專利名稱：乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物的制備方法，尤其涉及一種乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
乙?；〈s環(huán)化合物是重要的化工原料和許多藥物的重要中間體。在含氮雜環(huán)化合物的環(huán)上引入乙?；?，主要用羧基衍生物在Lewis酸催化下直接進(jìn)行親電?；磻?yīng)，以及通過某些具有碳正離子活性的中間體對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代，再經(jīng)分解后轉(zhuǎn)化為?；拈g接反應(yīng)。但是，在已報(bào)道的合成工藝路線中，常用的羧基衍生物?；瘎?duì)酸敏感的化合物都有一定的影響。而且親電?；磻?yīng)對(duì)于吡啶、嘧啶和喹啉化合物難以進(jìn)行。
Heck反應(yīng)是在金屬鈀催化下由鹵代芳烴合成烯基取代芳烴化合物的重要方法。首先利用Heck反應(yīng)制備烯醇類化合物，然后酸化分解制得乙?；〈衔铮约笆褂秒x子液體作為此反應(yīng)介質(zhì)的方法尚未見報(bào)道。
采用離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，是一種有應(yīng)用前景的新穎的綠色合成技術(shù)。離子液體作為新興的綠色化學(xué)溶劑，有望解決化學(xué)反應(yīng)過程中可能出現(xiàn)的污染問題。與典型的有機(jī)溶劑不一樣，離子液體不揮發(fā)，不易燃易爆，對(duì)有機(jī)物和無機(jī)物有良好的溶解性，使反應(yīng)可在均相進(jìn)行，對(duì)水和空氣穩(wěn)定，便于反應(yīng)操作和處理，易回收。

發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的是在于提供一種在離子液體中利用Heck反應(yīng)制備乙?；〈s環(huán)化合物的方法。
本發(fā)明所述的含氮雜環(huán)化合物為吡啶、嘧啶或喹啉，所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法按以下步驟進(jìn)行鹵代含氮雜環(huán)化合物與如式(I)所示的乙烯基醚類化合物在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機(jī)胺存在下，于20℃～150℃下攪拌反應(yīng)1～50小時(shí)，分離處理得產(chǎn)物；所述的鹵代為氯代或溴代或碘代； 其中式(I)中，R表示C1～C8的烷基。
所述的離子液體為如式(II)所示的3-甲基咪唑無機(jī)酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機(jī)酸鹽[Bmim]+L-，式(II)中R表示H或含碳原子數(shù)為1～18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述式(II)中，L優(yōu)選為BF4，即離子液體優(yōu)選為3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽；所述的離子液體最優(yōu)選為下列之一①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 ②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
所述的配體為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷或1，3-雙(二苯基瞵)丙烷或1，4-雙(二苯基瞵)丁烷。
所述的鈀催化劑為二價(jià)或零價(jià)鈀化合物，優(yōu)選為下列之一醋酸鈀(Pd(OAc)2)、氯化鈀(PdCl2)、鈀的二亞芐基丙酮絡(luò)合物(Pd(dba)2)，更優(yōu)選為醋酸鈀。
所述的有機(jī)胺優(yōu)選為三乙胺。
上述的鹵代含氮雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)如式(III)所示， 特別為下列之一①2-溴吡啶 ②3-溴吡啶 ③3-氯吡啶 ④4-溴吡啶⑤3-溴喹啉 ⑥2-氯喹啉 ⑦5-溴嘧啶。
本發(fā)明所述的產(chǎn)物后處理是將產(chǎn)物分離并純化的過程，可以是指用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物。
本發(fā)明所述的各組分優(yōu)選按如下配比進(jìn)行反應(yīng)鹵代含氮雜環(huán)化合物、乙烯基醚類化合物、鈀催化劑、配體、有機(jī)胺的摩爾比為1∶2～5∶0.01～0.1∶0.02～0.2∶0.04～0.4；對(duì)應(yīng)1毫摩爾鹵代含氮雜環(huán)化合物所使用的離子液體為2～4毫升。
更優(yōu)選按如下配比進(jìn)行反應(yīng)鹵代含氮雜環(huán)化合物、乙烯基醚類化合物、鈀催化劑、配體、有機(jī)胺的摩爾比為1∶5∶0.04∶0.08∶0.16，對(duì)應(yīng)1毫摩爾鹵代含氮雜環(huán)化合物所使用的離子液體為3毫升。
所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20～140℃，更優(yōu)選為120℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10～40小時(shí)，更優(yōu)選為30小時(shí)。
本發(fā)明中所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法使反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，便于操作和處理，產(chǎn)物收率高。離子液體還可催化加速化學(xué)反應(yīng)的過程及提高反應(yīng)的選擇性且離子液體易回收。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例1 由2-溴吡啶制備2-乙?；拎?-溴吡啶158毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物109毫克，收率90％。水溶液用二氯甲烷萃取離子液體，干燥，濃縮，再生使用。
1H NMR(CDCl3)ppm2.73(s，3H)，7.49(m，1H)，7.84(m，1H)，8.04(m，1H)，8.69(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δppm26.1，122.0，127.4，137.1，149.2，153.9，200.4。
MS(m/z)121(M+)。
實(shí)施例2 由3-溴吡啶制備3-乙?；拎?-溴吡啶158毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物105.4毫克，收率86％。
1H NMR(CDCl3)ppm2.64(s，3H)，7.35(m，1H)，8.24(m，1H)，8.78(m，1H)，9.17(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δppm27.07，124.0，132.6，135.8，150.3，153.9，197.1。
MS(m/z)121(M+)。
實(shí)施例3 由3-氯吡啶制備3-乙酰基吡啶將3-氯吡啶114毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物97毫克，收率80％。
實(shí)施例4 由4-溴吡啶制備4-乙?；拎?-溴吡啶158毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物103毫克，收率85％。
1H NMR(CDCl3)ppm2.36(s，3H)，7.46(m，2H)，8.52(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δppm27.0，121.3，151.3，198.2。
MS(m/z)121(M+)。
實(shí)施例5 由3-溴喹啉制備3-乙?；鴮?-溴喹啉208毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物156毫克，收率91％。
1H NMR(CDCl3)ppm2.74(s，3H)，7.63(m，1H)，7.84(m，1H)，7.95(m，1H)，8.16(d，1H)，8.70(s，1H)，9.43(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δppm27.2，126.9，128.2，129.6，129.8，132.4，137.7，149.6，150.2，197.1。
MS(m/z)171(M+)。
實(shí)施例6 由2-氯喹啉制備2-乙?；鴮?-氯喹啉164毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物144毫克，收率84％。
1H NMR(CDCl3)ppm2.76(s，3H)，7.66(m，1H)，7.83(m，1H)，7.96(m，1H)，8.18(d，1H)，8.80(s，1H)，9.48(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δppm27.6，127.1，128.3，129.5，129.7，132.8，137.5，149.7，150.2，198.3。
MS(m/z)171(M+)。
實(shí)施例7 由5-溴嘧啶制備5-乙?；奏?-溴嘧啶159毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物108毫克，收率88％。
1H NMR(CDCl3)ppm2.61(s，3H)，9.46(m，1H)，9.52(m，1H)，9.64(1H，)；13C NMR(CDCl3)δppm28.1，131.3，158.3，158.4，160.2，200.2。
MS(m/z)122(M+)。
實(shí)施例8 由2-溴吡啶制備2-乙?；拎?-溴吡啶158毫克(1毫摩爾)，氯化鈀4.3毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷66毫克(0.16毫摩爾)，正丁基乙烯基醚400毫克(4毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)35個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物108毫克，收率89％。
實(shí)施例9 由3-溴吡啶制備3-乙酰基吡啶將3-溴吡啶158毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀18毫克(0.08毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷16.5毫克(0.04毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(5毫摩爾)，三乙胺332毫克(0.32毫摩爾)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽4毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在120℃反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物106.5毫克，收率87％。
實(shí)施例10 由3-氯吡啶制備3-乙?；拎?-氯吡啶114毫克(1毫摩爾)，氯化鈀9.6毫克(0.09毫摩爾)，1，2-雙(二苯基瞵)乙烷32毫克(0.08毫摩爾)，乙基乙烯基醚390毫克(5毫摩爾)，三乙胺83毫克(0.08毫摩爾)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在90℃反應(yīng)40個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物97毫克，收率80％。
實(shí)施例11 由4-溴吡啶制備4-乙?；拎?-溴吡啶158毫克(1毫摩爾)，醋酸鈀9毫克(0.04毫摩爾)，1，3-雙(二苯基瞵)丙烷33毫克(0.08毫摩爾)，正戊基乙烯基醚684毫克(3毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在140℃反應(yīng)18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物104毫克，收率86％。
實(shí)施例12 由3-溴喹啉制備3-乙?；鴮?-溴喹啉208毫克(1毫摩爾)，氯化鈀2.1毫克(0.02毫摩爾)，1，2-雙(二苯基瞵)乙烷32毫克(0.08毫摩爾)，正丁基乙烯基醚500毫克(4毫摩爾)，三乙胺166毫克(0.16毫摩爾)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽3毫升，置于20毫升燒瓶中，攪拌加熱，在60℃反應(yīng)45個(gè)小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻。用甲苯提取產(chǎn)物后，用水溶解離子液體，再用甲苯提取一次，合并甲苯溶液，干燥，濃縮，柱層析分離得產(chǎn)物151毫克，收率88％。
權(quán)利要求
1.一種乙酰基取代含氮雜環(huán)化合物的制備方法，所述的含氮雜環(huán)化合物為吡啶、嘧啶或喹啉，其特征在于按以下步驟進(jìn)行鹵代含氮雜環(huán)化合物與如式(I)所示的乙烯基醚類化合物在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機(jī)胺存在下，于20℃～150℃下攪拌反應(yīng)1～50小時(shí)，分離處理得產(chǎn)物乙?；〈s環(huán)化合物；所述的鹵代為氯代或溴代或碘代； 其中式(I)中，R表示C1～C8的烷基；所述的離子液體為如式(II)所示的3-甲基咪唑無機(jī)酸鹽或1-烷基-3-甲基咪唑無機(jī)酸鹽[Bmim]+L-，式(II)中R表示H或含碳原子數(shù)為1～18的烷基，L為下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；所述的配體為1，2-雙(二苯基瞵)乙烷或1，3-雙(二苯基瞵)丙烷或1，4-雙(二苯基瞵)丁烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的鈀催化劑為下列之一醋酸鈀、氯化鈀、鈀的二亞芐基丙酮絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乙酰基取代含氮雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的鈀催化劑為醋酸鈀。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乙酰基取代含氮雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)胺為三乙胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的L為BF4。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的離子液體為下列之一①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽 ②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6之一所述的乙酰基取代含氮雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的鹵代含氮雜環(huán)化合物、乙烯基醚類化合物、鈀催化劑、配體、有機(jī)胺的摩爾比為1∶2～5∶0.01～0.1∶0.02～0.2∶0.04～0.4；對(duì)應(yīng)1毫摩爾鹵代含氮雜環(huán)化合物所使用的離子液體為2～4毫升。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的乙酰基取代含氮雜環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為20～140℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的鹵代含氮雜環(huán)化合物、乙烯基醚類化合物、鈀催化劑、配體、有機(jī)胺的摩爾比為1∶5∶0.04∶0.08∶0.16，對(duì)應(yīng)1毫摩爾鹵代含氮雜環(huán)化合物所使用的離子液體為3毫升。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法，其特征在于所述的鹵代含氮雜環(huán)化合物為下列之一①2-溴吡啶②3-溴吡啶③3-氯吡啶④4-溴吡啶⑤3-溴喹啉⑥2-氯喹啉⑦5-溴嘧啶；所述的反應(yīng)溫度為120℃，反應(yīng)時(shí)間為30小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物的制備方法，尤其涉及一種乙?；〈s環(huán)化合物的制備方法。所述的制備方法按以下步驟進(jìn)行鹵代含氮雜環(huán)化合物與乙烯基醚類化合物在離子液體中，在鈀催化劑、配體、有機(jī)胺存在下，于20℃～150℃下攪拌反應(yīng)1～50小時(shí)，分離處理得產(chǎn)物；該制備方法使反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，便于操作和處理，產(chǎn)物收率高。離子液體還可催化加速化學(xué)反應(yīng)的過程及提高反應(yīng)的選擇性且離子液體易回收。
文檔編號(hào)C07D215/00GK1634888SQ200410066808
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者裴文, 孫莉, 肖建良 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)