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      尿嘧啶化合物及其應用的制作方法

      文檔序號:3583447閱讀:462來源:國知局
      專利名稱:尿嘧啶化合物及其應用的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及尿嘧啶化合物及其應用。
      背景技術(shù)
      當前,市場上提供和投入使用的有很多除草劑,但是,由于所控制的雜草種類繁多并且它們的生長期長,因此需要除草活性更高和廣譜除草的除草劑,而且對作物沒有毒害性。
      USP 4,859,229、WO92/11244、WO97/01541、WO97/05116、WO98-41093等公開了一些具有除草活性的苯基尿嘧啶化合物,但是,這些苯基尿嘧啶化合物作為除草劑,其性能有所不足。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是提供具有優(yōu)良除草活性的化合物。
      本發(fā)明人為了尋找具有優(yōu)良除草活性的化合物而進行了深入的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),下式(I)的尿嘧啶化合物具有優(yōu)越的除草活性,從而完成了本發(fā)明,也就是說,本發(fā)明提供了式[I]化合物(以下稱為本發(fā)明化合物) [其中Q-R3表示R3取代的具有一個或兩個氮的5-元或6-元雜環(huán)基團,該雜環(huán)選自以下式子表示的基團
      (其中,該雜環(huán)可以被至少一種選自下面的基團所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、氰基、羥基、巰基、氧代和硫代。),Y表示氧、硫、亞胺基或C1-C3烷基亞胺基;R1表示C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基,R2表示C1-C3烷基,R3表示羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代炔基氧羰基C1-C6烷基、OR7、SR8或N(R9)R10,X1表示鹵素、氰基、硫代氨基甲酰基或硝基;X2表示氫或鹵素;{其中,R7、R8和R10各自獨立地表示羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代炔基氧羰基C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基氧羰基C1-C6烷基、C3-C8鹵代環(huán)烷基氧羰基C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C8鹵代環(huán)烯基氧羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C8亞烷基氨基氧羰基C1-C6烷基、可取代的苯基氧羰基C1-C6烷基、可取代的苯基C1-C4烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基氨基羰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)(C1-C3烷基)氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、可取代的苯基氨基羰基C1-C6烷基、或可取代的苯基C1-C4烷基氨基羰基C1-C6烷基,R9表示氫或C1-C6烷基。}。];以及含有它們的任何一種作為活性組分的除草劑。
      在本發(fā)明中,作為Q-R3表示的基團,舉例列舉了下式基團 [其中,R3同上所定義,Z1和Z2各自獨立地表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧基或氰基(其中,Z1或Z2表示的鹵素是指氟、氯、溴或碘,C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、s-丁基、t-丁基等,C1-C6鹵代烷基的例子包括溴甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基等,C2-C6鏈烯基的例子包括烯丙基、1-甲基烯丙基、1,1-二甲基烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等,C2-C6鹵代鏈烯基的例子包括1-氯烯丙基、1-溴烯丙基、2-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基等,C2-C6炔基的例子包括2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基等,C2-C6鹵代炔基的例子包括3-溴-2-丙炔基、3-碘-2-丙炔基、1-氟-2-丙炔基、1-氯-2-丙炔基、1-溴-2-丙炔基、1-氯-2-丁炔基等,C1-C6烷氧基C1-C6烷基的例子包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、異丙氧基甲基、2-異丙氧基乙基等,C1-C6烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基等,C1-C6鹵代烷氧基的例子包括氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基等,C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧基的例子包括甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、丙氧羰基甲氧基、異丙氧羰基甲氧基、1-甲氧羰基乙氧基、1-乙氧羰基乙氧基、1-丙氧羰基乙氧基、1-異丙氧羰基乙氧基、2-甲氧羰基乙氧基、2-乙氧羰基乙氧基、2-丙氧羰基乙氧基、2-異丙氧羰基乙氧基等,C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、1-丙氧羰基乙基、1-異丙氧羰基乙基、1-丁氧羰基乙基、1-叔丁氧羰基乙基等)]。
      R3表示的羧基C1-C6烷基的例子包括羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基等,C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、異丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、異戊氧羰基甲基、t-戊氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、1-丙氧羰基乙基、1-異丙氧羰基乙基、1-丁氧羰基乙基、1-異丁氧羰基乙基、1-叔丁氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基等,C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括氯甲氧羰基甲基、2-氟乙基氧羰基甲基、2-氯丙基氧羰基甲基、1-氯-2-丙基氧羰基甲基、2,2,2-三氟乙基氧羰基甲基等。C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基的例子包括烯丙基氧羰基甲基、1-甲基-2-丙烯基氧羰基甲基、2-甲基-2-丙烯基氧羰基甲基、2-丁烯基氧羰基甲基、1-烯丙基氧羰基乙基、1-(1-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基、1-(2-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基、2-烯丙基氧羰基乙基、2-(2-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基等,C3-C6鹵代鏈烯基氧羰基C1-C6烷基的例子包括1-氯烯丙基氧羰基甲基、1-(1-氯烯丙基氧羰基)乙基、2-氯烯丙基氧羰基甲基、1(2-氯烯丙基氧羰基)乙基等,C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基的例子包括炔丙基氧羰基甲基、1-甲基-2-丙炔基氧羰基甲基、1-炔丙基氧羰基乙基、1-(1-甲基-2-丙炔基氧羰基)乙基、2-炔丙基氧羰基乙基、2-(1-甲基-2-丙炔基氧羰基)乙基等,C3-C6鹵代炔基氧羰基C1-C6烷基的例子包括(3-氯-2-丙炔基氧羰基)甲基、1-(3-氯-2-丙炔基氧羰基)乙基、(1-氯-2-丙炔基氧羰基)甲基、1-(1-氯-2-丙炔基氧羰基)乙基等。
      Y表示的C1-C3烷基亞氨基的例子包括甲基亞胺基、乙基亞胺基等。
      R1表示的C1-C3烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基,C1-C3鹵代烷基的例子包括溴甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、氯二氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基等。
      R2表示的C1-C3烷基是指甲基、乙基、丙基或異丙基。
      R7、R8和R10表示的羧基C1-C6烷基的例子包括羧甲基、1-羰基乙基、2-羧基乙基等,C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、異丁氧羰基甲基、s-丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、異戊氧羰基甲基、t-戊氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、1-丙氧羰基乙基、1-異丙氧羰基乙基、1-丁氧羰基乙基、1-異丁氧羰基乙基、1-s-丁氧羰基乙基、1-叔丁氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基等,C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括氯甲基氧羰基甲基、2-氟乙基氧羰基甲基、2-氯丙基氧羰基甲基、1-氯-2-丙基氧羰基甲基、2,2,2-三氟乙基氧羰基甲基等,C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基的例子包括烯丙基氧羰基甲基、1-甲基-2-丙烯基氧羰基甲基、2-甲基-2-丙烯基氧羰基甲基、2-丁烯基氧羰基甲基、1-烯丙基氧羰基乙基、1-(1-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基、1-(2-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基、2-烯丙基氧羰基乙基、2-(1-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基、2-(2-甲基-2-丙烯基氧羰基)乙基等,C3-C6鹵代鏈烯基氧羰基C1-C6烷基的例子包括1-氯-2-丙烯基氧羰基甲基、1-(2-氯-2-丙烯基氧羰基)乙基等,C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基的例子包括炔丙基氧羰基甲基、1-甲基-2-丙炔基氧羰基甲基、1-炔丙基氧羰基乙基、1-(1-甲基-2-丙炔基氧羰基)乙基、2-炔丙基氧羰基乙基、2-(1-甲基-2-丙炔基氧羰基)乙基等,C3-C6鹵代炔基氧羰基C1-C6烷基的例子包括1-溴-2-丙炔基氧羰基甲基、1-(1-氯-2-丙炔基氧羰基)乙基等,C3-C8環(huán)烷氧基羰基C1-C6烷基的例子包括環(huán)丙基氧羰基甲基、環(huán)戊基氧羰基甲基、1-(環(huán)丁基氧羰基)乙基等,C3-C8鹵代環(huán)烷氧基羰基C1-C6烷基的例子包括2,2-二氟環(huán)戊基氧羰基甲基、2-溴環(huán)戊基氧羰基甲基、1-(2-氯環(huán)丁基氧羰基)乙基等,C3-C8環(huán)烯基氧羰基C1-C6烷基的例子包括2-環(huán)戊烯基氧羰基甲基、1-(2-環(huán)丁烯基氧羰基)乙基等,C3-C8鹵代環(huán)烯基氧羰基C1-C6烷基的例子包括4-溴-2-環(huán)丁烯基氧羰基甲基和1-(4-溴-2-環(huán)戊烯基氧羰基)乙基等,C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括甲氧羰基甲氧羰基甲基、2-(甲氧羰基)-2-丙氧羰基甲基、1-[1-(乙氧羰基)乙氧羰基]乙基等,C1-C8亞烷基氨基氧羰基C1-C6烷基的例子包括異亞丙基氨基氧羰基甲基、2-(異亞丙基氨基氧羰基)乙基等,可取代的苯氧基羰基C1-C6烷基的例子包括苯氧羰基甲基、1-苯氧羰基乙基等,可取代的苯基C1-C4烷氧羰基C1-C6烷基的例子包括芐氯羰基甲基、1-芐氧羰基乙基等,C1-C6烷氧基氨基羰基C1-C6烷基的例子包括甲氧基氨基羰基甲基、1-甲氧基氨基羰基乙基等,乙氧基氨基羰基甲基、1-乙氧基氨基羰基乙基等(C1-C6烷氧基)(C1-C3烷基)氨基羰基C1-C6烷基的例子包括(甲氧基)(甲基)氨基羰基甲基、1-(甲氧基)(甲基)氨基羰基乙基、(乙氧基)(甲基)氨基羰基甲基、1-(乙氧基)(甲基)氨基羰基乙基等,C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基的例子包括甲基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基甲基、異丙基氨基羰基甲基、1-甲基氨基羰基乙基、1-異丁基氨基羰基乙基等,(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基羰基C1-C6烷基的例子包括二甲基氨基羰基甲基、1-二甲基氨基羰基乙基等,可取代的苯基氨基羰基C1-C6烷基的例子包括苯基氨基羰基甲基、1-苯基氨基羰基乙基等。可取代的苯基C1-C4烷基氨基羰基C1-C6烷基的例子包括芐氨基羰基甲基、1-芐氨基羰基乙基等。
      R9表示的C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等,和X1和X2表示的鹵素是指氟、氯、溴或碘。
      從除草活性角度考慮,本發(fā)明化合物中優(yōu)選的是,其中的Q-R3是Q-1、Q-2或Q-6;Y是氧或硫,更優(yōu)選氧;R1是氟取代的甲基(例如,三氟甲基、氯二氟甲基、二氟甲基等)或氟取代的乙基(例如,五氟乙基、1,1-二氟乙基等),更優(yōu)選三氟甲基;R2是甲基或乙基,更優(yōu)選甲基;R3是C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基氧羰基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基氧基,更優(yōu)選C1-C2烷氧羰基C1-C2烷氧基;X1是鹵素,更優(yōu)選氯和/或X2是鹵素,更優(yōu)選氟。
      有些情況下,本發(fā)明化合物可以存在基于雙鍵的幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳的光學異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體,本發(fā)明化合物還包括這些異構(gòu)體和它們的混合物。
      以下闡明制備本發(fā)明化合物的方法。
      舉例而言,本發(fā)明化合物可以通過下面的(制備方法1)-(制備方法10)進行制備。
      (制備方法1)制備其中R3是OR7、SR8或N(R9)R10的本發(fā)明化合物[I],可以在堿的存在下,將式[III]表示的化合物[III]
      [其中,R1、R2、Y、Q、X1和X2同上所定義,而W表示氧、硫、亞胺基或、C1-C3烷基亞胺基,如甲基亞胺基等]與式[IV]表示的化合物[IV]反應R11-R12[IV][其中,R11表示羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基、可取代的苯氧基羰基C1-C6烷基、可取代的苯基C1-C4烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基氨基羰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)(C1-C3烷基)氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、可取代的苯基氨基羰基C1-C6烷基、或可取代的苯基C1-C4烷基氨基羰基C1-C6烷基,而R12表示離去基團,如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等]。
      該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到72小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[III],化合物[IV]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,舉例列出的有機堿有吡啶、喹啉、芐基二甲胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、三正丙基胺、三異丙基胺、三正丁基胺、二異丙基乙基胺等;無機堿有碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有;脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英(ligroin)、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等;硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例如操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法2)制備其中R3是OR7的本發(fā)明化合物[I],可以在脫水試劑存在下,將式[V]表示的化合物[A] [其中,R1、R2、Y、Q、X1和X2同上所定義]與式[VI]表示的醇化合物[VI]反應R7-OH[VI][其中,R7同上所定義]。
      該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-150℃,優(yōu)選0-100℃,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      所使用的脫水試劑,舉例列出的是三芳基膦(如三苯基膦等),和偶氮二甲酸二(低級烷基)酯(如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙基酯等)的組合。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[V]而言,醇化合物[VI]的用量是1-3mol,優(yōu)選1-1.5mol;用作脫水試劑的三芳基膦用量是是1-3mol,優(yōu)選1-1.5mol,偶氮二甲酸二(低級烷基)酯用量是1-3mol,優(yōu)選1-1.5mol。根據(jù)反應條件,這些試劑的比例是可以任選改變的。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如甲苯、二甲苯等;鹵代芳烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酯如乙酸乙酯等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮,殘留物進行色譜分離。
      2)將即得反應溶液濃縮,殘留物進行色譜分離。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法3)制備本發(fā)明的一些化合物,可以將式[VII]表示的羧酸化合物[VII] [其中,R1、R2、Y、Q、X1、X2和W同上所定義,R13表示C1-C6[1,1-]亞烷基(alkylidene)或C2-C6亞烷基(alkylene),以及m為0或1的整數(shù)。]與式[VIII]表示的醇化合物[VIII]作為原料HO-R14[VIII][其中,R14表示C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基或C3-C6鹵代炔基]。
      舉例而言,進行該反應是將羰酸化合物[VII]與氯化試劑反應,得到酰氯(以下稱為&lt;步驟3-1&gt;),然后將該酰氯與醇化合物[VIII]在堿的存在下進行反應(以下稱為&lt;步驟3-2&gt;)。
      &lt;步驟3-1&gt;在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的羧酸化合物[VII],氯化試劑的用量是1mol,但是根據(jù)反應條件,這些試劑的比例是可以任選改變的。
      所用的氯化試劑,舉例列出的有亞硫酰氯、硫酰氯、光氣、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、壬烷、癸烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯等;脂肪鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷等;芳香鹵代烴如一氯苯、二氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、甲基-叔丁基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酯如乙酸乙酯等;或者它們的混合物。
      反應完成后,例如將反應溶液濃縮,濃縮殘留物隨即用于&lt;步驟3-2&gt;。
      &lt;步驟3-2&gt;在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-100℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol&lt;步驟3-1&gt;所用的羧酸化合物[VII],醇化合物[VIII]和堿的的用量分別是1mol,但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,舉例列出的有無機堿如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等,含氮芳香化合物如吡啶、喹啉、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、3-氯吡啶、2-乙基-3-乙基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶等,以及叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺、三正丙基胺、三正丁基胺、芐基二甲胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氯雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、壬烷、癸烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯等;脂肪鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷等;芳香鹵代烴如一氯苯、二氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、甲基-叔丁基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酯如乙酸乙酯等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時進行過濾,濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      進行該反應,還可以在縮合劑的存在、有或沒有堿的條件下,于溶劑中將化合物[VII]和化合物[VIII]反應;反應溫度通常為0-100℃,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      作為縮合劑,列出的有碳酰二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽等。
      作為堿,列出的有機堿有三乙胺、二異丙基乙胺等。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[VII]而言,化合物[VIII]的用量是1-3mol,縮合劑的用量是是1-3mol,堿的用量是是0.5-3mol,根據(jù)反應條件,這些試劑的比例是可以任選改變的。
      所使用的溶劑,列出的有二氯甲烷,酰胺如N,N-二甲基甲酰胺,醚如四氫呋喃等;或者它們的混合物。
      反應完成后,要得到所需本發(fā)明化合物,可以例行地將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      除了所述方法以外,該反應還可以其它已知的方法進行,其中是在酸催化劑存在下進行的。
      (制備方法4)制備其中X1是氰基的本發(fā)明化合物[I],可以在堿的存在下,將式[IX]表示的尿嘧啶化合物[IX] [其中,R1、R2和X2同上所定義,而R15表示氟、氯、溴或碘]與式[X]表示的化合物[X]反應 [其中Y、Q和R3同上所定義。]該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的尿嘧啶化合物[IX],化合物[X]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有機堿如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷等;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      該反應有時可以使用催化劑來加速進行,作為催化劑,列出的有碘化銅、溴化銅、氯化銅、銅粉等。對于1mol的尿嘧啶化合物[X],反應中催化劑的用量為0.0001-1mol,根據(jù)反應條件,這一比例是可以任選改變的。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法5)制備本發(fā)明化合物,可以在堿的存在下,將式[XI]表示的尿嘧啶化合物[XI] [其中,R1、R2、Y、X1和X2同上所定義。]與式[XII]表示的化合物[XII]反應 [其中R16表示離去基團如氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等,和R3同上所定義。]該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為室溫-200℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XI],化合物[XII]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有機堿如N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      該反應有時可以使用催化劑來加速進行。
      對于1mol的化合物[XI],反應中催化劑的用量優(yōu)選為0.0001-1mol,根據(jù)反應條件,這一比例是可以任選改變的。
      作為催化劑,列出的有銅化合物如碘化銅、溴化銅、氯化銅、銅粉等,以及冠醚如12-冠-4、15-冠-5、18-冠-等。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物;1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法6)制備本發(fā)明化合物,可以在堿的存在下,將式[XXXI]表示的尿嘧啶化合物[XXXI]
      [其中,R1、R3、Y、Q、X1和X2同上所定義。]與式[XXXX]表示的化合物[XXXX]反應R12-R2[XXXX][其中,R2、R12同上所定義]。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-150℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的尿嘧啶化合物[XXXI],化合物[XXXX]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有機堿如吡啶、喹啉、芐基二甲胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氯雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、三正丙基胺、三異丙基胺、三正丁基胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;醇如甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、叔丁醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)、2)或3),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將反應溶液倒入水中,過濾收集沉淀。
      3)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法7)其中Q是吡唑二基的本發(fā)明化合物[I],可以按照下面方案所示的方法進行制備。
      [其中,R1、R2、R11、R12、X1和X2同上所定義,R20表示低級烷基如甲基、乙基等,R21表示氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基,R22表示C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基,Y1表示氧、硫、或烷基亞胺基。]&lt;步驟a&gt;從化合物[XXXII]制備化合物[XXXIII]的步驟制備化合物[XXXIII],可以在堿的存在下,將化合物[XXXII]與化合物[XXXXXII]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXII],化合物[XXXXII]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有機堿如吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有;脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、石油醚等;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;醇如甲醇、乙醇、叔丁醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟b&gt;從化合物[XXXIII]制備化合物[XXXIV]的步驟制備化合物[XXXIV],可以在堿的存在下,將化合物[XXXIII]與甲酰化試劑反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-100℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXIII],甲?;噭┑挠昧渴?mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟c(R21不是氫)&gt;從化合物[XXXXII]制備化合物[XXXIV]的步驟制備化合物[XXXIV],可以在堿的存在下,將化合物[XXXII]與化合物[XXXXIII]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXII],化合物[XXXXIII]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有有機堿如吡啶、喹啉、芐基二甲胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、石油醚等;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟d&gt;從化合物[XXXIV]制備化合物[XXXV]的步驟制備化合物[XXXV],可以在溶劑中,將化合物[XXXIV]與肼化合物反應。
      反應溫度通常為0-200℃,優(yōu)選室溫至回流溫度,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXIV],肼化合物的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,該比例是可以任選改變的。
      所使用肼化合物,列出的有一水合肼、肼基甲酸甲酯等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有;脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、石油醚等;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醇如甲醇、乙醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以將反應溶液倒入水中,過濾收集沉淀晶體,或者進行一般的后處理如用有機溶劑萃取、中和、濃縮等,獲得所要的化合物。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟d&gt;從化合物[XXXV]制備化合物[XXXVI]的步驟制備化合物[XXXVI],可以將化合物[XXXV]A)在堿的存在下,與化合物[IV]反應;或者B)在脫水試劑的存在下,與醇化合物[VI]反應。
      A)該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXV],化合物[IV]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有有機堿如吡啶、芐基二甲胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;醇如甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、叔丁醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行地將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮,獲得所需要的化合物。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      B)該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-150℃,優(yōu)選0-100℃;反應時間一般是即刻完成到48小時。
      作為脫水試劑,舉例列出的是三芳基膦(如三苯基膦等),和偶氮二甲酸二(低級烷基)酯(如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙基酯等)的組合。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXV],醇化合物[VI]的用量是1-3mol,優(yōu)選1-1.5mol;用作脫水試劑的三芳基膦用量是是1-3mol,優(yōu)選1-1.5mol,偶氮二甲酸二(低級烷基)酯用量是是1-3mol,優(yōu)選1-1.5mol。根據(jù)反應條件,這些試劑的比例是可以任選改變的。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;鹵代芳烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、THF、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酯如乙酸乙酯等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以將反應溶液進行一般的后處理,如加入水,然后用有機溶劑萃取,濃縮等,獲得所需要的化合物。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟f&gt;從化合物[XXXVI]制備化合物[XXXVII]的步驟制備化合物[XXXVII],可以在堿的存在下,將化合物[XXXVI]與式[XXXXIV]表示的化合物[XXXXIV]反應R22-R12[XXXXIV][其中R22和R12同上所定義。]該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXVI],化合物[XXXXIV]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有有機堿如吡啶、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;醇如甲醇、乙醇、乙二醇、叔丁醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以將反應溶液倒入水中,過濾收集沉淀的晶體或者將反應溶液倒入水中,然后將混合物進行一般的后處理,如用有機溶劑萃取、濃縮等,獲得所需要的化合物。
      所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法8)本發(fā)明化合物可以按照下面方案所示的的方法進行制備。
      [其中,R1、R2、R11、W、Y、Q、X1和X2同上所定義,A-表示重氮鎓離子的平衡陰離子如Cl-、BF4-、CF3SO3-等]。
      &lt;步驟8-1&gt;從化合物[XXIII]制備化合物[XXXXVI]的步驟例行制備化合物[XXXXVI],可以在溶劑中,將化合物[XXIII]與重氮化試劑和酸反應。
      該反應的反應溫度為-30-30℃,反應時間一般是即刻完成到10小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXIII],重氮化試劑的用量是1-3mol,酸的用量是1-6mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      重氮化試劑亞硝酸鹽如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯等。
      酸無機酸如四氟硼酸、鹽酸等,有機酸如三氟甲磺酸等,路易斯酸如三氟化硼乙醚化物等。
      溶劑脂肪鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;鹽酸水溶液、氫溴酸水溶液、硫酸水溶液等;或者它們的混合物。
      反應完成后,即得反應溶液用于后續(xù)的反應,或者例行將非極性有機溶劑如n-己烷、p-庚烷等加入反應溶液,并過濾收集沉淀物。
      &lt;步驟8-2&gt;從化合物[XXXXVI]制備化合物[XIV]的步驟例行制備化合物[XIV],可以在溶劑中,將重氮鹽化合物[XXXXVI]與化合物[XIII]反應。
      該反應的反應溫度為0-120℃,反應時間一般是即刻完成到20小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXVI],化合物[XIII]的用量是1-10mol;但是根據(jù)反應條件,該比例是可以任選改變的。
      溶劑;芳香烴如甲苯等;脂肪鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等;醚如乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      此外,所要的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (制備方法9)其中X1為硝基(化合物[XVI])或鹵素(化合物[XVIII])的本發(fā)明化合物[I],可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      。
      &lt;步驟9-1&gt;例行制備化合物[XVI],可以在堿的存在下,將化合物[XV]與化合物[X]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的尿嘧啶化合物[XV],化合物[X]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿包括;有機堿如吡啶、喹啉、芐基二甲胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷、4-二甲基氨基吡啶、N,N -二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、三正丙基胺、三異丙基胺、三正丁基胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      所使用的溶劑包括脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英、環(huán)己烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;醇如甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、叔丁醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)、2)或3),獲得所要的本發(fā)明化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將反應溶液倒入水中,過濾收集沉淀。
      3)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      此外,所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟9-2&gt;例行制備化合物[XVII],可以在溶劑中將化合物[XVI]A)在酸的存在下,用鐵粉還原;或者B)在催化劑存在下,用氫還原。
      A)該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,優(yōu)選室溫至回流溫度,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XVI],鐵粉的用量是3mol至過量,酸的用量是1-10mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的酸,給出的是乙酸等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有;水、乙酸、乙酸乙酯等,或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過常規(guī)的后處理操作,例如過濾、然后將反應溶液倒入水中、過濾收集沉淀的晶體,或者用有機溶劑萃取、中和、干燥和濃縮等,獲得所需要的化合物。
      B)該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-150℃,優(yōu)選0-50℃;反應時間一般是即刻完成到48小時。
      該反應還可以在加壓條件下進行,優(yōu)選在1-5個大氣壓下進行。
      該反應催化劑的用量為化合物[XVI]重量的0.001-10%。
      作為反應的催化劑,列出的有無水的鈀/炭、含水的鈀/炭、氧化鉑等。
      溶劑包括羧酸如甲酸、乙酸、丙酸等;酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等;醚如1,4二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;醇如甲醇、乙醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過一般的后處理,如過濾反應溶液,然后濃縮溶液等,獲得所需要的物質(zhì)。
      所需物質(zhì)還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟9-3&gt;從化合物[XVII]例行制備化合物[XVIII],可以;A)i)在溶劑中將化合物[XVII]進行重氮化,然后ii)隨即在溶劑中,將其于鹵化試劑反應;或者B)在鹵化試劑存在下,在溶劑中將化合物[XVII]和重氮化試劑反應(見Heterocycles.,38,1581(1994)等)。
      A)i)第一步的重氮化反應中,反應溫度通常為-20-10℃,反應時間一般是即刻完成到5小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XVII],重氮化試劑的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,該比例是可以任選改變的。
      所用重氮化試劑,列出的有亞硝酸鹽如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯等。
      所用溶劑舉例列出的有乙腈、鹽酸、氫溴酸、硫酸、水等;或者它們的混合物。
      反應完成后,即得反應溶液用于后續(xù)的反應。
      ii)第二步反應中,反應溫度通常為0-80℃,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XVII],鹵化試劑的用量是1-3mol,而根據(jù)反應條件,其用量是可以任選改變的。
      所用鹵化試劑,列出的有碘化鉀、溴化銅(I)(或者與溴化銅(II)的混合物)、氯化銅(I)(或者與氯化銅(II)的混合物、或氫氟酸與硼酸的混合物(以下稱為氟硼氫酸)等。
      所用溶劑舉例列出的有乙腈、乙醚、氫溴酸、鹽酸、硫酸、水等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行以下處理,獲得所要的本發(fā)明化合物將反應溶液倒入水中,必要時倒入諸如鹽酸的酸中,用有機溶劑萃取,將所得有機層干燥并濃縮。(參見Org.Syn.Coll.Vol2,604(1943),Vol.1,136(1932))B)該反應的反應溫度通常為-20-50℃,優(yōu)選-10℃至室溫,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XVII],分別有鹵化試劑的用量是1-3mol,重氮化試劑的用量是1-3mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所用鹵化試劑舉例出的有碘、溴化銅(I)(或者與溴化銅(II)的混合物)、氯化銅(I)(或者與氯化銅(II)的混合物)、氟硼氫酸等。
      所用重氮化試劑列出的有;亞硝酸酯如亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯等。
      所用溶劑舉例列出的有;乙腈、苯、甲苯等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行以下處理,獲得所要的本發(fā)明化合物將反應溶液倒入水中,必要時加入諸如鹽酸的酸,然后用有機溶劑萃取,將所得有機層干燥并濃縮。
      此外,所得的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      (制備方法10)其中X1為氰基的本發(fā)明化合物[I](化合物[10-3]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R1、R2、R3、Q、X2和Y同上所定義,X10是溴或碘,M1表示金屬如銅、鉀,鈉等]。
      制備化合物化合物[10-3],可以將化合物[10-1]與化合物[10-2]反應。
      該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為130℃至250℃,優(yōu)選150℃至回流溫度,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      反應所用的化合物[10-2]包括氰化銅、氰化鈉、氰化鉀等。
      對于1mol的化合物[10-1],化合物[10-2]的用量按比例是1mol至過量,優(yōu)選1-3mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所用溶劑的例子包括醚如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇甲醚、二甘醇二甲醚等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行按照以下步驟進行常規(guī)的后處理,獲得目標化合物。
      1)將反應反應混合物過濾并濃縮;2)將反應混合物加入到水中,用有機溶劑萃取,用水洗滌、干燥和濃縮。
      此外,目標化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      本發(fā)明化合物制備方法中所用的化合物[IV]、醇化合物[VI]、醇化合物[VIII]、化合物[X]、化合物[XIII]、化合物[XV]、化合物[XXXX]、化合物[XXXXII]、化合物[XXXXIII]、化合物[XXXXIV]能夠從市上購得,或者可以通過已知方法制備。
      例如,由DE4412079 A,化合物[IX]是已知的。
      制備羧酸化合物[VII],可以將相應位置為酯的本發(fā)明化合物[I],經(jīng)過酸解來制備。
      例如,由JP-A公開號63-41466、61-40261和WO9847904,化合物[XI]是已知的,或者可以按照這些公開出版物中的方法制備。
      本發(fā)明化合物制備方法中所用的制備中間體可以按照如下的(中間體制備方法1)-(中間體制備方法12)進行制備。
      (中間體制備方法1)其中R3是OR7、SR8或N(R9)R10的化合物[XII],可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      。
      例行制備化合物[X1-2],可以在堿的存在下,將化合物[X1-1]與化合物[XIII]在溶劑中反應。
      舉例而言,反應條件如下。
      反應溫度0-180℃反應時間即刻完成到24小時化合物[XIII]的用量對于1mol的化合物[X1-1]為1mol-1.5mol堿的用量對于1mol的化合物[XI-1]為1mol-1.5mol但根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      堿三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫化鈉等溶劑二噁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等反應完成后,可以例行以下處理,獲得所需的化合物將反應溶液倒入水中,用有機要溶劑萃取,干燥有機層并濃縮。此外,所得化合物還可以如通過色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      (中間體制備方法2)其中W為NH的化合物[III](化合物[XXIII]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R1、R2、R16、Y、Q、X1或X2具有上述相同的意義]。
      &lt;步驟A2-1&gt;從化合物[XI]制備化合物[XXII]的步驟制備化合物[XXII]可以在堿的存在下,將化合物[XI]與化合物[XXI]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XI],化合物[XXI]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      堿三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉等。
      溶劑甲苯、二噁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      該反應有時可加入催化劑來加速其進行。
      對于1mol的化合物[XI],反應中催化劑的用量優(yōu)選為0.0001-0.1mol,根據(jù)反應條件,這一比例是可以任選改變的。
      作為催化劑,列出的有銅化合物如碘化銅、溴化銅、氯化銅、銅粉等,以及冠醚如15-冠-5、18-冠-6等。
      反應完成后,可以例行以下處理,獲得所需的化合物將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,干燥有機層并濃縮。
      所需化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A2-2&gt;從化合物[XXII]制備化合物[XXIII]的步驟舉例而言,制備化合物[XXIII],可以在溶劑中將化合物[XXII]還原A)在酸存在下,用鐵粉;或者B)在催化劑存在下,用氫。
      A)其反應溫度通常為0-150℃,優(yōu)選室溫至回流溫度,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXII],鐵粉的用量是3mol至過量,酸的用量是1-10mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的酸,給出的是乙酸等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有水、乙酸、乙酸乙酯等,或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過常規(guī)的后處理操作,例如過濾、然后將反應溶液倒入水中、過濾收集沉淀的晶體,或者用有機溶劑萃取、中和、干燥和濃縮等,獲得所需要的化合物。
      B)反應溫度通常為-20-150℃,優(yōu)選0-50℃2;反應時間一般是即刻完成到48小時。
      氫化反應還可以在加壓條件下進行,優(yōu)選在1-5個大氣壓下進行。
      該反應催化劑的用量為化合物[XXII]0.01-10%重量。
      作為反應的催化劑,列出的有鈀/炭、氧化鉑等。
      溶劑包括乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過一般的后處理,如過濾反應溶液,然后濃縮所得溶液等,獲得所需要的物質(zhì)。
      所需化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (中間體制備方法3)其中W為O的化合物[III](化合物[V]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R1、R2、Y、Q、X1或X2同上所定義。
      制備化合物[V],可以;i)在有或沒有酸存在的條件下,于溶劑中將化合物[XXIII]與重氮化試劑反應,然后,ii)隨即于酸性溶劑中加熱反應產(chǎn)物,或者在有或沒有銅催化劑存在的條件下,使銅鹽作用于反應產(chǎn)物。
      i)第一步反應中,反應溫度為-20-10℃,反應時間一般是即刻完成到5小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXIII],重氮化試劑的用量是1mol,酸的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,該比例是可以任選改變的。
      所用重氮化試劑,列出的有亞硝酸鹽如亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯等。
      所用的酸舉例列出的有四氟硼酸、鹽酸、三氟甲磺酸、路易斯酸如三氟化硼乙醚化物等。
      所用溶劑舉例列出的有脂肪鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷等;醚如乙醚、二異丙基醚、甲基-叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚等;乙腈、鹽酸水溶液、氫溴酸水溶液、硫酸水溶液等;或者它們的混合物。
      反應完成后,所得反應溶液即用于后續(xù)的反應。
      ii)第二步反應中,加熱在酸性溶劑中進行,反應溫度通常為60℃-回流加熱溫度,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      作為酸性溶劑,舉例列出的有鹽酸水溶液、氫溴酸水溶液、硫酸水溶液等。
      反應完成后,可以例行將反應溶液進行常規(guī)的后處理,如過濾反應溶液,用有機溶劑萃取,將所得有機層干燥并濃縮等,獲得所要的物質(zhì)。
      (參見Org.Syn.Coll.Vol2,604(1943),Vol.1,136(1932))在有或沒有銅催化劑存在的條件下,使銅鹽進行作用的第二步反應是在溶劑中實施的,反應溫度為0℃-回流加熱溫度,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXIII],銅催化劑的用量是0.001-5mol,銅鹽的用量是1-100mol,但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所用的銅催化劑,給出的是氧化銅(I)等;作為銅鹽,列出的有硫酸銅(II)、硝酸銅(II)等。
      作為溶劑,舉例列出的有水、鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行將反應溶液進行一般的后處理,如過濾反應溶液,中和,用有機溶劑萃取、干燥、濃縮等,獲得所需化合物。
      所需化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (中間體制備方法4)其中R3是OR7、SR8的化合物[X](化合物[XXVI]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R11、R12、Y和Q同上所定義,R17表示氧或硫。]。
      制備化合物[XXVI],可以在堿的存在下,將化合物[XXV]與化合物[IV]反應。
      該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXV],化合物[IV]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,給出的是有機堿如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等;無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      作為溶劑,舉例列出的有芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯等;腈如乙腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜等;醇如甲醇、乙醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的所需化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      (中間體制備方法5)其中R3是OR7、SR8或N(R9)R10,而Y是氧或硫的化合物[X](化合物[XXX]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R11、R12、R17、W和Q同上所定義,R19表示保護基如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基、芐基、甲基等。]。
      &lt;步驟A5-1&gt;從化合物[XXVII]制備化合物[XXVIII]的步驟制備化合物[XXVIII]可以將化合物[XXVII]與叔丁基二甲基甲硅烷基氯、異丁烯、芐氯、芐溴等反應(參見“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki”Vol.4(Kagaku Dojin出版),有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(JOHN WILEY &amp; SONS,INC.出版)。
      &lt;步驟A5-2&gt;從化合物[XXVIII]制備化合物[XXIX]的步驟制備化合物[XXIX],可以在堿的存在下,將化合物[XXVIII]與化合物[IV]反應。
      該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,反應時間一般是即刻完成到24小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXVIII],化合物[IV]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有有機堿如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等;無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
      作為溶劑,舉例列出的有芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如氯苯、三氟甲苯等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酮如丙酮等;酯如乙酸乙酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜等;醇如甲醇、乙醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的所需化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A5-3&gt;從化合物[XXIX]制備化合物[XXX]的步驟制備化合物[XXX]可以按照“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki”Vol.4(Kagaku Dojin出版),有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(JOHN WILEY &amp;SONS,INC.出版)所述的方法,將化合物[XXIX]進行脫保護。
      (中間體制備方法6)其中W是氧的化合物[III](化合物[V]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R1、R2、A-、Y、Q、X1和X2同上所定義,R24表示烷基如甲基等、或鹵代烷基如三氟甲基等。]。
      &lt;步驟A6-1&gt;從化合物[XXXXVI]制備化合物[XXXXVIII]的步驟例行制備化合物[XXXXVIII],可以將重氮鹽化合物[XXXXVI]與化合物[XXXXVII]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為室溫-120℃,優(yōu)選50-90℃,反應時間一般是即刻完成到5小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXVI],化合物[XXXXVII]的用量是1mol至過量;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的溶劑,有乙酸等等。
      反應完成后,可以例行以下的處理,獲得所需要的化合物將即得的反應溶液濃縮,殘留物用水稀釋,以有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。此外,所得到的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      &lt;步驟A6-2&gt;從化合物[XXXXVIII]制備化合物[V]的步驟例行制備化合物[V],可以在堿的存在下,于溶劑中使化合物[XXXXVIII]反應。
      該反應的反應溫度通常為0-100℃,優(yōu)選室溫至60℃。反應時間一般是0.5-20小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXVIII],堿的用量是0.1-10mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的為無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。
      所用溶劑,舉例列出的有甲醇、乙醇、水等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行以下的處理,獲得所需要的化合物將即得的反應溶液濃縮,殘留物用水稀釋,以有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。此外,所得到的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      (中間體制備方法7)化合物[XXXI]可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R1、R3、R15、Y、Q、X1和X2同上所定義;R18表示低級烷基如甲基、乙基等;R27表示C1-C6烷基如甲基、乙基等,或者表示可取代的苯基(如苯基等)。]。
      &lt;步驟A7-1&gt;從化合物[XXXXX]制備化合物[XXXXXI]的步驟例行制備化合物[XXXXXI],可以在堿在存在下,將化合物[XXXXX]與化合物[X]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為0-150℃,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXXX],化合物[X]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿,列出的有有機堿如吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等;無機堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有芳烴如甲苯、二甲苯等;醚如二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺等;硫化合物如二甲亞砜等;醇如甲醇、乙醇等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過以下例行操作1)或2),獲得所要的化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將即得的反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      所得到的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A7-2&gt;從化合物[XXXXXI]制備化合物[XXXXXIII]的步驟制備化合物[XXXXXII],可以在溶劑中或沒有溶劑的條件下,使化合物[XXXXXI]發(fā)生異氰酸酯化反應。
      異氰酸酯化試劑光氣、氯甲酸三氯甲基酯、三光氣、草酰氯等。
      異氰酸酯化試劑的用量對于1mol的化合物[XXXXXI]為1mol至過量,優(yōu)選1-3mol。
      溶劑芳烴如甲苯、甲苯等;鹵代芳烴如氯苯等酯如乙酸乙酯等。
      反應溫度;室溫-回流溫度。
      反應時間即刻完成到48小時該反應有時可加入催化劑來加速其進行。
      反應中催化劑的用量是化合物[XXXXXI]的0.001-300%重量,根據(jù)反應條件,這一用量是可以任選改變的。
      作為催化劑,列出的有炭(活化的),胺如三乙胺等。
      反應完成后,可以通過濃縮反應溶液等方式,得到所要的物質(zhì)。該化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A7-3&gt;從化合物[XXXXXI]制備化合物[XXXXXII]的步驟制備化合物[XXXXXII],可以在堿的存在下,將化合物[XXXXXI]與式[a7-1]表示的化合物[a7-1]反應
      [其中R27同上所定義,X12表示氟、氯、溴或碘]。
      該反應通常在溶劑中進行,也可以在沒有溶劑的條件下進行,反應溫度通常為-20-200℃,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      對于1mol的化合物[XXXXXI],反應中化合物[a7-1]的用量是0.5mol至過量,優(yōu)選1.0-1.2mol。
      對于1mol的化合物[XXXXXI],反應中堿的用量是0.5mol至過量,優(yōu)選1.0-1.2mol。
      堿包括無機堿如碳酸鈉、氫氧化鈉等;有機堿如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等。
      溶劑包括;脂肪鹵代烴如氯仿等;醚如四氫呋喃、1,4-二噁烷等;腈如乙腈等;酯如乙酸乙酯等,水或者它們的混合物;等等。
      反應完成后,可以通過常見的后處理以獲得所要的化合物,例如,過濾反應溶液,然后濃縮該溶液;或者將反應溶液倒入水中,過濾收集所生成的晶體;或者將反應溶液倒入水中,混合物用有機溶劑萃取,干燥,濃縮等等。該化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A7-4&gt;從化合物[XXXXXIII]制備化合物[XXXI]的步驟制備化合物[XXXI],可以在堿的存在下,于溶劑中使化合物[XXXXXIII]和化合物[XXXXXIV]反應。
      化合物[XXXXXIV]的用量對于1mol的化合物[XXXXXIII]為0.5mol至過量,優(yōu)選0.8-1.2mol。
      堿無機堿如氫化鈉等,金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉等。
      堿的用量對于1mol的化合物[XXXXXIII]為0.5mol至過量,優(yōu)選0.8-1.2mol。
      溶劑芳烴如苯、甲苯等;鹵代芳烴如氯苯等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺等;醚如四氫呋喃等;鹵代脂肪烴如氯仿等;硫化合物如二甲亞砜等,或者它們的混合物。
      反應溫度-40℃-溶劑回流溫度。
      反應時間即刻完成到72小時反應完成后,可以通過常見的后處理以獲得所要的化合物,例如,過濾反應溶液,然后濃縮該溶液;或者向反應溶液加入酸,過濾收集所生成的晶體;或者向反應溶液加入酸,混合物用有機溶劑萃取,濃縮等等。作為所加入的酸,有鹽酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸,或它們的水溶液等等。該化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      所得的化合物[XXXI]還可以不進行上述的后處理,按照(制備方法6)所述的方法,與化合物[XXXX]反應,制備本發(fā)明化合物。
      &lt;步驟A7-5&gt;;從化合物[XXXXXII]制備化合物[XXXI]的步驟制備化合物[XXXI],可以在堿的存在下,將化合物[XXXXXII]和化合物[XXXXXIV]反應。
      該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-200℃,優(yōu)選0-130℃,反應時間一般是即刻完成到72小時。
      對于1mol的化合物[XXXXXII],反應中化合物[XXXXXIV]的用量為0.5mol至過量,優(yōu)選0.8-1.2mol。
      對于1mol的化合物[XXXXXII],反應中化合物[XXXXXIV]的用量為0.5mol至過量,優(yōu)選0.8-1.2mol。
      堿包括有機堿4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙基胺等;無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等;金屬烷氧化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
      溶劑包括酮如丙酮、甲基異丁基酮等;脂肪烴如己烷、庚烷、石油醚等;芳烴如苯、甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯等;醚如乙醚、二異丙基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;叔胺如吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過常見的后處理以獲得所要的化合物,例如,過濾反應溶液,然后濃縮該溶液;或者向反應溶液加入酸,過濾收集所生成的晶體;或者向反應溶液加入酸,混合物用有機溶劑萃取,濃縮等等。所加入的酸,列舉的有鹽酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸,或它們的水溶液等等。該化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      所得的化合物[XXXI]還可以不進行上述的后處理,按照(制備方法6)所述的方法,與化合物[XXXX]反應,制備本發(fā)明化合物。
      (中間體制備方法8)其中Y是氧,Q為吡啶環(huán),R3是OR7、SR8或N(R9)R10的化合物[X](化合物[XXXXXX]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R11、R12、R24、Z1、Z2、W和A-同上所定義。]。
      &lt;步驟A8-1&gt;例行制備化合物[XXXXXVI],可以在堿的存在下,將化合物[XXXXXV]與化合物[XIII]反應。
      該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度為0-200℃,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      至于反應試劑的用量,理論上為,對于1mol的化合物[XXXXXV],化合物[XIII]的用量是1mol,堿的用量是1mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的堿包括有機堿如吡啶、喹啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺、二異丙基乙胺等;無機堿如碳酸鋰、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉等。
      所使用的溶劑舉例包括;芳烴如甲苯、二甲苯等;芳香鹵代烴如三氟甲苯等;醚如四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;酮如丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;腈如乙腈、異丁腈等;酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等;硫化合物如二甲亞砜、環(huán)丁砜等;或者它們的混合物。
      反應完成后,可以例行以下操作1)、2)或3),獲得所需化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將反應溶液倒入水中,過濾收集沉淀。
      3)將即得的反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      此外,所得到的本發(fā)明化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A8-2&gt;例行制備化合物[XXXXXVII],可以在溶劑中將化合物[XXXXXVI];A)在酸的存在下,用鐵粉還原;或者B)在催化劑存在下,用氫還原。
      A)該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為0-100℃,優(yōu)選室溫至回流溫度,反應時間一般是即刻完成到48小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXXVI],鐵粉的用量是3mol至過量,酸的用量是1-10mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所使用的酸,列舉的是乙酸等。
      所使用的溶劑,舉例列出的有;水、乙酸、乙酸乙酯等,或者它們的混合物。
      反應完成后,可以通過常規(guī)的后處理操作,例如;過濾、然后將反應溶液倒入水中、過濾收集沉淀的晶體,或者用有機溶劑萃取、中和、干燥和濃縮等,獲得所需要的物質(zhì)。
      B)該反應通常在溶劑中進行,反應溫度通常為-20-150℃,優(yōu)選0-50℃;反應時間一般即刻完成到48小時。
      該反應還可以在加壓條件下進行,優(yōu)選在1-5個大氣壓下進行。
      該反應催化劑的用量為化合物[XXXXXVI]的0.001-10%重量。
      反應所用的催化劑,列出的有無水的鈀/炭、含水的鈀/炭、氧化鉑等。
      溶劑包括;羧酸如甲酸、乙酸、丙酸等;酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等;醇如甲醇、乙醇等;或者它們的混合物等。
      反應完成后,可以將反應溶液進行一般的后處理,如過濾反應溶液,然后濃縮溶液等,獲得所需要的物質(zhì)。
      所需物質(zhì)還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      &lt;步驟A8-3&gt;例行制備化合物[XXXXXVIII],可以將化合物[XXXXXVII]在溶劑中與重氮化試劑和酸反應,該反應的反應溫度為-30-30℃,反應時間一般是即刻完成到5小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXXVII],重氮化試劑的用量是1-3mol,酸的的用量是1-6mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所用重氮化試劑,舉例列出的有亞硝酸鹽如亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯等。
      所用的酸,舉例列出的有無機酸如四氟硼酸、鹽酸等,有機酸如三氟甲磺酸等,路易斯酸如三氟化硼乙醚合物等。
      所用溶劑舉例列出的有脂肪鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯丙烷等;醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等;或者它們的混合物。
      反應完成后,即得的反應溶液用于后續(xù)的反應;或者例行向反應溶液中加入非極性有機溶劑如n-戊烷、n-己烷等,以及過濾收集沉淀。
      &lt;步驟A8-4&gt;例行制備化合物[XXXXXIX],可以將重氮鹽化合物[XXXXXVIII]與化合物[XXXXVII]反應,該反應通常在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度為室溫-120℃,優(yōu)選50-90℃,反應時間一般是即刻完成到5小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXXVIII],化合物[XXXXVII]的用量是1mol至過量;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所用的溶劑有乙酸等。
      反應完成后,可以例行以下的處理,獲得所需要的化合物將即得的反應溶液濃縮,殘留物用水稀釋,以有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。此外,所得到的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      &lt;步驟A8-5&gt;例行制備化合物[XXXXXX],可以在堿的存在下,于溶劑中使化合物[XXXXXIX[反應,該反應的反應溫度為0-100℃,優(yōu)選室溫-60℃,反應時間一般是0.5-20小時。
      至于反應試劑的用量,對于1mol的化合物[XXXXXIX],堿的用量是0.1-10mol;但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      所用堿列舉的是無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。
      所用的溶劑舉例給出的是甲醇、乙醇、水等或它們的混合物。
      反應完成后,可以例行以下的處理,獲得所需要的化合物將即得的反應溶液濃縮,殘留物用水稀釋,以有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。此外,所得到的化合物還可以通過色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      (中間體制備方法9)其中Y是氧,Q為嘧啶環(huán),R3是OR7、SR8或N(R9)R10的化合物[X](化合物[I9-4]),可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R11、R19、R25、W和Z1同上所定義。]。
      &lt;步驟A9-1&gt;例行制備化合物[I9-2],可以在沒有溶劑的條件下或在溶劑中,將化合物[I9-1]與鹵化試劑反應。
      反應溫度50℃-回流溫度。
      反應時間即刻完成到36小時鹵化試劑三溴氧化磷、三氯氧化磷等。
      鹵化試劑的用量對于1mol的化合物[I9-1]為1mol至過量,但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      溶劑;甲苯等。
      反應完成后,可以例行以下的處理,獲得所需要的化合物將即得的反應溶液濃縮,殘留物用水稀釋,以有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。此外,所得到的化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等方法進行純化。
      &lt;步驟A9-2&gt;例行制備化合物[I9-3],可以在堿的存在下,在溶劑中將化合物[I9-2]與化合物[XIII]反應。
      反應溫度0-180℃。
      反應時間即刻完成到24小時化合物[XIII]的用量對于1mol的化合物[I9-2]為1-1.5mol堿的用量對于1mol的化合物[I9-2]為1-1.5mol但是根據(jù)反應條件,其比例是可以任選改變的。
      堿三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫化鈉等。
      溶劑二噁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
      反應完成后,可以例行以下的處理,獲得所需要的化合物將即得的反應溶液倒入水中以有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。此外,所得到的化合物還可以通過如色譜等方法進行純化。
      &lt;步驟A9-3&gt;例行制備化合物[I9-4],可以按照“Yuki Kagaku Jikken no Tebiki”Vol.4(Kagaku Dojin 出版),有機合成中的保護基(Protective Groups in OrganicSynthesis)(JOHN WILEY &amp; SONS,INC.出版)所述的方法,將化合物[I9-3]進行脫保護。
      (中間體制備方法10) [其中,R11、W和Z1同上所定義;R28表示氯或溴;R29表示C1-C6烷基如甲基、乙基等,或表示可取代的苯基如苯基、4-甲基苯基等;R30表示C1-C6烷基如甲基、乙基等,或表示C1-C6鹵代烷基如三氟甲基等;Y2表示氧或硫;n表示1或2。]。
      (中間體制備方法11)X1為硝基、氟、氯、溴或碘的化合物[XXXXXI](化合物[I11-5])可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      [其中,R3、R15、R25、Y、Q和X2同上所定義;R32表示可取代的C1-C6烷基如甲基、乙基、三氟甲基、三氯甲基等;R33表示硝基、氟、氯、溴或碘。]。
      (中間體制備方法12)化合物[XXXI]可以按照以下方案所示的方法進行制備。
      其中,Q、R1、R3、X1、X2和Y同上所定義。
      &lt;步驟A12-1&gt;從化合物[XXXXXI]制備化合物[I12-2]的步驟。
      制備化合物[I12-2],可以將化合物[XXXXXI]與式[I12-2]表示的化合物[I12-2]反應。

      其中R1同上所定義;R31表示C1-C6烷基如甲基、乙基等。
      該反應可以在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常是室溫至150℃或溶劑沸點。
      對于1mol的化合物[XXXXXI],化合物[I12-2]的用量可以是1-5mol。
      所用溶劑的例子包括脂肪烴如n-己烷、n-庚烷、石油英等;芳烴如甲苯、二甲苯等。
      該反應可以使用脫醇試劑如分子篩4A和5A等來加速進行。
      反應完成后,可通過以下方法進行一般的后處理,獲得目標化合物。
      1)將反應混合物過濾并濃縮。
      2)將反應溶液倒入水中,收集沉淀的晶體。
      3)將反應混合物加入酸中所述酸如濃鹽酸等或加入水中,用有機溶劑萃取,得到的有機層用水洗滌、干燥并濃縮。
      此外,目標化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      化合物[I12-2]還可以以烯醇異構(gòu)體和化合物[I12-3]水合物或它們的混合物形式存在。
      其中,Q、R1、R3、X1、X2和Y同上所定義。
      &lt;步驟A12-2&gt;從化合物[I12-1]制備化合物[XXXI]的步驟例行制備化合物[XXXI],可以在酸的存在下,將化合物[I12-1]與氰酸鹽反應。
      該反應可以在沒有溶劑的條件下或在溶劑中進行,反應溫度通常為55-150℃或溶劑的沸點,優(yōu)選開始時在室溫-50℃進行,然后于55-150℃或溶劑沸點條件下進行。
      所用的氰酸鹽包括氰酸鉀和氫酸鈉等。
      所用的酸包括乙酸等。
      對于1mol的化合物[I12-1],反應中氰酸鹽的用量是1-10mol,優(yōu)選1-2mol。
      對1mol的化合物[I12-1],反應中酸的用量是1mol-大量過量。
      所用溶劑的例子包括脂肪烴如n-己烷、n-庚烷等;芳烴如苯、甲苯、二甲苯等。
      反應完成后,可以例行以下操作1)、2)或3),獲得目標化合物。
      1)將反應溶液倒入水中,用有機溶劑萃取,將有機層干燥并濃縮。
      2)將反應溶液倒入水中,過濾收集沉淀。
      3)將即得的反應溶液濃縮,或者必要時將其過濾,再濃縮濾液。
      此外,目標化合物還可以通過如色譜、重結(jié)晶等操作進行純化。
      化合物[XXI]、[XXV]、[XXVII]、[XXXXX]、[XXXXXIV]、[XXXXXV]、[I9-1]、[I10-1]和[I11-1]能夠從市場上購得,或者可以通過已知方法制備。
      本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的除草活性,而且其中一些化合物在作物和雜草之間顯示出優(yōu)良的選擇性,換言之,本發(fā)明化合物在高地田上采用葉面處理和土壤處理方式,對下面列舉的各種不良雜草具有除草活性。
      柳野菜科雜草赤萼月見草(Oenothera erythrosepala)、條裂葉月見草(Oenothera laciniata),毛茛科雜草刺果毛莨(Ranunculus muricatus)、揚子毛莨(Ranunculus sardous)蓼科雜草蕎麥蔓(Polygonum convolvulus)、大馬蓼(Polygonum lapathifolium)、賓州蓼(Polygonumpensylvanicum)、春蓼(Polygonum persicaria)、皺葉酸模(Rumex crispus)、鈍葉酸模(Rumex obtusifolius)、矮虎杖(Polygonum cuspidatum)馬齒莧科雜草馬齒莧(Portulaca oleracea)石竹科雜草繁縷(Stellaria media)、sticky chickweed (Cerastium glomeratum)藜科雜草藜(Chenopodium album)、地膚(Kochia scoparia)莧科雜草反枝莧(Amaranthus retroflexus)、小莧(Amaranthus hybridus)十字花科(brassicaceous)雜草野蘿卜(Raphanus raphanistrum)、田白芥(Sinapis arvensis)、薺菜(Capsella bursa-pastoris)、北美獨行菜(Lepidium virginicum)豆科(fabaceous)雜草
      大果田菁(Sesbania exaltata)、鈍葉決明(Cassia obtusifolia)、南美山馬蝗(Desmodiumtortuosum)、白車軸草(Trifolium repens)、救荒野豌豆(Vicia sativa)、天藍苜蓿(Medicagolupulina)錦葵科雜草苘麻(Abutilon theophrasti)、刺花黃稔(Sida spinosa)堇科雜草田堇菜(Viola arvensis)、三色堇(Viola tricolor)茜草科豬殃殃(cleavers)(Galium aparine)旋花科雜草裂葉牽牛(Ipomoea hederacea)、圓葉牽牛(Ipomoea purpurea)、全葉牽牛(Ipomoeahederacea Var.integriuscula)、多洼牽?;?Ipomoea lacunosa)、田旋花(Convolvulus arvensis)唇形科雜草小野芝麻(Lamium purpureum)、寶蓋草(Lamium amplexicaule)茄科雜草曼陀羅(Datura stramonium)、龍葵(Solanum nignun)玄參科雜草波斯水苦荬(Veronica persica)、直立婆婆納(Veronica arvensis)、常春藤葉婆婆納(Veronica hederaefolia)菊科雜草賓州蒼耳(Xanthium pensylvanicum)、向日葵(Helianthus annuus)、春黃菊(Matricariachamomilla)、淡甘菊(Matricaria perforata或inodora),corn marigold (Chrysanthemumsegetum)、香甘菊(Matricaria matricanoides)、豚草(Ambrosia artemisufolia),三裂豚草(Ambrosia trifida)、加拿大飛蓬(Erigeroncanadensis)、日本艾蒿(Artemisia princeps)、加拿大一枝黃花(Solidago altissima),蒲公英(Taraxacum officinale)紫草科勿忘草(Myosotis arvensis)蘿摩科雜草敘利亞馬利筋(Asclepias syriaca)大戟科雜草
      澤漆(Euphorbia helioscopia)、美洲地錦草(Euphorbia maculata)邙牛兒苗科野老鸛草(Geranium carolinianum)酢漿草科銅錘草(Oxalis corymbosa)葫蘆科雜草burcucumber(Sicyos angulatus)禾本科雜草稗(Echinochloa crus-galli)、狗尾草(Setaria viridis)、大狗尾草(Setaria faberi)、馬唐(Digitaria sanguinalis)、南方馬唐(Digitaria ciliaris)、牛筋草(Eleusine indica)、早熟禾(Poaannua)、鼠尾看麥娘(Alopecurus myosuroides)、野燕麥(Avena fatua)、假高粱(Sorghumhalepense)、偃麥草(Agropyron repens)、旱雀麥(Bromus tectorum)、狗牙草(Cynodondactylon)、秋稷(Panicum dichotomiflorum)、得克薩斯稷(Panicum texanum)、二色蜀黍(Sorghum vulgare)、膝曲看麥娘(Alopecurus geniculatus)鴨跖草科鴨跖草(Commelina communis)木賊科:
      問荊(Equisetum arvense)莎草科碎米莎草(Cyperus iria)、香附子(Cyperus rotundus)、鐵荸薺(Cyperus esculentus)此外,本發(fā)明的一些化合物對主要作物如玉米(Zeamays)、小麥(Triticumaestivum)、大麥(Hordeum vulgare)、稻(Oryza sativa))、高粱(Sorghum bicolor)、大豆(Glycinemax)、棉花(Gossypium spp.)、甜菜(Beta vulgaris)、花生(Arachis hypopaea)、向日葵(Helianthus annuus)和油菜(Brassica napus),園藝作物如花卉和觀賞植物,以及蔬菜均沒有顯著的植物毒性。
      本發(fā)明化合物對于大豆(Glycine max)、玉米(Zea mays)、小麥(Triticum aestivum)和其它作物免耕種植中的各種不良雜草,也能獲得有效的控制。此外,本發(fā)明的一些化合物對這些作物沒有顯著的植物毒性。
      本發(fā)明化合物在稻田上采用浸灌處理方式,對下面列舉的各種不良雜草具有除草活性。
      禾本科雜草
      稗草(Echinochloa oryzicola)玄參科雜草母草(Lindemia procumbens)千屈菜科雜草:
      印度水葉松(Rotala indica)、多花水莧(Ammannia multiflora)溝繁縷科三蕊溝繁縷(Elatine triandra)莎草科雜草異形莎草(Cyperus difformis)、螢藺(Scirpus juncoides)、牛毛氈(Eleocharis acicularis)、遲季莎草(Cyperus serotinus)、針藺(Eleocharis kuroguwai)雨久花科雜草鴨舌草(Monochoria vaginalis)澤瀉科雜草瓜皮草(Sagittaria pygmaea)、三葉瓜皮草(Sagittaria trifolia)、穿葉澤瀉(Alismacanaliculatum)眼子菜科雜草圓葉眼子菜(Potamogeton distinctus)傘形科雜草水芹(Oenanthe javanica)另外,本發(fā)明的一些化合物對移栽的水稻沒有顯著的作物毒性。
      對于其它需要雜草防治的非耕作土地上生長或?qū)⒁L的許多雜草,本發(fā)明化合物也能實現(xiàn)有效的控制,例如在大堤、河床、路旁、鐵路、公園綠地、操場、停車場、機場、工業(yè)區(qū)(如工廠、倉儲設備區(qū))、休耕地、空地等,果園、牧場、草坪、森林。本發(fā)明化合物還對生長或?qū)⒁L在河、湖濱(如河流、運河、航道或水庫)的各種水生雜草如鳳眼蓮(Eichhomia crassipes)具有除草活性。
      本發(fā)明化合物與國際專利申請WO95/34659說明書所公開的除草化合物具有基本相同的特點。如果所種植的作物由于引入了該說明書所述的耐除草劑基因而具有耐藥性,則本發(fā)明化合物的使用劑量可以大于對無耐藥性的普通種植作物所使用的劑量,這樣可以更有效地控制其它不良雜草。
      本發(fā)明化合物用作除草劑的活性組分時,它們通常與固體或液體載體或稀釋劑、表面活性劑及其它輔劑相混合,得到乳油、可濕性粉劑、流動劑、顆粒劑、濃縮乳油、水散型顆粒劑或其它制劑。
      這些制劑可以含有任何本發(fā)明化合物來作為活性組分,其含量為制劑總重量的0.001-80%重量,優(yōu)選0.005-70%重量。
      固體載體可以包括礦物的細粉如高嶺土、硅鎂土、膨潤土、酸性粘土、葉蠟石、滑石、硅藻土和方解石;有機物細粉如核桃殼粉;水溶性有機物細粉如尿素;無機鹽細粉如硫酸銨;以及合成的水合二氧化硅細粉。液體載體可以包括芳烴如甲基萘、苯基二甲苯基乙烷和烷基苯(如二甲苯);醇如異丙醇、乙二醇和2-乙氧基乙醇;酯如苯二甲酸二烷基酯;酮如丙酮環(huán)己酮和異佛爾酮;礦物油如機油;植物油如豆油和棉籽油;二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、水等。
      用于乳化、分散和展開的表面活性劑可以包括陰離子表面活性劑如烷基硫酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基芳基磺酸鹽、二烷基磺化琥珀酸鹽和聚氧乙烯烷基芳基醚的磷酸鹽;以及非離子表面活性劑如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
      其它輔助劑可包括木質(zhì)素磺酸鹽、藻酸鹽、聚乙烯醇、阿拉伯膠、CMC(羧甲基纖維素)和PAP(酸式磷酸異丙酯)。
      本發(fā)明化合物通常進行配制后,于雜草的苗前或苗后施用于土壤、葉面和漫灌處理。土壤處理可包括土壤表面處理和土壤摻合。葉面處理可包括全面施用和定向施用,定向施用只是將化學物施用于雜草,以避免接觸作物。
      與其它除草劑混合使用時,本發(fā)明化合物常??梢员憩F(xiàn)出除草活性的增強,它們還可以和殺蟲劑、殺螨劑、殺線蟲劑、殺真菌劑、殺菌劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料和土壤改良劑混合使用。
      下面給出的是這類除草劑。
      莠去津(atrazine),氰草津(cyanazine),異戊乙凈(dimethametryn),草克凈(metribuzin),撲草凈(prometryn),西瑪津(simazine),西草凈(simetryn),綠麥隆(chlorotoluron),敵草隆(diuron),伏草隆(fluometuron),異丙隆(isoproturon),利谷隆(linuron),甲基苯噻隆(methabenzthiazuron),敵稗(propanil),噻草平(bentazone),溴草腈(bromoxynil),碘苯腈(ioxynil),噠草特(pyridate),抑草磷(butamifos),氟硫草定(dithiopyr),乙丁烯氟靈(ethalfluralin),胺消草(pendimethalin),噻唑煙酸(thiazopyr),氟樂靈(trifluralin),乙草胺(acetochlor),甲草胺(alachlor),丁草胺(butachlor),乙酰甲草胺(diethatyl-ethyl),二甲吩草胺(dimethenamid),噻唑草酰胺(fluthiamide),苯噻酰草胺(mefenacet),異丙甲草胺(metolachlor),丙草胺(pretilachlor),毒草胺(propachlor),環(huán)庚草醚(cinmethylin),氟鎖草醚(acifluorfen),氟鎖草醚鈉(acifluorfen-sodium),benzfendizone,甲羧除草醚(bifenox),(butafenacil),氯硝醚(chlomethoxynil),氟磺胺草醚(fomesafen),乳氟禾草靈(lactofen),噁草酮(oxadiazon),炔丙噁唑草(oxadiargyl),乙氧氟草醚(oxyfluorfen),氟酮唑草(carfentrazone-ethyl),fluazolate,氟烯草酸(flumiclorac-pentyl),丙炔氟草胺(flumioxazine),達草氟(fluthiacet-methyl),氟溴唑酯(isopropazol),甲磺草胺(sulfentrazone),噻二唑胺(thidiazimin),唑啶炔草(azafenidin),氟唑草酯(pyraflufen-ethyl),cinidon-ethyl,野燕枯(difenzoquat),敵草快(diquat),百草枯(paraquat)、2,4滴(2,4-D)、2,4滴丁酸(2,4-DB),二氯皮考啉酸(clopyralid),麥草畏(dicamba),氟草定(fluroxypyr),2甲4氯(MCPA),2甲4氯丁酸(MCPB),甲氯丙酸(mecoprop),稗草凈(quinclorac),定草酯(triclopyr),四唑嘧磺隆(azimsulfuron),芐嘧磺隆(bensulfuronmethyl),豆草隆(chlorimuron-ethyl),綠黃隆(chlorsulfuron),唑嘧磺胺鹽(cloransulam-methyl),環(huán)丙嘧磺隆(cyclosulfamuron),唑嘧磺胺(diclosulam),乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron),啶嘧磺隆(flazasulfuron),flucarbazone,唑嘧磺草胺(flumetsulam),氟啶磺隆(flupyrsulfuron),氯吡嘧磺隆(halosulfuron methyl),唑吡嘧磺隆(imazosulfuron),唑草磺胺(metosulam),甲磺隆(metsulfuron-methyl),煙嘧磺隆(nicosulfuron),環(huán)丙氧磺隆(oxasulfuron),氟嘧磺隆(primisulfuron-methyl),procarbazone-sodium,氟磺隆(proulfuron),吡嘧磺隆(pyrazosulfuron-ethyl,砜嘧磺隆(rimsulfuron),甲嘧磺隆(sulfometuron-methyl),乙黃黃隆(sulfosulfuron),醚苯磺隆(triasulfuron),苯磺隆(tribenuron-methyl),tritosulfuron,噻吩磺隆(thifensulfuron-methyl),氟胺磺隆(triflusulfuron-methyl),嘧苯草肟(pyribenzoxim),雙草醚(bispyribac-sodium),肟啶草(pyriminobac-methyl),嘧草硫醚(pyrithiobac-sodium),煙咪唑草(imazameth),咪草酯(imazamethabenz-methyl),咪草啶酸(imazamox),imazapic,咪唑煙酸(imazapyr),咪唑喹啉酸(imazaquin),咪唑乙煙酸(imazethapyr),tepraloxydim,禾草滅(alloxydim- sodium),烯草酮(clethodim),炔草酸(clodinafop-propargyl),氰氟草酯(cyhalofop-butyl),(dichlofop-methyl),噁唑禾草靈(fenoxapropethyl),精噁唑禾草靈(fenoxaprop-p-ethyl),吡氟禾草靈(fluazifop-buthyl),精吡氟禾草靈(fluazifop-p-butyl),氟吡甲禾靈(haloxyfop-methyl),精喹禾靈(quizalofop-p-ethyl),稀禾定(sethoxydim),肟草酮(tralkoxydim),吡氟酰草胺(diflufenican),呋草酮(flurtamone),氟草敏(norflurazone),吡草酮(benzofenap),(isxaflutole),吡唑特(pyrazolate),芐草唑(pyrazoxyfen),磺草酮(sulcotrione),異噁草酮(clomazone),mesotrione,isoxachlortole,雙丙氨酰膦(bialaphos),草銨膦(glufosinate-ammonium),草甘膦(glyphosate),草硫膦(sulfosate),敵草腈(dichlobenil),異噁酰草胺(isoxaben),禾草丹(benthiocarb),蘇打滅(butylate),哌草丹(dimepiperate),撲草滅(EPTC),戊草丹(esprocarb),禾草特(molinate),稗草丹(pyributicarb),野麥畏(triallate),二氟吡隆(diflufenzopyr),溴丁酰草胺(bromobutide),(DSMA),(MSMA),唑草胺(cafenstrol),daimron,epoprodan,氟胺草唑(flupoxam),吡喃隆(metobenzuron),戊噁唑草(pentoxazone),哌草磷(piperophos),苯氧丙胺津(triaziflam),beflubutamid,benzobicyclon,稗草胺(clomeprop),fentrazamide,flufenacet,florasulam,indanofan,isoxadifen,mesotrione,naploanilide,氯噁嗪草(oxaziclomefone),pethoxyamid,phnothiol,pyridafol。
      上述化合物的描述見于“農(nóng)用化學品手冊”(Farm Chemicals Handbook,1995(Meister Publishing Company))目錄;AG CHEM NEW COMPOUND REVIEW,VOL.13,1995,VOL.15,1997,VOL.16,1998或VOL.17,1999(AG CHEMINFORMATION SERVICES);或Josouzai Kenkyu Souran (Hakuyu-sha)。
      本發(fā)明化合物用作除草劑的活性組分時,其用量盡管可以根據(jù)氣候條件、制劑類型、施用時間、施用方法、土壤條件、要保護的作物和要防治的雜草等因素而變化,但通常的用量范圍是每公頃0.01-20000g,優(yōu)選1-12000g。對于乳油、可濕性粉劑、流動劑、濃縮乳油、水散型顆粒劑或類似情況,通常按規(guī)定的量用水(必要時,含有輔劑如展開劑)稀釋后,以每公頃10-1000升的比例施用。對于顆粒劑和某些流動劑通常不進行稀釋而直接施用。
      必要時所使用的輔劑除了包括上述的表面活性劑之外,還可以包括聚氧乙烯樹脂酸(酯)、木質(zhì)素磺酸鹽、松香酸鹽、二萘甲烷二磺酸鹽、作物精油和植物油如豆油、玉米油、棉籽油和葵花籽油。
      具體實施例方式
      (實施例)下列生產(chǎn)實施例,制劑實施例,和試驗實施例等將在下面進一步詳細說明本發(fā)明,但不限制本發(fā)明的范圍。
      首先給出本發(fā)明化合物的生產(chǎn)實施例和中間體生產(chǎn)實施例。本發(fā)明的化合物號在下表1至10中描述。
      生產(chǎn)實施例1本發(fā)明化合物1-12的生產(chǎn)使109mg 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和70mg 2-氯-5-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶溶于1.0ml二甲亞砜,往該溶液中加入10mg溴化銅(I)和12mg無水碳酸鋰,并將混合物在120℃攪拌2小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后,將該溶液倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到10mg 2-([2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶-5-基]氧基)丙酸甲酯[本發(fā)明化合物1-12]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.65(d,3H,J=7.0Hz),3.56(s,3H),3.78(s,3H),4.72(q,1H,J=7.0Hz),6.36(s,1H),7.21(d,1H,J=6.8Hz),7.39(d,1H,J=8.7Hz),8.20(s,2H)中間體生產(chǎn)實施例1用于生產(chǎn)實施例1中的2-氯-5-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶的生產(chǎn)0.17g 2-氯-5-羥基嘧啶,22g 2-溴丙酸甲酯,0.20g無水碳酸鉀和2.6ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃攪拌1小時。將反應溶液冷卻至室溫,然后倒入水中,并用叔丁基甲基醚萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.17g 2-氯-5-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.68(d,3H,J=6.6Hz),3.79(s,3H),4.82(q,1H,J=6.7Hz),8.27(s,2H)生產(chǎn)實施例2本發(fā)明化合物7-125的生產(chǎn)將0.30g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-7],0.06g碳酸鈉和3.0ml c-戊醇的混合物在100℃攪拌1.5小時,然后在120℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫,然后倒入水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.15g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(c-戊氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-125]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.5-1.9(m,8H),3.50(q,3H,J=1.1Hz),4.7-5.0(m,2H),5.1-5.2(m,1H),6.29(s,1H),6.91(dd,1H,J=7.8,4.9Hz),6.94(d,1H,J=6.5Hz),7.30(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.37(d,1H,J=8.9Hz),7.91(dd,1H,J=4.9,1.6Hz)生產(chǎn)實施例3本發(fā)明化合物1-2的生產(chǎn)使339mg 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和217mg 2-氯-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶溶于2ml N,N-二甲基甲酰胺,往此溶液中加入150mg碳酸鉀,混合物在80℃攪拌2小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后將該反應溶液倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到256mg 2-([2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶-4-基]氧基)丙酸甲酯[本發(fā)明化合物1-2]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.56(d,3H,J=7.1Hz),3.55(s,3H),3.69(s,3H),5.32(q,1H,J=6.3Hz),6.35(s,1H),6.59(d,1H,J=5.6Hz),7.18(d,1H,J=6.1Hz),7.39(d,1H,J=9.1Hz),8.28(d,1H,J=5.7Hz)生產(chǎn)實施例4本發(fā)明化合物3-2的生產(chǎn)使156mg 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和100mg 4-氯-2-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶溶于1ml N,N-二甲基甲酰胺,往此溶液中加入75mg碳酸鉀,混合物在室溫攪拌2小時。將該反應溶液倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到69mg 2-[4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶-2-基]氧基)丙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-2]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.56(d,3H,J=7.1Hz),3.55(s,3H),3.65(s,3H),5.0-5.3(m,1H),6.35(s,1H),6.63(d,1H,J=5.8Hz),7.20(d,1H,J=6.4Hz),7.39(d,1H,J=8.6Hz),8.38(d,1H,J=5.8Hz)中間體生產(chǎn)實施例2用于生產(chǎn)實施例3和4的2-氯-4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶和4-氯-2-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶的生產(chǎn)將3.12g乳酸甲酯和10ml乙腈的混物在水冷卻下滴加到1.2g氫化鈉和40ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌30分鐘。在相同溫度下往其中滴加4.47g 2-,4-二氯嘧啶和10ml乙腈的混合物,并將混合物在60℃攪拌2小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。將殘余物進行硅膠柱層析,得到2.5g 2-氯-4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶和0.25g 4-氯-2-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶。
      2-氯-4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.51(q,3H,J=1.2Hz),5.04(s,2H),6.31(s,1H),6.87(d,1H,J=5.9Hz),6.9-7.1(m,4H),7.3-7.5(m,5H),7.84(d,1H,J=8.6Hz)4-氯-2-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.67(d,3H,J=7.0Hz),3.75(s,3H),5.33(q,1H,J=7.0Hz).7.03(d,1H,J=5.3Hz),8.38(d,1H,J=5.3Hz)生產(chǎn)實施例5生產(chǎn)本發(fā)明化合物7-7第一步將2.08g碳酸鉀加入3.0g3-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶和2.95gN-(2,5-二氟-4-硝基苯基)乙酰胺在40ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中?;旌衔镌?0至70℃攪拌2小時。然后,將混合物冷卻至室溫,倒入水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥,并濃縮得到粗晶體。將該粗產(chǎn)物用二異丙基醚洗滌,得到3.67gN-[2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}-4-硝基苯基]乙酰胺。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)2.21(s,3H),3.72(s,3H),4.90(s,2H),6.96(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.35(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.5-7.6(b,1H),7.90(d,1H,J=10.6Hz),7.97(dd,1H,J=5.0,1.6Hz),8.15(d,1H,J=6.8Hz)類似地制備下列化合物N-[2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺。
      N-(2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺。
      N-(2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺。
      第二步往3.6g鐵粉,10ml乙酸和1ml水的混合物中滴加3.67g N-[2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}-4-硝基苯基]乙酰胺在12ml乙酸和2ml乙酸乙酯中的溶液,同時保持反應溶液的溫度在45℃或更低。加完后,混合物在40℃攪拌1小時,然后將反應混合物濾過硅藻土,并濃縮。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。然后,將產(chǎn)生的殘余物用二異丙基醚洗滌,得到3.09gN-[4-氨基-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)2.15(s,3H),3.77(s,3H),3.9-4.1(b,2H),5.03(s,2H),6.56(d,1H,J=11.8Hz),6.84(dd,1H,J=7.9,5.0Hz),7.0-7.2(b,1H),7.14(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.80(dd,1H,J=5.0,1.5Hz),7.84(d,1H,J=7.6Hz)類似地制備下列化合物N-[4-氨基-2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺。
      N-(4-氨基-2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基]-苯基)乙酰胺。
      N-(4-氨基-2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基]-苯基)乙酰胺。
      第三步將2.01g亞硝酸異戊基酯在1ml乙腈中的溶液在室溫下滴加到2.0gN-[4-氨基-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺、1.13g氯化銅(I)、2.31g氯化銅(II)和20ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。將殘余物進行硅膠柱層析,得到1.04gN-[4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)2.18(s,3H),3.75(s,3H),4.98(s,2H),6.87(dd,1H,J=7.8,4.9Hz),7.08(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.23(d,1H,J=10.3Hz),7.3-7.4(b,1H),7.86(dd,1H,J=4.9,1.4Hz)8.07(d,1H,J=7.3Hz),類似地制備下列化合物N-[4-氯-2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}-苯基]乙酰胺。
      N-(4-氯-2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基]-苯基)乙酰胺。
      N-(4-氯-2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基]-苯基)乙酰胺。
      第四步將20ml三氟化硼甲醇復合物甲醇溶液和1.04g N-[4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]乙酰胺的混合物在60至70℃的溫度攪拌3小時。然后,將反應溶液濃縮,殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥,并濃縮,產(chǎn)生的殘余物通過硅膠柱層析純化,濃縮得到0.87g 4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯胺。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.77(s,3H),3.7-3.9(b,2H),5.00(s,2H),6.49(d,1H,J=8.2Hz),6.88(dd,1H,J=7.9,5.0Hz),7.08(d,1H,J=10.3Hz),7.10(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.87(dd,1H,J=5.0,1.6Hz)類似地制備下列化合物4-氯-2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯胺。
      4-氯-2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基}苯胺。
      4-氯-2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基}苯胺。
      第五步將0.50g 4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯胺、0.28g三氟乙酰乙酸乙酯和10ml甲苯的混合物進行共沸反應,通過5A分子篩3小時以除去乙醇。冷卻后,反應溶液濃縮得到0.71gN-[4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]三氟乙酰乙酰胺。
      熔點158.8℃第六步往0.71g N-[4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基]三氟乙酰乙酰胺和2ml乙酸的混合物中加入0.33g氰酸鉀,將混合物在50℃攪拌1小時,然后,在110℃攪拌1.5小時。冷卻后,將水加入反應混合物,混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.30g 3-{2-氯-4-氟-5-[2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.70(s,3H),4.93(s,2/2H),4.94(s,2/2H),6.19(s,1H),6.9-7.0(m,2H),7.3-7.4(m,1H),7.38(d,1H,J=8.9Hz),7.93(dd,1H,J=4.9,1.6Hz)熔點75.3℃第七步往0.10g 3-{2-氯-4-氟-5-[2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、1ml乙腈和31mg碳酸鉀的混合物中加入32mg碘代甲烷,將混合物在室溫攪拌1.5小時。往混合物中加入64mg碘代甲烷,混合物在50℃攪拌1小時。將混合物過濾,減壓濃縮濾液。殘余物進行硅膠柱層析,得到97mg 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-7]。
      生產(chǎn)實施例6本發(fā)明化合物3-12的生產(chǎn)使338mg 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和216mg 4-氯-6-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶溶于2ml N,N-二甲基甲酰胺,往此溶液中加入150mg碳酸鉀,并將混合物在60℃攪拌2小時。將反應溶液冷至室溫,然后,將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到101mg 2-([4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶-6-基]氧基)丙酸甲酯[本發(fā)明化合物3-12]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.62(d,3H,J=7.0Hz),3.56(s,3H),3.75(s,3H),5.41(q,1Hz,J=7,0H),6.36(s,1H),6.37(s,1H),7.17(d,1H,J=6.5Hz),7.40(d,1H,J=9.1Hz),8.34(s,1H)生產(chǎn)實施例7本發(fā)明化合物5-17的生產(chǎn)往0.21g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基-5-甲基吡唑在1.0ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.10g溴代乙酸甲酯和0.20g碳酸鉀,混合物在室溫攪拌3小時。將稀鹽酸倒入此反應溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥。使該溶液進行硅膠柱層析,得到0.06g 3-(甲氧羰基)甲氧基-4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-甲基吡唑[本發(fā)明化合物5-17]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.16(s,3H),3.51(s,3H),3.69(s,3H),4.77(s,2H),6.30(s,1H),7.12(d,1H,J=6.5Hz),7.31(d,1H,J=9.0Hz)生產(chǎn)實施例8本發(fā)明化合物5-12的R光學異構(gòu)體的生產(chǎn)往0.13g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基-5-甲基吡唑在2.0ml乙酸乙酯中的溶液加入0.1g(S)-(-)-乳酸甲酯、0.26g三苯膦和0.5ml40%偶氮二羧酸二異丙基酯的甲苯溶液,混合物在室溫攪拌3小時。將6ml正己烷倒入此溶液中,濾出沉淀的不溶物。使該溶液進行硅膠柱層析,得到0.09g(R)-3-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-甲基吡唑[本發(fā)明化合物5-12的R光學異構(gòu)體,以后稱為5-12-R]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.51(m,3H),2.15(s,3H),3.48(s,3/2H),3.52(s,3/2H),3.67 (s,3H),5.05(m,1H),6.30(s,1/2H),6.31(s,1/2H),7.13(d,1/2H,J=6.5Hz),7.18(d,1/2H,J=6.6Hz),7.31(d,1H,J=8.7Hz)[α]D+16.5°(c0.5甲醇)生產(chǎn)實施例9本發(fā)明化合物5-12的S光學異構(gòu)體的生產(chǎn)往0.13g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基-5-甲基吡唑在2.0ml乙酸乙酯中的溶液加入0.10g(R)-(+)-乳酸甲酯、0.26g三苯膦和0.5ml 40%偶氮二羧酸二異丙基酯的甲苯溶液,混合物在室溫攪拌3小時。將6ml正己烷倒入此溶液中,濾出沉淀的不溶物。使該溶液進行硅膠柱層析,得到0.08g(S)-3-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-甲基吡唑[本發(fā)明化合物5-12的S光學異構(gòu)體,以后稱為5-12-S]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.51(m,3H),2.15(s,3H),3.49(s,3/2H),3.52(s,3/2H),3.67(s,3H),5.05(m,1H),6.30(s,1/2H),6.31(s,1/2H),7.13(d,1/2H,J=6.8Hz),7.18(d,1/2H,J=6.5Hz),7.31(d,1H,J=8.8Hz)[α]D-16.0°(c0.5甲醇)中間體生產(chǎn)實施例3用于生產(chǎn)實施例7至9中的4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基-5-甲基吡唑的生產(chǎn)第一步將10.0g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚溶于30ml N,N-二甲基甲酰胺,往其中加入5.0ml三乙胺,然后在室溫攪拌下將5.0g 2-氯乙酰乙酸甲酯加入產(chǎn)生的混合物中。然后在室溫下繼續(xù)攪拌10分鐘,在60℃攪拌1小時。將2.0ml三乙胺和2.0g2-氯乙酰乙酸甲酯加入該溶液中,然后將混合物在60℃(再攪拌1小時。將反應溶液在室溫攪拌過夜,然后將反應溶液倒入冰水和稀鹽酸中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到7.86g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-氧代丁酸甲酯。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.01(s,3/2H),2.47(s,3/2H),3.55(s,3H),3.75(s,3/2H),3.81(s,3/2H),4.99(s,1/2H),6.34(s,1/2H),6.35(s,1/2H),6.65(d,1/2H,J=6.4Hz),6.83(m,1/2H),7.35 (m,1H)第二步將3.09g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-氧代丁酸甲酯和1.23g 肼基甲酸甲酯懸浮于30ml甲苯,將混合物加熱回流5小時。將溶液冷卻至室溫,將反應溶液倒入冰水和稀鹽酸,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物用正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)的混合溶劑洗滌,得到2.94g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基-5-甲基吡唑。
      1H-NMR(CDCl3+CD3OD/250MHz)δ(ppm)2.08(s,3H),3.51(s,3H),6.32(s,1H),6.81(d,1H,J=6.5Hz),7.32(d,1H,J=8.8Hz)生產(chǎn)實施例10本發(fā)明化合物6-2的生產(chǎn)將0.40g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯硫酚溶于6ml乙腈,往此溶液中加入0.31g碳酸鉀,將混合物攪拌30分鐘,然后加入0.29g 2-氯-4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]嘧啶,混合物攪拌3小時。將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.46g 2-([2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯硫基}嘧啶-4-基]氧基}丙酸甲酯[本發(fā)明化合物6-2]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.49(d,3H,J=7.1Hz),3.56(d,3H,J=1.1Hz),3.67(d,3H,J=1.3Hz),5.23(m,1H),6.36(s,1H),6.52(d,1H,J=5.7Hz),7.46(d,1H,J=9.2Hz),7.62(m,1H),8.26(d,1H,J=5.7Hz)熔點60.2℃中間體生產(chǎn)實施例4用于生產(chǎn)實施例10的2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯硫酚的生產(chǎn)將1.65g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯磺酰氯溶于16ml乙酸,往其中加入4.4g鋅,然后,它們在加熱回流下反應。反應完成后,將反應溶液冷卻,然后將基倒入冰水,用乙酸乙酯萃取,并過濾。分出濾液,然后將有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮得到1.35g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯硫酚。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.55(m,3H),3.86(s,1H),6.36(s,1H),7.27(d,1H,J=6.4Hz),7.33(d,1H,J=9.1Hz)熔點132.5℃生產(chǎn)實施例11本發(fā)明化合物2-2的生產(chǎn)將200mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6,-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基吡啶和80mg 2-溴丙酸甲酯溶于乙腈,往其中加入66mg碳酸鉀,混合物在60℃攪拌2小時。將反應溶液倒入冰水,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行膠柱層析,得到77mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶[本發(fā)明化合物2-2]1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.67(d,3H,J=6,8Hz),3.55(m,3H),3.76(s,3H),4.94(q,1H,J=6.9Hz),6.35(s,1H),6.95(m,1H),7.20(d,1H,J=6.8Hz),7.28(m,1H),7.39(d,1H,J=9.0Hz),7.75(m,1H)生產(chǎn)實施例12生產(chǎn)本發(fā)明化合物2-7將60mg2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基)-3羥基吡啶和20mg溴代乙酸甲酯溶于2ml 乙腈,往其中加入20mg碳酸鉀,混合物在60℃攪拌2小時。將反應溶液倒入冰水,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到60mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物2-7]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.55(s,3H),3.80(s,3H),4.81(s,2H),6.35(s,1H),6.97(m,1H),7.21(d,1H,J=6.8Hz),7.27(m,1H),7.39(d,1H,J=9.1Hz),7.75(d,1H,J=4.1Hz)中間體生產(chǎn)實施例5用于生產(chǎn)實施例11和12的2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基吡啶的生產(chǎn)第一步將11.8g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和5.2g 2-氯-3-硝基吡啶溶于10ml甲苯,往其中加入2.3g氫氧化鉀和56mg 18-冠-6,混合物在90℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫,然后蒸出溶劑,將殘余物倒入冰水,過濾收集沉淀的晶體,得到11.5g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3,56(m,3H),6.36(s,1H),7.4-7.2(m,2H),7.41(d,1H,J=8.9Hz),8.3(m,1H),8.4(m,1H)第二步往3.8g鐵粉、50ml乙酸和5ml水的混合物中滴加3.8g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-硝基吡啶在5.0ml乙酸中的溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,混合物攪拌2小時,然后將反應溶液濾過硅藻土,用乙酸乙酯稀釋?;旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液中和,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到3.4g 3-氨基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.53(s,3H),4.00(s,2H),6.34(s,1H),6.82(m,1H),6.99(m,1H),7.29(d,1H,J=6.7Hz),7.35(d,1H,J=9.0Hz),7.47(m.1H)第三步將0.76ml三氟化硼乙醚化物在-5℃滴加到3.4g 3-氨基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶、3ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml二氯甲烷的混合物中,混合物攪拌5分鐘,然后,往混合物中滴加0.44ml亞硝酸叔丁基酯,混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將正戊烷倒入混合物中,過濾收集到2.0g沉淀的晶體。
      隨后,使200mg上述晶體深溶于1ml乙酸酐,混合物在70℃攪拌2小時。除去溶劑后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到89mg 3-乙酰氧基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.43(s,3H),3.55(s,3H),6.35(s,1H),7.05(m,1H),7.21(d,1H,J=6.9Hz),7.39(d,1H,J=8.8Hz),7.47(m,1H),7.97(m,1H)第四步將100mg 3-乙酰氧基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶,15mg碳酸鉀和1ml甲醇的混合物在室溫攪拌3小時。將反應溶液倒入冰水,然后,往其中加入乙酸。過濾收集沉淀的晶體,得到65mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-羥基吡啶。
      生產(chǎn)實施例13本發(fā)明化合物7-7的生產(chǎn)第一步在10℃將0.4g氫化鈉加入1.59g 2-氯-3-硝基吡啶、0.95g甘醇酸甲酯和10ml 1,4-二噁烷的混合物中。混合物在室溫攪拌2小時,然后將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到1.5g 2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶。
      熔點61.5℃第二步將03g 2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、20mg氧化鉑和1.4ml乙醇的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應系統(tǒng)用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。將殘余物進行膠柱層析,得到0.22g 3-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.77(s,3H),3.85(bs,2H),4.95(s,2H),6.75(dd,1H,J=7.5,5.0Hz),6.91(dd,1H,J=7.5,1.6Hz),7.50(dd,1H,J=5.0,1.6Hz)第三步將1.6g三氟化硼乙醚化物在-10℃滴加到1.0g 3-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、3ml1,2-二甲氧基乙烷和1ml二氯甲烷的混合物中。混合物在相同溫度下攪拌10分鐘,然后,在-5℃或更低溫度下往反應溶液中滴加0.68g亞硝酸叔丁基酯在1ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液,混合物在相同溫度下攪拌30分鐘,然后將正戊烷倒入混合物中。將分為兩層的底層溶于5ml乙酸酑,混合物在80℃攪拌1小時。蒸出溶劑,然后,使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到0.45g 3-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)2.33(s,3H),3.75(s,3H),4.92(s,2H),6.93(dd,1H,J=7.7,5.0Hz),7.38(dd,1H,J=7.7,1.6Hz),7.97(dd,1H,J=5.0,1.6Hz)類似地制備如下化合物3-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲硫基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)2.36(s,3H),3.74(s,3H),4.00(s,2H),7.07(dd,1H,J=8.0,4.7Hz),7.37(dd,1H,J=8.0,l.5Hz),8.29(dd,1H,J=4.7,1.5Hz)第四步將0.1g 3-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、31mg碳酸鉀和1ml甲醇的混合物在室溫攪拌3小時。將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到73mg 3-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-MMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.78(s,3H),4.98(s,2H),6.84(dd,1H,J=7.7,5.0Hz),7.17(dd,1H,J=7.7,1.3Hz),7.63(dd,1H,J=5,0,1.3Hz)類似地制備如下化合物3-羥基-2-(甲氧羰基)甲硫基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.74(s,3H),3.92(s,2H),7.02(dd,1H,J=8.1,4.6Hz),7.13(d,1H,J=8.1Hz),8.06(d,1H,J=4.6Hz)類似地制備如下化合物3-羥基-2-(乙氧羰基)甲硫基吡啶。
      第五步往0.29g 3-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、0.23g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和3.2ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.11g碳酸鉀,混合物在70℃攪拌2小時。再加入0.12g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和0.05g碳酸鉀,混合物在70℃攪拌1小時。使溶液冷卻至室溫,倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。將殘余物進行硅膠柱層析,得到0.39g 3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物9-45]。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.51(q,3H,J=1.1Hz),3.68 (s,3H),4.86(d,1H),4.98(d,1H),6.29(s,1H),6.99(dd,1H,J=7.8,4.9Hz),7.11(d,1H,J=6.0 Hz),7.51(d,1H,J=7.8,1.6Hz),7.87(d,1H,J=8.6Hz),7.99(dd,1H,J=4.9,1.6Hz)類似地制備如下化合物3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲硫基吡啶1H-NMR(CDCl3/300HMz)δ(ppm)3.54(s.3H),3.73(s,3H),4.01(s,2H),6.33(s,1H),7.0-7.1(m,2H),7.18(dd,1H,J=7.8,1.3Hz),7.92(d,1H,J=8.5Hz),8.2l(dd,1H,J=4.4,1.3Hz)類似地制備如下化合物3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲硫基吡啶第六步往0.3g鐵粉、3ml乙酸和0.3ml水的混合物中滴加0.30g 3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶在2ml乙酸中的溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,將混合物攪拌2小時,然后將反應混合物濾過硅藻土,用乙酸乙酯稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到0.24g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.52(s,3H),3.74(s,3H),4.29(bs,2H),5.00(s,2H),6.30(s,1H),6.61(d,1H,J=11.3Hz),6.76(d,1H,J=6.8Hz),6.86(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.22(dd,1H,J=7.8,1.1Hz),7.82(dd,1H,J=5.0,1.1Hz)類似地制備如下化合物3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲硫基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MNz)δ(ppm);3.53(s,3H),3.75(s,3H),4.02(s,2H),4.18(bs,2H),6.32(s,1H),6.66(d,1H,J=10.7Hz),6.82(d,1H,J=6.7Hz),6.95(dd,1H,J=8.4,4.9Hz),7.03(dd,1H,J=8.4,1.4Hz),8.14(dd,1H,J=4.9,1.4Hz)第七步將88mg亞硝酸異戊基酯在室溫下滴加到0.24g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、99mg氯化銅(I)、0.20g氯化銅(II)和2.5ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.21g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-7]。
      熔點522℃1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.50(q,3H,J=1.0Hz),3.70(s,3H),4.90(d,1H,J=15.8Hz),4.97(d,1H,J=15.8Hz),6.29(s,1H),6.9-7.0(m,2H),7.32(dd,1H,J=7.7,1.9Hz),7.37(d,1H,J=8.7Hz),7.92(dd,1H,J=4.9,1.9Hz)類似地制備如下化合物3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲硫基吡啶[本發(fā)明化合物7-27]
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.84(s,3H),3.75(s,3H),4.01(s,2H),6.33(s,1H),6.9-7.0(m,3H),7.42(d,1H,J=9.0Hz),8.20(dd,1H,J=4.1,2.2Hz)類似地制備如下化合物3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲硫基吡啶[本發(fā)明化合物7-28]生產(chǎn)實施例14本發(fā)明化合物4-85的生產(chǎn)第一步在0℃將68mg氫化鈉加入到0.4g 5-芐氧基-4-氯-2-甲基嘧啶、0.17g甘醇酸甲酯和3.4ml四氫呋喃的混合物中?;旌衔镌谑覝財嚢?小時,然后將反應溶液在90℃攪拌30分鐘。再加入18mg甘醇酸甲酯,混合物在90℃攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用稀鹽酸和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.21g 5-芐氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.49(s,3H),3.78(s,3H),5.01(s,2H),5.17(s,2H),7.2-7.5(m,5H),7.99(s,1H)第二步將0.21g 5-芐氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶、16mg 10%鈀/C和1.5ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應體系用氮氣清洗,然后,將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,得到0.15g 5-羥基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.51(s,3H),3.81(s,3H),5.00(s,2H),8.10(s,1H)第三步往0.15g 5-羥基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶、0.16g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和2ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入74mg碳酸鉀,混合物在70℃攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.20g 5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶。
      熔點149.5℃第四步將0.19g 5-{4-氯-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶、5mg氧化鉑、2ml乙醇和2ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌1.5小時。反應體系用氮氣清洗,然后,將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,得到0.17g 5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.55(s,3H),3.51(s,3H),3.75(s,3H),4.9-5.1(m,2H),6.30(s,1H),6.67(d,1H,J=6.3Hz),6.83(bs,1H),7.15(d,1H,J=1.1.0Hz),7.42(bs,1H),8.18(s,1H)第五步將60mg亞硝酸異戊基酯在室溫下滴加到0.17g 5-{2-氨基-4-氯-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶、67mg氯化銅(I)、137mg氯化銅(II)和2ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。將殘余物進行硅膠柱層析,得到20mg 5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基嘧啶[本發(fā)明化合物4-85]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.57(s,3H),3.51(q,3H,J=1.1Hz),3.71(s,3H),4.90(d,1H,J=15.7Hz),5.00(d,1H,J=15.7Hz),6.29(s,1H),6.89(d,1H,J=6.4Hz),7.37(d,1H,J=9.0Hz),8.26(s,1H)生產(chǎn)實施例15本發(fā)明化合物4-76的生產(chǎn)第一步在0℃,將氫化鈉加入5-芐氧基-4-氯-2-甲基嘧啶、乳酸甲酯和四氫呋喃的混合物中。混合物在室溫攪拌1小時,然后,在90℃攪拌30分鐘。使反應溶液冷卻至室溫并倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用稀鹽酸和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到5-芐氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶。
      第二步將5-氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶、1%鈀/C和乙酸乙酯的混合物在室溫下于氫氣氛中攪拌3小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,得到5-羥基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶。
      第三步往5-羥基4-{1-(甲氧羰基)乙氧基)-2-甲基嘧啶、2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碳酸鉀,并將混合物在70℃攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物行行硅膠柱層析,得到5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶。
      第四步將5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶、氧化鉑、乙醇和乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌1.5小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,得到5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶。
      第五步將亞硝酸異戊基酯在室溫下滴加到5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶、氯化銅(I)、氯化銅(II)和乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲基嘧啶[本發(fā)明化合物4-76]。
      生產(chǎn)實施例16本發(fā)明化合物7-2的生產(chǎn)第一步在10℃,將0.8g氫化鈉加入3.17g 2-氯-3-硝基吡啶、2.19g乳酸甲酯和20ml 1,4-二氧六環(huán)的混合物中?;旌衔镌谑覝財嚢?.5小時,然后倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。將殘余物進行硅膠柱層析,得到3.3g2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.70(d,3H,J=7.0Hz),3.74(s,3H),5.46(q,1H,J=7.0Hz),7.07(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),8.2-8.4(m,2H)第二步
      將1.7g 2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-硝基吡啶、102mg氧化鉑和7.5ml乙醇的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3.5小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到1.16g 3-氨基-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.63(d,3H,J=6.8Hz),3.74(s,3H),3.84(bs,2H),5.38(d,1H,J=6.8Hz),6.72(dd,1H,J=7.7,5.0Hz),6.90(dd,1H,J=7.7,1.4Hz),7.48(dd,1H,J=5.0,1.4Hz)第三步將1.5ml三氟化硼乙醚化物在-10℃滴加到1.1g 3-氨基-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶、3ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml二氯甲烷的混合物中。混合物在相同溫度下混合10分鐘,然后,在-5℃或更低往反應溶液中滴加0.80ml亞硝酸叔丁基酯在1ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。在相同溫度下混合30分鐘后,將正戊烷倒入混合物中。將分為兩層的下層溶于5ml乙酸酐,混合物在70℃攪拌1小時。蒸去溶劑,然后使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到0.34g 3-乙酰氧基-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.60(d,1H,J=7.0Hz),2.33(s,3H),3.73(s,3H),5.34(q,1H,J=7.0Hz),6.91(dd,1H,J=7.6,5.0Hz),7.36(dd,1H,J=7.6,1.5Hz),7.97(dd,1H,J=5.0,1.5Hz)第四步將0.34g 3-乙酰氧基-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶、0.11g碳酸鉀和2ml甲醇的混合物在室溫攪拌1小時。將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到190mg 3-羥基-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.64(d,1H,J=7.0Hz),3.75(s,3H),5.45(q,1H,J=7.0Hz),6.0-6.2(bs,1H),6.83(dd,1H,J=7.7.5.0Hz),7.15(dd,1H,J=7.7,1.5Hz),7.63(dd,1H,J=5.0,1.5Hz)第五步往0.18g 3-羥基-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶、0.19g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和2.0ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入91mg碳酸鉀,混合物在70℃攪拌3小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到021g 3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶[本發(fā)明化合物9-42](為兩種非對映異構(gòu)體的混合物)。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.45(d,3/2H,J=7.1Hz),1.46(d,3/2H,J=7.1Hz),3.49(S,3/2H),3.51(s,3/2H),3.66(s,3H),5.29(q,1/2H,J=7.1Hz),5.31(q,1/2H,J=7.1Hz),6.28(s,1/2H),6.30(s,1/2H),6.9-7.0(m,1H),7.10(d,1/2H,J=6.1Hz),7.17(d,1/2H,J=6.1Hz),7.4-7.6(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.9-8.0(m,1H),第六步往0.21g鐵粉、3ml乙酸和0.3ml水的混合物中滴加3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶[本發(fā)明化合物9-42]在1.2ml乙酸中的溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,將混合物攪拌1小時,然后,將反應溶液濾過硅藻土,并用乙酸乙酯稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到0.16g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶(為兩種非對映異構(gòu)體的混合物)。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.61(d,3H,J=7.1Hz),3.52(s,3H),3.72(s,3H),4.28(bs,2H),5.40(q,1/2H,J=7.1Hz),5.41(q,1/2H,J=7.1Hz),6.30(s,1H),6.62(d,1H,J=10.9Hz),6.7-6.8(m,1H),6.8-6.9(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.7-7.9(m,1H)第七步在0℃,將18mg亞硝酸異戊基酯滴加到0.16g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶、63mg氯化銅(I)、12mg氯化銅(II)和1.5ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌10分鐘,然后在室溫攪拌1小時。將該反應溶液倒入1N鹽酸和冰的混合物中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.12g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶(為兩種非對映異構(gòu)體體的混合物)[本發(fā)明化合物7-2]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.51(d,3/2H,J=7.0Hz),1.52(d,3/2H,J=7.0Hz),3.50(S,3H),3.67(s,3H),5.29(q,1/2H,J=7.0Hz),5.30(q,1/2H,J=7.0Hz),6.28(s,1/2H),6.29(s,1/2H),6.8-7.0(m,2H ),7.3-7.4(m,2H),7.8-7.9(m,1H)生產(chǎn)實施例17本發(fā)明化合物4-7的生產(chǎn)第一步往0.297g氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.668g甘醇酸甲酯,并在室溫下攪拌1小時。將5-芐氧基-4-氯吡啶(如下產(chǎn)生1.5g 5-芐氧基-4-嘧啶酮和30ml磷酰氯的混合物在回流溫度攪拌30分鐘,然后將混合物冷卻至室溫,并濃縮。將冰水加入殘余物,用乙醚萃取并濃縮。)加入混合物中,并在室溫攪拌3小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.934g 5-芐氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶。
      熔點78℃第二步將0.9g 5-芐氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶、10%鈀/C和乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,將濾液濃縮得到0.574g 5-羥基-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶。
      熔點105.0℃第三步往42mg氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.184g 5-羥基-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶,并在室溫攪拌1小時。然后將0.35g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯加入混合物中,并在室溫攪拌2小時,然后在50℃攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液及飽和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.448g 5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶。
      熔點55.7℃第四步往0.4g鐵粉、2ml乙酸和0.2ml水的混合物中滴加0.393g 5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶在1ml乙酸和2ml乙酸乙酯中的溶液。加完后,混合物在室溫攪拌1小時,在30-40℃攪拌2小時。將水加入混合物中,然后將混合物濾過硅藻土,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。接著,產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到0.315g 5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶。
      熔點71.2℃第五步在室溫下,將0.228g亞硝酸異戊基酯的乙腈溶液滴加到0.315g 5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶、0.129g氯化銅(I)、0.262g氯化銅(II)和乙腈的混合物中,并將混合物攪拌3小時。將混合物濃縮,用乙酸乙酯稀釋,濾過硅藻土。往濾液中加入水,然后用乙酸乙酯萃取。有機層用1%鹽酸和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶[本發(fā)明化合物4-7]。
      熔點52.5℃生產(chǎn)實施例18本發(fā)明化合物4-2的生產(chǎn)第一步在0℃,將氫化鈉加入5-芐氧基-4-氯嘧啶、乳酸甲酯和四氫呋喃的混合物中?;旌衔镌谑覝財嚢?小時,然后在90℃攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用稀鹽酸和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到5-芐氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶。
      第二步將5-芐氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶、10%Pd/C和乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮得到5-羥基-4-{1-(甲氧羰基基)乙氧基}嘧啶。
      第三步往5-羥基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶、2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碳酸鉀,混合物在70℃攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶。
      第四步將5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶、氧化鉑、乙醇和乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌1.5小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,得到5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-{1-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶。
      第五步在室溫下,將亞硝酸異戊基酯滴加到5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶、氯化銅(I)、氯化銅(II)和乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將反應溶液倒入2%鹽酸中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶[本發(fā)明化合物4-2]。
      生產(chǎn)實施例19本發(fā)明化合物7-42的生產(chǎn)第一步在室溫下,往0.385g氫化鈉和二甲亞砜的混合物中加入1.04g芐基醇的二甲亞砜溶液。然后將混合物在50℃攪拌30分鐘,冷卻至室溫。將1.7g 4-溴-3-甲氧基甲氧基吡啶(通過Tetrahedron,12745-12774,(1998)所述的方法生產(chǎn))的二甲亞砜溶液加入混合物中,并將混合物在50-60℃攪拌2小時。混合物被倒入水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到4-芐氧基-3-甲氧基甲氧基吡啶。
      熔點71.2℃第二步將0.7g-芐氧基-3-甲氧基甲氧基吡啶和1N鹽酸的混合物在60℃攪拌2小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮得到0.547g4-芐氧基-3-羰基吡啶。
      熔點173.0℃第三步往57mg氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.286g4-芐氧基-3-羥基吡啶,并在室溫攪拌30分鐘。然后將0.5g2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯加入混合物中,并在室溫下攪拌1小時,然后在50-60℃攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.548g 4-芐氧基-3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}吡啶。nD23.71.5497第四步往0.55g鐵粉,0.3ml乙酸和0.3ml水的混合物中滴加0.548g4-芐氧基-3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}吡啶在0.5ml乙酸和3ml乙酸乙酯中的溶液。加完后,混合物在40-50℃攪拌3小時。將混合物倒入水中,然后將混合物濾過硅藻土,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮得到0.438g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-芐氧基吡啶。
      熔點69.3℃第五步在室溫下,將0.307g亞硝酸異戊基酯的乙腈溶液滴加到0.438g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-芐氧基吡啶、0.173g氯化銅(I)、0.352g氯化銅(II)和乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。第二天,將混合物濃縮,用水和乙酸乙酯稀釋,濾過硅藻土。濾液用乙酸乙酯萃取。有機層用1%鹽酸和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.362g 4-芐氧基-3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶。
      熔點55.0℃第六步將0.356g 4-芐氧基3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代,-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶、10%Pd/C和乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌8小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,得到0.32g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基吡啶。
      熔點196.1℃第七步往30mg氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.31g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基吡啶,并在室溫下攪拌1小時。然后將0.114g溴代乙酸甲酯加入混合物中,并在室溫下攪拌8小時。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到27mg 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-42]。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.51(q,3H,J=1.2Hz),3.74(s,3H),4.71(m,2H),6.29(s,1H),6.7-6.8(m,2H),7.37(d,1H,J=8.8Hz),8.35(d,1H,J=5.5Hz),6.37(8,1H)生產(chǎn)實施例20本發(fā)明化合物2-45的生產(chǎn)第一步在0℃將2.0g氫化鈉加入9.65g 2,6-二氯-3-硝基吡啶、4.95g甘醇酸甲酯和100ml四氫呋喃的混合物中。混合物在0℃攪拌4小時。將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到10.86g 6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.80(s,3H),5.09(s,2H),7.11(d,1H,J=8.4Hz),8.34(d,1H,J=8.4Hz),第二步將1.0g 6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、1.37g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚、0.67g碳酸鉀和5ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌1小時,然后在50℃攪拌30分鐘。產(chǎn)生的殘余物加入到冰水中,用乙酸乙酯萃取,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到2.25g 6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.56(s,3H),3.64(s,3H),4.81(s,2H),6.36(s,1H),6.75(d,1H,J=8.6Hz),7.14(d,1H,J=6.6Hz),7.41(d,1H,J=8.9Hz),8.52(d,1H,J=8.6Hz),第三步
      將2.25g 6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、0.3g 10%Pd/C和40ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應系統(tǒng)用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅硅膠柱層析,得到1.38g 3-氨基-6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.54(s,3H),3.6-3.7(b,2H),3.67(s,3H),4.76(s,2H),6.33(s,1H),6.47(d,1H,J=8.1Hz),7.0-7.1(m,2H),7.35(d,1H,J=8.9Hz)第四步將0.72g三氟化硼乙醚化物在-7℃滴加到1.28g 3-氨基-6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、3ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml二氯甲烷的混合物中?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘,然后,在5℃或更低溫度下往反應溶液中滴加0.31g亞硝酸叔丁基酯?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時,然后將正戊烷倒入混合物中。傾析除去溶劑。將7ml乙醇和1.2g鋅(粉)加入殘余物中,并將其在回流溫度攪拌1.5小時。使反應溶液濾過硅藻土,蒸出溶劑,然后,使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到0.73g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物2-45]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.55(s,3H),3.66(s,3H),4.67(s,2H),6.34(s,1H),6.5-6.6(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.3-7.4(m,1H),7.6-7.7(m,1H)生產(chǎn)實施例21本發(fā)明化合物7-95的生產(chǎn)第一步在10℃將氫化鈉加入2,6-二氯-3-硝基吡啶、甘醇酸甲酯和1,2-二氧六環(huán)的混合物中?;旌衔镌谑覝財嚢?小時。將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到6-氯2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶。
      第二步將6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、氧化鉑和乙醇的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應系統(tǒng)用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-氨基-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第三步
      將三氟化硼乙醚化物在-10℃滴加到3-氨基-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、1,2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷的混合物中?;旌衔镌谙嗤瑴囟认禄旌?0分鐘后,在-5℃或更低溫度往反應溶液中滴加亞硝酸叔丁基酯的1,2-二甲氧基乙烷溶液。在相同溫度下混合30分鐘后,將正戊烷倒入混合物中。將分成兩層的底層溶于乙酸酐,混合物在80℃攪拌1小時。蒸出溶劑,然后,使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到3-乙酰氧基-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第四步將3-乙酰氧基-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、碳酸鉀和甲醇的混合物在室溫攪拌3小時。將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到6-氯-3-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第五步往6-氯-3-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碳酸鉀,混合物在70℃攪拌2小時。使溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2硝基苯氧基}-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第六步往鐵粉、乙酸和水的混合物中滴加3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶的乙酸溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,將混合物攪拌2小時,然后將反應溶液濾過硅藻土,用乙酸乙酯稀釋?;旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液中和,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第七步將亞硝酸異戊基酯在室溫下滴加到3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、氯化銅(I)、氯化銅(II)和乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-95]。
      生產(chǎn)實施例22本發(fā)明化合物7-109的生產(chǎn)第一步在10℃將氫化鈉加入2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶、甘醇酸甲酯和1,4-二氧六環(huán)的混合物中?;旌衔镌谑覝財嚢?小時,然后倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶。
      第二步將6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、氧化鉑和乙醇的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應系統(tǒng)用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-氨基-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第三步將三氟化硼乙醚化物在-10℃滴加到3-氨基-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、1,2-二甲氧基乙烷和二氯甲烷的混合物中?;旌衔镌谙嗤瑴囟认禄旌?0分鐘后,在-5℃或更低溫度往反應溶液中滴加亞硝酸叔丁基酯的1,2-二甲氧基乙烷溶液。在相同溫度混合30分鐘后,將正戊烷倒入混合物中。將分成兩層的底層溶于乙酸酐,混合物在80℃攪拌1小時。蒸出溶劑,然后,使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到3-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第四步將3-乙酰氧基-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、碳酸鉀和甲醇的混合物在室溫攪拌3小時。將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到3-羥基-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第五步往3-羥基-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入碳酸鉀,混合物在70℃攪拌2小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第六步往鐵粉、乙酸和水的混合物中滴加3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶的乙酸溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,將混合物攪拌2小時,然后將反應溶液濾過硅藻土,用乙酸乙酯稀釋。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      第七步將亞硝酸異戊基酯在室溫下滴加到3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、氯化銅(I)、氯化銅(II)和乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-甲氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-109]。
      生產(chǎn)實施例23本發(fā)明化合物7-8的生產(chǎn)將0.60g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[發(fā)明化合物7-7]、0.13g碳酸鈉和7.0ml乙醇的混合物回流加熱2小時。將其冷卻至室溫,然后減壓蒸出溶劑,殘余物進行硅膠柱層析,得到0.55g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-8]。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.25(t,3H,J=7.1Hz),3.50(q,3H,J=1.2Hz),4.16(q,2H,J=7.1Hz),4.88(d,1H,J=15.9Hz),4.96(d,1H,J=15.9Hz),6.29(s,1H),6.9-7.0(m,2H),7.3-7.4(m,2H),7.9-8.0(m,1H)生產(chǎn)實施例24本發(fā)明化合物7-48的生產(chǎn)將0.60g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[發(fā)明化合物7-7]、0.13g碳酸鈉和7.0ml正丙醇的混合物回流2小時。將其冷卻至室溫,然后減壓蒸出溶劑,殘余物進行硅膠柱層析,得到0.62g3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(正丙氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-48]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)0.89(t,3H,J=7.3Hz),1.63(qt,2H,J=7.3,6.5Hz),3.50(q,3H,J=0.8Hz),4.06(t,2H,J=6.5Hz),4.89(d,1H,J=16.0Hz),4.97(d,1H,J=16.0Hz),6.28(s,1H),6.91(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),6.93(d,1H,J=6.5Hz),7.31(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.36(d,1H,J=8.9Hz),7.91(dd,1H,J=5.0,1.6Hz)生產(chǎn)實施例25本發(fā)明化合物7-50的生產(chǎn)將0.30g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[發(fā)明化合物7-7]、0.06g碳酸鈉和3.0ml n-戊醇的混合物在100℃攪拌1.5小時。將反應溶液冷卻至室溫,然后倒入水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到0.07g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(n-戊氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-50]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)0.88(t,3H,J=6.6Hz),1.2-1.4(m,4H),1.5-1.7 (m,2H),3.50(q,3H,J=1.0Hz),4.0-4.2(m,2H),4.8-5.1(m,2H),6.29(s,1H),6.9-7.0(m,2H),7.28(dd,1H,J=7.9,1.4Hz),7.37(d,1H,J=9.0Hz),7.91(dd,1H,J=4.9,1.4Hz)中間體生產(chǎn)實施例7用于生產(chǎn)實施例13第三步的3-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶的生產(chǎn)將55.9g 2-(甲氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、8.64g 10%Pd/C和600ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌2小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到46.76g 3-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      中間體生產(chǎn)實施例8用于生產(chǎn)實施例13第四步的3-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶的生產(chǎn)將0.41g三氟甲磺酸在-5℃滴加到0.5g 3-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、1.5ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.5ml二二氯甲烷的混合物中,混合物在相同溫度下攪拌10分鐘,然后,往反應溶液中滴加0.34g亞硝酸叔丁基酯在0.5ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。混合物在相同溫度下攪拌1小時,然后將正戊烷倒入混合物中。使分開兩層的下層溶于1.5ml乙酸酑,混合物在60℃攪拌30分鐘。使反應溶液冷卻至室溫,然后倒入水中,并用叔丁基甲基醚萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌,然后用無相硫酸鎂干燥,并濃縮。使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到0.30g 3-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      生產(chǎn)實施例26本發(fā)明化合物7-17的生產(chǎn)第一步在0℃將1.26g氫化鈉加入5.0g 2-氯-5-硝基吡啶、3.13g甘醇酸甲酯和50ml四氫呋喃的混合物中。混合物在0℃攪拌15分鐘,然后在室溫攪拌1小時。將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到5.18g 2-(甲氧羰基)甲氧基-5-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.79(s,3H),5.01(s,2H),6.99(d,1H,J=9.1Hz),8.41(dd,1H,J=9.1,2.8Hz),9.03(d,1H,J=2.8Hz)第二步將5.18g 2-(甲氧羰基)甲氧基-5-硝基吡啶、0.8g 10%Pd/C和50ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應系統(tǒng)用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到4.45g 5-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.3-3.5 (bs,2H),3.76(s,3H),4.82(s,2H),6.72(d,1H,J=8.6Hz),7.04(dd,1H,J=8.6,2.9Hz),7.58(dd,1H,J=2.9Hz)第三步將1.46ml三氟甲磺酸在-10℃滴加到3.0g 5-氨基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、9ml 1,2-二甲氧基乙烷和3ml二氯甲烷的混合物中?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘后,在-10℃或更低溫度往反應溶液中滴加2.35ml亞硝酸叔丁基酯在1ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。將1,2-二甲氧基乙烷加入混合物中,將其在相同溫度下攪拌20分鐘,將正戊烷倒入混合物中。沉淀的固體用正戊烷洗滌,然后將其溶于18ml乙酸酐,混合物在80℃攪拌2小時。將混合物倒入冰水中,用叔丁基甲基醚萃取。有機層被濃縮,然后用叔丁基甲基醚稀釋。稀釋液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到1.4g 5-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.30(s,3H),3.77(s,3H),4.89(s,2H),6.88(d,1H,J=8.8Hz),7.40(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),7.89(dd,1H,J=2.8Hz)第四步將1.4g 5-乙酰氧基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、0.47g碳酸鉀和10ml甲醇的混合物在室溫攪拌4.5小時。減壓蒸出溶劑,往產(chǎn)生的殘余物中加入水,然后用鹽酸中和。混合物用乙酸乙酯萃取,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到1.0g 5-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.78(s,3H),4.84(s,2H),5.92(bs,1H),6.72(d,1H,J=8.9Hz),7.12(dd,1H,J=8.9,2.9Hz),7.62(d,1H,J=2.9Hz)第五步往0.5g 5-羥基-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶、0.80g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和5ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.35g碳酸鉀,混合物在50℃攪拌1.5小時。使溶液冷卻至室溫,然后倒入水、鹽酸和食鹽水的混合物中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.93g 5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.54(q,3H,J=1.2Hz),3.79(s,3H),4.89(s,2H),6.34(s,1H),6.8-7.0(m,2H),7.42(dd,1H,J=9.2,2,9Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.96(d,1H,J=2.9Hz)第六步往1.2g鐵粉,5ml乙酸和0.5ml水的混合溶液中滴加0.93g 5-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶在4ml乙酸的溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,將混合物攪拌2小時,然后濾過硅藻土,濃縮。殘余物用水稀釋,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到0.83g 5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.52(q,3H,J=1.2Hz),3.78(s,3H),4.16(bs,2H),4.87(s,2H),6.31(s,1H),6.57(d,1H,J=6.8Hz),6.64(d,1H,J=10.8Hz),6.85(dd,1H,J=8.9,0.5Hz),7.35(dd,1H,J=8.9,3.1Hz),7.90(dd,1H,J=3.1,0.5Hz)第七步將0.3g亞硝酸異戊基酯在室溫下滴加到0.83g 5-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧碳基)甲氧基吡啶、0.34g氯化銅(I)、0.69g氯化銅(II)和3ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌1小時。將0.3g亞硝酸異戊基酯加入混合物中,并攪拌20分鐘。將該反應溶液倒入2%鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.52g 5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-17]。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.53(q,3H,J=1.3Hz),3.78(s,3H),4.88(s,2H),6.33(s,1H),6.76(d,1H,J=6.5Hz),6.88(d,1H,J=8.9Hz),7.3-7.4(m,1H),7.39(d,1H,J=8.9Hz),7.8-7.9(m,1H)生產(chǎn)實施例27本發(fā)明化合物7-12的生產(chǎn)第一步將0.08g 5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-17]和1ml的48%氫溴酸的混合物在回流溫度攪拌3小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮得到0.06g 5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-吡啶酮。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.51(s,3H),6.31(s,1H),6.58(d,1H,J=9.8Hz),6.79(d,1H,J=6.5Hz),7.24(d,1H,J=3.0Hz),7.3-7.4(m,2H)第二步往60mg 5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-吡啶酮、1.0ml四氫呋喃、25mg乳酸甲酯和64mg三苯膦的混合物中加入123mg40%的偶氮二羧酸二異丙基酯的甲苯溶液,混合物在室溫攪拌2小時。將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到20mg 5-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶[本發(fā)明化合物7-12]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.60(d,3H,J=7.0Hz),3.53(s,3H),3.75(s,3H),5.28(q,1H,J=7.0Hz),6.32(s,1/2H),6.33(s,1/2H),6.7-6.8(m,1H),6.84(d,1H,J=9.1Hz),7.3-7.4(m,1H),7.38(d,1H,J=8.8Hz),7.8-7.9(m,1H)生產(chǎn)實施例28本發(fā)明化合物1-45的生產(chǎn)第一步在0℃將0.4g氫化鈉加入到1.59g 4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶、0.98g甘醇酸甲酯和10ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中?;旌衔锸覝財嚢?小時,然后將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到1.22g 6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
      NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)2.48(s,3H),3.77(s,3H),3.93(s,3H),4.88(s,2H),5.87(s,1H)第二步在0℃將2.59g 3-氯過苯甲酸加入1.22g 6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲硫基嘧啶在10ml氯仿中的溶液中。將混合物在室溫攪拌3小時,然后往混合物中加入30ml飽和硫代硫酸鈉水溶液。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中,并用氯仿萃取,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后使得到的殘余物進行硅膠柱層析,得到1.32g 6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲磺?;奏ぁ?br> 1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.26(s,3H),3.78(s,3H),4.06(s,3H),4.97(s,2H),6.34(s,1H)第三步往400mg 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚、359mg 6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲磺?;奏ず?mlN,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入196mg碳酸鉀,混合物在80℃攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余進行硅膠柱層析,得到620mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶[本發(fā)明化合物1-45]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.55(s,3H),3.71(s,3H),3.87(s,3H),4.78(s,2H ),5.95(s,1H),6.34(s,1H),7.1-7.2(m,1H),7.37(d,1H,J=9.1Hz)熔點60.3℃生產(chǎn)實施例29本發(fā)明化合物1-42的生產(chǎn)第一步在0℃,20分鐘內(nèi)將3.8g 28%甲醇鈉的甲醇溶液加入3.9g 4,6-二氯-2-甲硫基嘧啶在20ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中。然后將混合物在室溫下攪拌7小時。將20g冰加入混合物中,然后抽濾收集白色沉淀,該固體用水洗滌。將該固體溶于乙酸乙酯,用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮得到3.18g 4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)2.55(s,3H),3.98(s,3H),6.41(s,1H)第二步在0℃將0.4g氫化鈉加入1.59g 4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶,1.13g乳酸甲酯和10ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中?;旌衔镌谑覝財嚢?小時,然后將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到1.5g 6-甲氧基-4-{1(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲硫基嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.58(d,3H,J=7.0Hz),2.46(s,3H),3.73(s,3H),3.92(s,3H),5.33(q,1H,J=7.0Hz),5.83(s,1H)第三步在0℃將2.81g 3-氯過苯甲酸加入1.40g 6-甲氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲硫基嘧啶在13ml氯仿中的溶液中。將混合物在室溫攪拌3小時,然后往混合物中加入30ml飽和硫代硫酸鈉水溶液。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中,并用氯仿萃取,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后使殘余物進行硅膠柱層析,得到1.62g 6-甲氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲磺酰基嘧啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.63(d,3H,J=7.0Hz),3.25(s,3H),3.75(s,3H),4.06(s,3H),5.36(q,1H,J=7.0Hz),6.30(s,1H)第四步往400mg2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚、377mg 6-甲氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-甲磺?;奏ず?mlN,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入196mg碳酸鉀,混合物在80℃攪拌1小時。使反應溶液冷卻至室溫,然后將反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到630mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-甲氧基-4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶[本發(fā)明化合物1-42]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ{ppm)1.52(d,3H,J=6.8Hz),3.55(s,3H),3.67(s,3H),3.87(s,3H),5.2-5.3(m,1H),5.91(s,1H),6.35(s,1H),7.16(d,1H,J=6.7Hz),7.37(d,1H,J=9.1Hz)熔點71.2℃生產(chǎn)實施例30本發(fā)明化合物7-82的生產(chǎn)將0.60g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[發(fā)明化合物7-7]、0.13g碳酸鈉、0.39g芐基醇和2.4ml甲苯的混合物在90℃加熱2小時,然后回流2小時。將其冷卻至室溫,然后減壓蒸出溶劑,產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到0.24g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2(芐氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-82]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.47(s,3H),5.15(s,2H),6.25(s,1H),6.8-7.0(m,2H),7.2-7.4(m,7H),7.89(dd,1H,J=4.9,1.3Hz)生產(chǎn)實施例31本發(fā)明化合物7-6的生產(chǎn)將0.24g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(芐氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-82]、10mg 10%Pd/C和1ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫下攪拌1.5小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.16g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-羧基甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-6]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.50(s,3H),4.92(s,2H),6.32(s,1H),6.80(d,1H,J=6.4Hz),6.95(dd,1H,J=7.7,4.9Hz),7.35(dd,1H,J=7.7,1.2Hz),7.37(d,1H,J=6.0Hz),7.93(dd,1H,J=4.9,1.2Hz)生產(chǎn)實施例32本發(fā)明化合物7-84的生產(chǎn)在室溫下,將0.13g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加入到0.30g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-羧基甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-6]、56mg O-甲基羥胺鹽酸鹽、68mg三乙胺和2mlN,N-二甲基甲酰胺的混合物中,并攪拌2小時。然后,將混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到90mg 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-[(甲氧基氨基羰基)甲氧基]吡啶[本發(fā)明化合物7-84]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(s,3H),3.74(s,3H),4.87(s,2H),6.32(s,1H),6.71(d,1H,J=6.0Hz),6.99(dd,1H,J=7.6,5.0Hz),7.38(dd,1H,J=7.6,1.7Hz),7.44(d,1H,J=8.7Hz),8.00(dd,1H,J=5.0,1.7Hz),8.7-9.0(bs,1H)生產(chǎn)實施例33本發(fā)明化合物7-119的生產(chǎn)在室溫下,將0.13g 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加入到0.30g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-羧基甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-6]、60mg甘醇酸甲酯和2ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中,并攪拌1.5小時。然后,將混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.18g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-[(甲氧羰基)甲氧羰基甲氧基]吡啶[本發(fā)明化合物7-119]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.50(s,3H),3.74(s,3H),4.65(s,2H),5.01(d,1H,J=16.2Hz),5.09(d,1H,J=16.2Hz),6.28(s.1H),6.88(d,1H,J=6.7Hz),6.93(dd,1H,J=7.8,4.9Hz),7.32(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.37(d,1H,J=9.0Hz),7.93(dd,1H,J=4.9,1.4Hz)生產(chǎn)實施例34本發(fā)明化合物7-118的生產(chǎn)在室溫下,將0.13g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加入到0.3g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-羧基甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-6]、49mg丙酮肟和2mlN,N-二甲基甲酰胺的混合物中,并攪拌2小時。然后,將混合物倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.16g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-亞異丙基氨氧羰基甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-118]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.94(s,3H),2.01(s,3H),3.49(s,3H),5.0-5.2(m,2H),6.27(s,1H),6.92(dd,1H,J=7.8,4.9Hz),6.98(d,1H,J=6.5Hz),7.3-7.4(m,2H),7.92(d,1H,J=4.9Hz)生產(chǎn)實施例35本發(fā)明化合物9-7在0℃,將0.5g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶在1.5ml乙腈中的溶液加入到0.22g溴化銅(I)、0.05g溴化銅(II)和1ml乙腈的混合物中。在30分鐘內(nèi)往混合物中滴加0.18g亞硝酸叔丁基酯在1ml乙腈中的溶液,然后在室溫攪拌過夜。將該反應溶液倒入鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.28g 3-{2-溴-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基)-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物9-7]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.50(q,3H,J=1.2Hz),3.70(s,3H),4.8-5.0(m,2H),6.29(s,1H),6.88(d,1H,J=6.4Hz),6.93(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.53(d,1H,J=8.5Hz),7.92(d,1H,J=5.0Hz)生產(chǎn)實施例36本發(fā)明化合物9-27的生產(chǎn)將0.23g 3-{2-溴-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物9-7]、75mg氰化銅和2ml N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在160℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫,往混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.16g 3-{2-氰基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物9-27]。
      熔點173.1℃1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.49(s,3H),3.67(s,3H),4.8-5.0(m,2H),6.28(s,1H),6.96(d,1H,J=5.7Hz),7.00(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.50(d,1H,J=8.4Hz),7.54(d,1H,J=7.8Hz),8.01(d,1H,J=5.0Hz)生產(chǎn)實施例37本發(fā)明化合物2-42的生產(chǎn)第一步在0℃,將20g氫化鈉加入9.65g 2,6-二氯-3-硝基吡啶、5.41g芐基醇和30ml四氫呋喃的混合物中?;旌衔镌?℃攪拌1.5小時,然后在室溫攪拌1.5小時。反應溶液被倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到10.93g 6-氯-2-芐氧基-3硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250Hz)δ(ppm)5.18(s,2H),7.05(d,1H,J=8.3Hz),7.3-7.6(m,5H),8.28(d,1H,J=8.3Hz)第二步將5.29g 6-氯-2-芐氧基-3-硝基吡啶、6.77g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚、3.32g碳酸鉀和30ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫攪拌30分鐘,然后在50℃攪拌2.5小時。將產(chǎn)生的殘余物加入冰水中,用乙酸乙酯萃取,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶,得到9.11g 6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-芐氧基-3-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.56(s,3H),5.29(s,2H),6.37(s,1H),6.68(d,1H,J=8.6Hz),7.1-7.4(m,6H),7.37(d,1H,J=8.8Hz),8.47 (d,1H,J=8.6Hz)第三步往3.0g鐵粉、15ml乙酸和1.5ml水的混合溶液中滴加3.0g 6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-芐氧基-3-硝基吡啶在10ml乙酸和10ml乙酸乙酯中的溶液,保持反應溶液的溫度為35℃或更低。加完后,將混合物攪拌過夜,然后將反應溶液濾過硅藻土,減壓除去溶劑。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到2.55g 3-氨基-6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-芐氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.51(s,3H),3.60(bs,2H),5.1-5.3(m,2H),6.33(s,1H),6.42(d,1H,J=7.9Hz),6.99(d,1H,J=8.2Hz),7.08(d,1H,J=6.7Hz),7.2-7.4(m,6H)第四步將1.38g三氟化硼乙醚復合物在-5℃滴加到2.55g 3-氨基-6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-芐氧基吡啶、6ml 1,2-二甲氧基乙烷和2ml二氯甲烷的混合物中?;旌衔镌谙嗤瑴囟葦嚢柘?5分鐘,然后,在-5℃往反應溶液中滴加0.59g亞硝酸叔丁基酯?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時,然后將正戊烷倒入混合物中。傾析除去溶劑。將15ml乙醇和23g鋅(粉)加入殘余物中,并將其在回流溫度攪拌下1.5小時。使反應溶液濾過硅藻土,蒸出溶劑,然后,使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到0.75g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-芐氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.52(s,3H),5.0-5.2(m,2H),6.34(s,1H),6.5-6.6(m,2H),7.1-7.4(m,6H),7.34(d,1H,J=9.1Hz),7.5-7.7(m,1H)第五步
      將0.9g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-芐氧基吡啶、0.1g 10%Pd/C和5ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應體系用氮氣清洗,然后使反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮,殘余物進行硅膠柱層析,得到0.60g 6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-吡啶酮。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.54(s,3H),6.11(d,1H,J=7.9Hz),6.33(s,1H),6.44(d,1H,J=7.8Hz),7.09(d,1H,J=6.7Hz),7.37(d,1H,J=8.9Hz),7.55(dd,1H,J=7.9,7.8Hz)第六步往50mg 6-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-吡啶酮、21mg 2-溴丙酸甲酯和1ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入21mg碳酸鉀,混合物在50℃攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫,倒入水中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到72mg2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-6-{1-(甲氧羰基)乙氧基}吡啶[本發(fā)明化合物2-42]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.48(d,3H,J=6.9Hz),3.55(s,3H),3.60(s,3/2H),3.61(s,3/2H),5.10(q,1H,J=6.9Hz),5.12(q,1H,J=6.9Hz),6.34(s,1H),6.55(d,1H,J=8.0Hz),6.56(dd,1H,J=7.9,2.9Hz),7.14(dd,1H,J=6.9,2.9Hz),7.37(d,1H,J=9.0Hz),7.62(dd,1H,J=7.9,6.9Hz)生產(chǎn)實施例38本發(fā)明化合物1-67的生產(chǎn)往400mg 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯胺、360mg 6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基-2-甲基磺?;奏ず?mlN,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入196mg碳酸鉀,混合物在80℃攪拌5小時。使反應溶液冷卻至室溫然后將該反應溶液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到98mg 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯基氨基}-6-甲氧基-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶[本發(fā)明化合物1-67]。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)3.57(s,3H),3.65(s,3H),3.91(s,3H),4.7-4.9(m,2H),5.75(s,1H),6.38(s,1H),7.32(d,1H,J=8.8Hz),7.37(bs,1.H),6.37(d,1H,J=7.3Hz)熔點155.6℃生產(chǎn)實施例39本發(fā)明化合物2-52的生產(chǎn)將1g 3-氨基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}吡啶和1.16g 2-溴丙酸甲酯的混合物在60℃攪拌30分鐘,然后在80℃攪拌4小時。使混合物進行硅膠柱層析,得到0.4g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-3-{1-(甲氧羰基)乙基氨基}吡啶[本發(fā)明化合物2-52]。
      熔點664℃生產(chǎn)實施例40本發(fā)明化合物7-8的生產(chǎn)第一步在0℃將11g氫化鈉加入到39.63g 2-氯-3-硝基吡啶、31.23g甘醇酸乙酯、250ml四氫呋喃和20ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中。混合物在室溫攪拌5小時,然后將反應溶液倒入冰水,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到48.3g 2-(乙氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.26(t,3H,J=7.1Hz),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.06(s,2H),7.0-7.2(m,1H),8.3-8.4(m,2H)第二步將48.3g 2-(乙氧羰基)甲氧基-3-硝基吡啶、7.8g 10%Pd/C和540ml乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌3小時。反應系統(tǒng)用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,并將濾液濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到37.1g 3-氨基-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.27(t,3H,J=7.1Hz),3.8-3.9(b,2H),4.24(q,2H,J=7.1Hz),4.93(s,2H),6.7-6.6(m,1H),6.8-7.0(m,1H),7.4-7.6(m,1H)第三步將9.18g三氟甲磺酸在-5℃滴加到12g 3-氨基-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶、36ml 1,2-二甲氧基乙烷和12ml二氯甲烷的混合物中?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘后,然后在-5℃或更低溫度往反應溶液中滴加7.57g亞硝酸叔丁基酯在3ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘,然后將正戊烷倒入混合物中。將分為兩層的下層溶于12ml乙酸酐,混合物在50℃攪拌2.5小時。反應溶液被倒入冰水中,用叔丁基甲基醚萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使產(chǎn)生的殘余物進行硅膠柱層析,得到4.2g 3-乙酰氧基-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/30MHz)δ(ppm)1.26(t,3H,J=7.1Hz),2.34(s,3H),4.22(q,2H,J=7.1Hz),4.90(s,2H),6.94(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.38(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.97(dd,1H,J=5.0,1.5Hz)第四步將13.8g 3-乙酰氧基-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶、4.38g碳酸鉀和60ml乙醇的混合物在室溫攪拌過夜。反應溶液被倒入水、氯化鈉和鹽酸的混合物中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。殘余物進行硅膠柱層析,得到10.45g3-羥基-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.28(t,3H,J=7.1Hz),4.25(q,2H,J=7.1Hz),4.97(s,2H),5.93(s,1H),6.86(dd,1H,J=7.7,4.9Hz),7.17(dd,1H,J=7.7,1.6Hz),7.65(dd,1H,J=4.9,1.6Hz)第五步往10.45g 3-羥基-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶、16.92g 2,5-二氟-4-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]硝基苯和100ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入7.32g碳酸鉀,混合物在70℃攪拌2小時。使溶液冷卻至室溫,然后倒入冰水、氯化鈉和鹽酸的混合物中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到17.28g 3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,36-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物9-46]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.25(t,3H,J=7.3Hz),3.50(s,3H),4.12(q,2H,J=7.3Hz),4.85(d,1H,J=15,9Hz),4.95(d,1H,J=15.9H),6.28(s,1H),6.98(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.13(d,1H,J=6.1Hz),7.50(dd,1H,J=7.8,1.4Hz),7.87(d,1H,J=8.6Hz),7.99(dd,1H,J=5.0,1.4Hz)第六步往17g鐵粉、30ml乙酸和3ml水的混合物中滴加17.28g 3-{4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]-2-硝基苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物9-46]在20ml乙酸中的溶液,同時保持反應溶液的溫度在35℃或更低。加完后,將混合物在室溫攪拌1小時,在40℃攪拌3小時,然后使反應溶液濾過硅藻土,用乙酸乙酯稀釋?;旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液中和,有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。然后,將產(chǎn)生的殘余物進行硅膠層析,得到15.46g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶。
      1H-NMR(CDCl3/250MHz)δ(ppm)1.27(t,3H,J=7.1Hz),3.52(q,3H,J=1.2Hz),4.21(q,2H,J=7.1Hz),4.27(bs,2H),4.9-5.1(m,2H),6.31(s,1H),6.63(d,1H,J=10.9Hz),6.79(d,1H,J=6.9Hz),6.86(dd,1H,J=7.8,4.9Hz),7.23(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),7.83(dd,1H,J=4.9,1.5Hz)第七步將10.99g亞硝酸異戊基酯在10ml乙腈中的溶液在室溫下滴加到15.469g 3-{2-氨基-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶、6.19g氯化銅(I)、12.61g氯化銅(II)和120ml乙腈的混合物中,并將混合物攪拌3小時。將該反應溶液倒入冰和鹽酸的混合物中,用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到13.16g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(乙氧羰基)甲氧基吡啶[本發(fā)明化合物7-8]。
      中間體生產(chǎn)實施例93-{2-氯-4-氟-5-[2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶的生產(chǎn)第一步在0℃,往227mg三光氣在8ml乙酸乙酯的溶液中加入155mg三乙胺和250mg 4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯胺在8ml乙酸乙酯中的溶液?;旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘,然后在回流溫度攪拌2小時。趁熱將反應溶液過濾,減壓蒸出溶劑,得到266mg 4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基異氰酸酯。
      熔點113.8℃1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.76(s,3H),4.96(s,2H),6.69(d,1H,J=7.1Hz),6.93(dd,1H,J=7.8,5.0Hz),7.2-7.3(m,2H),7.94(dd,1H,J=5.0,1.4Hz)類似地制備如下化合物4-氯-2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基異氰酸酯。
      4-氯-2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基]苯基異氰酸酯。
      4-氯-2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶氧基]苯基異氰酸酯。
      第二步往1ml N,N-二甲基甲酰胺和26mg氫化鈉的混合物中加入126mg 3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯在1ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液,混合物在0℃攪拌。然后,在相同溫度下往反應混合物中加入266mg 4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶氧基}苯基異氰酸酯和1ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物?;旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。將反應溶液倒入鹽酸和冰水的混合物中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到3-{2-氯-4-氟-5-[2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-2-(甲氧羰基)甲氧基吡啶。
      生產(chǎn)實施例41本發(fā)明化合物10-2的生產(chǎn)第一步室溫下往24g氫化鈉和500ml四氫呋喃的混合物中滴加65g芐基醇。將混合物攪拌,直至氫氣停止逸出,冷卻至-50℃,然后將100g 3,4-二氯-1,2,5-噻二唑加入到混合物中?;旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜,并在回流溫度下攪拌3小時。將混合物濃縮,然后倒入稀鹽酸中,用叔丁基甲基醚萃取。有機層用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到33g 4-芐氧基-3-氯-1,2,5-噻二唑(純度72%)。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)5.43(s,2H).7.2-7.5(m,5H)第二步往0.60g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和0.50g 4-芐氧基-3-氯-1,2,5-噻二唑在8ml二甲亞砜的溶液中加入0.25g碳酸鉀,并在50℃攪拌30分鐘,在100℃攪拌3小時。將反應溶液倒入稀鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.27g 4-芐氧基-3-{2-氯-40-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-1,2,5-噻二唑(純度44%)第三步將2.5g 4-芐氧基-3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-1,2,5-噻二唑粗產(chǎn)物在20ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液濃縮,使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.50g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基-1,2,5-噻二唑。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.56(s,3H),6.38(s,1H),7.3-7.5(m,2H)第四步將200mg3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基-1,2,5-噻二唑和150mg 2-溴丙酸甲酯溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺,往其中加入100mg碳酸鉀,混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液倒入稀鹽酸中,用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌,然后飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.17g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-[1-(甲氧羰基)乙氧基]-1,2,5-噻二唑[本發(fā)明化合物10-2]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.70(d,3H,J=6.9Hz),3.55(s,3H).3.79(s,3H),5.31(q,1H,J=6.9Hz),6.36(s,1H),7.3-7.5(m,2H)生產(chǎn)實施例42本發(fā)明化合物10-7的生產(chǎn)將200mg 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基-1,2,5-噻二唑和150mg 2-溴乙酸甲酯溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺,往其中加入100mg碳酸鉀,混合物在室溫下攪拌3小時。將反應溶液倒入稀鹽酸中,用乙酸乙酯取。有機層用水洗滌,然后飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮,然后,將殘余物用己烷洗滌,得到0.18g 3-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基-1,2,5-噻二唑[本發(fā)明化合物10-7]1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.56(s,3H),3.81(s,3H),5.01(s,2H),6.36(s,1H),7.3-7.5(m,2H)生產(chǎn)實施例43本發(fā)明化合物3-52的生產(chǎn)第一步往0.098g氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.829g2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶1-基]苯酚,并在室溫下攪拌2小時。然后將5-芐氧基-4-氯嘧啶(如下生產(chǎn)將0.495g 5-芐氧基-4-嘧啶酮和10ml磷酰氯的混合物在回流溫度攪拌30分鐘,然后使混合物冷卻至室溫,并濃縮。將冰水加入殘余物中,乙醚萃取并濃縮)加入混合物中,并在室溫攪拌1小時,在60-70℃攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液、水、20%碳酸鉀水溶液、水、稀鹽酸和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.959g 5-芐氧基-4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶。
      熔點58.6℃第二步將0.959g 5-芐氧基-4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶、10%Pd/C和乙酸乙酯的混合物在氫氣氛中于室溫攪拌8小時。反應體系用氮氣清洗,然后將反應溶液濾過硅藻土,濾液濃縮,得到0.824g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-羥基嘧啶。
      熔點190.7℃第三步往32mg氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.35g4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧-1-基]苯氧基}-5-羥基嘧啶,并在室溫下攪拌1小時。然后將0.135g 2-溴丙酸甲酯加入混合物中,并在室溫攪拌2小時,接著在50℃攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.319g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-{1-(甲氧羰基)乙氧基}嘧啶[本發(fā)明化合物3-52]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)1.71(d,3H,J=6.8Hz),3.57(d,3H,J=0.9Hz),3.78(z,3H),5.01(q,1H,J=6.8Hz),6.37(s,1H),7.24(d,1H,J=6.7Hz),7.42 (d,1H.J=8.7Hz),8.32(s,1H).8.40(s,1H)生產(chǎn)實施例44本發(fā)明化合物3-57的生產(chǎn)往32mg氫化鈉和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.35g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-羰基嘧啶,并在室溫下攪拌1小時。然后將0.124g溴乙酸甲酯加入混合物中,并在室溫攪拌2小時,在50℃攪拌1小時。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨溶液和飽和鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.328g 4-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-5-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶[本發(fā)明化合物3-57]。
      熔點62.5℃生產(chǎn)實施例45本發(fā)明化合物1-7的生產(chǎn)第一步將2.6g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯酚和1.7g 4-芐氧基-2-氯嘧啶溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺,往該溶液中加入1.07g碳酸鉀,混合物在80℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫,然后將反應溶液倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用10%氫氧化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,并濃縮得到1.6g 4-芐氧基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶。
      第二步將1g 4-芐氧基-2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}嘧啶的三氟乙酸溶液于70℃攪拌2小時。使反應溶液冷至室溫,然后倒入水中,過濾得到0.3g 2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基嘧啶。
      第三步在0℃,將30mg氫化鈉加入0.3g 2-(2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-羥基嘧啶,127mg溴代乙酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中,然后將混合物在室溫下攪拌。將溶液倒入鹽酸和冰水的混合物中,并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥,并濃縮。使殘余物進行硅膠柱層析,得到0.2g2-{2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-1-基]苯氧基}-4-(甲氧羰基)甲氧基嘧啶[本發(fā)明化合物1-7]。
      1H-NMR(CDCl3/300MHz)δ(ppm)3.56(d,3H,J=1.1Hz),3.73(s,3H),4.85(s,3H),6.35(s,1H),6.63(d,1H,J=5.6Hz),7.18(d,1H,J=6.9Hz),7.38(d,1H,J=9.1Hz),8.30(d,1H,J=5.7Hz)下面,一些本發(fā)明化合物與化合物號一起列舉在表1至10中,但不限制本發(fā)明化合物的范圍。
      式[I-1]化合物


      式[I-2]化合物





      式[I-3]化合物




      式[I-4]化合物




      式[I-5]化合物


      式[I-6]化合物


      式[I-7]化合物





      式[I-8]化合物

      式[I-9]化合物


      式[I-10]化合物



      下面闡述本發(fā)明化合物的制劑實施例。在實施例中,本發(fā)明化合物以表1至10中的化合物號表示,而“份數(shù)”表示“重量份數(shù)”。
      制劑實施例1將本發(fā)明化合物1-1至1-67,2-1至2-106,3-1至3-90,4-1至4-94,5-1至5-75,6-1至6-60,7-1至7-125,8-1至8-42,9-1至9-50和10-1至10-22各五十(50)份、3份木素磺酸鈣、2份月桂基硫酸鈉和45份合成的水化二氧化硅充分研成粉末并混合,得到各自的可濕性粉劑。
      制劑實施例2將本發(fā)明化合物1-1至1-67,2-1至2-106,3-1至3-90,4-1至4-94,5-1至5-75,6-1至6-60,7-1至7-125,8-1至8-42,9-1至9-50和10-1至10-22各十(10)份、14份聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚、6份十二烷基苯磺酸鈣、35份二甲苯和35份環(huán)己酮混合,得到各自的可乳化濃制劑。
      制劑實施例3將本發(fā)明化合物1-1至1-67,2-1至2-106,3-1至3-90,4-1至4-94,5-1至5-75,6-1至6-60,7-1至7-125,8-1至8-42,9-1至9-50和10-1至10-22各二(2)份,2份合成的水化二氧化硅、2份木素磺酸鈣、30份膨潤土和64份高嶺土充分研成粉末并混合,加入水并充分捏合后,將其成粒并干燥,得到各自的顆粒劑。
      制劑實施例4將本發(fā)明化合物1-1至1-67,2-1至2-106,3-1至3-90,4-1至4-94,5-1至5-75,6-1至6-60,7-1至7-125,8-1至8-42,9-1至9-50和10-1至10-22各二十五(25)份、50份聚乙烯醇的10%水溶液和25份水混合,并水磨至平均顆粒直徑為5μm或更小,得到各自的流動劑。
      制劑實施例5將本發(fā)明化合物1-1至1-67,2-1至2-106,3-1至3-90,4-1至4-94,5-1至5-75,6-1至6-60,7-1至7-125,8-1至8-42,9-1至9-50和10-1至10-22各五(5)份加入到40份聚乙烯醇的10%溶液中,將混合物在勻漿器中乳化和分散至平均顆粒直徑為10μm或更小。隨后,往產(chǎn)生的混合物中加入55份水,得到各自的濃縮乳劑。
      試驗實施例1田間葉面處理試驗將直徑為10cm,深10cm的圓柱型塑料鍋填滿土,然后種上裂葉牽牛(Ipomoeahederacea)和苘麻(Abutilon theophrasti)。這些試驗植物在溫室中生長10天。然后,將化合物1-2,1-42,1-45,1-48,2-2,2-7,2-42,2-45,3-2,3-12,4-7,4-85,5-12-R,5-12-S,5-17,6-2,7-2,7-6,7-8,7-12,7-48,7-50,7-84,7-118,7-119,7-125,9-7,9-27和9-45分別根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用含有鋪展劑的水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在試驗植物的葉上。施用后,試驗植物在溫室中生長16天,測定除草活性。結(jié)果,當化合物1-2,1-42,1-45,1-48,2-2,2-7,2-42,2-45,3-2,3-12,4-7,4-85,5-12-R,5-12-S,5-17,6-2,7-2,7-6,7-8,7-12,7-48,7-50,7-84,7-118,7-119,7-125,9-7,9-27和9-45分別以125g/ha的劑量應用時,裂葉牽牛和苘麻的生長被完全控制。
      試驗實施例2田間土壤表面處理試驗將直徑為1cm,深10cm的圓柱型塑料鍋填滿土,然后種上裂葉牽牛(Ipomoeahederacea)和苘麻(Abutilon theophrasti)。然后,將化合物1-2,1-42,1-48,2-2,2-7,2-42,2-45,3-2,3-12,4-7,4-85,5-12-R,5-12-S,5-17,6-2,7-2,7-6,7-8,7-12,7-48,7-50,7-84,7-118,7-119,7-125,9-7,9-27和9-45分別根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在土壤表面。施用后,試驗植物在溫室中生長19天,測定除草活性。當化合物1-2,1-42,1-48,2-2,2-7,2-42,2-45,3-2,3-12,4-7,4-85,5-12-R,5-12-S,5-17,6-2,7-2,7-6,7-8,7-12,7-48,7-50,7-84,7-118,7-119,7-125,9-7,9-27和9-45分別以500g/ha的劑量應用時,裂葉牽牛和苘麻的生長被完全控制。
      試驗實施例3田間葉處理試驗將長27cm、寬20cm、深7.5cm的塑料鍋填滿土,然后種上裂葉牽牛(Ipomoeahederacea)和賓州蒼耳(Xanthium pensylvanicum)。這些試驗植物在溫室中生長10天。然后,移植已經(jīng)在溫室中種植并生長了14天的藜(Chenopodium album)、反枝莧和大狗尾草(Setaria faberi)。使試驗植物再在溫室中生長8天。然后,將本發(fā)明化合物1-12根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用含有鋪展劑的水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在試驗植物的葉上。施用后,試驗植物在溫室中生長25天,測定除草活性。結(jié)果,當化合物1-12以16g/ha的劑量應用時,裂葉牽牛、賓州蒼耳、藜、反枝莧和大狗尾草的生長被完全控制。
      試驗實施例4田間土壤表面處理試驗將長32cm、寬22cm、深8cm的塑料鍋填滿土,然后種上大果田菁(Sesbaniaexaltata)、龍葵(Solanum nigrum)、苘麻(Abutilon theophrasti)、大馬蓼(Polygonumlapathifolium)、藜(Chenopodium album)和大狗尾草(Setaria faberi)。然后,將本發(fā)明化合物1-12根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在土壤表面。施用后,試驗植物在溫室中生長25天,測定除草活性。當化合物1-12以250g/ha的劑量應用時,大果田菁、龍葵、苘麻、大馬蓼、藜和大狗尾草的生長被完全控制。
      試驗實施例5田間葉面處理試驗將長27cm,、寬20cm、深7.5cm的塑料鍋填滿土,然后種上裂葉牽牛(Ipomoeahederacea)和賓州蒼耳(Xanthium pensylvanicum)。3天后,種植稗(Echinochloa crus-galli),并在溫室中生長7天。然后,移植已經(jīng)在溫室中種植并生長了14天的藜(Chenopodiumalbum)、反枝莧和大狗尾草(Searia faberi)。使試驗植物在溫室中再生長8天。然后,將本發(fā)明化合物7-7根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用含有鋪展劑的水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在試驗植物的葉上。施用后,試驗植物在溫室中生長6天,測定除草活性。結(jié)果,當化合物7-7以16g/ha的劑量應用時,裂葉牽牛、賓州蒼耳、稗、藜、反枝莧和大狗尾草的生長被完全控制。
      在下列試驗實施例中,除草活性以0至10的11個級別評價,即以數(shù)字“0”,“1”,“2”,“3”,“4”,“5”,“6”,“7”,“8”,“9”或“10”表示,其中“0”表示在測定時,處理過的和未處理過的試驗植物之間的發(fā)芽或生長程度沒有差別或差別很小,而“10”表示試驗植物完全死亡或其發(fā)芽或生長被完全抑制。
      表11

      試驗實施例6將長27cm、寬19cm、深7cm的塑料鍋填滿土,然后種上馬唐(Digitaria sanguinalis)和大狗尾草(Setaria faberi)。9天后,種植稗(Echinochloa crus-galli),并在溫室中生長15天。然后,將長16.5cm、寬12cm、深7cm的塑料鍋填滿土,然后種上野燕麥(Avena fatua),并在溫室中生長18天。然后,將本發(fā)明化合物1-67和A根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用含有鋪展劑的水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在試驗植物的葉上。施用后,試驗植物在溫室中生長4天,測定除草活性。結(jié)果示于表12中。(在表12中,試驗植物如下所示)。稗B,馬唐LC,大狗尾草GF,野燕麥W。
      表12

      試驗實施例7將長27cm、寬19cm、深7cm的塑料鍋填滿土,然后種上馬唐(Digitaria sanguinalis)和大狗尾草(Setaria faberi)。9天后,種植稗(Echinochloa crus-galli),并在溫室中生長15天。然后,將長16.5cm、寬12cm、深7cm的塑料鍋填滿土,然后種上野燕麥(Avena fatua),并在溫室中生長18天。然后,將本發(fā)明化合物1-45和B根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用含有鋪展劑的水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃1000升的比例均勻地噴灑在試驗植物的葉上。施用后,試驗植物在溫室中生長4天,測定除草活性。結(jié)果示于表13中。(在表13中,試驗植物如下所示)。稗B,馬唐LC,大狗尾草GF,野燕麥W。
      表13

      試驗實施例8將長16.5cm、寬12cm、深7cm的塑料鍋填滿土,然后種上馬唐(Digitaria sanguinalis)大狗尾草(Setaria faberi)和假高粱(Sorrghum halepense)。這些試驗植物在溫室中生長25天。然后,將本發(fā)明化合物2-52和C根據(jù)制劑實施例2配成可乳化的濃制劑,然后用含有鋪展劑的水稀釋至指定量,稀釋液用噴霧器以每公頃373升的比例均勻地噴灑在試驗植物的葉上。施用后,試驗植物在溫室中生長4天,測定除草活性。(結(jié)果示于表14中。在表14中,試驗植物如下所示)。馬唐LC,大狗尾草GF,假高粱J表14

      通過使用本發(fā)明化合物,可以得到良好的除草效果。
      權(quán)利要求
      1.式[XXXXXI]化合物 其中Q-R3表示R3取代的具有一個或兩個氮的5-元或6-元雜環(huán)基團,該雜環(huán)選自以下式子表示的基團 其中,該雜環(huán)可以被至少一種選自下面的基團所取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、氰基、羥基、巰基、氧代和硫代;Y表示氧、硫、亞胺基或C1-C3烷基亞胺基;R3表示羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代炔基氧羰基C1-C6烷基、OR7、SR8或N(R9)R10,X1表示鹵素、氰基、硫代氨基甲?;蛳趸?;X2表示氫或鹵素;其中,R7、R8和R10各自獨立地表示羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鹵代炔基氧羰基C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷氧基羰基C1-C6烷基、C3-C8鹵代環(huán)烷氧基羰基C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C8鹵代環(huán)烯基氧羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C8亞烷基氨基氧羰基C1-C6烷基、可取代的苯氧基羰基C1-C6烷基、可取代的苯基C1-C4烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基氨基羰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)(C1-C3烷基)氨基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基、可取代的苯基氨基羰基C1-C6烷基、或者可取代的苯基C1-C4烷基氨基羰基C1-C6烷基,R9表示氫或C1-C6烷基。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中Q-R3表示的基團是選自下式的任何基團 其中,X1是鹵素、氰基或硝基;X2是鹵素;Y是氧或硫;R3是OR7、SR8或N(R9)R10,R7、R8和R10為C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷氧基羰基C1-C6烷基;Z1和Z2各自獨立地表示氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧基或氰基。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其中X1是氯;X2是氟;Y是氧;Q-R3表示的基團是選自下式所示的任何基團 其中,Z1和Z2是氫;R3是OR7或SR8,且R7和R8為甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基或1-(乙氧羰基)乙基。
      4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物,其中X1是氯;X2是氟;Y是氧;Z1和Z2是氫;R3是OR7或SR8,且R7和R8為甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基或1-(乙氧羰基)乙基。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,選自4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶基氧基}苯胺,4-氯-2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶基氧基}苯胺,4-氯-2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶基氧基]苯胺,4-氯-2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶基氧基]苯胺,4-氯-2-氟-5-{4-(甲氧羰基)甲氧基-2-嘧啶基氧基}苯胺,4-氯-2-氟-5-{4-(乙氧羰基)甲氧基-2-嘧啶基氧基}苯胺,4-氯-2-氟-5-[4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-嘧啶基氧基]苯胺,和4-氯-2-氟-5-[4-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-2-嘧啶基氧基]苯胺。
      6.式[XXXXXIII]化合物 其中,X1、X2、Y和Q-R3同權(quán)利要求1所定義。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物,其中Q-R3表示的基團是選自下式的任何基團 其中,X1是鹵素、氰基或硝基;X2是鹵素;Y是氧或硫;R3是OR7、SR8或N(R9)R10,R7、R8和R10為C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧羰基C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基氧羰基C1-C6烷基、C3-C6炔基氧羰基C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷氧基羰基C1-C6烷基;Z1和Z2同權(quán)利要求2所定義。
      8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物,其中X1是氯;X2是氟;Y是氧;Q-R3同權(quán)利要求3所定義;Z1和Z2是氫;R3是OR7或SR8,且R7和R8為甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基或1-(乙氧羰基)乙基。
      9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物,其中X1是氯;X2是氟;Y是氧;Z1和Z2是氫;R3是OR7或SR8,且R7和R8為甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-(甲氧羰基)乙基或1-(乙氧羰基)乙基。
      10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物,選自4-氯-2-氟-5-{2-(甲氧羰基)甲氧基-3-吡啶基氧基}苯基 異氰酸酯,4-氯-2-氟-5-{2-(乙氧羰基)甲氧基-3-吡啶基氧基}苯基 異氰酸酯,4-氯-2-氟-5-[2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-吡啶基氧基]苯基 異氰酸酯,4-氯-2-氟-5-[2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-吡啶基氧基]苯基 異氰酸酯,4-氯-2-氟-5-{4-(甲氧羰基)甲氧基-2-嘧啶基氧基}苯基 異氰酸酯,4-氯-2-氟-5-{4-(乙氧羰基)甲氧基-2-嘧啶基氧基}苯基 異氰酸酯,4-氯-2-氟-5-[4-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-2-嘧啶基氧基]苯基 異氰酸酯,和4-氯-2-氟-5-[4-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-2-嘧啶基氧基]苯基 異氰酸酯。
      11.下式化合物 其中,R7同權(quán)利要求1所定義。
      12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物,選自2-(甲氧羰基)甲氧基-3-羥基吡啶,2-(乙氧羰基)甲氧基-3-羥基吡啶,2-{1-(甲氧羰基)乙氧基}-3-羥基吡啶,和2-{1-(乙氧羰基)乙氧基}-3-羥基吡啶。
      13.下式化合物 其中,R34是C1-C6烷氧羰基甲基、1-(C1-C6烷氧羰基)乙基、C1-C6鹵代烷氧羰基甲基、1-(C1-C6鹵代烷氧羰基)乙基、C3-C8環(huán)烷氧基羰基甲基/1-(C3-C8環(huán)烷氧基羰基)乙基。
      全文摘要
      式[I]尿嘧啶化合物,其中Q-R
      文檔編號C07D403/12GK1636981SQ20041009257
      公開日2005年7月13日 申請日期2001年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月4日
      發(fā)明者遠山芳伴, 實光穣 申請人:住友化學株式會社
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