專利名稱：阿司匹林衍生物的硝酰基甲基苯基酯的合成方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?0805180.1、申請(qǐng)日為2000年1月18日、具有同上發(fā)明名稱的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)本發(fā)明涉及獲得阿司匹林衍生物的(硝?；?nitroxy)甲基)苯基酯的改進(jìn)的合成方法。
這些酯具有令人感興趣的藥理學(xué)和治療上的性質(zhì)，特別是它們?cè)谖刚衬さ乃缴媳憩F(xiàn)出改進(jìn)的全身和局部的耐受性(WO95/030641)，并且它們作為抗血栓形成藥更為有效(WO 97/16405)。
在先有技術(shù)中已經(jīng)知道阿司匹林衍生物的(硝酰基甲基)苯基酯是通過使(硝?；谆?苯酚與酸形式的阿司匹林衍生物反應(yīng)制備的(WO97/16405)。
特別是(硝?；谆?苯酚的制備是由(羥甲基)苯酚開始，經(jīng)下述步驟進(jìn)行的-在有機(jī)溶劑中，苯酚與HBr反應(yīng)得到(溴甲基)苯酚；-在有機(jī)溶劑中，(溴甲基)苯酚與AgNO3反應(yīng)形成(硝?；谆?苯酚。
(硝?；谆?苯酚中間體的合成法具有下述缺點(diǎn)(溴甲基)苯酚是一種化學(xué)上不穩(wěn)定并且具有刺激性的化合物。由(溴甲基)苯酚得到的硝?；苌锶匀皇且环N不穩(wěn)定的化合物，在與酰氯反應(yīng)之前必須經(jīng)過提純。(硝酰基甲基)苯酚可以以一種不可控制的方式進(jìn)一步分解，所以為了以工業(yè)規(guī)模獲得具有用于最終酯化步驟所需的純度的化合物，不能使用通常用在實(shí)驗(yàn)室有機(jī)合成中的提純方法。
總之，在阿司匹林衍生物的(硝?；谆?苯基酯的合成中使用(硝?；谆?苯酚在工業(yè)上是不可實(shí)施的。
令人驚訝和出乎意料的是，本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)通過合成反應(yīng)能夠合成阿司匹林衍生物的(硝?；谆?苯基酯，特別是N-乙酰水楊酸的(硝?；谆?苯基酯。通過該合成反應(yīng)能夠避免使用上面提到的苯酚衍生物，以及由此產(chǎn)生的中間體化合物的提純步驟，以良好的收率獲得最終產(chǎn)品。因此新方法比先有技術(shù)的方法更為有利。
因此本發(fā)明的一個(gè)目的是獲得式R-COOH的阿司匹林衍生物的(硝?；谆?苯基酯的新方法，其中R選自具有下式的基團(tuán)之一 其中R1為OCOR3基團(tuán)，其中R3為甲基、乙基或線性或支鏈的C3-C5烷基、或含獨(dú)立選自O(shè)和N的雜原子的、具有5或6個(gè)原子的飽和雜環(huán)的殘基；R2為氫、鹵素、線性或可能的支鏈C1-C4烷基、線性或可能的支鏈C1-C4烷氧基、線性或可能的支鏈C1-C4全氟烴基(例如三氟甲基)、硝基、單-或二-(C1-4)烷基氨基；R1和R2結(jié)合在一起為亞甲二氧基，條件是在式Ib)中當(dāng)R3為甲基時(shí)，R1在2位上不能為OCOR3；nI為整數(shù)，可以取0或1；優(yōu)選在Ia)中R1為乙酰氧基，優(yōu)選在-CO-基的鄰位上，R2為氫；優(yōu)選在Ib)中R3為CH3，nI為0；優(yōu)選R-COOH為乙酰水揚(yáng)酸，上述方法包括下述步驟，通常在惰性溶劑的存在下，在如下反應(yīng)條件下進(jìn)行(1)在堿的存在下，酰鹵R-C(O)-XI其中XI為選自Cl和Br的鹵素；
R為如上定義的基團(tuán)，與羥基苯甲醛的異構(gòu)體(即其中羥基可以在鄰、間或?qū)ξ簧?反應(yīng)，形成(羰基)苯基酯(I) (2)將化合物(I)的醛基選擇性還原，形成(羥甲基)苯基酯(II) (3)式(II)的(羥甲基)苯基酯與(a)SOX2(X為選自Cl和Br的鹵素)反應(yīng)，形成式(III)的(鹵代甲基)苯基酯，式(III)中X為鹵素，或(b)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反應(yīng)，形成(甲苯磺酰氧基甲基)-或(甲磺酰氧基甲基)-苯基酯，式(III)中X為氧-甲苯磺酰基或氧-甲磺?；?(4)式(III)的化合物與其金屬陽離子屬于IB或IIB族的無機(jī)硝酸鹽反應(yīng)，形成對(duì)應(yīng)的(硝?；谆?苯基酯
步驟(1)的(羰基)苯基酯的形成或者可以通過其他反應(yīng)得到實(shí)現(xiàn)。例如通過通式R-COOH的阿司匹林衍生物與脫水劑的反應(yīng)，如在被C1-C4烷基N，N二取代的氨基吡啶衍生物的存在下，與N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)(步驟(1I))，或如此后所定義，在可溶或不溶于反應(yīng)介質(zhì)中的堿的存在下，與氯甲酸C1-C4烷基酯反應(yīng)(步驟(1II))，或與N，N’羰基二咪唑反應(yīng)(步驟(1III))。
通過本發(fā)明的方法可以得到所要求純度的產(chǎn)品。因此沒有必要對(duì)每個(gè)步驟進(jìn)行后得到的產(chǎn)品化合物進(jìn)行提純。總收率良好(50-70％)。
在步驟(1)中，在有機(jī)或無機(jī)堿的存在下，使采用已知的反應(yīng)物(如亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯、草酰溴、PCl3、PBr3)由對(duì)應(yīng)的酸形式的化合物制備的阿司匹林衍生物酰氯或酰溴在惰性溶劑(例如鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、醚如乙醚、丙醚、異丙醚、二噁烷、酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯)中與如上定義的羥基苯甲醛異構(gòu)體反應(yīng)。上述堿在反應(yīng)溶劑中是可溶的，如式N(RN)3的脂肪族叔胺，式中RN為C1-C4烷基，例如三丁胺、三乙胺、二乙基甲基胺、三甲胺；或者上述有機(jī)或無機(jī)堿中任何一種在所述溶劑中可以是不溶的，例如堿性無機(jī)鹽如碳酸鉀、碳酸鈉、或堿金屬堿如NaOH和KOH。
當(dāng)用以上定義的步驟(1I)代替步驟1)時(shí)，與脫水劑結(jié)合使用的被C1-C4烷基N，N二取代的氨基吡啶衍生物優(yōu)先選自例如二甲基氨基吡啶和二丁基氨基吡啶；而當(dāng)使用步驟(1II)時(shí)，化合物氯甲酸C1-C4烷基酯優(yōu)先選自氯甲酸乙酯和氯甲酸異丁基酯。
將醛基選擇性還原為醇的反應(yīng)(2)可以通過下述方法進(jìn)行在式(I)的化合物在惰性溶劑中的溶液中，使用常規(guī)的碳負(fù)載的催化劑例如鈀，用氫氣進(jìn)行氫化。反應(yīng)溫度在0-40℃，氣體壓力可以為1-3個(gè)大氣壓。
作為使用氫氣進(jìn)行氫化的替代方法，化合物(II)的還原也可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下用其他還原劑，例如無機(jī)混合氫化物如NaBH4來完成。
步驟(3)在溫度范圍為0°-40℃下，在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
醇和甲苯磺酰氯或甲磺酰氯間的替代反應(yīng)是根據(jù)先有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行的。
步驟(4)是通過向式(III)的化合物的溶液中加入其陽離子選自屬于IB和IIB族的金屬的無機(jī)硝酸鹽來進(jìn)行的，式(III)中X為如上定義的鹵素、或氧-甲苯磺?；蜓?甲磺酰基，上述硝酸鹽在反應(yīng)的有機(jī)溶劑如乙腈、四氫呋喃中應(yīng)當(dāng)可溶。所述鹽的陽離子可以為鋅、銀或汞。優(yōu)選所述鹽為硝酸銀。反應(yīng)溫度可以為20°-90℃。
所述合成似乎是特異性的當(dāng)在本發(fā)明的目標(biāo)方法中使用具有反應(yīng)性的羧酸官能團(tuán)的其他治療活性分子作為起始化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)以較低的收率得到了對(duì)應(yīng)的硝?；谆交?，如在實(shí)施例中所示。
以下實(shí)施例的目的僅為說明本發(fā)明，而不用來限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝?；谆?苯基酯的制備實(shí)施例1a2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲?；?苯基酯的制備將在二氯甲烷(12.61)中的3-羥基苯甲醛(830g)和三乙胺(8.24g)的混合物在攪拌、惰性氮?dú)鈿夥障拢?5℃-0℃保持冷卻。將水楊酰氯(1650g)分成小份在1小時(shí)內(nèi)加入。將混合物在攪拌條件下繼續(xù)保持15分鐘，然后加入水(101)，出現(xiàn)相分離。將水相回收并用二氯甲烷(31)分次萃取。將有機(jī)相合并，用5％的Na2CO3溶液(51×2倍)洗滌，之后用水(51×2倍)洗滌。在脫色碳(300g)的存在下用硫酸鎂(2Kg)干燥有機(jī)相。在真空下過濾有機(jī)相，在低于40℃的浴溫度、減壓下蒸發(fā)除去溶劑，最后得到1929g的2-(乙酰氧基)苯甲酸的3-(甲酰基)苯基酯(定量收率)，m.p.80-84℃。用HPLC(使用LiChrospher100RP8柱，洗脫劑緩沖磷酸鹽pH8/乙腈55/45)測(cè)定化合物的純度等于98.5％。
實(shí)施例1b2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(羥基甲基)苯基酯的制備將2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲?；?苯基酯(1929g)溶解在乙酸乙酯(111)中，在室溫和約2.5個(gè)大氣壓的氫氣壓力，攪拌的條件下，以及50％的濕度下，在5％鈀/碳上氫化。在第1小時(shí)內(nèi)反應(yīng)輕微放熱，反應(yīng)器內(nèi)的溫度上升到35℃。經(jīng)8小時(shí)后加入新鮮催化劑(100g)以完成反應(yīng)。經(jīng)12小時(shí)后將反應(yīng)器放空，在氮?dú)鈿夥障?、真空中過濾除去催化劑，用乙酸乙酯(21)洗滌葉片。將有機(jī)相合并，并用5％的碳酸氫鈉溶液(31×2)和水(31×2)洗滌。在脫色碳(100g)的存在下用硫酸鎂(2Kg)干燥有機(jī)相。將有機(jī)相在真空下過濾，并在低于40℃的浴溫度、減壓下蒸發(fā)，以95.2％的收率得到1850g的2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(羥甲基)苯基酯，熔點(diǎn)77-79℃。用HPLC(使用LiChrospher100RP8柱，洗脫劑緩沖磷酸鹽pH8/乙腈55/45)測(cè)定化合物的純度等于99.0％。
實(shí)施例1c2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(氯甲基)苯基酯的制備在室溫下，將二甲基甲酰胺(5ml)加入到保持?jǐn)嚢钘l件下的由2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(羥甲基)苯基酯(1850g)和亞硫酰氯(5.51)組成的混合物中，并在攪拌條件下放置1小時(shí)。最后在低于40℃的浴溫度下，在減壓下蒸發(fā)除去亞硫酰氯。通過用甲苯(21×2)處理該固體除去化合物中殘留痕量的亞硫酰氯，之后在低于40℃的浴溫度下、在減壓下蒸發(fā)除去甲苯。將由此得到的固體粗品通過用異丙醚(301)結(jié)晶進(jìn)行提純，過濾除去在升到沸點(diǎn)溫度的結(jié)晶溶劑中仍未溶解的殘余物。
在減壓下冷卻和過濾之后，分離出固體，將其在室溫、真空下干燥，得到1367g(收率69.4％)的2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(氯甲基)苯基酯，熔點(diǎn)71-73℃。用HPLC(使用LiChrospher100 RP 8柱，洗脫劑緩沖磷酸鹽pH 8/乙腈40/60)測(cè)定化合物的純度為99.0％。
實(shí)施例1d2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝?；谆?苯基酯的制備將2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(氯甲基)苯基酯(1,367g)在乙腈(81)中的溶液在攪拌、避光和室溫下用AgNO3(915g)處理。將其加熱至回流2小時(shí)，然后在室溫下將其冷卻并加入AgNO3(115g)。將其再次于回流下加熱，經(jīng)4小時(shí)后將其冷卻至10℃，將沉淀物(銀鹽)在真空下過濾，并用乙腈(11×2)洗滌。將有機(jī)相合并，在低于40℃的浴溫度下在真空中蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解在氯仿(41)中，加入脫色碳(100g)，進(jìn)行攪拌，在硅膠板(2.5Kg)上滲濾有機(jī)相。用氯仿(101)洗滌硅膠。
合并有機(jī)相，在低于40℃的浴溫度下、在減壓下將其濃縮至小體積，直到注意到在溶液中有沉淀物形成為止(體積約31)。通過不斷加入異丙醚(61)保持溶液的體積不變，在減壓條件下繼續(xù)蒸發(fā)氯仿直到它從有機(jī)相中完全除去。將有機(jī)相在20℃、攪拌條件下放置2小時(shí)。在真空下過濾，在過濾器上用異丙醚(1.51)洗滌固體。經(jīng)在室溫、真空下干燥后，分離出1200g的2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝?；谆?苯基酯(收率80.7％)，熔點(diǎn)63.5-64℃。用HPLC(使用LiChrospher100RP 8柱，洗脫劑緩沖磷酸鹽pH 8/乙腈50/50)測(cè)定化合物的純度為99.75％。用1H-NMR(CDCl3)確證最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)8.22(1H，dd)，7.66(1H，td)，7.47(1H，t)，7.40(1H，td)，7.32(1H，d)，7.24-7.21(2H，m)，7.18(1H，dd)，5.44(2H，s)，2.30(3H，s)。
總收率為53.3％。
實(shí)施例22-(乙酰氧基)苯甲酸2-(硝?；谆?苯基酯的制備用2-羥基苯甲醛作為醇，根據(jù)實(shí)施例1所述過程制備該產(chǎn)品。通過在硅膠薄層上的色譜法(使用洗脫劑己烷/乙酸乙酯7/3)分析得到的最終化合物，得到單一斑點(diǎn)。用1H-NMR(CDCl3)確證最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)8.22(1H，dd)，7.68(1H，dt)，7.35(6H，m)，5.40(2H，s)，2.30(3H，s)?？偸章蕿?7.8％。
實(shí)施例32-(乙酰氧基)苯甲酸4-(硝?；谆?苯基酯的制備根據(jù)實(shí)施例1所述過程制備該產(chǎn)品。所用的芳族羥基-醛為4-羥基苯甲醛。通過在硅膠薄層上的色譜法(使用洗脫劑己烷/乙酸乙酯7/3)分析得到的最終化合物，得到單一斑點(diǎn)。用1H-NMR(CDCl3)確證最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)8.21(1H，dd)，7.66(1H，dt)，7.42(6H，m)，5.40(2H，s)，2.25(3H，s)?？偸章蕿?7.5％。
實(shí)施例41-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸3-(硝?；谆?苯基酯的制備根據(jù)實(shí)施例1所述過程制備該產(chǎn)品。在步驟(1)中所用的芳族羥基醛為3-羥基苯甲醛?？偸章蕿?9.1％。通過在硅膠薄層上的色譜法分析最終產(chǎn)物，得到單一斑點(diǎn)。熔點(diǎn)115-117℃。1H-NMR(CDCl3)7.70(2H，d)，7.49(2H，d)，7.42(1H，t)，7.14-7.06(4H，m)，6.90(1H，d)，6.70(1H，dd)，5.42(2H，s)，3.93(2H，s)，3.86(3H，s)，2.48(3H，s)。
權(quán)利要求
1. 2-(乙酰氧基)苯甲酸2-(硝?；谆?苯基酯。
2. 2-(乙酰氧基)苯甲酸4-(硝?；谆?苯基酯。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種合成阿司匹林衍生物的硝?；谆交サ姆椒?。
文檔編號(hào)C07C203/04GK1572787SQ20041006364
公開日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2000年1月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月26日
發(fā)明者P·德爾索達(dá)托, M·加魯菲 申請(qǐng)人:尼科克斯公司