專利名稱：一種制備腺苷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明提供了一種以三?；≤諡樵?，通過鹵化、吡啶化、氨解直接制備得腺苷以及其各種結(jié)晶的方法。
背景技術(shù)：
腺苷作為改善冠脈循環(huán)的藥物以及合成ATP(腺苷三磷酸)、cAMP(環(huán)磷腺苷)、Ara-A(阿糖腺苷)的主要原料，其市場前景較為廣闊。其合成方法在J.Chem.Soc.1948，967頁，Angew.Chem.Intl.Ed.14卷，421頁(1975)，《精細(xì)化工》2001年18卷第6頁，《有機(jī)藥物合成法》(陳芬兒主編)675頁均有報(bào)道。但上述路線所選原料難得，操作步驟長，產(chǎn)率低，對(duì)設(shè)備要求較高(很多都涉及高溫高壓反應(yīng))，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
關(guān)于以肌苷為起始原料制備腺苷的報(bào)道有J.Amer.Chem.Soc.Vol.80，1669～1675頁(1958)以及江蘇·啟東藤尚生化有限公司申請(qǐng)的中國專利(申請(qǐng)?zhí)?1123886.0)。前者介紹的是肌苷(IR)經(jīng)苯基保護(hù)后，通過硫代反應(yīng)，在6-位接上-SH基，然后甲硫化，再在CH3OH-NH3體系中加壓氨解制得腺苷，后者是肌苷乙?；?，再經(jīng)Vilsmeier試劑氯化，然后在液氨中高壓氨解，得腺苷的路線。前者步驟長，難度大，收率低，且環(huán)境污染大。后者對(duì)氯化試劑有特殊要求，且兩者均要在高壓條件下氨解，對(duì)設(shè)備要求高，工業(yè)生產(chǎn)難度大。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供了一種將三?；≤战?jīng)鹵化、吡啶化形成式(II)化合物，然后直接經(jīng)過氨解制備腺苷的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以2’，3’，5’-三?；≤?其制備方法可參照Chem.Ber.(1947)40頁或Can.J.Chem.1981，51，2605)為起始原料，經(jīng)鹵化、吡啶化、氨解制得腺苷。
本發(fā)明采用常溫、常壓的條件反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求不高，溶劑使用量小，且可回收套用40～50％，大幅度降低了生產(chǎn)成本及工業(yè)化生產(chǎn)難度。
本發(fā)明通過對(duì)腺苷結(jié)晶溶劑的種類、用量和結(jié)晶溫度、時(shí)間的選擇和控制，能得到如針狀、柱狀等晶型的產(chǎn)品。
其反應(yīng)路線如下
其中X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分別選自C1～C6的烷?；郊柞；瑑?yōu)選R1＝R2＝R3＝乙?；?。
具體步驟為(1)將2’，3’，5’-三?；≤?優(yōu)選R1＝R2＝R3＝乙?；?加到吡啶中，冷卻，加入鹵化試劑，反應(yīng)得式(II)的化合物。其中鹵化試劑可以選自PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、PBr3或者它們的混合物，優(yōu)選SOCl2和POCl3；反應(yīng)溫度為40～70℃，最好為50～60℃；反應(yīng)時(shí)間為5～15小時(shí)，最好為5～8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束以醇類溶劑稀釋，如甲醇、乙醇等；該步驟無需分離純化得到式II化合物，而是可以將產(chǎn)物直接用于下一步氨解；鹵化和吡啶化可以為同一反應(yīng)步驟，吡啶既為反應(yīng)溶劑，又作為反應(yīng)物參加反應(yīng)；優(yōu)選鹵化試劑與式(I)化合物的摩爾數(shù)比為1～3.5，吡啶與式(I)化合物的摩爾數(shù)比為5～20。
(2)在式(II)化合物的醇溶液中通入氨反應(yīng)，得到腺苷粗品。氨解反應(yīng)溫度為0～30℃，最好為0～10℃；反應(yīng)時(shí)間5～20小時(shí)，最佳為10～20小時(shí)；氨解壓力為1～10atm，優(yōu)選為1～3atm，最優(yōu)選常壓；溶劑體積為5～20倍，最好為8～10倍。氨解結(jié)束，過濾得腺苷粗品；氨解可以在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它們的混合物的溶劑中進(jìn)行。
(3)腺苷粗品以適量溶劑溶解，結(jié)晶精制得符合USP26版的腺苷。所用溶劑可以采用選自乙醇、甲醇、丙酮、水的單組份體系或其任意多組份的混合體系為，溶劑與粗品重量比為7～15，優(yōu)選10～12；結(jié)晶過程的優(yōu)選溫度為-10～10℃；通過對(duì)比研究表明，結(jié)晶前濃縮掉部份溶劑，例如結(jié)晶前要濃縮掉1/10～4/5體積的溶劑，可得針狀、柱狀或片狀結(jié)晶產(chǎn)物，且能提高產(chǎn)率。
本發(fā)明的方法，原料易得，反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求低，操作難度小，收率高，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
下面通過實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明。本發(fā)明的實(shí)例僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例實(shí)例1腺苷的制備于反應(yīng)瓶中投入吡啶1000ml、2’，3’，5’-三乙酰肌苷200g，冰水降溫，滴加100ml SOCl2，滴加完后，水浴保溫60℃，反應(yīng)7小時(shí)，冷至20℃，冰浴冷卻下將反應(yīng)液加到2000ml無水甲醇中，加完后，冰浴冷卻、攪拌下通NH3，10℃反應(yīng)10小時(shí)，常壓蒸餾反應(yīng)液至內(nèi)溫90℃，停止蒸餾，冷凍12小時(shí)(0℃以下)，減壓抽濾得粗品。以15倍粗品重量的水-乙醇(V/V＝1∶1)，將粗品加熱溶清，以活性炭脫色，過濾，0～5℃冷凍結(jié)晶12小時(shí)以上，過濾，烘干，所得產(chǎn)品為針狀結(jié)晶的腺苷80g，收率60％，mp233～238℃。
權(quán)利要求
1.一種制備腺苷的方法，包括a).將式(I)的2’，3’，5’-三?；≤赵谶拎ぶ信c鹵化試劑反應(yīng)，經(jīng)過鹵化和吡啶化得式(II)化合物 b).將式(II)化合物經(jīng)氨解得到式(III)的腺苷 其中X表示Cl或Br，R1，R2和R3可以相同或者不同，可以分別選自C1～C6的烷?；郊柞；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1，R2和R3均為乙酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的鹵化試劑選自PCl3、PCl5、POCl3、SOCl2、PBr3或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中無需分離純化得到式II化合物，而是將產(chǎn)物直接用于下一步氨解。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，鹵化和吡啶化為同一反應(yīng)步驟，吡啶既為反應(yīng)溶劑，又作為反應(yīng)物參加反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，鹵化試劑與式(I)化合物的摩爾數(shù)比為1～3.5，吡啶與式(I)化合物的摩爾數(shù)比為5～20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，鹵化和吡啶化的反應(yīng)溫度為40～70℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，氨解在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇或者它們的混合物的溶劑中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，氨解溫度為0～30℃，壓力為1～10atm。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中氨解在常壓下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的方法，其中制備得到的腺苷采用選自乙醇、甲醇、丙酮、水的單組份體系或其任意多組份的混合體系進(jìn)行結(jié)晶。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中結(jié)晶溶劑與腺苷粗品的重量比為7～15倍。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中結(jié)晶過程的溫度為-10～10℃。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中結(jié)晶前要濃縮掉1/10～4/5體積的溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14之一的方法，其中得到的晶型為針狀、柱狀或片狀結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成腺苷的方法，包括以2’，3’，5’－三?；≤諡槠鹗荚?，經(jīng)過鹵化、吡啶化、氨解直接制得腺苷，并且通過對(duì)結(jié)晶條件的選擇和控制，得到具有針狀、柱狀或片狀晶型的腺苷產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07H19/00GK1629178SQ20041007402
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月1日
發(fā)明者顏貽意, 吳孝國 申請(qǐng)人:浙江誠意藥業(yè)有限公司