專利名稱：2－三氟甲基吲哚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種吲哚衍生物的合成方法，特別是一種2-三氟甲基吲哚的合成方法。
背景技術(shù)：
吲哚衍生物如色氨酸及它的代謝物，吲哚生物堿等都廣泛分布于自然界中。大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吲哚衍生物具有各種重要的生物活性，吲哚分子骨架在各類新型藥物合成中具有重要地位。如吲哚乙酸類藥物吲哚美辛為非甾體抗炎藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。環(huán)咪吲哚和氯苯咪吲哚能抑制食欲，減輕體重，是較好的減肥藥。吲達(dá)帕胺是一種抗高血壓藥。而吲哚-3-甲醇是一種抗子宮癌的藥物，吲哚-3-乙醛也有一定的抗癌作用。所以，吲哚環(huán)構(gòu)建的合成一直為人們所關(guān)注。
另一方面，在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)全氟烷基，如三氟甲基，引入到主體分子中被認(rèn)為是對(duì)主體化合物修飾，改變其生理活性的最有效方法之一。由于氟原子半徑與氫原子相近，但具有較大的電負(fù)性，它所形成的C-F鍵鍵能要比C-H鍵鍵能要大許多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化合物還具有較高的脂溶性和疏水性，可促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，也可使生理作用發(fā)生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上具有相對(duì)用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。實(shí)驗(yàn)證明，芳環(huán)上帶有三氟甲基的芳香族有機(jī)化合物在生物化學(xué)方面表現(xiàn)出的特征尤為突出，含氟吲哚衍生物就是其中之一。
盡管如此，含氟吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修飾是聯(lián)在苯環(huán)上，而非具有生理活性價(jià)值的含氮雜環(huán)上。正是這點(diǎn)，使我們對(duì)的2-三氟甲基吲哚制備方法產(chǎn)生了濃厚的興趣。
盡管2-三氟吲哚甲基已被成功合成，但在區(qū)域選擇性，以及反應(yīng)步驟和產(chǎn)率等問題上尚存在不足。目前合成2-三氟甲基吲哚的代表性方法有三種一、以吲哚為原料通過直接三氟甲基化來合成(1)以吲哚為原料，用碘代三氟甲烷在吡啶存在下，以乙氰為溶劑，紫外燈照射18小時(shí)(J.Org.Chem.，48，3220，1983)。
這種方法所用碘代三氟甲烷原料昂貴，需要用到450瓦中壓漢科衛(wèi)燈，需要特殊的反應(yīng)設(shè)備。反應(yīng)條件較為苛刻，且產(chǎn)率很低，且反應(yīng)存在區(qū)域選擇性問題，目前尚無法進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)。
(2)以吲哚為原料，使用三氟乙酸酐以氟利昂113為溶劑(J.Chem.Soc.PerkinTrans.l.，909，1989)。
這種方法所用原料三氟乙酸酐和氟利昂113都比較昂貴，操作較為復(fù)雜，且產(chǎn)率較低，反應(yīng)同樣也存在區(qū)域選擇性問題。
(3)以吲哚為原料，使用二氟甲烷等試劑以二甲基甲酰胺為溶劑，經(jīng)過的紫外等照射10小時(shí)。(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l.，645，1993)。
這種方法需要用氣態(tài)的二氟甲烷等試劑和450瓦中壓汞燈，這些都需要特殊的反應(yīng)設(shè)備。反應(yīng)條件較為苛刻，且產(chǎn)率較低。
二、以三氟甲基喹啉為起始原料(J.Org.Chem.，39，1837，1974)。
這種方法所用的起始原料3-三氟甲基喹啉，這個(gè)試劑本身不易制備，而且此反應(yīng)步驟較長，反應(yīng)所需氰化鉀等劇毒試劑在使用過程中比較危險(xiǎn)，還用到氣體、光照等操作，這些都需要特殊的反應(yīng)設(shè)備。反應(yīng)條件較為苛刻，且產(chǎn)率也不高。
三、以N-三甲基硅基鄰甲基苯胺為原料(US Patent 5,502,071)。
這種方法所需正丁基鋰和N，N，N，′N′-四甲基乙二胺較為昂貴，且反應(yīng)在-78℃下進(jìn)行，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求較高。
四、通過2-(N-芳氨基)苯甲磷鹽的熱解；(J.Chem.Soc.Perkin Trans.l.，1261，1996)。
這種方法通過鄰甲苯胺和鄰硝基芐氯兩種不同原料合成2-(N-芳氨基)苯甲磷鹽，再經(jīng)熱裂解生成2-三氟吲哚甲基，產(chǎn)率較高，但步驟較長，而且熱裂解溫度較高，反應(yīng)中用到三氟乙酰氯是劇毒氣體，操作較不方便。
綜上所述，雖然2-三氟甲基吲哚的制備方法不少，但適合規(guī)模生產(chǎn)，操作簡便，條件溫和的方法不多。本發(fā)明提供了一種操作簡單，高選擇性，反應(yīng)條件溫和，高產(chǎn)率的制備2-三氟甲基吲哚的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，提供一種操作簡單，高選擇性，反應(yīng)條件溫和，高產(chǎn)率的制備2-三氟吲哚的方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思為
首先以價(jià)廉易得的鄰甲苯胺為起始原料，制備2，2，2-三氟-N-鄰甲苯基亞胺酰氯；再以一個(gè)自由基反應(yīng)，制備2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯，最后用格氏反應(yīng)制備2-三氟甲基吲哚，其反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理如下 根據(jù)上述技術(shù)構(gòu)思，本發(fā)明的技術(shù)方案為一種2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于，該方法具有如下步驟a.采用一鍋法制備亞胺酰氯在反應(yīng)瓶中加入三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺，以四氯化碳為溶劑，冰浴攪拌10分鐘，再加入鄰甲苯胺；三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺、鄰甲苯胺四者的摩爾比為3.0∶0.15-1.0∶0.36-1.2∶0.36-1.2，慢慢加熱至回流，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，趁熱過濾，用熱的正己烷洗滌固體兩次，減壓抽干溶劑，再減壓蒸鎦，條件為56-58度/8毫米汞柱，得到淺綠色液體2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯；b.將上述得到的2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯加入反應(yīng)瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺，過氧化二苯甲酰，以四氯化碳為溶劑；2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯、N-溴代丁二酰胺、過氧化二苯甲酰、四氯化碳的摩爾比從24∶3-25∶1∶100-193，加熱回流8小時(shí)至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束；趁熱過濾，再用熱的正己烷洗滌固體兩次，減壓抽干溶劑，在90-93度/8毫米汞柱條件下減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯；c.再將2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯加入到反應(yīng)瓶中，以四氫呋喃為溶劑，再加入新打磨光亮的鎂條，2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯、鎂、四氫呋喃的摩爾比從1∶0.1-1.2∶10-27，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在-10℃條件下，攪拌2小時(shí)，升溫至室溫，加入飽和氯化氨水溶液攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，然后在水層中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，用柱層析分離得淺黃色固體2-三氟甲基吲哚，展開劑為乙酸乙酯與環(huán)己烷的混合液，兩者的體積比為1∶4-10。
本發(fā)明的方法經(jīng)歷三步完成了2-三氟甲基吲哚的合成，三步的總產(chǎn)率約60％，比較其他合成方法此方法有以下優(yōu)點(diǎn)
1、反應(yīng)所需設(shè)備簡單，不需要任何特殊設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室常用設(shè)備即可，且原料價(jià)廉。
2、每步反應(yīng)條件溫和，沒有高溫或很低溫的反應(yīng)條件。
3、轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)率高，沒有副產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物只需要經(jīng)過簡單的處理就可得到。
4、區(qū)域選擇性高，對(duì)于三氟甲基只引入在吲哚環(huán)的2位。
5、此方法給出了一條可以合成對(duì)于一般吲哚環(huán)的3位不易通過親電取代反應(yīng)來引入的如羥基或氨基等基團(tuán)的2-三氟甲基吲哚衍生物。這樣對(duì)于合成一系列2位三氟甲基取代的吲哚環(huán)衍生物的制備找到了一個(gè)好方法。
具體實(shí)施方法實(shí)施例一為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出本發(fā)明的具體步驟。
a.在0.5升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基磷69克，四氯化碳120毫升，三乙胺15毫升，三氟乙酸7毫升，冰浴攪拌10分鐘，加入鄰甲苯胺11.3毫升，油浴慢慢加熱至回流，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，趁熱過濾，用200毫升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，在56-58℃/8毫米汞柱條件下，減壓蒸餾得到淺綠色液體2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯17.02克，產(chǎn)率為85％。
b.將步驟a所得2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯17.02克，加入到0.25升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺14.25克，四氯化碳60毫升，過氧化二苯甲酰0.77克，加熱回流8小時(shí)至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束；趁熱過濾，用200毫升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，在90-93℃/8毫米汞柱條件下，減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯20.5克，產(chǎn)率為89％；c.將步驟b所得2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯20.5克加入到0.25升的圓底燒瓶中，加入新打磨光亮的鎂條1.97克，在N2氣保護(hù)，加入150毫升的四氫呋喃，-10℃攪拌2小時(shí)回至室溫，加入50ml飽和氯化氨水溶液攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，然后水層加入200毫升的乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，柱層析得淺黃色固體2-三氟甲基吲哚，展開劑為乙酸乙酯與環(huán)己烷的混合液，兩者的體積比為1∶4，所得產(chǎn)物9.86克，產(chǎn)率89％，該產(chǎn)物熔點(diǎn)102℃，經(jīng)過IR，1HNMR和13CNMR分析可進(jìn)一步確認(rèn)該產(chǎn)物為2-三氟甲基吲哚。
實(shí)施例二本施實(shí)例的具體步驟為a.在0.5升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基磷69克，四氯化碳120毫升，三乙胺4.5毫升，三氟乙酸1.05毫升，冰浴攪拌10分鐘，加入鄰甲苯胺3.39毫升，油浴慢慢加熱至回流，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，趁熱過濾，用200毫升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，在56-58℃/8毫米汞柱條件下，減壓蒸餾得到淺綠色液體2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯3克(15％)。；b.將2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯32.9克，加入到0.25升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺3.29克，四氯化碳60毫升，過氧化二苯甲酰1.48克，加熱回流8小時(shí)至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束；趁熱過濾，用200毫升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，在90-93℃/8毫米汞柱條件下，減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯11.1克，產(chǎn)率為25％；c.將2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯22.2克加入到0.25升的圓底燒瓶中，加入新打磨光亮的鎂條0.176克，在`N2氣保護(hù)，加入60毫升的四氫呋喃，-10℃攪拌2小時(shí)回至室溫，加入50ml飽和氯化氨水溶液攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，然后水層加入100毫升的乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，柱層析得淺黃色固體2-三氟甲基吲哚，展開劑為乙酸乙酯與環(huán)己烷的混合液，兩者的體積比為1∶4，所得產(chǎn)物1.56克，產(chǎn)率13％，該產(chǎn)物熔點(diǎn)102℃，經(jīng)過IR，1HNMR和13CNMR分析可進(jìn)一步確認(rèn)該產(chǎn)物為2-三氟甲基吲哚。
權(quán)利要求
1.一種2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于，該方法具有如下步驟a.采用一鍋法制備亞胺酰氯在反應(yīng)瓶中加入三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺，以四氯化碳為溶劑，冰浴攪拌10分鐘，再加入鄰甲苯胺，三苯基磷、三氟乙酸、三乙胺、鄰甲苯胺四者的摩爾比為3.0∶0.15-1.0∶0.36-1.2∶0.36-1.2，慢慢加熱至回流，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，趁熱過濾，用熱的正己烷洗滌固體兩次，減壓抽干溶劑，再在56-58℃/8毫米汞柱條件下，減壓蒸鎦，得到淺綠色液體2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯；b.采用自由基反應(yīng)制備2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯將上述得到的2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯加入反應(yīng)瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰胺，過氧化二苯甲酰，以四氯化碳為溶劑；2，2，2-三氟-N-(鄰甲基苯基)亞胺酰氯、N-溴代丁二酰胺、過氧化二苯甲酰、四氯化碳的摩爾比從24∶3-25∶1∶100-193，加熱回流8小時(shí)至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束；趁熱過濾，再用熱的正己烷洗滌固體兩次，減壓抽干溶劑，在90-93℃/8毫米汞柱條件下減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯；c.再將2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯加入到反應(yīng)瓶中，以四氫呋喃為溶劑，再加入新打磨光亮的鎂條，2，2，2-三氟-N-(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯、鎂、四氫呋喃的摩爾比從1∶0.1-1.2∶10-27，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在-10℃條件下，攪拌2小時(shí)，升溫至室溫，加入飽和氯化氨水溶液攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，然后在水層中加入乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑，用柱層析分離得淺黃色固體2-三氟甲基吲哚，展開劑為乙酸乙酯與環(huán)己烷的混合液，兩者的體積比為1∶4-10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2－三氟甲基吲哚的合成方法。本發(fā)明方法首先以價(jià)廉易得的鄰甲苯胺為起始原料，制備2，2，2－三氟－N－鄰甲苯基亞胺酰氯；再以一個(gè)自由基反應(yīng)，制備2，2，2－三氟－N－(鄰溴甲基苯基)亞胺酰氯，最后采用格氏反應(yīng)制備2－三氟甲基吲哚。該方法反應(yīng)所需設(shè)備簡單，且原料價(jià)廉，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)率高，沒有副產(chǎn)物，區(qū)域選擇性高，對(duì)于三氟甲基只引入在吲哚環(huán)的2位。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1660806SQ20041009300
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者郝健, 宋小龍 申請人:上海大學(xué)