專利名稱：N－芐氧羰基－s苯基－l－半胱氨酸的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗艾滋病及抗腫瘤藥物的基礎(chǔ)原料N-芐氧羰基-S苯基-L-半胱氨酸新的制備工藝。
背景技術(shù)：
國際上目前生產(chǎn)N-芐氧羰基-S苯基-L-半胱氨酸(CBZ-PC)產(chǎn)品的方法有二種。一種是采用絲氨酸為原料，先用芐氧羰基對N進行保護，然后經(jīng)Mitsunobu反應合成N-芐氧羰基-L-絲氨酸-β內(nèi)酯再與硫酚鈉反應制得CBZ-PC，簡稱絲氨酸路線，該路線合成的CBZ-PC產(chǎn)品純度高，含量≥99％，但絲氨酸原料價格昂貴，成本高。另一種方法是以L-半胱氨酸為原料，在氯化亞銅存在下與重氮鹽反應，用硫化鈉脫銅、中和制得CBZ-PC，該方法簡稱重氮、縮合路線，近幾年來，國內(nèi)外重點研究重氮、縮合路線，該路線雖然L-半胱氨酸原料便宜，但由于L-半胱氨酸與重氮鹽的反應產(chǎn)率太低(36％)，CBZ-PC總產(chǎn)率只有25％，更重要的是CBZ-PC產(chǎn)品質(zhì)量不高，含量僅僅在98％左右，滿足不了用戶要求(99％以上)。因此，國內(nèi)外專家都集中精力來提高重氮、縮合路線合成的CBZ-PC的質(zhì)量，力爭達到和超過絲氨酸路線(含量≥99％)；提高產(chǎn)率、降低成本與絲氨酸路線競爭。

發(fā)明內(nèi)容
針對已有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種低成本、高質(zhì)量的CBZ-PC的制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝中所涉及的化學反應如下重氮 縮合 縮合 一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝，包括如下步驟A、先用亞硝酸鈉與苯胺合成苯胺重氮鹽，然后在溫度為-5℃-5℃、氯化亞銅存在的條件下，將得到的苯胺重氮鹽滴加到L-半胱氨酸的溶液中進行反應，反應1-20小時，經(jīng)硫化鈉脫銅、氫氧化鈉溶液中和至PH5-7、抽濾得到粗S-苯基-L-半胱氨酸(PC)；B、將制得的粗S-苯基-L-半胱氨酸在堿溶液中溶解，加活性炭和還原劑精制，再用酸中和至PH值為5-7，抽濾、烘干得精制的S-苯基-L-半胱氨酸(PC)，其含量≥99.5％，熔點200-204℃，產(chǎn)率50％；C、將精制的S-苯基-L-半胱氨酸溶解在稀堿溶液中，再向該溶液中滴加帶有溶劑的氯甲酸芐酯溶液，(由于氯甲酸苯酯極為活潑，反應付產(chǎn)物多，所得產(chǎn)品質(zhì)量差，因此采用添加溶劑的方法來使反應緩和，抑制付反應)。同時滴加稀堿溶液，使PH保持在10-12，反應時間為1-5小時，反應完成后分層去溶劑、用甲苯洗滌得N-芐氧羰基-S苯基-L-半胱氨酸溶液；D、向N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶液中加入甲苯、四氯化碳、二氯乙烷、水溶劑中的一種或一種以上混合物，經(jīng)鹽酸酸化至PH2，使N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸晶體析出，抽濾、烘干得最終產(chǎn)品。產(chǎn)品含量達99.5％，產(chǎn)率96％。
所述C步驟中在氯甲酸芐酯溶液中加入的溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合物。其中溶劑與氯甲酸芐酯的重量比為1-10∶1。
本發(fā)明N-芐氧羰基-S苯基-L-半胱氨酸(CBZ-PC)的制備工藝由于采用堿溶酸析的方法精制PC，采用溶劑稀釋氯甲酸芐酯的方法和溶劑酸化結(jié)晶成型的方法，使得本發(fā)明的合成工藝具有工藝簡化、裝備簡單、操作方便、安全等優(yōu)點，本發(fā)明方法所制得的CBZ-PC產(chǎn)品質(zhì)量好，達99.5％，產(chǎn)率96％，總產(chǎn)率可達48％，使得生產(chǎn)成本大大降低。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合附圖及具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的實施例1將52g(28ml)的硫酸溶于275ml的水中，加入22.5g苯胺溶液，冷卻到5℃以下，將8.75g亞硝酸鈉溶于40ml的水中，滴加到上述溶液中得苯胺重氮鹽；將30g含一個結(jié)晶水的L-半胱氨酸鹽酸鹽(0.17mol)溶于225g水中，加入30％工業(yè)鹽酸11g，再加入4.25g氯化亞銅，冷卻到5℃以下，將上述制得的重氮鹽滴加到該溶液中，滴完后在該溫度下繼續(xù)反應6小時，再將反應物升溫至85℃-90℃，保溫1小時，再冷卻至60℃左右加入硫化鈉水溶液至無沉淀生成為止，抽濾，溶液用30％的氫氧化鈉中和至PH5-7，抽濾，將粗PC溶解在氫氧化鈉溶液中，加5g活性炭和還原劑脫色精制，抽濾，溶液再用鹽酸中和到PH5-7，則高純度的PC析出，抽濾、烘干，得PC15g，純度99.5％，熔點200-204℃，產(chǎn)率50％。
將上述制得的6gPC(0.03mol)加入20ml水中，加入7％的氫氧化鈉20ml，在5℃以下滴加含6g氯甲酸芐酯的二氯乙烷(20ml)溶液，同時滴加7％的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH＝10-12，滴完后再反應2個小時，分層去溶劑，CBZ-PC溶液用甲苯洗滌一次，再加入10ml四氯化碳，用鹽酸酸化至PH＝2，冷卻、結(jié)晶、烘干得產(chǎn)物CBZ-PC9.6g，測得含量為99.5％，熔點94-95℃，產(chǎn)率96％。
實施例2其他方法與實施例1相同，只是將與實施例1相同方法制得的甲苯洗滌后的溶液加入100ml的甲苯，再用鹽酸酸化至PH2，常溫攪拌結(jié)晶，抽濾烘干得CBZ-PC9.0g，含量為99.30％，熔點為93.5-94.5℃，產(chǎn)率為89％。
實施例3其他方法與實施例1相同，只是將與實施例1相同方法制得的甲苯洗滌后的溶液加入5ml的四氯化碳及40ml的二氯乙烷，酸化至PH2，冷卻至5℃，攪拌結(jié)晶，過濾烘干得CBZ-PC7.4g，含量為99.61％，熔點為94-95.5℃，產(chǎn)率為73.4％。
實施例4其他方法與實施例2相同，只是氯甲酸芐酯溶液用6g氯甲酸芐酯與10ml甲苯配成，制得的CBZ-PC8.5g，含量為98.98％，熔點為93-94℃，產(chǎn)率為85％。
權(quán)利要求
1.一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝，包括如下步驟A、先用亞硝酸鈉與苯胺合成苯胺重氮鹽，然后在溫度為-5℃-5℃、氯化亞銅存在的條件下，將得到的苯胺重氮鹽滴加到L-半胱氨酸的溶液中進行反應，反應完成后經(jīng)脫銅、抽濾、用堿中和得到粗S-苯基-L-半胱氨酸；B、將制得的粗S-苯基-L-半胱氨酸在堿溶液中溶解，加活性炭和還原劑精制，再用酸中和至PH值為5-7，得精制的S-苯基-L-半胱氨酸；C、將精制的S-苯基-L-半胱氨酸溶解在稀堿溶液中，再向該溶液中滴加帶有溶劑的氯甲酸芐酯溶液，同時滴加稀堿溶液，使PH保持在10-12，反應完成后分去溶劑、用甲苯洗滌得N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶液；D、向N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶液中加入甲苯、四氯化碳、二氯乙烷、水溶劑中的一種或一種以上混合物，經(jīng)酸化后析出N-芐氧羰基-S苯基-L-半胱氨酸晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝，其特征在于所述A步驟中的反應時間為1-20小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝，其特征在于所述C步驟中在氯甲酸芐酯溶液中加入的溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝，其特征在于所述溶劑與氯甲酸芐酯的重量比為1-10∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備工藝，其特征在于所述C步驟中的反應時間為1-5小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗艾滋病及抗腫瘤藥品的基礎(chǔ)原料N－芐氧羰基－S苯基－L－半胱氨酸的制備工藝，該工藝包括如下步驟A.先用亞硝酸鈉與苯胺合成苯胺重氮鹽，苯胺重氮鹽再與L－半胱氨酸溶液進行反應到粗S－苯基－L－半胱氨酸(PC)；B.將制得的粗S－苯基－L－半胱氨酸通過堿溶酸析法進行精制；C.將精制的S－苯基－L－半胱氨酸溶解與帶有溶劑的氯甲酸芐酯溶液反應后，去溶劑、洗滌得N－芐氧羰基－S苯基－L－半胱氨酸溶液；D.向N－芐氧羰基－S苯基－L－半胱氨酸溶液中加溶劑，酸化、抽濾、烘干得最終產(chǎn)品。本發(fā)明的合成工藝具有工藝簡化、裝備簡單、操作方便、安全等優(yōu)點，本發(fā)明方法所制得的CBZ－PC產(chǎn)品質(zhì)量好，含量≥99％，總產(chǎn)率可達48％。
文檔編號C07C319/14GK1660801SQ20041008919
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月7日
發(fā)明者高玉冠, 仲全福 申請人:高玉冠, 仲全福