專利名稱：α－環(huán)丙氨酸的仿生合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-環(huán)丙氨酸的合成方法，尤其是仿生合成方法。
背景技術(shù)：
α-環(huán)丙氨酸(ACPC)的合成通常用丙烯酸衍生物-重氮甲烷法等三十余種方法，但鮮見實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，其主要缺點(diǎn)是工藝冗長(zhǎng)，步驟繁復(fù)，原料難得，易爆易燃，反應(yīng)條件苛刻，污染大，產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容為解決現(xiàn)有技術(shù)中α-環(huán)丙氨酸(ACPC)的合成工藝冗長(zhǎng)、原料難得、反應(yīng)條件苛刻、污染大、產(chǎn)率低的不足，本發(fā)明模擬α-環(huán)丙氨酸生物合成，提供了一種工藝簡(jiǎn)單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、污染少、產(chǎn)率高、易于形成工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的α-環(huán)丙氨酸仿生合成方法。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，所述的方法是以蛋氨酸(I)為起始原料，先經(jīng)甲硫基氧化后得到蛋氨酸砜(II)，所得蛋氨酸砜經(jīng)羧基、氨基保護(hù)得到噁唑酮(III)，噁唑酮再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化，所得螺環(huán)化合物(IV)酸解后純化，即得所述的α-環(huán)丙氨酸(VI)。
反應(yīng)式如下所示
具體的，所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于強(qiáng)酸水溶液中，加入鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和至中性，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸∶強(qiáng)酸∶水∶鉬酸銨∶過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336(mol)∶0.035～0.045(mol)∶45～55(ml)∶0.0001～0.0002(mol)∶2.1～2.7(g)∶70～90(ml)∶240～250(ml)；(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜溶解于氫氧化鈉水溶液中，在0～5℃下，加入苯甲酰氯和氫氧化銨水溶液，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2～3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸砜∶氫氧化鈉∶苯甲酰氯∶氫氧化銨∶乙酐＝5(g)∶0.04～0.06(mol)∶6～7(g)∶0.04～0.06(mol)∶20～30(ml)；(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮、乙酸鈉、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、乙酐于70～80℃下反應(yīng)7～8小時(shí)，鹽酸中和至中性，有機(jī)溶劑萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物，其中各物質(zhì)用量為噁唑酮∶乙酸鈉∶聚乙二醇∶二甲基甲酰胺∶乙酐＝3.5(g)∶3～4(g)∶2～3(g)∶10～12(ml)∶15～20(ml)；(4)酸解、純化將螺環(huán)化合物和濃鹽酸回流7～8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸白色針狀晶體。
步驟(1)中所述的強(qiáng)酸可為鹽酸、硝酸、硫酸等，最好為高氯酸。
步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑可為醇類溶劑或醚類溶劑，最好為乙醚。
特別的，所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于5M高氯酸中，加入0.05M鉬酸銨、30％過氧化氫、水，吡啶中和至中性，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336(mol)∶7～9(ml)∶45～55(ml)∶3～4(ml)∶7～9(ml)∶70～90(ml)∶240～250(ml)；(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜溶解于2M氫氧化鈉水溶液中，在0～5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2～3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸砜∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨∶乙酐＝5(g)∶20～30(ml)∶6～7(g)∶20～30(ml)∶20～30(ml)；(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮、乙酸鈉、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、乙酐于70～80℃下反應(yīng)7～8小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物，其中各物質(zhì)用量為噁唑酮∶乙酸鈉∶聚乙二醇∶二甲基甲酰胺∶乙酐＝3.5(g)∶3～4(g)∶2～3(g)∶10～12(ml)∶15～20(ml)；(4)酸解、純化將螺環(huán)化合物和濃鹽酸回流7～8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸白色針狀晶體。
更進(jìn)一步，所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于5M高氯酸中，加入0.05M鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和至PH＝7，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336(mol)∶7(ml)∶45(ml)∶3(ml)∶7(ml)∶70(ml)∶240(ml)；(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜溶解于2M氫氧化鈉水溶液中，在0～5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨水溶液，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2～3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸砜∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨∶乙酐＝5(g)∶20(ml)∶6(g)∶20(ml)∶20(ml)。
(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮、乙酸鈉、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、乙酐于75℃下反應(yīng)77小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物，其中各物質(zhì)用量為噁唑酮∶乙酸鈉∶聚乙二醇∶二甲基甲酰胺∶乙酐＝3.5(g)∶3(g)∶2(g)∶10(ml)∶15(ml)；(4)酸解、純化將螺環(huán)化合物和濃鹽酸回流7～8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸白色針狀晶體。
本發(fā)明所述的α-環(huán)丙氨酸仿生合成的有益效果主要體現(xiàn)在(1)工藝簡(jiǎn)單、原料易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)反應(yīng)條件溫和、基本無污染，產(chǎn)率高。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述實(shí)施例1α-環(huán)丙氨酸(ACPC)合成步驟(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于5M高氯酸水溶液中，加入0.05M鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和(PH＝7)，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜(II)。其中蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336mol∶7ml∶45ml∶3ml∶7ml∶70ml∶240ml。
(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜(II)溶解于2M氫氧化鈉水溶液，在0-5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮(III)。其中蛋氨酸砜(II)∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨∶乙酐＝5g∶20ml∶6g∶20ml∶20ml。
(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮(III)、乙酸鈉、聚乙二醇(PEG800)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酐于75℃反應(yīng)7小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物(IV)。其中噁唑酮(III)∶乙酸鈉∶聚乙二醇(PEG800)∶二甲基甲酰胺(DMF)∶乙酐＝3.5g∶3g∶2g∶10ml∶15ml。
(4)將螺環(huán)化合物(IV)和濃鹽酸回流7小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸(ACPC)白色針狀晶體，總產(chǎn)率51.2％。
實(shí)施例2α-環(huán)丙氨酸(ACPC)的合成步驟(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于高氯酸水溶液中，加入鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和(PH＝7)，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜(II)。其中蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336mol∶8ml∶50ml∶3.5ml∶8ml∶80ml∶245ml。
(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜(II)溶解于2M氫氧化鈉水溶液，在0-5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2.5小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮(III)。其中蛋氨酸砜(II)∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨∶乙酐＝5g∶25ml∶6.5g∶25ml∶25ml。
(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮(III)、乙酸鈉、聚乙二醇(PEG800)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酐于75℃反應(yīng)7.5小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物(IV)。其中噁唑酮(III)∶乙酸鈉∶聚乙二醇(PEG800)∶二甲基甲酰胺(DMF)∶乙酐＝3.5g∶.5g∶2.5g∶111ml∶18ml。
(4)將螺環(huán)化合物(IV)和濃鹽酸回流7.5小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸(ACPC)白色針狀晶體，總產(chǎn)率58.3％。
實(shí)施例3α-環(huán)丙氨酸(ACPC)的合成步驟(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于高氯酸水溶液中，加入鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和(PH＝7)，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜(II)。其中蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336mol∶9ml∶55ml∶4ml∶9ml∶90ml∶250ml。
(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜(II)溶解于2M氫氧化鈉水溶液，在0-5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮(III)。其中蛋氨酸砜(II)∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨∶乙酐＝5g∶30ml∶7g∶30ml∶30ml。
(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮(III)、乙酸鈉、聚乙二醇(PEG800)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酐于80℃反應(yīng)8小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物(IV)。其中噁唑酮(III)∶乙酸鈉∶聚乙二醇(PEG800)∶二甲基甲酰胺(DMF)∶乙酐＝3.5g∶4g∶3g∶12ml∶20ml。
(4)將螺環(huán)化合物(IV)和濃鹽酸回流8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸(ACPC)白色針狀晶體，總產(chǎn)率56.8％。
權(quán)利要求
1.α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，其特征在于所述的方法是以蛋氨酸為起始原料，先經(jīng)甲硫基氧化后得到蛋氨酸砜，所得蛋氨酸砜經(jīng)羧基、氨基保護(hù)得到噁唑酮，噁唑酮再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化，所得螺環(huán)化合物酸解后純化，即得所述的α-環(huán)丙氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于強(qiáng)酸水溶液中，加入鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和至中性，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸∶強(qiáng)酸∶水∶鉬酸銨∶過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336(mol)∶0.035～0.045(mol)∶45～55(ml)∶0.0001～0.0002(mol)∶2.1～2.7(g)∶70～90(ml)∶240～250(ml)；(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜溶解于氫氧化鈉水溶液中，在0～5℃下，加入苯甲酰氯和氫氧化銨水溶液，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2～3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸砜∶氫氧化鈉∶苯甲酰氯∶氫氧化銨∶乙酐＝5(g)∶0.04～0.06(mol)∶6～7(g)∶0.04～0.06(mol)∶20～30(ml)；(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮、乙酸鈉、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、乙酐于70～80℃下反應(yīng)7～8小時(shí)，鹽酸中和至中性，有機(jī)溶劑萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物，其中各物質(zhì)用量為噁唑酮∶乙酸鈉∶聚乙二醇∶二甲基甲酰胺∶乙酐＝3.5(g)∶3～4(g)∶2～3(g)∶10～12(ml)∶15～20(ml)；(4)酸解、純化將螺環(huán)化合物和濃鹽酸回流7～8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸白色針狀晶體。
3.如權(quán)利要求2所述的α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的強(qiáng)酸為高氯酸。
4.如權(quán)利要求2所述的α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，其特征在于步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑為乙醚。
5.如權(quán)利要求2所述的α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于5M高氯酸中，加入0.05M鉬酸銨、30％過氧化氫、水，吡啶中和至中性，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336(mol)∶7～9(ml)∶45～55(ml)∶3～4(ml)∶7～9(ml)∶70～90(ml)∶240～250(ml)；(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜溶解于2M氫氧化鈉水溶液中，在0～5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨水溶液，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2～3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸砜∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨水溶液∶乙酐＝5(g)∶20～30(ml)∶6～7(g)∶20～30(ml)∶20～30(ml)；(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮、乙酸鈉、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、乙酐于70～80℃下反應(yīng)7～8小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物，其中各物質(zhì)用量為噁唑酮∶乙酸鈉∶聚乙二醇∶二甲基甲酰胺∶乙酐＝3.5(g)∶3～4(g)∶2～3(g)∶10～12(ml)∶15～20(ml)；(4)酸解、純化將螺環(huán)化合物和濃鹽酸回流7～8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸白色針狀晶體。
6.如權(quán)利要求2所述的α-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)甲硫基氧化蛋氨酸溶解于5M高氯酸中，加入0.05M鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和至PH＝7，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336(mol)∶7(ml)∶45(ml)∶3(ml)∶7(ml)∶70(ml)∶240(ml)；(2)羧基、氨基保護(hù)蛋氨酸砜溶解于2M氫氧化鈉水溶液中，在0～5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨水溶液，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2～3小時(shí)，除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得噁唑酮，其中各物質(zhì)用量為蛋氨酸砜∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨水溶液∶乙酐＝5(g)∶20(ml)∶6(g)∶20(ml)∶20(ml)。(3)分子內(nèi)環(huán)化噁唑酮、乙酸鈉、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、乙酐于75℃下反應(yīng)7小時(shí)，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除除去溶劑，得螺環(huán)化合物，其中各物質(zhì)用量為噁唑酮∶乙酸鈉∶聚乙二醇∶二甲基甲酰胺∶乙酐＝3.5(g)∶3(g)∶2(g)∶10(ml)∶15(ml)；(4)酸解、純化將螺環(huán)化合物和濃鹽酸回流7～8小時(shí)，純化分離得α-環(huán)丙氨酸白色針狀晶體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種α－環(huán)丙氨酸的仿生合成方法，所述的方法是以蛋氨酸為起始原料，先經(jīng)甲硫基氧化后得到蛋氨酸砜，所得蛋氨酸砜經(jīng)羧基、氨基保護(hù)得到噁唑酮，噁唑酮再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化，所得螺環(huán)化合物酸解后純化，即得α－環(huán)丙氨酸。本發(fā)明模擬α－環(huán)丙氨酸生物合成，進(jìn)行仿生合成，是一種工藝簡(jiǎn)單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、污染少、產(chǎn)率高、易于形成工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的α－環(huán)丙氨酸合成方法。
文檔編號(hào)C07C229/00GK1660781SQ20041009910
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者朱旭祥 申請(qǐng)人:朱旭祥