專(zhuān)利名稱(chēng)：2－脫氧－β－胞苷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)制藥領(lǐng)域。具體涉及2-脫氧-β-胞苷的合成方法。
背景技術(shù)：
2-脫氧-β-胞苷是一種應(yīng)用非常廣泛的核苷，在制藥領(lǐng)域特別是抗腫瘤和抗艾滋病藥物的合成上具有重要的價(jià)值，需求量日益增大。文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線為JP2000-327693，以氯代糖和胞嘧啶為原料制備，見(jiàn)下列反應(yīng)式 此反應(yīng)路線原料用量大，工藝復(fù)雜，難于控制，沒(méi)有提供脫保護(hù)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述方法的不足之處，設(shè)計(jì)減少原料用量，降低成本的方法。
本發(fā)明提供了一種2-脫氧-β-胞苷的合成方法，該方法包括下列步驟(1)將0.96克脫氧核糖、18-22毫升甲醇，0.08-0.30毫升1mol/L干氯化氫甲醇溶液，26-30℃攪拌1-2小時(shí)，旋干除水，加4.50-5.50毫升吡啶，1.90-2.10毫升對(duì)氯苯甲酰氯，再保溫35-40℃2-4小時(shí)，加入20毫異丙醚，水洗，保持0-10℃通無(wú)水氯化氫約0.5-1小時(shí)，得β-氯代糖2.38克，將胞嘧啶0.58-0.60克、硫酸銨0.005-0.008克，加入到3.3-3.5毫升六甲基二硅氮烷中，120-140℃反應(yīng)2-4小時(shí)，加入45毫升氯仿和0.9毫升六甲基二硅氮烷；(2)將步驟1中溶液與氯代糖的氯仿溶液混合，38-42℃進(jìn)行0.5-2小時(shí)反應(yīng)；反應(yīng)完用水洗滌；得到未脫保護(hù)的產(chǎn)物，重結(jié)晶后β體≥99％；(3)將上述未脫保護(hù)的產(chǎn)物在甲醇氨溶液中脫去保護(hù)基，旋干后產(chǎn)物重結(jié)晶得2-脫氧-β-胞苷。
本發(fā)明的方法克服了原法原料用量過(guò)多的缺點(diǎn)，將原料用量大幅度降低，部分原料降低至原來(lái)一半，成本降低30％，提出新的脫保護(hù)的方法和重結(jié)晶溶劑，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品的β體≥99％，從而極大的提高了本路線的工業(yè)化應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式實(shí)例1在一標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，將0.96克脫氧核糖、18毫升甲醇，0.08-0.30毫升1mol/L干氯化氫甲醇溶液，26℃攪拌1小時(shí)，旋干除水，加4.50毫升吡啶，1.90毫升對(duì)氯苯甲酰氯，再保溫35℃2小時(shí)，加入20毫異丙醚，水洗，保持0℃通無(wú)水氯化氫約0.5小時(shí)，得β-氯代糖2.38克，產(chǎn)率77％，熔點(diǎn)114.5℃。將胞嘧啶0.58克、硫酸銨0.005克，加入到3.3毫升六甲基二硅氮烷中，120℃反應(yīng)2小時(shí)，加入45毫升氯仿和0.9毫升六甲基二硅氮烷。滴加溶于45毫升氯仿的2克氯代糖，38℃反應(yīng)0.5小時(shí)后水洗除雜。旋干溶劑用乙醇重結(jié)晶。將晶體溶解于100毫升甲醇氨溶液中，常溫反應(yīng)15小時(shí)，旋干后用乙醇重結(jié)晶，得2-脫氧-β-胞苷純品0.93克，收率80％，熔點(diǎn)210℃。
實(shí)例2在一標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，將0.96克脫氧核糖、22毫升甲醇，0.30毫升1mol/L干氯化氫甲醇溶液，30℃攪拌2小時(shí)，旋干除水，加5.50毫升吡啶，2.10毫升對(duì)氯苯甲酰氯，再保溫40℃4小時(shí)，加入20毫異丙醚，水洗，保持10℃通無(wú)水氯化氫約1小時(shí)，得β-氯代糖2.50克，產(chǎn)率80％，熔點(diǎn)116.5℃。將胞嘧啶-0.3克、硫酸銨0.008克，加入到1.6毫升六甲基二硅氮烷中，140℃反應(yīng)4小時(shí)，加入25毫升氯仿和0.5毫升六甲基二硅氮烷。滴加溶于25毫升氯仿的1克氯代糖，42℃反應(yīng)2小時(shí)后水洗除雜。旋干溶劑用乙醇重結(jié)晶。將晶體溶解于50毫升甲醇氨溶液中，反應(yīng)20小時(shí)，旋干后用乙醇重結(jié)晶，得2-脫氧-β-胞苷純品0.48克，收率82％，熔點(diǎn)212℃。
權(quán)利要求
1.一種2-脫氧-β-胞苷的合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將0.96克脫氧核糖、18-22毫升甲醇，0.08-0.30毫升1mol/L干氯化氫甲醇溶液，26-30℃攪拌1-2小時(shí)，旋干除水，加4.50-5.50毫升吡啶，1.90-2.10毫升對(duì)氯苯甲酰氯，再保溫35-40℃2-4小時(shí)，加入20毫異丙醚，水洗，保持0-10℃通無(wú)水氯化氫約0.5-1小時(shí)，得β-氯代糖2.38克，將胞嘧啶0.58-0.60克、硫酸銨0.005-0.008克，加入到3.3-3.5毫升六甲基二硅氮烷中，120-140℃反應(yīng)2-4小時(shí)，加入45毫升氯仿和0.9毫升六甲基二硅氮烷；(2)將步驟1中溶液與氯代糖的氯仿溶液混合，38-42℃進(jìn)行0.5-2小時(shí)反應(yīng)；反應(yīng)完用水洗滌；得到未脫保護(hù)的產(chǎn)物，重結(jié)晶后β體≥99％；(3)將上述未脫保護(hù)的產(chǎn)物在甲醇氨溶液中脫去保護(hù)基，旋干后產(chǎn)物重結(jié)晶得2-脫氧-β-胞苷。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開(kāi)了一種2－脫氧－β－胞苷的合成方法，將胞嘧啶用六甲基二硅烷加熱處理，再與氯代糖反應(yīng)，在甲醇氨溶液中脫保護(hù)，可得2－脫氧－β－胞苷。本發(fā)明方法反應(yīng)簡(jiǎn)單，原料易得且用量少，產(chǎn)品收率高、純度高，原料成本比原有方法降低超過(guò)30％，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H19/073GK1789274SQ200410093219
公開(kāi)日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者徐勝平, 孟繼本, 李金亮, 季奇, 黃飛, 郭輝 申請(qǐng)人:上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司