專利名稱：糠酸莫美他松中間體21－位鹵代化合物的合成及應用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種藥物糠酸莫美他松的中間體，尤其涉及9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基-21-碘代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的合成及應用。
背景技術(shù)：
糠酸莫美他松(Mometasone Furoate，Sch 32088)，學名9α，21-二氯-17α-(2-糠?；?-11β-羥基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是二十世紀八十年代發(fā)展起來的一種新藥，由美國Schering公司生產(chǎn)。1987年首先在美國上市，加拿大Schering-Plough公司1995年獲得該藥進入我國市場許可。1997年上海Schering-Plough公司獲我國衛(wèi)生部批準開始生產(chǎn)軟膏制劑，所需原料全部進口。該藥品的最大特點是一強效的外用皮質(zhì)激素制劑，美國銀屑病基金會推薦該產(chǎn)品為治療銀屑病的首選藥物。該藥很少發(fā)生皮質(zhì)激素引起的毛細管擴張和皮膚萎縮副作用，因而Schering-Plough公司在我國推薦用于兒童。
1982年，Shapiro(US Patent 4,472,393，EP 57,401)首先報道了糠酸莫美他松的兩種合成方法。此后糠酸莫美他松合成的相關(guān)報道很多(J.Med.Chem.1987，30，1581-1588；J.Steroid Biochem.1987，27(4-6)，837-843；WO 9204365；Steroids 1998，63(3)，135-140；Tetrahedron 1999，55(11)，3355-3364；WO 98 00437)。
由于糠酸莫美他松具有優(yōu)良的抗炎藥效，所以自1982年以來人們就一直在不輟的研究，我國醫(yī)學科學院皮膚病研究所曾力薦此藥國產(chǎn)化，因此在我國糠酸莫美他松的研制成功將具有其深遠的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成糠酸莫美他松的藥物中間體的合成方法，實現(xiàn)此藥生產(chǎn)的國產(chǎn)化。
本發(fā)明提供了一種化合物9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基-21-鹵代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的合成方法，其合成路線為
其中X為鹵素氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選的，X為碘。更優(yōu)選的，X為雙碘。
本發(fā)明的如權(quán)利要求1所述的合成方法，其步驟為在裝有溫度計、機械攪拌、滴加漏斗的250mL四口瓶中加入1-15mL甲醇，0.1-5g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入5-50mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至0-15℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至-10-5℃。滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫攪拌0.5-3小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止10-60分鐘，將氯仿層過濾，水層用2-30mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入0.1-5mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過濾得淺黃色固體。
優(yōu)選的，其中加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至6-10℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫攪拌1-1.5小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止25-35分鐘，將氯仿層過濾，水層用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1-3mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過濾得淺黃色固體。
元素分析(MS(FAB))、紅外光譜(IR(KBr，漫反射))、核磁共振(1HNMR(CDCl3))譜圖分析證明了化合物2具有所述的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的另一目的是提供如權(quán)利要求1-5任一種方法合成的化合物作為合成藥物糠酸莫美他松的中間體的應用。
本發(fā)明首次提供了藥物糠酸莫美他松的新的合成中間體的合成方法，并對新的中間體進行了結(jié)構(gòu)測定。這對尋找糠酸莫美他松合成的新路線以及實現(xiàn)糠酸莫美他松生產(chǎn)的國產(chǎn)化具有重大意義。


圖1為要求保護的化合物2的合成路線2為化合物2的質(zhì)譜3為化合物2的紅外譜圖
具體實施例方式
實施例1化學反應式為 此步碘化反應實驗操作如下加入6mL甲醇，0.5g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入15mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至8℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫攪拌1小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止30分鐘，將氯仿層過濾，水層用12mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1.5mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過濾得淺黃色固體，送檢HPLC化合物2含量為99.63％。m.p.124.0-125.0℃分解。
元素分析C22H27I2O4實測值(％)C 43.19，H 4.16；計算值(％)C 43.42，H 4.27。
由圖2化合物2的MS(FAB)可知M/Z為608.3的M+峰與其二碘代物分子量在數(shù)值上一致，由此，我們先推測化合物2為二碘代物。
由圖3化合物2的IR(KBr，漫反射)可以看出3262.12cm-1為17α-OH伸縮振動；1714.36cm-1，1657.67cm-1為C＝O伸縮振動；1614.34cm-1說明分子中有Δ1，43-酮結(jié)構(gòu)單元存在。
由化合物2的1HNMR(CDCl3)圖譜可知，δ(ppm)0.85(d)為16-位上甲基氫；0.90(s)為18-位上甲基氫；1.41(s)為19-位上甲基氫；3.20(2H)為17-位羥基氫和11-位氫；6.15-6.21(2H)為4-位和2-位氫；6.55-6.60(d，1H)為1-位氫；5.89(s，1H)在低場出現(xiàn)，說明此位氫受強拉電子作用，支持了質(zhì)譜中二碘代分子離子峰的推論，因此為21-位氫。
由以上圖譜數(shù)據(jù)，我們可以看出，化合物2主要以二碘形式存在，因此我們初步推斷化合物2的存在形式如下所示。

權(quán)利要求
1.一種化合物9β，11β-環(huán)氧-17α-羥基-16α-甲基-21-鹵代-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮的合成方法，其合成路線為 其中X為鹵素氟、氯、溴或碘
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是X為碘。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是X為雙碘。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其步驟為在裝有溫度計、機械攪拌、滴加漏斗的250mL四口瓶中加入1-15mL甲醇，0.1-5g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入5-50mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至0-15℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至-10-5℃。滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫攪拌0.5-3小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止10-60分鐘，將氯仿層過濾，水層用2-30mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入0.1-5mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過濾得淺黃色固體。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征為加入4-8mL甲醇，0.5-2g氯化鈣，攪拌使之溶解，然后加入12-25mL氯仿，3.56g化合物1溶解，待溶清后降溫至6-10℃加入氧化鈣，繼續(xù)降至0℃(0℃±2℃)。滴加碘液，滴畢繼續(xù)保溫攪拌1-1.5小時。再降至0℃以下，加入已預冷的氯化銨水溶液，加完靜止25-35分鐘，將氯仿層過濾，水層用10-20mL氯仿分四次提取，合并氯仿液，濃縮至近干，加入1-3mL甲醇，繼續(xù)濃縮，過濾得淺黃色固體。
6.如權(quán)利要求1-5任一種方法合成的化合物作為合成藥物糠酸莫美他松的中間體的應用。
全文摘要
本發(fā)明首次公開了一種藥物糠酸莫美他松的中間體——9β，11β－環(huán)氧－17α－羥基－16α－甲基－21－鹵代－1，4－孕甾二烯－3，20－二酮的合成方法，并對其化合物結(jié)構(gòu)進行了表征。
文檔編號C07J7/00GK1757649SQ20041007284
公開日2006年4月12日 申請日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日
發(fā)明者李平, 盧俊瑞, 李霞 申請人:天津理工大學