專利名稱：母育酚、母育酚衍生物以及生育酚的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)例如在DE-OS 21 60 103的第5頁(yè)第3段中所公開的母育酚、母育酚衍生物以及生育酚，尤其是α-生育酚(TCP)的新方法，該方法包括將特征為具有0至3個(gè)甲基的氫醌，尤其是2，3，5-三甲基氫醌(TMHQ)與植醇(PH)或植醇衍生物例如異植醇(IP)或(正)(異)植基化合物在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓，Gd(OSO2CF3)3的情況下在兩相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行反應(yīng)。
背景技術(shù)：
已知(全-外消旋)-α-生育酚(或如其在現(xiàn)有技術(shù)中最常表示的那樣，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氫吡喃醇(α-生育酚)的對(duì)映體的四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的混合物，其生物學(xué)活性最強(qiáng)并且在工業(yè)上是維生素E組中最重要的成員。
在下面所選擇的文獻(xiàn)中描述了許多通過(guò)將TMHQ與IP或PH在存在催化劑或催化劑系統(tǒng)的情況下在溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)“d，l-α-生育酚”(在下文所述的文獻(xiàn)中被如此稱呼)的方法。
EP-A 0 658 552公開了一種制備α-生育酚及其衍生物的方法，其中用氟磺酸鹽[M(RSO3)3]、硝酸鹽[M(NO3)3]和硫酸鹽[M2(SO4)3]作為催化劑，M表示Sc、Y或鑭系原子，R表示氟、可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子所取代的氟化的低級(jí)烷基或芳基。該反應(yīng)是在對(duì)催化劑、起始材料，TMHQ和烯丙醇衍生物或鏈烯醇而言為惰性的溶劑中進(jìn)行的，溶劑的實(shí)例有芳族烴、鏈狀或環(huán)狀醚、酯和氯化烴。所用的烯丙醇衍生物或鏈烯醇的摩爾比優(yōu)選比TMHQ過(guò)量4％或10％。
根據(jù)EP-B 0 694 541，可以用碳酸酯、低級(jí)脂肪酸酯或非極性溶劑和低級(jí)C1-5醇的混合溶劑作為制備TCP的溶劑。對(duì)于催化劑而言，可以使用無(wú)機(jī)酸、路易斯酸、酸性離子交換樹脂或Sc、Y或鑭系元素的三氟甲磺酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽。優(yōu)選使用等摩爾量的起始材料、TMHQ和IP、PH或PH衍生物。
在EP-A 1 180 517的方法中，將TMHQ和IP或PH在存在二(全氟化烴基磺?；?酰亞胺或其金屬鹽的情況下進(jìn)行反應(yīng)，得到TCP。用于此反應(yīng)的溶劑是極性有機(jī)溶劑如脂肪族和環(huán)狀的酮、脂肪族和環(huán)狀的酯和碳酸酯，以及非極性有機(jī)溶劑如脂族和芳族烴或其混合物。
在Applied Catalysis AGeneral 202(2000)，第117至120頁(yè)中，用“微囊化的”(MC)催化劑，MC-(F3CSO2)2NH和MC-Sc(OSO2CF3)3從TMHQ和IP開始來(lái)合成TCP。不幸地是，該MC-催化劑不能再循環(huán)使用并且在單次使用后就喪失了其活性。
Journal of Catalysis182，282-284(1999)中描述了用多相的固體酸性催化劑如NafionNR 50——一種四氟乙烯和全氟代磺酰基醚的共聚物、或Amberlyst15——一種具有SO3H官能團(tuán)的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂來(lái)進(jìn)行TCP合成。但是，這些催化劑十分昂貴。
為了獲得母育酚、母育酚衍生物和生育酚如α-生育酚，根據(jù)DE-OS 2160 103以及US 3,789,086的方法，將其中X是氫、烷?；蚍减；襌1、R2和R3獨(dú)立地是氫或甲基的下式的化合物 與其中Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-且A是氫、羥基、醚化的羥基或酯化的羥基的下式化合物在存在HCl和作為催化劑的Fe和/或FeCl2的情況下進(jìn)行反應(yīng)。

本發(fā)明描述本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)使用催化劑和溶劑來(lái)制備母育酚、母育酚衍生物和生育酚，尤其是α-生育酚的方法，其中所用的催化劑沒(méi)有腐蝕作用或至少腐蝕作用大大降低，其是無(wú)毒的并且不貴，不會(huì)污染環(huán)境并且可以盡可能選擇性地并以高收率催化所需的反應(yīng)。此外，該催化劑應(yīng)易于分離并且可以重復(fù)使用多次。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)將式(II)的化合物a) 其中X1、X2和X3彼此獨(dú)立地是氫或甲基，即，特征為0至3個(gè)甲基的氫醌，即TMHQ(X1＝X2＝X3＝甲基的式(II))、2，3-二甲基氫醌、2，5-二甲基氫醌、2，6-二甲基氫醌、2-甲基氫醌或氫醌，優(yōu)選TMHQ，與化合物b)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，化合物b)選自下面式(III)和(IV)所示的PH(R＝OH的式(IV))、IP(R＝OH的式(III))、和(異)植醇衍生物，R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲烷磺酰氧基(＝甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基， 化合物b)優(yōu)選選自PH、IP和R＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的式(III)和(IV)所示的(異)植醇衍生物，更優(yōu)選選自PH和IP，最優(yōu)選是IP，該反應(yīng)使用三氟甲磺酸釓，Gd(OSO2CF3)3作為催化劑在一種兩相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，獲得X1、X2和X3彼此獨(dú)立地選自氫或甲基的下式(I)的化合物(母育酚、母育酚衍生物或生育酚)，X1、X2和X3優(yōu)選都是甲基(＝TCP)， 對(duì)于取代基R而言“C2-5-烷酰氧基”的優(yōu)選實(shí)例是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
雖然制備(a)(全-外消旋)-母育酚(衍生物)或(全-外消旋)-生育酚，尤其是(全-外消旋)-α-生育酚是優(yōu)選的，但是本發(fā)明并不限于制備該特定的異構(gòu)體形式并且可以通過(guò)使用適宜異構(gòu)體形式的植醇、異-植醇或其衍生物作為起始材料來(lái)獲得其它的異構(gòu)體形式。因此，當(dāng)使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-異植醇、(S，R，R)-異植醇或(RS，R，R)-異植醇或適宜的(異)植醇衍生物和TMHQ時(shí)可以獲得例如(RS，R，R)-α-生育酚。同樣適用于其它手性母育酚(衍生物)類物質(zhì)和生育酚類物質(zhì)的生產(chǎn)。
在本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，將TMHQ與PH和/或IP進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選將其與IP進(jìn)行反應(yīng)，從而得到TCP。
催化劑Gd(OSO2CF3)3可以根據(jù)例如Moulay El Mustapha Hamidi和Jean-Louis Pascal在Polyhedron 1994，13(11)，1787-1792中所述的方法來(lái)制造，也可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得，其可以以固態(tài)形式、以及溶液形式或混懸液形式來(lái)使用。優(yōu)選將該催化劑溶解或混懸于極性有機(jī)溶劑中，其是兩相溶劑系統(tǒng)(見(jiàn)下文)的一部分，反應(yīng)在其中進(jìn)行。該溶液的濃度并不關(guān)鍵。此外，該催化劑可以耐受痕量的質(zhì)子溶劑如甲醇、乙醇和水。在該反應(yīng)結(jié)束后，可以與極性相一起將該催化劑再循環(huán)。
適用于化合物a)，優(yōu)選地是TMHQ和化合物b)的反應(yīng)從而產(chǎn)生本發(fā)明的母育酚、母育酚衍生物或生育酚如TCP的兩相溶劑系統(tǒng)是極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如環(huán)碳酸酯，尤其是碳酸亞乙酯、異丙二醇碳酸酯和1，2-丁二醇碳酸酯和非極性溶劑如直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-15-烷烴，尤其是直鏈、支鏈或環(huán)狀C6-10烷烴的混合物。
尤其優(yōu)選的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑是碳酸亞乙酯和異丙二醇碳酸酯。
特別優(yōu)選的非極性溶劑有己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷或其混合物。最優(yōu)選的非極性溶劑是庚烷。
最優(yōu)選的兩相溶劑系統(tǒng)是碳酸亞乙酯和/或異丙二醇碳酸酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，尤其是碳酸亞乙酯和庚烷的混合物、異丙二醇碳酸酯和辛烷的混合物、碳酸亞乙酯、異丙二醇碳酸酯和庚烷的混合物。
優(yōu)選化合物a)(尤其是TMHQ)的摩爾量比化合物b)的摩爾量高至少約25％。該反應(yīng)混合物中化合物a)與化合物b)的摩爾比優(yōu)選地在約1.25∶1至3∶1之間變化，更優(yōu)選為約1.35∶1至約2.2∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1。
所用催化劑Gd(OSO2CF3)3的量是以以較低摩爾量使用的化合物b)的量為基礎(chǔ)的。Gd(OSO2CF3)3與化合物b)的相對(duì)量通常為約0.1至約1.8mol％，優(yōu)選為約0.5至約1.5mol％，更優(yōu)選為約0.8至約1.2mol％。這樣的Gd(OSO2CF3)3的量足以獲得所需產(chǎn)品的高收率。在本文的上下文中，表述“Gd(OSO2CF3)3的量”應(yīng)被理解為指的是存在的純?nèi)谆撬後彽闹亓?，但是該催化劑可以是不純的?或具有溶劑的加合物的形式。在例如US 3,615,169中對(duì)加合物的合成進(jìn)行了描述。
在該兩相溶劑系統(tǒng)中，極性溶劑的量與非極性溶劑的量方便地在約5∶1至約1∶10體積之間變化，優(yōu)選為約3∶1至約1∶5體積，更優(yōu)選為約2∶1至約1∶1.25體積。以1mmol的化合物b)為基礎(chǔ)，所用極性溶劑的量方便地為約0.5ml至約2.0ml，優(yōu)選為約0.6ml至約1.75ml，更優(yōu)選為約0.8ml至約1.6ml。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是在兩相溶劑系統(tǒng)中所用的環(huán)狀碳酸酯和未反應(yīng)的化合物a)如TMHQ可以被再循環(huán)利用。因此，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是一種制備式(I)化合物(母育酚、母育酚衍生物或生育酚)，優(yōu)選TCP的方法， 其包含下面的步驟i)將X1、X2和X3彼此獨(dú)立地是氫或甲基的式(II)的化合物a)，優(yōu)選TMHQ 與選自PH、IP和R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的下式(III)和(IV)所示的(異)-植醇衍生物的化合物b)， 在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓Gd(OSO2CF3)3的情況下在基本由極性有機(jī)溶劑和非極性有機(jī)溶劑所組成的兩相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行反應(yīng)，其中將化合物a)，優(yōu)選TMHQ，溶解或混懸于極性有機(jī)溶劑中，并且化合物a)的摩爾量，尤其是TMHQ的摩爾量比化合b)的摩爾量至少高約25％，存在于反應(yīng)混合物中的化合物a)與化合物b)的摩爾比優(yōu)選為約1.25∶1至約3∶1，更優(yōu)選為約1.35∶1至約2.2∶1，最優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1；ii)將包含極性有機(jī)溶劑、催化劑和未反應(yīng)的化合物a)如TMHQ的極性相與包含非極性有機(jī)溶劑和所制備的式(I)的化合物(母育酚(衍生物)或生育酚)的非極性相分離；iii)將極性相再循環(huán)到該方法的步驟i)中。
化合物a)，優(yōu)選TMHQ與化合物b)的反應(yīng)方便地是在約80℃至約160℃的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選在約90℃至約150℃，更優(yōu)選在約100℃至約145℃的溫度下進(jìn)行。
化合物a)，優(yōu)選TMHQ與化合物b)進(jìn)行反應(yīng)的壓力并不關(guān)鍵，但是該反應(yīng)方便地是在大氣壓力下進(jìn)行的。
此外，本發(fā)明的方法一般是在惰性氣氛下進(jìn)行的，優(yōu)選地是在氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行的。
化合物a)，優(yōu)選TMHQ與化合物b)的實(shí)際反應(yīng)一般持續(xù)約2小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選持續(xù)約3小時(shí)至約23小時(shí)，尤其是約4小時(shí)至約22小時(shí)。
本發(fā)明的方法可以分批操作或者連續(xù)操作，并且一般以十分簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行操作，例如(1)將化合物b)分份或連續(xù)加入到非極性溶劑(如上所述)和Gd(OSO2CF3)3和化合物a)在極性溶劑(如上所述)中的溶液/混懸液的混合物中。
另外的可能性是(2)將化合物b)在非極性溶劑(如上所述)中的溶液分份或連續(xù)加入到各自溶解或混懸于極性溶劑例如如上所述的極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。
還可以(3)將Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物——各自溶解或混懸于極性溶劑中——分份或連續(xù)加入到溶解于非極性溶劑中的化合物b)中，或(4/5)加入到溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)和溶解或混懸于非極性溶劑中的化合物b)的混合物中。該操作的變型(4)和(5)可以如下所述進(jìn)行
(4)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和基本等摩爾量的溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)的混合物中加入各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。這里所加入的化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過(guò)量的化合物a)的量。
(5)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)的混合物(其中化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過(guò)量的化合物a)的量)中加入各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。相對(duì)于所用的化合物b)的量而言，這里所加入的化合物a)的量基本是等摩爾量的。
還可以將溶解或混懸于極性溶劑中的化合物a)或各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物分份或連續(xù)加入到溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。其可以以三種不同的方式來(lái)進(jìn)行(6)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中(其中化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過(guò)量的化合物a)的量)加入化合物a)在極性溶劑中的溶液或混懸液。相對(duì)于所用的化合物b)的量而言，這里所加入的化合物a)的量基本是等摩爾量的。
(7)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和基本等摩爾量的化合物a)的混合物中加入化合物a)在極性溶劑中的溶液或混懸液。這里所加入的化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量過(guò)量的化合物a)的量。
(8)向溶解于非極性溶劑中的化合物b)和各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中，該混合物中Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的量低于其在反應(yīng)中所用的總量)中加入另外數(shù)量的各自溶解或混懸于極性溶劑中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)。開始進(jìn)行反應(yīng)所用的包含Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的極性溶液和所加入的包含Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的極性溶液優(yōu)選具有相同的濃度。
此外，(9)可以將Gd(OSO2CF3)3在極性溶劑中的溶液/混懸液加入到化合物a)在極性有機(jī)溶劑中的溶液/混懸液和化合物b)在非極性有機(jī)溶劑中的溶液的兩相混合物中。
優(yōu)選方法(1)和(9)，最優(yōu)選方法(1)。
將一種組分加入到其它組分中的速率并不關(guān)鍵。被加入組分適宜地是在約20至約90分鐘的時(shí)間內(nèi)被連續(xù)加入的，優(yōu)選約25至約75分鐘，更優(yōu)選約30至約60分鐘，其不依賴于進(jìn)行該方法的規(guī)模。
以該溶液的總重量為基礎(chǔ)，溶解于非極性溶劑中的化合物b)的濃度適宜地為約5至約35％重量，優(yōu)選為約10至約30％重量，更優(yōu)選為約15至約25％重量。
在各種情況中，以該溶液的總重量為基礎(chǔ)，溶解或混懸于極性溶劑(含有或不含有Gd(OSO2CF3)3)中的化合物a)的濃度通常為約5至約25％重量，優(yōu)選為約5至約20％重量，更優(yōu)選為約10至約17％重量。
在完全加入化合物b)的溶液/混懸液或化合物a)的溶液/混懸液或Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物的溶液/混懸液并隨后反應(yīng)適宜的時(shí)間后，將該兩相溶劑系統(tǒng)的兩相彼此分開有利地將包含極性有機(jī)溶劑、未反應(yīng)的化合物a)和催化劑的極性相進(jìn)行再循環(huán)利用。可以用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域常用的操作來(lái)完成產(chǎn)物(式(I)的化合物；母育酚、母育酚衍生物或生育酚，優(yōu)選為TCP)與非極性相，即非極性溶劑的分離以及如果需要的話對(duì)其進(jìn)行的純化。
使用本發(fā)明方法中的催化劑的優(yōu)點(diǎn)是避免了腐蝕作用、避免了含有氯化副產(chǎn)品的廢水污染物、未反應(yīng)的化合物a)可以進(jìn)行再循環(huán)利用和可以將催化劑再循環(huán)利用。如果化合物a)是TMHQ，另外的優(yōu)點(diǎn)是(全-外消旋)-TCP的收率高、選擇性高以及在反應(yīng)后可以容易地將所產(chǎn)生的(全-外消旋)-TCP從混合物中分離出來(lái)。
例如，可以用標(biāo)準(zhǔn)的方法將TCP轉(zhuǎn)化成其醋酸酯、琥珀酸酯、以及其它公知的應(yīng)用形式，例如可以用Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry，第A27卷，第5版，第484至485頁(yè)，VCH VerlagsgesellschaftmbH，D-69451 Weinheim，1996中所描述的方法來(lái)進(jìn)行。與例如對(duì)氧化條件不穩(wěn)定的TCP相反，這些酯更穩(wěn)定并且更易于進(jìn)行處理。
制備α-生育酚及其酯的制劑的方法可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法將由本發(fā)明的方法所獲得的α-生育酚或按照常規(guī)方法由其而獲得的酯進(jìn)行進(jìn)一步的配制，例如可以用在US 6,162,474、US2001/0009679、US 6,180,130、US 6,426,078、US6,030,645、US 6,150,086、US 6,146,825、US 6,001,554、US 5,938,990、US6,530,684、US 6,536,940、US 2004/0053372、US 5,668,183、US 5,891,907、US 5,350,773、US 6,020,003、US 6,329,423、WO 96/32949、US 5,234,695、WO 00/27362、EP 0 664 116、US 2002/0127303、US 5,478,569、US5,925,381、US 6,651,898、US 6,358,301、US 6,444,227、WO 96/01103和WO 98/15195中所公開的這些方法來(lái)進(jìn)行。
用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行說(shuō)明。這些實(shí)施例僅僅是用于進(jìn)行說(shuō)明，而不是要對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，因?yàn)榭梢詫?duì)其進(jìn)行許多不脫離本發(fā)明范圍和主旨的變化。
實(shí)施例常規(guī)注釋TMHQ(98％，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。異植醇(97％，Teranol，Lalden，瑞士)添加有Metrohm 665 Dosimat。Gd(OSO2CF3)3可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得，例如由Aldrich(Buchs，瑞士)以98％的純度獲得。碳酸亞乙酯和異丙二醇碳酸酯1∶1-混合物得自Huntsman(Huston Texas；Lot 8N400)。
用氣相色譜(GC)對(duì)粗品進(jìn)行分析。所有的反應(yīng)都是在氬氣下進(jìn)行的。
實(shí)施例A-C從IP開始進(jìn)行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.53g(50mmol)TMHQ、不同量的催化劑Gd(OSO2CF3)3(其量基于IP計(jì)；見(jiàn)表1)、50ml碳酸亞乙酯和異丙二醇碳酸酯的混合物(v/v＝1∶1)和50ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴140至145℃)。以0.6ml/分鐘的速度向其中加入11.9ml(33mmol)的IP。在完全加入IP后，以與庚烷的混合物的形式蒸餾出約0.2ml的水。然后，將庚烷蒸餾掉以在較高的溫度下來(lái)完成反應(yīng)。因此，該反應(yīng)混合物在125至130℃下加熱22小時(shí)。然后將其冷卻至80℃。向碳酸酯相中加入50ml庚烷。將該反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌10分鐘。將庚烷層分離出來(lái)并在減壓下將庚烷蒸發(fā)掉。得到一種粘性油狀物，通過(guò)使用內(nèi)標(biāo)的GC對(duì)其進(jìn)行分析。(全-外消旋)-TCP的收率(見(jiàn)表1)是基于IP計(jì)算的。將含有未反應(yīng)的TMHQ和催化劑Gd(OSO2CF3)3的碳酸酯層再循環(huán)使用。
表1催化劑的量對(duì)TCP生產(chǎn)的影響
*反應(yīng)時(shí)間＝20小時(shí)；所有其它情況都為22小時(shí)。
實(shí)施例D由醋酸植酯開始進(jìn)行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.54g(49.5mmol)TMHQ、202.2mg Gd(OSO2CF3)3(基于醋酸植酯計(jì)，為1mol％)、40g碳酸亞乙酯和15ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌每分鐘400轉(zhuǎn))。將11.17g(32.79mmol)醋酸植酯溶解于35ml庚烷中并在1小時(shí)15分鐘內(nèi)通過(guò)滴液漏斗將其加入到燒瓶中。將該滴液漏斗用3ml庚烷進(jìn)行洗滌。在完全加入醋酸植酯后，蒸餾出約0.2ml的水。在約10分鐘內(nèi)將庚烷蒸餾掉以在較高的溫度下來(lái)完成反應(yīng)。因此，該反應(yīng)混合物在125至130℃下加熱1小時(shí)45分鐘。然后將其冷卻至80℃并向該混合物中加入50ml庚烷。將該反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌10分鐘。將庚烷層分離出來(lái)并在減壓下將庚烷蒸發(fā)掉，壓力開始為100mbar(40℃)并在1小時(shí)內(nèi)降至10mbar。以91.54％的純度(GC，內(nèi)標(biāo))分離出14.45g的粘性油狀物。收率13.23g(全-外消旋)-TCP，以醋酸植酯計(jì)，收率為93.6％。
實(shí)施例E由苯甲酸植酯開始進(jìn)行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.54g(49.5mmol)TMHQ、203.9mg Gd(OSO2CF3)3(以苯甲酸植酯計(jì)，為1mol％)、40g碳酸亞乙酯和25ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌每分鐘400轉(zhuǎn))。將13.22g(32.82mmol)苯甲酸植酯溶解于25ml庚烷中并在1小時(shí)20分鐘內(nèi)通過(guò)滴液漏斗將其加入到燒瓶中。將該滴液漏斗用3ml庚烷進(jìn)行洗滌。在完全加入IP后，蒸餾出約0.6ml的水。在約10分鐘內(nèi)將庚烷蒸餾掉以在較高的溫度下來(lái)完成反應(yīng)。因此，該反應(yīng)混合物在125至130℃下加熱2小30分鐘。然后將其冷卻至80℃并向該混合物中加入50ml庚烷。將該反應(yīng)混合物在50℃下再攪拌10分鐘。將庚烷層分離出來(lái)并在減壓下將庚烷蒸發(fā)掉，壓力開始為100mbar(40℃)并在1小時(shí)內(nèi)降至10mbar。以79.04％的純度(GC，內(nèi)標(biāo))分離出17.0g含有少量固體的高粘度的油狀物。收率13.44g(全-外消旋)-TCP，以苯甲酸植酯計(jì)，收率為95.0％。
比較實(shí)施例F在庚烷中進(jìn)行的(全-外消旋)-TCP的制備在一個(gè)配有機(jī)械攪拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四頸燒瓶中將7.54g(49.5mmol)TMHQ、200.7mg Gd(OSO2CF3)3(以IP計(jì)，為1mol％)和50ml庚烷在氬氣氣氛下加熱至回流(油浴145℃，攪拌每分鐘400轉(zhuǎn))。以0.6ml/分鐘的速度加入11.9ml(33mmol)IP。在完全加入IP后，蒸餾出痕量的水。然后，將該反應(yīng)混合物在98至101℃下加熱27小時(shí)。然后將其冷卻至室溫并用cellite/speedex對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。將庚烷在減壓下蒸發(fā)掉，壓力開始為100mbar(40℃)并在1小時(shí)內(nèi)降至10mbar。以28.68％的純度(GC，內(nèi)標(biāo))分離出14.26g橙色沉淀。收率4.09g(全-外消旋)-TCP，以IP計(jì)，收率為28.8％。
表2實(shí)施例D-F的總結(jié)
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)式(II)所示的化合物a)與化合物b)的催化反應(yīng)來(lái)制備其中X1、X2和X3彼此獨(dú)立地是氫或甲基的式(I)化合物的方法， 式(II)化合物如下式所示 化合物b)選自植醇、異植醇和R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的下式(III)和(IV)所示的(異)植醇衍生物， 其特征在于該反應(yīng)是在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓Gd(OSO2CF3)3的情況下在兩相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行的。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)的兩相溶劑系統(tǒng)基本由極性有機(jī)溶劑和非極性有機(jī)溶劑所組成，其中化合物a)被溶解或混懸于極性有機(jī)溶劑中，并且化合物a)的摩爾量比化合物b)的摩爾量高至少約25％；其中將包含極性有機(jī)溶劑、催化劑和未反應(yīng)的化合物a)的極性相與包含非極性有機(jī)溶劑和所產(chǎn)生的式(I)化合物的非極性相分離開；和其中將所說(shuō)的極性相再循環(huán)到權(quán)利要求1所述的催化反應(yīng)中。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說(shuō)的C2-5-烷酰氧基選自乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中將化合物a)與選自植醇、異植醇和R＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的式(III)和(IV)所示的(異)植醇衍生物的化合物b)進(jìn)行反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求1、2或4所述的方法，其中所說(shuō)的化合物a)是2，3，5-三甲基氫醌。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說(shuō)的化合物a)是2，3，5-三甲基氫醌并且所說(shuō)的化合物b)是植醇和/或異植醇，優(yōu)選是異植醇，由此制得α-生育酚。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所說(shuō)的兩相溶劑系統(tǒng)基本是由極性溶劑和非極性溶劑所組成的，所說(shuō)的極性溶劑是至少一種環(huán)狀碳酸酯，并且所說(shuō)的非極性溶劑是至少一種直鏈、支鏈或環(huán)狀的C5-15-烷烴。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所說(shuō)的環(huán)狀碳酸酯是碳酸亞乙酯和/或異丙二醇碳酸酯。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所說(shuō)的直鏈、支鏈或環(huán)狀的C5-15-烷烴是己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或其混合物，優(yōu)選庚烷。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所說(shuō)的兩相溶劑系統(tǒng)中極性溶劑與非極性溶劑的體積比為約5∶1至約1∶10，優(yōu)選為約3∶1至約1∶5，尤其是約2∶1至約1∶1.25。
11.如權(quán)利要求7所述的方法，其中每mmol化合物b)使用約0.5ml至約2.0ml，優(yōu)選約0.6ml至約1.75ml，更優(yōu)選約0.8ml至約1.6ml的極性有機(jī)溶劑。
12.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中催化劑Gd(OSO2CF3)3與化合物b)的相對(duì)量為約0.1mol％至約1.8mol％，優(yōu)選為約0.5mol％至約1.5mol％，更優(yōu)選為約0.8mol％至約1.2mol％。
13.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中存在于反應(yīng)混合物中的化合物a)與化合物b)的摩爾比為約1.25∶1至約3∶1，優(yōu)選為約1.35∶1至約2.2∶1，更優(yōu)選為約1.5∶1至約2∶1。
14.如權(quán)利要求1至4或6至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中化合物b)本身被分份或連續(xù)地加入到Gd(OSO2CF3)3、化合物a)和兩相溶劑系統(tǒng)的混合物中。
15.如權(quán)利要求1至4或6至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中該反應(yīng)是在約80℃至約160℃，優(yōu)選約90℃至約150℃，尤其是約100℃至約145℃的溫度下進(jìn)行的。
16.生產(chǎn)α-生育酚酯和/或α-生育酚和/或其酯的制劑的方法，其中使用通過(guò)前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法制得的α-生育酚。
全文摘要
母育酚、母育酚衍生物以及生育酚的生產(chǎn)方法。本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)母育酚、母育酚衍生物以及生育酚，尤其是α－生育酚的新方法，其是通過(guò)將特征為具有0至3個(gè)甲基的氫醌，尤其是2，3，5－三甲基氫醌與異植醇、植醇或(正)(異)植醇衍生物，最優(yōu)選地是與異植醇在存在作為催化劑的三氟甲磺酸釓，Gd(OSO
文檔編號(hào)C07D311/72GK1603322SQ20041005811
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2004年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日
發(fā)明者L·吉?jiǎng)诘? W·伯拉斯 申請(qǐng)人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司