片；核磁共振儀為ARX-400型；質(zhì)譜儀為ZAB-HS型；元素分析儀為Flash EA1112型；色譜法采用硅膠60，碘顯色。
實(shí)施例1 N1，N4-雙(1，2，3，4-四氫吖啶-9-氨基甲酰甲基)哌嗪的制備第一步將2.0克(0.0101摩爾)他克林溶解在10mlDMF中，加入到三口瓶中，同時(shí)滴加3.5ml(0.0253摩爾)三乙胺，攪拌，緩慢滴加2ml(0.0253摩爾)氯乙酰氯，混合液在105℃下反應(yīng)2h。冷卻到室溫后，反應(yīng)液倒入冰水中，大量析出，過濾，固體用無水乙醇重結(jié)晶，得氯乙酰他克林2.0g，收率74.5％，mp207-209℃。
第二步將1.0g(0.0036摩爾)氯乙酰他克林和2.0g(0.0103摩爾)六水哌嗪溶于30ml無水乙醇中，回流反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑，得固體，柱層析分離純化，洗脫劑為無水乙醇，得氯乙酰他克林哌嗪化單取代產(chǎn)物0.85g，收率61.6％，mp 237-239℃。
第三步將0.8g(0.0025摩爾)氯乙酰他克林哌嗪化單取代產(chǎn)物，0.7g(0.0025摩爾)氯乙酰他克林，及0.35g(0.0025摩爾)無水K2CO3加入20ml無水乙醇中，回流反應(yīng)7小時(shí)，反應(yīng)完畢后，過濾，濾液減壓濃縮至5ml，濃縮液柱層析分離，得目標(biāo)化合物0.72g，收率51.2％，mp 272-274℃。
目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下IR(KBr)，σ/cm-13259，2929，1685，1560，1494，7671H NMR(CDCl3)δ1.93(m，4H，-CH2CH2CH2-)，2.02(m，4H，-CH2CH2CH2-)，2.85(t，4H，-CH2CH2-)，2.98(m，8H，哌嗪環(huán))，3.17(t，4H，-CH2CH2-)，3.40(s，4H，-CH2N)，7.48～8.03(m，8H，苯環(huán))，9.11(s，2H，酰胺)。
MSm/z563.1(M++1)。
實(shí)施例2具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第一步氯乙酰他克林的合成中，反應(yīng)溶劑由N，N-二甲基甲酰胺改為二甲基亞砜、環(huán)丁砜等高沸點(diǎn)溶劑時(shí)，在100℃下反應(yīng)2小時(shí)，其他步驟不變，得率相當(dāng)。改為四氫呋喃、氯仿等低沸點(diǎn)溶劑時(shí)，回流反應(yīng)4小時(shí)，其他步驟不變，得率略有下降。
實(shí)施例3具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第一步氯乙酰他克林的合成中，縛酸劑所用有機(jī)堿改為吡啶，其他步驟不變，此步得率為68.5％。此外，如果在第一步的合成中，縛酸劑改用無機(jī)堿無水K2CO3及無水Na2CO3，整個(gè)制備步驟只需在此步反應(yīng)完成后濾除無機(jī)堿，其他步驟不變，此步得率分別為71.5％，62.5％。
實(shí)施例4具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第一步氯乙酰他克林的合成中，在此步反應(yīng)完成后，對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶的溶劑由無水乙醇改為乙腈或無水乙醇∶水(1∶1V∶V)混合溶劑時(shí)，得率相當(dāng)。
實(shí)施例5具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第二步氯乙酰他克林哌嗪化單取代的合成中，反應(yīng)溶劑由無水乙醇改為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等高沸點(diǎn)溶劑時(shí)，在100℃溫度下反應(yīng)4小時(shí)，得率相當(dāng)。改為異丙醇、正丁乙腈等低沸點(diǎn)溶劑時(shí)，在80℃溫度下反應(yīng)6小時(shí)，得率略有下降。
實(shí)施例6具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第二步氯乙酰他克林哌嗪化單取代的合成中，氯乙酰他克林與六水哌嗪的摩爾比改為1∶1，加入縛酸劑，縛酸劑為有機(jī)堿三乙胺及吡啶時(shí)，回流反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，其他步驟不變，此步得率分別為51.5％，48.5％。縛酸劑為無機(jī)堿K2CO3及無水Na2CO3時(shí)，整個(gè)制備步驟只需在此步反應(yīng)完成后濾除無機(jī)堿，其他步驟不變，此步得率分別為54.8％，53.2％。此外，在此步合成中，將六水哌嗪改為無水哌嗪，氯乙酰他克林與無水哌嗪的摩爾比為1∶4，回流反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)，其他步驟不變，此步得率為59.2％。
實(shí)施例7具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第二步氯乙酰他克林哌嗪化單取代的合成中，在此步反應(yīng)完成后，對(duì)粗產(chǎn)物的分離純化步驟中，柱層析所用的洗脫劑由無水乙醇改為發(fā)明中提到的其他洗脫劑時(shí)，得率相當(dāng)。
實(shí)施例8具體的實(shí)施步驟同實(shí)施例1，只是在第三步目標(biāo)化合物的合成中，反應(yīng)介質(zhì)改為N，N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)，其他步驟不變，此步得率為44.6％。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供了哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物，此類化合物如以下結(jié)構(gòu)通式所示 其中，X為CH2或CO，R為CH2XR’，R’為9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、1，2，4-三唑酮-3和2-吡咯烷酮等；
2.本發(fā)明提供了哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的合成方法，其特征在于從他克林出發(fā)，通過與氯乙酰氯縮合制備氯乙酰他克林，氯乙酰他克林與哌嗪進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到氯乙酰他克林的單取代哌嗪產(chǎn)物，繼而將得到的這一化合物與其他氯乙?；衔锟s合得到一類X＝CO的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物，它既是本發(fā)明中的目標(biāo)物，也可以是制造X＝CH2的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的中間體，即通過對(duì)X＝CO的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物中酰胺鍵進(jìn)行選擇性還原得到；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的合成方法，其特征在于第一步為從他克林到氯乙酰他克林的制備，他克林與氯乙酰氯在堿催化劑的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，其中氯乙酰氯與他克林的摩爾比為1～4∶1；此步反應(yīng)所用溶劑包括四氫呋喃、環(huán)丁砜、氯仿、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；所用的堿催化劑可分為有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶等，無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；在這一步反應(yīng)中，對(duì)于高沸點(diǎn)的溶劑，反應(yīng)溫度可控制在100～110℃，對(duì)于低沸點(diǎn)的溶劑可直接用于回流反應(yīng)，通常反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)；
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)為氯乙酰他克林的哌嗪化，即哌嗪環(huán)上的一個(gè)氮原子對(duì)氯乙酰他克林中的氯原子進(jìn)行親核取代，其中，氯乙酰他克林與哌嗪的摩爾比為1∶1～5，與溶劑的比為1∶20～35(g∶ml)，與縛酸劑的摩爾比為1∶1；此步反應(yīng)中，哌嗪可以為六水哌嗪，也可以為無水哌嗪；所用的溶劑包括乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、環(huán)丁砜、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；縮合的縛酸劑可分為有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶等，無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；縮合反應(yīng)需要的溫度為70～110℃，反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的合成方法中的第二步，其特征在于產(chǎn)物粗品可由柱層析分離純化，洗脫劑即可為單一洗脫劑，如無水乙醇、95％乙醇等，又可以為無水乙醇與二氯甲烷(1∶1 V∶V)、無水乙醇與氯仿(1∶1 V∶V)等混合溶劑；
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的合成方法，其特征在于第三步為氯乙酰他克林單取代哌嗪衍生物與氯乙酰吡咯烷酮等化合物縮合得到哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物，其中溶劑可以是乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、環(huán)丁砜、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等；縮合的縛酸劑可分為有機(jī)堿和無機(jī)堿，有機(jī)堿包括三乙胺、吡啶等，無機(jī)堿包括無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；縮合反應(yīng)需要的溫度為70～110℃，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物。產(chǎn)物粗品可由柱層析分離純化，洗脫劑即可為單一洗脫劑，如無水乙醇、95％乙醇等，又可以為無水乙醇與二氯甲烷(1∶1 V∶V)、無水乙醇與氯仿(1∶1 V∶V)等混合溶劑；
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物的合成方法，其特征在于第四步反應(yīng)中還原催化劑包括LiAlH4，NaBH4，反應(yīng)溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等。
全文摘要
本發(fā)明提供了哌嗪橋聯(lián)他克林雙體衍生物及其合成方法。此類化合物如以下結(jié)構(gòu)通式所示如式Ⅱ其中，X為CH
文檔編號(hào)C07D401/00GK1629142SQ20041005725
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者李加榮, 韓方斌, 楊新華, 任武賢, 李亞政, 馮偉 申請(qǐng)人:北京理工大學(xué), 山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司