專利名稱：一種制備抗真菌藥伏立康唑中間體的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三唑衍生物或其酸加成鹽的制備方法，該化合物可用于制備抗真菌藥伏立康唑。
背景技術(shù)：
真菌感染是一種常見(jiàn)病，特別是由于居住環(huán)境較差、衛(wèi)生習(xí)慣不好，氣候潮濕，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生。
目前抗真菌藥物發(fā)展迅速，尤其以深部真菌病更為顯著?？拐婢帍膩?lái)源可分為抗生素和合成抗真菌藥兩類(lèi)。其中三唑類(lèi)抗真菌藥的療效更是前途廣闊。伏立康唑?yàn)榉蝾?lèi)抗真菌藥，可以口服。因其獨(dú)特的藥效特點(diǎn)和良好的臨床使用效果而被認(rèn)為具有極其廣闊的市場(chǎng)前景。
目前合成伏立康唑的方法中，大多數(shù)都是經(jīng)過(guò)對(duì)關(guān)鍵中間體(如式(I)所述)進(jìn)行還原脫氯，然后手性拆分進(jìn)行制備。已經(jīng)公開(kāi)的關(guān)于式(I)化合物的制備方法主要有兩種，如下方法一在世界專利WO 9706160，中國(guó)專利CN1195346A、CN1026788C、CN1040504C及期刊“Organic Process Research & Development 2001，5，28-36.”中描述了以下合成方法。
該方法適于工業(yè)化生產(chǎn)，且能夠有效控制終產(chǎn)品光學(xué)純度。
方法二在中國(guó)專利CN1026788C、CN1040504C中還提及了以下合成方法 該方法反應(yīng)條件較為溫和，操作容易控制，但是反應(yīng)的立體選擇性較差。不能夠有效控制終產(chǎn)品光學(xué)純度。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一條新穎的三唑衍生物或其酸加成鹽的制備方法，該衍生物可以用來(lái)制備抗真菌藥伏立康唑。

發(fā)明內(nèi)容
本專利提供的三唑衍生物制備方法包括在四氫呋喃溶液中在鋅、碘和鉛的存在下，將通式(II)化合物和式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到制備伏立康唑的中間體式(I)所示化合物。
本發(fā)明的特征是，提供了一條制備式(I)所示化合物或其酸加成鹽的新方法，即采用了鹽形式的通式(II)化合物與式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)可以有效地控制產(chǎn)品的立體構(gòu)型，從而可以有效地控制伏立康唑的立體構(gòu)型。
以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將32毫升四氫呋喃、11克鋅粉和0.24克鉛粉投入到200毫升反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱回流3小時(shí)。降溫至室溫，攪拌16小時(shí)。滴加4.4克碘的13毫升四氫呋喃溶液。滴加完畢后，降溫，低溫滴加7.9克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮樟腦磺酸鹽和4.2克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶的32毫升四氫呋喃溶液。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)體系溫度溫?zé)嶂潦覝?，加?.2克冰醋酸和50毫升水，攪拌。過(guò)濾除去金屬殘?jiān)ＰD(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。加入47毫升乙酸乙酯，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH為11，分液，水層用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)的水溶液洗滌，用飽和食鹽水洗滌。干燥，過(guò)濾，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑得油狀物。加入4毫升乙酸乙酯，攪拌均勻，加入0.8克氯化氫的3.6毫升異丙醇溶液，25℃下?；?小時(shí)，過(guò)濾得黃色固體，45℃真空干燥至恒重得4.3克淡黃色固體，收率70％。
實(shí)施例2制備(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將64毫升四氫呋喃、22克鋅粉和0.48克鉛粉投入到500毫升反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱回流3小時(shí)。降溫至室溫，攪拌過(guò)夜。滴加9克碘的25毫升四氫呋喃溶液。滴加完畢后，降溫，低溫滴加9.2克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮鹽酸鹽和8.5克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶的65毫升四氫呋喃溶液。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)體系溫度溫?zé)嶂潦覝兀尤?0克冰醋酸和100毫升水，攪拌。過(guò)濾除去金屬殘?jiān)?。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。加入100毫升乙酸乙酯，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH為11，分液，水層用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)的水溶液洗滌，用飽和食鹽水洗滌。干燥，過(guò)濾，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑得油狀物。加入8毫升乙酸乙酯，攪拌均勻，加入1.6克氯化氫的7.2毫升異丙醇溶液，25℃下粒化2小時(shí)，過(guò)濾得黃色固體，45℃真空干燥至恒重得9.2克淡黃色固體，收率75％。
實(shí)施例3制備(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將48毫升四氫呋喃、16.5克鋅粉和0.36克鉛粉投入到500毫升反應(yīng)瓶中，攪拌，加熱回流3小時(shí)。降溫至室溫，攪拌過(guò)夜。滴加6.6克碘的20毫升四氫呋喃溶液。滴加完畢后，降溫，低溫滴加6.8克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮鹽酸鹽和6.3克6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶的48毫升四氫呋喃溶液。滴加完畢后，繼續(xù)低溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)體系溫度溫?zé)嶂潦覝?，加?克冰醋酸和75毫升水，攪拌。過(guò)濾除去金屬殘?jiān)?。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。加入70毫升乙酸乙酯，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH為11，分液，水層用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)的水溶液洗滌，用飽和食鹽水洗滌。干燥，過(guò)濾，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑得油狀物。加入6毫升乙酸乙酯，攪拌均勻，加入1.2克氯化氫的5.5毫升異丙醇溶液，25℃下?；?小時(shí)，過(guò)濾得黃色固體，45℃真空干燥至恒重得5.5克淡黃色固體，收率60％。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的三唑衍生物或其酸加成鹽的制備方法， 式(I)該方法的特征為將通式(II)化合物 式(II)式中Y代表成鹽的酸，例如樟腦磺酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或亞硫酸、磷酸或亞磷酸、乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、苯磺酸等，n代表Y的個(gè)數(shù)為1～3。與通式(III)的化合物 式(III)在鋅、碘或及鉛的存在下，于非質(zhì)子性有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I)的化合物或其酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中非質(zhì)子性有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中非質(zhì)子性有機(jī)溶劑是四氫呋喃。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-10℃～10℃。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中反應(yīng)進(jìn)行的溫度為-5℃～5℃。
全文摘要
一種右式(I)的三唑衍生物或其酸加成鹽的制備方法，所述化合物可用于制備抗真菌藥，如伏立康唑。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1796385SQ200410104018
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者劉昆, 曲峰 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全醫(yī)藥科技有限公司