專利名稱：作為前列腺素激動劑的2－哌啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些2-吡咯烷酮衍生物和相關(guān)的藥物組合物，用作選擇性前列腺素EP4激動劑的方法，以及其制備方法。
關(guān)于前列腺素和前列腺素類(PGs)，PGs是對天然的和合成的前列腺素和類前列腺素化合物總稱的一個術(shù)語，有許多參考文獻，而且眾所周知即使它們的化學結(jié)構(gòu)或者立體化學構(gòu)型上只有細微差別，也將對其生物活性產(chǎn)生深遠影響。
前列腺素和前列腺素類(PGs)是衍生自膜磷脂的一組生物活性化合物，是由20-碳的基本脂肪酸形成的，并且包含一個環(huán)戊烷環(huán)。它們被分成由字母標明的幾個主要類別，并且是通過環(huán)戊烷環(huán)上的取代基進行判別的。這些主類還用下標1、2或者3進行進一步細分，其中下標反映出它們的脂肪酸前體。
前列腺素E具體種類的一個實例是PGE2，具有如下結(jié)構(gòu) 目前已知有四種不同的PGE2亞型，且它們被命名為EP1、EP2、EP3和EP4。
對PGE2受體有強結(jié)合活性的化合物的用途包括預防和/或治療免疫性疾病(自身免疫病、器官移植等)、哮喘、異常骨生成、神經(jīng)元細胞死亡、血栓形成和中風、肝病、流產(chǎn)、男性和女性性功能障礙、早產(chǎn)、炎癥例如類風濕性關(guān)節(jié)炎以及視網(wǎng)膜神經(jīng)性障礙例如青光眼。
前列腺素和它們相關(guān)的受體更全面地描述于例如，M.Abramovitz等，The Utilization of Recombinant Prostanoid Receptors to Determine theAffinities and Selectivities of Prostaglandins and Related Analogs，Biochimicaet Biophysica Acta 2000，1483，285-293。
在骨吸收中涉及的前列腺素E受體激動劑描述于例如，T.Suzawa等，The Role of Prostaglandin E Receptor Subtypes in Bone ResorptionAnAnalysis Using Specific Agonists for the RespectiVe EPs，Endocrinology 2000，141，1554-559；K.Ono等，Important Role of EP4，a Subtype of Prostaglandin(PG)E Receptor，in Osteoclast-like Cell Formation from Mouse Bone MarrowCells Induced by PGE2，J.of Endocrinology 1998，158，R1-R5；M.Suda等，Prostaglandin E Receptor Subtypes in Mouse Osteoblastic Cell Line，Endocrinology 1996，137，1698-1705。
這些選擇性前列腺素E受體激動劑還可用于治療胃損害，參見例如，H.Araki等，The Roles of Prostaglandin E Receptor Subtypes in theCytoprotective Action of Prostaglandin E2 in Rat Stomach，Aliment.Pharmacol.Ther.2000，14(增刊1)，116-124；T.Kunikata等，E TypeProstaglandin Inhibits Indomethacin-Induced Small Intestinal Lesions ThroughEP3 and EP4 ReceptorsA Study Using Rats and Knockout Mice，Gastroenterology 118，摘要#3787。
前列腺素E受體激動劑的其他用途有如下面文獻中所述的用于改善腎功能，例如M.D.Breyer等，Prostaglandin E Receptors and the Kidney，Am.J.Physiol.2000，279，F(xiàn)12-F23，和K.E.Purdy等，EP1 and EP4Receptors Mediate Prostaglandin E2 Actions in the Microcirculation of RatKidney，Am.J.Physiol.2000，279，F(xiàn)755-F764；用于血栓形成和中風，以及有利于對血小板聚集的抑制作用的其他條件，如下面文獻中所述，例如B.Z.S.Paul等，Distribution of Prostaglandin IP and EP Receptor Subtypesand Isoforms in Platelets and Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells，Br.J.Haematol.1998，102，1204-1211；用于通過抑制TNF-α產(chǎn)生的抗炎作用，如下面文獻中所述，例如K.K.Meja等，Characterization ofprostanoidreceptor(s)on human blood monocytes at which prostaglandin E2 inhibitslipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha generation，Br.J.Pharmacol.1997，122，149-157，和A.Eigler等，Anti-inflammatory activitiesof cAMP-elevating agentsenhancement of IL-10 synthesis and concurrentsuppression of TNF production，J.Leukoc.Biol.1998，63，101-107；或者用于青光眼，如下面文獻中所述，例如M.Takamatsu等，Localization ofProstaglandin E Receptor Subtypes in The Ciliary Body of Mouse Eye，Exp.Eye Res.2000，70，623-628，和D.F.Woodward等，MolecularCharacterization and Ocular Hypotensive Properties of the Prostanoid EP2Receptor，J.Ocul.Pharmacol.Ther.1995，11，447。
在轉(zhuǎn)讓給Pharmacia & Upjohn AB的國際申請公開WO 99/02164中，公開了通過使用選擇性EP2和/或EP4受體配體的前列腺素來治療陽痿和/或勃起功能障礙。
和前列腺素及其受體相關(guān)的其他信息描述于Goodman & Gillman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第九版，McGraw-Hill，New York，1996，26章，601-616頁中。
對應于PGE2的8-氮雜-11-脫氧-前列腺素類似物具有如下結(jié)構(gòu) 8-氮雜-11-脫氧-前列腺素氮對C-8碳的取代改變了所得到的前列腺素的三維構(gòu)象，由于結(jié)構(gòu)是和生物活性相關(guān)的，所以這樣的構(gòu)象變化將對其生物活性有產(chǎn)生顯著影響。在文獻中報道了含有天然側(cè)鏈的8-氮雜-11-脫氧-前列腺素E，例如參見轉(zhuǎn)讓給Syntex USA，Inc.的BE 841，165。
本發(fā)明涉及由通式I表示的化合物；或者由通式I表示的化合物的藥用鹽或者溶劑化物、前藥、單個異構(gòu)體或者異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋混合物
其中m為1-4；n為0-4；A是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或者芳氧基烷基；E是-CHOH-或者-C(O)-；X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；Y是-CH2-、亞芳基、亞雜芳基、-CH＝CH-、-O-、-S(O)p-，其中p為0-2，或者-NRa-，其中Ra是氫或者烷基；Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氫或者烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或者烷基。
目標化合物的EP4受體激動劑活性具有高度選擇性。選擇性的增加將減輕給藥非選擇性前列腺素激動劑后經(jīng)常觀察到的嚴重副作用。因此，本發(fā)明的化合物是理想的。
本發(fā)明另一方面涉及包含和至少一種合適的載體、稀釋劑或者賦形劑相混和的、治療有效量的至少一種通式I的化合物或者其藥用鹽或者溶劑化物、前藥、單個異構(gòu)體或者異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋混合物的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面提供一種可以通過給藥前列腺素EP4受體激動劑來進行治療的哺乳動物的疾病的方法，特別是治療骨病的方法，該方法包括給藥治療有效量的通式I化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備通式I化合物的方法。
除非另外規(guī)定，說明書和權(quán)利要求書中使用的如下術(shù)語具有下面給出的含義“烷氧基”是指OR基，其中R是如此處所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷基”是指含1-6個碳原子的線性飽和一價烴基或者含3-6個碳原子的支化飽和一價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。
“亞烷基”是指含1-6個碳原子的線性飽和二價烴基或者含3-6個碳原子的支化飽和二價烴基，例如，亞甲基，亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷硫基”是指SR基，其中R為如上所定義的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“芳基”是指一價的單環(huán)或者雙環(huán)芳香烴基，其彼此獨立地被一個或者多個、優(yōu)選1、2或者3個取代基所任選取代，所述的取代基選自烷基、鹵烷基、鹵素(halo)、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、任選取代的苯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基-V-OR′、-V-NR′R″、-V-C(O)-R′、-V-S(O)0-2-R′；-V-N-SO2-R′、-V-SO2-NR′R″、-V-N-C(O)-NR′R″，其中V是單鍵或者C1-C3亞烷基，R′和R″彼此獨立地，各為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、任選取代的苯基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)基。更具體而言，術(shù)語芳基包括但不局限于苯基、氯苯基、甲氧苯基、甲氧甲基苯基、苯氧苯基、1-萘基、2-萘基及它們的衍生物。
“亞芳基”是指二價的單環(huán)或者雙環(huán)芳香烴基，包括上述芳基的二價形式。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以交替使用，是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基，Rb是如此處定義的芳基；例如，芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳烷基的實例。
“芳基環(huán)烷基”是指-RaRb基，其中Ra是如此處定義的亞環(huán)烷基，Rb是如此處定義的芳基。
“芳氧基”是指-ORa基，其中Ra是如此處定義的芳基。
“芳氧基烷基”是指-RaRb基，其中Ra是如此處定義的亞烷基，Rb是如此處定義的芳氧基。
“環(huán)烷基”是指由單環(huán)或者雙環(huán)組成的一價飽和碳環(huán)部分。除非另外明確說明，環(huán)烷基可以任選被一個或者多個取代基取代，其中每個取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、氨基、一烷基氨基或者二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。
“亞環(huán)烷基”是指由單環(huán)或者雙環(huán)組成的二價飽和碳環(huán)部分，包括上述環(huán)烷基的二價形式。
“環(huán)烷基烷基”是指通式-R′-R″的部分，其中R′是亞烷基，R″是如此處定義的環(huán)烷基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或者碘，優(yōu)選為氟和氯。
“鹵烷基”是指被一個或者多個相同或者不同的鹵原子取代的烷基，例如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“雜芳基”是指含5-12個成環(huán)原子的一價單環(huán)或者雙環(huán)基，其至少有一個包含一個、兩個或者三個選自N、O或者S的成環(huán)雜原子的芳香環(huán)，其余的成環(huán)原子是C，條件是雜芳基的連接點將在芳香環(huán)上。雜芳基環(huán)彼此獨立地被一個或者多個、優(yōu)選為一個或者兩個取代基所任選取代，所述的取代基選自烷基、鹵烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、任選取代的苯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-V-OR′、-VNR′R″、-VC(O)-R′、-VO-C(O)-R′、-V-S(O)0-2-R′；-V-N-SO2-R′、-V-SO2-NR′R″、-V-N-C(O)-NR′R″，其中V不存在或者是C1-C3亞烷基，R′和R″彼此獨立，各為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、任選取代的苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基。更具體而言，術(shù)語雜芳基包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或者苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基及其衍生物。“亞雜芳基”是指含5-12個成環(huán)原子的二價單環(huán)或者雙環(huán)基，其至少有一個包含一個、兩個或者三個選自N、O或者S的成環(huán)雜原子的芳香環(huán)，其余的成環(huán)原子是C，條件是雜芳基的連接點將在芳香環(huán)上。亞雜芳基包括上述雜芳基的二價形式。
“雜芳基烷基”是指通式-R′-R″的部分，其中R′是亞烷基，R″是如此處定義的雜芳基。
“雜環(huán)基”是指含3-8個成環(huán)原子的飽和或者不飽和非芳香環(huán)基，其中一個或者兩個成環(huán)原子是選自N、O或者S(O)0-2的雜原子，其余的成環(huán)原子是C，其中一個或者兩個C原子可以任選被羰基取代。雜環(huán)基環(huán)可以彼此獨立被一個、兩個或者三個取代基所任選取代，所述的取代基選自烷基、鹵烷基、鹵素、硝基、氰基、-V-任選取代的苯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-V-OR′、-VNR′R″、-V-C(O)-R′、-V-S(O)0-2-R′；-V-NR′-SO2-R″、-V-SO2-NR′R″、-V-N-C(O)-NR′R″，其中V不存在或者是C1-C3亞烷基，R′和R″彼此獨立，各為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、任選取代的苯基、雜芳基或者環(huán)烷基。更具體而言，術(shù)語雜環(huán)基包括但不局限于四氫吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代-1-氧化物(oxide)、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及它們的衍生物。
“雜環(huán)烷基”是指通式-R′-R″的部分，其中R′是亞烷基，R″是如此處定義的雜環(huán)基。
“離去基團”的含義通常和合成有機化學相關(guān)，即能夠被親核體取代的原子或者基團，并且包括鹵素(例如氯、溴和碘)、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等。
“任選取代的苯基”是指彼此獨立地被一個或者多個、優(yōu)選一個或者兩個取代基所任選取代的苯環(huán)，所述的取代基選自烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵烷氧基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和?；?。
“異構(gòu)現(xiàn)象”是指化合物具有相同的分子式但是性質(zhì)或者它們的原子結(jié)合順序或者它們的原子的空間排列不同的現(xiàn)象。它們的原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此之間不是鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映異構(gòu)體”，而鏡像不可重疊的立體異構(gòu)體稱作“對映體”，或者有時稱作光學異構(gòu)體。與四個不全同取代基連接的碳原子稱作“手性中心”。
“手性異構(gòu)體”是指具有手性中心的化合物。該異構(gòu)體有手性相反的兩種對映體形式，既可以以單獨的對映體形式存在，也可以以對映體的混合物形式存在。包含等量的手性相反的單獨對映體形式的混合物稱作“外消旋混合物”。含有超過一個手性中心的化合物有2n-1個對映異構(gòu)體對，其中n是手性中心的數(shù)量。有超過一個手性中心的化合物既可以以單獨的非對映異構(gòu)體形式存在，也可以以非對映異構(gòu)體的混合物形式存在，此時稱作“非對映混合物”。當存在一個手性中心時，立體異構(gòu)體可以手性中心的絕對構(gòu)型(R或S)來表征。絕對構(gòu)型指的是與手性中心連接的取代基的空間排列。與研究的手性中心連接的取代基是按照Cahn，Ingold and Prelog順序法則進行分類的(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn andIngold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.1964，41，116)。
“幾何異構(gòu)體”是指由于它們圍繞雙鍵的位阻旋轉(zhuǎn)而存在的非對映異構(gòu)體。這些構(gòu)型的命名是以詞頭順式(cis)和反式(trans)，或者Z和E加以區(qū)別的，這些詞頭表示根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog法則，分子中的基團位于雙鍵的同側(cè)或者異側(cè)。
“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”是指它們由大基團繞中心鍵旋轉(zhuǎn)的位阻造成受限制的旋轉(zhuǎn)，由此而存在的異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，因此制造出的化合物可以是單獨的立體異構(gòu)體，或者是混合物形式。
“藥用賦形劑”是指可用于制備藥物組合物的賦形劑，該賦形劑一般安全、無毒，既無生物學上不合乎需要的方面，也無其他不合乎需要的方面，包括獸用以及人藥用上可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求書中使用的“藥用賦形劑”包括一種或者多種這樣的賦形劑。
化合物的“藥用鹽”是指這樣的鹽，該鹽是藥學上可接受的，并且擁有所需的母體化合物的藥理學活性。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，包括和如下無機酸形成的酸加成鹽例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者和如下有機酸形成的酸加成鹽例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子或被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子，或者被銨離子取代時形成的鹽；或者和有機堿配位時形成的鹽，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
應當理解，所有涉及的藥用鹽都包括同一酸加成鹽如此處所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或者晶形(多晶型物)?！熬巍?或者多晶型物)是指化合物可以以不同的晶體堆積排列方式結(jié)晶形成的晶體結(jié)構(gòu)，所有這些結(jié)構(gòu)具有相同的元素組成。不同的晶形通常有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度硬度、晶體形狀、光學和電學性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解度。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、儲存溫度和其他音素可能使一種晶形占優(yōu)。
“溶劑化物”是指包含化學計量比或者非化學計量比數(shù)量的溶劑的溶劑加成形式。有些化合物傾向于在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物則為水合物。當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過一個或者多個分子的水和物質(zhì)之一結(jié)合而形成的，其中水保持著H2O的分子狀態(tài)，這樣的結(jié)合可以形成一種或者多種水合物。
術(shù)語“前體藥(pro-drug)”和“前藥(prodrug)”在此是可替換使用的，指的是當給哺乳動物患者給藥這種前藥時，在體內(nèi)釋放出通式I的活性母體藥物的任何化合物。通式I化合物的前藥的制備方法為，對通式I化合物中存在的一個或者多個官能團進行修改，經(jīng)過這種修改得到的變體可以在體內(nèi)分解，釋放出母體化合物。前藥包括如下的通式I化合物，其中通式I化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或者羰基和任何可以在體內(nèi)解離分別產(chǎn)生游離的羥基、氨基或者巰基等的基團結(jié)合。前藥的實例包括但不局限于通式I化合物中的羥基官能團的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)或者氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能團的酯基(例如乙酯、嗎啉代乙醇酯)，氨基官能團的N-?；苌?例如N-乙?；?，N-曼尼希堿，席夫堿和烯胺酮(enaminone)，酮和醛官能團的肟、縮醛、酮縮醇和烯醇酯等，參見Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″1-92頁，Elesevier，New York-Oxford(1985)。
“保護基”(PG)是指與在分子中的活性基團結(jié)合時，掩蔽、降低或者防止其活性的原子團。保護基的實例可以發(fā)現(xiàn)于T.W Green和P.G.M.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第三版，1999)，以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基包括甲?；⒁阴；⑷阴；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜蘆氧羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基包括其中羥基被?；蛘咄榛哪切┗鶊F，例如芐基，三苯甲基醚，以及烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治療”包括(1)預防疾病，即，在可能已患疾病或者易患疾病但是還沒有體驗或者顯示疾病癥狀的哺乳動物中，使疾病臨床癥狀不再發(fā)展；(2)抑制疾病，即，阻止或者減輕疾病或者其臨床癥狀的發(fā)展；或者(3)解除疾病，即，使疾病或其臨床癥狀消退。
“治療有效量”是這樣的量，指當對哺乳動物給藥以治療疾病時，所用化合物的數(shù)量足以對疾病起到這種治療作用?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病及其嚴重度，以及受治療哺乳動物的年齡、體重等而變化。
“前列腺素類似物”是結(jié)構(gòu)類似于前列腺素的非天然存在的化合物。
“前列腺素受體”或者“前列腺素類受體”是和前列腺素結(jié)合的天然存在的蛋白質(zhì)，這種受體和前列腺素結(jié)合時改變了細胞的功能。前列腺素受體可以表征為興奮性的或者弛緩性的。這樣的受體包括但不局限于EP1、EP2、EP3、EP4、DP、FP、IP、TP1和TP2。關(guān)于這些受體的進一步討論見Coleman等，Pharmacological Reviews，1994，第6卷，第2期，205-229頁。
命名和結(jié)構(gòu)通常，本申請中使用的命名是以AUTONOMTM v.4.0為基礎(chǔ)的，AUTONOMTM v.4.0是用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。此處顯示的化學結(jié)構(gòu)是用ISISv.4.0制作的。此處結(jié)構(gòu)中碳、氧或者氮原子上的任何空價都表示存在氫原子。
化合物本發(fā)明提供通式I的化合物；或者通式I的化合物的藥用鹽或者溶劑化物、前藥、單個異構(gòu)體或者異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋混合物 其中m為1-4；優(yōu)選m是2；n是單鍵或者是0-4；優(yōu)選n是3；A是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或者芳氧基烷基；E是-CHOH-或者-C(O)-(即，E是羥基亞甲基或者氧代基)；優(yōu)選E是-CHOH-(羥基亞甲基)；X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；Y是-CH2-、亞芳基、亞雜芳基、-CH＝CH-、-O-、-S(O)p-，其中p為0-2，或者-NRa-，其中Ra是氫或者烷基；優(yōu)選Y是-CH2-或者-S(O)p-，其中p優(yōu)選為0；Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氫或者烷基；優(yōu)選Z是-COORb且Rb是氫；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或者烷基；優(yōu)選R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氫。
當R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb中任何一個是烷基時，優(yōu)選其是低級烷基，即C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-4烷基。
在某些實施方案中，m是2，n是3，E是-CHOH-，Y是-S-或者-CH2-，Z是-COORb，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氫。在這樣的實施方案中，通式I化合物可以用通式II表示 其中A、X和Rb如此處所定義。在優(yōu)選的實施方案中，立體化學可以是如下，從而通式II的化合物更具體為通式III化合物 在其他實施方案中，m是2，n是0，E是-CHOH-，Y是亞芳基或者亞苯基，Z是-COORb，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10都是氫。在這樣的實施方案中，通式I化合物可以用通式IV表示
立體化學可以是如下，從而通式IV化合物更具體為通式V化合物 本發(fā)明代表性的化合物見表1。
表1


本發(fā)明的化合物能夠進一步形成藥學上可接受的堿加成鹽。所有這些形式都被認為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
更具體而言，本發(fā)明涉及通式I化合物；或者通式I的化合物的藥用鹽、溶劑化物、前藥、單個異構(gòu)體或者異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋混合物 其中m為1-4；
n為0-4；A是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或者芳氧基烷基；E是-CHOH-或者-C(O)-；X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；Y是-CH2-、-CH＝CH-、亞芳基、亞雜芳基、-O-、-S(O)p-，其中p為0-2，或者-NRa-，其中Ra是氫或者烷基；Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氫或烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或者烷基。
更優(yōu)選在，在上述化合物中，E是-CHOH-。本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案包含其中Z是-COORb-的化合物。在上述化合物中，Y是-CH2-，或者在更優(yōu)選的化合物中，Y是S(O)p-，且p是0或者Y是亞芳基。在進一步優(yōu)選的化合物中，X是-CH＝CH-或者X是-(CH2)2-。在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，上述化合物中，A獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和芳氧基烷基。更優(yōu)選A是烷基，或者A是芳基，或者A是雜芳基，或者A是芳烷基，或者A是芳基環(huán)烷基，或者A是環(huán)烷基烷基，或者A是芳氧基烷基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式II的化合物 其中Y是-CH2-或者-S-，而且A、X和Rb如上所定義。進一步優(yōu)選的化合物是通式III的化合物
其中A、X、Y和Rb定義如上。在這些化合物中，X優(yōu)選為-CH＝CH-，且Y優(yōu)選為亞芳基。優(yōu)選的化合物可以選自包含如下的化合物a、4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；b、4-(2-{2R-[3R-(4′氯-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；c、7-{2R-[3S-羥基-4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；d、7-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；e、7-{2R-[3S-羥基-4-(4-羥基-3-異丙基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；f、4-(2-{2R-[3-羥基-3-(1-苯基環(huán)丙基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；g、4-(2-{2R-[3R-3-羥基-3-(三氟甲基-呋喃-2-基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；h、4-(2-{2R-[3R-羥基-3-(1-苯基環(huán)丙基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；i、4-(2-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；j、7-{2R-[3R-(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；k、7-{2R-[3-羥基-3-(4′-羥基-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；l、7-(2-{2R-[3R-(4′-羥基-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-3-氧代-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；m、4-{2-[2R-(5-環(huán)丁基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]乙硫基}丁酸；n、4-(2-{2R-[3R-(3′-氟苯氧基-苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)3-甲基-丁酸；o、4-{2-[2R-(3-羥基-4，4-二甲基-辛-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；p、7-{2R-[3-羥基-3-(2，5-二甲基苯基-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；q、7-[-2R-(3-羥基-4-苯氧基-丁-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]庚酸；r、7-{2R-[3-羥基-3-(3′氯-聯(lián)苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；s、7-{2R-[3R-(3′氯-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；t、4-(2-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；u、4-(2-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；和v、3，4-(2-{2-[3-(4′氯-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸。
本發(fā)明還包含藥物組合物，該組合物包含和至少一種合適的載體、稀釋劑或者賦形劑相混和的、治療有效量的如上定義的化合物。本發(fā)明還包含治療可以通過給藥選擇性EP4前列腺素激動劑進行治療的哺乳動物的疾病的方法，該方法包含對哺乳動物給藥治療有效量的如上定義的化合物。所述疾病可以是和骨障礙有關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松。本發(fā)明的化合物可以用于治療疾病，例如用于制造藥物，該藥物可用于例如治療骨疾病，例如骨質(zhì)疏松。本發(fā)明還涉及制造上述化合物的方法，該方法包含如下方案1-3中所述的步驟。
合成可以用下面顯示和描述的說明性合成反應方案中所述的多種方法來制備本發(fā)明的化合物。
制備這些化合物所用的原材料和試劑通?？梢垣@自供應商，例如Aldrich Chemical Co.，或者是采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，按照如下參考文獻中闡述的程序而制備的，例如Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis；Wiley & SonsNew York，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistryof Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，1-40卷。如下的合成反應方案僅用于說明可以合成本發(fā)明化合物的某些方法，可以對這些合成反應方案進行各種改進，而且也建議本申請所含公開內(nèi)容涉及領(lǐng)域的技術(shù)人員進行改進。
如果需要的話，可以使用常規(guī)的技術(shù)，包括但不局限于，過濾，蒸餾，結(jié)晶，層析等，來分離和純化合成反應方案的原材料和中間體。這樣的材料可以用常規(guī)的方式，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來表征。
除非有相反的規(guī)定，優(yōu)選此處所述的反應在惰性氣氛中在大氣壓下進行，反應溫度為約-78℃-約150℃，更優(yōu)選為約0℃-約125℃，最優(yōu)選而且也便利的是在室溫(或者環(huán)境溫度)左右，例如約20℃。
下面的方案A、B和C說明了可用于制備通式I的化合物的合成方法，其中LG是離去基團，PG是保護基，R是任何一種低級烷基，每次出現(xiàn)時可以相同也可以不同，m、n、A、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如此處所定義。如下實驗部分中提供了方案A方法的具體實例。

方案A方案A說明了這樣的制備方法，在方案A的步驟1中，將氨基己二酸a環(huán)化而形成δ-內(nèi)酰胺b?？捎糜诓襟E1中的各種R和S構(gòu)型的氨基己二酸可以商購或者可以用眾所周知的技術(shù)來制備。該步的環(huán)化可以通過如下方式來進行，例如將氨基己二酸在乙酸或者其他極性質(zhì)子溶劑條件下，優(yōu)選在酸性條件下簡單加熱。
步驟2中進行δ-內(nèi)酰胺b的羧基的還原，隨后保護還原產(chǎn)物，得到保護的醇c。步驟2的還原可以通過如下方式來實現(xiàn)例如在溫和的極性質(zhì)子條件下，用堿金屬硼氫化物或者氰基硼氫化物處理δ-內(nèi)酰胺b。然后，可以對得到的醇(未顯示)進行保護，例如在三氟乙酸存在下，用烷基乙烯基醚進行處理，將醇以醛縮醇形式保護起來。S.Saijo等在Chem.Pharm.Bull.1980，28，1449-1458中描述了通過形成醛縮醇來保護羥基的方法。還可以通過T.W.Green和P.G.M.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley，第三版，1999)中所述的甲硅烷化方法來保護化合物c的羥基。
下面的方案B說明了通式I化合物的制備方法。方案B的方法可以用于其中Y是O、S或者NRa，或者Y可以另外起親核體作用的實施方案中。
方案B方案B的步驟1中，對方案A中獲得的保護的醇c的內(nèi)酰胺氮進行N-烷基化。烷基化可以用如下方式進行在惰性氣氛中，在低溫(reducedtemperature)下，用堿，例如氫化鈉或者六甲基二硅疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilazide)，對保護的醇c進行處理，接著和烷基化試劑e反應。然后，通過用酸進行處理而將所得到的烷基化產(chǎn)物(未顯示)去保護，得到醇d。離去基團LG可以包含鹵素、甲苯磺酰基或者其他合適的離去基團。方案B中的基團U可以是保護的醇(-O-PG)或者可以是R9R10CnZ。
步驟2中，通過使用二甲亞砜和草酰氯的組合，Dess-Martinperiodinane，TEMPO和次氯酸鈉的組合，PCC，PDC等，進行輕度氧化，來將步驟1中的醇e氧化成醛(未顯示)。在堿存在下，在極性質(zhì)子惰性條件下，該醛立即和膦酸二烷基酯化合物g反應，得到烯酮縮合產(chǎn)物f。
步驟3中，步驟5的縮合產(chǎn)物f可以任選地進行化合物f中的羰基和/或不飽和基團的還原，得到化合物h。該步驟中，可以使用E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的″CBS″試劑，或者其他立體選擇性還原試劑，對化合物f的羰基進行立體選擇性還原。如果需要優(yōu)選生成一種非對映異構(gòu)體，例如當A是烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基或者芳氧基烷基時的通式I的S-羥基異構(gòu)體，可以使用R.Noyori等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，6717-6725中所述的氫化鋰鋁-乙醇-(S)-(-)-聯(lián)萘酚按照化學計量比的組合；或者如果需要R-羥基異構(gòu)體，則使用E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.1987，109，7925-7926中所述的催化量的(R)-2-甲基-″CBS″-氧雜氮雜硼烷(oxazaborolidine)和化學計量比的硼烷-甲硫醚的組合；或者M.M.Midland等，J.Am.Chem.Soc.1980，102，867-869中所述的化學計量比的(R)-3-蒎烷基-9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷?？梢杂萌缦路椒ㄟM行1，2-還原，例如在溶劑如二氯甲烷、甲苯、乙醇或者四氫呋喃中，用氫化物如硼氫化鈉，進行還原。當A是芳基或者雜芳基時，還可以使用鑭系元素鹽如氯化鈰(III)，和硼氫化鈉的組合。用阮內(nèi)Ni或者碳載Pd對雙鍵進行催化氫化，得到飽和側(cè)鏈。
步驟4中，可以通過和親核化合物j的反應來取代基團U，將化合物h同系化，得到化合物i。當Z是羧基時，可以任選用技術(shù)人員熟知的方法將其水解成相應的酸k，所述的方法例如在含有水的質(zhì)子或者醚性溶劑中加入堿，例如氫氧化鋰、鈉或者鉀，或者加入酸，例如硫酸或者鹽酸，或者如C.Luthy等，J.Am.Chem.Soc.1978，100，6211-6217中所述的采用在pH6.8的0.05M磷酸緩沖液中的VII型脂酶。
可以對方案B的方法進行許多更改。例如，在某些實施方案中，可以在步驟1中對δ-內(nèi)酰胺c進行N-烷基化，然后將N-烷基化的內(nèi)酰胺轉(zhuǎn)化成醛，再進行烷基化和選擇性還原，得到通式I化合物。在另一更改中，可以將烯酮f和金屬或者鹵化鎂或者通式R11M反應，其中R11烷基，在結(jié)合在基團A上的碳原子上引入另外的基團。還可以對方案B進行其他更改，而且也向本領(lǐng)域的技術(shù)人員建議這些更改。在必要時，可以對基團A、Y和Z進行常規(guī)的保護。
下面方案C顯示的是目標化合物的另一合成路徑，當n是0，Y是芳基或者雜芳基，A、X、Z、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9和R10如此處所定義時，該方案是優(yōu)選的實施方案。
方案C方案C的步驟1中，將5-己烯酸m和胺1反應，然后將其雙鍵二羥基化，形成酰胺n?？捎糜诓襟E1中的5-己烯酸可以商購或者可以通過眾所周知的技術(shù)來制備。
在步驟2中，將酰胺化合物n環(huán)化，得到δ-內(nèi)酰胺醇q。該環(huán)化方法也可以在對化合物n的伯羥基進行保護之后進行。合適的保護試劑，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或者2，2，2-三氯亞氨逐乙酸(acetimidate)芐酯將分別提供甲硅烷基或者芐基醚保護基。然后，可以通過下面的方法活化n的仲羥基以取代用烷基或者芳基磺酰氯，例如甲磺酰氯，進行處理。然后，酰胺-仲磺酸酯(未顯示)可以例如在極性介質(zhì)中，例如在甲醇、四氫呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺中，用堿如堿金屬氫化物或者醇鹽進行處理，以進行環(huán)化?？梢杂萌缦路椒▽?cè)鏈(pendent)伯醚去保護，在甲硅烷醚情況下，通過氟化物(氟化四丁銨)的作用，或者在芐基醚的情況下，進行催化氫化(在氫氣中，使用Pd-C)。然后，可以按照方案B的步驟2-5來處理化合物q，得到通式I的化合物。如果需要q的R-對映體，則可以使用M.Shipman等，Synthesis 1998，1141-1144中的不對稱二羥基化反應方法，給藥和藥物組合物本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物，或者單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋的混合物，或者其藥用鹽或者溶劑化物，連同至少一種藥用載體，以及任選的其他治療性的和/或預防性的組分。
通常，將本發(fā)明的化合物以治療有效量給藥，其給藥方式可以是任何一種可接受的起到類似效用的藥劑的給藥方式。合適的劑量范圍典型地為每天0.001-50mg，優(yōu)選每天0.005-10mg，最優(yōu)選每天0.010-1.0mg，這是根據(jù)多種因素而定的，例如要治療的疾病的嚴重程度，患者的年齡和相對健康狀況，所用化合物的效力，給藥途徑和形式，給藥所針對的適應癥，以及有關(guān)醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗。治療這種疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員無需過多實驗，依靠個人的知識和本申請的公開內(nèi)容，就能夠確定本發(fā)明化合物對特定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明化合物將以藥物劑型形式給藥，藥物劑型包括適合經(jīng)口(包括口腔和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道、或者腸胃外(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、胸內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的劑型，或者適合通過吸入或者吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常是使用常規(guī)的每日劑量制度的口服方法，該劑量制度可以根據(jù)痛苦程度進行調(diào)整。
可以將本發(fā)明的化合物，連同一種或者多種常規(guī)的輔藥、載體或者稀釋劑，放置在所述形式的藥物組合物和單位劑量中。藥物組合物和單位劑量可以由常規(guī)比例的常規(guī)組分和其他活性化合物或者成分組成，或者不含其他活性化合物或者成分。單位劑量形式可以包含任何和所采用的每日劑量范圍相匹配的合適的有效數(shù)量的活性組分?？刹捎玫乃幬锝M合物形式有固體，例如片劑或者填充膠囊，半固體，粉劑，緩釋劑型；或者液體，例如溶液，混懸劑，乳劑，酏劑；或者用于口服的填充膠囊；或者用于直腸或者陰道給藥的栓劑形式；或者用于腸胃外給藥的無菌注射液形式。因此，每片包含約一(1)毫克活性組分，或者更寬泛地，約0.01到約一百(100)毫克的劑型是合適的代表性單位劑量形式。
可以將本發(fā)明的化合物配制成多種口服劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或者多種化合物或者其藥用鹽，作為活性成分。藥學用載體可以是固體也可以是液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒劑。固體載體可以是一種或者多種物質(zhì)，這些物質(zhì)還可以擔當稀釋劑、增香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或者形成膠囊的材料。粉劑中，載體通常是細碎的固體，該固體是和細碎的活性成分的混和物。片劑中，活性成分通常以合適的比例和具有必要粘合性質(zhì)的載體混和，并被壓縮成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選包含約一(1)到約(70)百分比的活性化合物。合適的載體包括但不局限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”是指包括活性化合物和作為載體的成膠囊材料的劑型，以提供膠囊，在膠囊中，含或者不含載體的活性成分被載體所包圍，該載體和膠囊相結(jié)合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適合口服的固體形式。
其他適合口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性懸浮劑，或者意在即將使用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以是在溶液中制備的，例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或者阿拉伯膠。水溶液可以用如下方法制備將活性成分溶解在水中，并加入合適的著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水性懸浮劑用如下方法制備用粘性材料如天然或者合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其他眾所周知的懸浮劑，將細碎的活性成分分散在水中。固體形式制劑包括溶液、懸浮劑和乳劑，并且除活性成分外，可以包含著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
可以將本發(fā)明化合物配制用于腸胃外給藥(例如通過注射，例如快速濃注或者連續(xù)輸注)，并且本發(fā)明化合物可以在安瓿、預灌裝注射器、小體積輸注中的單位劑量形式存在，或者在加有防腐劑的多次劑量容器中。組合物的形式可以是在油性或者水性賦形劑中的懸浮劑、溶液或者乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或者非水性載體稀釋劑、溶劑或者賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制(formulatory)試劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或者懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為選擇，活性組分可以是以如下方式獲得粉末形式滅菌固體的無菌分離，或者在使用前用合適的賦形劑，例如用滅菌的不含熱原的水構(gòu)成溶液，將其凍干。
可以將本發(fā)明化合物配制成用于向表皮局部給藥的軟膏劑、乳膏劑或者洗劑，或者配制成透皮貼劑。軟膏劑和乳膏劑可以是，例如用加入了合適的增稠劑和/或膠凝劑的水性或者油性基質(zhì)配制而成。洗劑可以用水性或者油性基質(zhì)配制，且通常還包含一種或者多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或者著色劑。適合口腔中局部給藥的劑型包括錠劑，所述錠劑包含在增香的基質(zhì)中，通常在蔗糖和阿拉伯膠或者黃蓍膠中的活性試劑；軟錠劑，所述軟錠劑包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中的活性組分；以及漱口劑，所述漱口劑包含在合適的液體載體中的活性組分。
可以將本發(fā)明化合物配制成用于給藥的栓劑。首先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或者可可脂的混合物融化，并且通過例如攪拌的方法，將活性成分均勻地分散。然后將融化的均勻混合物傾倒入普通大小的模具中，讓其冷卻并固化。
可以將本發(fā)明化合物配制成陰道給藥劑型。除了活性組分外，包含陰道環(huán)、棉塞、乳膏、凝膠、糨糊、泡沫或者噴霧劑這些本領(lǐng)域已知載體是合適的。
可以將本發(fā)明化合物配制成經(jīng)鼻給藥的劑型。用常規(guī)的裝置，例如用滴管、吸管或者噴霧器，將溶液或者懸浮液直接施用在鼻腔中。劑型可以是單劑型的，也可以是多劑量的劑型。在使用滴管或者吸管的后一種情況下，可以給患者給藥合適的預定體積的溶液或者懸浮液。在使用噴霧器的情況下，可以用例如使用定量自動噴霧泵，來達到上述目的。
可以將本發(fā)明化合物配制成以氣溶膠形式給藥的氣霧劑，特別是用于呼吸道包括鼻內(nèi)給藥。此劑型的化合物通常具有小的粒子大小，例如為約五(5)微米或者更小。這樣的粒子大小可以是通過本領(lǐng)域已知的方法獲得的，例如通過微粉化獲得?；钚越M分和合適的推進劑一起被裝在加壓包裝中，合適的推進劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷，或者二氧化碳，或者其他合適的氣體。氣溶膠還可以合宜地包含表面活性劑，例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。作為選擇，活性組分可以是干粉形式的，例如化合在合適的粉末基質(zhì)中的粉末混合物，粉末基質(zhì)例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidine)(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型形式形成于例如膠囊或者藥筒中，例如明膠或者泡眼包裝，存在于其中的粉末可以通過吸入器給藥。
需要時，可以用腸溶衣將劑型制備成適用于活性組分緩釋或者控釋給藥的形式。例如，可以將本發(fā)明化合物配制在透皮或者皮下藥物輸送裝置中。在化合物的緩釋是必需的時候，以及患者對治療制度的依從性是至關(guān)緊要的時候，這些輸送體系是十分有利的。透皮輸送體系中的化合物經(jīng)常被附著在皮粘性固體載體上。還可以將感興趣的化合物和促滲劑結(jié)合，例如和月桂氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)結(jié)合。緩釋輸送體系是通過外科手術(shù)或者注射而皮下插入到皮下層中的。皮下植入物將化合物密封在脂溶性膜中，例如硅橡膠中，或者密封在可生物降解的聚合物，例如聚乳酸中。
優(yōu)選藥物制劑是單位劑量形式。在這種形式中，制劑被細分成包含適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝包含分立數(shù)量的制劑，例如小包的片劑，膠囊，以及在小瓶或者安瓿中的粉劑。單位劑量形式本身也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或者錠劑，或者可以是這些劑型中任何一個的合適數(shù)量的包裝形式。
本發(fā)明中描述的其他合適的藥物載體及其劑型描述于實施例4中。
實施例給出如下制備方法和實施例是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應當認為它們對本發(fā)明的范圍有限制作用，而是僅僅用于說明和作為它們的代表。
制備方法1(4-環(huán)丙基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯 將處于環(huán)境溫度下的氫化鈉(Aldrich，95％，760mg，31.6mmol)在無水四氫呋喃(90mL)中的懸浮液用(2-氧代-丙基)膦酸二甲酯(Sigma，5.0g，30.6mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液處理，歷時40分鐘，然后冷卻到0℃。將懸浮液用正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，13.2mL，33mmol)進行處理，在0℃下攪拌所得到的溶液2小時。將溴環(huán)丙烷(3.1mL，32mmol)加到四氫呋喃(10mL)中，將混合物在0℃下攪拌1.5小時，在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后用乙醇(2mL)處理。將混合物在0.3M HCl水溶液(150mL)和二氯甲烷(2×100mL)之間分配。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，并在無水硫酸鈉干燥下儲存。經(jīng)過硅膠層析，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到油狀的(4-環(huán)丙基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯(2.11g)1H NMR(300MHz，CDCl3)3.74(d，J＝11.4Hz，6H)，3.06(d，J＝22.8Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43(q，J＝7.2Hz，2H)，0.61-0.72(m，1H)，0.35-0.42(m，2H)，-0.03-0.08(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)202.0(d，J＝6.0Hz)，53.1(d，J＝6.3Hz)，44.2，41.4(d，J＝128Hz)，28.6，10.3，4.5。
制備方法2{2-[3-(3-氟苯氧基)-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯 步驟13-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯 將甲基3-羥基苯甲酸(5.4g，35.5mmol)、3-氟苯基硼磷(5.5g，35.5mmol)、醋酸銅(7.1g，35.5mmol)、3A分子篩(9g)、吡啶(12mL，145mmol)在二氯甲烷(220mL)中的懸浮液在環(huán)境大氣中環(huán)境溫度下攪拌。11天后，將混合物通過Celite過濾，并從濾液中除去揮發(fā)物。在硅膠柱中用5∶1己烷∶乙酸乙酯將3-(3-氟苯氧基)苯甲酸甲酯洗脫，并用于下一步驟。
步驟2{2-[3-(3-氟苯氧基-苯基]-2-氧代-乙基}膦酸二甲酯 將甲基膦酸二甲酯(4.0mL，37.5mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液在氬氣下冷卻到-78℃，用正丁基鋰(15.0mL，2.5M己烷溶液，37.5mmol)處理并攪拌45分鐘。將步驟1中獲得的酯(4.62g，18.7mmol)溶解在四氫呋喃(15mL)中，在-78℃下加入到上述溶液中，將所得到的混合物在0℃下攪拌1小時。此時，將黃色溶液在氯化銨水溶液(100mL)和乙醚(200mL)之間分配。有機部分用新鮮水(3×30mL)然后用鹽水洗滌，并在無水硫酸鈉干燥下儲存。在過濾和真空中除去揮發(fā)物之后，得到所需的粘稠油狀的-酮膦酸酯(5.8g)1H NMR(300MHz，CDCl3)7.78(dt，J＝0.6，0.9，7.8Hz，1H)，7.63(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(dt，J＝2.4，9.9Hz，1H)，3.80(d，J＝11.2Hz，6H)，3.61(d，J＝22.6Hz，2H)。
制備方法34-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯 將0℃的4-巰基丁酸(3.85g，20mmol)的異丙醇(70mL)溶液用氫化鈉分四次處理(95％，總共1.56g，65mmol)，歷時20分鐘，并溫熱至室溫?？焖偌尤?-溴-2-氯乙烷(11mL，128mmol)，將所得到的懸浮液劇烈攪拌2天，然后除去揮發(fā)物，將殘余物在5％乙酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。合并的有機萃取物用鹽水洗滌并，在硫酸鈉干燥下儲存。過濾萃取物，并在真空下除去揮發(fā)物。在氬氣氣氛下將殘余物溶解在甲醇(60mL)中，并冷卻到0℃。滴加亞硫酰氯(5mL，69mmol)，并在溫室下攪拌溶液。2-3小時后，除去揮發(fā)物，加入甲苯，再次除去揮發(fā)物。層析得到(2.93g，14mmol)無色油狀的4-[(2-氯乙基)硫代]丁酸甲酯MS(NH3)m/z 199(含37Cl的M+1+)，197(含35Cl的M+1+)。
實施例16R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮
步驟16-氧代-哌啶-2R-羧酸甲酯 將R-2-氨基己二酸(5g，31mmol，Sigma Chemical Co.)的乙酸(30mL)溶液加熱回流5小時。待冷卻后，然后借助于甲苯的共沸蒸餾(2×25mL)用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去揮發(fā)物。在環(huán)境溫度下將殘余物溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(30mL)中。將溶液用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(30mL，2M己烷溶液，Aldrich)處理，并將金色溶液攪拌4小時。用幾滴乙酸處理溶液，直至金色消散，用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去揮發(fā)物。將殘余物加載到硅膠墊上，用1∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯沖洗。用乙酸乙酯洗脫，得到褐色油狀的6-氧代-哌啶-2R-羧酸甲酯(4.3g)[]D+12.0(c.1.0，CHCl3)，并且1H NMR和文獻報道的相匹配(C.E.Davies等，Synthetic Commun.1996，26，687-696)。
步驟26R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下用自來水浴使6-氧代-哌啶-2R-羧酸甲酯(13.7g，87mmol)的乙醇(400mL)溶液變溫和，并用硼氫化鈉分三等份進行處理(總共4.2g，109mmol)，歷時15分鐘。將反應溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時，然后用乙酸處理，直至等分部分約為pH4。用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去揮發(fā)物，將殘余物加載到硅膠墊上。用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到油狀的6R-羥甲基-哌啶-2-酮。將該油狀物(6.3g，49mmol)在環(huán)境溫度下通過用乙基乙烯基醚(7.0mL，73mmol)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(200mL)溶液處理而直接使用。2小時后，將該溶液用碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，并在無水硫酸鈉干燥下儲存。在過濾和除去揮發(fā)物后，得到油狀的6R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮(6.9g，29mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)6.14-6.24(br.s，1H)，4.67-4.76(m，1H)，3.18-3.67(m，5H)，2.23-2.47(m，3H)，1.64-1.98(m，3H)，1.31(dd，3H)，1.20(dt，3H)。
實施例24-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸 步驟16R-羥甲基-1-(2-三異丙基硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，將實施例1中獲得的6R-(1-乙氧基-乙氧甲基)-哌啶-2-酮(6.9g，34mmol)和碘化鉀(5.7g，34mmol)的二甲基甲酰胺(70mL)溶液冷卻到0℃。一次性加入氫化鈉(95％，910mg，36mmol)，并向混合物鼓氣，將其溫熱至環(huán)境溫度。1.5小時后，將混合物用2-溴乙醇三異丙基甲硅烷基醚(10.5g，37.2mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液處理，溫熱到50℃ 40小時。通過短路蒸餾除去揮發(fā)物(5mmHg，罐溫度到75℃)，將所得到的罐殘余物在水(100mL)和1∶1的己烷∶乙酸乙酯(4×100mL)之間分配。合并的有機萃取物用水(2×25mL)然后用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉干燥下儲存。過濾溶液，用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去揮發(fā)物。
將得到的褐色油狀物(15.3g)直接用乙醇(150mL)和對甲苯磺酸吡啶鎓(800mg，3.2mmol)處理，并加熱回流。60分鐘后，將溶液冷卻，并用5％的碳酸氫鈉水溶液(20mL)處理，用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去揮發(fā)物。將殘余物加載到硅膠墊上，用2∶1的乙酸乙酯∶己烷沖洗。用乙酸乙酯洗脫6R-羥甲基-1-(2-三異丙基硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(5.22g，15.8mmol)[]D-37.5(c.1.0，CH3CN)；IR(cm-1)3373，2943，2865，1617，1465；1H NMR(300MHz，CDCl3)4.11-4.20(m，1H)，3.61-3.90(m，5H)，3.42-3.53(m，2H)，2.36-2.41(m，2H)，1.63-1.99(m，4H)，1.07(s，21H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)172.1，64.8，62.7，61.0，50.1，32.8，26.4，18.7，18.3，12.2；MS(ES)m/z 330(M+1)+。
步驟26R-(5-環(huán)丙基-3-氧代-戊-1E-烯基)-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，將-78℃的無水二甲亞砜(0.87mL，11.2mmol)的二氯甲烷溶液用草酰氯(2M CH2Cl2溶液，3.9mL，7.8mol)處理，草酰氯的加入歷時3分鐘。20分鐘后，滴加步驟1中獲得的6R-羥甲基-1-(2-三異丙基硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(1.85g，5.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將所得到的黃色溶液在-78℃下攪拌15分鐘，然后用三乙胺(2.3mL，16.8mmol)快速處理，其后移走冷卻浴。30分鐘后，將懸浮液傾倒入碳酸氫鈉水溶液中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物在無水硫酸鈉干燥下儲存。過濾萃取物并除去揮發(fā)物，得到褐色油狀的醛(1.75g)，該醛直接使用。
將該醛(875mg，2.65mmol)粗品溶解在乙腈(25mL)中，并用(4-環(huán)丙基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯(670mg，3.05mmol)、氯化鋰(135mg，3.2mmol)和二異丙基乙胺(0.51mL，2.9mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌懸浮液2.5小時后，將其傾倒入醚和氯化銨水溶液中。水層用乙酸乙酯(4×30mL)萃取，并在無水硫酸鈉干燥下儲存。過濾萃取物，真空除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠層析純化。獲得油狀的6R-(5-環(huán)丙基-3-氧代-戊-1E-烯基)-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(793mg，1.85mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)6.70(dd，J＝5.5，15.8Hz，1H)，6.11(dd，J＝0.6，15.8Hz，1H)，4.52-4.59(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，3.95(dt，J＝3.6，9.3Hz，1H)，3.71-3.80(m，1H)，2.70-2.79(m，1H)，2.66(t，J＝6.9Hz，1H)，2.37-2.44(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.49-1.88(m，6H)，1.05(s，22H)，0.64-0.73(m，1H)，0.39-0.44(m，2H)，0.02-0.07(m，2H)。
步驟36R-(5-環(huán)丙基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-1-(2-羥乙基)-哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，產(chǎn)生0℃的(R)-2-甲基-CBS-氧雜氮雜硼烷(oxazaborolidine)(0.20mL，1.3mmol，5M乙醚溶液)的甲苯(10mL)溶液。將6R-(5-環(huán)丙基-3-氧代-戊-1E-烯基)-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(793mg，1.85mmol)滴加到無水甲苯(5mL)中，并在0℃下攪拌20分鐘。用HCl(1.5mL，2M甲醇溶液)熄滅溶液，真空下除去揮發(fā)物，得到固體殘余物。將該殘余物再溶解在甲醇中，再在真空下除去揮發(fā)物。將殘余物加載到硅膠柱上，用2-6％異丙醇的3∶1己烷∶乙酸乙酯溶液梯度洗脫6R-(5-環(huán)丙基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(541mg)并直接使用。
將6R-(5-環(huán)丙基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-1-(2-三異丙基甲硅烷氧基-乙基)-哌啶-2-酮(541mg，1.26mmol)溶解在THF(10mL)中，用氟化四丁銨水合物(480mg，1.5mmol)處理。將溶液在室溫下攪拌2.5小時，用10mL己烷稀釋，并加載到硅膠墊上。用10％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到油狀的6R-(5-環(huán)丙基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-1-(2-羥乙基)-哌啶-2-酮(328mg，1.23mmol)，1H NMR(300MHz，CDCl3-D2O，部分譜圖)5.64-5.59(m，2H)，4.22-4.18(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.80-3.69(m，3H)，3.31-3.20(m，1H)，0.72-0.61(m，1H)，0.48-0.40(m，2H)，0.08-0.00(m，2H)；MSm/z 268(M+1)+，250(M+1失去H2O)+。
步驟44-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸甲酯 在氬氣下，將步驟3中獲得的6R-(5-環(huán)丙基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-1-(2-羥乙基)-哌啶-2-酮(328mg，1.23mmol)溶解在四氫呋喃(10mL)中并冷卻至-20℃。將該溶液用三乙胺(0.21mL，1.48mmol)和甲磺酰氯(0.095mL，1.23mmol)依次進行處理，得到懸浮液。在單獨的容器中，在氬氣氣氛下，將無水甲醇(1mL)和無水四氫呋喃(5mL)溶液用叔丁醇鉀(3.7mL，1M四氫呋喃溶液，Aldrich)處理，并將略微溫熱的溶液攪拌10分鐘。一次性加入硫代丁內(nèi)酯(0.26mL，3.1mmol，Aldrich Chemical Co.)，并在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘，通過插管將甲磺酸酯懸浮液加入到硫醇化鉀溶液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后在氯化銨水溶液和乙酸乙酯(4×25mL)之間分配。將合并的有機萃取物在無水硫酸鈉干燥下儲存，并用旋轉(zhuǎn)式汽化器除去揮發(fā)物。通過硅膠層析，然后用4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到油狀的4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸甲酯(98mg，0.25mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)5.58-5.64(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，3.68(s，3H)，2.95-3.04(m，1H)，2.63-2.76(m，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34-2.41(m，2H)，1.58-1.99(m，9H)，1.22-1.30(m，2H)，0.61-0.72(m，1H)，0.40-0.47(m，2H)，0.02-0.07(m，2H)。
步驟54-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸
將步驟4中獲得的4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸甲酯(4.98mg，0.25mmol)的甲醇(10mL)溶液用氫氧化鈉(0.3mL，5M水溶液)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌3小時。在氮氣流下除去揮發(fā)物，并將混合物在水和乙醚之間分配。用鹽酸(，12M水溶液)使水層酸性，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取物在無水硫酸鈉干燥下儲存。經(jīng)過過濾并除去揮發(fā)物，得到油狀的4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}-丁酸(94mg，0.25mmol)1H NMR(300MHz，CDCl3)6.7(br.s，1H)，5.58-5.63(m，2H)，4.18-4.22(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，3.87-3.98(m，1H)，2.98-3.08(m，1H)，2.62-2.72(m，2H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，2.36-2.49(m，4H)，1.61-1.99(m，8H)，1.22-1.30(m，2H)，0.59-0.71(m，1H)，0.40-0.46(m，2H)，0.00-0.06(m，2H)；MSm/z M+1，370。
使用實施例2的方法，經(jīng)過如下修改制備如下通式I的化合物。
4-(2-{2R-[3R-(4′氯-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(4′氯-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中1.5小時，隨后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚處理MSm/z M+1，504和506。
7-{2R-[3S-羥基-4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用3-[(4-羥基-3-甲基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯，并且不進行步驟4MSm/z M+1，404。
7-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用3-[(3-甲氧甲基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯，并且不進行步驟4MSm/z M+1，418。
7-{2R-[3S-羥基-4-(4-羥基-3-異丙基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用3-[(3-羥基-3-異丙基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯，并且不進行步驟4MSm/z M+1，432。
4-(2-{2R-[3-羥基-3-(1-苯基環(huán)丙基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用2-(苯基環(huán)丙基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯，并且在步驟3中使用氯化鈰(III)和硼氫化鈉的組合代替立體選擇性″CBS″條件MSm/z M+1，418。
4-(2-{2R-[3R-3-羥基-3-(三氟甲基-呋喃-2-基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用2-[(5-三氟甲基呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中1.5小時，隨后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚處理MSm/z M+1，438。
4-(2-{2R-[3R-羥基-3-(1-苯基環(huán)丙基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用2-[(苯基環(huán)丙基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中1.5小時，隨后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚處理MSm/z M+1，420。
4-(2-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用3-[(3-甲氧甲基-苯基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯MSm/z M+1，436。
7-{2R-[3R-(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用2-(4′-羥基-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中1.5小時，隨后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚處理；并且不進行步驟4MSm/z M+1，468。
7-{2R-[3-羥基-3-(4′-羥基-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(4’-羥基-2’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，在0℃下使用氯化鈰(III)和硼氫化鈉的組合；并且不進行步驟4MSm/z M+1，466。
7-(2-{2R-[3R-(4′-羥基-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-3-氧代-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(4’-羥基-2’-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中2小時；并且不進行步驟4MSm/z M+1，466。
4-{2-[2R-(5-環(huán)丁基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]乙硫基}丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用(4-環(huán)丁基-2-氧代-丁基)膦酸二甲酯MSm/z M+1，384。
4-(2-{2R-[3R-(3’-氟苯氧基-苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)3-甲基-丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(3-氟苯氧基-苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中1.5小時，隨后在0℃下用(S)-2-甲基-CBS和硼烷-甲硫醚處理；并且在步驟4中使用4-巰基-3-甲基丁酸甲酯代替-硫代內(nèi)酯MSm/z M+1，504。
4-{2-[2R-(3-羥基-4，4-二甲基-辛-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸的制備方法，包括在步驟2中使用(3，3-二甲基-2-氧代-庚基)膦酸二甲酯；且在步驟3中使用氯化鈰(III)和硼氫化鈉的組合MSm/z M+1，400。
7-{2R-[3-羥基-3-(2，5-二甲基苯基-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(2，5-二甲基-苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，在0℃下使用氯化鈰(III)和硼氫化鈉的組合；并且不進行步驟4MSm/z M+1，388。
7-[-2R-(3-羥基-4-苯氧基-丁-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用(3-苯氧基-2-氧代-丙基)膦酸二甲酯；在步驟3中，在0℃下使用氯化鈰(III)和硼氫化鈉的組合；并且不進行步驟4MSm/z M+1，390。
7-{2R-[3-羥基-3-(3’氯-聯(lián)苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，在0℃下使用氯化鈰(III)和硼氫化鈉的組合；并且不進行步驟4MSm/z M+1，470和472。
7-{2R-[3R-(3’氯-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸的制備方法，包括在步驟2中使用[2-(3’-氯-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-乙基]膦酸二甲酯；在步驟3中，將烯酮暴露在1atm氫氣和催化量的10％Pd-C中2小時，隨后在0℃下使用(S)-2-甲基-CBS和硼烷；并且不進行步驟4MSm/z M+1，472和474。
實施例34-(2-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸 步驟14-[2-(5，6-二羥基-己酰氨基)-乙基]苯甲酸甲酯 將5-己烯酸(8.45g，73.8mmol，Aldrich)的N，N-二甲基甲酰胺(110mL)溶液用羰基二咪唑(12g，74mmol)處理，并加熱到50℃ 3小時。將溶液冷卻，用二異丙基乙胺(18.4mL，105mmol)和4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(12.6g，70.3mmol，按照Ajinomoto公司T.Takemoto等人的歐洲專利申請0544205制備)進行處理，并再次在50℃下加熱另外3小時。將混合物在水(400mL)和乙酸乙酯(3×150mL)之間分配。合并的有機萃取物依次用1MHCl、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，并在無水MgSO4干燥條件下儲存。過濾萃取物，在真空中除去揮發(fā)物。獲得固體(11.4g)，將其溶解在丙酮(440mL)和水(10mL)中直接使用。將該溶液用N-甲基嗎啉N-氧化物(5.35g，45.7mmol)、四氧化鋨(約20mg)處理，并加熱回流3小時。將該烯用TLC消耗掉，將混合物冷卻，用亞硫酸氫鈉水溶液處理，并用1M HCl水溶液使其酸性。用氯仿(3×200mL)萃取，在無水硫酸鈉干燥下儲存，除去揮發(fā)物，并在乙酸乙酯和少量甲醇中重結(jié)晶，得到固體狀的4-[2-(5，6-二羥基-己酰氨基)-乙基]苯甲酸甲酯(12.85g)。
步驟24-[2-(2-羥甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-乙基]苯甲酸甲酯 將0℃的4-[2-(5，6-二羥基-己酰氨基)-乙基]苯甲酸甲酯(7.4g)的二氯甲烷(170mL)和DMF(35mL)溶液用2，6-二甲基吡啶(9.1mL)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(5.5mL)處理，然后攪拌過夜。將混合物在碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯(3×150mL)之間分配。分離所需的伯甲硅烷基醚(5.8g)，隨后干燥，并用旋轉(zhuǎn)式汽化器蒸發(fā)揮發(fā)物，接著通過硅膠層析，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫。在氬氣氣氛下，將該醚(5.85g)溶解在二氯甲烷(50mL)和三乙胺(3.85mL)中，并冷卻到0℃。該溶液用甲磺酰氯(1.5mL，19.3mmol)處理，攪拌30分鐘，將其傾倒入碳酸氫鈉水溶液中。接著用二氯甲烷(3×30mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到所需的仲磺酸酯(6.6g)并直接用于下一操作中。在氬氣中，在環(huán)境溫度下將仲磺酸酯(6.6g，13.2mmol)粗品溶解在無水甲苯(106mL)中，并用叔丁醇鉀(1M，THF溶液，獲自Aldrich)進行處理。2小時后，將棕色混合物在氯化銨水溶液和乙酸乙酯(4×50mL)之間分配，將合并的有機萃取物在無水硫酸鈉干燥下儲存。用硅膠層析(洗脫液4∶1的己烷∶乙酸乙酯)分離出所需的內(nèi)酰胺(1.79g，4.6mmol)，并直接溶解在四氫呋喃(23mL)中。將該溶液用氟化四丁銨水合物(1.74g，5.5mmol)處理并在室溫下攪拌1小時。通過硅石墊過濾，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷沖洗，得到4-[2-(2-羥甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-乙基]苯甲酸甲酯(1.055g)。
4-(2-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸是按照實施例2的方法從4-[2-(2-羥甲基-6-氧代-哌啶-1-基)-乙基]苯甲酸甲酯制備的，其中在步驟2中使用4-[(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丁基]膦酸二甲酯(按照制備方法2制備)，而在步驟3中使用硼氫化鈉，并且不進行步驟4MSm/z M+1，462。
按照實施例3，經(jīng)過如下更改，制備4-(2-{2-[3-(4′氯-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸。在步驟2中，使用[3-(4′氯-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-丙基]膦酸二甲酯(按照制備方法2制備)，在步驟3中，在1atm氫氣下，在環(huán)境溫度下用催化量的10％Pd-C在乙酸乙酯中還原雙鍵，隨后用硼氫化鈉處理，并且不進行步驟4MSm/z M+1，507和509。
實施例4劑型如下表中所示，配制用于通過各種途徑輸送目標化合物的藥物制劑。表中使用的“活性組分”或者“活性化合物”是指一種或者多種通式I的化合物。
口服給藥組合物
將上述組分混和在一起并分配到膠囊中，每個膠囊包含約100mg；一個膠囊約為每天的總劑量。
口服給藥組合物
將上述組分合并并使用諸如甲醇的溶劑使其?；?。然后干燥劑型，并用合適的壓片機制成片劑(包含約20mg的活性化合物)。
口服給藥組合物
將上述組分混和，形成用于口服的懸浮劑。
腸胃外給藥劑型
將上述活性組分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉，得到等滲溶液。將溶液的重量用余下的注射用水補足，用0.2微米過濾膜過濾，并在無菌條件下包裝。
栓劑劑型
將上述組分熔化在一起，在蒸汽浴上混和，并倒入模具中，每個模具包含2.5g總重量的組分。
局部給藥劑型
將除水外的所有組分合并在一起，在攪拌下加熱到約60℃。然后在約60℃下，在劇烈攪拌下加入足量的水，使組分乳化，然后加水補足到約100g。
鼻腔噴霧劑劑型制備幾個包含約0.025-0.5百分比活性化合物的水性懸浮液，作為鼻腔噴霧劑劑型。劑型任選包含非活性組分，例如微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，葡萄糖等?？梢约尤臌}酸以調(diào)節(jié)pH。可以用鼻腔噴霧計量泵來傳遞鼻腔噴霧劑劑型，典型地，每次動作，傳遞約50-100微升的劑型。典型的劑量方案為每4-12小時2-4次噴霧。
實施例5螢光素酶試驗檢測EP4(或者EP2)受體的功能活性a.產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的EP4-螢光素酶克隆將和全長編碼序列相對應的前列腺素類受體EP4 cDNA亞克隆到哺乳動物表達載體pcDNA 3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的適當位點中。另外，將包含CAMP效應元件(CRE)和螢光素酶基因的序列克隆到pXP1載體上。用包含pcDNA的EP4R和包含pXP1的CRE-螢光素酶共轉(zhuǎn)染CHO細胞，共轉(zhuǎn)染是用Fugene(Roche Molecular)以5∶1的DNA比例在加入了10％熱滅活的胎牛血清(Gibco)的F-12培養(yǎng)基(Gibco)中進行的。轉(zhuǎn)染3天后，用包含Zeocin的新鮮培養(yǎng)基取代培養(yǎng)液。保持培養(yǎng)一個月，直至產(chǎn)生穩(wěn)定的克隆。
b.c-AMP依賴的螢光素酶基因試驗在其和受體結(jié)合后的EP4激動配體的功能活性是通過產(chǎn)生細胞內(nèi)c-AMP而測量的。此處，c-AMP水平是通過報告基因(EP4-螢光素酶克隆中的螢光素酶)的翻譯而間接測量的。將EP4-螢光素酶克隆細胞在200μl包含10％FBS(Gibco，BRL)和25mM Hepes的F12(Gibco，BRL)培養(yǎng)基中，以40,000細胞/孔的密度在96孔板(Packard)上傳代培養(yǎng)。在37℃，5％CO2，95％空氣條件下過夜培養(yǎng)后，在次日上午除去培養(yǎng)基。細胞用100μl Hanks緩沖液沖洗兩次，再加入90μl包含0.1％BSA的F 12培養(yǎng)基。在37℃，5％CO2，95％空氣條件下預溫育培養(yǎng)物1.5-3小時后，將10μl感興趣的化合物以10X所需濃度加到培養(yǎng)液中，在37℃下繼續(xù)溫育3小時。在每個試驗中都按照常規(guī)包含0.1μM的PGE2作為完全激動劑對照，以確定EP4受體介導的螢光素酶的最大刺激。
在溫育結(jié)束時，倒掉培養(yǎng)基并吸干。平板于是準備好螢光素酶試驗。
c.螢光素酶活性的定量使用從Packard購買的分析試劑盒，LucLite，來定量分析螢光素酶活性。在溫育結(jié)束前30分鐘，將LucLite底物和底物緩沖液(Packard)平衡到室溫。將底物溶解在底物緩沖液中并倒置混和。然后將等體積的包含1mM MgCl2和1mM CaCl2的Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS，Gibco BRL)和重構(gòu)底物溶液混和，用于下一步驟。將100μl的混和溶液加到96孔板的每個孔中。將該板在平板振蕩器上以300rpm的速度振蕩3分鐘。除去板蓋，取而代之以板密封器(Packard)，用以在閃爍記數(shù)器中計數(shù)。然后用KaleidaGraph的四參數(shù)曲線擬合程序確定化合物的EC50。通式I化合物在上述試驗中顯示出有活性。
實施例6[3H]PGE2和rEP1、rEP2、rEP3和rEP4受體的競爭性結(jié)合試驗a、細胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染將表達EP3的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞培養(yǎng)于補充了10％經(jīng)過熱滅活檢定的胎牛血清(GIBCO)的F-12培養(yǎng)基(GIBCO)中并沉淀。將對應于全長編碼序列的前列腺素類受體EP2或者EP4 cDNA亞克隆到哺乳動物表達載體pcDNA3.1(+)/Zeo(Invitrogen)的合適位點中。使用Qiagen Endo-Free Plasmid MaxiKit制備轉(zhuǎn)染規(guī)模量的載體，并按照制造商的使用說明(Roche)使用FuGene6(Roche Molecular)將其轉(zhuǎn)染到COS-7細胞中。將COS-7細胞在補充了10％熱滅活檢定的胎牛血清(GIBCO)和慶大霉素(GIBCO)的DMEM(GIBCO)中培養(yǎng)，轉(zhuǎn)染72小時后收獲細胞。通過離心沉淀細胞，用PBS(GIBCO)洗滌，再沉淀，然后在干冰/乙醇中瞬間冷凍或者直接用于膜的制備。
b、膜制備膜制備的所有流程都在4℃下進行。使用Polytron勻漿器(Brinkman)將前列腺素類受體轉(zhuǎn)染的COS-7細胞或者穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細胞在試驗緩沖液(見下面的劑型)勻漿并在48,000xg下離心30分鐘。將沉淀再懸浮在試驗緩沖液中，并使用Branson超聲波儀超聲處理重懸浮。使用BioRad DCProteinAssay按照制造商的說明書測定蛋白濃度并儲藏在-80℃下。
c、前列腺素類受體結(jié)合試驗EP2、EP3和EP4的競爭性親合結(jié)合試驗方法源自M.Abramovitz等在″The utilization of recombinant prostanoid receptors to determine the affinitiesand selectivities of prostaglandins and related analogs″Biochimica etBiophysica Acta 1483(2000)285-293中所述的方法。結(jié)合試驗是在如下試驗緩沖液中以最終溫育體積為0.2ml進行的20mM HEPES，1mM EDTA和10mM MgCl2(pH 7.4)(EP3)或者10mM MES，10mM MnCl2和1mMEDTA(用NaOH將pH調(diào)到6.0)(EP2和EP4)以及放射性配體{2.25nM(EP3)或者2.5nM(EP2)[3H]-PGE2(200Ci/mmol，NEN)}。反應是通過加入膜蛋白(對于EP3約50μg反應，對于EP2和EP4為100μg)而引發(fā)的。在所有溫育中二甲亞砜(Sigma)的濃度都保持恒定在1％(v/v)，并且試驗的化合物的最終濃度為100μM-0.3nM。非特異性結(jié)合是在10？M非放射性PGE2(CaymanChemical)存在下進行的。溫育在30℃下進行60分鐘(EP3)或者在23℃下進行45分鐘(EP2和EP4)。用Filtermate 196 96孔半自動細胞采集機(Packard)在4℃下通過96孔Unifilter GF/B(Packard)(對于EP2在10mM MES，0.01％BSA，pH6.0中預濕)快速過濾中止溫育。濾液用3-4ml的洗滌緩沖液(EP3用20mM HEPES pH 7.4，EP2和EP4用10mM MES，0.01％BSA，pH 6.0)洗滌，在室溫下至少干燥1小時，加入37.5μL的Microscint 20(Packard)用PackardTopCount Microplate Scintillation Counter進行閃爍計數(shù)，測定結(jié)合在各個過濾器上的殘余放射性。使用Prism v 3.0軟件(GraphPad)確定結(jié)合的統(tǒng)計。通式I化合物在上述試驗中顯示有活性。
實施例7骨質(zhì)密度試驗可以用切除卵巢的大鼠來評估本發(fā)明化合物對骨質(zhì)量的影響。
成年Sprague-Dawley或者Wistar Hanover雌性大鼠由Charles River進行假手術(shù)或者卵巢切除。在接收后，將大鼠在環(huán)境控制室中成對圈養(yǎng)，并至少適應一周。動物成對喂養(yǎng)，同時就地圈養(yǎng)。
從術(shù)后20天起，將溶解在10％EtOH/鹽水或者20mM磷酸鹽緩沖液中的測試化合物每天一次皮下給藥，連續(xù)5周。
在處理前和處理結(jié)束時，用Hologic QDR-4500骨密度計上的高分辨軟件包(High Resolution Software Package)對大鼠進行掃描，測量骨礦物密度(BMD)。然后對如下感興趣區(qū)域的掃描進行分析整個股骨、近端股骨、股骨骨干、遠端股骨、遠端股骨干骺端、近端脛骨、近端脛骨干骺端，L2-L4椎骨、L5椎骨。
為了確認卵巢切除對骨質(zhì)量的影響，采用students t-檢驗法對相似載體組的假手術(shù)和OVX進行比較。采用方差單向分析(ANOA)比較OVX組，當總體效果在統(tǒng)計學上是顯著的時候，接著用Fisher′s LSD比較每一處理組和載體組。可以將數(shù)據(jù)在上述分析前排列并進行相應的非參數(shù)分析(Wilcoxon秩-和檢驗法或者Kruskal-Wallis)。
盡管已經(jīng)參照具體實施方案對本發(fā)明進行了描述，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應當理解可以在不偏離本發(fā)明實質(zhì)精神和范圍的情況下進行各種更改并且可以用等同替換。另外，可以對本發(fā)明的客觀精神和范圍進行許多改進以適應特殊的情況、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟或者步驟。所有這樣的改進都在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物；或者通式I的化合物的藥用鹽、溶劑化物、前藥、單個異構(gòu)體或者異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋混合物 其中m為1-4；n為0-4；A是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或者芳氧基烷基；E是-CHOH-或者-C(O)-；X是-(CH2)2-或者-CH＝CH-；Y是-CH2-、-CH＝CH-、亞芳基、亞雜芳基、-O-、-S(O)p-，其中p為0-2，或者-NRa-，其中Ra是氫或者烷基；Z是-CH2OH、-CHO、四唑-5-基或者-COORb，其中Rb是氫或者烷基；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨立地為氫或者烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中E是-CHOH-。
3.權(quán)利要求1或者2的化合物，其中Z是-COORb。
4.權(quán)利要求1至3任何一項的化合物，其中Y是-CH2-。
5.權(quán)利要求1至3任何一項的化合物，其中Y是-S(O)p-，且p為0。
6.權(quán)利要求1至3任何一項的化合物，其中Y是亞芳基。
7.權(quán)利要求1至6任何一項的化合物，其中X是-CH＝CH-。
8.權(quán)利要求1至6任何一項的化合物，其中X是-(CH2)2-。
9.權(quán)利要求1至8任何一項的化合物，其中A獨立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或者芳氧基烷基。
10.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是烷基。
11.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是芳基。
12.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是雜芳基。
13.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是芳基烷基。
14.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是芳基環(huán)烷基。
15.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是環(huán)烷基烷基。
16.權(quán)利要求1至9任何一項的化合物，其中A是芳氧基烷基。
17.權(quán)利要求1至16任何一項的化合物，其中所述化合物是通式II的化合物 其中Y是-CH2-或者-S-，而且A、X和Rb如權(quán)利要求1至16任何一項所定義。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物是通式III的化合物 其中A、X、Y和Rb如權(quán)利要求1至16任何一項所定義。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X是-CH＝CH-。
20.權(quán)利要求18或者19的化合物，其中Y是亞芳基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自w、4-{2-[(R)-2-((S)-(E)-5-環(huán)丙基-3-羥基-戊-1-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；x、4-(2-{2R-[3R-(4′氯-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；y、7-{2R-[3S-羥基-4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；z、7-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；aa、7-{2R-[3S-羥基-4-(4-羥基-3-異丙基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；bb、4-(2-{2R-[3-羥基-3-(1-苯基環(huán)丙基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；cc、4-(2-{2R-[3R-3-羥基-3-(三氟甲基-呋喃-2-基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)丁酸；dd、4-(2-{2R-[3R-羥基-3-(1-苯基環(huán)丙基)-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；ee、4-(2-{2R-[3S-羥基-4-(3-甲氧甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}乙硫基)丁酸；ff、7-{2R-[3R-(4′-羥基-2′-甲基聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-l-基}庚酸；gg、7-{2R-[3-羥基-3-(4′-羥基-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；hh、7-(2-{2R-[3R-(4′-羥基-2′甲基聯(lián)苯-3-基)-3-氧代-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；ii、4-{2-[2R-(5-環(huán)丁基-3S-羥基-戊-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]乙硫基}丁酸；jj、4-(2-{2R-[3R-(3′-氟苯氧基-苯基-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙硫基)3-甲基-丁酸；kk、4-{2-[2R-(3-羥基-4，4-二甲基-辛-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]-乙硫基}丁酸；ll、7-{2R-[3-羥基-3-(2，5-二甲基苯基-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；mm、7-[-2R-(3-羥基-4-苯氧基-丁-1E-烯基)-6-氧代-哌啶-1-基]庚酸；nn、7-{2R-[3-羥基-3-(3′氯-聯(lián)苯-3-基)-丙-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；oo、7-{2R-[3R-(3′氯-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}庚酸；pp、4-(2-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；qq、4-(2-{2-[3-羥基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-1E-烯基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸；和rr、3，4-(2-{2-[3-(4′氯-2′-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-羥基-丙基]-6-氧代-哌啶-1-基}-乙基)苯甲酸。
22.一種藥物組合物，該組合物包含和至少一種合適的載體、稀釋劑或者賦形劑相混和的、治療有效量的權(quán)利要求1至21任何一項所定義的化合物。
23.一種治療可以通過給藥選擇性EP4前列腺素激動劑而進行治療的哺乳動物的疾病的方法，該方法包含對哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至21任何一項所定義的化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中疾病可以是和骨障礙有關(guān)的疾病。
25.權(quán)利要求24的方法，其中疾病是骨質(zhì)疏松。
26.供治療中使用的權(quán)利要求1至21任何一項的化合物。
27.權(quán)利要求1至21任何一項所定義的化合物在制造藥物中的應用。
28.權(quán)利要求1至21任何一項所定義的化合物在制造用于治療骨疾病的藥物中的應用。
29.權(quán)利要求28所定義的應用，其中疾病是骨質(zhì)疏松。
30.一種制造權(quán)利要求1至21中所定義的化合物的方法，該方法包含方案1至3中所述的步驟。
31.如上所定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物其中m、n、A、X、Y、Z、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9和R10如說明書和權(quán)利要求書中所定義，以及其藥用鹽、溶劑化物、前藥、單個異構(gòu)體或者異構(gòu)體的外消旋或者非外消旋混合物。本發(fā)明還提供制備通式I化合物的方法、包含通式I化合物的組合物和使用通式I化合物的方法。
文檔編號C07D211/76GK1735597SQ200480002071
公開日2006年2月15日 申請日期2004年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月10日
發(fā)明者托德·理查德·埃爾沃西 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司