專利名稱：頭孢他啶的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢他啶的純化方法，更具體地說，涉及由不純的、含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶通過結(jié)晶制備高品質(zhì)的頭孢他啶五水合物的方法。
背景技術(shù)：
頭孢他啶五水合物是臨床上應(yīng)用極廣泛的頭孢菌素，其結(jié)構(gòu)式如下所示 為了確保人體用藥安全，國家藥典規(guī)定，對于頭孢他啶抗生素，要求頭孢他啶五水合物的含量不低于95％，聚合物的含量不高于0.3％，其色澤不高于6號色。頭孢他啶抗生素在存放過程中，特別是遭受高溫(＞50℃)的情況下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，生成頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過期的頭孢他啶抗生素，由于存放時間過長，也常常是藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。還有，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當，所得到的頭孢他啶五水合物，頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特別高。而聚合物含量高時，易使人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)。所以對于這類聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，有必要進一步進行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢他啶五水合物晶體。
GB2063871披露了頭孢他啶五水合物晶體的制備方法，該方法是調(diào)節(jié)頭孢他啶酸鹽或堿鹽水溶液的pH為3.3～4.0，使頭孢他啶五水合物晶體結(jié)晶析出。上述聚合物雜質(zhì)含量較高的頭孢他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，例如，聚合物雜質(zhì)含量高于4％時，按照GB2063871的方法結(jié)晶純化，聚合物雜質(zhì)往往伴隨著頭孢他啶五水合物晶體一起析出，所以，所得到的頭孢他啶五水合物晶體中聚合物雜質(zhì)的含量依舊很高。
GB2157682公開了一種頭孢他啶的回收方法，該方法是采用非功能大孔網(wǎng)狀樹脂，與pH為2.0～5.5頭孢他啶水溶液接觸，從而吸收頭孢他啶，再進行洗脫，分離出頭孢他啶或其鹽或其水合物。按照這種方法，最終產(chǎn)物可能為頭孢他啶或其鹽或其水合物，雜質(zhì)聚合物含量降低，產(chǎn)品色澤變淺，但該方法需要使用非功能大孔網(wǎng)狀樹脂，再進行洗脫、分離，工序多，操作繁瑣，成本高。
US4659813公開了一種頭孢他啶五水合物晶體的制備方法，該方法是，在約5～15℃的溫度下，pH為約5.5～約6.5的頭孢他啶水溶液，用酸調(diào)節(jié)其pH為約4.0～約4.7，并在結(jié)晶過程中通過控制酸的加入，使pH保持在約4.0～約4.7，從而析出頭孢他啶五水合物晶體。雖然這種方法對提高產(chǎn)品純度，降低聚合物含量有一定幫助，但對于聚合物含量很高、色澤很差的頭孢他啶制劑，按照此方法，仍得不到高品質(zhì)的頭孢他啶五水合物晶體。同時，此方法先將物料溶于pH較高的體系中，致使頭孢他啶有所降解，這樣回收率降低。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于，針對雜質(zhì)聚合物含量高的頭孢他啶提供一種簡便的、能有效除去聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶純化方法，也即制備高品質(zhì)頭孢他啶五水合物晶體的方法。
本發(fā)明提供一種含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶的純化方法，該方法包括將含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶加入水中，任選地加入酸使其溶解，得到頭孢他啶水溶液；然后用堿或酸調(diào)節(jié)頭孢他啶水溶液的pH為1.5～2.5，有沉淀析出；過濾除去沉淀，所得到的濾液繼續(xù)用堿調(diào)節(jié)pH為3.5～4.8，控制溫度在0～40℃，頭孢他啶五水合物晶體結(jié)晶析出。
不純的、聚合物含量高的頭孢他啶五水合物、頭孢他啶鹽酸鹽或頭孢他啶氫溴酸鹽以及過期的或從市面上回收來的頭孢他啶制劑，均可以采用本發(fā)明的方法，進行精制，得到純的頭孢他啶五水合物。對于不純的、含聚合物的頭孢他啶五水合物，將其分散于水中，加酸使其溶解，得到頭孢他啶水溶液；不純的、含聚合物的頭孢他啶鹽酸鹽或頭孢他啶氫溴酸鹽，可直接溶于水中，得到頭孢他啶水溶液；不純的、含聚合物的頭孢他啶制劑，例如頭孢他啶含碳酸鈉或頭孢他啶含精氨酸，可直接溶于水中，得到頭孢他啶水溶液。在本發(fā)明的方法中，這樣得到的頭孢他啶水溶液，頭孢他啶含量一般為5wt.％～60wt.％，優(yōu)選10wt.％～40wt.％。
所述的聚合物雜質(zhì)為頭孢他啶在制備和存放過程中所生成的頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物的混合物，當這些聚合物雜質(zhì)在頭孢他啶中的含量高于1wt.％時，尤其適于采用本發(fā)明的方法進行純化。
用于本發(fā)明方法中的酸可以為無機酸或有機酸，其中所述的無機酸包括鹽酸、磷酸或硫酸，優(yōu)選鹽酸；所述的有機酸包括甲酸或乙酸。所述的酸的加入方式，優(yōu)選采用在攪拌下滴加的方式。
用于本發(fā)明方法中的堿包括無機堿或有機堿，其中所述的無機堿包括氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、乙酸鈉、異辛酸鈉或氨水等；所述的有機堿包括三乙胺或正丁胺等。所述的堿的加入方式，優(yōu)選采用在攪拌下滴加的方式。
在本發(fā)明提供的純化方法中，在由含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶配制頭孢他啶水溶液時，通常在0～30℃溫度下進行。然后用堿或酸調(diào)節(jié)頭孢他啶水溶液的pH為1.5～2.5，此時聚合物雜質(zhì)基本上全部析出，同時伴隨有少量的頭孢他啶(約為溶液中頭孢他啶總量的0.5％～2％)一起析出，通過過濾，從而除去了聚合物雜質(zhì)。過濾后所得到的濾液用堿調(diào)節(jié)pH為3.5～4.8，優(yōu)選4.0～4.6，此時頭孢他啶五水合物晶體開始析出，析晶溫度控制在0～40℃，優(yōu)選5～30℃，并在此溫度下攪拌或者靜置養(yǎng)晶1～10小時。而后，經(jīng)過濾、溶劑洗滌、干燥，得到頭孢他啶五水合物晶體。
在本發(fā)明所提供的頭孢他啶純化方法中，為了得到色澤好的頭孢他啶五水合物晶體，優(yōu)選在純化過程中加入活性碳進行脫色，活性碳的用量為含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶的2％～30％(重量)。
本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明的方法尤其適用于聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢他啶五水合物、無定形頭孢他啶、頭孢他啶鹽或頭孢他啶藥物制劑的純化，純化后所得到的頭孢他啶五水合物晶體純度高，聚合物含量低，例如，低于0.2％，達到藥典規(guī)定要求。該方法操作簡便，成本低，安全性好，收率高。
具體實施例方式
在本發(fā)明中，根據(jù)《中國藥典》(2000版，第171頁至172頁，化學(xué)工業(yè)出版社)規(guī)定的測定方法，采用高效液相色譜法測定頭孢他啶的含量，照柱色譜法測定頭孢他啶聚合物的含量，以下所指含量均按照《中國藥典》(2000版)所述按干燥品計算。
下面提供的實施例是用來具體地說明本發(fā)明的實施方案，這些實施例不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1不合格的頭孢他啶五水合物，由高效液相色譜法測定頭孢他啶的含量為90.1wt.％，由照柱色譜法測定聚合物的含量為8.5wt.％。
將上述不合格的頭孢他啶五水合物20.0g懸浮于100ml水中，用冰水浴冷卻至0～5℃，邊攪拌邊滴加36wt.％濃鹽酸至物料溶清，得到頭孢他啶水溶液。在攪拌條件下，向頭孢他啶水溶液中滴加2N的NaOH溶液，調(diào)pH至2.5，析出類白色的沉淀，濾去沉淀(沉淀濕重1.99g，HPLC檢測含頭孢他啶0.25g)，得到濾液。然后，所得到的濾液再用冰水浴升溫至5～10℃，攪拌下滴加2N的NaOH溶液，使pH為4.0，頭孢他啶五水合物晶體析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃，攪拌養(yǎng)晶8小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水合物16.0g。摩爾收率為87.9％，含量98.5wt％，聚合物0.08wt.％，干燥失重14.0wt.％。
實施例2將實施例1的不合格的頭孢他啶五水合物20.0g懸浮于100ml水中，用冰水浴冷卻至0～5℃，邊攪拌邊滴加99wt.％乙酸至物料溶清，得到澄清的頭孢他啶水溶液。然后，向所得到的頭孢他啶水溶液中加入0.5g活性碳，攪拌脫色30分鐘，而后過濾除去活性碳，得到濾液。所得到的濾液繼續(xù)用冰水浴使溫度處于0～5℃，在攪拌條件下，滴加22wt.％氨水，調(diào)pH至2.0，析出類白色的沉淀，濾去沉淀，得到濾液。然后，所得到的濾液再用水浴升溫至20～25℃，攪拌下滴加22wt.％氨水，使pH為4.2，頭孢他啶五水合物晶體析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃靜止養(yǎng)晶6小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水合物15.0g。摩爾收率83.2％，含量98.9wt.％，聚合物0.07wt.％，干燥失重13.9wt.％。
實施例3將實施例1的不合格的頭孢他啶五水合物20.0g懸浮于30ml水中，用冰水浴冷卻至0～5℃，邊攪拌邊滴加36wt.％鹽酸至物料溶清，得到澄清的頭孢他啶水溶液。然后，向所得到的頭孢他啶水溶液中加入0.5g活性碳，攪拌脫色30分鐘，而后過濾除去活性碳，得到濾液。所得到的濾液繼續(xù)用冰水浴使溫度處于0～5℃，在攪拌條件下，滴加22wt.％氨水，調(diào)pH至2.0，析出類白色的沉淀，濾去沉淀，得到濾液。然后，所得到的濾液再用水浴升溫至20～25℃，攪拌下滴加22wt.％氨水，使pH為3.8，頭孢他啶五水合物晶體析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃養(yǎng)晶4小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水合物15.5g。摩爾收率86.0％，含量98.8wt.％，聚合物0.08wt.％，干燥失重14.1wt.％。
實施例4在室溫23℃，將實施例1的不合格的頭孢他啶五水合物20g懸浮于160ml水中，邊攪拌邊滴加36wt.％鹽酸至物料溶清，得到澄清的頭孢他啶水溶液。向所得到的頭孢他啶水溶液中加入1g活性碳，攪拌脫色15分鐘，而后過濾除去活性碳，得到濾液。所得到的濾液在攪拌下滴加三乙胺，調(diào)pH至1.8，析出類白色的沉淀，濾去沉淀，得到濾液。然后，所得到的濾液在攪拌下滴加三乙胺，使pH為3.9，頭孢他啶五水合物晶體析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃，攪拌養(yǎng)晶1小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水合物11.2g。摩爾收率61.7％，含量98.5wt.％，聚合物0.1wt.％，干燥失重14.1wt.％。
實施例5將實施例1的不合格的頭孢他啶五水合物20g懸浮于40ml水中，用冰水浴冷卻至0～5℃，邊攪拌邊滴加36wt.％鹽酸至物料溶清，得到澄清的頭孢他啶水溶液。然后，向所得到的頭孢他啶水溶液中加入3g活性碳，攪拌脫色50分鐘，而后過濾除去活性碳，得到濾液。所得到的濾液用水浴使溫度處于10～15℃，在攪拌條件下，滴加1.5N乙酸鈉，調(diào)pH至2.0，析出類白色的沉淀，濾去沉淀，得到濾液。然后，所得到的濾液再用水浴調(diào)溫至10～15℃，攪拌下滴加1.5N乙酸鈉，使pH為4.0，頭孢他啶五水合物晶體析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃靜止養(yǎng)晶3小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水物16.1g。摩爾收率89.1％，含量98.0wt.％，聚合物0.12wt.％，干燥失重14.2wt.％。
實施例6不合格的頭孢他啶鹽酸鹽，由高效液相色譜法測定頭孢他啶的含量為93.1wt.％，由照柱色譜法測定聚合物的含量為5.5wt.％。
將上述不合格的頭孢他啶鹽酸鹽20g加至100ml水中，用冰水浴冷卻至0～5℃，得到頭孢他啶水溶液。在攪拌條件下，向所得到的頭孢他啶水溶液中滴加8N異辛酸鈉，調(diào)pH至2.5，析出類白色沉淀，濾去沉淀，得到濾液。然后，所得到的濾液再用冰水浴保持至0～5℃，攪拌下滴加8N異辛酸鈉，使pH為4.4，頭孢他啶五水合物晶體析出，靜止養(yǎng)晶5小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水物15.0g。摩爾收率80.6％，含量99.2wt.％，聚合物0.1wt.％，干燥失重14.0wt.％。
實施例7不合格的頭孢他制劑，由高效液相色譜法測定頭孢他啶的含量為81.5％，由照柱色譜法測定聚合物的含量為5.5wt.％，碳酸鈉10wt.％(按美國藥典XXIV版第351頁測定方法)。
將上述不合格的頭孢他制劑20g加至80ml中，溶解，用冰水浴冷卻至0～5℃，邊攪拌邊滴加6N鹽酸調(diào)pH至1，得到頭孢他啶水溶液。在攪拌條件下，向所得到的頭孢他啶水溶液中滴加6NNaOH調(diào)pH至2.4，析出類白色沉淀，濾去沉淀，得到濾液。然后，所得到的濾液再用水浴升溫至20～25℃，攪拌下滴加6NNaOH調(diào)pH至3.7，頭孢他啶五水合物晶體逐漸析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃靜止養(yǎng)晶5小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水物13.2g。摩爾收率81.0％，含量99.1wt.％，聚合物0.06wt.％，干燥失重13.9wt.％。
實施例8將實施例1的不合格的頭孢他啶五水合物20g懸浮于120ml水中，邊攪拌邊滴加99wt.％乙酸至物料溶清，得到澄清的頭孢他啶水溶液。然后，在30～35℃溫度，在攪拌條件下，向所得到的溶液中滴加22wt.％氨水，調(diào)pH至1.6，析出類白色的沉淀，濾去沉淀，得到濾液。所得到的濾液攪拌下滴加22wt.％氨水，使pH為4.7，頭孢他啶五水合物晶體析出，再用冰水浴將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃靜止養(yǎng)晶6小時。而后抽濾，先用30ml水、然后用50ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得頭孢他啶五水合物14.2g。摩爾收率78.8％，含量98.4wt.％，聚合物0.09wt.％，干燥失重13.7wt.％。
權(quán)利要求
1.一種含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶的純化方法，該方法包括將含聚合物雜質(zhì)的頭孢他啶加入水中，任選地加入酸使其溶解，得到頭孢他啶水溶液；然后用堿或酸調(diào)節(jié)頭孢他啶水溶液的pH為1.5～2.5，有沉淀析出；過濾除去沉淀，所得到的濾液繼續(xù)用堿調(diào)節(jié)pH為3.5～4.8，控制溫度在0～40℃，頭孢他啶五水合物晶體結(jié)晶析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征是，所述的酸為鹽酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征是，所述的堿為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、乙酸鈉、異辛酸鈉、氨水、三乙胺或正丁胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的純化方法，其特征是，在過濾除去沉淀后，所得到的濾液用堿調(diào)節(jié)pH為4.0～4.6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征是，所述的控制溫度為5～30℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征是，所述的頭孢他啶水溶液，頭孢他啶的濃度為5wt.％～60wt.％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的純化方法，其特征是，所述的頭孢他啶水溶液，頭孢他啶的濃度為10wt.％～40wt.％。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢他啶的純化方法，更具體地說，涉及由不純的、含聚合物雜質(zhì)高的頭孢他啶通過結(jié)晶制備高品質(zhì)的頭孢他啶五水合物的方法。不純的、聚合物含量高的頭孢他啶五水合物、頭孢他啶鹽酸鹽、頭孢他啶氫溴酸鹽或過期的或從市面上回收來的頭孢他啶制劑，配制成頭孢他啶水溶液，然后用堿或酸調(diào)節(jié)頭孢他啶水溶液的pH為1.5～2.5，此時雜質(zhì)頭孢他啶聚合物伴隨少量的頭孢他啶一起析出，過濾除去這些析出物，所得到的濾液用堿調(diào)節(jié)pH為3.5～4.8，頭孢他啶五水合物晶體結(jié)晶析出。該方法操作簡便，成本低，安全性好，收率高，所得到的頭孢他啶五水合物晶體純度高，聚合物含量低，達到藥典規(guī)定要求。
文檔編號C07D501/56GK1775784SQ200410090879
公開日2006年5月24日 申請日期2004年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者馮勝昔, 黃偉東, 黃建軍, 劉學(xué)斌, 劉曉紅, 李葵英 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司