專利名稱：制備7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法以及由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物的鹽、其水合物和包含它們作為活性成分的組合物 其中R1代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R2代表取代或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；R3代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，?；?，保護(hù)或未保護(hù)的羥基和保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基，保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基、亞烷基、氧代基團(tuán)和各自與R4所結(jié)合的碳原子構(gòu)成環(huán)烷環(huán)的基團(tuán)；R5代表氫原子，氨基保護(hù)基團(tuán)，或取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、酰基或芳基；R6代表氫原子，鹵原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R7，其中R7代表鹵原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基。
背景技術(shù)：
作為用于制備通式[1]化合物的方法，已知的方法如WO97/29102所述。也就是說(shuō)，所述文獻(xiàn)描述了通式[1]化合物的制備方法可以是，使由下列通式[4]代表的5-鹵代二氫異吲哚衍生物或其鹽 其中R3、R4和R5具有上述相同含義，X1代表鹵原子，進(jìn)行鋰化或格利雅反應(yīng)，然后與硼酸三烷基酯反應(yīng)，生成由下列通式[2c]代表的二氫異吲哚-5-硼酸(boronic acid)衍生物或其鹽 其中R3、R4和R5具有上述相同含義，R11代表氫原子或烷基；隨后在一種鈀配合物如雙(三苯膦)氯化鈀(II)、四(三苯膦)鈀(O)或類似物的存在下，使該二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽與由下列通式[3b]代表的7-鹵代喹諾酮羧酸反應(yīng) 其中R1、R2、R6和A具有上述相同含義，X3代表鹵原子。
在通式[1]化合物中，由下式代表的(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸
(以下稱之為T-3811)是具有極佳的抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌活性的化合物，需要研制出用于工業(yè)制備該化合物的方法。
而且，T-3811在中性附近的溶解度較低，因此也需要在生理學(xué)上可接受的pH下提高溶解度。
發(fā)明的公開為了研制出用于工業(yè)制備通式[1]的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物、包括T-3811的方法，本發(fā)明人進(jìn)行了勤奮研究，從而發(fā)現(xiàn)，在金屬鈀的存在下，能夠容易地進(jìn)行由下列通式[2]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物 其中R3、R4和R5具有上述相同含義，R8和R9代表氫原子或低級(jí)烷基，或者一起構(gòu)成包含該硼原子的環(huán)，與由下列通式[3]代表的7-離去基團(tuán)-取代的喹諾酮羧酸之間的偶聯(lián)反應(yīng) 其中R1、R2、R6和A具有上述相同含義，X2代表離去基團(tuán)。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，能夠容易地得到由下列通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物的方法 其中R3、R4和R5具有上述相同含義，Z代表亞烷基，不是通過(guò)鋰化或格利雅反應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的硼酸化作用(borodation)，而是在一種鈀催化劑的存在下，使由下列通式[4]代表的5-鹵代二氫異吲哚衍生物 其中R3、R4、R5和X1具有上述相同含義，與二烷氧基硼烷或烷氧基乙硼烷反應(yīng)，而且還發(fā)現(xiàn)該通式[2a]化合物不經(jīng)分離即可用于所謂的單罐反應(yīng)，與通式[3]化合物反應(yīng)生成由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由下列通式[2b]代表的1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物 其中R4a代表烷基，R5、R8和R9具有上述相同含義，是極佳的中間體，用于制備由下列通式[1a]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物 其中R4a、R1、R2、R5、R6和A具有上述通式[1]化合物相同含義。
而且發(fā)現(xiàn)，使用4-鹵代芐胺衍生物作為原料，能夠制備由下列通式[4a]代表的1-烷基-5-鹵代二氫異吲哚衍生物 其中R4a、R5和X1具有上述相同含義。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，作為制備由下列通式[3a]代表的7-溴-喹諾酮羧酸衍生物(其為可用于制備T-3811的中間體)的方法 其中R1b代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R7a代表取代或未取代的烷基；R2a代表取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，一種極佳的工業(yè)制備方法是，使用2，4-二溴-3-羥基苯甲酸酯作為原料，通過(guò)下述各種中間體進(jìn)行制備。
如上所述，本發(fā)明人對(duì)由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物、包括T-3811和用于制備它們的中間體進(jìn)行了勤奮研究，完成了本發(fā)明。
另外，本發(fā)明人檢查了各種未知的T-3811鹽，從而發(fā)現(xiàn)，其中T-3811的甲磺酸鹽在生理學(xué)上可接受的pH下的溶解度大大高于其他T-3811鹽，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)T-3811甲磺酸鹽水合物不存在多晶現(xiàn)象，耐濕穩(wěn)定性良好，因此非常適用于組合物，特別是作為制備原料，由此完成了本發(fā)明。
本說(shuō)明書中除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鹵原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是直鏈或支鏈C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指的是直鏈或支鏈C2-10鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是直鏈或支鏈C1-10亞烷基，例如亞甲基、1，1-亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞己基、亞辛基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是C3-6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷環(huán)”指的是C3-6環(huán)烷環(huán)，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等；術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是直鏈或支鏈C1-10亞烷基，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、1，2-二甲基亞乙基、1，3-二甲基三亞甲基、1，1，2，2-四甲基亞乙基等；術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是直鏈或支鏈C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”指的是烷氧基-CO-基團(tuán)(其中烷氧基代表上述直鏈或支鏈C1-10烷氧基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等；術(shù)語(yǔ)“烷氨基”指的是直鏈或支鏈C1-10烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基等；術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指的是直鏈或支鏈C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基”指的是直鏈或支鏈C1-10烷基磺?；?，例如甲磺?；⒁一酋；⒄酋；?、異丙磺酰基、正丁磺酰基、異丁磺?；?、仲丁磺酰基、叔丁磺?；?、戊磺?；⒓夯酋；?、庚磺酰基、辛磺?；龋恍g(shù)語(yǔ)“?；崩缰傅氖羌柞；辨溁蛑ф淐2-5鏈烷?；?、如乙?；?、乙基羰基等，或芳?；?、如苯甲?；?、萘基羰基等；術(shù)語(yǔ)“芳基”例如指的是苯基或萘基；術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；崩缰傅氖潜交酋；蜉粱酋；?；術(shù)語(yǔ)“芳烷基”例如指的是芐基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基等；術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”指的是含有選自氧原子、氮原子和硫原子的至少一個(gè)作為雜原子的4元、5元或6元環(huán)，該雜原子構(gòu)成該環(huán)或其稠合環(huán)，例如氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或嗎啉基。
而且，本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”指的是1至5個(gè)碳原子，但是在術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”指的是2至5個(gè)碳原子。
氨基、低級(jí)烷氨基和亞氨基的保護(hù)基團(tuán)包括所有可用作氨基保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)基團(tuán)，例如?；缛纫已趸驶?、三溴乙氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、鄰溴芐氧基羰基、(一、二、三)氯乙?；?、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲?；⒁阴；?、苯甲?；?、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、4-(苯基偶氮基)芐氧基羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、鄰苯二甲酰、琥珀?；⒈滨?、亮氨酰、1-金剛烷氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、新戊酰等；芳基低級(jí)烷基，如芐基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷-或芳-磺?；?，如甲磺?；?duì)甲苯磺?；?；二低級(jí)烷氨基低級(jí)亞烷基，如N，N-二甲氨基亞甲基等；芳基低級(jí)亞烷基，如亞芐基、2-羥基亞芐基、2-羥基-5-氯亞芐基、2-羥基-1-萘基亞甲基等；含氮雜環(huán)亞烷基，如3-羥基-4-吡啶基亞甲基等；亞環(huán)烷基，如亞環(huán)己基、2-乙氧基羰基亞環(huán)己基、2-乙氧基羰基亞環(huán)戊基、2-乙?；鶃啳h(huán)己基、3，3-二甲基-5-氧亞環(huán)己基等；二芳基-或二芳基低級(jí)烷基-磷?；?，如二苯基磷?；?、二芐基磷?；?；含氧雜環(huán)烷基，如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基等；等等。
羧基保護(hù)基團(tuán)包括所有可用作羧基保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)基團(tuán)，例如低級(jí)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，如苯基、萘基等；芳基低級(jí)烷基，如芐基、二苯甲基、三苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、雙(對(duì)甲氧基苯基)甲基等；?；图?jí)烷基，如乙酰甲基、苯甲酰甲基、對(duì)硝基苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、對(duì)甲磺酰苯甲酰甲基等；含氧雜環(huán)基，如2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基等；鹵代低級(jí)烷基，如2，2，2-三氯乙基等；低級(jí)烷基甲硅烷基低級(jí)烷基，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基低級(jí)烷基，如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮雜環(huán)基低級(jí)烷基，如苯二酰亞氨甲基、琥珀酰亞氨甲基等；環(huán)烷基，如環(huán)己基等；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，如芐氧基甲基等；低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基低級(jí)烷基，如苯硫基甲基等；低級(jí)鏈烯基，如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
羥基保護(hù)基團(tuán)包括所有可用作羥基保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)基團(tuán)，例如酰基，如芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺酰)乙氧基羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-芐硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、甲氧基乙?；?、苯氧基乙?；?、新戊酰、苯甲?；?；低級(jí)烷基，如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低級(jí)鏈烯基，如烯丙基等；芳基低級(jí)烷基，如芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、二苯甲基、三苯甲基等；含氧和含硫雜環(huán)基，如四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等；低級(jí)烷氧基-和低級(jí)烷硫基-低級(jí)烷基，如甲氧基甲基、甲硫基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；低級(jí)烷基-和芳基-磺?；?，如甲磺酰基、對(duì)甲苯磺?；?；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；等等。
R2代表的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基的取代基，R3代表的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R4代表的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R5代表的烷基、環(huán)烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、?；蚍蓟娜〈琑6代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R7代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R7a代表的烷基的取代基包括鹵原子、氰基、保護(hù)或未保護(hù)的羧基、保護(hù)或未保護(hù)的羥基、保護(hù)或未保護(hù)的氨基、保護(hù)或未保護(hù)的低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳基、環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基和鹵原子取代的低級(jí)烷基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R7a可以被一個(gè)或兩個(gè)或多個(gè)這些基團(tuán)取代。
而且，作為R7a代表的烷基的取代基，鹵原子是優(yōu)選的。
R8和R9一起構(gòu)成的包含硼原子的環(huán)包括含有選自氧原子和氮原子的至少一個(gè)作為雜原子的5元至8元環(huán)，該雜原子構(gòu)成該環(huán)和其稠合環(huán)，例如1，3，2-二氧雜borolane、1，3，2-二氧雜borinane、1，3，5，2-二氧雜氮雜borinane、1，3，5，2-三氧雜borinane、1，3，6，2-三氧雜borocane、1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane等。
X2代表的離去基團(tuán)包括鹵原子，如氯原子、溴原子、碘原子等；鹵素取代或未取代的烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等；芳磺酰氧基，如對(duì)氟苯磺酰氧基等。
作為R4a代表的烷基，低級(jí)烷基是優(yōu)選的。
I、用于制備通式[1]化合物的方法和用于制備通式[2a]化合物的方法制備方法IA
制備方法IB
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、A和Z具有上述相同含義。
通式[1]、[2]、[2a]、[3]、[4]、[5a]和[5b]化合物可以是鹽的形式。作為鹽，通常可以是在氨基等堿性基團(tuán)和羥基、羧基等酸性基團(tuán)上所生成的已知鹽。作為在堿性基團(tuán)上所生成的鹽，例如無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機(jī)羧酸鹽，所述有機(jī)羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基團(tuán)上所生成的鹽，例如堿金屬鹽，金屬例如鈉、鉀等；堿土金屬鹽，金屬例如鈣、鎂等；銨鹽；含氮有機(jī)堿鹽，堿例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-b-苯乙胺、1-二苯羥甲胺(ephenamine)、N，N’-二芐基乙二胺等；等等。
制備方法IA(1)用于制備通式[1]化合物或其鹽的方法通式[1]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，使用金屬鈀使通式[2]化合物或其鹽與通式[3]化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的堿例如包括乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。堿的摩爾量至少等于通式[3]化合物或其鹽的摩爾量，或優(yōu)選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用1至3摩爾。
該反應(yīng)所用的金屬鈀例如包括鈀-活性碳、鈀黑等。每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用金屬鈀的摩爾量至少為0.00001摩爾，優(yōu)選為0.001至0.05摩爾。
通式[2]化合物或其鹽的摩爾量至少等于通式[3]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯(lián)反應(yīng)通?？梢栽?0-170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。
順便地說(shuō)，通式[3]化合物或其鹽例如可以通過(guò)WO 97/29102所述方法制備。
制備方法IIA(2.1)用于制備通式[2a]化合物或其鹽的方法通式[2a]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，使用一種選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的鈀催化劑，使通式[4]化合物或其鹽與通式[5a]的二烷氧基硼烷或通式[5b]的烷氧基乙硼烷反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的堿例如包括乙酸鉀、叔丁醇鉀、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、三丁胺、三乙胺等。堿的摩爾量至少等于通式[4]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[4]化合物或其鹽使用1至3摩爾。
該反應(yīng)所用的金屬鈀例如包括金屬鈀如鈀-活性碳、鈀黑等；鈀鹽例如包括無(wú)機(jī)鈀鹽、如氯化鈀等，和有機(jī)鈀鹽、如乙酸鈀等；鈀配合物例如包括有機(jī)鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。每摩爾通式[4]化合物或其鹽使用選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的鈀催化劑的摩爾量可以至少為0.00001摩爾，優(yōu)選為0.001至0.05摩爾。
該反應(yīng)所用的二烷氧基硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolane、兒茶酚硼烷等，烷氧基乙硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基-4’，4’，5’，5’-四甲基-1’，3’，2’-二氧雜borolane等。其摩爾量至少等于通式[4]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[4]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該反應(yīng)可以在0-150℃、優(yōu)選為80-110℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進(jìn)行1-24小時(shí)。
(2.2)用于制備通式[1]化合物或其鹽的方法通式[1]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，在惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中，加入上述(2.1)中制得的不經(jīng)從反應(yīng)混合物分離的通式[2a]化合物或其鹽，若需要，另加入一種鈀催化劑，向其中加入通式[3]化合物或其鹽，進(jìn)一步使它們反應(yīng)。
當(dāng)上述制備方法中的通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它們的鹽具有異構(gòu)體(例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)時(shí)，可以使用這些異構(gòu)體，并且也可以使用它們的溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
而且，通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它們的鹽的氨基可以預(yù)先用一種常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，保護(hù)基團(tuán)可以在反應(yīng)后用本身已知的方法除去。
如此制得的通式[1]化合物或其鹽可以用至少一種常規(guī)方法分離和純化，例如萃取、結(jié)晶、柱色譜等。
在由本發(fā)明方法制備的通式[1]化合物中，作為優(yōu)選的化合物可以提及這樣的通式[1]化合物，其中R2是取代或未取代的環(huán)烷基；R3是氫原子、鹵原子或烷基；R4是氫原子或烷基；R5是氫原子或烷基；A是CH或C-R7，其中R7是鹵原子、鹵素取代或未取代的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。作為代表性化合物，例如可提及下列化合物1-環(huán)丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，8-氯-1-環(huán)丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-氟-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，7-(7-氯二氫異吲哚-5-基)-1-環(huán)丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(7-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環(huán)丙基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(+)-1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(-)-1-環(huán)丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(+)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(-)-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(+)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，和1-環(huán)丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
而且，在由本發(fā)明方法制備的通式[2a]化合物中，作為優(yōu)選的化合物可以提及這樣的通式[2a]化合物，其中R3是氫原子、鹵原子或烷基；R4是氫原子或烷基；R5是氫原子或烷基；Z是1，1，2，2-四甲基亞乙基。作為代表性化合物，可提及例如下列化合物5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，(±)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，(+)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，(-)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，和
4，7-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚。
II、用于制備1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物的方法制備方法IIA
其中R4a、R5、R8、R9和X1具有上述相同含義，R5a代表取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、?；蚍蓟?，R10代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)。
通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物也可以使用其鹽的形式，作為鹽，通?？梢允窃诎被葔A性基團(tuán)和羥基、羧基等酸性基團(tuán)上所生成的已知的鹽。作為在堿性基團(tuán)上所生成的鹽，例如包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機(jī)羧酸鹽，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基團(tuán)上所生成的鹽例如包括堿金屬鹽，金屬例如鈉、鉀等；堿土金屬鹽，金屬例如鈣、鎂等；銨鹽；含氮有機(jī)堿鹽，堿例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-b-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N’-二芐基乙二胺等；等等。
(1)用于制備通式[9]化合物或其鹽的方法通式[9]化合物或其鹽可以通過(guò)下列反應(yīng)制備在一種堿的存在下，使通式[10]化合物或其鹽與二氧化碳、鹵代甲酸酯或碳酸酯反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的堿例如包括烷基金屬或芳基金屬試劑，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、甲基鋰等；氨化物堿，如二異丙基氨基鋰、雙三甲基甲硅烷基氨基鋰等。
鹵代甲酸酯例如包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等。
碳酸酯例如包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯基酯等。
每摩爾通式[10]化合物或其鹽使用堿和二氧化碳、鹵代甲酸酯或碳酸酯的摩爾量為至少2摩爾，優(yōu)選為2至3摩爾。
該反應(yīng)通常可以在-70至20℃、優(yōu)選為-50至0℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[9]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
(2)用于制備通式[8]化合物或其鹽的方法通式[8]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備使通式[9]化合物或其鹽進(jìn)行鹵化反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括羧酸，如乙酸等；鹵代烴，如四氯化碳等；無(wú)機(jī)酸，如硫酸、鹽酸等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的鹵化劑例如包括鹵素，如氯、溴、碘等；有機(jī)鹵素化合物，如N-溴代琥珀酰亞胺；鹵代異氰脲酸，如N-溴代異氰脲酸鈉等；等等。
鹵化劑的摩爾量至少等于通式[9]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[9]化合物或其鹽使用1至1.5摩爾。
該反應(yīng)可以在-10至100℃、優(yōu)選為0至30℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[8]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
(3)用于制備通式[4a]化合物或其鹽的方法通式[4a]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備還原通式[8]化合物或其鹽，制得通式[6]化合物或其鹽，然后使通式[6]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)，或者使通式[8]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)，制得通式[7]化合物或其鹽，然后使通式[7]化合物或其鹽進(jìn)行還原反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的還原劑例如包括堿金屬，如鋰、鈉、鉀等；堿土金屬，如鎂、鈣等；金屬及其鹽，如鋅、鋁、鉻、鈦、鐵、釤、硒、連二亞硫酸鈉等；金屬氫化物，如二異丁基氫化鋁、三烷基氫化鋁、錫的氫化物、氫化硅烷等；硼氫化物配合物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈣等；氫化鋁配合物，如氫化鋰鋁等；硼烷；烷基硼烷；等等。
該反應(yīng)所用的還原劑的量因還原劑種類而異；不過(guò)，至少需要0.25摩爾，例如在硼氫化物配合物的情況下，每摩爾通式[8]或[7]化合物或其鹽的上述用量至少為0.25摩爾，優(yōu)選為0.25至2摩爾。
該反應(yīng)通?？梢栽?20至100℃、優(yōu)選為0至50℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
該環(huán)閉合反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括醚，如四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
當(dāng)通式[8]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)制得通式[7]化合物或其鹽時(shí)，或者當(dāng)通式[6]化合物或其鹽的羥基被活化、然后進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)制得通式[4a]化合物或其鹽時(shí)，必要時(shí)使用的堿例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉等，堿的摩爾量至少等于通式[8]或[6]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[8]或[6]化合物或其鹽使用1至1.5摩爾。
而且，作為必要時(shí)使用的催化劑，通常使用已知的相轉(zhuǎn)移催化劑季銨鹽；不過(guò)，優(yōu)選的是四正丁基溴化銨、四正丁基硫酸氫銨等。每摩爾式[8]或[6]化合物或其鹽使用催化劑的摩爾量是0.01至0.2摩爾。
該反應(yīng)通常可以在0至100℃、優(yōu)選為0至30℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[4a]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
(4)用于制備通式[2b]化合物或其鹽的方法通式[2b]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備使通式[4a]化合物或其鹽進(jìn)行硼酸化作用。
確切地說(shuō)，可以按照例如《Jikken Kagaku Koza》第4版第24卷第61-90頁(yè)(1992)所述的方法，使通式[4b]化合物或其鹽進(jìn)行鋰化或格利雅反應(yīng)，然后與硼酸三烷基酯反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的鋰化劑例如包括烷基金屬試劑，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、甲基鋰等；氨化物堿，如二異丙基氨基鋰、雙三甲基甲硅烷基氨基鋰等。而且，通過(guò)金屬鎂與由通式[4a]代表的化合物或其鹽的反應(yīng)，可以得到格利雅試劑。
該反應(yīng)所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯等。
鋰化劑、金屬鎂或硼酸三烷基酯的摩爾量至少等于通式[4a]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[4a]化合物或其鹽使用1至2摩爾。
該反應(yīng)通?？梢栽?70至50℃、優(yōu)選為-60至0℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[2b]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
如此得到的通式[2b]化合物或其鹽例如可以進(jìn)行保護(hù)或去保護(hù)作用，轉(zhuǎn)化為其他通式[2b]化合物或其鹽。
當(dāng)上述制備方法中的通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它們的鹽具有異構(gòu)體(例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)時(shí)，可以使用這些異構(gòu)體，并且也可以使用它們的溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
當(dāng)通式[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它們的鹽具有氨基、羥基或羧基時(shí)，也可能用本身已知的方法，預(yù)先用一種常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)將這些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，反應(yīng)后除去保護(hù)基團(tuán)。
下面解釋使用通式[2b]化合物或其鹽作為原料，制備通式[1a]化合物或其鹽的方法。
制備方法IIB 其中R1、R2、R4a、R5、R6、R8、R9、X3和A具有上述相同含義。
通式[1a]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法得到在有或沒有一種堿的存在下，使用一種鈀配合物催化劑，使通式[3b]化合物或其鹽與通式[2b]化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的堿例如包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
該反應(yīng)所用的鈀配合物催化劑例如包括無(wú)機(jī)鈀鹽，如氯化鈀等；有機(jī)鈀鹽，如乙酸鈀等；有機(jī)鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。
通式[2b]化合物或其鹽的摩爾量至少等于通式[3b]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[3b]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯(lián)反應(yīng)通?？梢栽?0至170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。
通式[1a]化合物的鹽例如包括那些與通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物所述相同的鹽。
通式[3b]化合物或其鹽例如可以通過(guò)WO 97/29102所述方法制備。
III、用于制備1-烷基-5-鹵代二氫異吲哚衍生物的方法制備方法IIIA 其中R4a、R5和X1具有上述相同含義；R5b、R5c和R5d可以是相同或不同的，各自代表烷基；Y代表離去基團(tuán)。
Y代表的離去基團(tuán)例如包括鹵原子；低級(jí)烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、異丙磺酰氧基等；芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等；等等。
而且，作為R5b、R5c和R5d代表的烷基，低級(jí)烷基如甲基等是優(yōu)選的。
通式[12]和[11]化合物也可以轉(zhuǎn)化為它們的鹽，作為鹽，通?？梢允窃诎被葔A性基團(tuán)上所生成的已知的鹽。作為在堿性基團(tuán)上所生成的鹽，例如無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機(jī)羧酸鹽，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等；等等。
而且，該制備方法中的通式[6]和[4a]化合物的鹽包括與制備方法IIA所述相同的鹽。
(1)用于制備通式[6]化合物或其鹽的方法通式[6]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在一種芳基鋰的存在下，使通式[12]化合物或其鹽與甲醛或其衍生物反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；醚，如二乙醚、二正丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的芳基鋰?yán)绨ū交?、?lián)苯基鋰、萘基鋰等。
甲醛或其衍生物例如包括甲醛、低聚甲醛、三噁烷等。
每摩爾通式[12]化合物或其鹽使用芳基鋰和甲醛或其衍生物的摩爾量至少為2摩爾，優(yōu)選為2至5摩爾。
該反應(yīng)通常可以在-70至50℃、優(yōu)選為-30至30℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[6]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
而且，在反應(yīng)后可以使氨基保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行消去反應(yīng)，可以引入新的氨基保護(hù)基團(tuán)。
(2)用于制備通式[11]化合物或其鹽的方法通式[11]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，使通式[6]化合物或其鹽與一種鹵化劑、磺?；瘎┑确磻?yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿等；醚，如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；亞砜，如二甲基亞砜等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；酯，如乙酸乙酯等；腈，如乙腈等；等等。這些溶劑可以混合使用。
而且，如果必要的話，所用的堿例如包括有機(jī)和無(wú)機(jī)堿，如三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等。
鹵化劑例如包括三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亞硫酰氯等。
磺酰化劑例如包括甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等。
鹵化劑或磺酰化劑的摩爾量和必要時(shí)使用堿的摩爾量至少等于通式[6]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[6]化合物或其鹽使用1至5摩爾。
該反應(yīng)通常可以在-10至100℃、優(yōu)選為0至50℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[11]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
(3)用于制備通式[4a]化合物或其鹽的方法通式[4a]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在一種堿的存在下，在有或沒有一種催化劑的存在下，使通式[11]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；芳族烴，如苯、甲苯等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二正丁基醚等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的堿例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等。
作為必要時(shí)使用的催化劑，通常使用已知的相轉(zhuǎn)移催化劑季銨鹽。不過(guò)，優(yōu)選的是四正丁基溴化銨、四正丁基硫酸氫銨等。
堿的摩爾量至少等于通式[11]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[11]化合物或其鹽使用1至10摩爾，必要時(shí)使用的催化劑的摩爾量為每摩爾通式[11]化合物或其鹽使用0.01至0.2摩爾。
該反應(yīng)通常可以在0至100℃、優(yōu)選為0至40℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[4a]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
而且，考慮到隨后的制備途徑，在除去R5的保護(hù)基團(tuán)后，必要時(shí)可以向通式[4a]化合物或其鹽引入新的保護(hù)基團(tuán)。
當(dāng)上述制備方法中的通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它們的鹽具有異構(gòu)體(例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)時(shí)，可以使用這些異構(gòu)體，并且也可以使用溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
而且，當(dāng)通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它們的鹽具有氨基、羥基或羧基時(shí)，也可能用本身已知的方法，預(yù)先用一種常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)將這些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，反應(yīng)后除去保護(hù)基團(tuán)。
下面解釋使用通式[4a]化合物或其鹽作為原料，制備通式[1a]化合物或其鹽的方法。
制備方法IIIB
其中R1、R2、R4a、R5、R6、R8、R9、A、X1和X2具有上述相同含義。
(1)用于制備通式[2b]化合物或其鹽的方法通式[2b]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備使通式[4a]化合物或其鹽進(jìn)行硼酸化作用。
確切地說(shuō)，可以使通式[4b]化合物或其鹽按照例如《JikkenKagaku Koza》第4版第24卷第61-90頁(yè)(1992)所述方法進(jìn)行鋰化或格利雅反應(yīng)，然后與硼酸三烷基酯反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應(yīng)所用的鋰化劑例如包括烷基金屬或芳基金屬試劑，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、甲基鋰等；氨化物堿，如二異丙基氨基鋰、雙三甲基甲硅烷基氨基鋰等。而且，通過(guò)金屬鎂與由通式[4a]代表的化合物或其鹽的反應(yīng)，可以得到格利雅試劑。
該反應(yīng)所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯等。
鋰化劑、金屬鎂和硼酸三烷基酯的摩爾量至少等于通式[4a]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[4a]化合物或其鹽使用1至2摩爾。
該反應(yīng)通常可以在-70至50℃、優(yōu)選為-60至0℃下進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。
所得通式[2b]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
(2)用于制備通式[1a]化合物或其鹽的方法通式[1a]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，使用一種鈀催化劑，使通式[2b]化合物或其鹽與通式[3]化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、乙二醇二甲醚等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的堿例如包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。堿的摩爾量至少等于通式[3]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用2至5摩爾。
而且，該反應(yīng)所用的鈀催化劑例如包括金屬鈀，如鈀-活性碳、鈀黑等；無(wú)機(jī)鈀鹽，如氯化鈀等；有機(jī)鈀鹽，如乙酸鈀等；有機(jī)鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。
每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用鈀催化劑的摩爾量至少為0.00001摩爾，優(yōu)選為0.001至0.05摩爾。
通式[2b]化合物或其鹽的摩爾量至少等于通式[3]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯(lián)反應(yīng)通?？梢栽?0至170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。
制備方法IIIB中的通式[1a]、[2b]和[3]化合物的鹽包括與上面解釋相同的鹽。
通式[3]化合物或其鹽例如可以通過(guò)WO 97/29102所述方法制備。
IV、用于制備7-溴喹諾酮羧酸衍生物的方法制備方法IVA
其中R1b、R2a和R7a具有上述相同含義；R1a代表羧基保護(hù)基團(tuán)；X代表鹵原子。
通式[3a]和[13]至[19]化合物可以轉(zhuǎn)化為鹽，作為這些鹽，通?？梢允窃诎被葔A性基團(tuán)和羥基、羧基等酸性基團(tuán)上所生成的已知的鹽。在堿性基團(tuán)上所生成的鹽例如包括無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機(jī)羧酸鹽，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基團(tuán)上所生成的鹽例如包括堿金屬鹽，金屬例如鈉、鉀等；堿土金屬鹽，金屬例如鈣、鎂等；銨鹽；含氮有機(jī)堿鹽，堿例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-b-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N’-二芐基乙二胺等；等等。
(1)用于制備通式[15]化合物或其鹽的方法通式[15]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，使通式[13]化合物或其鹽與通式[14]化合物反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環(huán)己烷等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；腈，如乙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。而且，當(dāng)水被用作溶劑時(shí)，使用一種通常為已知的相轉(zhuǎn)移催化劑是有效的。
所用相轉(zhuǎn)移催化劑例如包括季銨鹽，如四甲基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨等。當(dāng)使用該相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，每摩爾通式[13]化合物或其鹽使用該催化劑的量至少為0.1摩爾，優(yōu)選為0.3至1.0摩爾。
作為必要時(shí)使用的堿，例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等。
該堿和通式[14]化合物的摩爾量各自至少等于通式[13]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[13]化合物或其鹽使用1至10摩爾。
該反應(yīng)通常可以在0至180℃下進(jìn)行5分鐘至30小時(shí)。
所得通式[15]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
(2)用于制備通式[16]化合物或其鹽的方法通式[16]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法得到使通式[15]化合物或其鹽進(jìn)行常規(guī)的羧基保護(hù)基團(tuán)消去反應(yīng)。
(3)用于制備通式[17]化合物或其鹽的方法通式[17]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法得到使通式[16]化合物或其鹽進(jìn)行本領(lǐng)域通常已知的酮基酯化(ketoesterification)反應(yīng)。
(3-a)通式[17]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法得到按照《應(yīng)用化學(xué)國(guó)際版(英)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)》第18卷第72頁(yè)(1979)所述方法活化通式[16]化合物或其鹽的羧基，例如使用N，N’-羰基二咪唑?qū)Ⅳ然D(zhuǎn)化為活性酰胺等形式，然后使該活化的化合物與一種丙二酸單酯的鎂鹽反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、二乙醚等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。這些溶劑可以混合使用。
丙二酸單酯鎂鹽的摩爾量至少等于通式[16]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[16]化合物或其鹽使用1至2摩爾。
該反應(yīng)通?？梢栽?至100℃、優(yōu)選為10至80℃下進(jìn)行5分鐘至30小時(shí)。
(3-b)或者，通式[17]化合物或其鹽例如可以通過(guò)下列方法得到使用亞硫酰氯等鹵化劑，將通式[16]化合物或其鹽的羧基轉(zhuǎn)化為酰鹵，然后使該酰鹵與一種丙二酸二酯與金屬如鈉的鹽、乙氧基鎂等反應(yīng)，然后部分除去反應(yīng)產(chǎn)物的羧基保護(hù)基團(tuán)，并在一種含水溶劑中使用對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸進(jìn)行脫碳反應(yīng)。
酰鹵與丙二酸二酯金屬鹽的反應(yīng)所用溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，具體包括與上述(3-a)相同的溶劑。
丙二酸二酯金屬鹽的摩爾量至少等于通式[16]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[16]化合物或其鹽使用1至3摩爾。
該反應(yīng)通?？梢栽?50至100℃下進(jìn)行5分鐘至30小時(shí)。
(4)用于制備通式[19]化合物或其鹽的方法(4-a)通式[19]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法得到在乙酸酐中，使通式[17]化合物或其鹽與一種原酸酯反應(yīng)，例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與通式[18]化合物或其鹽反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、甲基溶纖劑等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該原酸酯的摩爾量至少等于通式[17]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[17]化合物或其鹽使用1至10摩爾。這些反應(yīng)通?？梢栽?至150℃、優(yōu)選為50至150℃下進(jìn)行20分鐘至50小時(shí)。
為了隨后使通式[18]化合物或其鹽反應(yīng)，該通式[18]化合物或其鹽的用量至少等于通式[17]化合物或其鹽的摩爾量即可，通常在0至100℃、優(yōu)選為10至60℃下進(jìn)行反應(yīng)20分鐘至30小時(shí)即可。
(4-b)或者，通式[19]化合物或其鹽也可以通過(guò)下列方法得到在有或沒有乙酸酐等酸酐的存在下，使通式[17]化合物或其鹽與一種縮醛，例如N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇、N，N-二甲基甲酰胺縮二乙醇等反應(yīng)，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與通式[18]化合物或其鹽反應(yīng)。
當(dāng)使用酸酐時(shí)，酸酐的摩爾量至少等于通式[17]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[17]化合物或其鹽使用1至5摩爾。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，具體包括與上述(4-a)相同的溶劑。
該縮醛的摩爾量至少等于通式[17]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[17]化合物或其鹽使用1至5摩爾。
這些反應(yīng)通常可以在0至100℃、優(yōu)選為20至85℃下進(jìn)行20分鐘至50小時(shí)。
為了隨后使通式[18]化合物或其鹽反應(yīng)，該通式[18]化合物或其鹽的用量至少等于通式[17]化合物或其鹽的摩爾量即可，通常在0至100℃、優(yōu)選為10至60℃下進(jìn)行反應(yīng)20分鐘至30小時(shí)即可。
(5)用于制備通式[3a]化合物或其鹽的方法通式[3a]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法得到在有或沒有一種氟化物鹽或一種堿的存在下，使通式[19]化合物或其鹽進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醚，如二噁烷、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甲基溶纖劑等；亞砜，如二甲基亞砜等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的氟化物鹽例如包括氟化鈉、氟化鉀等。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的堿例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等。
該氟化物鹽和堿的摩爾量至少等于通式[19]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[19]化合物或其鹽使用1.0至3.0摩爾。該反應(yīng)通?？梢栽?至180℃下進(jìn)行5分鐘至30小時(shí)。
所得通式[3a]化合物或其鹽可以直接用在隨后的反應(yīng)中，不經(jīng)分離。
如此得到的通式[3a]化合物或其鹽可以轉(zhuǎn)化為其他通式[3a]化合物或其鹽，方法是使前者進(jìn)行保護(hù)反應(yīng)和/或去保護(hù)反應(yīng)。
當(dāng)上述制備方法中的通式[3a]和[13]至[19]化合物或它們的鹽具有異構(gòu)體(例如旋光異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)時(shí)，可以使用這些異構(gòu)體，并且也可以使用它們的溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
而且，當(dāng)通式[3a]和[13]至[19]化合物或它們的鹽具有氨基、羥基或羧基時(shí)，也可能用本身已知的方法，預(yù)先用一種常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)將這些基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，反應(yīng)后除去保護(hù)基團(tuán)。
下面解釋使用通式[3a]化合物或其鹽作為原料，制備通式[1b]化合物或其鹽的方法。
制備方法IVB 其中R1、R1b、R2a、R3、R4、R5、R7a、R8和R9具有上述相同含義。
通式[1b]化合物或其鹽可以通過(guò)下列方法制備在有或沒有一種堿的存在下，使用一種鈀催化劑，使通式[2]化合物或其鹽與通式 化合物或其鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。
該反應(yīng)所用的溶劑沒有特別限制，只要不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時(shí)該反應(yīng)所用的堿例如包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
該反應(yīng)所用的鈀催化劑例如包括金屬鈀，如鈀-活性碳、鈀黑等；無(wú)機(jī)鈀鹽，如氯化鈀等；有機(jī)鈀鹽，如乙酸鈀等；有機(jī)鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。
鈀催化劑的用量至少為0.01摩爾％，優(yōu)選為0.1至1.0摩爾％，以通式[3a]化合物或其鹽的量計(jì)。
通式[2]化合物或其鹽的摩爾量至少等于通式[3a]化合物或其鹽的摩爾量或優(yōu)選每摩爾通式[3a]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯(lián)反應(yīng)通?？梢栽?0至170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進(jìn)行1分鐘至24小時(shí)。
通式[1b]化合物的鹽包括與上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的鹽相同的鹽。
通式[2]化合物或其鹽例如可以通過(guò)WO 97/29102和上述制備方法IB與IIA所述方法制備。
通式[2]化合物的鹽包括與上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的鹽相同的鹽。
V、7-二氫異吲哚-3-喹啉羧酸的鹽、其水合物和包含它們作為活性成分的組合物為了制備(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸(T-3811)甲磺酸鹽，按照通常為已知的用于制備化合物鹽的方法進(jìn)行制備即可。確切地說(shuō)，T-3811甲磺酸鹽可以通過(guò)下列方法得到將T-3811懸浮或溶解在例如醇、如甲醇、乙醇；N，N-二甲基甲酰胺；甲醇-乙醚混合溶劑等中，向所得懸浮液或溶液中加入甲磺酸，與T-3811反應(yīng)。
而且，T-3811甲磺酸鹽也可以通過(guò)下列方法制備使T-3811甲磺酸鹽一水合物在一種溶劑中脫水，該溶劑例如醇，如甲醇、乙醇等；N，N-二甲基甲酰胺；甲醇-乙醚混合溶劑；等。
為了制備T-3811甲磺酸鹽一水合物，按照通常為已知的用于制備化合物鹽水合物的方法進(jìn)行制備即可。確切地說(shuō)，T-3811甲磺酸鹽一水合物例如可以通過(guò)下列方法制備將T-3811懸浮或溶解在含水醇、如含水乙醇、含水異丙醇等；含水乙腈；含水丙酮；含水四氫呋喃；含水乙酸；含水N，N-二甲基甲酰胺；水等中，向所得懸浮液或溶液中加入甲磺酸，與T-3811反應(yīng)。
當(dāng)將T-3811甲磺酸鹽或其一水合物作為活性成分用于制備具有一種非活性成分的組合物時(shí)，優(yōu)選制備制劑組合物，其中的非活性成分是一種制劑可接受的載體。
本發(fā)明所用的制劑可接受的載體具體包括賦形劑，如乳糖、玉米淀粉、結(jié)晶性纖維素、甘露糖醇、赤蘚醇、蔗糖等；崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、羧甲醚纖維素鈣、交聯(lián)羧甲醚纖維素(croscarmellose)鈉、低取代度的羥丙基纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮等；粘合劑，如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸等；包衣劑，如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素等；增塑劑，如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯等；著色劑，如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、5號(hào)食品黃、二氧化鈦等；甜味劑，如糖二酸鈉、天冬甜素、氫化麥芽糖淀粉等；粘度改進(jìn)劑，如明膠、藻酸鈉等；張力劑，如甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇等；pH調(diào)節(jié)劑，如甲磺酸、乳酸鈉溶液等；溶劑，如注射用水等；表面活性劑，如多乙氧基醚80、脫水山梨醇脂族酸酯、聚乙二醇400等；軟膏基質(zhì)，如白凡士林、聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟醇等；等等。
而且，組合物中含有的T-3811甲磺酸鹽或其一水合物的量通常為0.05至70重量％，優(yōu)選為0.5至20重量％，以組合物重量計(jì)。
本發(fā)明組合物可以制成不同劑型，例如內(nèi)部固體和液體劑型，如片劑、膠囊、粒劑、小丸、顆粒、藥粉、糖漿等；溶液，如注射液、滴眼劑等；半固體劑型，如軟膏、霜?jiǎng)?、凝膠、膠凍等。
本發(fā)明組合物的給藥方案、劑量和給藥次數(shù)可以根據(jù)患者癥狀進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常將組合物按每天每個(gè)成人0.1至100mg/kg的比例分一至數(shù)次給藥即可，劑量以T-3811計(jì)。
下面解釋不同T-3811鹽的溶解度。
各T-3811鹽的溶解度通過(guò)下列方法測(cè)定向約50mg各T-3811鹽中加入2ml蒸餾水，攪拌使其混合。將該樣本溶液在冷水中接受超聲波照射(SOLID STATE 1200，Cho-onpaKogyo)3小時(shí)，然后通過(guò)孔徑為0.45-μm的過(guò)濾器(MILLEX-HV13，MILLIPORE)過(guò)濾。濾液中的T-3811含量通過(guò)液相色譜法測(cè)定。
所得結(jié)果如表1所示。
表1


實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面所示實(shí)施例、參考例、制備例和制劑例用于具體解釋本發(fā)明。不過(guò)，本發(fā)明不應(yīng)被解釋為僅限于此。
順便地說(shuō)，洗脫劑中的混合比例均為體積比，柱色譜法的載體使用硅膠60(70至230目)(MERCK & CO.，INC.)或BW-127ZH(由Fuji Silicia Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))。
而且，所用縮寫具有下列含義TFA三氟乙酸實(shí)施例I-1將500mg(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基二氫異吲哚溶于5ml甲苯，向其中連續(xù)加入50mg三乙胺、35mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)和330mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolane。然后，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。隨后，向反應(yīng)混合物中加入480mg 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、360mg碳酸鈉和35mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)，然后，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到20ml乙酸乙酯與10ml水的混合溶劑中，分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到470mg(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-11730，1610NMR(CDCl3)δ值0.85-1.45(4H，m)，1.37(9H，s)，1.40(3H，d，J＝6.0Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，4.12(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，4.95(1H，d，J＝12.0Hz)，5.08(1H，d，J＝12.0Hz)，5.50(1H，q，J＝6.0Hz)，5.90(1H，t，J＝76.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz)，8.69(1H，s)實(shí)施例I-2將1g(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基二氫異吲哚溶于10ml二噁烷，向其中連續(xù)加入1.02g三乙胺、1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)和650mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolane。然后，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到30ml乙酸乙酯與20ml水的混合溶劑中，用2摩爾/升鹽酸調(diào)pH為2，然后分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到400mg(R)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolan-2-基)二氫異吲哚。
IR(KBr)cm-11740，1620，1360，1145NMR(CDCl3)δ值1.33(9H，s)，1.35(12H，s)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，4.93(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，5.46(1H，q，J＝6.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.0Hz)，7.71(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.0Hz)實(shí)施例I-3將200mg(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基二氫異吲哚溶于3ml二甲基亞砜，向其中連續(xù)加入200mg乙酸鉀、14mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)和170mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基-4’，4’，5’，5’-四甲基-1’，3’，2’-二氧雜borolane。然后，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到10ml乙酸乙酯與10ml水的混合溶劑中，用2摩爾/升鹽酸調(diào)pH為2，然后分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到140mg(R)-2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolan-2-基)二氫異吲哚。
實(shí)施例I-4將2.5g(R)-2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚溶于15ml乙醇，向其中加入2.8g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和1.1g碳酸鈉。隨后，在氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤?50mg10％鈀-活性碳，然后在相同氣氛中加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入15ml水與30ml丙酮的混合溶劑，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到3.6g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
參考例I-1將34g 1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯懸浮在68ml濃鹽酸中，將懸浮液加熱回流3小時(shí)，然后向其中加入340ml水，然后在大氣壓力下經(jīng)過(guò)3小時(shí)蒸餾除去170ml溶劑。反應(yīng)混合物冷卻后，向其中加入17ml乙醇，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體。將所得(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽懸浮在340ml水中，在冷卻下，用2摩爾/升氫氧化鈉溶液調(diào)該懸浮液的pH為7.5，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到25.55g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物。
參考例I-2將24g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物懸浮在192ml 50％乙醇中，將懸浮液加熱至40℃，然后向其中加入5.71g甲磺酸，生成均勻溶液。隨后，向溶液中加入2.4g活性碳，所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，然后過(guò)濾。濃縮濾液，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到26.64g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
參考例II-1將130g氫氧化鈉溶于1300ml水，將188g(1R)-1-苯乙胺懸浮在該溶液中，然后在20℃下，經(jīng)過(guò)40分鐘向該懸浮液中滴加287ml新戊酰氯。所得混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到289g N-[(1R)-1-苯乙基]-2，2-二甲基丙酰胺。
D＝97(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1637NMR(CDCl3)δ值1.20(9H，s)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，5.11(1H，m)，5.8(1H，brs)，7.31(5H，s)實(shí)施例II-1將77.7g N-[(1R)-1-苯乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于466ml四氫呋喃，在-30℃下，經(jīng)過(guò)30分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰的500ml正己烷溶液(1.6M溶液)。滴加后，使反應(yīng)混合物的溫度升至0℃，混合物在相同溫度下攪拌1.5小時(shí)，然后再次冷卻至-30℃，然后向混合物中通入二氧化碳。通入后，將反應(yīng)混合物加入到500ml乙酸乙酯與932ml水的混合溶劑中，分離含水層。向含水層中加入200ml二氯甲烷，然后用6N鹽酸調(diào)所得含水層的pH為3，然后分離有機(jī)層。在減壓下蒸餾從有機(jī)層中除去溶劑，將所得殘余物溶于310ml甲醇。向該溶液中加入72.6g甲磺酸，所得混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至40℃，然后向所得混合物中滴加777ml水，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到77.2g 2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}苯甲酸甲酯的無(wú)色晶體。
D＝52(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1722，1639NMR(CDCl3)δ值1.17(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，5.4-5.6(1H，m)，7.1-7.6(4H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)實(shí)施例II-2將70g 2-{(1 R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯溶于560ml硫酸，在0℃下向該溶液中加入64.2g N-溴代異氰脲酸鈉，然后，所得混合物在冰冷卻下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到420ml二氯甲烷與1050ml水的混合溶劑中，過(guò)濾除去不溶物，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到74.2g 5-溴-2-{(1 R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}苯甲酸甲酯的無(wú)色晶體。
D＝53(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1726，1709，1637NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.45(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，5.3-5.7(1H，m)6.8-7.0(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)實(shí)施例II-3在冰冷卻下，將13.4g硼氫化鈉和70.0g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}苯甲酸甲酯懸浮在420ml乙醇中，在0℃下向該懸浮液中加入19.6g氯化鈣，然后，所得混合物在冰冷卻下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加到359ml 1N鹽酸中，然后向其中加入840ml二氯甲烷和231ml水，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于250ml二甘醇二甲醚，向其中加入32.4ml三乙胺，然后在冰冷卻下，經(jīng)過(guò)30分鐘向其中滴加16.7ml甲磺酰氯。所得混合物進(jìn)一步在冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物滴加到1120ml水中，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到70g甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基酯的無(wú)色晶體。
D＝26(26℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1646NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，3.04(3H，s)，5.0-5.3(1H，m)，5.22(1H，d，J＝11.8Hz)，5.60(1H，d，J＝11.8Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.6(2H，m)實(shí)施例II-4將25g甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基酯溶于200ml二甘醇二甲醚，在0℃下向該溶液中加入6.73g叔丁醇鈉，然后，所得混合物在5℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中滴加150ml水，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到16.9g 1-[(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-2-異吲哚基]-2，2-二甲基-1-丙酮的無(wú)色晶體。
D＝3(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1616NMR(CDCl3)δ值1.32(9H，s)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.04(1H，d，J＝14.5Hz)，5.38(1H，q，J＝6.4Hz)，7.0-7.5(3H，m)實(shí)施例II-5在130ml 6摩爾/升鹽酸中，將16.5g 1-[(1 R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-2-異吲哚基]-2，2-二甲基-1-丙酮加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用甲苯洗滌，然后用5摩爾/升氫氧化鈉水溶液中和，然后，混合物用81ml二氯甲烷進(jìn)行萃取。萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，向其中加入8ml三乙胺，然后加入15.25g三苯甲基氯，然后，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物然后從異丙醇中重結(jié)晶，得到16.7g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。
D＝92(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1596NMR(CDCl3)δ值1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，4.3-4.6(2H，m)，6.5-7.6(18H，m)實(shí)施例II-6將10.0g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}苯甲酸甲酯溶于100ml甲苯，向該溶液中加入3.1g叔丁醇鈉，然后，所得混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物加入到150ml水與100ml乙酸乙酯的混合溶劑中，所得混合物用2N鹽酸中和，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物從異丙醇中重結(jié)晶，得到5.7g(3R)-6-溴-3-甲基-2，3-二氫-1H-1-異吲哚酮的無(wú)色晶體。
D＝17.7(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1702，1655NMR(CDCl3)δ值1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，4.68(1H，q，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)實(shí)施例II-7在冰冷卻下，將60.3g硼氫化鈉和40.0g(3R)-6-溴-3-甲基-2，3-二氫-1H-1-異吲哚酮懸浮在1200ml四氫呋喃中，在0℃下向所得懸浮液中加入301g三氟化硼-二乙醚配合物，然后，所得混合物加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，然后加入到2000ml水與700ml二氯甲烷的混合溶劑中，用5摩爾/升氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為10，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用水洗滌，在減壓下蒸餾除去溶劑，然后將所得殘余物溶于200ml 6摩爾/升鹽酸。向該溶液中加入100ml甲苯，所得混合物加熱回流5分鐘。反應(yīng)混合物冷卻，然后用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)含水層pH為10，然后用200ml二氯甲烷萃取。萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，得到30g(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的紅色油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ值1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，s)，3.8-4.6(3H，m)，7.0-7.6(3H，m)實(shí)施例II-8將30g(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚溶于120ml乙醇，向該溶液中加入12ml濃鹽酸，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物從異丙醇中重結(jié)晶，得到27.7g鹽酸(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的紅色晶體。
D＝12.8(27℃，c＝1.00，CHCl3)IR(KBr)cm-11602，1593實(shí)施例II-9將3.2g鹽酸(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚懸浮在32ml二氯甲烷中，向該懸浮液中加入3.94ml三乙胺，然后向其中加入3.95g三苯甲基氯的10ml二氯甲烷溶液，所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物然后從異丙醇中重結(jié)晶，得到4.83g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。該化合物的物理性質(zhì)數(shù)值與實(shí)施例II-5所得化合物相同。
實(shí)施例II-10將13.5g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚溶于67.5ml四氫呋喃，在-50℃下，經(jīng)過(guò)10分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰的19.7ml正己烷溶液(1.66M溶液)。所得混合物在相同溫度下攪拌45分鐘，然后經(jīng)過(guò)15分鐘向其中滴加5.87g硼酸三異丙酯，然后，所得混合物進(jìn)一步在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到67.5ml水中，所得混合物在10℃下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸調(diào)pH為7，然后分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下蒸餾除去干燥過(guò)的層中的溶劑。所得殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到8.6g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚硼酸的棕灰色晶體。
D＝59(28℃，c＝1.0，CHCl3)
IR(KBr)cm-1νB-O1356NMR(CDCl3)δ值1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，4.1-4.8(3H，m)，6.6-7.8(18H，m)實(shí)施例II-11將1g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚硼酸懸浮在4ml四氫呋喃與1.5ml己烷的混合溶劑中，然后向該懸浮液中加入0.24g二乙醇胺，然后，所得混合物攪拌20分鐘。過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.88g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane的無(wú)色晶體。
D＝57.2(25℃，c＝0.33，CHCl3)IR(KBr)cm-11490，1446NMR(CDCl3)δ值1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-4.6(12H，m)，6.5-7.8(18H，m)制備例II-1將1.34g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane懸浮在2ml水與5ml乙酸乙酯的混合溶劑中，向該懸浮液中加入1.0g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、0.55g碳酸鈉和0.05g雙(三苯膦)氯化鈀(II)，然后，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到10ml二氯甲烷與10ml水的混合溶劑中，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到1.55g 1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
D＝32(27℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1734，1690NMR(CDCl3)δ值0.8-1.9(10H，m)，3.9-4.9(6H，m)，5.51(1H，t，J＝75Hz)，6.7-8.0(19H，m)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)制備例II-2將13.5g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane懸浮在50.6ml水與50.6ml二甘醇二甲醚的混合溶劑中，向該懸浮液中加入1.58ml乙酸，然后，所得混合物攪拌30分鐘。向該混合物中進(jìn)一步加入10.1g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、5.59g碳酸鈉和0.088g雙(三苯膦)氯化鈀(II)，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，然后分離有機(jī)層。向所得有機(jī)層中加入30ml乙醇，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到17.3g1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。該化合物的物理性質(zhì)數(shù)值與制備例II-1所得化合物相同。
實(shí)施例III-1將83.7g氫氧化鈉溶于495ml水，向該溶液中加入165g鹽酸R-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺和495ml異丙醇，然后在20℃下，經(jīng)過(guò)1.5小時(shí)向所得溶液中滴加92.5g新戊酰氯。所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后，經(jīng)過(guò)30分鐘向混合物中滴加660ml水，然后，所得混合物冷卻至10℃?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時(shí)，然后過(guò)濾收集沉積物，得到193.5g(產(chǎn)率97.6％)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)132-134℃[α]D+92°(25℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1636NMR(CDCl3)δ值1.19(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，4.90-5.20(1H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例III-2將2g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于10ml四氫呋喃，向該溶液中滴加14.3ml苯基鋰(1.48M環(huán)己烷-二乙醚溶液)，然后使所得混合物的溫度升至-5℃，在相同溫度下攪拌4小時(shí)。隨后，向其中加入1.06g低聚甲醛，混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入6ml水，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用硅膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.48g(產(chǎn)率66.9％)5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐醇。
IR(KBr)cm-1νC＝O1639，1610NMR(CDCl3)δ值1.14(9H，s)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，4.3-5.4(4H，m)，6.0-6.4(1H，m)，7.0-7.6(3H，m)實(shí)施例III-3將13.50g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐醇溶于135ml二氯甲烷，在冰冷卻下向該溶液中加入6.59ml三乙胺和3.66ml甲磺酰氯，然后，所得混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。隨后，向反應(yīng)混合物中加入50ml水，用2摩爾/升鹽酸調(diào)pH為2.0，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘余物中加入50ml甲苯和50ml環(huán)己烷，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到11.5g(產(chǎn)率68.2％)甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基酯的無(wú)色晶體。
D+26°(25℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1646NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，3.04(3H，s)，5.0-5.3(1H，m)，5.22(1H，d，J＝11.8Hz)，5.60(1H，d，J＝11.8Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.6(2H，m)實(shí)施例III-4將45g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于225ml四氫呋喃，在-30℃下向該溶液中滴加505ml苯基鋰(0.94M環(huán)己烷-二乙醚溶液)，然后使混合物的溫度升至-5℃，在相同溫度下攪拌3小時(shí)。隨后，向混合物中加入23.77g低聚甲醛，所得混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入180ml水，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)Zeolum 4A(TOSOH CORP.制造)干燥，然后過(guò)濾除去Zeolum 4A。向所得濾液中加入43.26g三乙胺，所得混合物冷卻至10℃，然后，經(jīng)過(guò)30分鐘向混合物中滴加31.07g乙酰氯。所得混合物在相同溫度下攪拌25分鐘。隨后，向反應(yīng)混合物中加入180ml水，然后用2摩爾/升鹽酸調(diào)pH為2.0，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層連續(xù)用5％(w/w)碳酸氫鈉和水洗滌，然后在大氣壓力下蒸餾除去溶劑。向所得殘余物中加入113ml環(huán)己烷和135ml正己烷，過(guò)濾收集沉積物，得到33.93g(產(chǎn)率60.1％)乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}芐基酯的無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)109-112.5℃IR(KBr)cm-1νC＝O1750，1734，1635NMR(CDCl3)δ值1.17(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，2.10(3H，s)，4.90-5.50(3H，m)，5.70-6.10(1H，m)，7.10-7.60(3H，m)實(shí)施例III-5將4.0g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于20ml四氫呋喃，在-30℃下向該溶液中滴加45ml苯基鋰(0.94M環(huán)己烷-二乙醚溶液)，然后使所得混合物的溫度升至-5℃，在相同溫度下攪拌2小時(shí)。隨后，向混合物中加入1.69g低聚甲醛，所得混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入160ml水，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)Zeolum 4A干燥，然后過(guò)濾除去層中的Zeolum 4A。所得濾液冷卻至-15℃，然后向?yàn)V液中加入2.10ml亞硫酰氯，所得使所得混合物溫度升至室溫，混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。隨后，向反應(yīng)混合物中加入8ml水，用5摩爾/升氫氧化鈉溶液調(diào)pH為5.5，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層在大氣壓力下蒸餾除去溶劑。向所得殘余物中加入12ml環(huán)己烷和12ml正己烷，然后過(guò)濾收集沉積物，得到2.43g(產(chǎn)率52.0％)5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基氯的無(wú)色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1634NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz)，4.48(1H，d，J＝11.7Hz)，5.07(1H，d，J＝11.7Hz)，5.00-5.40(1H，m)，5.70-6.10(1H，m)，7.10-7.60(3H，m)實(shí)施例III-6在室溫下，向30g 50％(w/w)氫氧化鈉水溶液與40ml甲苯的混合溶液中加入10g乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基酯和0.27g四正丁基溴化銨，使所得混合物的溫度升至35℃，然后攪拌1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，然后向反應(yīng)混合物中加入30ml水，然后分離有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鎂。向所得濾液中加入3.98g三乙胺，所得混合物冷卻至10℃，然后，經(jīng)過(guò)10分鐘向其中滴加3.86g甲磺酰氯。混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然后向反應(yīng)混合物中加入30ml水，然后分離有機(jī)層。向所得有機(jī)層中加入30g 50％(w/w)氫氧化鈉水溶液，使所得混合物的溫度升至35℃，然后向其中加入0.27g四正丁基溴化銨。混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)35分鐘，然后冷卻至室溫，然后向反應(yīng)混合物中加入30ml水，分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層用水洗滌，然后在減壓下蒸餾除去溶劑，然后向所得殘余物中加入10ml乙二醇和20ml濃鹽酸。所得混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入40ml水和20ml甲苯，然后分離含水層。所得含水層用活性碳處理，然后向其中加入40ml二氯甲烷，然后用20％(w/w)氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為11。隨后，分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后向有機(jī)層中加入2.98g三乙胺，然后，所得混合物冷卻至-15℃，然后向其中加入7.43g三苯甲基氯。使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中加入20ml水，分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層在大氣壓力下蒸餾除去溶劑，向所得殘余物中加入45ml異丙醇，然后過(guò)濾收集沉積物，得到10.11g(產(chǎn)率79.0％)(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。
D+92°(25℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-11596NMR(CDCl3)δ值1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，4.3-4.6(2H，m)，6.5-7.6(18H，m)實(shí)施例III-7用5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基氯代替乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}芐基酯，重復(fù)與實(shí)施例III-6相同的環(huán)閉合反應(yīng)，得到(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚。
實(shí)施例III-8將46g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺溶于230ml四氫呋喃，在-35℃下向該溶液中滴加300ml苯基鋰(1.62M環(huán)己烷-二乙醚溶液)，使所得混合物的溫度升至-5℃，然后在相同溫度下攪拌2小時(shí)。隨后，向混合物中加入19.46g低聚甲醛，所得混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入138ml水，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用Zeolum 4A干燥，然后過(guò)濾除去Zeolum4A。在10℃下，向所得濾液中加入40.95g三乙胺和37.10g甲磺酰氯，所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。隨后，向反應(yīng)混合物中加入92ml水，用6摩爾/升鹽酸調(diào)pH為2.5，然后分離有機(jī)層。向所分離的有機(jī)層中加入138g 50％(w/w)氫氧化鈉水溶液和4.6g四正丁基溴化銨，所得混合物在20℃下攪拌2小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入92ml水，分離有機(jī)層。向所得有機(jī)層中加入92ml水，用6摩爾/升鹽酸調(diào)pH為3.0，然后在大氣壓力下蒸餾除去溶劑。向所得殘余物中加入46ml乙二醇和92ml濃鹽酸，所得混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入138ml水和92ml甲苯，分離含水層。含水層用活性碳處理，然后向其中加入138ml二氯甲烷，然后用5摩爾/升氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為11。隨后，分離有機(jī)層，經(jīng)Zeolum 4A干燥。向所得有機(jī)層中加入13.10g三乙胺，所得混合物冷卻至-15℃，然后向其中加入31.59g三苯甲基氯。使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后向其中加入138ml水，分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層在大氣壓力下蒸餾除去溶劑，向所得殘余物中加入207ml異丙醇，過(guò)濾收集沉積物，得到42.5g(產(chǎn)率57.7％)(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。該化合物的物理性質(zhì)數(shù)值與實(shí)施例III-6所得化合物相同。
制備例III-1將13.5g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚溶于67.5ml四氫呋喃，在-50℃下，經(jīng)過(guò)10分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰的19.7ml正己烷溶液(1.66M溶液)。所得混合物在相同溫度下攪拌45分鐘，然后，經(jīng)過(guò)15分鐘向混合物中滴加5.87g硼酸三異丙酯，混合物然后在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到67.5ml水中，所得混合物在10℃下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸調(diào)pH為7，分離有機(jī)層。所分離的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去層中的溶劑。所得殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到8.6g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基硼酸的棕灰色晶體。
D+59°(28℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νB-O1356NMR(CDCl3)δ值1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，4.1-4.8(3H，m)，6.6-7.8(18H，m)制備例III-2將1g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基硼酸懸浮在4ml 四氫呋喃與1.5ml己烷的混合溶劑中，然后向該懸浮液中加入0.24g二乙醇胺，然后，所得混合物攪拌20分鐘。過(guò)濾收集沉積物，得到0.88g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane的無(wú)色晶體。
D+57.2°(25℃，c＝0.33，CHCl3)IR(KBr)cm-11490，1446NMR(CDCl3)δ值1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-4.6(12H，m)，6.5-7.8(18H，m)制備例III-3將1.34g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane懸浮在2ml水與5ml乙酸乙酯的混合溶劑中，向該懸浮液中加入1.0g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、0.55g碳酸鈉和0.05g雙(三苯膦)氯化鈀(II)，然后，所得混合物在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到10ml二氯甲烷與10ml水的混合溶劑中，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去層中的溶劑。所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到1.55g 1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
D+32°(27℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1；νC＝O1734，1690NMR(CDCl3)δ值0.8-1.9(10H，m)，3.9-4.9(6H，m)，5.51(1H，t，J＝75Hz)，6.7-8.0(19H，m)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)參考例IV-1在-20℃下，經(jīng)過(guò)1小時(shí)向193.3g溴與600ml二氯甲烷的混合溶劑中滴加176.1g叔丁胺，所得混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)，然后分5次向該混合物中加入100.0g間羥基苯甲酸乙酯。所得混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后在0℃下攪拌1小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌10小時(shí)。過(guò)濾收集沉積物，向所得物質(zhì)中加入500ml乙酸乙酯和300ml 6摩爾/升鹽酸，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物在減壓下蒸餾(135-142℃/0.5mmHg)進(jìn)行純化，得到121.0g 2，4-二溴-3-羥基苯甲酸乙酯的無(wú)色油狀產(chǎn)物。
IR(KBr)cm-1νC＝O1722NMR(CDCl3)δ值1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.39(1H，brs)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)實(shí)施例IV-1向400ml 35％氫氧化鈉水溶液與49.8g四丁基溴化銨的混合溶液中加入100.0g 2，4-二溴-3-羥基苯甲酸乙酯的400ml甲苯溶液，然后在室溫下，經(jīng)過(guò)1小時(shí)向所得混合物中吹入53.4g一氯二氟甲烷。向反應(yīng)混合物中加入400ml水，分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到110.8g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的無(wú)色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1727NMR(CDCl3)δ值1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65(1H，t，J＝74.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)實(shí)施例IV-2將10.0g 2，4-二溴-3-羥基苯甲酸乙酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，加入4.5g碳酸鉀，然后加入一氯二氟甲烷的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液(10M溶液)，然后將所得混合物在120-130℃密封管中攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到100ml乙酸乙酯與100ml水的混合溶劑中，用6摩爾/升鹽酸調(diào)pH為2，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到10.8g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的無(wú)色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1717NMR(CDCl3)δ值6.68(1H，t，J＝74.0Hz)，7.60-7.90(2H，m)，8.83(1H，brs)實(shí)施例IV-3將100.0g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸溶于600ml二氯甲烷，向其中加入21.6g咪唑和96.5g三乙胺，然后在冰冷卻下向所得混合物中加入37.8g亞硫酰氯。所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后，向混合物中連續(xù)加入27.5g氯化鎂、29.3g三乙胺、98.4g丙二酸單乙酯鉀和100ml N，N-二甲基甲酰胺，所得混合物加熱回流6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入600ml水，用6摩爾/升鹽酸調(diào)pH為1，然后分離有機(jī)層。所得有機(jī)層連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘余物用柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到108.2g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的無(wú)色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1670NMR(CDCl3)δ值1.25(1.8H，t，J＝7.1Hz)，1.34(1.2H，t，J＝7.1Hz)，3.98(1.2H，s)，4.19(1.2H，q，J＝7.1Hz)，4.29(0.8H，q，J＝7.1Hz)，5.40(0.4H，s)，6.65(1H，t，J＝73.7Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(0.6H，d，J＝8.3Hz)，7.69(0.4H，d，J＝8.3Hz)，12.41(0.4H，s)實(shí)施例IV-4將100.0g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰乙酸乙酯溶于600ml二氯甲烷，向該溶液中加入31.9g乙酸酐和37.2g N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，然后，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于500ml異丙醇，向其中加入14.8g環(huán)丙胺，然后，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到95.2g 2-(2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯的無(wú)色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1675，1621NMR(CDCl3)δ值0.60-1.20(7H，m)，2.80-3.20(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.1Hz)，6.61(1H，t，J＝74.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(0.8H，d，J＝13.9Hz)，8.37(0.2H，d，J＝13.9Hz)，9.60-9.90(0.2H，m)，10.80-11.30(0.8H，m)實(shí)施例IV-5將100.0g 2-(2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酰)-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯溶于400ml二甲基亞砜，然后向其中加入34.3g碳酸鉀，然后，所得混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后向其中加入800ml水，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到78.3g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的無(wú)色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1687，1640NMR(CDCl3)δ值0.70-1.70(7H，m)，3.70-4.70(3H，m)，6.52(1H，t，J＝74.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.59(1H，s)制備例IV-1將2.5g(R)-2-(2，2-二甲基丙酰基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚溶于15ml乙醇，向其中加入2.8g 7-溴-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和1.1g碳酸鈉。隨后，在氮?dú)夥罩邢蚧旌衔镏屑尤?50mg 10％鈀-活性碳，然后，所得混合物在相同氣氛中加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，然后加入到15ml水與30ml丙酮的混合溶劑中，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到3.6g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
制備例IV-2將34g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙?；?-1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯懸浮在68ml濃鹽酸中，懸浮液加熱回流3小時(shí)，然后向所得混合物中加入340ml水，在大氣壓力下蒸餾3小時(shí)除去混合物中的170ml溶劑。反應(yīng)混合物冷卻，然后向混合物中加入17ml乙醇，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體。將所得(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽懸浮在340ml水中，用2摩爾/升氫氧化鈉溶液調(diào)混合物pH為7.5，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到25.55g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物。
制備例IV-3將24g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物懸浮在192ml 50％乙醇中，懸浮液加熱至40℃，然后加入5.71g甲磺酸，生成均勻溶液。隨后，加入2.4g活性碳，所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，然后過(guò)濾除去不溶物。濃縮濾液，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到26.64g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
實(shí)施例V-1將24g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在192ml 50％含水乙醇中，懸浮液加熱至40℃，然后向熱懸浮液中加入5.71g甲磺酸，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后過(guò)濾，濃縮濾液，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到26.64g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
IR(KBr)cm-1νC＝O1724，1615NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，3.16(3H，s)，4.7-5.7(4H，m)，6.21(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3R，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)水含量3.31％實(shí)施例V-2將0.2g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在4ml乙醇中，然后將懸浮液加熱至70℃，然后向熱懸浮液中加入45mg甲磺酸，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.20g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1716，1613NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，3.16(3H，s)，4.6-5.6(4H，m)，6.21(1H，t，J＝73Hz)，7.4-8.0(3H，m)，8.17(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)水含量0.1％實(shí)施例V-3將0.2g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物懸浮在2ml乙醇中，懸浮液在室溫下攪拌15小時(shí)，然后進(jìn)行過(guò)濾收集，得到0.14g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽。
上面得到的化合物的物理性質(zhì)數(shù)值與實(shí)施例V-2所得化合物相同。
水含量0.33％參考例V-1將0.5g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在10ml 50％含水乙醇中，懸浮液加熱至50℃，然后向熱懸浮液中加入0.14g磷酸，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后進(jìn)行過(guò)濾。濾液冷卻至室溫，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.32g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸磷酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1722，1616NMR(TFA-d)δ值1.1-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝75Hz)，7.4-8.0(3H，m)， 8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)參考例V-2將0.7g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在8.2ml 40％含水乙醇中，然后向其中加入0.16g L-乳酸，然后將所得混合物加熱至50℃，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下進(jìn)行過(guò)濾，然后濃縮濾液，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.57g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸L-乳酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1723，1616NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(10H，m)，4.4-5.6(5H，m)，6.19(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，d，J＝10Hz)，9.64(1H，s)參考例V-3將1.2g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在9.4ml 25％含水乙醇中，向其中加入2.57ml 1摩爾/升氫氧化鈉水溶液，然后，所得混合物用超聲波處理1小時(shí)，生成均勻溶液。隨后，反應(yīng)混合物用氯仿洗滌兩次，濃縮，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.49g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鈉。
IR(KBr)cm-1νC＝O1636
NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，4.6-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.17(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)參考例V-4將0.2g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在42ml 50％含水乙醇中，然后向其中加入0.11g檸檬酸，然后將所得混合物加熱至65℃，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下過(guò)濾，濃縮濾液，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.24g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸檸檬酸鹽。IR(KBr)cm-1νC＝O1724，1616參考例V-5將0.5g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在0.75ml乙酸中，懸浮液加熱至80℃，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下過(guò)濾，然后向?yàn)V液中加入2.5ml乙醇，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.24g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1723，1622NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，2.28(3H，s)，4.7-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝74Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.64(1H，s)參考例V-6將1.0g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在20ml 50％含水乙醇中，然后將懸浮液加熱至50℃，然后向其中加入0.41ml 6摩爾/升鹽酸，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后過(guò)濾。濾液冷卻至室溫，過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.56g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1722，1616NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.21(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.15(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)參考例V-7將0.6g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在12ml 20％含水乙醇中，然后向其中加入74mg乙醇鎂，然后將所得混合物加熱回流2小時(shí)。隨后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過(guò)濾收集晶體，得到0.55g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸的鎂鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1612NMR(TFA-d)δ值1.1-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.12(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)參考例V-8將0.5g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在10ml 50％含水乙醇中，懸浮液然后加熱至50℃，然后向其中加入0.12g硫酸，生成均勻溶液。隨后，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然后過(guò)濾。濾液冷卻至室溫，然后過(guò)濾收集所沉積出來(lái)的晶體，得到0.34g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸硫酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1724，1615NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，4.6-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.12(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)
制劑例V-1將380.4g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物、83.1g乳糖、36g玉米淀粉和27g羧甲基淀粉鈉(Primojel，Matsutani Kagaku)混合，然后將混合物加入到捏合機(jī)(小型臺(tái)式捏合機(jī)，Koike Tekko)中，然后進(jìn)行捏合，同時(shí)逐漸加入180g 6％羥丙基纖維素水溶液(HPC-L，Nippon Soda)。將捏合產(chǎn)物用電動(dòng)碾磨機(jī)(PS-04S，Dalton，2mm人字形篩)粉碎，然后用40℃流動(dòng)空氣干燥過(guò)夜。干燥后，產(chǎn)物用電動(dòng)碾磨機(jī)(20目方形篩)粉碎，然后向其中加入2.7g硬脂酸鎂，混合得到壓片用粉末。該粉末用旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)(HP-18，Hata Tekko)壓片，所用沖頭直徑為7.5mm，使每片重量為180mg，得到每片含100mg(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸(游離堿)的片劑。該片劑用常規(guī)操作在含水系統(tǒng)中進(jìn)行膜包衣(每片4mg羥丙甲基纖維素(TC-5)、0.8mg聚乙二醇6000、0.4mg二氧化鈦和0.4mg滑石)，得到膜包衣片。
制劑例V-2向958g注射用水中加入6.338g(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物，攪拌使后者溶解在前者中。向該溶液中加入0.62ml 0.1摩爾/升甲磺酸和50g D-甘露糖醇，所得混合物進(jìn)一步攪拌。溶解完全后，溶液通過(guò)0.22-μm膜濾器過(guò)濾。將該濾液裝入小瓶，每瓶100ml，各小瓶用橡膠化合物塞和鋁帽密封，然后進(jìn)行蒸汽滅菌(121℃，20分鐘)，得到注射劑，每瓶含500mg(R)-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸(游離堿)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的制備方法可用于7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物，特別是T-3811的工業(yè)制備，該衍生物可用作抗菌劑，還可用于下列T-3811中間體的工業(yè)制備二氫異吲哚-5-硼酸衍生物、1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物、1-烷基-5-鹵代二氫異吲哚衍生物和7-溴喹諾酮羧酸衍生物。
而且，T-3811甲磺酸鹽在生理學(xué)上可接受的pH下的溶解度是非常高的，此外，T-3811甲磺酸鹽一水合物不存在多晶現(xiàn)象，耐濕穩(wěn)定性良好，因此可用作包含T-3811作為活性成分的組合物的原料，特別是用作T-3811制劑的原料。
權(quán)利要求
1.一種制備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其特征在于制備由通式[1]代表的化合物的方法 其中R1代表氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)；R2代表取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或嗎啉基；R3代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，硝基，氰基，甲?；⒅辨溁蛑ф淐2-5鏈烷?；⒈郊柞；?、萘基羰基、保護(hù)或未保護(hù)的羥基和保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基，保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基、C1-10亞烷基、氧代基團(tuán)和各自與R4所結(jié)合的碳原子構(gòu)成環(huán)烷環(huán)的基團(tuán)；R5代表氫原子，氨基保護(hù)基團(tuán)，或取代或未取代的C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基磺?；⒈交酋；⑤粱酋；?、甲酰基、直鏈或支鏈C2-5鏈烷?；⒈郊柞；⑤粱驶?、苯基或萘基；R6代表氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R7，其中R7代表鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，或保護(hù)或未保護(hù)的羥基，是下列方法(i)或(ii)(i)一種方法，其特征在于在金屬鈀的存在下，使由下列通式[2]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽 其中R3、R4和R5具有上述相同含義，R8和R9代表氫原子或C1-5烷基，或者一起構(gòu)成包含該硼原子的環(huán)，與由下列通式[3]代表的7-離去基團(tuán)-取代的喹諾酮羧酸或其鹽反應(yīng) 其中R1、R2、R6和A具有上述相同含義，X2代表離去基團(tuán)；(ii)一種方法，其特征在于在選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的一種鈀催化劑的存在下，使由下列通式[4]代表的5-鹵代二氫異吲哚衍生物或其鹽 其中R3、R4和R5具有上述相同含義，X1代表鹵原子，與由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反應(yīng) 其中Z代表亞烷基，或與由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反應(yīng) 其中Z具有上述相同含義，生成由下列通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽 其中R3、R4、R5和Z具有上述相同含義；隨后使該二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽不經(jīng)分離即與由下列通式[3]代表的7-離去基團(tuán)取代的喹諾酮羧酸或其鹽反應(yīng) 其中R1、R2、R6、A和X2具有上述相同含義，其中，R2定義中的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或嗎啉基的取代基；R3定義中的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基或氨基的取代基；R4定義中的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基或氨基的取代基；R5定義中的C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基磺?；⒈交酋；?、萘磺?；?、甲?；?、直鏈或支鏈C2-5鏈烷?；?、苯甲?；?、萘基羰基、苯基或萘基的取代基；R6定義中的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基的取代基；R7定義中的C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基的取代基選自至少一種以下的基團(tuán)鹵素、氰基、保護(hù)或未保護(hù)的羥基、保護(hù)或未保護(hù)的氨基、保護(hù)或未保護(hù)的C1-5烷氨基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、C3-6環(huán)烷基、C2-5鏈烯基和鹵素取代的C1-5烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其中R5代表氫原子，取代或未取代的C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基磺?；?、苯磺?；?、萘磺?；⒓柞；?、直鏈或支鏈C2-5鏈烷?；⒈郊柞；?、萘基羰基、苯基或萘基基團(tuán)。
3.一種制備由下列通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法 其中R3代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，硝基，氰基，甲?；?、直鏈或支鏈C2-5鏈烷?；?、苯甲酰基、萘基羰基、保護(hù)或未保護(hù)的羥基和保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基，保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基、C1-10亞烷基、氧代基團(tuán)和各自與R4所結(jié)合的碳原子構(gòu)成環(huán)烷環(huán)的基團(tuán)；R5代表氫原子，氨基保護(hù)基團(tuán)，或取代或未取代的C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基磺?；⒈交酋；?、萘磺酰基、甲酰基、直鏈或支鏈C2-5鏈烷酰基、苯甲?；?、萘基羰基、苯基或萘基；Z代表C1-10亞烷基，其特征在于在選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的一種鈀催化劑的存在下，使由下列通式[4]代表的5-鹵代二氫異吲哚衍生物或其鹽 其中R3、R4和R5具有上述相同含義；X1代表鹵原子，與由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反應(yīng) 其中Z具有上述相同含義，或與由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反應(yīng) 其中Z具有上述相同含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法，其中R5代表氫原子，取代或未取代的C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基磺?；⒈交酋；?、萘磺?；⒓柞；⒅辨溁蛑ф淐2-5鏈烷?；?、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基基團(tuán)。
5.一種由通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-基硼酸衍生物或其鹽 其中R3代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，硝基，氰基，甲?；?、直鏈或支鏈C2-5鏈烷?；⒈郊柞；?、萘基羰基、保護(hù)或未保護(hù)的羥基和保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團(tuán)的至少一種氫原子，鹵原子，取代或未取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、芐基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基，保護(hù)或未保護(hù)的羥基或亞氨基，保護(hù)或未保護(hù)的或取代或未取代的氨基、C1-10亞烷基、氧代基團(tuán)和各自與R4所結(jié)合的碳原子構(gòu)成環(huán)烷環(huán)的基團(tuán)；R5代表氫原子，氨基保護(hù)基團(tuán)，或取代或未取代的C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-10烷基磺?；⒈交酋；?、萘磺?；?、甲?；?、直鏈或支鏈C2-5鏈烷酰基、苯甲?；?、萘基羰基、苯基或萘基；Z代表C1-10亞烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備可用作抗菌劑且由通式(1)所示的7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法；式(1)所示7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物的鹽及其水合物；以及包含其作為活性成分的組合物(1)其中R
文檔編號(hào)C07D209/44GK1616455SQ200410079720
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期1998年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月27日
發(fā)明者山田稔, 濱元昭一, 林一也, 高岡和子, 松倉(cāng)浩子, 四辻美奈子, 米澤健治, 尾島克二, 高松保, 田谷恭子, 山本博彥, 清都太郎, 小坪弘典 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社