專利名稱：喹唑啉生物堿類(lèi)產(chǎn)品的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備如以下化學(xué)式(I)和(III)所示的喹唑啉生物堿類(lèi)產(chǎn)品的方法。
背景技術(shù)化合物(III)是1，2，3，9-四氫吡咯[2，1-b]喹唑啉。這種化合物也以脫氧鴨嘴花堿(deoxypeganine)的俗名而被人們所知，而且存在于蒺藜科(Zygophyllaceae family)植物中。因?yàn)樗乃帉W(xué)特性，脫氧鴨嘴花堿被認(rèn)為是可逆活性的膽堿酯酶抑制劑家族的一員。此外，它也可以作為一單胺氧化酶抑制劑。脫氧鴨嘴花堿也曾被考慮作為治療目的的醫(yī)藥試劑，例如，治療藥物成癮和藥物依賴(DE-A 199 06978)、治療阿爾茨海默氏癡呆癥(Alzheimer′s dementia)(DE-A 199 06975)、或者治療尼古丁依賴癥(DE-A 199 06 979)。
已知被命名為脫氧鴨嘴花堿-(9)-酮-(8)(pegen-(9)-one-(8))的化合物(I)脫氧鴨嘴花堿和其他喹唑啉生物堿類(lèi)的產(chǎn)品的合成中的重要中間體?？梢砸罁?jù)SPATH和PLATZER的方法(Ber.68(1935)，2221-2224)，并通過(guò)使用等摩爾量的吡咯烷酮來(lái)轉(zhuǎn)化靛紅酸酐(isatoic anhydride)來(lái)合成脫氧鴨嘴花堿-(9)-酮-(8)(簡(jiǎn)寫(xiě)脫氧鴨嘴花堿酮(pegenone))。隨后，必須在140至160攝氏度之間進(jìn)行高真空蒸餾，從而分離反應(yīng)副產(chǎn)物。此種方法僅僅適用于小劑量(在克重范圍內(nèi))的制備，不適合大規(guī)模的生產(chǎn)。
按照MORRIS，HANFORD和ADAMS的方法(J.Amer.Chem.Soc.57(1935)，951-954)，脫氧鴨嘴花堿酮(2，3-環(huán)丙烷-4-喹唑酮)可以通過(guò)使用過(guò)氧化氫氧化脫氧鴨嘴花堿而獲得(i)。脫氧鴨嘴花堿(deoxyvasicine)與脫氧駱駝蓬堿(deoxypeganine)是一樣的?？蛇x擇地，也可以通過(guò)利用與對(duì)應(yīng)酰胺的正氨基苯酰胺反應(yīng)的γ-苯氧丁酰氯化物的多步驟合成獲得脫氧鴨嘴花堿酮(ii)。在加熱閉環(huán)后，苯氧基被溴取代，隨后，通過(guò)進(jìn)一步的閉環(huán)而獲得2，3-環(huán)丙烷-4-喹唑酮(也就是脫氧鴨嘴花堿酮)。
如果脫氧鴨嘴花堿酮需要作為制備脫氧鴨嘴花堿產(chǎn)品的起始化合物的話，唯一可行的方法-除了前述已經(jīng)提到的SPATH和PLATZER的方法之外-就是由Morris等人提議的合成方法(ii)。但是此種方法由于步驟繁多而不經(jīng)濟(jì)。
脫氧鴨嘴花堿優(yōu)選通過(guò)從敘利亞蕓香(Syrian rue)(駱駝蓬)(Peganum harmala)中分離獲得，或者通過(guò)合成獲得。
Morris，Hanford和Adams(Loc cit.，P.953)描述了一種制備脫氧鴨嘴花堿(＝脫氧駱駝蓬堿)的方法通過(guò)使用冰醋酸和鋅粉還原2，3-(α-羥基環(huán)丙烷)-4-喹唑酮或者2-3(α-氯環(huán)丙烷)-4-喹唑酮(反應(yīng)類(lèi)型克萊門(mén)森(Clemmensen)還原反應(yīng))。然后經(jīng)過(guò)氯仿萃取，產(chǎn)品通過(guò)結(jié)晶從石油醚中析出。此種方法的缺點(diǎn)在于起始化合物2，3-(α-羥基環(huán)丙烷)-4-喹唑酮或者2-3(α-氯環(huán)丙烷)-4-喹唑酮必須從駱駝蓬堿(等同于鴨嘴花堿)開(kāi)始被合成。
依照SARGAZAKOV等人所述的方法(Khim.Prir.Soedin.4(1990)，506-507)，脫氧鴨嘴花堿鹽酸鹽可以通過(guò)以下步驟制備鄰氨基苯甲酸與2-吡咯烷酮環(huán)化縮合反應(yīng)得到脫氧鴨嘴花堿酮的鹽酸鹽(也就是脫氧鴨嘴花堿酮鹽酸鹽)，隨后進(jìn)行上述中間產(chǎn)物的克萊門(mén)森還原反應(yīng)從而得到脫氧鴨嘴花堿鹽酸鹽。環(huán)化縮合反應(yīng)是在三氯化磷存在的情況下進(jìn)行，并且使用甲苯作為溶劑。在第一步(環(huán)化縮合反應(yīng))和第二步(還原反應(yīng))之后，都需要進(jìn)行多次氯仿萃取。2公斤脫氧鴨嘴花堿鹽酸鹽總共需要約50升甲苯和80升氯仿。
由SARGAZAKOV等人描述的合成方法有諸多缺點(diǎn)。比如產(chǎn)率僅僅為約50％，所獲得的產(chǎn)品(脫氧鴨嘴花堿鹽酸鹽)的純度為94-95％。這種方法需要大量的有機(jī)溶劑，特別是甲苯和氯仿，還有三氯化磷。并且其不足之處不但在于生態(tài)方面的原因，而且還有安全性和費(fèi)用方面的原因。另外，這種方法需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力，因?yàn)闉榱双@得上述純度的產(chǎn)品需要進(jìn)行多步氯仿萃取。從脫氧鴨嘴花堿用作醫(yī)藥制劑的角度而言，使用含氯烴是尤為不利的。
在以上提及的公知合成方法中，進(jìn)一步的缺點(diǎn)是由于高比例的反應(yīng)副產(chǎn)物，因此通過(guò)結(jié)晶方法分離產(chǎn)品并不可行，而只能通過(guò)花費(fèi)高的萃取步驟或者高壓蒸餾才能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的分離。

發(fā)明內(nèi)容
所以本發(fā)明的目的在于公開(kāi)一種上述化學(xué)式(I)和(III)所示的喹唑啉生物堿類(lèi)產(chǎn)品的合成方法，其中該方法，
-使產(chǎn)量和產(chǎn)品純度至少達(dá)到或者超過(guò)已知方法所達(dá)到的產(chǎn)量和產(chǎn)品的純度；-使脫氧鴨嘴花堿(III)的產(chǎn)品能夠在藥劑生產(chǎn)中使用；-可以在不使用對(duì)環(huán)境或健康有害的物質(zhì)，特別是有機(jī)溶劑的情況下大規(guī)模的生產(chǎn)；-具有良好的物料平衡；-主要只產(chǎn)生能夠容易回收的副產(chǎn)物；-可以使用具有成本效率的初始材料進(jìn)行合成反應(yīng)；-總之可以更簡(jiǎn)單和更經(jīng)濟(jì)地以工業(yè)規(guī)模制備上述化合物。
通過(guò)依照獨(dú)立權(quán)利要求1、9、18和20的方法、以及進(jìn)一步通過(guò)在從屬權(quán)利要求所描述的實(shí)施例，可以驚奇地實(shí)現(xiàn)上述和其它目的。
按照權(quán)利要求1，在依據(jù)本發(fā)明的方法中，化學(xué)式(II)所示的化合物(＝靛紅酸酐) 與2-吡咯烷酮(也就是吡咯烷酮(pyrrolidinone))反應(yīng)以制備化學(xué)式(I)所示的化合物。在該反應(yīng)中，相對(duì)于化合物(II)的用量，使用過(guò)量的2-吡咯烷酮。這就意味著吡咯烷酮的用量大于等摩爾的用量。優(yōu)選地，吡咯烷酮的用量為1.5～5mol、特別是2～4mol、最優(yōu)選為2.5～3.5mol，各數(shù)值都是相對(duì)于化合物(II)的用量。
這樣驚奇地得到減少不利反應(yīng)產(chǎn)物的生成、并且初期產(chǎn)品(I)易于結(jié)晶的結(jié)果。另外，可獲得具有純度約99％(NMR)的高產(chǎn)率(70％)。歸功于出色的結(jié)晶能力，可以省去昂貴的純化過(guò)程，例如高真空蒸餾。
由于產(chǎn)品的純化可以通過(guò)結(jié)晶以簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行，因此該制備過(guò)程就可以大規(guī)模的實(shí)施而沒(méi)有任何問(wèn)題。
該制備過(guò)程基于以下的反應(yīng)方程式，通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明 該反應(yīng)在加熱下進(jìn)行，較佳溫度范圍為50-200攝氏度。優(yōu)選地，初始溫度范圍為70-130攝氏度，并且保持后續(xù)溫度范圍為140-200攝氏度；特別優(yōu)選地，初始溫度范圍為80-120攝氏度，后續(xù)溫度范圍為150-190攝氏度。
反應(yīng)開(kāi)始后，上述初始溫度優(yōu)選保持0.5-2小時(shí)、特別地保持1-1.5小時(shí)。上述后續(xù)溫度優(yōu)選保持1-8小時(shí)、特別優(yōu)選為2-5小時(shí)。
本方法優(yōu)選在吡咯烷酮存在的情況下進(jìn)行，隨后再分步向其中加入化合物(II)。
本發(fā)明特別的優(yōu)點(diǎn)為通過(guò)結(jié)晶作用直接從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)品(I)。為了使化合物(I)結(jié)晶，冷卻反應(yīng)混合物然后植入晶種。結(jié)晶在室溫下進(jìn)行，優(yōu)選至少為25攝氏度、尤其優(yōu)選溫度范圍為30～70攝氏度、最優(yōu)選為40-60攝氏度，由此加速結(jié)晶過(guò)程。結(jié)晶過(guò)程約需24小時(shí)～7天左右、優(yōu)選為50～100小時(shí)。生成的晶體中含有吡咯烷酮。
本發(fā)明還涉及制備脫氧鴨嘴花堿(化學(xué)式III所對(duì)應(yīng)的化合物)的方法。該方法基本上包括以下三個(gè)步驟(A)按照權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)所述的方法制備化合物(I)；(B)還原反應(yīng)，得到鹽形式的化合物(III)；(C)將化合物(III)從鹽中釋放出來(lái)。
可以通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明還原反應(yīng)(克萊門(mén)森反應(yīng))的過(guò)程，如下
此處以鹽的形式獲取化合物(III)；按照實(shí)施例所示的情況，如果還原反應(yīng)是在冰醋酸、鋅和鹽酸存在的情況下進(jìn)行的，那么將會(huì)獲取四氯鋅酸鹽。
特別優(yōu)選地，使用的初始化合物(I)是由結(jié)晶分離出來(lái)的反應(yīng)產(chǎn)物，此反應(yīng)產(chǎn)物可由以上提及的方法獲得。
按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，還原反應(yīng)中需要使用冰醋酸、鋅(鋅粉)和鹽酸，優(yōu)選做法為先將化合物(I)溶解于冰醋酸中，隨后再加入鋅和鹽酸。
按照另外的優(yōu)選實(shí)施例，還原反應(yīng)是在加入鋅(鋅粉)和硫酸、而不使用冰醋酸的情況下進(jìn)行的。然后生成如下所示的化合物(III)的硫酸氫鹽 反應(yīng)優(yōu)選在溫度范圍50-90攝氏度條件下進(jìn)行、特別是在70-80攝氏度；一般而言，在反應(yīng)持續(xù)2-3小時(shí)后，定量地終止反應(yīng)。終止反應(yīng)之后，過(guò)量的鋅粉可以通過(guò)公知的方法去除，例如，過(guò)濾法。
這樣獲得的化合物(III)的鹽就可以通過(guò)結(jié)晶以簡(jiǎn)單而有效的方式從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。為此目的，反應(yīng)混合物被植入晶種。當(dāng)結(jié)晶已經(jīng)發(fā)生時(shí)，余下的母液可以通過(guò)對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行分離(例如傾析法(decanting))。
在本發(fā)明的制備式(III)化合物的方法的步驟(C)中，步驟(B)中獲得的鹽要被轉(zhuǎn)化成游離堿(III)。
一般情況下，此方法是向鹽的水溶液中加入堿，優(yōu)選為氫氧化鈉。
按照特別優(yōu)選的實(shí)施例以獲得熔融狀態(tài)的被釋放的堿的方式實(shí)施此步驟。要達(dá)到此目的，通過(guò)在高于游離堿(III)(脫氧鴨嘴花堿)的熔點(diǎn)(86℃)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)即可，優(yōu)選溫度的范圍為90-100攝氏度。以熔融狀態(tài)存在的堿可在凝固后通過(guò)簡(jiǎn)單的方式從反應(yīng)混合中被分離；適合該目的的方法應(yīng)該對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言都是公知的。
按照另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例，此后，冷卻熔融態(tài)的堿(III)、并放置至其凝固。溶解凝固的產(chǎn)品從而獲得飽和溶液；優(yōu)選地，使用水作為溶劑。通過(guò)加入堿(優(yōu)選為氫氧化鈉)而將飽和溶液調(diào)節(jié)至堿性，最終的脫氧鴨嘴花堿產(chǎn)物可以通過(guò)后來(lái)的結(jié)晶過(guò)程從該飽和溶液中以高純度的形式被分離。
本發(fā)明從而擴(kuò)展至制備脫氧鴨嘴花堿(化學(xué)式III的化合物)的方法，該方法包括其中所述的化合物以液體形式從反應(yīng)混合物中分離的步驟。特別地，本發(fā)明還包含包括以下步驟的上述種類(lèi)的制備方法-將所述的化合物(I)還原成化合物(III)，從而形成以鹽的形式存在的化合物(III)；
-添加堿基，從而化合物(III)從鹽中被釋放出來(lái)并以液體形式被分離出來(lái)。
本發(fā)明所述的方法可以簡(jiǎn)單地、并且經(jīng)濟(jì)地以醫(yī)藥制劑所需的量和純度制備上述化合物(I和III)。此處最為顯著的優(yōu)點(diǎn)就是可以不再使用有機(jī)溶劑。
按照本發(fā)明的方法將通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步的說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(對(duì)比實(shí)施例)按照SPATH和PLATZER(Loc cit.，p.2221和2224)的方法，通過(guò)使用等摩爾比的靛紅酸酐轉(zhuǎn)化吡咯烷酮從而制備脫氧鴨嘴花堿-9-酮-(8)(等同于化學(xué)式I)。
將2升吡咯烷酮與4kg靛紅酸酐(摩爾比為1∶1.07)在鉻鋼容器中(容量為10升)被加熱至120攝氏度，同時(shí)進(jìn)行劇烈攪拌，直至形成最初的氣體。隨后在160攝氏度下保持10分鐘，其后，在190攝氏度保持30分鐘。將558克(＝3摩爾)仍以熱的液態(tài)形式存在的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到1升容量的燒瓶中(型號(hào)NS29)。在不銹鋼容器中剩余的殘?jiān)荒Y(jié)成已經(jīng)不適合脫氧鴨嘴花堿酮的分離的黑色玻璃狀物質(zhì)。
由被轉(zhuǎn)移到燒瓶中的反應(yīng)混合物(558克)中，通過(guò)使用被加熱至120攝氏度的蒸餾冷凝器進(jìn)行高真空蒸餾，從而提取達(dá)117克的脫氧鴨嘴花堿酮；對(duì)應(yīng)于21％的產(chǎn)率。從醚中再結(jié)晶之后，測(cè)定的的熔點(diǎn)為111攝氏度。
實(shí)施例2
Pegenone的合成(化學(xué)式I所示的化合物)。
使用3摩爾吡咯烷酮，1摩爾的靛紅酸酐(化學(xué)式II)被轉(zhuǎn)化。為此，將吡咯烷酮放置在可加熱的鉻鋼的圓筒中(30升)，并加熱至約100攝氏度，隨后，在持續(xù)攪拌的情況下分步加入靛紅酸酐。
持續(xù)約1小時(shí)后，全部的靛紅酸酐都溶解在吡咯烷酮中。隨后，在155～160攝氏度的溫度下加熱5小時(shí)(在此過(guò)程中，生成二氧化碳和水，見(jiàn)上)，最后在170～180攝氏度下進(jìn)行短期加熱。
冷卻到約50攝氏度之后，此時(shí)獲得的物質(zhì)被植入脫氧鴨嘴花堿酮晶種、并且在室溫下放置約50～100小時(shí)從而結(jié)晶。通過(guò)提高溫度(至少為25攝氏度)可以加速結(jié)晶過(guò)程(所需時(shí)間可縮短至約2-3天)?！澳敢骸笨赏ㄟ^(guò)傾析法從晶體中分離出來(lái)。
總而言之，90％以上的所用的初始化合物被轉(zhuǎn)化成脫氧鴨嘴花堿酮。結(jié)晶的脫氧鴨嘴花堿酮的產(chǎn)率為40％；余下部分的脫氧鴨嘴花堿酮被溶解在吡咯烷酮中。經(jīng)過(guò)核磁共振檢測(cè)(NMR)，獲得的脫氧鴨嘴花堿酮的純度達(dá)99％且晶體中仍然含有30-mol％的吡咯烷酮。
在本發(fā)明的改進(jìn)方法中，所使用的初始化合物的用量比為1∶2.5(靛紅酸酐∶吡咯烷酮)。已結(jié)晶的脫氧鴨嘴花堿酮的比例因此可以提高到約55％，且純度約為99％。
實(shí)施例3a)化合物(I)的克萊門(mén)森還原反應(yīng)按照實(shí)施例2制備的脫氧鴨嘴花堿酮晶體(2.5千克；其中含有15wt％的吡咯烷酮；對(duì)應(yīng)于1.83千克或者9.81摩爾的純脫氧鴨嘴花堿酮)在約50攝氏度下溶解在6.1升(＝100.4摩爾)冰醋酸中，然后將其倒入鉻鋼容器中(50升)。隨后，分步少量地加入3.7kg(56.4摩爾)鋅粉，在此過(guò)程中將反應(yīng)混合物的溫度保持在約60攝氏度。反應(yīng)持續(xù)約1小時(shí)后，在2小時(shí)內(nèi)同樣分步少量地加入4×3升濃縮鹽酸(32％；相當(dāng)于121.74摩爾)，同時(shí)持續(xù)攪拌。隨后(約4～5小時(shí)后)通過(guò)過(guò)濾將過(guò)量的鋅粉從反應(yīng)混合物中去除。植入晶種后，約66％的脫氧鴨嘴花堿鹽可通過(guò)結(jié)晶被分離。余下的母液通過(guò)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，于是66％的脫氧鴨嘴花堿鹽被再次結(jié)晶?？傊?，約90％的脫氧鴨嘴花堿鹽可以通過(guò)結(jié)晶的形式被獲得。
b)脫氧鴨嘴花堿基(化合物III)的釋放以此種方法獲得的晶體(2.5千克)溶解在熱水中(約11升)中。隨后，在攪拌的情況下加入氫氧化鈉(約8千克，商品名rotulae)，同時(shí)將混合物加熱到95～100攝氏度。于是得到熔融態(tài)的脫氧鴨嘴花堿，并且它可以從反應(yīng)混合物中被分離出來(lái)。凝固后，產(chǎn)物再次被溶解在熱水中從而得到飽和溶液，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)該溶液堿性。通過(guò)結(jié)晶從飽和的堿性溶液中分離得到脫氧鴨嘴花堿。
相對(duì)于脫氧鴨嘴花堿鹽，脫氧鴨嘴花堿的產(chǎn)率高于90％，且純度為99.9％(NMR)。
實(shí)施例4化合物(I)的克萊門(mén)森還原反應(yīng)(可選擇的方法)
175克pegenone晶體(包含30mol％的吡咯烷酮；相當(dāng)于150克脫氧鴨嘴花堿酮；參見(jiàn)實(shí)施例2)與750毫升的硫酸(20％)混合并攪拌加熱(約85攝氏度)約30分鐘。
隨后，逐漸加入260克的鋅粉(持續(xù)時(shí)間約2小時(shí))。約1小時(shí)后，再次加入硫酸(375毫升，40％)。在整個(gè)反應(yīng)時(shí)間持續(xù)約3小時(shí)后，終止反應(yīng)，通過(guò)過(guò)濾分離過(guò)量的鋅粉。
如實(shí)施例3a)所述，得到的脫氧鴨嘴花堿鹽通過(guò)結(jié)晶法從反應(yīng)混合物中被分離。根據(jù)實(shí)施例3b)所述的方法釋放堿。
權(quán)利要求
1.一種利用2-吡咯烷酮通過(guò)轉(zhuǎn)化如化學(xué)式(II)所示的化合物而制備如化學(xué)式(I)所示化合物的方法，其特征在于相對(duì)于化合物(II)使用過(guò)量的2-吡咯烷酮。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在后續(xù)的反應(yīng)步驟中，反應(yīng)產(chǎn)物(I)通過(guò)結(jié)晶直接從反應(yīng)混合物中被分離。
3.按照權(quán)利要求1或者2所述的方法，其特征在于相對(duì)于化合物(II)的用量，2-吡咯烷酮的用量為1.5-5摩爾，優(yōu)選為2-4摩爾，特別優(yōu)選為2.5-3.5摩爾。
4.按照上述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于轉(zhuǎn)化溫度為50-200攝氏度。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于反應(yīng)混合物的起始加熱溫度為70-130攝氏度、優(yōu)選為80-120攝氏度，后續(xù)加熱溫度為140-200攝氏度、優(yōu)選為150-190攝氏度。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的起始加熱溫度被保持0.5-2小時(shí)、優(yōu)選為1-1.5小時(shí)，并且，所述的后續(xù)加熱溫度被保持1-8小時(shí)、優(yōu)選為2-5小時(shí)。
7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于反應(yīng)混合物冷卻后，被植入化合物(I)的晶種，并且在室溫下、優(yōu)選在至少25攝氏度下持續(xù)24小時(shí)到7天、優(yōu)選50-100小時(shí)，以進(jìn)行結(jié)晶。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于結(jié)晶溫度為30-70攝氏度，優(yōu)選為40-60攝氏度。
9.一種制備如下化學(xué)式(III)所示的化合物的方法，包括以下步驟 (A)按照權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)所述的方法制備化合物(I)；(B)進(jìn)行還原反應(yīng)，得到鹽形式的化合物(III)；(C)將化合物(III)從鹽中釋放出來(lái)。
10.按照權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于通過(guò)結(jié)晶而分離的按照權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)所述方法制備的反應(yīng)產(chǎn)物被用作化合物(I)。
11.按照權(quán)利要求9或者10所述的方法，其特征在于還原反應(yīng)(步驟B)是在鋅和酸存在的情況下進(jìn)行的。
12.按照權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于化合物(I)、優(yōu)選為結(jié)晶形式的化合物(I)先被溶解于冰醋酸中然后再加入鋅和鹽酸。
13.按照權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于還原反應(yīng)是在硫酸水溶液和鋅粉存在的情況下進(jìn)行的。
14.按照權(quán)利要求9-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟(B)之后，通過(guò)結(jié)晶以鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離化合物(III)。
15.按照權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟(C)中，通過(guò)添加堿、優(yōu)選氫氧化鈉從鹽中釋放化合物(III)。
16.按照權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于步驟(C)是在加熱的情況下進(jìn)行，從而以熔融的狀態(tài)獲得從鹽中釋放的化合物(III)。
17.按照權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于以熔融狀態(tài)存在的化合物(III)冷卻，并且，凝固后，從堿性水溶液中結(jié)晶分離出來(lái)。
18.一種由化合物(III)的鹽起始制備所述化合物(III)的方法，其特征在于化合物(III)作為游離堿以熔融狀態(tài)從鹽中被釋放和分離出來(lái)。
19.按照權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于以熔融狀態(tài)存在的化合物(III)被冷卻，并且，凝固后，由堿性水溶液中被結(jié)晶分離出來(lái)。
20.一種制備化學(xué)式(III)所示的化合物的制備方法，其特征在于其中包括該化合物從反應(yīng)混合物中以液態(tài)形式被分離的步驟。
21.按照權(quán)利要求20所述的一種制備化學(xué)式(III)所示的化合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟-將上述的化合物(I)還原成化合物(III)，得到鹽形式的化合物(III)；-添加堿基，由此使化合物(III)從鹽中釋放出來(lái)、并且以液態(tài)形式被分離。
22.按照權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述方法制備的如化學(xué)式(I)所示化合物用于制備作為游離堿或者鹽形式的如化學(xué)式(III)所示的化合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用2－吡咯烷酮通過(guò)轉(zhuǎn)化如化學(xué)式(II)所示的化合物從而制備如化學(xué)式(I)所示化合物的方法，所述的2－吡咯烷酮相對(duì)于化合物(II)被過(guò)量使用；而且本發(fā)明還涉及一種制備如化學(xué)式(III)所示的化合物的方法，包括以下步驟(A)制備化合物(I)；(B)還原反應(yīng)，得到鹽形式的化合物(III)；(C)從鹽中釋放出化合物(III)。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1745084SQ200480003418
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月3日
發(fā)明者約奇姆·莫爾曼, 漢斯來(lái)納·霍夫曼, 魯?shù)婪颉が斖疗?申請(qǐng)人:Hf醫(yī)藥研究有限公司