專利名稱：作為葡萄糖代謝調節(jié)劑的經取代芳基和雜芳基衍生物及葡萄糖代謝失調的預防和治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及特定的取代芳基和雜芳基衍生物，所述衍生物是葡萄糖新陳代謝調節(jié)劑。因此本發(fā)明的化合物可用于預防或治療代謝失調及其例如糖尿病和肥胖癥的并發(fā)癥。
背景技術：
糖尿病是影響全世界超過1億人的嚴重疾病。在美國有超過一千兩百萬名糖尿病患者，并且每年有600,000例新診斷病例。
糖尿病是特征為葡萄糖原狀穩(wěn)定異常(abnormal glucose homeostasis)導致血糖升高的一類失調癥的診斷術語。糖尿病有許多類型，但最常見的兩種是I型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。
不同類型糖尿病的病原也不一樣；然而每個糖尿病患者有兩樣癥狀相同肝臟葡萄糖生產過剩和較少能力或沒有能力將葡萄糖從血液轉移到細胞中，在細胞中葡萄糖成為身體的初級燃料。
沒有患糖尿病的人依賴一種胰腺產生的激素胰島素將葡萄糖從血液轉移到身體細胞中。然而糖尿病患者不產生胰島素或者不能有效使用他們產生的胰島素；因此他們不能將葡萄糖移入其細胞中。葡萄糖積聚在血液中造成稱作高血糖癥的癥狀，并且隨時間推移會造成嚴重的健康問題。
糖尿病是一種具有相關性新陳代謝、脈管及神經病病變分支的綜合癥。所述代謝綜合癥一般特征為高血糖癥，包含由沒有或顯著減少之胰島素分泌及/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質新陳代謝變化。所述脈管綜合癥由導致心血管、視網膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常組成。外周和自主神經系統(tǒng)異常也是糖尿病綜合癥的一部分。
占糖尿病患病人數約5％到10％的IDDM患者不產生胰島素并因此必須注射胰島素來保持其血糖水平正常。IDDM特征為產生胰島素的胰腺β細胞受破壞所引起的內源性胰島素生成含量低下或檢測不到，所述特征最容易將IDDM與NIDDM區(qū)分開來。曾稱作青少年型糖尿病的IDDM同樣侵襲青年和老人。
約90％到95％糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者產生胰島素，但其體內的細胞有胰島素抗性所述細胞不適當響應激素，因此葡萄糖積聚在其血液中。NIDDM特征為內源性胰島素產生與胰島素需求之間相對不均衡，導致較高血糖水平。與IDDM相反，NIDDM總存在一些內源性胰島素產生；許多NIDDM患者具有正?；蛏踔凛^高的血液胰島素水平而其它NIDDM患者產生的胰島素不足(Rotwein，R.等人N.Engl.J.Med.308，65-71(1983))。多數被診斷患有NIDDM的人在30歲或更老，并且半數新病例在55歲和更老。與白人和亞洲人相比，NIDDM在美國原住民、美國黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，發(fā)病可為隱襲性或甚至是臨床上不明顯的，從而使診斷很困難。
NIDDM的最初致病病灶仍未明。許多人提出外周組織的最初胰島素抗性為初始事件。遺傳疫學研究支持這個觀點。同樣，已有主張胰島素分泌異常為NIDDM的最初缺陷。有可能兩種現(xiàn)象都為所述疾病過程的重要組成部分(Rimoin，D.l.等人Emery and Rimoin′s Principles and Practice of MedicalGenetics第3版.11401-1402(1996))。
許多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他們的體重比針對其身高和體格所推薦的重量多出約20％。此外，肥胖癥的特征是高胰島素血癥和胰島素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血壓及動脈粥樣硬化。
肥胖癥和糖尿病是工業(yè)化社會中最常見的人類健康問題。在工業(yè)化國家中三分之一的人口至少超重20％。在美國，肥胖人口的百分比已從七十年代末的25％增長至九十年代初的33％。肥胖癥是NIDDM最重要的風險因素之一。肥胖癥的定義各異，但一般而言體重超過針對他/她身高和體格所推薦的重量至少20％就認為該受檢者是肥胖的。超重30％的受檢者發(fā)展NIDDM的風險增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。
在實驗動物和人類中，肥胖癥作為熱量攝取與能量消耗間失衡的結果與胰島素抗性和糖尿病高度相關。然而，肥胖癥-糖尿病綜合癥所涉及的分子機制仍不清楚。肥胖癥早期發(fā)展過程中，增加胰島素分泌平衡胰島素抗性及保護患者免于高血糖癥(le Stunff，等人Diabetes 43，696-702(1989))。然而幾十年后，β細胞功能退化并且20％肥胖人群發(fā)展非胰島素依賴型糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))及(Brancati，F(xiàn).l等人Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。鑒于肥胖癥在當代社會中流行，其已因此成為NIDDM的首要風險因素(Hill，J.O.等人Science 280，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者對應于脂肪堆積而改變胰島素分泌的因素仍未可知。
將某個人分類為超重還是肥胖一般在其體重指數(BMI)的基礎上進行判斷，所述體重指數由體重(kg)除以身高的平方(m2)來計算。因此BMI單位是kg/m2且有可能計算出與各年齡段最小死亡率有關的BMI范圍。超重定義為BMI在25-30kg/m2的范圍內，而肥胖定義為BMI大于30kg/m2(參看下表)。所述定義存在的問題是，其沒有將脂肪相關性肌肉(脂肪組織)的體重比例計算在內。為說明這個問題，也可基于身體脂肪含量將肥胖定義為男性和女性中各大于25％和30％。
按體重指數(BMI)將體重分級

隨著BMI增加，各種獨立于其它風險因素的原因導致死亡風險上升。關于肥胖最常見的疾病為心血管病(尤其為高血壓)、糖尿病(肥胖惡化糖尿病發(fā)展)、膽囊疾病(尤其為癌癥)及生殖疾病。研究表明即使適度減少體重可對應于顯著減少罹患冠心病的風險。
作為抗肥胖劑市售的化合物包括奧利司他(Orlistat)(XENICAlTM)及西布曲明(Sibutramine)。奧利司他(脂肪酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收且易于產生高發(fā)病率的不良(雖然相對無害)的副作用、例如腹瀉。西布曲明(經混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)會升高一些患者的血壓及心率。已報導血清素釋放劑/再攝取抑制劑苯氟拉明(fenfluramine)(PondiminTM)和右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)(ReduxTM)經一延長期(大于6個月)減少食物攝取及體重。然而，在報導其應用與心瓣膜異常相關的初步證據后兩種產品均被吊銷。因此，需要開發(fā)更安全的抗肥胖劑。
肥胖也顯著增加了罹患心血管疾病的風險。冠狀動脈供血不足、動脈粥樣化疾病及心功能不全位于由肥胖引發(fā)的心血管并發(fā)癥前列。據估計如果所有人均具有理想體重，那么冠狀動脈供血不足的風險將降低25％且心功能不全和中風的風險將降低35％。在超重30％的小于50歲的患者中冠心病發(fā)病率加倍。糖尿病患者面臨壽命減少30％。45歲后，糖尿病患者比不患糖尿病的人患顯著心臟病的可能性高三倍且患中風的可能性高達五倍。這些發(fā)現(xiàn)強調出NIDDM與冠心病風險因素間的相互關系及基于預防肥胖來預防這些病癥的綜合方法的潛在價值(Perry，I.J.等人BMJ 310，560-564(1995))。
糖尿病還涉及罹患腎病、眼病和神經系統(tǒng)。腎病(kidney disease或nephropathy)發(fā)生于腎臟的“過濾機制”受損且蛋白質過量漏入尿中時且最終腎臟發(fā)生衰退。糖尿病也是眼睛后部視網膜損傷的首要原因且增加白內障和青光眼的風險。最終，糖尿病與尤其是腿部和足部的神經損傷有關，其干擾感覺疼痛的能力并促成嚴重感染。總之，糖尿病并發(fā)癥是國內首要死因之一。

發(fā)明內容
本發(fā)明描述與GPCR結合并調節(jié)本文稱作RUP3的GPCR活性的化合物及其用途。本文所用術語RUP3包括GeneBank入藏登記號XM_066873中發(fā)現(xiàn)的人類序列、天然發(fā)生的等位基因變體、哺乳動物直系同源物及其重組突變體。用于篩選及測試本發(fā)明化合物的優(yōu)選人類RUP3提供于Seq.ID.No1核苷酸序列和Seq.ID.No2的相應胺基酸序列中。
本發(fā)明一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物 其中A和B獨立為視情況被1至4個甲基取代的C1-3亞烷基；U為N或CR1；D為O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或NR2；V選自由下列基團組成的群組C1-3亞烷基、亞乙炔基和C1-2雜亞烷基，其視情況被選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵代烷基和鹵素所組成群組的1至4個取代基取代；或V不存在；W為-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；或W不存在；X為N或CR5；Y為N或CR6；Z選自由下列基團組成的群組H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C4-8二酰胺基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、甲?；?、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、芳基、雜芳基、羥基、羥胺基、硝基及四唑基；或Z為式(A)之基團 其中R7為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；且R8為H、硝基或氰基；Ar1為視情況被R9、R10、R11、R12及R13取代的芳基或雜芳基；R1、R5和R6獨立選自下列基團組成的群組H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、甲酰胺基、氰基、C8-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷硫基、羥基和硝基；R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、雜芳基、羥基和苯基；且其中C1-8烷基、雜芳基和苯基視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥胺基和硝基；或R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨立為芳基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、羥基和硝基；或R2為式(B)之基團 其中R14為C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；且R15為F、Cl、Br或CN；或R2為式(C)之基團 其中G為C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17獨立為H或C1-8烷基；且
Ar4為苯基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基；R3為H、C1-8烷基、C1-4烷氧基或羥基；R4為H或C1-8烷基；R9選自下列基團組成的群組C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、芳基磺?；Ⅳ?C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基磺?；㈦s芳基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸基，且其中C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基、苯氧基和苯基視情況被獨立選自由下列基團組成的群組的1-5個取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基和苯基；或R9為式(D)基團 其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、雜芳基或苯基，且其中所述雜芳基或苯基視情況被獨立選自由下列基團組成群組的1至5個取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基；且R10-R13獨立選自由下列基團組成的群組C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷硫基、羥基和硝基；或兩相鄰R10-R11基形成一5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或具有Ar1之環(huán)基，其中所述5、6或7元基團視情況被鹵素取代；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)的取代芳基和取代雜芳基衍生物的N-氧化物類。
本發(fā)明的一些實施例包括一種醫(yī)藥組合物，其包含與醫(yī)藥學上可接受的載劑結合的至少一種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的一些實施例包括預防或治療代謝失調及/或其并發(fā)癥的方法，其包含向需要所述預防或治療的個體投用治療有效劑量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括控制或降低增重的方法，其包含向需要所述控制或降低增重的個體投用治療有效劑量的本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括調節(jié)RUP3受體的方法，其包含使所述受體與有效量的本發(fā)明化合物接觸。
本發(fā)明的一些實施例包括調節(jié)個體內RUP3受體的方法，其包含使受體與有效量之本發(fā)明化合物接觸。一些實施例中所述化合物為激動劑。
一些實施例中所述化合物為反向激動劑。
本發(fā)明的一些實施例包括調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中調節(jié)RUP3受體是預防或治療代謝失調及/或其并發(fā)癥。
本發(fā)明的一些實施例包括調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中調節(jié)RUP3受體控制或減少個體增重。
本發(fā)明的一些實施例包括本發(fā)明的化合物制備用于預防或治療代謝失調的藥物的用途。
本發(fā)明的一些實施例包括本發(fā)明的化合物制備用于控制或降低個體增重的藥物的用途。
本發(fā)明的一些實施例包括用于以療法治療人體或動物體的本文所述化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括用于以療法預防或治療人體或動物體代謝失調的本文所述化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種本發(fā)明化合物與醫(yī)藥學上可接受之載劑混合。
一些實施例中，所述代謝失調或其并發(fā)癥為I型糖尿病、II型糖尿病、不當葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。一些實施例中所述代謝失調為II型糖尿病。一些實施例中所述代謝失調為高血糖癥。一些實施例中所述代謝失調為高脂血癥。一些實施例中所述代謝失調為高甘油三酯血癥。一些實施例中所述代謝失調為I型糖尿病。一些實施例中所述代謝失調為血脂異常。一些實施例中所述代謝失調為X綜合癥。
一些實施例中所述個體為哺乳動物。
一些實施例中所述哺乳動物為人類。
定義圍繞受體推論的科學文獻已采用許多術語來指代對受體具有各種作用的配體。為表達清楚一致，本專利將通篇使用如下定義。
激動劑應指當它們與受體結合時激活細胞內響應或增強GTP與膜結合的部分。
本文所用的氨基酸縮寫列于表1

化學基、部分或基團術語“C1-5?；北硎九c羰基相連的烷基，其中對烷基的定義與本文所述定義相同；一些實例包括甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；惗□；⑽祯；?、己酰基、庚?；?。
術語“C1-5酰氧基”表示與一個氧原子相連的?；渲絮；哂信c本文所述相同的定義；一些實例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等。
術語“C2-6烯基”表示含有2至6個碳原子的基團，其中存在至少一個碳-碳雙鍵，一些實施例為2至4個碳原子，一些實施例為2至3個碳原子，且一些實施例具有2個碳原子。E及Z異構體包含于術語“烯基”。此外，術語“烯基”包括二烯基及三烯基。因此，如果存在一個以上雙鍵那么所述鍵可全部為E或Z或E和Z的混合物。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等。
本文所用術語“C1-4烷氧基”表示如本文定義直接與氧原子連接的烷基。實例包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基等。
術語“烷基”表示直鏈或支鏈碳基團，一些實施例中術語C1-8烷基表示由1至8個碳原子組成的烷基，一些實施例中具有1至6個碳原子，一些實施例中具有1至3個碳原子且一些實施例中具有1或2個碳原子。烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基等。
術語“C1-4烷基甲酰胺基”表示與酰胺連接的單烷基，其中烷基具有與本文定義相同。C1-4烷基甲酰胺基可表示如下 實例包括N-甲基甲酰胺基、N-乙基甲酰胺基、N-(異丙基)甲酰胺基等。
術語“C1-C3亞烷基”是指二價直鏈碳基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。
術語“C1-4烷基亞磺?；北硎九c式-S(O)-的亞砜基連接的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；取?br> 術語“C1-4烷基磺酰胺”表示下列基團
術語“C1-4烷基磺酰基”表示與式-S(O)2-的砜基連接的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括甲基磺?；?、乙基磺?；?。
術語“C1-4烷硫基”表示與式-S-的硫化物連接的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括甲基硫基(即CH3S-)、乙基硫基、異丙基硫基等。
術語“C1-4烷硫基羧酰胺”表示下式之硫代酰胺 術語“C1-4烷基硫脲基”表示式-NC(S)N-之基團，其中一者為兩個氮原子均被相同或不同的烷基取代且烷基具有與本文所述相同的定義的基團。烷基硫脲基的實例包括CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
術語“C1-4烷基脲基”表示式-NC(O)N-之基團，其中一者為兩個氮原子均被相同或不同的烷基取代的基團，其中烷基具有與本文所述相同的定義。烷基脲基的實例包括CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
術語“C2-6炔基”表示含有2至6個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的基團，一些實施例為2至4個碳原子，一些實施例為2至3個碳原子，且一些實施例具有2個碳原子。炔基的實施例包括乙炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。術語“炔基”包括二炔類和三炔類。
術語“胺基”表示基團-NH2。
術語“C1-4烷胺基”表示一個與胺基連接的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。一些實施例包括甲胺基、乙胺基、丙胺基等。
術語“芳基”表示含有6至10個碳原子的芳香環(huán)基。實例包括苯基和萘基。
術語“芳烷基”定義例如-CH2-、-CH2CH2-等的C1-C4亞烷基，其又被芳基取代?！胺纪榛钡膶嵗ū郊谆?、苯乙烯等。
術語“芳基甲酰胺基”表示與酰胺的胺連接的單芳基，其中芳基具有與本文所述相同的定義。實例為N-苯基羧酰胺。
術語“芳基脲基”表示基團-NC(O)N-，其中一個氮被一個芳基取代。
術語“苯甲基”表示基團-CH2C6H5。
術語“羰-C1-6-烷氧基”是指羧酸的烷基酯，其中所述烷基為C1-6。實例包括甲酯基、乙酯基、異丙脂基等。
術語“甲酰胺基”是指基團-CONH2。
術語“羧基”(“carboxy”或“carboxyl”)表示基團-CO2H；也稱作羧酸。
術語“氰基”表示基團-CN。
術語“C3-6環(huán)烯基”表示含有3至6個環(huán)碳原子和至少一個雙鍵的非芳香環(huán)；一些實施例含有3至5個碳原子；一些實施例含有3至4個碳原子。實例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
術語“C3-6環(huán)烷基”表示含有3至6個碳原子的飽和環(huán)基；一些實施例含有3至5個碳原子；一些實施例含有3至4個碳原子。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術語“C4-8二酰胺基”表示與兩個本文定義的?；B接的胺基，其中所述?；上嗤虿煌?，例如
代表性二烷基胺基包括二乙酰胺基、二丙酰胺基、乙酰丙酰胺基等。
術語“C2-6二烷基胺基”表示被兩個相同或不同的烷基取代的胺基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。一些實例包括二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。
術語“C1-4二烷基甲酰胺基”表示與一個酰胺基連接的兩個相同或不同的烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-4二烷基甲酰胺基可由下列基團表示 二烷基羧酰胺的實例包括N，N-二甲基羧酰胺、N-甲基-N-乙基羧酰胺等。術語“C2-6二烷基磺酰胺基”是指下列所示基團之一 術語“C1-4二烷硫基甲酰胺基”表示與硫代酰胺基連接的兩個相同或不同的烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-4二烷硫基甲酰胺基可由下列基團表示 二烷硫基羧酰胺的實例包括N，N-二甲硫基羧酰胺、N-甲基-N-乙硫基羧酰胺等。
術語“C1-4二烷基磺酰胺基”是指與兩個本文所定義的兩個C1-4烷基磺酰基連接的胺基。
術語“亞乙炔基”是指如下所示的碳-碳三鍵 術語“甲?；笔侵富鶊F-CHO。
術語“C1-4鹵代烷氧基”表示如本文所定義的鹵代烷基，其直接與一個氧原子連接形成二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
術語“C1-4鹵代烷基”表示如本文所定義的烷基，其中所述烷基被一種鹵素取代直到完全被取代，表示為CnF2n+1；當存在一種以上鹵素時它們可相同或不同且選自F、Cl、Br或I。實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
術語“C1-4鹵代烷基甲酰胺基”表示本文所定義的烷基甲酰胺基，其中所述烷基被一種鹵素取代直到完全被取代，表示為CnF2n+1；且“n”為1、2、3或4。當存在一種以上鹵素時它們可相同或不同且選自F、Cl、Br或I。實例包括2-氟乙?；?，2-二氟乙?；?、2，2，2-三氟乙?；?-氯-2，2-二氟乙?；?，3，3-三氟丙?；?，2，3，3，3-五氟丙?；?。
術語“C1-4鹵代烷基亞磺?；北硎九c式-S(O)-的亞砜連接的鹵代烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括三氟甲基亞磺?；?、2，2，2-三氟乙基亞磺?；?、2，2-二氟乙基亞磺?；?。
術語“C1-4鹵代烷基磺酰基”表示與式-S(O)2-的砜連接的鹵代烷基，其中鹵代烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括三氟甲基磺?；?，2，2-三氟乙基磺?；?，2-二氟乙基磺酰基等。
術語“C1-4鹵代烷硫基”表示被一個或一個以上鹵素取代的烷硫基。實例包括三氟甲硫基、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
術語“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴或碘基團。
術語“C1-2雜亞烷基”是指與一個選自O、S、S(O)、S(O)2和NH的雜原子連接的C1-2亞烷基。一些代表性實施例包括下式基團
術語“雜芳基”表示芳香環(huán)系統(tǒng)，所述芳香環(huán)系統(tǒng)可為含有碳原子和至少一個選自O、S和N的環(huán)雜原子的單環(huán)、二稠環(huán)或三稠環(huán)。雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并惡唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡啶酮等。
術語“雜環(huán)基”表示非芳香族碳環(huán)(即本文所定義的環(huán)烷基或環(huán)烯基)，其中一、二或三個環(huán)碳原子由一、二或三個雜原子置換，例如哌啶基、嗎啉基、哌嗪、吡咯烷基等。雜環(huán)基的其它實例顯示于下文中表2B、2C、2D、2E、2F和2G。
術語“雜環(huán)甲酰胺基”表示具有環(huán)氮原子的雜環(huán)基，其中環(huán)氮原子直接與羰基連接形成酰胺基。實例包括 術語“雜環(huán)磺?；北硎揪哂协h(huán)氮原子的雜環(huán)基，其中所述環(huán)氮原子直接與SO2基成鍵形成磺酰胺。實例包括 術語“羥基”是指基團-OH。
術語“羥胺基”是指基團-NHOH。
術語“硝基”是指基團-NO2。
術語“C4-7氧代-環(huán)烷基”是指如本文定義的C4-7環(huán)烷基，其中一個環(huán)碳原子由一個羰基置換。C4-7氧代-環(huán)烷基的實例包括但不限于2-氧代-環(huán)丁基、3-氧代-環(huán)丁基、3-氧代-環(huán)戊基、4-氧代-環(huán)己基等且分別由下列結構表示 術語“全氟代烷基”表示式-CnF2n+1的基團；換言之，全氟代烷基為如本文所定義的烷基，其中所述烷基完全被氟原子取代且因此認為它是鹵代烷基的子集。全氟代烷基的實例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等。
術語“苯氧基”是指基團C6H5O-。
術語“苯基”是指基團C6H5-。
術語“磺酸基”是指基團-SO3H。
術語“四唑基”是指下式五元雜芳基 一些實施例中，所述四唑基又分別在1或5位上被取代。
術語“硫醇”表示基團-SH。
密碼子應指三個核苷酸(或核苷酸等價物)的集合體，其一般包含與磷酸酯基偶合的核苷(腺苷(A)、鳥嘌呤核苷(G)、胞嘧啶核苷(C)、尿嘧啶核苷(U)和胸腺嘧啶核苷(T))且其在轉譯時編碼氨基酸。
組合物應指包含至少兩種化合物或兩種組份的材料；例如(無限制性)醫(yī)藥組合物是一種組合物。
接觸應指不管在活體外系統(tǒng)還是活體內系統(tǒng)中使至少兩部分集合在一起。
本文所用“需要預防或治療”應指護理者(例如就人類來說為醫(yī)生、護士、從業(yè)護士等；就包括非人類哺乳動物的動物來說為獸醫(yī))作出的判斷，一個個體或動物需要預防或治療或將得益于預防或治療。這個判斷是基于護理者專業(yè)技術中的各種因素作出的，但它包括作為本發(fā)明的化合物可治療的疾病、癥狀或病癥的結果，所述個體患病或將患病的知識。一般而言，“需要預防”是指護理者作出的個體將患病的判斷。在這一背景中，本發(fā)明的化合物以保護或預防方式使用。然而“需要治療”是指護理者作出的個體已患病的判斷，因此將本發(fā)明的化合物用于減輕、抑制或改善疾病、癥狀或病癥。
本文所用的個體是指包括哺乳動物的任何動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、家兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，且最優(yōu)選人類。
抑制相對于術語“響應”而言應指與不存在化合物相對存在該化合物時減少或阻止響應。
反向激動劑應指與受體的內源形式結合或與受體的組成性激活形式結合的部分，且其抑制活性形式受體所引發(fā)的基線細胞內響應或減少GTP與細胞膜的結合，所述基線細胞內響應低于在不存在激動劑或部分激動劑的情況下觀測到的正?；鶞仕?。優(yōu)選情況為，與不存在反向激動劑時的基線響應相比，所述基線細胞內響應在存在反向激動劑時被抑制至少30％、更優(yōu)選至少50％，且最優(yōu)選至少75％。
配體應指特異于內源性天然發(fā)生受體的內源性天然發(fā)生分子。
本文所用術語調節(jié)應指增加或減少特定活性、功能或分子的數量、質量、響應或作用。
醫(yī)藥組合物應指包含至少一種活性成份的組合物，由此所述組合物可服從哺乳動物(例如但不限于人類)體內的特定功效結果研究。所屬領域普通技術人員將了解并認識到適于確定一種活性成份是否具有基于技術人員需要的所要功效結果的技術。


圖1A展示RUP3于人類組織中表達的RT-PCR分析?？偣卜治隽?2個人類組織。
圖1B展示RUP3于人類組織中表達的cDNA斑點印跡分析。
圖1C展示以相關人類郎格罕氏胰島對RUP3進行RT-PCR分析。
圖1D展示RUP3于大鼠源cDNA中表達的RT-PCR分析。
圖2A展示家兔中產生的多株抗-RUP3抗體。
圖2B展示RUP3于產生胰島素的胰島β細胞中的表達。
圖3展示RUP3活體外功能活性。
圖4展示RUP3RNA印跡。
圖5展示合成本發(fā)明化合物的代表性流程。
具體實施例方式
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物 或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中A、B、D、V、W、X、Y、Z、U、和Ar1描述于本文、上文和下文中。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)特定取代芳基和雜芳基衍生物的N-氧化物類。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中A和B都是視情況被1至4個甲基取代的亞乙基；U為N或CR1；D為CR2R3；V不存在；W為-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-或不存在；X為CR5；Y為CR6；Z為H或硝基；Ar1為視情況被R9、R10、R11、R12和R13取代的芳基或雜芳基；R1、R5和R6各自獨立地選自由H、鹵素和硝基組成的群組；
R2是選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；?、C1-8烷基和雜芳基；且其中C1-8烷基和雜芳基視情況被1至5個選自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素組成的群組的取代基取代；或R2為式(C)基團，其中G為S、S(O)、S(O)2；且Ar4為視情況被1至5個選自由下列基團組成群組的取代基所取代的苯基或雜芳基C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和鹵素；R3為H；R4為H或C1-8烷基；R9選自由下列基團組成的群組C1-5?；2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、胺基、芳基磺?；Ⅳ?C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-8烷基、芳基磺?；?、雜芳基和苯基視情況被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺?；⑶杌?、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、雜芳基和羥基；或R9為式(D)基團，其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、雜芳基和苯基，且其中雜芳基和苯基視情況被獨立選自由下列基團組成群組的1-5個取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基和C1-4鹵代烷基；且R10-R13獨立選自由下列基團組成的群組C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
應了解本發(fā)明為清楚起見而描述于分開實施例內容中的特定特征也可在一個單獨實施例中組合提供。相反地，本發(fā)明為簡潔起見描述于單獨實施例內容中的各種特征也可分開提供或以任何適當再組合提供。
本文中“被取代”表示化學基團的至少一個氫原子由非氫原子取代基或基團置換。當本文的化學基團“被取代”時其可具有高達滿價態(tài)的取代作用；例如甲基可被1、2或3個取代基取代，亞甲基可被1或2個取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5個取代基取代等。
應了解用于描述本發(fā)明化合物的某些基團含有一個表明所述個別基團中碳原子數的前綴；例如C1-8烷基應理解為涵蓋一(1)碳烷基(即甲基)至八(8)碳烷基。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中W為-S(O)2NR4-或-NR4-。一些實施例中，W為-S(O)2NR4-且化合物可由如下所示式(Ib)表示 其中式(Ib)中各變量與本文所述具有相同含義。一些實施例中R4為H。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中W為-NR4-且化合物可由如下所示式(Ic)表示 其中式(Ic)中各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中R4為H。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中W為-O-、即一個氧原子，且化合物可由如下所示的式(Id)表示
其中式(Id)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中W為S、S(O)或S(O)2，且化合物可由如下分別所示的式(Ie)、(If)和(Ig)表示 其中式(Ie)、(If)和(Ig)的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中W為-S-。一些實施例中W為-S(O)-。一些實施例中W為-S(O)2-。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中W不存在。一些實施例中化合物可由如下所示的式(Ih)表示 其中式(Ih)中各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中，V不存在。一些實施例中本發(fā)明化合物為式(Ih)，其中V不存在(即V和W都不存在)且據此這些化合物可由如下所示式(Ii)表示
其中式(Ii)中各變量具有與本文所述相同的含義。
本發(fā)明的一方面涵蓋式(Ia)所示特定取代芳基和雜芳基衍生物，其中W不存在且V為亞乙炔基?；衔锟捎扇缦滤臼?Ij)表示 其中式(Ij)中各變量具有與本文所述相同的定義。
一些實施例中V為C1-3亞烷基，其視情況被選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基和鹵素所組成群組的1至4個取代基取代。
一些實施例中V為亞甲基(即-CH2-)。
一些實施例中V為亞乙基(即-CH2CH2-)。
一些實施例中V為亞甲基且W為一個氧原子。
一些實施例中V為亞甲基且W為NR4基。
一些實施例中V為亞甲基且W為NH基。
一些實施例中V為亞乙基且W為一個氧原子。
一些實施例中V為亞乙基且W為NR4基。
一些實施例中V為亞乙基且W為NH基。
一些實施例中V為C1-2雜亞烷基，其視情況被選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基和鹵素所組成群組的1至4個取代基取代的。
一些實施例中V為-OCH2CH2-。
一些實施例中V為-OCH2CH2-且W為一個氧原子且可由式-OCH2CH2O-表示。
一些實施例中V為-OCH2CH2-且W為NH基且可由式-OCH2CH2NH-表示。
一些實施例中V不存在。一些實施例中V不存在且可由如下所示式(Ik)表示 其中式(Ik)中各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中A和B都是亞甲基，其中A和B視情況被1至2個甲基取代且因此形成一個四元含氮環(huán)。這些實施例中的化合物可由如下所示式(Im)表示 其中式(Im)中各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中D為-CHR2-。
一些實施例中A為亞乙基且B為亞甲基，其中A視情況被1至4個甲基取代且B視情況被1至2個甲基取代。這些實施例中的化合物可由如下所示式(In)表示 其中式(Im)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中D為-CHR2-。一些實施例中R2為C1-4烷基磺?；?br> 一些實施例中A為亞丙基且B是亞甲基，其中A視情況被1至4個甲基取代且B視情況被1至2個甲基取代。這些實施例中的化合物可由如下所示式(Io)表示
其中式(Io)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中D為-CHR2-。
一些實施例中A和B都是亞乙基(即-CH2CH2-)，其中A和B視情況被1至4個甲基取代。一些實施例中A和B都為亞乙基。這些實施例中的化合物可由如下所示式(Ip)表示 其中式(Ip)的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中本發(fā)明化合物具有式(Ip)，其中D為CR2R3。一些實施例中D為-CHR2-。
一些實施例中A為亞丙基且B為亞乙基，其中A和B視情況被1至4個甲基取代。這些實施例中的化合物可由如下所示式(Iq)表示 其中式(Iq)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中D為-CHR2-。
一些實施例中A和B都是亞丙基，其中A和B視情況被1至4個甲基取代。所述實施例中化合物可由如下所示式(Ir)表示
其中式(Ir)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中D為-CHR2-。
一些實施例中D為O、S、S(O)或S(O)2。
一些實施例中D為S、S(O)或S(O)2；且A和B獨立地視情況被1或2個甲基取代。
一些實施例中A和B為亞乙基。
一些實施例中A和B為被2個甲基取代的亞乙基且D為一個氧原子(即形成2，6-二甲基-嗎啉-4-基)。
一些實施例中D為CR2R3，其中R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；?、C1-8烷基和雜芳基；且其中C1-8烷基和雜芳基視情況被1至5個選自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素組成的群組的取代基取代。
一些實施例中D為CR2R3。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、C3-6環(huán)烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OC(O)CH3、OC(O)CH2CH3、OC(O)CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2(CH2)2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3和CH2(CH2)3CH3。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2、SCH2(CH2)2CH3、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2和F。
一些實施例中R2為C1-8烷基，其視情況被1至5個選自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素所組成群組的取代基取代。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2和CH2OCH2CH(CH3)2。
一些實施例中R2為C1-8烷基、雜芳基或苯基，它們視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CH2SCH3、CH2SCH2CH3、CH2SCH2CH2CH3、CH2SCH(CH3)2、CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)CH2CH3、CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2S(O)CH(CH3)2、CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2S(O)2CH3、CH2S(O)2CH2CH3、CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2S(O)2CH(CH3)2、CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CH2OCH2-環(huán)丙基、CH2OCH2-環(huán)丁基、CH2OCH2-環(huán)戊基、CH2OCH2-環(huán)己基、CH2OCH2CH2-環(huán)丙基、CH2OCH2CH2-環(huán)丁基、CH2OCH2CH2-環(huán)戊基、CH2OCH2CH2-環(huán)己基、CH2CH2OCH2-環(huán)丙基、CH2CH2OCH2-環(huán)丁基、CH2CH2OCH2-環(huán)戊基、CH2CH2OCH2-環(huán)己基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)丙基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)丁基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)戊基和CH2CH2OCH2CH2-環(huán)己基。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。
一些實施例中R2為視情況被C1-8烷基取代的1，2，4-噁二唑基。
一些實施例中R2為3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基和3-異丁基-1，2，4-噁二唑-5-基。
一些實施例中R2為芳香環(huán)中包含5-原子的雜芳基且以如表2A所示的下列式表示表2A 和 其中5元雜芳基鍵合于環(huán)的任何可用位置上，例如咪唑基環(huán)可鍵合于環(huán)氮原子的一個(即咪唑-1-基)或環(huán)碳原子的一個(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)上。
一些實施例中R2為5元雜芳基，其視情況被選自由下列基團組成的群組的1至4個取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C1-3-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中R2為例如表2B中各式所表示的雜環(huán)基。
表2B 應了解表2B至2E所示的任何一個雜環(huán)基可根據各式在任何鍵合于可用環(huán)碳或環(huán)氮原子上。舉例而言，2，5-二氧代-咪唑烷基可鍵合于環(huán)碳或兩個環(huán)氮原子中任一個上，分別產生下列各式 一些實施例中R2為例如表2C中各式所表示的雜環(huán)基。
表2C
一些實施例中R2為例如表2D中各式所表示的雜環(huán)基。
表2D 一些實施例中R2為由例如表2E中式表示的雜環(huán)基。
表2E 一些實施例中R2為例如表2F中各式所表示的雜環(huán)基，其中各環(huán)氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2F 和 一些實施例中R2為例如表2G中各式所表示的雜環(huán)基，其中各環(huán)氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2G 一些實施例中D為CR2R3且R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨立為芳基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4烷基烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、羥基和硝基。
一些實施例中本發(fā)明的化合物由下式(Is)表示 其中式(Is)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中Ar2為雜芳基，其芳香環(huán)中包含5-原子且由下列式表示表3 和 其中所述5元雜芳基鍵合于所述環(huán)的任何可用位置上，例如一個咪唑基環(huán)可鍵合于環(huán)氮原子中的一個(即咪唑-1-基)或環(huán)碳原子中的一個(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)上且Ar3鍵合于任何其余可得環(huán)原子上。
一些實施例中Ar2為雜芳基且Ar3為苯基。
一些實施例中雜芳基和苯基視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、羥基和硝基。
一些實施例中D為CR2R3且R2為式(B) 其中R14為C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；且R15為F、Cl、Br或CN。
一些實施例中R14為C1-8烷基且R15為F、Cl或CN。
一些實施例中D為CR2R3且R2為式(C) 其中G為C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17獨立為H或C18烷基；且Ar4為苯基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中，本發(fā)明的化合物由下式(It)表示
其中式(It)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中D為CR2R3，R2為式(C)且G為C＝O、CR16R17或O。
一些實施例中Ar4為苯基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中Ar4為苯基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為苯基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為例如上文表2A所示的5元雜芳基。
一些實施例中Ar4為6元雜芳基，例如表4所示的6元雜芳基表4 和 其中所述雜芳基鍵合于任何環(huán)碳上。
一些實施例中Ar4選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基組成的群組。一些實施例中Ar4為2-吡啶基。
一些實施例中R2為式(C)，G為CR16R17且R16和R17獨立為H或C1-2烷基。
一些實施例中R2為式(C)且G為S、S(O)或S(O)2。
一些實施例中Ar4為苯基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中Ar4為苯基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為苯基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰基酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素和羥基。
一些實施例中Ar4為雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基和鹵素。
一些實施例中Ar4為5元雜芳基，例如上文表2A所示的雜芳基。
一些實施例中Ar4為6元雜芳基，例如上文表4所示的雜芳基。
一些實施例中Ar4選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基組成的群組。
一些實施例中D為CR2R3，R2為式(C)基團，其中G為S、S(O)、S(O)2；且Ar4為苯基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基和鹵素。
一些實施例中G為-S-。
一些實施例中Ar4為吡啶基。
一些實施例中Ar4為2-吡啶基。
一些實施例中R3為H。
一些實施例中D為N-R2。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、C3-6-環(huán)烷基和C1-4鹵代烷基。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、CH2CF3、CP3和CHF2。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。
一些實施例中R2選自由下列基團組成的群組CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH2。
一些實施例中R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨立為芳基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、羥基和硝基。
一些實施例中，本發(fā)明的化合物由下式(Iu)表示 其中式(Iu)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中Ar2為雜芳基且Ar3為苯基。
一些實施例中所述雜芳基和苯基視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、羥基和硝基。
一些實施例中D為N-R2，其中R2為式(C) 其中G為C＝O或CR16R17；其中R16和R17獨立為H或C1-8烷基；且Ar4為苯基或雜芳基，其視情況被1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基。
一些實施例中本發(fā)明的化合物由下式(Iv)表示 其中式(Iv)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中D為N-R2，R2為式(C)且G為C＝O。
一些實施例中D為N-R2，其中R2為式(C)且G為CR16R17。
一些實施例中D為N-R2，其中R2為式(C)，G為CR16R17且R16和R17獨立為H或C1-2烷基。
一些實施例中Z選自由下列基團組成的群組H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、甲酰胺基、羧基、氰基、芳基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基甲酰胺基、雜芳基、羥基、羥胺基、硝基和四唑基。
一些實施例中，Z選自由下列基團組成的群組H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、甲酰胺基、羧基、氰基、芳基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基甲酰胺基、雜芳基、羥基、羥胺基、硝基和四唑基。
一些實施例中Z選自由下列基團組成的群組H、甲?；?、NHC(O)CH3、NHC(O)GH2CH3、NHC(O)CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、NHC(O)CF3、羧基、CF3、CF2CF3、硝基和1H-四唑-5-基。
一些實施例中Z選自由H、羧基、CF3、硝基和1H-四唑-5-基組成的群組。
一些實施例中Z為H。
一些實施例中Z為硝基。
一些實施例中Z為式(A) 其中R7為H、C1-8烷基或C3-6環(huán)烷基；且R8為H、硝基或腈基。一些實施例中R7為H或C1-8烷基。
一些實施例中R1選自由下列基團組成的群組H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、胺基、C3-6環(huán)烷基和C1-4鹵代烷基。
一些實施例中R1為H或胺基。
一些實施例中R1為H。
一些實施例中Ar1為苯基。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、甲酰胺基、鹵素和磺酰胺基。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(O)2NHCH3、S(O)2NHCH2CH3、S(O)2NHCH2CH2CH3、S(O)2NHCH(CH3)2、S(O)2NHCH2(CH2)2CH3、S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3、S(O)CH3、S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3)、S(O)CH(CH3)CH2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3)、S(O)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組胺基、芳基磺?；Ⅳ然?、氰基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷硫基。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組苯基磺酰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。
一些實施例中R9選自由雜環(huán)基、雜芳基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基和苯基組成的群組。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二氧代-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、惡唑-5-基、惡唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
一些實施例中R9為C1-8烷基或C1-4烷氧基，其視情況被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、雜環(huán)基、羥基和苯基。
一些實施例中R9為C1-4烷基磺?；?，其視情況被1-5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、甲酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基和苯基。
一些實施例中R9為被雜芳基取代的C1-4烷基磺酰基。
一些實施例中所述雜芳基選自由下列基團組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、惡唑-5-基、惡唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
一些實施例中R9為芳基磺?；㈦s芳基、苯氧基或苯基，所述基團視情況被1至5個獨立選自下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、甲酰胺基、羧基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基和羥基。
一些實施例中R9為芳基磺?；㈦s芳基、苯氧基或苯基，所述基團視情況被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基。
一些實施例中Ar1為苯基且R9具有式(D) 其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、C1-5?；?、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基可視情況被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基。
一些實施例中p＝0且r＝0。
一些實施例中R18為雜芳基或苯基，所述基團視情況被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基。
一些實施例中所述雜芳基選自由下列基團組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、惡唑-5-基、惡唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。
一些實施例中p＝0且r＝1。
一些實施例中R18為羰-C1-6-烷氧基或羧基。
一些實施例中p＝2且r＝1。
一些實施例中R18為H、C1-5?；駽1-8烷基。
一些實施例中R10-R13獨立為H、C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基和C1-4鹵代烷基。
一些實施例中R9在苯基對位上被取代且可由下式(Iw)表示 其中式(Iw)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中，除式(Iw)之R9外所述苯環(huán)還可視情況被R10至R13取代，其中R10至R13每一者獨立地選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷硫基、羥基和硝基。
一些實施例中，R10至R13獨立選自由H和鹵素組成的群組。
一些實施例中Ar1為苯基且兩個相鄰R10-R11基團與所述苯基形成5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述5、6或7元基團視情況被鹵素取代。
一些實施例中Ar1為苯基且兩個相鄰R10-R11基與所述苯基形成5、6或7元環(huán)烷基且具有下列所示各式表5
其中“a”為1、2或3以產生與所述苯基稠合的5、6或7元環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基與苯基之間共用兩個環(huán)碳原子。
一些實施例中所述環(huán)烷基視情況被鹵素取代。
一些實施例中所述鹵素為氟。
一些實施例中Ar1為苯基且苯基且兩個相鄰R10-R11基與所述苯基形成一個5、6或7元環(huán)烯基且具有表5中所示各式，并具有至少一個不是所述苯基部分(即環(huán)烯基)的碳-碳環(huán)雙鍵，例如1H-茚基和二氫-萘基。
一些實施例中所述雜環(huán)基視情況被鹵素取代。
一些實施例中所述鹵素為氟。
一些實施例中Ar1為苯基且兩個相鄰R10-R11基與苯基形成5、6或7雜環(huán)基且如表5中式所示，其中一個或一個以上環(huán)烷基碳原子由O、S、S(O)、S(O)2、NH或N-烷基置換。
一些實施例中所述雜環(huán)基視情況被鹵素取代。一些實施例中所述鹵素為氟。
一些實施例中Ar1為苯基且兩個相鄰R10-R11基與所述苯基形成一個5元雜環(huán)基。
一些實施例中所述5元環(huán)基與苯基形成2，3-二氫-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基。
一些實施例中兩個相鄰基團與所述苯基形成一個6元雜環(huán)基。一些實施例中所述6元雜環(huán)基與所述苯基形成2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己-6-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己-2-基。
一些實施例中所述兩個相鄰基團與苯基形成7元雜環(huán)基。
一些實施例中所述7元雜環(huán)基與所述苯基形成3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)己烯-7-基。
一些實施例中Ar1為雜芳基。
一些實施例中Ar1為選自表2A的雜芳基。
一些實施例中Ar1為選自表4的雜芳基。
一些實施例中Ar1為雜芳基且兩個相鄰R10-R11基與所述雜芳基形成一個5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述5、6或7元基團視情況被鹵素取代。
一些實施例中兩個相鄰基團與所述雜芳基形成一個5元雜環(huán)基。一些實施例中兩個相鄰基團與所述雜芳基形成一個6元雜環(huán)基。一些實施例中兩個相鄰基團與所述雜芳基形成一個7元雜環(huán)基。
一些實施例中R9為如本文所述的雜環(huán)基。
一些實施例中R9為由上文表2B中各式表示的雜環(huán)基。
一些實施例中R9為由上文表2C中各式表示的雜環(huán)基。
一些實施例中R9為由上文表2D中各式表示的雜環(huán)基。
一些實施例中R9為由上文表2E中各式表示的雜環(huán)基。
一些實施例中R9為由上文表2F中各式表示的雜環(huán)基。
一些實施例中R9為由上文表2G中各式表示的雜環(huán)基。
一些實施例中Ar1為視情況被R9和R10取代的苯基、吡啶基或吡啶酮。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組C1-5?；?、乙烯基、C1-8烷基、C1-4烷基磺?；坊?、苯磺?；?、甲酰胺基、環(huán)戊基、鹵素、C1-4鹵代烷基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、吡唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、羥基、氧代-環(huán)己基、苯基和磺酸基，且其中C1-5?；?、C1-8烷基、苯磺?；捅交暻闆r被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、雜芳基和羥基。
一些實施例中R9選自由下列基團組成的群組乙?；?、4-羥基-苯磺?；?、2-甲氧基-乙基、乙烯基、甲基、甲基磺?；⒁一酋；坊?、4-羥基苯磺酰基、4-苯腈基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、環(huán)戊基、氟、氯、溴、三氟甲基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、吡唑基、5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、羥基、4-氧代-環(huán)己基、苯基和磺酸基。
一些實施例中R9為式(D)基團，其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、雜芳基或苯基，且其中雜芳基和苯基視情況被1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基和C1-4鹵代烷基。
一些實施例中R9為2-甲氧羰基-乙?；?、苯甲?；?、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)。
一些實施例中R10選自由下列基團組成的群組C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基。
一些實施例中R10選自由下列基團組成的群組胺基、甲氧基、甲基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、三氟甲基和羥基。
一些實施例中R5為H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、芳基磺?；Ⅳ?C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺酰基、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷硫基、雜環(huán)基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、磺酰胺基和硝基。
一些實施例中R5為H或硝基。
一些實施例中U為N，X為CR5且Y為CR5，這個實施例中化合物可由下式(IIa)表示
其中式(IIa)中各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中R5和R6為H。
一些實施例中U為N，X為N且Y為CR6，這個實施例中化合物可由下式(IIb)表示 其中式(IIb)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中R5為H。
一些實施例中U為N，X為CR5且Y為N，這個實施例中化合物可由下式(IIc)表示 其中式(IIc)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中R5為H。
一些實施例中U、X和Y為N，這個實施例中化合物可由下式(IId)表示
其中式(IId)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中U為CR1，X為CR5且Y為CR6，這個實施例中的化合物可由下式(IIe)表示 其中式(IIe)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中R1、R5和R6為H。
一些實施例中U為CR1、X為N且Y為CR6，這個實施例中的化合物可由下式(IIf)表示 其中式(IIe)中的各變量具有與本文所述相同的含義。一些實施例中R1和R6為H。
一些實施例中U為CR1、X為CR5且Y為N，這個實施例中的化合物可由下式(IIg)表示 其中式(IIg)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中R1和R5為H。
一些實施例中U為CR1、X為N且Y為N，這個實施例中的化合物可由下式(IIh)表示
其中式(IIh)中的各變量具有與本文所述相同的含義。
一些實施例中X為CR5。
一些實施例中Y為CR6。
一些實施例中R6為H。
一些實施例中U為N。
一些實施例中U為CR1。
一些實施例中R1為H。
一些實施例中U為N，X和Y都為CH。
一些實施例中U為CH，X為CH或C-NO2，且Y為CH。
一些實施例中，本發(fā)明包括下述化合物其中A和B都為-CH2CH2-；D為CR2R3，其中R2選自由下列基團組成的群組CO2CH2CH3、CH2CH2CH3、吡啶-2-基硫烷基、CH2OCH3和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；且R3為H；V不存在，W為-O-；Z為H或硝基；且Ar1為視情況被R9和R10取代的苯基，其中R9為乙?；?、乙烯基、乙磺酰基、三唑-1-基、2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙?；?、5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、2-甲氧羰基-乙?；?、苯甲?；?、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)；且R10為胺基；或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
一些實施例中，本發(fā)明包括下述化合物其中D為CR2R3，其中R2選自由下列基團組成的群組C(O)CH3、CO2CH2CH3、CH2CH2CH3和吡啶-2-基硫烷基；且R3為H、V不存在、W為-O-；Z為硝基；且Ar1為視情況被R9和R10取代的苯基，其中R9為乙?；?-甲氧基-乙基、乙磺酰基、4-羥基-苯磺酰基、4-苯腈基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、環(huán)戊基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚基、4-氧代-環(huán)己基、磺酸基、2-甲氧羰基-乙?；捅郊柞；?、3-氧代-丁基；且R10為胺基；或其醫(yī)藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。
本文揭示的化合物根據內含在Chem Draw Ultra 7.0版中的AutoNom 2.2版命名。
本發(fā)明的一些實施例包括表A和B中所述的化合物；這些表格展示于下文中。
表A






表B
本發(fā)明的一些實施例包括一種醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含根據本文所揭示的化合物實施例的至少一種化合物及醫(yī)藥學上可接受的載劑。
另外，式(Ia)化合物涵蓋所有醫(yī)藥學上可接受的溶劑化物，尤其是水合物。本發(fā)明也涵蓋非對映異構體以及光學異構體，例如對映異構體的混合物，它們包括外消旋混合物、以及獨立對映異構體和非對映異構體，結果在某些式(Ia)的化合物中形成結構不對稱性。經施用所屬領域專業(yè)人員熟知的各種方法來分離所述獨立異構體或選擇性合成所述獨立異構體。
本文采用的短語“醫(yī)藥學上可接受的”是指那些化合物類、材料類、組合物類、及/或劑型，它們在合理醫(yī)學診斷范疇內，適于與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥，與效益/風險比相稱。
本發(fā)明也包括本文所述化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽。本文所用“醫(yī)藥學上可接受的鹽”是指所揭示化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現(xiàn)有的酸或堿部分轉化成其鹽形式來加以改性。醫(yī)藥學上可接受的鹽的實例包括(但不限于)例如胺的堿性殘基形成的無機酸鹽或有機酸鹽、例如羧酸的酸性殘基形成的堿鹽或有機鹽等。本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的鹽包括例如形成自無毒無機酸或有機酸的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的鹽可由常規(guī)化學方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物來合成。一般而言，可通過在水或有機溶劑、或兩者的混合物中使所述化合物的游離酸或堿形式與化學計量的合適堿或酸反應來制備所述鹽類；一般而言，優(yōu)選的是非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418頁及其最新版；和Journal′of PharmaceuticalScience，66，2(1977)中得到適當鹽的目錄；其各以引用的方式全部并入本文。
適應癥除本文揭示的本發(fā)明化合物的前述有益用途之外，本發(fā)明化合物可用于預防或治療其它疾病。這些疾病非限制性地包括下列實例。
II型糖尿病中最顯著的病理是其靶組織處的胰島素信號削弱(“胰島素抗性”)和胰腺的胰島素產生細胞不能響應高血糖信號分泌出適當程度的胰島素。目前治療后者的療法包括β細胞ATP敏感性鉀離子通道抑制劑以用于激發(fā)內源性胰島素儲備釋放，或投用外源性胰島素。這兩者都不能實現(xiàn)血糖水平準確正?；覂烧叨紩碚T發(fā)低血糖的風險。由于這些原因，研發(fā)可在葡萄糖相依作用中發(fā)揮功能的藥物、即葡萄糖信號增效劑已引起人們的強烈興趣。以這種方式發(fā)揮作用的生理信號系統(tǒng)已經過充分表征且包括腸道肽GIP1、GIP和PACAP。這些激素經由其同源G-蛋白偶合受體起作用來刺激胰腺β細胞中產生cAMP。所增加的cAMP看來似乎并未在禁食或餐前階段期間導致刺激胰島素釋放。然而，包括ATP-敏感性鉀離子通道、電壓敏感性鉀離子通道和胞外分泌機制的一系列cAMP信號生化靶經修飾后使得對餐后葡萄糖刺激的胰島素分泌響應明顯增強。因此，新穎的具有類似功能的激動劑β細胞GPCR(包括RUP3)也可能刺激內源性胰島素的釋放并因此促進II型糖尿病中的血糖量正常。
亦已也確定(例如)作為GLP1刺激結果，增加的cAMP可促進β細胞增殖、抑制β細胞死亡且因此可改善胰島團塊(islet mass)。我們預期在β細胞塊上的積極作用對其中胰島素產生不足的II型糖尿病和其中β細胞遭不當自體免疫響應破壞的I型糖尿病二者都有益。
包括RUP3在內的一些β細胞GPCR也存在于下丘腦中，它們在此處調節(jié)饑餓感、飽腹感、減少食物攝取、控制或減少體重和能量消耗。因此，鑒于其在下丘腦回路中的功能，這些受體的激動劑或反向激動劑可減輕饑餓感、提升飽腹感并從而調節(jié)體重。
亦已充分確定，代謝性疾病會對其它生理系統(tǒng)產生負面影響。因此，通常會共同發(fā)生多種病癥(例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖癥或“X綜合癥”中的心血管病)或明顯繼發(fā)于糖尿病的繼發(fā)性疾病(例如腎病、外周神經病)。因此我們預期有效治療糖尿病癥狀將因而會有益于所述內連性病癥。
本發(fā)明的一些實施例包括一種預防或治療代謝失調或其并發(fā)癥的方法，其包含向需要所述預防或治療的個體投與治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括一種減少食物攝取的方法，其包含向需要減少食物攝取的個體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括一種誘發(fā)飽腹感的方法，其包含向需要誘發(fā)飽腹感的個體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。一些實施例中所述個體為哺乳動物。一些實施例中所述哺乳動物為人類。
本發(fā)明的一些實施例包括一種控制或降低增重的方法，其包含向需要所述控制或降低增重的個體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一些實施例包括一種調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明的化合物接觸。一些實施例中所述化合物為激動劑。一些實施例中所述化合物為反向激動劑。
本發(fā)明的一些實施例包括一種調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中對RUP3受體的調節(jié)是預防或治療代謝失調及其并發(fā)癥。
本發(fā)明的一些實施例包括一種調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中對RUP3的調節(jié)是減少所述個體的食物攝取。
本發(fā)明的一些實施例包括一種調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中對RUP3的調節(jié)誘發(fā)所述個體的飽腹感。
本發(fā)明的一些實施例包括一種調節(jié)個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明的化合物接觸，其中對RUP3受體的調節(jié)控制或減少個體增重。
本發(fā)明的一些實施例包括本發(fā)明的化合物制備用于預防或治療代謝失調的藥物的用途。
本發(fā)明的一些實施例包括本發(fā)明的化合物制備用于減少個體食物攝取的藥物的用途。
本發(fā)明的一些實施例包括本發(fā)明的化合物制備用于誘發(fā)個體飽腹感的藥物的用途。
本發(fā)明的一些實施例包括本發(fā)明的化合物制備用于控制或減少個體增重的藥物的用途。
一些實施例中，所述代謝失調為I型糖尿病、II型糖尿病、不當葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為II型糖尿病。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為高血糖癥。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為高脂血癥。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為高甘油三酯血癥。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為I型糖尿病。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為血脂異常。
本發(fā)明的一些實施例中所述代謝失調為X綜合癥。
本發(fā)明的一些實施例中所述個體為哺乳動物。
本發(fā)明的一些實施例中所述哺乳動物為人類。
本發(fā)明的一些實施例中所述人類體重指數為約18.5至約45。
本發(fā)明的一些實施例中所述人類體重指數為約25至約45。
本發(fā)明的一些實施例中所述人類體重指數為約30至約45。
本發(fā)明的一些實施例中所述人類體重指數為約35至約45。
使用所屬領域技術人員已知的方法、例如實例1所述的分析法將本發(fā)明的化合物識別為激動劑或反向激動劑。
醫(yī)藥組合物本發(fā)明的一些實施例包括一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含使根據本文揭示的任何化合物實施例的至少一種化合物與醫(yī)藥學上可接受的載劑摻合。
可使用所屬領域技術人員已知的技術將本發(fā)明化合物調配成醫(yī)藥組合物。除已提及的醫(yī)藥學上可接受的載劑，所屬領域技術人員可使用其它合適的醫(yī)藥學上可接受的載劑；例如參看Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980，Mack Publishing Co.，(Oslo等人編)及其最新版。
雖然本發(fā)明的化合物用于預防或治療時有可能會以粗化學品或純化學品形式交替投用，但優(yōu)選的是使所述化合物或活性成份以還包含醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥調配物或組合物形式提供。
因此本發(fā)明進一步提供醫(yī)藥調配物，其包含本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或衍生物連同其一種或一種以上醫(yī)藥學上可接受的載劑及/或預防成份。所述載劑必須在與所述調配物其它成份相容且對其受者不具有過度毒性的意義上是“可接受的”。
醫(yī)藥調配物包括那些適于口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或非經腸(包括肌肉內、皮下和靜脈內)的投藥形式或適于經吸入或吹入投藥的形式。
本發(fā)明的化合物連同常規(guī)輔劑、載劑或稀釋劑可因此制成醫(yī)藥調配物及其單位劑量的形式，且所述形式可以固體物形式采用，例如錠劑或填充膠囊；或以液體物形式采用，例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或以所述形式物質填充的膠囊，全部形式用于口服，以栓劑形式用于直腸投藥；或以無菌注射溶液形式用于非經腸(包括皮下)使用。所述醫(yī)藥組合物及其單位劑型可包含常規(guī)比例的常規(guī)成份，具有或不具有額外活性化合物或要素，且所述單位劑型可含有所要采用的預計每日劑量范圍相稱的任何適當有效劑量的活性成份。
用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可例如為錠劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。所述醫(yī)藥組合物優(yōu)選制成含有特殊量活性成份的單位劑型。所述劑量單位的實例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒劑或懸浮液，偕同以下物質例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的常規(guī)添加劑；例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑；例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉的崩解劑；及例如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑。所述活性成份也可以組合物形式注射投用，其中可使用例如鹽水、右旋糖或水作為合適的醫(yī)藥學上可接受的載劑。
式(Ia)化合物的使用劑量可在寬范圍內變化且如常見情況及醫(yī)生所知，其應根據每個個體情況中的個別癥狀來調整。所述劑量取決于(例如)待治療疾病的性質和嚴重程度、患者的狀況、所采用的化合物或所治療或預防的疾病是急性的或慢性的，或除式(Ia)化合物外是否投用其它活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括約0.01mg至約1000mg、約0.01至約750mg、約0.01至約500mg、0.01至約250mg、0.01mg至約200mg、約0.01mg至150mg、約0.01mg至約100mg和約0.01mg至約75mg。一天當中可投用多次劑量，尤其是認為需要相對大量藥物時，例如2、3或4次劑量。若適當，視個人習慣而定且若患者的醫(yī)生或護理者認為適當，有必要增加或減少每日劑量。
治療所需的活性成份、或其活性鹽或衍生物量不僅隨著所選特殊鹽而且隨著投用途徑變化，巡診醫(yī)生或臨床醫(yī)生將最終判斷所治療癥狀的性質和患者的年齡和狀況。一般而言，所屬領域技術人員了解如何從通常為動物模型的模型體系活體內數據所得外推出其它模型(例如人類)。通常動物模型包括(但不限于)下文實例6所述的嚙齒動物糖尿病模型(Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中報導過其它動物模型)或下文實例7所述的抑制食物攝取模型。一些情況中，這些外推僅僅基于動物模型相較于另一個動物模型(例如哺乳動物，優(yōu)選人類)的體重，然而更常見的是這些外推不是簡單基于體重而且結合了多種因素。代表性因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況，疾病的嚴重程度，投藥途徑，藥理學考慮因素，例如所采用特殊化合物的活性、功效、藥物動力學和毒理學概況，是否利用了藥物傳送系統(tǒng)，所治療或預防的疾病是急性或慢性的或除式(Ia)的化合物外是否還投用其它活性化合物且用作藥物組合的部分。根據上文列舉的多種因素選擇以本發(fā)明的化合物及/或組合物治療疾病的劑量服法。因此所采用的實際劑量服法可相差很大且因此可偏離優(yōu)選劑量服法，并且所屬領域技術人員應了解這些通常范圍之外的劑量和劑量服法可經測試且合適時可用于本發(fā)明的方法中。
所要劑量可方便地以單劑量或分離劑量在適當的間隔下投用，例如每天二、三、四或更多的分劑量投用。所述分劑量又可進一步分成例如許多離散松散間隔投藥。尤其是認為適宜投用相對大劑量時，可將每日劑量分成例如2、3或4份的若干部分投藥。如果適當，視個人習慣而定有必要增加或減少所示的每日劑量。
本發(fā)明的化合物可以廣泛不同的口服或非經腸劑型投用。對所屬領域技術人員而言顯然下列劑型可包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽作為活性組份。
為了從本發(fā)明的化合物制備醫(yī)藥組合物，醫(yī)藥學上可接受的合適載劑可選擇為固體、液體或兩者的混合物。固態(tài)制劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、藥包、栓劑和分散性顆粒。固體載劑可為一或多種物質，它們也可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包膠材料。
在散劑中，載劑是與細顆?；钚越M份混合的細顆粒固體。
在錠劑中，將活性組份與具有必要粘合能力的載劑以適當比例混合且壓縮成作要的形狀和尺寸。
所述散劑和錠劑可含有不同百分比的活性化合物。散劑或錠劑中的典型量可含有0.5％至約90％的活性化合物；然而技術人員將了解有必要為這個范圍以外的量。散劑和錠劑的合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術語“制劑”意欲包括活性化合物與包膠材料形成的調配物，其中所述包膠材料作為提供膠囊的載劑，所述膠囊中具有或不具有載劑的活性組份被載劑所包圍因此所述載劑與活性組份結合。類似地包括藥包和含片。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、藥包和含片可用作適于口服投藥的固體形式。
對制備栓劑而言，首先將例如脂肪酸甘油酯類摻合物或可可油的低熔點蠟熔融且在攪拌下使所述活性組份均勻分散于其中。接著將所述熔融均質混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷卻且加以固化。
適于陰道投藥的調配物可以陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫體或噴霧的形式提供，它們除含有活性成份外還有所屬領域已知的適當載劑。
液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例而言，可將非經腸注射液制劑調配成聚乙二醇水溶液中的溶液?？筛鶕阎夹g使用合適分散劑或增濕劑和懸浮劑來調配注射制劑，例如無菌注射水懸浮液或油懸浮液。無菌注射制劑也可以是無毒非經腸容許的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受媒劑和溶劑中可采用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，慣例上采用無菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可采用任何溫和非揮發(fā)油、包括合成性甘油單酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸類可用于制備注射劑。
本發(fā)明化合物可因此調配成用于非經腸投藥(例如通過注射，如快速濃注或連續(xù)輸注)并可以單位劑型形式存在于添加過防腐劑的安瓿、預填充注射管、小量灌輸或多劑量容器中。所述醫(yī)藥組合物可例如采取含油媒劑或含水媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有例如懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑的調配劑(formulatory agent)?；蛘?，所述活性成份可為由無菌固體無菌分離或從溶液凍干所獲得的粉末形式，以供在使用前與例如無菌無熱原水的合適媒劑組合。
適于口服使用的含水溶液可通過使活性組份溶解于水中且按需要加入合適的著色劑、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。
適于口服使用的含水懸浮液可通過使細顆?；钚越M份分散于具有粘性材料的水制備，所述材料例如為天然或合成樹膠類、樹脂類、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知懸浮劑類。
也包括在即將使用前轉化成用于口服投藥的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。除活性組份外所述制劑還可含有著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
對局部投藥至表皮而言，可將本發(fā)明的化合物調配成軟膏、乳劑或洗劑，或調配成皮膚貼。
舉例而言，可在加入適當增稠劑及/或膠凝劑下以含水或含油基質調配軟膏和乳劑?？梢杂煤蚝突|調配洗劑，而且洗劑一般也含有一種或一種以上乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適于在口中局部投藥的調配物包括含片，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的調味基質中包含活性成份；錠劑，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質中包含活性組份；及漱口藥，其在適當液體載劑中包含活性成份。
由常規(guī)方式直接向鼻腔施用溶液或懸浮液，例如用滴管、吸管或噴淋器(spray)。所述調配物可以單劑或多劑形式提供。在使用滴管或吸管的后一情況下，可通過向患者投用適當預定量的溶液或懸浮液來實現(xiàn)向鼻腔施藥。在噴淋器的情況下，可例如利用計量霧化噴淋泵來實現(xiàn)向鼻腔施藥。
向呼吸道投藥也可利用氣霧劑調配物來實現(xiàn)，其中所述活性成份由具有適當推進劑的加壓包裝中提供。如果以氣霧劑形式(例如以鼻腔氣霧劑形式或通過吸入)投用式(Ia)化合物或包含它們的醫(yī)藥組合物，那么可例如使用噴淋器、噴霧器(nebulizer)、泵式噴霧器、定量吸入器或干粉吸入器來進行投藥。以氣霧劑形式投用式(Ia)化合物的醫(yī)藥形式可通過所屬領域技術人員熟知的方法來制備。舉例而言，對其制備而言可使用常用添加劑及(若適當)常用推進劑來采用式(Ia)化合物在水、水/乙醇混合物或適當鹽溶液中的溶液或分散液，所述添加劑例如為苯甲醇或其它適當防腐劑、用于增加生物利用度的吸收促進劑、增溶劑、分散劑及其它添加劑；所述推進劑例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC等。所述氣霧劑也可便利地含有表面活性劑，如卵磷脂?？墒褂枚块y來控制藥物劑量。
欲向呼吸道投用的調配物(包括鼻內調配物)中，所述化合物一般應具有例如約10微米或更小的小粒徑?？捎伤鶎兕I域已知的方式獲得所述粒徑，所述方式例如為微粉化作用。當需要時，可采用適于持續(xù)釋放活性成份的調配物。
或者所述活性成份可以干粉形式提供，例如化合物在適當粉末基質中形成的粉末混合物，所述粉末基質例如為乳糖、淀粉、例如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末載劑將在鼻腔內方便地形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑型存在，例如(如)明膠或發(fā)泡包裝的膠囊或藥罐，從其中可利用吸入器來投用所述散劑。
所述醫(yī)藥制劑優(yōu)選為單位劑型。所述形式中，所述制劑細分為含有適當量活性組份的單位劑量。所述單位劑型可為包裝制劑，所述包裝含有分散量的制劑，例如小包裝錠劑、膠囊和指管或安瓿中的散劑。同樣，所述單位劑型可以是膠囊、錠劑、藥包或含片自身，或者其可以是適當量的任何包裝形式的所述劑型。
用于口服投藥的錠劑或膠囊和用于靜脈內投藥的液體是優(yōu)選的組合物。
術語“前體藥物”是指在活體內、例如通過在血液中水解迅速轉化產生上式母體化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems，″A.C.S.Symposium Series第14卷和Bioreversible Carriersin Drag Design，Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987提供了完整描述，兩者以引用的方式并入本文。
組合治療/預防當本發(fā)明的化合物可如上文描述作為唯一活性醫(yī)藥劑投用時，它們也可與一種或一種以上屬于稱為下列藥物分類的藥劑組合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑類、醛糖還原酶抑制劑類、雙胍類、HMG-CoA還原酶抑制劑類、角鯊烯合成抑制劑類、貝特(fibrate)化合物類、LDL分解代謝增強劑和血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑類。
α-葡萄糖苷酶抑制劑類屬于競爭抑制消化酶的藥物分類，所述消化酶例如為胰腺及/或小腸中的α-淀粉轉化酶、麥芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡萄糖苷酶抑制劑的可逆抑制作用通過延遲淀粉和糖的消化來延緩、減少或減少血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制劑的代表性實例包括所屬領域已知的阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羥基-2-丙基)瓦列醇胺(valiolamine)(一般名稱伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和α-葡萄糖苷酶抑制劑。
醛糖還原酶抑制劑類是抑制多元醇通路中第一階段反應速率控制酶的藥物，它們預防或阻止糖尿病并發(fā)癥。在糖尿病的高血糖病狀中，多元醇通路中的葡萄糖利用度增加而且細胞內累積的過量山梨醇結果形成組織毒素并因此引發(fā)例如糖尿病神經病變、視網膜病和腎病的并發(fā)癥。醛糖還原酶抑制劑的實例包括托瑞司他(tolurestat)、依帕司他(epalrestat)、3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫氧代-2H-1，4-苯并惡嗪-4-乙酸、2，7-二氟代螺(9H-芴-9，4′-咪唑烷)-2′，5′-二酮(一般名稱咪瑞司他(imirestat))、3-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-7-氯-3，4-二氫-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(一般名稱折那司他(zenarestat))、6-氟-2，3-二氫-2′，5′-二氧代-螺[4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-羧酰胺(SNK-860)、唑泊司他(zopolrestat)、索泊尼爾(sorbinil)和1-[(3-溴-2-苯并呋喃基)磺酰基]-2，4-咪唑烷二酮(M-16209)，及所屬領域已知的醛糖還原酶抑制劑。
雙胍類是一類促進無氧糖酵解、增加外周組織中對胰島素敏感性、抑制腸對葡萄糖的吸收、抑制肝糖原異生并抑制脂肪酸氧化的藥物。雙胍類的實例包括苯乙雙胍、二甲雙胍、丁二胍和所屬領域已知的雙胍。
他汀類(Statin)化合物屬于一類通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶來降低血液膽固醇水平的藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的速率控制酶。他汀通過上調節(jié)LDL受體的活性抑制來這種還原酶，降低血清LDL濃度并負責從血液中清除LDL。他汀類化合物的實例包括羅素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)及其鈉鹽、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)和所屬領域已知的HMG-CoA還原酶抑制劑。
角鯊烯合成抑制劑類屬于一類通過抑制角鯊烯合成來降低血液膽固醇水平的藥物。角鯊烯合成抑制劑類的實例包括(S)-α-[雙[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸單鉀鹽(BMS-188494)和所屬領域已知的角鯊烯合成抑制劑類。
貝特(fibrate)類化合物屬于一類通過抑制肝臟中甘油三酸酯的合成和分泌且激活脂蛋白脂肪酶來降低血液膽固醇水平的藥物。已知貝特類可激活由過氧化物酶體增殖劑激活的受體并誘導脂蛋白脂肪酶表達。貝特類化合物的實例包括苯扎貝特(bezafibrate)、芐氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、西普貝特(ciplofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、氯貝酸、依托貝特(etofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfbrozil)、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、羥乙茶堿安妥明(theofibrate)、和所屬領域已知的貝特類。
LDL(低密度脂蛋白)分解代謝增強劑類屬于一類通過增加LDL(低密度脂蛋白)受體數目來降低血液膽固醇水平的藥物，實例包括所屬領域已知的LDL分解代謝增強劑。
血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑類屬于一類通過抑制血管收縮素轉化酶來部分降低血糖水平及降低血壓的藥物。血管收縮素轉化酶抑制劑類的實例包括卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、莫維普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)及所屬領域已知的血管收縮素轉化酶抑制劑類。
胰島素分泌增強劑屬于一類能促進胰腺β細胞分泌胰島素的藥物。胰島素分泌增強劑的實例包括磺酰基尿素(SU)。磺?；蛩?SU)是通過細胞膜中的SU受體傳遞胰島素分泌信號來促進胰腺β細胞分泌胰島素的藥物?；酋；蛩氐膶嵗妆交嵌‰?、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基胺基)羰基]-苯磺酰胺(通用名格隆平脲(glycopyramide))或其銨鹽、格列本脲(優(yōu)降糖(glyburide))、甲磺吡脲、1-丁基-3-間胺基苯磺酰脲、胺磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、甲磺環(huán)己脲(tolcyclamide)、格列美脲(glimepiride)和所屬領域已知的其它胰島素分泌增強劑。其它胰島素分泌增強劑包括N-[[4-(1-甲基乙基)環(huán)己基]羰基]-D-苯丙氨酸(那格列萘(Nateglinide))、二水合(2S)-2-芐基3-(順-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)丙酸鈣(米格列奈(Mitiglinide)，KAD-1229)，和所屬領域已知的其它胰島素分泌增強劑。
噻唑烷二酮類屬于更普遍已知為TZD的一類藥物。噻唑烷二酮的實例包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和所屬領域已知的噻唑烷二酮類。
本發(fā)明的一些實施例包括包含式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽與選自由下列化合物組成群組的至少一種化合物組合的醫(yī)藥組合物α-葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特類化合物、LDL分解代謝增強劑和血管收縮素轉化酶抑制劑。另一實施例中，所述醫(yī)藥組合物為式(Ia)化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。又一實施例中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自由下列化合物組成的群組普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和立普妥(lipitor)。
根據本發(fā)明，所述組合可通過下述方法使用使各活性組份一起或分別與上文所述生理學可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合并將所述一種或一種以上混合物以醫(yī)藥組合物形式口服或非口服投用。當將式(Ia)化合物或其混合物以與其它活性化合物組合治療或預防形式投藥時，可將所述治療藥劑調配成同時或不同時給藥的單獨醫(yī)藥組合物，或者所述治療劑可作為單一組合物投用。
其它效用本發(fā)明的另一目標涉及放射性同位素示蹤的式(Ia)化合物，它們不僅可用于輻射成像(radio-imaging)還可用于活體外和活體內分析來局部化和定量化組織樣本(包括人類)中的RUP3，且通過抑制放射性同位素示蹤化合物的結合來識別RUP3配體。本發(fā)明的另一目標是開發(fā)包含所述放射性同位素示蹤化合物的新穎RUP3分析法。
可并入本發(fā)明化合物的適當放射性核素包括(但不限于)3H(也寫成T)、11C、14C、18F、125I、82Br、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、15O、13N、35S和77Br。并入本放射性同位素示蹤化合物的放射性核素應取決于所述放射性同位素示蹤化合物的特定應用。因此對活體外RUP3示蹤和競爭檢驗而言，結合3H、14C、125I、131I、35S或82Br的化合物一般最有用。對于輻射成像而言11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將最有用。
應了解“放射性同位素示蹤”或“示蹤化合物”是已結合至少一種放射性核素的式(Ia)化合物；一些實施例中所述放射性核素選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的群組；一些實施例中所述放射性核素是3H或14C。此外應了解表示于本發(fā)明化合物中出現(xiàn)的所有原子可以是所述原子最常存在的同位素或者是較稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
將放射性同位素與有機化合物結合的合成法在所屬領域中是人們所熟知的，所述合成方法包括那些適用于本發(fā)明化合物的方法而且包括使活性水平的氚與靶分子結合，包括A.用氚氣催化還原-這個程序通常產生高比活度產物而且需要鹵化或不飽和前軀體。B.用硼氫化鈉[3H]還原-這個程序相當經濟而且需要含有例如醛、酮、內酯、酯等還原性官能基的前軀體。C.用氫化鋁鋰[3H]還原-這個程序提供幾乎為理論比活度的產物。它也需要含有例如醛、酮、內酯、酯等還原性官能基的前軀體。D.氚氣暴露示蹤-這個程序包括使含有可交換質子的前驅體在適當催化劑存在下暴露于氚氣下。E.-用碘代甲烷[3H]來N-甲基化-這個程序通常用于以高比活度碘代甲烷(3H)處理適當前驅體來制備O-甲基或N-甲基(3H)產物。這個方法一般允許高比活度，例如約80-87Ci/mmol。
使活性水平的125I與靶分子結合的合成方法包括A.Sandmeyer及其類似反應-這個程序將芳胺或雜芳胺轉化成例如四氟硼酸鹽的重氮鹽，并隨后用Na125I將其轉化成125I示蹤化合物。Zhu，D.-G.和其合作者在J.Org.Chem.2002，67，943-948.B.Ortho125Iodination of phenols中報導了一個代表程序。B.苯酚鄰位125碘化-這個程序使125I在鄰位與苯酚結合，如Collier，T.L.和其合作者在J.labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所報導。C.芳基溴和雜芳基溴與125I互換-這個方法一般為一個兩步驟程序。第一步是使用例如Pd催化反應[即Pd(Ph3P)4]或通過芳基鋰或雜芳基鋰在三鹵代烷基錫或六烷基二錫[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下使芳基溴或雜芳基溴轉化成相應的三烷基錫中間體。Bas，M.-D.和其合作者在J.labelled CompdRadiopharm.2001，44，S280-S282中報導了一代表程序。
放射性同位素示蹤的式(I)RUP3化合物可用于篩選檢驗來識別/評價化合物。概括來說，可以評價新合成或識別出的化合物(即測試化合物)減少“放射性同位素示蹤的式(Ia)化合物”與RUP3受體結合的能力。因此，測試化合物與“放射性同位素示蹤的式(Ia)化合物”競爭結合RUP3受體的能力直接與其結合親和力相關。
本發(fā)明的示蹤化合物與RUP3受體結合。一個實施例中所述示蹤化合物的IC50小于約500μM，另一個實施例中所述示蹤化合物IC50小于約100μM，又一個實施例中所述示蹤化合物的IC50小于約10μM，在又一個實施例中所述示蹤化合物的IC50小于約1μM，且另一個實施例中所述示蹤化合物的IC50小于約0.1μM。
所屬領域技術人員基于(尤其)對本專利文件的回顧即可了解所揭示受體和方法的其它用途。
下列實例用于說明本發(fā)明而不希望以任何方式具有包含性實例下列實例進一步說明本發(fā)明的化合物及其合成法。提供所述實例是為了進一步詳細說明本發(fā)明而不是將本發(fā)明限制于這些實例的細節(jié)中。
實例1RUP3的96孔環(huán)狀AMP膜檢驗材料1)購自Perkin Elmer的腺苷酸環(huán)化酶活化閃爍板檢驗試劑盒-96孔(SMP004B)和與試劑盒一起提供的125I示蹤劑(NEX130)。將所述試劑盒放在盒子中保存于冰箱內，勿使閃爍板曝光。
2)磷酸肌酸-σP-79363)肌酸磷酸激酶-σC-37554)GTP-σG-88775)ATP-σA-23836)IBMX-σI-70187)Hepes-1M蒸餾水溶液-Gibco#156300808)MgCl2-σM-1028-1M溶液9)NaCl-σ-S6546-5M溶液10)Bradford蛋白質檢驗試劑盒-Biorad#500000111)Proclin 300-σ#4-8126結合緩沖液-經45-微米Nalgene過濾器過濾并保存于冰箱中。進行檢驗時所有緩沖液和膜應保持低溫(在冰桶中)。
20mM Hepes，pH7.41mM MgCl2100mM NaCl2X再生緩沖液(制備于結合緩沖液)20mM磷酸肌酸(1.02gm/200ml結合緩沖液)20單位肌酸磷酸激酶(4mg/200ml)20μM GTP(在結合緩沖液中形成10.46mg/ml且添加200μl/200ml)0.2mM ATP(22.04mg/200ml)100mM IBMX(首先將44.4mg IBMX溶解于1ml 100％DMSO中且接著將其全部加入200ml緩沖液中)可將再生緩沖液等分成40-45ml份(在50ml無菌試管中)并保持冷藏多達2個月。僅在檢驗當天將試管置于裝有室溫下的水的燒杯中使所述再生緩沖液解凍。
A.檢驗程序
1)用Matrix 12508通道移液管將50μl再生緩沖液移入所有96個孔中。
2)將5μl DMSO移入第1列和第11及12列中。
3)以下列方式將50μl cAMP移入第11和12列中A行50皮摩爾/孔，B行25皮摩爾/孔，C行12.5皮摩爾/孔，D行5皮摩爾/孔，E行2.5皮摩爾/孔，F(xiàn)行1.25皮摩爾/孔，G行0.5皮摩爾/行和H行0皮摩爾/孔(僅緩沖液)。4)使用下列稀釋方案從化合物稀釋板的各孔中移出5μl化合物以用于IC50H孔400μM化合物(反應混合物中化合物的最終濃度)＝5/100×400μM＝20μMG孔H孔的1∶10稀釋液(即H孔的5μl化合物+45μl100％DMSO)(最終濃度＝2μμM)F孔G孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.2μM)E孔F孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.02μM)D孔E孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.002μM)C孔D孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.0002μM)B孔C孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.00002μM)A孔B孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.000002μM)IC50或EC50重復進行三次。因此可使建立一個閃爍板處理3種化合物(即第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2且第8、9和10列用于化合物#3)。
5)向第2至10列的所有孔中加入50μl RUP3膜。(在檢驗開始之前，使RUP3和CMV的冷凍膜團粒(經不含RUP3序列的表達質粒轉染的細胞)都懸浮于結合緩沖液中，一般1個板的膜用1ml結合緩沖液。將所述膜始終保存于冰中，并使用(設置成6-7，保持15-20秒)均質機(Brinkmann均質機，型號#PT-3100)來獲得均質膜懸浮液。由Bradford蛋白質檢驗試劑盒使用所述試劑盒所提供的說明來測定蛋白質濃度，并使用所述試劑盒提供的標準作為參考。用結合緩沖液調整膜的蛋白質濃度，以達到50μl膜＝15μg蛋白質(即0.3mg/ml蛋白質)。
6)第1列中，向A、B、C和D孔中加入50μl RUP3膜。向F、F、G和H孔中加入CMV膜(CMV膜與RUP3膜的蛋白質濃度相同)。
7)在室溫下培育1小時，同時在一個旋轉平臺振蕩器上攪拌。振蕩時用金屬薄片覆蓋。
8)1小時后，(向全部96個孔中)添加閃爍板試劑盒所提供的溶于檢測緩沖液中的100μl125I示蹤劑外加proclin防腐劑，所述緩沖液以下列方式組成每個閃爍板中每10ml移入100ml檢測緩沖液+1ml125I+0.2mlProclin(所述proclin有助于停止生成cAMP)。如果板數較少就制備較少量的檢測緩沖液混合物。
9)在一個旋轉平臺振蕩器上將所述閃爍板振蕩2小時，用鉛薄片覆蓋板。
10)用具有閃爍板試劑盒的塑料薄膜密封器將板密封。
11)使用TRILUX 1450 Microbeta計數器對所述板計數。注意計數器的通道(door)以確定使用哪一個計數方案。
12)根據RUP3未融合體(non-fusion)、IC50EC50之96孔cAMP膜檢驗，在Arena Database上分析數據，而且化合物編號和化合物濃度必須由用戶輸入。
B.膜環(huán)化酶標準1)信號-噪音比(Signal to Noise)可接受的RUP3信號-噪音比可以在4至6變化。RUP3的原始cpm大約為1800至2500而CMV原始cpm為3500至4500。所述cmp(或最終的每孔cAMP皮摩爾數)不能在標準曲線之外，而且不應接近標準曲線的A孔(50皮摩爾/孔)和H孔(無cAMP)。一般而言，RUP3受體產生的cAMP皮摩爾數大約為1至13皮摩爾/孔(每孔15μg蛋白質)，且CMV產生的為2至3皮摩爾/孔(每孔5μg蛋白質)。
2)標準曲線斜率應為線性的且重復樣本的誤差范圍應非常小。受體和CMV對照組不能超出上文所述的標準曲線正常范圍。如果受體對照組超出標準曲線的最高點、即50皮摩爾/孔或更高，那么必須使用更少的蛋白質重復實驗。然而，短暫轉染的RUP3膜(每15cm板10μg DNA，使用60μl lipofectamine，并在轉染后24小時制備膜)沒有發(fā)現(xiàn)所述情況。
3)IC50或EC50曲線的頂端應為100％(+或-20％)RUP3膜對照組，且底端應下降至0(或一直到20％)。三次重復測定的標準誤差應為+或-10％。
在膜環(huán)化酶檢驗中篩選下文實例中的化合物。代表性化合物列于下表

測試了實例中的其它化合物且它們在膜環(huán)化酶檢驗中顯示的IC50活性小于500μm。
C.刺激HIT-T15細胞中的cAMPHIT-T15(ATCC CRL#1777)為是一種永生化倉鼠胰島素產生細胞系。所述這些細胞表達RUP3且因此可用于評價評估RUP3配體經由其內源體表達受體刺激或抑制cAMP累積的能力。這項所述檢驗中，細胞生長至80％融合匯合度并接著使其分布于把它們分配到一個96孔閃爍板(50,000個細胞/孔)中來經進行“cAMP閃爍板檢驗”(NEN，Cat#SMP004)以檢測cAMP。簡言之簡要的說，將細胞置于含有媒劑(在所要濃度的測試配體)或1μM佛司可林(forskolin)的孔中，所述孔涂有抗-cAMP抗體。佛司可林是一種腺苷酰環(huán)化酶的直接活化劑且充當刺激HIT-T15細胞中cAMP的陽性對照。所有條件重復測試三次。培育1小時以允許刺激cAMP，然后將含有125I-cAMP的檢測混合物加入各孔中并使所述板再培育1小時。抽吸所述孔以移除未結合的125I-cAMP。使用Wallac Microbeta計數器檢測所結合的125I-cAMP。通過與標準曲線比較來測定各樣本中的cAMP量，所述標準曲線是通過在所述板中的一些孔內置入已知濃度的cAMP來獲得的。
D.刺激HIT-T15細胞中胰島素分泌已知當培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從3mM變化到15mM時，刺激HIT-T15細胞中的cAMP引起胰島素分泌增加。因此，也可以測試RUP3配體刺激HIT-T15細胞中葡萄糖依賴型胰島素分泌(GSIS)的能力。這項檢驗中，在一個12孔板中于含有3mM葡萄糖且不含有血清的培養(yǎng)基中培育30,000個細胞/孔2小時。然后改變培養(yǎng)基，孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培養(yǎng)基，而且在兩種情況下所述培養(yǎng)基都含有所要濃度的媒劑(DMSO)或RUP3配體。一些孔接受含有1μM佛司可林的培養(yǎng)基作為陽性對照。所有條件重復測試三次。將細胞培育30分鐘并使用購自Peninsula laboratories(Cat#ElIS-7536)或Crystal Chem Inc.(Cat#90060)的試劑盒由ELISA測定分泌到培養(yǎng)基中的胰島素量。
E.刺激離體大鼠胰島中胰島素分泌和HIT-T15細胞一樣，已知當培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從60mg/dl變化到300mg/dl時，刺激離體大鼠胰島中的cAMP分泌引起胰島素分泌增加。RUP3是大鼠胰島中胰島素產生細胞中的內源性表達GPCR。因此，也可以測試RUP3配體在大鼠胰島培養(yǎng)物中刺激GSIS的能力。這項檢驗執(zhí)行如下A.用解剖顯微鏡為每一種檢驗條件選擇75-150個胰島當量(IEQ)。在低葡萄糖培養(yǎng)基中培育隔夜。(可選)B.將胰島平均分成一式3份樣本，每份樣本25-40個胰島當量。將其轉移到一個6孔板孔中的40μm網眼無菌細胞篩網上，孔中具有5ml低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers緩沖液(KRB)檢驗介質。
C.在37℃和5％CO2下培育30分鐘(如果未經隔夜步驟那么需要1小時)。如果需要RIA的陽性對照，那么保存上層清液。
D.將具有胰島的篩網轉移到每孔有5ml低葡萄糖KRB的新孔中。這是第二次預培育而且起到從培養(yǎng)基移除殘余或帶出的胰島素的作用。培育30分鐘。
E.將篩網隨后轉移到具有4或5ml低葡萄糖KRB的孔(低1)。在37℃下培育30分鐘。將上層清液收集到低結合性聚丙烯試管中并保持低溫，所述試管被預先標記以供識別。
F.將篩網轉移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相當于16.7mM)。如前述培育和收集上層清液。在低葡萄糖中漂洗濾網中的胰島來移除殘留的胰島素。如果要收集漂洗液以用于分析，那么每個條件都使用一個漂洗孔(即每個條件平行作三次)。
G.將篩網轉移到有低葡萄糖檢驗介質的的最終孔(低2)。如前述培育和收集上層清液。
H.保持低溫的同時，在4-8℃下以1800rpm離心分離上層清液5分鐘來移除漏出40mm網眼的小胰島/胰島塊。將幾乎小于0.5-1ml的所有小胰島/胰島移除并一式兩份分配到預先標記過的低結合性試管中。在＜-20℃下冷凍貯存直到可以測定胰島素濃度。
I.如上文或由Linco Labs按常規(guī)服務使用他們的大鼠胰島素RIA(Cat.#RI-13K)進行胰島素測定。
實例2A.RUP3表達于人類組織中的RT-PCR分析(圖1A)。
用RT-PCR來測定RUP3的組織分布。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列ZC475′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引物)，(SEQ IDNO3)；ZC485′-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3′(反向引物)，(SEQID NO4)；而且使用人類多組織cDNA板(MTC，Clontech)作為模板(每次PCR增幅1ng cDNA)。分析了二十二(22)個人體組織。按下列順序以50μl反應用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc.；遵循制造說明書)執(zhí)行PCR步驟1，在95℃下歷時4分鐘；步驟2，在95℃下歷時1分鐘；步驟3，在60℃下歷時30秒；步驟4，在72℃下歷時1分鐘；步驟5，在72℃下歷時7分鐘。將步驟2至步驟4重復35次。
將所得PCR反應(15μl)加載于1.5％瓊脂糖凝膠上來分析RT-PCR產物，從胰腺源的cDNA特異增幅代表RUP3的特定466個堿基對DNA片段。大腦亞區(qū)中也明顯有低表達。
B.RUP3表達于人類組織中的cDNA斑點印跡分析(圖1B)。
RT-PCR分析所得的結果在cDNA斑點印跡分析中進一步得到證實。這項檢驗中，使含有來自50種人類組織cDNA的斑點印跡膜(Clontech)與具有源自人類RUP3的序列的32P-示蹤DNA探針雜交。在胰腺和胎兒肝臟中看到雜交信號，表明這些組織表達RUP3。所分析的其它組織中未檢測到顯著表達。
C.用離體人類郎格罕氏胰島由RT-PCR分析RUP3(圖1C)用離體人類郎格罕氏胰島由RT-PCR進一步分析RUP3顯示出RUP3穩(wěn)固表達于胰島細胞中，但沒有穩(wěn)固表達于對照樣本中。
D.由RT-PCR用大鼠源cDNA的分析RUP3表達(圖1D)由RT-PCR技術用大鼠源cDNA進一步分析了RUP3表達。用于這項檢驗的組織cDNA獲自Clontech，除下丘腦和胰島cDNA是自行制造的。在分析RXJP3表達前，經由內務基因GAPDH的對照RT-PCR分析來標準化每個cDNA樣本的濃度。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列正向大鼠RUP3(“rRUP3”)5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQID NO5)；
反向rRUP35′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ ID NO6)。按下列順序以50μl反應用Platinum PCR SuperMix(Life Technologies，Inc.；遵循制造說明書)來執(zhí)行PCR步驟1，在95℃下歷時4分鐘；步驟2，在95℃下歷時1分鐘；步驟3，在60℃下歷時30秒；步驟4，在72℃下歷時1分鐘；及步驟5，在72℃下歷時7分鐘。步驟2至4重復35次。
將所得PCR反應(15μl)加載于1.5％瓊脂糖凝膠上來分析RT-PCR產物，而且從胰腺源的cDNA特異性增幅代表大鼠RUP3的特定547個堿基對DNA片段，顯示與人類類似的表達分布。特別引起注意的是，在離體胰島和下丘腦中看到穩(wěn)固表達。
實例3RUP3蛋白質表達局限于胰島的β細胞譜系(圖2)。
A.家兔中產生的多株抗RUP3抗體(圖2A)。
用具有來源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽使家兔具有免疫性。所述肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPElDG(SEQ ID NO7)并與相應區(qū)域中的小鼠RUP3具有100％同一性。在給家兔注射之前，在所述抗原肽的N端結合半胱氨酸殘基以促進KLH交聯(lián)。在免疫印跡檢驗中測試所得抗血清(“抗rRUP3”)和相應的預免疫血清(“預rRUP3”)對小鼠RUP3的免疫活性(泳道1至4)。這項檢驗中，抗rRUP3抗血清(泳道)很容易識別出GST-RUP3融合蛋白，而預免疫血清(泳道2)則不然。當所述免疫印跡檢驗在過量抗原肽存在下進行時可有效排除免疫活性信號(泳道6)。
B.胰島的胰島素產生β細胞中的RUP3表達(圖2B)用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并將其埋在OCT包埋劑中。將其制成10微米切片，固定于載玻片上，并用預rRUP3(圖2B，a區(qū))或抗-rRUP3抗血清(圖2B，c和e區(qū))免疫染色，隨后用與熒光染料Cy-3共軛的驢抗家兔IgG進行二次染色。在初次染色中也用單株抗胰島素抗體(Santa Cruz，圖2B，b和d區(qū))對每個切片共同免疫染色，隨后用與FITC共軛的驢抗小鼠IgG或山羊抗胰高血糖素抗體(Santa Cruz，圖2B，f區(qū))和與FITC偶合的驢抗山羊IgG二次著色。在熒光顯微鏡下檢查免疫熒光信號。發(fā)現(xiàn)RUP3表達于胰島素產生細胞(c和d區(qū))中，而不表達于胰高血糖素產生細胞(e和f區(qū))中。這些數據表明RUP3表達于β細胞中而不表達于大鼠胰島β細胞中。當研究小鼠胰腺切片的RUP3表達時獲得類似結果。
實例4活體外RUP3功能活性(圖3)已確定的是RUP3通過與下列物質共轉染293細胞來刺激產生cAMP(1)CRE-熒光素酶報告基因，其中刺激螢火蟲熒光素酶產生的能力取決于細胞中增加的cAMP，及(2)編碼人類形式RUP3的表達質粒(圖3A)。應注意用不含RUP3序列的表達質粒(圖3A中的“CMV”)共轉染的細胞產生很少的熒光素酶活性，但是用編碼RUP3的表達質粒轉染的細胞(圖3A)熒光素酶活性至少增加10倍。這個現(xiàn)象說明RUP3在被引入到293細胞中時刺激cAMP的產生。RUP3的這種特性保留于各物種中，因為倉鼠RUP3在以類似于針對人類RUP3所述的方式引入到293細胞時，刺激熒光素酶cAMP產生(圖3B)。
確定的是當胰腺的胰島素產生細胞中cAMP增加時，這些細胞在葡萄糖濃度上升時分泌胰島素的能力增強。為測試RUP3是否可能提供增強的葡萄糖依賴型胰島素釋放，使用含有人類RUP3的逆轉錄病毒來產生表達高水平RUP3的Tu6細胞。Tu6細胞產生胰島素，但不表達可觀水平的RUP3，而且當培養(yǎng)基中存在的葡萄糖增加時Tu6細胞一般不顯示胰島素釋放的增加。如圖3C所示，用不含受體的對照病毒轉導的Tu6細胞仍然能夠產生胰島素，但當培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從1mM變成16mM時胰島素分泌不增加。與之相反，用含有RUP3的逆轉錄病毒轉導的Tu6細胞顯示顯著的葡萄糖依賴型胰島素分泌(圖3C)。
實例5活體外RUP3激動劑功能活性為證明RUP3激動劑刺激胰島素產生細胞中的內源性表達RUP3，可使用兩種活體外模型。首先，如圖4中的北方印跡法所示，用RUP3激動劑刺激以顯著水平表達RUP3的HIT-T15細胞。此外，已知當細胞內cAMP濃度提高時，這些細胞顯示葡萄糖依賴型胰島素釋放增強。這個實例中，與用腺苷酰環(huán)化酶活化劑佛司可林觀察到的水平相比，可以評價RUP3激動劑刺激HIT細胞中cAMP產生的能力。這項檢驗中，已顯示出化合物A30是HIT-T15細胞中cAMP的穩(wěn)固刺激物。此外，也顯示出化合物A30刺激暴露在15ml葡萄糖(處于與腺苷酰環(huán)化酶活化劑佛司可林相當的水平下)中的HIT細胞的胰島素分泌。這表示化合物A30是HIT-T15細胞中胰島素分泌的非常穩(wěn)固的增效劑。
離體大鼠胰島是用于證明RUP3激動劑功效的另一個活體外模型。在這個模型中，我們不期望誘發(fā)cAMP的試劑在葡萄糖濃度很低時(即60mg/dl)刺激胰島素分泌。然而，當葡萄糖濃度增加時(例如達到300mg/dl)，我們預期這些試劑將胰島素分泌增強至高于僅有葡萄糖時的水平。這個模型中化合物A30(10μl)顯示出增強葡萄糖依賴型胰島素的釋放。此外，所增強的水平可與用25nM GLP-1觀察到的水平比較，GLP-1是一種已知以這種方式作用于胰島的消化道激素。
實例6RUP3激動劑對小鼠中葡萄糖穩(wěn)定狀態(tài)的活體內作用A.口服葡萄糖耐受性測試(oGTT)將年齡為8周的雄性C57bl/6N小鼠禁食18小時并隨機分組(n＝11)接受RUP3激動劑劑量，或接受對照物extendin-4(ex-4，1μg/kg)，它是一種已知刺激葡萄糖依賴型胰島素分泌的GLP-1肽類似物。例如經過管飼針口服輸送測試化合物(口服投藥體積為100μl)。腹膜內傳送對照物Ex-4。投用測試化合物和對照物ex-430分鐘后，向小鼠口服投用5g/kg劑量的右旋糖。用Glucometer Elite X1(Bayer)在指定時間點測定血糖水平。
B.db小鼠對RUP3激動劑的急性響應將年齡為10周的雄性db小鼠(C57BL/KsOlahsd-Leprdb，糖尿病性，Harlan)隨機分組(n＝6)接受媒劑(口服管飼法)、測試化合物(例如60mg/kg，口服管飼)或Ex-4(1μg/kg，腹膜內)。投用化合物后，移除食物并在選擇的時間點測定血糖水平。將各時間點減少的血糖值表示為原始血糖水平的百分比，每組的6只動物取平均值。這些動物血糖水平(飼養(yǎng)階段)為300-400mg/dl，顯著高于非糖尿病性野生型動物。以Ex-4處理與媒劑對照組相比較葡萄糖水平顯著降低。
實例7抑制正常飼養(yǎng)的雄性Sprague-Dawley大鼠的食物攝取通過測量正常飼養(yǎng)的大鼠在暗周期中的食物消耗來檢驗測試化合物調節(jié)取食行為能力的活體內活性。由于動物在夜間攝取大部分食物，因此在暗周期監(jiān)控它們的食物攝取。
急性投藥后評估所述測試化合物。所述研究是以一個受試者間(between-subject)設計為基礎(每組n＝8)而且將各種不同劑量的測試化合物作用與媒劑和陽性對照的作用相比較。大鼠[雄性Sprague-Dawley大鼠(220-300g)]沒有接受過藥物處理(即在研究前從未接觸過藥物)。將食欲抑制藥物d-芬氟拉明(fenfluramine)(或另一選擇為exendin-4)用作陽性對照。
研究前，將動物稱重并分到各處理組中以便平衡各組體重。在測試當日將動物放置于獨立的籠子中一小時。在這段適應期后，向動物按劑量投用測試化合物，所述劑量例如為溶解于80％PEG400、10％Tween 80和10％EtOH中的6.67、20和60mg/kg。在黑暗相位開始前30分鐘時腹膜內投用所述化合物(體積為1cc/kg)。接著給動物提供盛有標準實驗食物的預先稱重過的餐杯。在暗周期(即隔光)開始后2、4、6和22小時后將餐杯稱重來測定食物消耗。小心收集所有漏出物。同時監(jiān)控不同組動物的食物攝取。
對食物攝取數據進行二因素重復方差分析，其中將藥物處理作為受試者間因素而時間作為重復因素。進行紐曼-柯爾測驗法(Newman-Keul test)來評估每個時間點處媒劑方式和藥物處理方式之間的差異是否顯著。用Sigma Stat(2.0版)進行所有統(tǒng)計分析。
實例8293細胞中的CRE-熒光素酶檢驗將293細胞涂在96孔組織培養(yǎng)板中，濃度為每孔20,000個細胞。第二天，根據廠商說明用Lipofectamine試劑(Invitrogen，Cat.#18324-020)比率為5∶1∶0.25的pCRE-Luc(Stratagene，Cat.#219076)、所示表達質粒和pEGFP-N1(Clontech，Cat.#6085-1)的混合物來轉染該等細胞。pEGFP-N1編碼“綠色熒光蛋白質”而且被用作對照物來確定大多數細胞被成功轉染。24-48小時后根據廠商說明以每孔100μl的重組Luclite緩沖液(luclite報告基因檢驗試劑盒，Packard，Cat.#6016911)使細胞原位溶解。在暗處培育10分鐘后，用TRIlUX 1450 Microbeta計數器(Wallac)測量熒光度。
實例9生成Tu6/RUP3穩(wěn)定細胞系為了產生高水平表達RUP3的Tu6細胞，生成了具有RUP3表達盒的逆轉錄病毒。簡要來說，將RUP3編碼序列克隆到逆轉錄病毒載體plNCX2(Clontech，Cat#6102-1)。接著用Lipofectamine用親本載體pLNCX2或pLNCX2/RUP3轉染雙嗜性(amphotropic)包裝細胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，而且用PT-67出售商提供的指南來建立穩(wěn)定細胞系。根據廠商說明通過收集所得穩(wěn)定細胞系的介質來獲得含逆轉錄病毒的上層清液。接著通過在含有40μg/ml聚凝胺的1ml病毒上層清液/9ml培養(yǎng)基溶液中培育24小時使逆轉錄病毒感染位于一個10cm盤中的Tu6細胞。接著將介質改為含有300μg/ml G418的培養(yǎng)基。在pLNCX2載體中的新霉素抗性基因盒病毒最終產生了G418-抗性克隆細胞，由此表明逆轉錄病毒成功整合到Tu6基因組中。用北方印跡法證實RUP3表達于Tu6/RUP3 G418-抗性菌落中。
實例10胰島素分泌，Tu6穩(wěn)定系為測量嚙齒動物胰島素產生細胞系的胰島素分泌，首先在無血清、缺乏葡萄糖的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細胞隔夜。第二天早上，再將細胞放置于補充有1mM或16mM葡萄糖的相同培養(yǎng)基中。培育4小時后，收集該培養(yǎng)基并用大鼠胰島素酶免疫檢驗(EIA)系統(tǒng)(Amersham Pharmacia Biotech，Cat.#RPN2567)來分析胰島素含量。通常情況下，使用樣本培養(yǎng)基的多種稀釋液進行所述檢驗以確保樣本測量結果位于廠商推薦的標準曲線的(使用已知量的胰島素來形成)界限內。
實例11RUP3RNA印跡為了確定胰島素產生細胞或非胰島細胞中的RUP3表達，并根據美國典型菌種保藏中心(American type culture collection)或所示供應者提供的指南獲得和培養(yǎng)了下列細胞系。

使用TRIZOL(Invitrogen，Cat#15596-018)自各所述細胞系分離總RNA，使其在瓊脂糖/甲醛凝膠中電泳并使用標準分子生物技術制成RNA印跡。使用Prime-ItII隨機引物標記試劑盒(Stratagene，Cat#300385)制備對應于RUP3全長編碼序列的放射性同位素示蹤的RUP3探針。在一個雜交烘箱中培育變性探針、10ml ExpressHyb溶液(Clontech，Cat#8015-2)和RNA印跡，把它們用標準分子生物操作技術洗滌和拍照。
實例12受體結合檢驗除本文所述的方法外，另一種用于評價測試化合物的方法是測定與RUP3受體的結合親和力。這種類型的檢驗一般需要RUP3受體的放射性同位素示蹤配體。不使用RUP3受體的已知配體及其經放射性同位素示蹤者，可用放射性同位素標記式(Ia)化合物并把它用于評價測試化合物與RUP3受體親和性的檢驗中。
可將放射性同位素示蹤的式(Ia)RUP3化合物用于檢驗/評價化合物的篩選檢驗中。概括來說，可以評價新合成或識別出的化合物(即測試化合物)減少“放射性同位素示蹤的式(Ia)化合物”與RUP3受體結合的能力。因此，與“放射性同位素示蹤的式(Ia)化合物”或放射性同位素示蹤的RUP3配體競爭與RUP3受體結合的能力直接關系到該測試化合物與RUP3受體的結合親和力。
測定受體與RUP3受體結合的檢驗方案A.RUP3受體制劑用10μg人類RUP3受體和60μl Lipofectamine(每個15-cm盤)短暫轉染的293細胞(人類腎臟，ATCC)在盤中于培養(yǎng)基更換條件下培養(yǎng)24小時(75％匯合度)，并且用每盤10ml Hepes-EDTA緩沖液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH7.4)移出。接著在Beckman Coulter離心機中以17,000rpm(JA-25.50轉子)離心分離該等細胞20分鐘。接下來使細胞團粒再懸浮于pH為7.4的20mM Hepes+1mM EDTA中，中而且用50-ml杜恩斯均質機(Dounce homogenizer)使其均勻化并再次離心分離。移除上層清液后，將細胞團粒貯存于-80℃直到進行結合檢驗。當用于該檢驗時，使膜在冰上解凍20分鐘并接著加入培育緩沖液(20mM Hepes，1mM MgCl2100mMNaCl，pH7.4)。攪拌所述膜使未加工的膜丸粒再懸浮并用Brinkmann PT-3100Polytron均質機在6檔均化15秒。用BRL Bradford蛋白質檢驗測定膜蛋白質濃度。
B.結合檢驗對于總結合性，將總體積為50μl的被適當稀釋的膜(稀釋于含有50mM Tris HCl(pH7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA檢驗緩沖液中；5-50μg蛋白質)加入96孔聚丙烯微量滴定盤中，然后添加100μl檢驗緩沖液和50μl放射性同位素示蹤的RUP3配體。對于非特異性結合，在加入50μl放射性同位素示蹤的RUP3配體前，加入50μl而不是100μl的檢驗緩沖液并再加入50μl的10μM冷RUP3。然后將板在室溫下培育60-120分鐘。通過使檢驗板在具有Brandell 96孔板收集機的微孔板式裝置GF/C Unifilter過濾盤上過濾來終止該結合反應，接著用含0.9％NaCl的50mM冷Tris HCl(pH7.4)進行洗滌。然后，將過濾板底部密封，向每個孔中加入50μl OptiphaseSupermix，將檢驗板的頂部密封，并用Trilux MicroBeta閃爍計數器對該等板計數。為了進行化合物競爭性研究，將100μl經適當稀釋的測試化合物而不是100μl檢驗緩沖液加入適當的孔中，接著添加50μl放射性同位素示蹤的RUP3配體。
C.計算最初在1和0.1μM濃度下并接著在所選濃度范圍下檢驗該等測試化合物，以使得中間劑量會引起約50％放射性同位素示蹤RUP3配體結合的抑制作用(即IC50)。不存在測試化合物(BO)時的特異性結合是總結和(BT)減去非特異性結合(NSB)的差值，而且類似地，特異性結合(存在測試化合物)(B)是位移結合(displacement binding)(BD)減去非特異性結合(NSB)的差值。從抑制作用響應曲線中測定IC50，所述抑制作用響應曲線是％B/Bo與測試化合物濃度的分對數-對數曲線。
由Cheng和Prustoff轉換方程計算KiKi＝IC50/(1+[L]/KD)其中[L]是檢驗中所用的放射性同位素示蹤RUP3配體濃度，KD是在相同結合條件下獨立測定的放射性同位素示蹤RUP3配體離解常數。
本發(fā)明化合物的化學合成實例13圖5展示了式(Ia)化合物的所示合成法，其中該等符號具有與本揭示內容通篇所用的符號相同的含義。
化學性質經配有一個四核自動變換探針和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探針)或BBI(寬帶反向探頭)和z-梯度的Bruker Avance-400來記錄質子核磁共振(1H NMR)光譜?；瘜W位移以百萬分率(ppm)為單位給出，用殘余溶劑信號為參考。使用下列NMR縮寫s＝單峰、d＝雙峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝寬峰。使用史密斯合成儀(Smith Synthesizer)(Personal Chemistry)進行微波照射。在硅膠60F254(Merck)上進行薄層層析法(TLC)，在PK6F硅膠60A 1mm板(Whatman)上進行制備型薄層層析法(prep TLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel 60(Merck)硅膠柱上進行管柱層析法。在Buchi旋轉蒸發(fā)儀上進行真空蒸發(fā)。鈀過濾過程中使用了硅藻土545_(Celite 545_)。
LCMS聯(lián)用質譜儀1)PCHPLC-泵LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10A VP，Shimadzu Inc；UV-檢測器SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自動取樣器CTC HTS，PAL，Leap Scientific；質譜儀裝有Turbo噴灑離子源的API 150EX，AB/MDS Sciex；軟件Analyst 1.2.2)MacHPLC-泵LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10A VP，Shimadzu Inc。
UV-檢測器SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自動取樣器215液體處理器，Gilson Inc；質譜儀裝有Turbo噴灑離子源的API 150EX，AB/MDS Sciex軟件Masschrom 1.5.2。
實例13.1本發(fā)明的化合物的合成方法一般方法Ia代表性實例 將化合物2，6-二氯-3-硝基吡啶(2g，0.01mol)溶解于二氯甲烷(17ml)中并冷卻至0℃。向這一溶液中加入二異丙基乙胺(1.5當量，2g，0.015mol)接著逐滴加入2-(哌啶-4-基硫烷基)吡啶(1當量，1.63g，0.01mol)之二氯甲烷(2ml)溶液。在0℃下攪拌所述混合物30分鐘并接著加以真空濃縮。急驟管柱層析法[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]產生呈黃色油狀的6′-氯-3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶(2.59g，83％)。1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)8.09(d，1H)；6.68(d，1H)；4.17(q，2H)；3.81(dt，2H)；3.18(td，2H)；2.61(m，1H)；2.08(dd，2H)；1.86(td，2H)；1.28(t，3H)。計算出的C13H16ClN3O4精確質量為313.08，LCMS(ESI)m/z 314.2(M+H″，100％)。
一般方法Ib代表性實例 向2，4-二氟硝基苯(175mg，1.1mmol)和二氯甲烷(17ml)的溶液中加入二異丙基乙胺(2當量，284mg，2.2mmol)，接著逐滴加入2-(哌啶-4-基硫烷基)吡啶二鹽酸鹽(1.1當量，318mg，1.2mmol)和二異丙基乙胺(2當量，310mg，2.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。在室溫下攪拌所述混合物24小時并接著進行真空濃縮。急驟管柱層析法[己烷∶乙酸乙酯＝9∶1]產生呈黃色油狀的2-[1-(5-氟-2-硝基-苯基)-哌啶-4-基硫烷基]-吡啶(288mg，產率78％)。1H NMR 400MHZ CDCl3δ(ppm)8.28(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.33(td，1H)；7.03(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.62(dd，1H)；6.50(td，1H)；3.94(m，1H)；3.16(dt，2H)；2.89(td，2H)；2.08(dt，2H)；1.78(td，2H)。計算出的C16H16FN3O2S精確質量為333.09，LCMS(ESI)m/z 334.4(M+H+，100％)。
化合物A16′-[4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯一般方法2將6′-氯-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯(106mg，0.34mmol)、4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯酚(1.5當量，98mg，0.51mmol)和碳酸鉀(1.5當量，72mg，0.51mmol)在DMF(5ml)中的的混合物在室溫下攪拌隔夜。將粗產物用水(5ml)中止并用乙酸乙酯萃取(5ml×3)。真空濃縮所述混合物。急驟層析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)產生呈黃色固體的化合物A1(73mg，產率46％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.32(d，1H)；8.03(d，2H)；7.87(d，1H)；7.23(d，1H)；6.35(d，1H)；4.14(q，2H)；3.81(s，3H)；3.61(d，2H)；3.02(t，2H)；2.53(m，1H)；1.91(t，2H)；1.77(d，2H)；1.28(t，3H)。計算出的C23H25N3O8精確質量為471.16，LCMS(ESI)m/z 472.0(M+H+，100％)。
化合物A21-[4-(4-乙?；?3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)-苯基]-乙酮一般方法3在100℃下微波條件下將6′-氯-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯(63mg，0.2mmol)、4-乙?；椒?1.3當量，35mg，0.26mmol)和碳酸鉀(1.3當量，36mg，0.26mmol)在DMF(1ml)中的的混合物在史密斯合成儀上攪拌3分鐘。HPLC產生呈黃色油狀的化合物A2(57mg，產率69％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.31(d，1H)；8.02(d，2H)；7.23(t，2H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.58(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.63(s，3H)；2.57(m，1H)；1.91(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.26(t，3H)。計算出的C21H23N3O6精確質量為413.16，LCMS(ESI)m/z 414.1(M+H+，100％)。
化合物A36′-[4-(4-羥基-苯磺?；?-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物A3(59mg，產率56％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.31(d，1H)；7.92(d，2H)；7.81(d，1H)；7.23(d，2H)；6.92(d，2H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.48(dt；2H)；2.81(td，2H)；2.51(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.64(td，2H)；1.31(t，3H)。計算出的C25H23N3O8S精確質量為527.14，LCMS(ESI)m/z 528.1(M+H+，100％)。
化合物A46′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生黃色油狀的化合物A4(77mg，產率88％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.97(s，1H)；8.31(d，1H)；7.57(d，2H)；7.55(d51H)；7.5(d，1H)；7.41(d，2H)；6.38(d，1H)；4.18(q，2H)；3.58(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.51(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.28(t，3H)。計算出的C22H23N5O5精確質量為437.17，LCMS(ESI)m/z 438.1(M+H+，100％)。
化合物A56′-(4-苯甲?；?苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物A5(23mg，產率24％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.31(d，1H)；7.90(d，2H)；7.81(d，2H)；7.61(t，1H)；7.52(t，2H)；7.26(d，2H)；6.38(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.53(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.28(t，3H)。計算出的C26H25N3O6精確質量為475.17，LCMS(ESI)m/z 476.2(M+H+，100％)。
化合物A66′-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物A6(23mg，產率24％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.22(d，1H)；7.23(d，2H)；7.04(d，2H)；6.11(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.59(t，2H)；3.39(s，3H)；3.01(td，2H)；2.92(t，2H)；2.53(m，1H)；1.91(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.28(t，3H)。計算出的C22H27N3O6精確質量為429.19，LCMS(ESI)m/z 430.3(M+H+，100％)。
化合物A76′-(4-環(huán)戊基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物A7(56mg，產率64％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.22(d，1H)；7.23(d，2H)；7.04(d，2H)；6.20(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.02(td，2H)；3.01(q，1H)；2.53(m，1H)；2.10(dt，2H)；1.84(td，2H)；1.75(m，4H)；1.61(m，4H)；1.28(t，3H)。計算出的C24H29N3O5精確質量為439.2，LCMS(ESI)m/z 440.4(M+H+，100％)。
化合物A86′-(4′-氰基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物27(78mg，產率83％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.29(d，1H)；7.77(d，2H)；7.75(d，2H)；7.63(d，2H)；7.23(d，2H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.02(td，2H)；2.53(m，1H)；1.98(dt，2H)；1.72(td，2H)；1.28(t，3H)。計算出的C24H29N3O5精確質量為439.2，LCMS(ESI)m/z 440.4(M+H+，100％)。
化合物A93′-硝基-6′-(4-磺基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色粉末的化合物A9(21mg，產率23％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.35(d，1H)；7.90(d，2H)；7.16(d，2H)；6.43(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.53(m，1H)；1.98(dt，2H)；1.76(td，2H)；1.21(t，3H)。計算出的C19H20N3NaO8S精確質量為450.5，LCMS(ESI)m/z 451.9(M+H+，100％)。
化合物A103′-硝基-6′-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色粉末的化合物A10(66mg，產率76％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.30(d，1H)；7.43(d，2H)；7.21(d，2H)；7.11(d，2H)；6.41(d，2H)；6.30(d，2H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.53(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.76(td，2H)；1.24(t，3H)。計算出的C23H24N4O5精確質量為436.17，LCMS(ESI)m/z 437.2(M+H+，100％)。
化合物A116′-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色粉末的化合物A11(59mg，產率71％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.20(d，1H)；7.80(d，2H)；7.19(d，2H)；6.21(d，1H)；4.08(q，2H)；3.51(dt，2H)；2.92(td，2H)；2.43(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.62(td，2H)；1.18(t，3H)。計算出的C20H22N4O6精確質量為414.15，LCMS(ESI)m/z 415.4(M+H+，100％)化合物A123′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色粉末的化合物A12(61mg，產率69％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.59(s，1H)；8.30(d，1H)；8.15(s，1H)；7.76(d，2H)；7.31(d，2H)；6.35(d，1H)；4.10(q，2H)；3.60(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.50(m，1H)；1.83(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.13(t，3H)。計算出的C21H22N6O5精確質量為438.17，LCMS(ESI)m/z 439.6(M+H+，100％)。
化合物A133′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.HPLC產生化合物A13與N連接異構體的混合物。急驟管柱層析法[己烷∶乙酸乙酯＝4∶2]產生化合物A13(15mg)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)A13 8.30(d，1H)；7.35(d，1H)；7.26(d，1H)；7.19(d，1H)；6.31(d，1H)；4.18(q，2H)；3.57(dt，2H)；3.16(q，2H)；3.00(td，2H)；2.53(m，1H)；1.84(dt，2H)；1.72(td，2H)；1.34(t，3H).1.30(t，3H)。計算出的C21H26N4O7S精確質量為478.15，LCMS(ESI)m/z 479.1(M+H+，100％)。
化合物A143′-硝基-6′-[4-(4-氧代-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法2.急驟管柱層析法[己烷∶乙酸乙酯，2∶1]產生呈黃色固體的化合物A14(47mg，50％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.14(d，1H)；7.31(d，2H)；7.08(d5 2H)；6.21(d，1H)；4.15(q，2H)；3.60(dt，2H)；3.10(td，2H)；3.01(m，1H)；2.54(m，1H)；2.50(dt，2H)；2.13(dt，2H)；1.95(td，2H)；1.85(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.23(t，3H)。計算出的C25H29N3O6精確質量為467.21，LCMS(ESI)m/z 468.5(M+H+，100％)。
化合物A156′-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法2.HPLC產生呈黃色粉末的化合物A15(46mg，產率48％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.28(d，1H)；7.58(d，2H)；7.54(d，2H)；7.20(d，2H)；7.01(d，2H)；6.26(d，1H)；4.18(q，2H)；3.84(s，3H)；3.63(dt，2H)；3.03(td，2H)；2.50(m，1H)；1.91(dt，2H)；1.75(td，2H)；1.23(t，3H)。計算出的C26H27N3O6精確質量為477.19，LCMS(ESI)m/z 478.1(M+H+，100％)。
化合物A163′-硝基-6′-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法2.HPLC產生呈黃色粉末的化合物A16(39mg，產率43％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.65(s，1H)；8.30(dd，1H)；8.10(dd，2H)；7.25(dd，2H)；6.30(dd，1H)；4.18(q，2H)；3.60(dt，2H)；3.00(td，2H)；2.50(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.75(td，2H)；1.23(t，3H)。計算出的C21H21N5O5S精確質量為455.13，LCMS(ESI)m/z 456.3(M+H+，100％)。
化合物A176′-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法2.急驟管柱層析法[己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]產生呈黃色固體的化合物A17(53mg，產率51％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.28(d，1H)；7.98(dd，2H)；7.81(dd，2H)；7.50(dd，2H)；7.30(dd，2H)；6.30(d，1H)；4.18(q，2H)；3.63(dt，2H)；3.01(td，2H)；2.50(m，1H)；1.81(dt，2H)；1.78(td，2H)；1.23(t，3H)。計算出的C27H24N4O7精確質量為516.16，LCMS(ESI)m/z 517.3(M+H+，100％)。
化合物A186′-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法2.HPLC產生呈白色固體的化合物A18及其異構體(13mg，產率14％)。計算出的C22H23N5O7精確質量為469.16，LCMS(ESI)m/z 470.3(M+H+，100)。
化合物A19
3′-硝基-6′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-甲酸乙酯方法3.HPLC產生呈黃色固體的化合物A19(39mg，44％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.16(d，1H)；7.11(d，2H)；6.96(d，2H)；6.13(d，1H)；4.06(q，2H)；3.52(dt，2H)；2.91(td，2H)；2.83(t，2H)；2.69(t，2H)；2.50(m，1H)；2.07(s，3H)；1.79(dt，2H)；1.65(td，2H)；1.18(t，3H)。計算出的C23H27N3O6精確質量為441.19LCMS(ESI)m/z 442.2(M+H+，100％)。
化合物A203-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)苯基]-3-氧代-丙酸甲酯方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物A20(36mg，41％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.07(d，1H)；7.80(d，2H)；7.07(d，2H)；6.06(d，1H)；3.83(s，2H)；3.57(s，3H)；3.37(d，2H)；2.68(td，2H)；1.44(d，2H)；1.28-1.21(m，1H)；1.11(q，2H)；1.07(m，2H)；0.95(m，2H)；0.67(t，3H)。計算出的C23H27N3O6精確質量為441.19LCMS(ESI)m/z 442.4(M+H+，100％)。
化合物A214-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮方法3.HPLC產生呈黃色油狀的化合物A21(21mg，26％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.45(d，1H)；7.40(d，2H)；7.24(d，2H)；6.35(d，1H)；3.83(d，2H)；3.16(t，2H)；3.07(t，2H)；2.98(t，2H)；2.36(s，3H)；1.78(d，2H)；1.69-1.62(m，1H)；1.56-1.38(m，6H)；1.34(t，3H)。計算出的C23H29N3O4精確質量為411.22LCMS(ESI)m/z 412.2(M+H+，100％)。
化合物224-{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基]-苯基}-丁-2-酮方法3.HPLC產生呈黃色固體的化合物A22(28mg，產率29％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.39(d，1H)；8.08(d，1H)；7.47(t，1H)；7.12(d，1H)；7.01(d，2H)；6.98(t，1H)；6.86(d，2H)；6.06(d，1H)；3.86(m，1H)；3.42(dt，2H)；2.96(td，2H)；2.72(t，2H)；2.58(t，2H)；1.95(s，3H)；1.88(dt，2H)；1.55(td，2H)。計算出的C25H26N4O4S精確質量為478.17，LCMS(ESI)m/z 478.8(M+H+，100％)。
化合物A233′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶方法3.HPLC產生呈黃色固體的化合物A23(42mg，產率44％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.52(s，1H)；8.35(d，1H)；8.23(d，1H)；8.05(s，1H)；7.65(d，2H)；7.42(t，1H)；7.24(d，2H)；7.09(d，1H)；6.93(t，1H)；6.26(d，1H)；3.99(m，1H)；3.51(dt，2H)；3.09(td，2H)；2.01(dt，2H)；1.64(td，2H)。計算出的C23H21N7O3S精確質量為475.14，LCMS(ESI)m/z 476.2(M+H+，100％)。
化合物A241-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯方法2.所述化合物經HPLC純化產生呈油狀的化合物A24(20mg，21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.90(t，2H)，3.30-3.38(m，2H)，4.16(q，2H)，6.67(d，1H)，6.78(d，1H)，7.14(d，2H)，7.50(t，2H)，7.60(t，1H)，7.78(d，2H)，7.88(d，2H)，7.94(d，1H)。計算出的C27H26N2O6精確質量為474.18，實驗值475.1(MH+)。
化合物A251-{5-[4-(2-甲氧羰基-乙?；?-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根據一般程序獲得呈油狀的化合物A25(5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.40-2.47(m，1H)，2.62(s，3H)，2.85(t，2H)，3.22-3.26(m，2H)，4.16(q，2H)，6.55(d，1H)，6.71(s，1H)，7.05(d，2H)，7.85(d，1H)，8.00(d，2H)。計算出的C24H26N2O8精確質量為470.17，實驗值471.0(MH+)。
化合物261-[5-(2-胺基-4-乙磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A26(48％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27-1.33(m，6H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.88(t，2H)，3.13(q，2H)，3.22-3.25(m，2H)，4.16(q，2H)，6.52(d，1H)，6.70(d，1H)，7.00(d，1H)，7.24(d，1H)，7.36(d，1H)，7.90(d，1H)。計算出的C22H27N3O7S精確質量為477.16，實驗值478.1(MH+)。
化合物A271-{2-硝基-5-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根據一般程序獲得呈油狀的化合物A27(23％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.18(s，3H)，2.50-2.57(m，1H)，2.78-2.96(m，4H)，3.20-3.24(m，2H)，4.16(q，2H)，6.40(d，1H)，6.60(s，1H)，6.98(d，2H)，7.20(d，2H)，7.82(d，1H)。計算出的C24H28N2O6精確質量為440.19，實驗值441.4(MH+)。
化合物A284-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮方法3.根據一般程序獲得呈油狀的化合物A28(90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.10(s，3H)，2.70-2.72(m，4H)，2.80-2.83(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，6.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.90(d，2H)，7.16(d，2H)，7.80(d，1H)。計算出的C24H30N2O4精確質量為410.22，實驗值411.2(MH+)。
化合物A291-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮方法3.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A29(34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.52(s，3H)，2.85-2.92(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，6.42(d，1H)，6.70(d，1H)，7.02(d，2H)，7.80(d，1H)，7.95(d，2H)。計算出的C22H26N2O4精確質量為382.19，實驗值383.3(MH+)。
化合物A303-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯方法3.根據一般程序獲得呈油狀的化合物A30(6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.85-2.92(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，3.78(s，3H)，4.12(s，2H)，6.52(d，1H)，6.80(d，1H)，7.18(d，2H)，7.95(d，1H)，8.06(d，2H)。計算出的C24H28N2O6精確質量為440.19，實驗值441.2(MH+)。
化合物A315-乙磺酰基-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶基-1-基)-苯氧基]-苯胺根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A31(56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，10H)，1.76(d，2H)，2.76(t，2H)，3.05(q，2H)，3.22(d，2H)，6.42(d，1H)，6.67(d，1H)，6.92(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.82(d，1H)。計算出的C22H29N3O5S精確質量為447.18，實驗值448.2(MH+)。
化合物A32{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮方法3.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A32(83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.20-1.45(m，7H)，1.76(d，2H)，2.76(t，2H)，3.22(d，2H)，6.66(dd，1H)，6.76(d，1H)，7.15(d，2H)，7.52(t，2H)，7.62(t，1H)，7.83(d，2H)，7.89-7.93(m，3H)。計算出的C27H28N2O4精確質量為444.20，實驗值445.2(MH+)。
化合物A331-{4-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根據一般程序獲得呈黃色油狀的化合物A33(19％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.54-1.57(m，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.93(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，2.51-2.55(m，2H)，2.64-2.68(m，2H)，2.78(t，2H)，3.49(d，2H)，3.95(q，2H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.70(d，2H)，6.93(d，2H)，7.84(d，1H)。計算出的C24H28N2O6精確質量為440.19，實驗值441.5(MH+)。
化合物A344-{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮方法3.根據一般程序獲得呈黃色油狀的化合物A34(35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.98(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.16(s，3H)，2.77-2.93(m，6H)，3.78(d，2H)，6.33(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.93(d，2H)，7.16(d，2H)，8.07(d，1H)。計算出的C24H30N2O4精確質量為410.22，實驗值411.4(MH+)。
化合物A351-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-4-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯方法3.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A35(14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(t，3H)，1.73-1.80(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.55-2.60(m，1H)，3,02(t，2H)，3.78(d，2H)，4.08(2H)，6.41(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.93(d，2H)，7.42(t，2H)，7.50(t，1H)，7.69(d，2H)，7.74(d，2H)，8.05(d，，1H)。計算出的C27H26N2O6精確質量為474.18，實驗值475.1(MH+)。
化合物A36{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮方法3.根據一般程序獲得呈黃色油狀的化合物A36(24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(t，3H)，1.13-1.24(m，6H)，1.30-1.33(m，1H)，1.76(d，2H)，2.85(t，2H)，3.78(d，2H)，6.44(d，1H)，6.66(d，1H)，6.92(d，2H)，7.36(t，2H)，7.48(t，1H)，7.66(d，2H)，7.72(d，2H)，8.02(d，2H)。計算出的C27H28N2O4精確質量為444.20，實驗值445.2(MH+)。
化合物A371-{5-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A37(51％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.62(t，2H)，2.80(t，2H)，2.95(t，2H)，3.22(d，2H)，4.14(q，2H)，6.42(d，1H)，6.68(d，1H)，7.02(d，2H)，7.30(d，2H)，7.82(d，1H)。計算出的C23H26N2O7精確質量為442.17，實驗值443.3(MH+)。
化合物A381-{5-[4-(2-羧基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A38(14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(t，3H)，1.90-2.05(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.80(t，2H)，3.22(d，2H)，3.32(s，2H)，4.14(q，2H)，6.42(d，1H)，6.60(d，1H)，6.78(d，1H)，7.02(d，2H)，7.82(dd，2H)。計算出的C23H24N2O8精確質量為456.15，實驗值457.2(MH+)。
化合物A391-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A39(59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(t，3H)，1.80-1.90(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.80(t，2H)，3.22(d，2H)，4.08(q，2H)，5.20(d，1H)，5.66(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.92(d，2H)，7.36(d，2H)，7.82(d，1H)。計算出的C22H24N2O4精確質量為396.17，實驗值為396.9(MH+)。
化合物A403-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丙酸根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A40(39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.60(t，2H)，2.78(t，2H)，2.95(t，2H)，3.22(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.98(d，2H)，7.28(d，2H)，7.82(d，1H)。計算出的C23H280N2O5精確質量為412.20，實驗值413.3(MH+)。
化合物A413-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-丙酸根據一般程序獲得呈褐色固體的化合物A41(4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.78(t，2H)，3.22(d，2H)，3.31(s，2H)，6.42(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.80(d，1H)，7.05(d，2H)，7.84(dd，2H)。計算出的C23H26N2O6精確質量為426.18，實驗值427.3(MH+)。
化合物A421-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A42(45％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.83(t，3H)，1.23-1.34(m，7H)，1.76(d，2H)，2.78(t，2H)，3.22(d，2H)，5.19(d，1H)，5.62(d，1H)，6.38(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.36(d，2H)，7.78(d，1H)。計算出的C22H26N2O3精確質量為366.19，實驗值367.1(MH+)。
化合物A431-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶方法2.HPLC產生呈橙色固體的化合物A43(71mg，產率87％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)7.94(d，2H)；7.83(d，1H)；7.02(d，2H)；6.66(s，1H)；6.47(d，2H)；3.22(d，2H)；2.87(t，2H)；2.76(t，2H)；1.75-1.66(m，4H)；1.37-1.17(m，7H)；0.94(t，3H)；0.82(t，3H)。計算出的C24H30N2O4精確質量為410.22，LCMS(ESI)m/z。411.3(M+H+，100％)。
化合物A441-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-戊-1-酮方法3.HPLC產生呈橙色固體的化合物A44(62mg，產率73％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)7.98(d，2H)；7.91(d，1H)；7.07(d，2H)；6.79(s，1H)；6.57(d，1H)；3.33(d，2H)；2.93(t，2H)；2.88(d，2H)；1.77(d，2H)；1.70(qu，2H)；1.45-1.24(m，9H)；0.93(t，3H)；0.87(t，3H)。計算出的C25H32N2O4精確質量為424.24，LCMS(ESI)m/z 425.2(M+H+，100％)。
化合物A451-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-己-1-酮方法3.HPLC產生呈橙色固體的化合物A45(59mg，產率67％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)7.92(d，2H)；7.80(d，1H)；7.00(d，2H)；6.62(s，1H)；6.42(d，1H)；3.17(d，2H)；2.86(t，2H)；2.71(t，2H)；1.65(m，4H)；1.34-1.17(m，11H)；0.83(t，3H)；0.81(t，3H)。計算出的C26H34N2O4精確質量為438.25，LCMS(ESI)m/z 439.4(M+H+，100％)。
化合物A464-{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮方法2.根據一般程序獲得呈黃色油狀的化合物A46(70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20-1.26(m，2H)，1.50-1.60(m，3H)，1.96(s，3H)，2.58-2.60(m，4H)，2.70-2.72(m，2H)，3.03-3.10(m，4H)，3.15(s，3H)，6.20(dd，1H)，6.42(d，1H)，6.75(d，2H)，7.02(d，2H)，7.64(d，1H)。計算出的C23H28N2O5精確質量為412.20，實驗值413.2(MH+)。
化合物A471-{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酮方法3.根據一般程序獲得呈黃色油狀的化合物A47(4％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20-1.26(m，2H)，1.50-1.60(m，3H)，2.54(s，3H)，2.72(t，2H)，3.20-3.25(m，4H)，3.30(s，3H)，6.40(dd，1H)，6.64(d，1H)，7.02(d，2H)，7.82(d，1H)，7.94(d，2H)。計算出的C21H24N2O5精確質量為384.17，實驗值385.2(MH+)。
化合物A48{4-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮方法2.根據一般程序獲得呈黃色油狀的化合物A48(81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50-1.56(m，2H)，1.90-2.00(m，3H)，3.00(t，2H)，3.40-3.45(m，4H)，3.52(s，3H)，6.72(dd，1H)，6.90(d，1H)，7.28(d，2H)，7.62(t，2H)，7.78(t，1H)，7.92(d，2H)，8.00(d，2H)，8.06(d，1H)。計算出的C26H26N2O5精確質量為446.18，實驗值447.0(MH+)。
化合物A492-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮方法2.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A49(41％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.81(t，3H)，1.15-1.35(m，7H)，1.65(d，2H)，2.62-2.80(m，2H)，3.14(d，2H)，3.20(s，3H)，4.78(s，2H)，6.62(dt，1H)，6.82(dd，1H)，7.10(t，2H)，7.80(d，2H)，8.03(d，1H)。計算出的C25H28N4O5精確質量為464.21，實驗值465.2(MH+)。
化合物A504-(4-{3-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-4-硝基-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮方法3.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A50(61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.15(m，7H)，2.32(s，3H)，2.70-2.75(m，2H)，2.83-2.86(m，4H)，3.00-3.05(m，1H)，3.24-3.28(m，2H)，6.38(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.90(d，2H)，7.15(d，2H)，7.82(d，1H)。計算出的C24H26N4O5精確質量為450.1，實驗值451.0(MH+)。
化合物A514-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮方法3產生呈黃色固體的化合物A51(89mg，產率94％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.67(d，1H)；7.84(d，1H)；7.83(t，1H)；7.45(d，1H)；7.31(t，1H)；7.15(d，2H)；6.91(d，2H)；6.55(s，1H)；6.43(d，1H)；4.00-3.93(m，1H)；3.21(dt，2H)；2.90(d，2H)；2.85(t，2H)；2.73(t，2H)；2.14(d，2H)；2.10(s，3H)；1.94-1.85(m，2H)。計算出的C26H27N3O4S精確質量為477.17，LCMS(ESI)m/z 477.9(M+H+，100％)。
化合物A522-{1-[2-硝基-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-基硫烷基}-吡啶方法3產生呈黃色固體的化合物A52(94mg，產率98％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.53(s，1H)；8.40(d，1H)；8.06(s，1H)；7.84(d，1H)；7.65(d，2H)；7.48(t，1H)；7.15(d，1H)；7.14(d，1H)；6.98(t，1H)；6.61(s，1H)；6.47(d，1H)；3.97(m，1H)；3.20(dt，2H)；2.92(td，2H)；2.13(d，2H)；1.90-1.81(m，2H)。計算出的C24H22N6O3S精確質量為474.15，LCMS(ESI)m/z475.2(M+H+，100％)。
化合物A532-甲基-5-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-醇方法3.根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A53(18％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.81(t，2H)，3.21(d，2H)，3.86(s，3H)，5.87(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.75(d，2H)，6.82(d，1H)，7.43(d，2H)，7.85(d，1H)，8.92(s，1H)。計算出的C24H28N4O4精確質量為436.2，實驗值437.1(MH+)。
化合物A542-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶根據一般程序獲得呈油狀的化合物A54(70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.92(t，2H)，3.35(d，2H)，6.92-6.96(m，2H)，7.14(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.94(d，1H)。計算出的C20H22F3N3O3精確質量為409.16，實驗值410.4(MH+)。
化合物A555-溴-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-吡啶根據一般程序獲得呈油狀的化合物A55(60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.92(t，2H)，3.3(d，2H)，6.80(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.55(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.90(d，1H)。計算出的C19H22BrN3O3精確質量為419.08，實驗值422.3(MH+)。
化合物A561-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫烷基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮方法3產生呈黃色固體的化合物A56(73mg，產率81％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.70(s，1H)；7.94(d，2H)；7.93(d，1H)；7.87(d，1H)；7.52(d，1H)；7.41(t，1H)；7.04(d，2H)；6.63(d，1H)；6.54(d，1H)；3.97(m，1H)；3.22(t，2H)；2.89(t，2H)；2.54(s，3H)；2.13(t，2H)；1.94-1.85(m，2H)。計算出的C24H23N3O4S精確質量為449.14，LCMS(ESI)m/z 450.5(M+H+，100％)。
化合物A572-{1-[5-(4-甲磺?；?苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-基硫烷基}-吡啶方法3產生呈黃色固體的化合物A57(99mg，產率98％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)9.40(s，1H)；8.65(s，1H)；7.90(d，2H)；7.87(d，1H)；7.81(t，1H)；7.43(d，1H)；7.30(t，1H)；7.12(d，2H)；6.67(d，1H)；6.55(d，1H)；4.01-3.96(m，1H)；3.23(dt，2H)；3.01(s，3H)；2.92(td，2H)；2.13(dd，2H)；1.93-1.85(m，2H)。計算出的C23H23N3O5S2精確質量為485.11，LCMS(ESI)m/z 486.0(M+H+，100％)。
化合物A585-溴-1-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A58(20％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.92(t，3H)，1.17-1.30(m，7H)，1.70(d，2H)，2.92(t，2H)3.25(d，2H)，6.58(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.82(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.20(d，1H)。計算出的C19H22BrN3O3精確質量為419.08，實驗值422.3(MH+)。
化合物A591-{5-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A59。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.27-1.46(m，7H)，1.83(d，2H)，3.09(t，2H)，3.35(d，2H)，3.81(s，3H)，6.90(d，2H)，7.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.91-7.95(m，2H)。
化合物A601-{5-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物A60(83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.82(t，3H)，1.27-1.46(m，7H)，1.67(d，2H)，2.40(s，3H)，2.74(t，2H)，3.22(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.73(t，1H)，7.82(d，1H)，7.88(d，1H)。計算出的C23H26N4O4精確質量為422.2，實驗值423.2(MH+)。
實例13.2本發(fā)明化合物B1的合成方法6′-苯磺酰胺基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯。一般方法5在室溫下將6′-氯-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯(150mg，0.48mM)、苯磺酰胺(1.4當量，105mg，0.67mM)和氫化鈉(2當量，22mg，0.95mM)在DMF(5ml)中的混合物攪拌2天。用鹽酸(5ml)中止所述粗產物并用乙酸乙酯(5ml×3)萃取。經硫酸鈉干燥所述混合物并使其在真空下濃縮。急驟層析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1和甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)產生呈黃色油狀的化合物B1(47mg，產率23％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.16(d，1H)；7.94(d，2H)；7.62(t，1H)；7.53(t，2H)；6.52(d，1H)；4.18(q，2H)；3.65(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.92(dt，2H)；1.78(td，2H)；1.3(t，3H)。計算出的C19H22N4O6S精確質量為434.13，LCMS(ESI)m/z435.1(M+H+，100％)。
化合物B26′-(苯磺?；?甲基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法4.急驟層析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)產生呈黃色油狀的化合物B2(95mg，產率44％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.18(d，1H)；7.75(d，2H)；7.59(t，1H)；7.53(t，2H)；7.08(d，1H)；4.18(q，2H)；3.63(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.82(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.3(t，3H)。計算出的C20H24N4O6S精確質量為448.14，LCMS(ESI)m/z 449.1(M+H+，100％)。
化合物B36′-(苯磺?；?丁基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法4.急驟層析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)產生呈黃色油狀的化合物B3(25mg，產率10％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.18(d，1H)；7.75(d，2H)；7.59(t，1H)；7.53(t，2H)；6.94(d，1H)；4.18(q，2H)；3.94(t，2H)；3.63(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.86(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.46(m，2H)；1.40(m，2H)；1.3ft 3H)；0.94(t，3H)。計算出的C23H30N4O6S精確質量為490.19，LCMS(ESI)m/z 491.2(M+H+，100％)。
化合物B46′-(5-乙磺?；?2-羥基-苯胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法3.產生呈黃色固體的化合物B4(20mg)(總量35mg，36％)。1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.25(d，1H)；8.10(s，1H)；7.58(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.12(d，1H)；6.19(d，1H)；4.18(q，2H)；3.75(dt，2H)；3.20(td，2H)；3.10(q，2H)；3.00(td，2H)；2.60(m，1H)；2.05(dt，2H)；1.91(td，2H)；1.34(1，3H).1.30(t，3H)。計算出的C21H26N4O7S精確質量為478.15，LCMS(ESI)m/z 479.1(M+H+，100％)。
化合物B56′-(2-溴-4-三氟甲基-苯磺酰胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯方法4.急驟層析法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)和HP1C產生呈黃色油狀的化合物B5(38mg，產率14％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.39(d，1H)；8.14(d，2H)；7.98(s，1H)；7.78(d，1H)；6.43(d，1H)；4.18(q，2H)；3.61(dt，2H)；3.08(td，2H)；2.57(m，1H)；1.86(dt，2H)；1.74(td，2H)；1.3(t，3H)。計算出的C20H20BrF3N4O6S精確質量為580.36，LCMS(ESI)m/z583.5(M+H+，100％)。
化合物B6{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基胺基]-苯基}-苯基-甲酮。一般方法4在微波中將嘧啶(70mg，0.2mmol)、苯胺(1.0當量，39mg，0.2mmol)和碳酸鉀(1.1當量，31mg，0.22mmol)在DMF(1ml)中的混合物在100℃下攪拌2分鐘，150℃下攪拌5分鐘，且180℃下攪拌10分鐘。急驟管柱層析法[己烷∶乙酸乙酯＝1∶2和2∶1]產生呈黃色固體的化合物B6(5mg，產率5％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.37(d，1H)；8.18(d，1H)；7.78(d，2H)；7.71(d，2H)；7.55(d，2H)；7.51(t，1H)；7.43(t，2H)；7.11(d，1H)；6.97(s，1H)；6.93(t，1H)；6.13(d，1H)；4.09(m，1H)；3.76(dt，2H)；3.29(td，2H)；2.17(dt，2H)；1.87-1.77(m，2H)。計算出的C28H25N5O3S精確質量為511.17，LCMS(ESI)m/z 512.3(M+H+，100％)。
化合物B7[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫烷基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺一般程序產生呈黃色固體的化合物B7(13mg，產率16％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.69(s，1H)；8.50(d，2H)；8.27(d，2H)；8.22(s，1H)；7.89(d，2H)；7.57(t，2H)；7.47(d，2H)；7.24(d，2H)；7.07(t，2H)；6.63(d，2H)；4.20-4.15(m，2H)；3.69(dt，4H)；3.27(td，4H)；2.19(dt，4H)；1.82(td，4H)。計算出的C38H36N12O4S2精確質量為788.24，LCMS(ESI)m/z 789.1(M+H+，100％)。
化合物B81-[5-(4-苯甲?；?苯胺基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯根據一般程序獲得呈褐色固體的化合物B8(22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.23(t，3H)，2.05-2.20(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，3.32-3.50(m，4H)，4.12(q，2H)，6.88(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.42(t，2H)，7.50(t，1H)，7.70-7.80(m，5H)，8.02(d，1H)。計算出的C27H27N3O5精確質量為473.20，實驗值474.4(MH+)。
化合物B9{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯胺基]-苯基}-苯基-甲酮根據一般程序獲得呈黃色固體的化合物B9(3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.23-1.34(m，5H)，1.55-1.60(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，3.44-3.60(m，2H)，7.02(d，1H)，7.30(d，2H)，7.42-7.55(m，3H)，7.60-7.62(m，1H)，7.78(d，2H)，7.83(d，2H)，8.08(d，1H)。計算出的C27H29N3O3精確質量為443.22，實驗值444.4(M+H+)。
所屬領域技術人員將了解可對上文所述實例進行各種修正、補充、替換和變化而不背離本發(fā)明的精神，且因此將其認為是在本發(fā)明的范疇內。包括(但不限于)印刷出版物、及臨時和正規(guī)專利申請案在內的所有上文引用文件以引用的方式全部并入本文中。
序列表<110>艾尼納制藥公司(Arena Pharmaceuticals，Inc.)<120>作為葡萄糖代謝調節(jié)劑的經取代芳基和雜芳基衍生物及葡萄糖代謝失調的預防和治療<130>53.WO1<150>60/449,788<151>2003-02-24<160>7<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>1191<212>DNA<213>人類<400>1atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct120gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct180gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc240ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc300gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag360cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg420ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag480actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc540ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg600ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg660gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct720gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag780gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc840gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg900cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc960tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc 1020tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac 1080agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct 1140ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a1191
<210>2<211>396<212>PRT<213>人類<400>2Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser Ser1 5 10 15Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu Ile Ile Ala20 25 30Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu Ile His Lys Asn35 40 45Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Thr50 55 60Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gln Leu Ser Ser65 70 75 80Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe85 90 95Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val Met Leu Ile Thr100 105 110Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg Tyr Leu Lys Ile115 120 125Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu Val130 135 140Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gln Gln145 150 155 160Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His165 170 175Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu180 185 190Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met His Ser195 200 205Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr210 215 220Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr Val Ser225 230 235 240
Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro Phe Leu Ile Thr245 250 255Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu Tyr Leu Val Leu260 265 270Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro275 280 285Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu Val Arg Leu Gln Leu Tyr His290 295 300Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe Leu Leu Phe Leu305 310 315 320Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His325 330 335Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys340 345 350Gly Asn Ser Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Leu Glu355 360 365Gly Pro Arg Phe Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu370 375 380Asp Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His385 390 395<210>3<211>24<212>DNA<213>人工<220>
<223>人類引物<400>3cattgccggg ctgtggttag tgtc 24<210>4<211>24<212>DNA<213>人工<220>
<223>人類引物<400>4ggcatagatg agtgggttga gcag 24<210>5<211>22<212>DNA<213>人工
<220>
<223>大鼠引物<400>5catgggccct gcaccttctt tg22<210>6<211>24<212>DNA<213>人工<220>
<223>大鼠引物<400>6gctccggatg gctgatgata gtga 24<210>7<211>23<212>PRT<213>人工<220>
<223>新穎序列<400>7Arg Gly Pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His Ile Val Thr Ile1 5 10 15Ser His Pro Glu Leu Asp Gly20
權利要求
1.一種式(Ia)化合物 其中A和B獨立為視情況經1至4個甲基取代的C1-3亞烷基；U為N或CR1；D為O、S、S(O)、S(O)2、CR2R3或NR2；V選自由下列基團組成的群組視情況經1至4個選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵代烷基和鹵素所組成群組的取代基取代的C1-3亞烷基、亞乙炔基和C1-2雜亞烷基；或V不存在；W為-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；或W不存在；X為N或CR5；Y為N或CR6；Z選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C4-8二酰胺基、C1-4二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4二烷基磺酰胺基、甲酰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷硫基、鹵素、芳基、雜芳基、羥基、羥胺基、硝基和四唑基；或Z為式(A)基團 其中R7為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；且R8為H、硝基或氰基；Ar1為視情況經R9、R10、R11、R12和R13取代的芳基或雜芳基；R1、R5和R6獨立選自由下列基團組成的群組H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、甲酰胺基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷硫基、羥基和硝基；R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、雜芳基、羥基和苯基；且其中C1-8烷基、雜芳基和苯基視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥胺基和硝基；或R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨立為芳基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代H、C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、鹵素、羥基和硝基；或R2為式(B)基團 其中R14為C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；且R15為F、Cl、Br或CN；或R2為式(C)基團 其中G為C＝O、CR16R17、O、S、S(O)、S(O)2；其中R16和R17獨立為H或C1-8烷基；且Ar4為苯基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C1-4烷硫基甲酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基硫脲基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、C1-4二烷硫基甲酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷基硫脲基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺?；1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、羥基、羥胺基和硝基；R3為H、C1-8烷基、C1-4烷氧基或羥基；R4為H或C1-8烷基；R9選自由下列基團組成的群組C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、芳基磺?；?、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基磺?；?、雜芳基、羥基、硝基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基、苯氧基和苯基視情況經1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；1-4鹵代烷基磺?；?、C1-4鹵代烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基和苯基；或R9為式(D)基團 其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、C1-5?；?、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-6炔基、C2-8二烷基胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基；且R10-R13獨立選自由下列基團組成的群組C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基甲酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、胺基、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基甲酰胺基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷基亞磺?；?、C1-4鹵代烷基磺酰基、C1-4鹵代烷硫基、羥基和硝基；或兩相鄰的R10-R11基團與Ar1形成5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述5、6或7元基團視情況經鹵素取代；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。根據權利要求1所述的化合物，其中A和B二者都是視情況經1至4個甲基取代的亞乙基；U為N或CR1；D為CR2R3；V不存在；W為-S(O)2NR4-、-NR4-、-O-或不存在；X為CR5；Y為CR6；Z為H或硝基；Ar1為視情況經R9、R10、R11、R12和R13取代的芳基或雜芳基；R1、R5和R6各獨立選自由H、鹵素和硝基組成的群組；R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；1-8烷基和雜芳基；且其中C1-8烷基和雜芳基視情況經1-5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素；或R2為式(C)基團，其中G為S、S(O)、S(O)2；且Ar4為苯基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和鹵素；R3為H；R4為H或C1-8烷基；R9選自由下列基團組成的群組C1-5酰基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺?；?、胺基、芳基磺?；?、羰-C1-6-烷氧基、甲酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、C4-7氧代-環(huán)烷基、苯基和磺酸基，且其中C1-5酰基、C1-8烷基、芳基磺酰基、雜芳基和苯基視情況經1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、雜芳基和羥基；或R9為式(D)基團，其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、雜芳基或苯基，且其中所述雜芳基或苯基視情況經1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基和C1-4鹵代烷基；且R10-R13獨立選自由下列基團組成的群組C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中W為-S(O)2NR4-。
4.根據權利要求1或2所述的化合物，其中W為-NR4-。
5.根據權利要求3或4所述的化合物，其中R4為H。
6.根據權利要求1或2所述的化合物，其中W為-O-。
7.根據權利要求1或2所述的化合物，其中W不存在。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中A和B二者都是亞乙基。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中D為CR2R3，其中R2選自由下列基團組成的群組H、C1-5?；?、C1-8烷基和雜芳基；且其中C1-8烷基和雜芳基視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素。
10.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2選自由下列基團組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3和CH2(CH2)3CH3。
11.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2選自由下列基團組成的群組CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2和CO2CH2(CH2)2CH3。
12.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為C1-8烷基，其視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素。
13.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2選自由下列基團組成的群組CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2和CH2OCH2CH(CH3)2。
14.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為視情況經C1-8烷基取代的1，2，4-噁二唑基。
15.根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2為3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-丁基-1，2，4-噁二唑-5-基和3-異丁基-1，2，4-噁二唑-5-基。
16.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中D為CR2R3，R2為式(C)基團，其中G為S、S(O)、S(O)2；且Ar4為苯基或雜芳基，其視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和鹵素。
17.根據權利要求1至8和16中任一項所述的化合物，其中Ar4為雜芳基，其視情況經1至5個選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、和鹵素。
18.根據權利要求1至8、16和17中任一項所述的化合物，其中Ar4為吡啶基。
19.根據權利要求1至8及16至18中任一項所述的化合物，其中Ar4為2-吡啶基。
20.根據權利要求1至8及16至19中任一項所述的化合物，其中G為-S-。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的化合物，其中R3為H。
22.根據權利要求1至21中任一項所述的化合物，其中Z為H。
23.根據權利要求1至21中任一項所述的化合物，其中Z為硝基。
24.根據權利要求1至23中任一項所述的化合物，其中R1為H。
25.根據權利要求1至24中任一項所述的化合物，其中Ar1為苯基、吡啶基或吡啶酮，其視情況經R9和R10取代。
26.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中R9選自由下列基團組成的群組C1-5酰基、乙烯基、C1-8烷基、C1-4烷基磺?；坊?、苯磺?；?、甲酰胺基、環(huán)戊基、鹵素、C1-4鹵代烷基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚基、吡唑基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，4]噁二唑基、羥基、氧代-環(huán)己基、苯基和磺酸基，且其中C1-5?；?、C1-8烷基、苯磺酰基和苯基視情況經1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、雜芳基和羥基。
27.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中R9選自由下列基團組成的群組乙?；?、4-羥基-苯磺?；?、2-甲氧基-乙基、乙烯基、甲基、甲磺?；⒁一酋；坊?、4-羥基苯磺?；?、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、環(huán)戊基、氟、氯、溴、三氟甲基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚基、吡唑基、5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基、3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基、羥基、4-氧代-環(huán)己基、苯基和磺酸基。
28.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中R9為式(D)基團其中“p”和“r”獨立為0、1、2或3；且R18為H、羰-C1-6-烷氧基、羧基、雜芳基或苯基，且其中所述雜芳基和苯基視情況經1至5個獨立選自由下列基團組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基和C1-4鹵代烷基。
29.根據權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中R9為2-甲氧羰基-乙酰基、苯甲?；?、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)。
30.根據權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中R10選自由下列基團組成的群組C1-4烷氧基、C1-8烷基、胺基、氰基、鹵素、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基和羥基。
31.根據權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中R10選自由下列基團組成的群組胺基、甲氧基、甲基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、三氟甲基和羥基。
32.根據權利要求1至31中任一項所述的化合物，其中X為CR5。
33.根據權利要求32所述的化合物，其中R5為H或硝基。
34.根據權利要求1至33中任一項所述的化合物，其中Y為CR6。
35.根據權利要求34所述的化合物，其中R5為H。
36.根據權利要求1至35中任一項所述的化合物，其中U為N。
37.根據權利要求1至35中任一項所述的化合物，其中U為CR1。
38.根據權利要求37所述的化合物，其中R1為H。
39.根據權利要求1或2所述的化合物，其中U為N，X和Y二者都為CH。
40.根據權利要求39所述的化合物，其中A和B二者都是-CH2CH2-；D為CR2R3，其中R2選自由下列基團組成的群組C(O)CH3、CO2CH2CH3、CH2CH2CH3和吡啶-2-基硫基；且R3為H；V不存在；W為-O-；Z為硝基；且Ar1為視情況經R9和R10取代的苯基，其中R9為乙?；?-甲氧基-乙基、乙磺?；?、4-羥基-苯磺?；?-腈基苯基、4-甲氧基苯基、甲酰胺基、環(huán)戊基、2，5-二氧代-咪唑烷基、咪唑-1-基、吡咯基、三唑-1-基、噻二唑-4-基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚基、4-氧代-環(huán)己基、磺酸基、
2-甲氧羰基-乙?；捅郊柞；?、3-氧代-丁基；且R10為胺基；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
41.根據權利要求1或2所述的化合物，其中U為CH，X為CH或C-NO2且Y為CH。
42.根據權利要求41所述的化合物，其中A和B二者都為-CH2CH2-；D為CR2R3，其中R2選自由下列基團組成的群組CO2CH2CH3、CH2CH2CH3、吡啶-2-基硫基、CH2OCH3和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基；且R3為H；V不存在；W為-O-；Z為H或硝基；且Ar1為視情況經R9和R10取代的苯基，其中R9為乙?；⒁蚁┗?、乙磺酰基、三唑-1-基、2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙酰基、5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-溴-吡啶-2-基、2-甲氧羰基-乙?；?、苯甲酰基、3-氧代-丁基、2-羧基-乙基、2-羧基-2-氧代-乙基、CH3(CH2)2C(O)、CH3(CH2)3C(O)和CH3(CH2)4C(O)；且R10為胺基；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
43.根據權利要求1所述的化合物，其選自由下列化合物組成的群組6′-[4-(2-甲氧羰基-乙酰基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；1-[4-(4-乙?；?3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)-苯基]-乙酮；6′-[4-(4-羥基-苯磺?；?-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-苯甲酰基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-環(huán)戊基-苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4′-氰基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-磺基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4-氨甲?；?苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(2-胺基-4-乙磺?；?苯氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-[4-(4-氧代-環(huán)己基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-基氧基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-[4-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3′-硝基-6′-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；3-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)-苯基]-3-氧代-丙酸甲酯；4-[4-(3′-硝基-4-丙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)-苯基]-丁-2-酮；4-{4-(3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基氧基)-苯基}-丁-2-酮；和3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-6′-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
44.根據權利要求1所述的化合物，其選自由下列化合物組成的群組1-[5-(4-苯甲?；?苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-[4-(2-甲氧羰基-乙?；?-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[5-(2-胺基-4-乙磺?；?苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{2-硝基-5-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-3-氧代-丙酸甲酯；5-乙磺?；?2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯胺；{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{4-硝基-3-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；4-{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-[3-(4-苯甲?；?苯氧基)-4-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；{4-[2-硝基-5-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1-{5-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-{5-[4-(2-羧基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-哌啶-4-甲酸乙酯；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丙酸；3-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-丙酸；1-[2-硝基-5-(4-乙烯基-苯氧基)-苯基]-4-丙基-哌啶；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-丁-1-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-戊-1-酮；1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-己-1-酮；4-{4-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-丁-2-酮；1-{4-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酮；{4-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-苯基-甲酮；2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-乙酮；4-(4-{3-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-4-硝基-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮；4-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-丁-2-酮；2-{1-[2-硝基-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯基]-哌啶-4-基硫基}-吡啶；2-甲基-5-{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-醇；2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-5-三氟甲基-吡啶；5-溴-2-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯氧基]-吡啶；1-(4-{4-硝基-3-[4-(吡啶-2-基硫基)-哌啶-1-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮；2-{1-[5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-基硫基}-吡啶；1-{5-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶；1-{5-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基]-2-硝基-苯基}-4-丙基-哌啶；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
45.根據權利要求1所述的化合物5-溴-1-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
46.根據權利要求1所述的化合物，其選自由下列化合物組成的群組6′-苯磺酰胺基-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(苯磺?；?甲基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(苯磺?；?丁基-胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(5-乙磺?；?2-羥基-苯胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；6′-(2-溴-4-三氟甲基-苯磺酰胺基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-甲酸乙酯；{4-[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基胺基]-苯基}-苯基-甲酮；和[3′-硝基-4-(吡啶-2-基硫基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-6′-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
47.根據權利要求1所述的化合物，其選自由下列化合物組成的群組1-[5-(4-苯甲酰基-苯胺基)-2-硝基-苯基]-哌啶-4-甲酸乙酯；和{4-[4-硝基-3-(4-丙基-哌啶-1-基)-苯胺基]-苯基}-苯基-甲酮；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
48.一種醫(yī)藥組合物，其包含與一醫(yī)藥上可接受的載劑組合的至少一種根據權利要求1至47中任一項所述的化合物。
49.一種預防或治療代謝失調的方法，其包含向需要所述預防或治療的個體投用一治療有效量的根據權利要求1至47中任一項所述的化合物或根據權利要求48所述的醫(yī)藥組合物。
50.根據權利要求49所述的方法，其中所述代謝失調是I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、X綜合癥或代謝綜合癥。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述代謝失調為II型糖尿病。
52.一種控制或減少增重的方法，其包含向需要所述控制或減少增重的個體投用一治療有效量的根據權利要求1至47中任一項所述的化合物或根據權利要求48所述的醫(yī)藥組合物。
53.一種調節(jié)RUP3受體的方法，其包含使所述受體與一有效量的根據權利要求1至47中任一項所述的化合物接觸。
54.一種調節(jié)一個體中RUP3受體的方法，其包含使所述受體與一有效量的根據權利要求1至47中任一項所述的化合物接觸。
55.根據權利要求53或54所述的調節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述化合物為激動劑。
56.根據權利要求53或54所述的調節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述化合物為反向激動劑。
57.根據權利要求54所述的調節(jié)所述RUP3受體的方法，其中對所述RUP3受體的調節(jié)能夠預防或治療代謝失調。
58.根據權利要求57所述的調節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝失調為I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、X綜合癥或代謝綜合癥。
59.根據權利要求58所述的調節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝失調為II型糖尿病。
60.根據權利要求54所述的調節(jié)所述RUP3受體的方法，其中對所述RUP3受體的調節(jié)能夠控制或減少個體的增重。
61.根據權利要求49至52、54和57至59中任一項所述的方法，其中所述個體為哺乳動物。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述哺乳動物為人類。
63.一種根據權利要求1至47中任一項所述的化合物在制備用于預防或治療代謝失調的藥物中的用途。
64.根據權利要求63所述的化合物用途，其中所述代謝失調為II型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰島素抗性、高血糖癥、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、X綜合癥或代謝綜合癥。
65.一種根據權利要求1至47中任一項所述的化合物在制備用于控制或減少個體增重的藥物中的用途。
66.根據權利要求1至47中任一項所述的化合物或根據權利要求48所述的醫(yī)藥組合物，其用于通過療法治療人體或動物體的方法中。
67.根據權利要求1至47中任一項所述的化合物或根據權利要求48所述的醫(yī)藥組合物，其用于通過療法預防或治療人體或動物體代謝失調的方法中。
68.一種制備一醫(yī)藥組合物的方法，其包含使至少一種根據權利要求1至47中任一項所述的化合物與一醫(yī)藥上可接受的載劑摻合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ia)所示經特定取代的某些芳基和雜芳基衍生物，所述衍生物是新陳代謝調節(jié)劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于預防或治療代謝失調及其并發(fā)癥，例如糖尿病和肥胖癥。
文檔編號C07D413/04GK1751038SQ200480004412
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月23日 優(yōu)先權日2003年2月24日
發(fā)明者羅伯特·M·瓊斯, 格雷姆·辛普, 秦·宣·卡羅利尼·崔, 熊一峰, 比阿特麗斯·菲奧拉萬蒂 申請人:艾尼納制藥公司