專利名稱：一種阿倫膦酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿倫膦酸的制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥已給無數(shù)的老年患者及其家庭帶來巨大的痛苦，這已引起全社會的關(guān)注。早在70年代，就有人開始使用二磷酸鹽來治療骨質(zhì)疏松癥，80年代已經(jīng)系統(tǒng)地應(yīng)用于臨床，逐漸成為一類重要的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。阿倫膦酸鈉(Alendronate sodium)是已上市的第三代二磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，是一種新型高效的骨吸收抑制劑。合成制備阿倫膦酸鈉的前體阿倫膦酸的反應(yīng)式如下 美國專利US 4 407 761及US 4 621 077以氯苯作溶劑，以γ-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷為原料，通過加熱反應(yīng)，鹽酸酸解，精制得阿倫膦酸。溶劑氯苯價格便宜，原料成本較低，但是該工藝存在沖料的嚴(yán)重安全問題，當(dāng)反應(yīng)溫度超過85℃時易發(fā)生自加速放熱作用而失控，從而爆發(fā)沖料；美國專利US 4 705 651以過量的三氯化磷和亞磷酸為溶劑，由γ-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷反應(yīng)，再經(jīng)后續(xù)的反應(yīng)得阿倫膦酸。作為溶劑的反應(yīng)物大大過量，溶劑難以回收利用，因此成本過高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，且溶劑不能穩(wěn)定控制反應(yīng)溫度；美國專利US 4 922 007以甲基磺酸作溶劑，也由γ-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷反應(yīng)，再經(jīng)后續(xù)的反應(yīng)得阿倫膦酸。該工藝以高價的甲烷磺酸作為溶劑，既不經(jīng)濟也不易回收，不僅影響產(chǎn)品的純度還會給環(huán)境保護帶來一定的麻煩，且溶劑不能穩(wěn)定控制反應(yīng)溫度。另外，在放大規(guī)模的情況下，這三種工藝路線都存在自放熱沖料失控的嚴(yán)重問題，這是工業(yè)化生產(chǎn)決不允許的。
影響制備阿倫膦酸的條件有反應(yīng)溶劑，γ-氨基丁酸、亞磷酸、三氯化磷的摩爾比，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，其中反應(yīng)溶劑是反應(yīng)能否平穩(wěn)進行的重要因素，其他條件則是影響反應(yīng)的產(chǎn)率。

發(fā)明內(nèi)容為了克服已有技術(shù)中反應(yīng)溫度難以控制易發(fā)生自放熱沖料問題的不足，本發(fā)明提供一種使反應(yīng)安全平穩(wěn)進行的阿倫膦酸的制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種阿倫膦酸的制備方法，其特征在于包括下列步驟以γ-氨基丁酸、三氯化磷和亞磷酸為原料，于沸點在50～90℃之間的惰性溶劑存在下，在回流溫度下反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物阿倫膦酸。
優(yōu)選的，γ-氨基丁酸∶三氯化磷∶亞磷酸的摩爾比為1∶1.2～1.6∶1.2～1.6，更優(yōu)選的為1∶1.2∶1.2。
優(yōu)選的，所述的惰性溶劑選自下列之一環(huán)己烷、苯、正己烷或其混合溶劑。更優(yōu)選的，所述的惰性溶劑為環(huán)己烷。
優(yōu)選的惰性溶劑的用量為0.5～20倍于γ-氨基丁酸的質(zhì)量，更優(yōu)選的為3～10倍于γ-氨基丁酸的質(zhì)量。
優(yōu)選的反應(yīng)時間為5小時。
更推薦制備阿倫膦酸的步驟如下將摩爾比為γ-氨基丁酸、亞磷酸的摩爾比為1∶1.2加入到5倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷，繼續(xù)加熱攪拌3.5～4.5小時，停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；，得膠狀物，再分離處理得阿倫膦酸。
所述的分離處理推薦按如下步驟膠狀物加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流0.5～1.5小時，用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的40～60℃熱甲醇中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末。
本發(fā)明所述的阿倫膦酸的制備方法的有益效果主要表現(xiàn)在惰性溶劑的反應(yīng)溫度即回流溫度大致等于沸點，可以很好地控制反應(yīng)的溫度，使反應(yīng)能夠穩(wěn)定地進行，大大地提高了生產(chǎn)的安全性，具有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
具體實施方式
下面結(jié)合附圖
和具體實施例對本發(fā)明作進一步描述。
實施例一將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率58％。
實施例二將摩爾比為1∶1.4的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的苯中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌3.5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.5％。
實施例三將摩爾比為1∶1.3的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的正己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌8小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57％。
實施例四將摩爾比將摩爾比為1∶1.3的γ-氨基酸、亞磷酸加入到0.5倍于γ-氨基酸重量的正己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(40℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率55.3％。
實施例五將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到20倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.5當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌3.5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1.5小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.8％。
實施例六將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到3倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.4當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4.5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流0.5小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(45℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.3％。
實施例七將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到10倍于γ-氨基酸重量的苯中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.8％。
實施例八將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到2倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.4當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(60℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.6％。
實施例九將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到15倍于γ-氨基酸重量的正己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.3當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1.5小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.9％。
實施例十將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷和苯的混合溶劑中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(55℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.2％。
實施例十一將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到7倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷和正己烷混合溶劑中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.3當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1.5小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.6％。
實施例十二將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到12倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷、苯和正己烷混合溶劑中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.4當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.4％。
實施例十三將摩爾比為1∶1.3的γ-氨基酸、亞磷酸加入到7倍于γ-氨基酸重量的正己烷、苯的混合溶劑中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.3當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.1％。
實施例十四將摩爾比為1∶1.4的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.4當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌3.5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1.5小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.7％。
實施例十五將摩爾比為1∶1.4的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的石油醚中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.5當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌5小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.9％。
實施例十六將摩爾比為1∶1.2的γ-氨基酸、亞磷酸加入到6倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷、石油醚混合溶劑中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率56.4％。
實施例十七將摩爾比為1∶1.5的γ-氨基酸、亞磷酸加入到5倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷、石油醚、苯混合溶劑中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷。繼續(xù)加熱攪拌4小時。停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑；隨后加入適量的蒸餾水使膠狀物溶解，繼續(xù)加熱回流1小時。用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的熱甲醇(50℃)中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得阿倫膦酸白色結(jié)晶粉末，m.p.229℃，產(chǎn)率57.3％。
權(quán)利要求
1.一種阿倫膦酸的制備方法，其特征在于包括下列步驟以γ-氨基丁酸、三氯化磷和亞磷酸為原料，初沸點在50～90℃之間的惰性溶劑存在下，在回流溫度下反應(yīng)，經(jīng)后處理得產(chǎn)物阿倫膦酸。
2.如權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的γ-氨基丁酸、三氯化磷、亞磷酸的摩爾比為1∶1.2～1.6∶1.2～1.6
3.如權(quán)利要求2所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的γ-氨基丁酸、三氯化磷、亞磷酸的摩爾比為1∶1.2∶1.2。
4.如權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑選自下列之一環(huán)己烷、苯、正己烷、石油醚或其混合溶劑。
5.如權(quán)利要求4所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑為環(huán)己烷。
6.如權(quán)利要求2所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑的用量為γ-氨基丁酸的質(zhì)量的0.5～20倍。
7.如權(quán)利要求6所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑的用量為γ-氨基丁酸的質(zhì)量的3～10倍。
8.如權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于反應(yīng)的時間為5小時。
9.如權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的方法按如下步驟制備將摩爾比為γ-氨基丁酸、亞磷酸的摩爾比為1∶1.2加入到5倍于γ-氨基酸重量的環(huán)己烷中，攪拌下，水浴加熱至回流，保溫，待溶液呈半透明膠狀后，開始滴加相當(dāng)于1.2當(dāng)量γ-氨基酸的三氯化磷，繼續(xù)加熱攪拌3.5～4.5小時，停止加熱，冷卻至室溫，過濾除去溶劑，得膠狀物，再分離處理得阿倫膦酸。
10.如權(quán)利要求1所述的阿倫膦酸的制備方法，其特征在于所述的分離處理按如下步驟膠狀物加入適量的蒸餾水使溶解，繼續(xù)加熱回流0.5～1.5小時，用活性炭脫色，過濾得澄清無色溶液，減壓濃縮，冷卻后，在攪拌下將濃縮液滴加到適量的40～60℃熱甲醇中，產(chǎn)生白色沉淀，冷后過濾分離得白色結(jié)晶粉末。
全文摘要
一種阿倫膦酸的制備方法，包括下列步驟以γ－氨基丁酸、三氯化磷和亞磷酸為原料，沸點或初沸點在50～90℃之間的惰性溶劑存在下，在回流溫度下反應(yīng)，經(jīng)后處理得產(chǎn)物阿倫膦酸。惰性溶劑的回流溫度(反應(yīng)溫度)大致等于沸點(或初沸點)，可以很好地控制反應(yīng)的溫度，使反應(yīng)能夠穩(wěn)定地進行，大大地提高了生產(chǎn)的安全性，具有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
文檔編號C07F9/00GK1660860SQ20041009910
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者李景華, 焦丹, 王耀軍 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)