專利名稱：奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法。
背景技術(shù)：
奧硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。其化學(xué)名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式C7H10ClN3O3，分子量219.6。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。中國有從奧硝唑消旋體通過酶法拆分得左、右旋奧硝唑(見CN1400312A)，但由此方法得奧硝唑光學(xué)對映體所需成本較大，并不適用于大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供能制得純度高、外觀好的且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法。
本發(fā)明共采用六步驟實驗獲得奧硝唑光學(xué)對映體，包括縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)、酸化反應(yīng)、中和反應(yīng)、濃縮結(jié)晶反應(yīng)以及重結(jié)晶。首先在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷(或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷)，控制反應(yīng)溫度不超過10℃(優(yōu)選為0～10℃)；加完后在0～20℃保溫反應(yīng)1～5小時(優(yōu)選為2.5小時)；反應(yīng)物用冰水進行水解，控制溫度不超過30℃(優(yōu)選為20～30℃)，攪拌0.5～2小時(優(yōu)選為1小時)；將反應(yīng)液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水后再加酸，使pH在0.5～2.0(優(yōu)選為1.0)，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱堿，使pH在6.5～8.0(優(yōu)選為7.0～7.5)，靜置分層；取有機相用脫水劑干燥，減壓濃縮后得粗品；用有機溶劑重結(jié)晶得成品S-(+)-奧硝唑(或R-(-)-奧硝唑)。本發(fā)明操作簡便、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量較好。
本發(fā)明中所述Lewis酸可以是氯化鐵、氯化鋅或氯化鋁，優(yōu)選為氯化鋁。
本發(fā)明中所述酸可以是濃鹽酸或50％H2SO4，優(yōu)選為濃鹽酸。
本發(fā)明中所述弱堿可以是碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺或氨水等，優(yōu)選為氨水。
本發(fā)明中所述脫水劑可以為硫酸鎂或硫酸鈉，優(yōu)選為硫酸鎂。
本發(fā)明中所述有機溶劑可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，優(yōu)選為甲苯。
根據(jù)本發(fā)明所述方法，采用S-(+)-環(huán)氧氯丙烷制得S-(+)-奧硝唑，采用R-(-)-環(huán)氧氯丙烷制得R-(-)-奧硝唑。
本發(fā)明操作簡便，產(chǎn)品純度可達99.5％以上。
具體實施例方式
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實施例1.
在干燥的1000升搪瓷反應(yīng)鍋內(nèi)投入乙酸乙酯500L和2-甲基-5-硝基咪唑52.5kg，攪拌降至0℃，將80kg的氯化鋁分批加入至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不得超過10℃，加完后降溫至5℃，維持攪拌1小時；將50LS-(+)-環(huán)氧氯丙烷滴加至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不超過10℃，加完后5-10℃保溫反應(yīng)2.5小時；將300L冰水緩慢加入至反應(yīng)液中，控制溫度不超過30℃，加完后20-30℃保溫反應(yīng)1小時；將反應(yīng)液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水200L后再攪拌加入濃鹽酸約50L，使pH值為1.0，靜置分層，取水相加入500L乙酸乙酯，滴加氨水，使pH為7.0-7.5，靜置分層；取有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后所得粗品用甲苯重結(jié)晶，得S-(+)-奧硝唑29.3kg，[α]D20-68.2(c1.0，CH2Cl2)，收率為68％，純度為99.6％。(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.5kg)
實施例2.
在干燥的1000升搪瓷反應(yīng)鍋內(nèi)投入乙酸乙酯500L和2-甲基-5-硝基咪唑52.5kg，攪拌降至0℃，將80kg的氯化鐵分批加入至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不得超過10℃，加完后降溫至5℃，維持攪拌1小時；將50LR-(-)-環(huán)氧氯丙烷滴加至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不超過10℃，加完后5-10℃保溫反應(yīng)3小時；將300L冰水緩慢加入至反應(yīng)液中，控制溫度不超過30℃，加完后20-30℃保溫反應(yīng)1.5小時；將反應(yīng)液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水200L后再攪拌加入濃鹽酸約50L，使pH值為1.5，靜置分層，取水相加入500L乙酸乙酯，滴加三乙胺，使pH為7.0-7.5，靜置分層；取有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后所得粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得R-(-)-奧硝唑29.1kg，[α]D20-48.9(c0.8，CH2Cl2)，收率為67％，純度為99.7％。(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.8kg)實施例3.
按實施例1、2制得的S-(+)-奧硝唑以及R-(-)-奧硝唑的HPLC分離。色譜條件如下色譜柱OB-H；流動相異丙醇-正己烷-甲基叔丁基醚-冰醋酸(2∶90∶8∶0.2)；測定波長314nm。結(jié)果，S-(+)-奧硝唑的保留時間為48.6min，R-(-)-奧硝唑的保留時間為43.6min。
權(quán)利要求
1.奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其包括以下步驟在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷(或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷)；加完后在5～10℃保溫反應(yīng)；反應(yīng)物用冰水進行水解；將反應(yīng)液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水后再加酸，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱堿，靜置分層；取有機相用脫水劑干燥，減壓濃縮后得粗品；用有機溶劑重結(jié)晶得成品S-(+)-奧硝唑(或R-(-)-奧硝唑)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于所述Lewis酸可以是氯化鐵、氯化鋅或氯化鋁，優(yōu)選為氯化鋁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷(或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷)控制反應(yīng)溫度不超過10℃，優(yōu)選為0～10℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于保溫反應(yīng)時間為1～5小時，優(yōu)選為2.5小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于水解溫度不超過30℃，優(yōu)選為20～30℃；水解時間為0.5～2小時，優(yōu)選為1小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于所加酸可以是濃鹽酸或50％H2SO4，優(yōu)選為濃鹽酸；加酸至pH在0.5～2.0，優(yōu)選為1.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于所加弱堿可以是碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺或氨水等，優(yōu)選為氨水；加弱堿至pH在6.5～8.0，優(yōu)選為7.0～7.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于所述脫水劑可以為硫酸鎂或硫酸鈉，優(yōu)選為硫酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于所述有機溶劑可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，優(yōu)選為甲苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，其特征在于采用S-(+)-環(huán)氧氯丙烷制得S-(+)-奧硝唑，采用R-環(huán)氧氯丙烷制得R-(-)-奧硝唑。
全文摘要
本發(fā)明提供了奧硝唑光學(xué)對映體的制備及純化方法，在Lewis酸的催化作用下，向2－甲基－5－硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S－(+)－環(huán)氧氯丙烷(或R－(－)－環(huán)氧氯丙烷)；加完后在5～10℃保溫反應(yīng)；反應(yīng)物用冰水進行水解；將反應(yīng)液過濾，濾液靜置分層，取有機相加水后再加酸，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱堿，靜置分層；取有機相用脫水劑干燥，減壓濃縮后得粗品；用有機溶劑重結(jié)晶得成品S－(+)－奧硝唑(或R－(－)－奧硝唑)。本發(fā)明操作簡便，產(chǎn)品純度較高，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D233/00GK1651415SQ200410095900
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者張倉, 張文萍 申請人:南京圣和藥業(yè)有限公司