專利名稱：新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
本申請(qǐng)的主題為新的苯并咪唑和咪唑并-吡啶衍生物。這些產(chǎn)物對(duì)某些黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體亞型、特別是MC4受體具有良好的親和性。它們特別可用于治療涉及一種或多種黑皮質(zhì)素受體的病理狀況或疾病。本發(fā)明還涉及含有所述產(chǎn)物的藥物組合物及其在制備藥物中的用途。
黑皮質(zhì)素代表了一組來(lái)源于相同前體阿黑皮素原(POMC)且在結(jié)構(gòu)上接近的肽類促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、α-促黑激素(a-MSH)、α-MSH和γ-MSH(Eipper B.A.和Mains R.E.，Endocy.Rev.1980，1，1-27)。黑皮質(zhì)素執(zhí)行大量生理功能。它們刺激腎上腺皮質(zhì)合成類固醇和黑素細(xì)胞合成黑色素。它們調(diào)節(jié)攝食、能量代謝、性功能、神經(jīng)元再生、血壓和心率以及疼痛感覺(jué)、學(xué)習(xí)、注意力和記憶。黑皮質(zhì)素還具有抗炎和解熱特性并控制幾種內(nèi)分泌和外分泌腺的分泌，諸如皮脂腺、淚腺和乳腺、前列腺和胰腺(Wikberg J.E等，Pharmacol.Res.2000，42，393-420；Abdel-Malek Z.A.，CelL Mol.Life.Sci.2001，58，434-441)。
黑皮質(zhì)素的作用由對(duì)7種跨膜結(jié)構(gòu)域具有特異性并與G蛋白偶聯(lián)的一族膜受體介導(dǎo)。迄今為止已經(jīng)克隆并表征了稱作MC1-MC5的5種受體亞型。這些受體在其組織分布和不同黑皮質(zhì)素的親和力方面不同，MC2受體僅識(shí)別ACTH。對(duì)黑皮質(zhì)素受體的刺激可活化腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)AMP。盡管各受體的特異性功能作用未得到完全闡明，但對(duì)病理狀況或疾病的治療可能與對(duì)某些受體亞型的親和力有關(guān)。因此，活化MC1受體與治療炎癥相關(guān)，而阻斷它們與治療皮癌相關(guān)。治療營(yíng)養(yǎng)性病癥與MC3和MC4受體相關(guān)，使用激動(dòng)劑治療肥胖且使用拮抗劑治療惡病質(zhì)和食欲缺乏。與MC3和MC4受體活化相關(guān)的其它適應(yīng)征為與性活動(dòng)、神經(jīng)性疼痛、焦慮、抑郁癥和藥物成癮相關(guān)的問(wèn)題?；罨疢C5受體與治療痤瘡和皮膚病(dermatose)相關(guān)。
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下文所述的通式(I)的新化合物對(duì)黑皮質(zhì)素受體具有良好的親和性。它們優(yōu)選作用于MC4受體。所述化合物，即黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑或拮抗劑可以用于治療涉及一種或多種黑皮質(zhì)素的代謝、神經(jīng)系統(tǒng)的病理狀況或疾病或皮膚病，如下列實(shí)例炎性病癥、能量穩(wěn)態(tài)障礙、攝食障礙、體重疾病(肥胖、惡病質(zhì)、食欲缺乏)、性活動(dòng)障礙(勃起障礙)、疼痛且更具體而言為神經(jīng)性疼痛。還可以提及的是精神衛(wèi)生問(wèn)題(焦慮、抑郁癥)、藥物成癮、皮膚疾病(痤瘡、皮膚病、皮膚癌、黑素瘤)。這些化合物還可以用于刺激神經(jīng)再生。
本發(fā)明的主題由此為通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 所述通式(I)化合物為外消旋或?qū)τ丑w形式或這些形式的任意組合且其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-CH-或-N-；Ra和Rb獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；R1表示氫原子；任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；R2表示任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1各自獨(dú)立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n′-V1-Y1、鹵素、硝基、氰基和芳基；V1表示-O-、-S-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；n表示0-6的整數(shù)且n′表示0-2的整數(shù)(應(yīng)該理解當(dāng)n等于0時(shí)，則X1不表示烷氧基)；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜雙環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、任選被羥基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、雜環(huán)烷基和-C(O)NV1′Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成下式的基團(tuán) R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3；RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e；Z3a表示(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基；Z3c表示芳基或雜芳基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；所述(C3-C7)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素；硝基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基-羰基；(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基；(C1-C6)烷氨基-羰基；二((C-C6)烷基)氨基-羰基；和氧基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、-SO2-NR31R32、雜環(huán)烷基、雜芳基或-(CH2)p′-V3-Y3；R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；
Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；Z3e表示下式的基團(tuán) Z’3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y′3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p表示1-4的整數(shù)；p′和″獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示胍基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，所述取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基；(C2-C6)鏈烯基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基；環(huán)己烯；雜芳基；和芳基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-(CH2)s”-V4-Y4、羥基、鹵素、硝基和氰基；V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共價(jià)鍵；Y4表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；V4′表示氫原子或(C1-C6)烷基；s″表示0-4的整數(shù)；或Z4表示下式的基團(tuán) s和s′獨(dú)立地表示0-6的整數(shù)；且i)當(dāng)R3表示-C(O)-Z′3且R4表示式-(CH2)s-NW4W′4且W4和W′4獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基時(shí)，則-(CH2)s既不表示亞乙基，也不表示-(CH2)-CH((C1-C4)烷基)-；且ii)當(dāng)R3表示-Z3c且Z3c表示苯基或萘基時(shí)，則苯基和萘基不被氰基取代；且應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)R3表示-Z3d時(shí)，則Z3d僅表示一個(gè)(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
在上述定義中，表述鹵素表示氟、氯、溴或碘基團(tuán)，優(yōu)選氯、氟或溴。表述烷基(除非另有說(shuō)明)優(yōu)選表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、異己基或1，2，2-三甲基-丙基。術(shù)語(yǔ)(C1-C8)烷基表示含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如如上所定義含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，但還包括庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基。術(shù)語(yǔ)羥基烷基表示其中烷基如上所定義的基團(tuán)，如羥甲基、羥乙基。所謂被羥基取代的烷基指的是含有位于鏈上的羥基的任意直鏈或支鏈烷基鏈；由此對(duì)含有3個(gè)碳原子和一個(gè)羥基的鏈而言，可以引用HO-(CH2)3-、CH3-CH(OH)-CH2-和CH3-CH2-CH(OH)-作為實(shí)例。
除非另有說(shuō)明，所謂鏈烯基指的是含有1-6個(gè)碳原子且含有至少一處不飽和(雙鍵)的直鏈或支鏈烷基，如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
術(shù)語(yǔ)烷氧基表示其中烷基如上所定義的基團(tuán)，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，還有直鏈仲或叔丁氧基、戊氧基。術(shù)語(yǔ)烷氧基-羰基優(yōu)選表示其中烷氧基如上所定義的基團(tuán)，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基。術(shù)語(yǔ)烷硫基表示其中烷基如上所定義的基團(tuán)，諸如甲硫基、乙硫基。術(shù)語(yǔ)胍表示-NHC(＝NH)NH2基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)(C3-C7)環(huán)烷基表示含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳單環(huán)系且優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基環(huán)。表述雜環(huán)烷基表示含有2-9個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子的稠合單環(huán)或雙環(huán)飽和系統(tǒng)。該基團(tuán)可以含有幾個(gè)相同或不同的雜原子。優(yōu)選雜原子選自氧、硫或氮。作為雜環(huán)烷基的實(shí)例，可以提及的有含有至少一個(gè)氮原子的環(huán)，諸如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、異噻唑烷、噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、氮雜庚環(huán)(氮雜環(huán)庚烷)、氮雜環(huán)辛烷、二氮雜庚環(huán)、嗎啉、十氫異喹啉(或十氫喹啉)，還有不含任何氮原子的環(huán)，諸如四氫呋喃或四氫噻吩。作為被氧基取代的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的實(shí)例，例如可以提及吡咯烷酮和咪唑烷酮。
術(shù)語(yǔ)雜雙環(huán)烷基表示含有5-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的非稠合的飽和烴雙環(huán)系。作為雜雙環(huán)烷基的實(shí)例，可以提及氮雜-雙環(huán)庚烷和氮雜-雙環(huán)辛烷，諸如7-氮雜-雙環(huán)[2，2，1]庚烷、2-氮雜-雙環(huán)[2，2，2]辛烷或6-氮雜-雙環(huán)[3，2，1]辛烷。
表述芳基表示由環(huán)或稠合環(huán)構(gòu)成的芳族基團(tuán)，諸如苯基、萘基、芴基或蒽基。表述雜芳基表示由環(huán)或稠合環(huán)構(gòu)成的、至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子的芳族基團(tuán)，所述雜原子選自硫、氮或氧。作為雜芳基的實(shí)例，可以提及的有含有至少一個(gè)氮原子的基團(tuán)，諸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噁二唑基、咔唑基、吩噁嗪基，還有不含氮原子的基團(tuán)，諸如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二苯并噻吩基、噻噸基或吡喃基。術(shù)語(yǔ)芳烷基(芳基烷基)優(yōu)選表示其中芳基和烷基如上所定義的基團(tuán)，諸如芐基或苯乙基。作為被氧基取代的芳基或雜芳基的實(shí)例，例如可以提及的有芴酮、吖啶酮、呫噸酮、苯并噻吩基-二酮、蒽醌、噻噸、苯并香豆素(benzocoumarine)。
另外在本申請(qǐng)中，(CH2)i基團(tuán)(整數(shù)i能夠表示如上定義的n、n′、p、p′、p″、s、s′和s″)表示含有i個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈。因此，-(CH2)3基團(tuán)可以表示-CH2-CH2-CH2-，還有-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
另外，按照本申請(qǐng)，當(dāng)基團(tuán)具有式-B-D-E時(shí)，其中D例如表示-C(O)-NH-，它指的是-C(O)-NH-的碳原子與B結(jié)合且氮原子與E結(jié)合。
本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-。
本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-，A表示-CH2-，且更具體而言R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d、-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基；或式-NW4W′4的基團(tuán)W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)；且優(yōu)選R′4表示的雜環(huán)烷基為哌啶環(huán)；RZ3和R′Z3表示氫原子；Z3c表示噻吩基、呋喃基或苯基，所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素和-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；R′3表示氫原子或(C1-C6)烷基；
Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基或雜環(huán)烷基且優(yōu)選所述雜環(huán)烷基為咪唑烷。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-，其中Ra和Rb表示甲基；且更具體而言R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基；或式-NW4W′4的基團(tuán)W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子、苯基或雜芳基；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)；且優(yōu)選RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子；Z3c表示任選被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的噻吩基；或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基或-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基；R′4表示的雜環(huán)烷基為哌啶；Z4表示的雜芳基為吡啶。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且更具體而言R3表示-C(O)-Z’3；R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；Z′3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3，V′3表示-O-、-C(O)-O-或共價(jià)鍵；Y′3表示氫原子或(C1-C6)烷基；p″表示整數(shù)0；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)且R′4表示式-NW4W′4的基團(tuán)，W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)且Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R1表示氫原子、任選被羥基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C6)鏈烯基或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；R2表示任選被羥基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C6)鏈烯基或通式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1各自獨(dú)立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n’-V1-Y1、鹵素；V1表示-O-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；或芳基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、任選被羥基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、雜環(huán)烷基和-C(O)NV1′Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成下式的基團(tuán)
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R’4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)，W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子、(C3-C7)環(huán)烷基或芳基；s表示0-5的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)；且更具體地特征在于它們具有如下特征中的至少一種●X1表示的(C3-C7)環(huán)烷基為環(huán)丙基；●X1表示的芳基為苯基；●X1表示的雜芳基為吡啶；●R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)烷基選自吡咯烷、哌啶、氮雜庚環(huán)、氮雜環(huán)辛烷、嗎啉、哌嗪和十氫異喹啉；●R′4表示的任選被(C1-C6)烷基或芐基取代的雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；●R′4表示的雜芳基為咪唑基；●Z4表示的環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；●Z4表示的芳基為苯基。
本發(fā)明非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)，其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基；或式-NW4W′4的基團(tuán)，W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)，其中Z4表示氫原子；
s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e；Z3d表示(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；且更具體而言Z3c表示選自噻吩基、呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基的雜芳基或選自苯基、萘基和芴基的芳基；所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自(C1-C6)烷基-羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、氧基、-SO2-NR31R32、雜環(huán)烷基、雜芳基或-(CH2)p′-V3-Y3；R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；苯基或芐基；R′3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Z3d表示環(huán)丙基、環(huán)己基或哌啶基，它們各自能夠被(C1-C6)烷氧基-羰基取代。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e；Z3d表示(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；且更具體而言
Z3c表示選自噻吩基、吲哚基和苯并噻吩基的雜芳基；或選自苯基和萘基的芳基；所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)氧基取代；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、雜芳基或-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；苯基或芐基；R′3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Z3d表示各自任選被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的環(huán)丙基或哌啶基；且優(yōu)選Z3表示Z3c或Z3e；Z3c表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基和-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；(C1-C6)烷基；苯基或芐基；R′3表示氫原子；Z3e表示 本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b、Z3c、Z3d或Z3e。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b或Z3c；RZ3和R′Z3表示氫原子；且更具體而言Z3b表示(C1-C6)烷氧基；Z3c表示選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基和二氫苯并呋喃基的雜芳基或選自苯基和萘基的芳基；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3和Z3表示Z3b或Z3c；RZ3和R′Z3表示氫原子更具體而言Z3b表示(C1-C6)烷氧基；Z3c表示選自噻吩基、呋喃基、二氫苯并呋喃基的雜芳基或苯基；所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自硝基或-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子；或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子；且優(yōu)選Z3表示Z3c；
Z3c表示呋喃基或苯基；所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的式-(CH2)p′-V3-Y3的取代基取代；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子；或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e；RZ3和R′Z3表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Z3e表示 且更具體而言Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、環(huán)己基或四氫呋喃基。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基；Z3e表示 且優(yōu)選Z3表示Z3e
本發(fā)明還優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3，且Z3表示Z3b、Z3c或Z3d。
本發(fā)明非常優(yōu)選涉及如上所定義的通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3，且Z3表示Z3b；且更具體而言RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或二((C1-C6)烷基)氨基。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3，且Z3表示Z3b；且更具體而言RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3，且Z3表示Z3c或Z3d；且更具體而言RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3c表示吲哚基或苯基；所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素和-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-SO2NH-；Y3表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-，或任選被氧基取代的雜環(huán)烷基，且優(yōu)選哌啶基、嗎啉基、吡咯烷或咪唑烷基。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-，A表示-C(O)-，且R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3，且Z3表示Z3c或Z3d；且更優(yōu)選Z3表示Z3d；RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-，或任選被氧基取代的雜環(huán)烷基，且優(yōu)選吡咯烷或咪唑烷基。
在本申請(qǐng)中，符號(hào)->*對(duì)應(yīng)于基團(tuán)的連接點(diǎn)。當(dāng)該連接點(diǎn)在基團(tuán)上未指定時(shí)，其指的是在用于這類連接的該基團(tuán)上可利用的位置之一進(jìn)行連接。
按照可變基團(tuán)A、X、R1、R2、R3和R4的定義，可以按照下述不同工藝A-G在液相中制備本發(fā)明的化合物。
A.按照反應(yīng)圖示A的制備按照如下圖示A可制備本發(fā)明的式(I)化合物，其中A表示-C(O)- 如圖示A中所述，在100℃溫度下用高錳酸鉀水溶液經(jīng)3-6小時(shí)(按照Schmelkes等在J.Am.Chem.Soc，1944，1631中所述的方法)或在20-90℃溫度和硫酸存在下用重鉻酸鈉水溶液經(jīng)1-3小時(shí)(按照Howes等在Europeanj.MeD.Chem，1999，34，225-234中所述的方法)可以將甲基化衍生物(1)(就X＝C而言為商購(gòu)化合物；就X＝N而言，按照Baumgarten等在J Am.Chem.Soc，1952，74，3828-3831中所述方法由6-甲基-3-硝基-吡啶2-胺制備)氧化成羧酸(2)。在環(huán)境溫度下、在偶聯(lián)試劑、有或沒(méi)有1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下、在惰性有機(jī)溶劑中可將羧酸(2)與伯或仲胺偶聯(lián)3-24小時(shí)，以便產(chǎn)生相應(yīng)的酰胺(3)，其中所述偶聯(lián)試劑如二異丙基碳二亞胺(DIC)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，3-二甲氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑(CDI)，所述惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺。在20-100℃溫度下、在無(wú)機(jī)堿存在下于惰性有機(jī)溶劑中用伯胺將氟化或氯化衍生物(3)處理2-48小時(shí)，得到衍生物(4)，其中所述無(wú)機(jī)堿如碳酸銫或碳酸鉀，所述惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈。通過(guò)在60-80℃溫度下、在惰性溶劑如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中用氯化錫二水合物處理3-15小時(shí)或通過(guò)在18-25℃溫度下、在10％鈀/碳存在下于惰性溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中催化氫化2-8小時(shí)，將硝基官能化合物(4)還原成雙苯胺(5)。然后在20-70℃溫度下、在有樹(shù)脂載體或無(wú)樹(shù)脂載體的偶聯(lián)試劑存在下于惰性溶劑中用異硫氰酸酯將衍生物(5)處理2-72小時(shí)，以便得到衍生物(6)，其中所述偶聯(lián)試劑如二異丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺或N-甲基環(huán)己基碳二亞胺N-甲基聚苯乙烯樹(shù)脂，所述惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。作為替代選擇，在20-80℃溫度下、于惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中可用異硫氰酸酯將衍生物(5)處理1-16小時(shí)，然后可以在20-80℃溫度下、于極性溶劑如甲醇或乙醇中用甲基碘或催化量的硫存在下的黃色氧化汞(II)將所得硫脲處理2-24小時(shí)，以便得到(6)?？梢酝ㄟ^(guò)快速硅膠色譜法或通過(guò)向反應(yīng)混合物中加入親核試劑(有聚合物載體，如氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂)和/或親電試劑(有聚合物載體，如異硫氰酸甲基酯-聚苯乙烯樹(shù)脂)、隨后過(guò)濾并蒸發(fā)濾液來(lái)分離化合物(6)。
實(shí)施例A14-[(1-(3-氨基丙基)-6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽
步驟13-氟-4-硝基苯甲酸將3-氟-4-硝基甲苯(10g，1eq)和高錳酸鉀(25.5g，2.5eq)在水(1L)中的混合物在回流下加熱6小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。將該混合物用硅藻土過(guò)濾并用乙醚(2×300ml)將水相洗滌兩次。在0℃下用濃鹽酸溶液酸化水相，然后在40℃和減壓下濃縮至約300ml體積。過(guò)濾形成的沉淀，然后用石油醚洗滌并干燥，得到白色固體形式的預(yù)期化合物(6.9g；產(chǎn)率58％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ7.93(m，2H)，8.25(m，1H)，13.95(m，1H)。
步驟23-氟-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(4.4g，1.1eq)在氯仿(25ml)中的溶液和1-羥基苯并三唑(HOBt)(3.05g，1.1eq)在THF(40ml)中的溶液依次加入到3-氟-4-硝基苯甲酸(3.8g，1eq)在無(wú)水THF(30ml)中的溶液中。將該混合物在約20℃的溫度下攪拌1小時(shí)，然后加入二異戊基胺(3.6g，1.1eq)在THF(30ml)中的溶液。在約20℃的溫度下攪拌16小時(shí)后，在40℃和減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物置于二氯甲烷(200ml)和水(70ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化該化合物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯9∶1)，得到黃色油形式的預(yù)期化合物(4.3g；產(chǎn)率65％)。
MS/LC計(jì)算MM＝324.4；m/z＝325.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.69(m，6H)，0.93(m，6H)，1.35-1.60(m，6H)，3.09(m，2H)，3.41(m，2H)，7.38(d，1H)，7.63(d，1H)，8.21(t，1H)。
步驟33-[(5-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-硝基苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯將3-氟-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(1.6g，1eq)、N-Boc-1，3-二氨基丙烷(0.9g，1.2eq)和碳酸鉀(1.35g，2eq)在乙腈(80ml)中的混合物在回流下加熱5小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。將殘余物置于二氯甲烷(100ml)和水(40ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化該化合物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯8∶2-6∶4)，得到黃色油形式的預(yù)期化合物(2.2g；產(chǎn)率96％)。
MS/LC計(jì)算MM＝478.6；m/z＝479.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68(m，6H)，0.92(m，6H)，1.36(s，9H)，1.31-1.69(m，8H)，3.0(m，2H)，3.09(m，2H)，3.38(m，4H)，6.53(d，1H)，6.88(m，2H)，8.10(d，1H)，8.26(m，1H)。
步驟43-[(2-氨基-5-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯將3-[(5-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-硝基苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(1.65g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(130ml)混合物中的溶液和10％鈀/碳(165mg)引入壓熱器。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌3小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液，得到油形式的預(yù)期化合物(1.35g；產(chǎn)率89％)。
MS/LC計(jì)算MM＝448.6；m/z＝449.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.81(m，12H)，1.37(s，9H)，1.32-1.53(m，6H)，1.70(m，2H)，3.0(m，4H)，3.26(m，4H)，4.47(m，1H)，4.79(s，2H)，6.35-6.51(m，3H)，6.85(m，1H)。
步驟54-[(6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯將異硫氰酸4-甲氧基羰基苯基酯(327mg，1.5eq)和N-甲基環(huán)己基碳二亞胺-N-甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(獲自Novabiochem；添加量1.9mmol/g；1.75g，3eq)依次加入到3-[(2-氨基-5-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(500mg，1eq)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱17小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并加入氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(獲自Novabiochem，2eq)。在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)后，用玻璃料過(guò)濾該混合物并在40℃和減壓下濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠色譜法純化該殘余物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到白色固體形式的預(yù)期化合物(409mg；產(chǎn)率60％)。
MS/LC計(jì)算MM＝607.8；m/z＝608.1(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.65-0.90(m，12H)，1.36(s，9H)，1.31-1.44(m，6H)，1.81(m，2H)，3.0(m，2H)，3.26-3.39(m，4H)，3.82(s，3H)，4.29(m，2H)，6.95(m，1H)，7.04(d，1H)，7.36(s，1H)，7.44(d，1H)，7.94(AB，2H)，8.02(AB，2H)，9.34(s，1H)。
步驟64-[(1-(3-氨基丙基)-6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽將鹽酸在二噁烷中的溶液(4N，2ml)加入到4-[(6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯(180mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液中。在約20℃溫度下攪拌1小時(shí)后，在40℃和減壓下濃縮該混合物。用乙醚洗滌獲得的固體并干燥(165mg；產(chǎn)率96％)。
MS/LC計(jì)算MM＝507.7；m/z＝508.3(MH+)NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.63-0.98(m，12H)，1.45(m，6H)，2.08(m，2H)，2.98(m，2H)，3.12-3.45(m，4H)，3.85(s，3H)，4.59(m，2H)，7.20(d，1H)，7.46(d，1H)，7.67(s，1H)，7.90(m，2H)，8.01-8.07(m，5H)，11.08(m，1H)。
實(shí)施例A22-[(4-乙?；交?氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽
步驟1N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺將3-氟-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(430mg，1eq，按照實(shí)施例A1制備)、3-哌啶子基-丙胺(212mg，1.1eq)和碳酸鉀(365mg，2eq)在乙腈(10ml)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。將殘余物置于二氯甲烷(50ml)和水(20ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑乙酸乙酯100％)，得到黃色油形式的預(yù)期化合物(460mg；產(chǎn)率78％)。
MS/LC計(jì)算MM＝446.6；m/z＝447.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，6H)，0.92(d，6H)，1.31-1.69(m，12H)，1.74(m，2H)，2.32(m，6H)，3.10(m，2H)，3.38(m，4H)，6.53(d，1H)，6.91(m，1H)，8.09(d，1H)，8.44(t，1H)。
步驟22-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽將N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(44mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(1.5ml)混合物中的溶液和10％鈀/碳(5mg)引入置于壓熱器中的溶血試管內(nèi)。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌3小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液。將異硫氰酸4-乙?；交?27mg，1.5eq)和N-甲基環(huán)己基碳二亞胺-N-甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(獲自Novabiochem；負(fù)載1.9mmol/g；158mg，3eq)依次加入到由此獲得的苯胺在四氫呋喃(2ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并加入氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(獲自Novabiochem，2eq)。在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)后，用玻璃料過(guò)濾該混合物并在40℃和減壓下濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到堿形式的預(yù)期化合物。通過(guò)加入1N鹽酸在乙醚中的溶液形成相應(yīng)的鹽酸鹽。過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的二鹽酸鹽化合物。
MS/LC計(jì)算MM＝559.8；m/z＝560.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68(m，6H)，0.94(m，6H)，1.31-1.56(m，6H)，1.57-1.90(m，6H)，2.28(m，2H)，2.60(s，3H)，2.86(m，2H)，3.21(m，4H)，3.40(m，4H)，4.62(t，2H)，7.24(AB，1H)，7.47(AB，1H)，7.76(s，1H)，7.81(m，2H)，8.07(m，2H)，1 0.40(s，1H)，11.64(m，1H)。
實(shí)施例A32-(環(huán)己基氨基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽 步驟13-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺將3-氟-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(2.5g，1eq，按照實(shí)施例A1制備)、3-二乙氨基-丙胺(877mg，1.1eq)和碳酸鉀(2.13g，2eq)在乙腈(80ml)中的混合物在回流下加熱5小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。將殘余物置于二氯甲烷(130ml)和水(50ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到黃色油形式的預(yù)期化合物(2.1mg；產(chǎn)率68％)。
MS/LC計(jì)算MM＝406.6；m/z＝407.3(MH+)。
NMR(uH，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，6H)，0.92(d，6H)，1.31-1.51(m，5H)，1.59(m，1H)，1.74(m，2H)，2.14(s，6H)，2.31(t，2H)，3.11(m，2H)，3.39(m，4H)，6.53(d，1H)，6.90(s，1H)，8.09(d，1H)，8.57(t，1H)。
步驟22-(環(huán)己基氨基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽將3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(81mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(4ml)混合物中的溶液和10％鈀/碳(8mg)引入置于壓熱器中的溶血試管內(nèi)。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌3小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液。將異硫氰酸環(huán)己酯(58mg，2eq)連續(xù)加入到由此獲得的苯胺在四氫呋喃(2ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并在減壓下濃縮。將黃色氧化汞(II)(87mg，2eq)和硫(1.4mg)依次加入到由此形成的硫脲在乙醇(3ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱17小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并用微細(xì)纖維濾紙過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到堿形式的預(yù)期化合物。通過(guò)加入1N鹽酸在乙醚中的溶液形成相應(yīng)的鹽酸鹽。過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的二鹽酸鹽化合物(87mg，產(chǎn)率78％)。
MS/LC計(jì)算MM＝483.7；m/z＝484.4(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.58-1.03(m，12H)，1.18(m，1H)，1.30-1.71(m，11H)，1.80(m，2H)，2.01(m，4H)，2.73(s，6H)，3.14(m，4H)，3.25(m，2H)，3.71(m，1H)，4.32(m，2H)，7.16(m，1H)，7.39(m，1H)，7.54(m，1H)，8.42(m，1H)，10.40(m，1H)，13.41(m，1H)。
非市售異硫氰酸酯類的制備 伯胺可如下轉(zhuǎn)化成異硫氰酸酯在0-20℃溫度下、在叔堿如三乙胺存在下于非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用硫光氣處理0.3-2小時(shí)，或作為替代選擇在0-70℃溫度下在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用二硫化碳和有樹(shù)脂載體或無(wú)樹(shù)脂載體的環(huán)己基碳二亞胺處理0.3-15小時(shí)。N-(4-異硫氰酰(isothiocyanato)苯基)乙酰胺 將硫光氣(0.56ml，1.1eq)滴加到N-(4-氨基苯基)乙酰胺(1g，1eq)和三乙胺(2.8ml，3eq)在四氫呋喃(130ml)中的冷卻至0℃的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后除去冷卻浴并再持續(xù)攪拌30分鐘。將水(70ml)和乙醚(150ml)加入到該混合物中。在潷析和萃取后，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。使所獲得的固體從二氯甲烷/石油醚混合物中重結(jié)晶(0.95g；產(chǎn)率75％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，7.35(AB，2H)，7.63(AB，2H)，10.14(s，1H)。
按照對(duì)N-(4-異硫氰酰苯基)乙酰胺所述相同的方法制備如下異硫氰酸酯類


N-(4-異硫氰酰苯基)-N′-甲氧基脲的制備 將羰基-二-咪唑(1.62g，2eq)加入到4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.04g)在無(wú)水二氯甲烷(100ml)中的冷卻至0℃的溶液中。使該混合物達(dá)到200℃的溫度并在此溫度下攪拌15小時(shí)。向冷卻至0℃的該反應(yīng)介質(zhì)中連續(xù)加入三乙胺(7ml，10eq)，隨后加入O-甲基羥基胺鹽酸鹽(4.2g，10eq)。在約20℃溫度下攪拌3小時(shí)后，向該混合物中加入氯仿和用碳酸氫鈉飽和的水。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮，得到4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。使鹽酸氣流通過(guò)該衍生物在乙酸乙酯中的混懸液，直到反應(yīng)完全。過(guò)濾形成的沉淀，然后用乙醚洗滌并干燥，得到N-(4-氨基苯基)-N′-甲氧基脲鹽酸鹽(1g)。
將硫光氣(0.38ml，1.1eq)滴加到N-(4-氨基苯基)-N′-甲氧基脲鹽酸鹽(1g)和三乙胺(3.2ml，5eq)在四氫呋喃(90ml)中的冷卻至0℃的溶液中。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后加入水和乙醚。在潷析和萃取后，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯7∶3至3∶7)，得到預(yù)期化合物(630mg；產(chǎn)率62％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，7.34(AB，2H)，7.67(AB，2H)，9.11(s，1H)，9.65(s，1H)。
非市售?；?異硫氰酸酯的制備 ?；?異硫氰酸酯類可由相應(yīng)的酰氯開(kāi)始、通過(guò)在0-60℃溫度下于非質(zhì)子溶劑如乙腈中用硫氰酸鉀處理0.2-5小時(shí)而制備。
4-異硫氰酰羰基苯甲酸甲酯 將硫氰酸鉀(1.08g)加入到4-氯羰基苯甲酸甲酯(2g)在乙腈(30ml)中的溶液中。在約20℃下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾該混合物并在40℃和減壓下濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠色譜法純化獲得的固體(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1∶1)，得到預(yù)期的化合物(2.1g；產(chǎn)率95％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ 3.88(s，3H)，8.0(m，4H)。
按照對(duì)4-異硫氰酰羰基苯甲酸甲酯所述相同的方法制備如下異硫氰酸酯類 按照反應(yīng)圖示A并以對(duì)合成4-[(1-(3-氨基丙基)-6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯二鹽酸鹽、2-[(4-乙?；交?氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽或2-(環(huán)己基氨基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽所述類似的方式，制備如下化合物 其中R1R2N表示如下基團(tuán)之一
且R3表示如下基團(tuán)之一 1或多個(gè)取代選自U＝H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、OMe、OEt、SMe、Me、Et、iPr、tBu、CF3、OCF3、SCF3、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Ph、NHC(O)Me、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、C(O)NH2、NHC(O)NHMe、NHC(O)NHOMe、S(O)2Me、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2哌啶、NH苯基、苯基、苯氧基、芐氧基 1或多個(gè)取代選自V＝H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe、SMe、Me、Et、iPr、CF3、OCF3、SCF3、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)Me、C(O)Et、C(O)NHMe、S(O)2Me、S(O)2NH2
W＝H，F(xiàn)，Cl，Br、NO2，Me，OMe，OEt，CF3，OCF3，tBu，C(O)Me，C(O)OMe，C(O)NHMe且R4表示如下基團(tuán)之一 B.按照反應(yīng)圖示B的制備其中A表示-C(O)-的本發(fā)明式(I)化合物還可以按照如下反應(yīng)圖示B制備
如圖示B中所述，羧酸(2)可以通過(guò)下列步驟轉(zhuǎn)化成甲酯(7)在0-20℃溫度下用三甲代甲硅烷基-重氮甲烷溶液處理，或通過(guò)使用無(wú)機(jī)堿如氫氧化鋰二水合物或碳酸銫、在環(huán)境溫度下、在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中形成羧酸鹽30分鐘-2小時(shí)，隨后在環(huán)境溫度下添加硫酸二甲酯并在回流下攪拌5-15小時(shí)?？梢栽?0-100℃溫度下、在無(wú)機(jī)堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下、在惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中用伯胺將氟化或氯化衍生物(7)處理2-48小時(shí)而得到衍生物(8)。化合物(8)的硝基官能基可以通過(guò)在60-80℃溫度下、在惰性溶劑如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中用氯化錫二水合物處理3-15小時(shí)或通過(guò)在18-25℃溫度下、在10％鈀/碳存在下、在惰性溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中催化氫化2-8小時(shí)來(lái)還原而得到雙苯胺(9)。然后將衍生物(9)在20-70℃溫度、在偶聯(lián)劑如二異丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺存在下、在惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿中用異硫氰酸酯處理2-72小時(shí)而得到衍生物(10)。作為替代選擇，可以在20-80℃溫度下、在惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中用異硫氰酸酯將衍生物(9)處理1-16小時(shí)，然后可以在20-80℃溫度下、于極性溶劑如甲醇或乙醇中用甲基碘或催化量的硫存在下的黃色氧化汞(II)將所得硫脲處理2-24小時(shí)而得到(10)。隨后可以在20-70℃溫度下、在無(wú)機(jī)堿如氫氧化鋰二水合物存在下于極性溶劑如水和四氫呋喃的混合物中將甲酯(10)皂化3-17小時(shí)?？蓪⑺敏人?11)在環(huán)境溫度下、在偶聯(lián)劑如二異丙基碳二亞胺(DIC)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑(CDI)、有或沒(méi)有1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下、在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中與伯胺或仲胺偶聯(lián)3-24小時(shí)，得到相應(yīng)的酰胺(6)，該酰胺(6)可如下分離通過(guò)快速硅膠色譜法；或向反應(yīng)混合物中添加親核試劑(有聚合物載體，如氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂)和親電試劑(有聚合物載體，如異硫氰酸甲酯聚苯乙烯樹(shù)脂)、隨后過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。
實(shí)施例B11-(3-氨基丙基)-6-(哌啶-1-基羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺二鹽酸鹽 步驟13-氟-4-硝基苯甲酸甲酯將三甲代甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M己烷溶液，50ml，4eq)緩慢加入到3-氟-4-硝基苯甲酸(4.7g，1eq)在甲醇(70ml)中的溶液中，直到氣體放出停止。通過(guò)滴加乙酸至溶液變無(wú)色來(lái)消耗過(guò)量的三甲代甲硅烷基重氮甲烷。然后在約40℃溫度和減壓下濃縮該混合物。向殘余物中加入水(200ml)和二氯甲烷(300ml)。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。用石油醚洗滌獲得的固體并干燥(4.4g；產(chǎn)率87％)。
NMR(1H，400 MHz，CDCl3)δ4.0(s，3H)，7.97(m，2H)，8.11(d，1H)。
步驟23-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.8g，1eq)、N-Boc-1，3-二氨基丙烷(5.75g，1.1eq)和碳酸鉀(8.04g，2eq)在乙腈(200ml)中的混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。將殘余物置于二氯甲烷(200ml)和水(100ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。用石油醚洗滌獲得的固體并干燥(10.2g；產(chǎn)率99％)。
NMR(1H，400 MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.44(m，2H)，3.95(s，3H)，4.67(m，1H)，7.25(m，1H)，7.55(s，1H)，8.04(m，1H)，8.22(m，1H)。
步驟34-氨基-3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲酯將3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(10.2g)在乙酸乙酯/甲醇3∶1混合物(300ml)中的溶液和10％鈀/碳(1.02g)引入壓熱器。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌4小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液，得到油形式的預(yù)期化合物(7.75g；產(chǎn)率83％)。
MS/LC計(jì)算MM＝323.4；m/z＝324.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，1.85(m，2H)，3.24(m，2H)，3.30(m，2H)，3.86(m，5H)，4.68(m，1H)，6.68(d，1H)，7.34(s，1H)，7.45(d，1H)。
步驟41-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯將異硫氰酸3，4，5-三甲氧基苯基酯(6.6g，1.2eq)和二異丙基碳二亞胺(9.1g，3eq)依次加入到4-氨基-3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲酯(7.75g，1eq)在四氫呋喃(130ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱16小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并在40℃和減壓下濃縮。向獲得的殘余物中加入水(100ml)和二氯甲烷(200ml)。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯8∶2至3∶7)，而得到固體形式的預(yù)期化合物，將其用乙醚洗滌(4.4g；產(chǎn)率36％)。
MS/LC計(jì)算MM＝514.5；m/z＝515.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，CDCl3)1.54(s，9H)，2.11(m，2H)，3.26(m，2H)，3.83(m，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.22(m，2H)，5.03(m，1H)，7.23(s，2H)，7.53(d，1H)，7.90(s，1H)，7.92(d，1H)，9.12(m，1H)。
步驟51-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸將氫氧化鋰(2.18g，6eq)加入到1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯(4.4g，1eq)在四氫呋喃(40ml)和水(30ml)的混合物中的溶液中。將該混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并在40℃和減壓下濃縮。向殘余物中加入水(100ml)和二氯甲烷(150ml)。通過(guò)添加乙酸酸化該混合物至pH5。在潷析和萃取后，用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并在減壓下濃縮。用乙醚洗滌獲得的固體(3.95g；93％)。
MS/LC計(jì)算MM＝500.5；m/z＝501.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)1.37(s，9H)，1.83(m，2H)，3.03(m，2H)，3.61(s，3H)，3.80(s，6H)，4.27(m，2H)，7.0(m，1H)，7.31(s，2H)，7.35(d，1H)，7.71(d，1H)，7.87(s，1H)，8.97(s，1H)。
步驟61-(3-氨基丙基)-6-(哌啶-1-基羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺二鹽酸鹽將羰基二咪唑(CDI)(18mg，1.1eq)在氯仿(0.2ml)中的溶液加入到1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸(50mg，1eq)在四氫呋喃(0.45ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)中的溶液中。將該混合物在約20℃溫度下攪拌16小時(shí)，然后加入哌啶(17mg，2eq)在四氫呋喃(0.2ml)中的溶液。在約20℃溫度下攪拌18小時(shí)后，用二氯甲烷(3ml)稀釋該混合物并加入氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(2eq)、TBD-甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(2eq)和異硫氰酸甲酯-聚苯乙烯樹(shù)脂(4eq)。在約20℃溫度下攪拌6小時(shí)后，過(guò)濾該混合物并在40℃和減壓下濃縮濾液。將獲得的殘余物溶于乙酸乙酯(0.5ml)并加入鹽酸溶液(1N乙醚溶液，3ml)。在約20℃溫度下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期化合物(35mg，65％)。
MS/LC計(jì)算MM＝467.56；m/z＝467.9(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)1.48-1.63(m，6H)，2.05(m，2H)，2.90(m，2H)，3.50(m，4H)，3.65(s，3H)，3.79(s，6H)，4.45(m，2H)，7.10-7.60(m，5H)，7.54(m，1H)，7.94(m，3H)，8.41(m，1H)，14.3(m，1H)。
按照?qǐng)D示B并以對(duì)合成1-(3-氨基丙基)-6-(哌啶-1-基羰基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺二鹽酸鹽所述類似的方法制備如下化合物 其中R1R2N表示如下基團(tuán)之一
R3表示如下基團(tuán) 且R4表示如下基團(tuán)之一 C按照反應(yīng)圖示C的制備 如圖示C中所述，可將按照反應(yīng)圖示A或B制備的衍生物(12)在0-20℃溫度下、于非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯中用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸如三氟乙酸或鹽酸(水溶液或氣體形式)處理0.5-5小時(shí)而得到胺(13)。胺(13)可與醛在0-50℃溫度下、于質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或甲醇中反應(yīng)1-15小時(shí)。然后將所得到亞胺在20-50℃溫度有樹(shù)脂載體或無(wú)樹(shù)脂載體的還原劑、優(yōu)選有樹(shù)脂載體的硼氫化物、三乙酰氧基硼氫化鈉、或氰基硼氫化鈉、有或沒(méi)有酸如乙酸存在下原位還原持續(xù)0.2-5小時(shí)，而得到化合物(14)。仲胺(14)可以任選在與上述相同的操作條件下進(jìn)行第二次還原氨化而得到叔胺(14′)。
實(shí)施例C1N，N-二異丁基-1-[3-(新戊氨基)丙基]-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽 步驟11-(3-氨基丙基)-N，N-二異丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺使干HCl氣流通過(guò)3-{6-[(二異丁基氨基)羰基]-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯(350mg；按照反應(yīng)圖示A制備)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液，冷卻至0℃，直到TLC(洗脫劑100％乙酸乙酯)顯示原料產(chǎn)品完全消失。然后在40℃和減壓下濃縮該混合物。將所得固體在乙醚中研磨，然后過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌并干燥。將獲得的二鹽酸鹽置于用碳酸氫鈉飽和的水和二氯甲烷中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮，得到游離堿形式的預(yù)期化合物(275mg；產(chǎn)率94％)。
MS/LC計(jì)算MM＝511.6；m/z＝512.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.82(m，12H)，1.87(m，4H)，2.58(m，2H)，3.21(m，4H)，3.62(s，3H)，3.78(s，6H)，4.25(t，2H)，7.0(AB，1H)，7.20(s，2H)，7.26(s，1H)，7.34(AB，1H)。
步驟2N，N-二異丁基-1-[3-(新戊氨基)丙基]-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽將1-(3-氨基丙基)-N，N-二異丁基-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(100mg，1eq)和三甲基乙醛(25mg，1.5eq)在二氯甲烷(1ml)中的溶液在約20℃溫度下攪拌4小時(shí)。用甲醇(1ml)稀釋該混合物，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(41mg，2eq)。在約20℃溫度下1小時(shí)后，向該混合物中加入用碳酸氫鈉飽和的水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到堿形式的預(yù)期化合物。通過(guò)添加鹽酸在乙醚中的1N溶液形成相應(yīng)的鹽酸鹽。過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的二鹽酸鹽化合物(83mg，產(chǎn)率65％)。
MS/LC計(jì)算MM＝581.8；m/z＝582.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.67(m，6H)，0.95(m，6H)，0.99(s，9H)，1.82(m，1H)，2.06(m，1H)，2.27(m，2H)，2.71(m，2H)，3.10(m，4H)，3.28(m，2H)，3.70(s，3H)，3.81(s，6H)，4.58(t，2H)，6.99(m，2H)，7.22(AB，1H)，7.41(AB，1H)，7.69(s，1H)，8.72(m，2H)，11.42(m，1H)，13.02(m，1H)。
按照反應(yīng)圖示C′的制備可以按照下列反應(yīng)圖示C′制備其中s＝3的化合物(14) 如反應(yīng)圖示C′中所述，可將按照反應(yīng)圖示A制備的衍生物(15)在20-70℃溫度下用有機(jī)酸如甲苯磺酸吡啶鎓或?qū)妆交撬嵩诜琴|(zhì)子溶劑如丙酮中、在水存在下處理2-12小時(shí)，或在0-20℃溫度下用無(wú)機(jī)酸如氯化氫水溶液在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中處理6-18小時(shí)，以得到化合物(16)。然后可將醛(16)在20℃溫度下、在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或甲醇中用胺處理1-18小時(shí)。然后將所得亞胺通過(guò)在20-50℃溫度下、在有或沒(méi)有酸如乙酸存在下用還原劑、優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉原位還原持續(xù)0.2-6小時(shí)，而得到化合物(17)。仲胺(17)可以在與上述相同的操作條件下進(jìn)行再次還原氨化而得到叔胺(17′)。
實(shí)施例C1′2-[(4-乙?；交?氨基]-1-{3-[環(huán)己基甲氨基]丙基}-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽 步驟13-{[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]氨基}-N，N-雙(3-甲基丁基)4-硝基苯甲酰胺將按照實(shí)施例A1制備的3-氟-N，N-雙(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(1.86g，1eq)、2-(2-氨基乙基)-1，3-二氧戊環(huán)(0.8g，1.2eq)和碳酸鉀(1.58g，2eq)在乙腈(150ml)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。將殘余物置于二氯甲烷(150ml)和水(60ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯8∶2至7∶3)，得到橙黃色油形式的預(yù)期化合物(2.4g，產(chǎn)率98％)。
MS/LC計(jì)算MM＝421.5；m/z＝422.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，6H)，0.92(d，6H)，1.31-1.50(m，5H)，1.61(m，1H)，1.97(m，2H)，3.10(m，2H)，3.37-3.48(m，4H)，3.80(m，2H)，3.91(m，2H)，4.94(t，1H)，6.55(d，1H)，6.89(s，1H)，8.10(d，1H)，8.39(t，1H)。
步驟24-氨基-3-{[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]氨基}-N，N-雙(3-甲基丁基)苯甲酰胺將3-{[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]氨基}-N，N-雙(3-甲基丁基)4-硝基苯甲酰胺(2.4g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(100ml)混合物中的溶液和10％鈀/碳(240mg)引入壓熱器。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌4小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液，而得到油形式的預(yù)期化合物(2.02g；產(chǎn)率89％)。
MS/LC計(jì)算MM＝391.5；m/z＝392.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.80(m，12H)，1.40(m，6H)，1.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.29(m，4H)，3.77(m，2H)，3.90(m，2H)，4.54(m，1H)，4.78(s，2H)，4.93(t，1H)，6.36-6.52(m，1H)。
步驟32-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺將異硫氰酸4-乙?；交?1.1g，1.2eq)和二異丙基碳二亞胺(1.95g，3eq)依次加入到4-氨基-3-{[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]氨基}-N，N-雙(3-甲基丁基)苯甲酰胺(2g，1eq)在四氫呋喃(50ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并在40℃和減壓下濃縮。向所得殘余物中加入水(100ml)和二氯甲烷(200ml)。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯4∶6)，得到白色泡沫形式的預(yù)期化合物(1.8g，產(chǎn)率66％)。
MS/LC計(jì)算MM＝534.7；m/z＝535.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.80(m，12H)，1.44(m，6H)，2.01(m，2H)，2.52(s，3H)，3.30(t，4H)，3.72(t，2H)，3.85(m，2H)，4.39(t，2H)，4.83(t，1H)，7.05(AB，1H)，7.30(s，1H)，7.44(AB，1H)，7.96(s，4H)，9.37(s，1H)。
步驟42-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺將2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-[2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(900mg)在四氫呋喃(30ml)和鹽酸水溶液(3N，40ml)的混合物中的溶液在約20℃溫度下攪拌18小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。向剩余水相中加入二氯甲烷(100ml)。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮，得到米色泡沫形式的預(yù)期化合物(820mg，產(chǎn)率99％)。
MS/LC計(jì)算MM＝490.6；m/z＝491.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.99(m，12H)，1.35(m，6H)，2.39(m，2H)，2.64(s，3H)，3.10-3.49(m，4H)，3.72(m，2H)，4.15(m，1H)，4.50(m，1H)，5.54(s，1H)，7.27(AB，1H)，7.39(AB，1H)，7.64(s，1H)，7.82(AB，1H)，8.15(AB，1H)。
步驟52-[(4-乙?；交?氨基]-1-{3-[(環(huán)己基甲基)氨基]丙基}-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽將2-[(4-乙?；交?氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(100mg，1eq)和氨基甲基環(huán)己烷(46mg，2eq)的溶液在約20℃溫度下攪拌4小時(shí)。用甲醇(1ml)稀釋該混合物，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg，2eq)和幾滴乙酸至pH為5。在約20℃溫度下1小時(shí)后，向該混合物中加入二氯甲烷(20ml)和用碳酸氫鈉飽和的水(10ml)。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到堿形式的預(yù)期化合物。通過(guò)添加鹽酸在乙醚中的1N溶液形成相應(yīng)的鹽酸鹽。過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的二鹽酸鹽化合物(83mg，產(chǎn)率62％)。
MS/LC計(jì)算MM＝587.8；m/z＝588.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.68-0.99(m，14H)，1.19(m，3H)，1.29-1.82(m，12H)，2.59(s，3H)，2.73(m，2H)，3.07(t，2H)，3.21(m，2H)，3.43(m，2H)，4.64(t，2H)，7.24(AB，1H)，7.47(AB，1H)，7.37(s，1H)，7.84(d，2H)，8.06(d，2H)，8.89(m，2H)，11.42(m，1H)。
按照反應(yīng)圖示C或C′并以對(duì)合成N，N-二異丁基-1-[3-(新戊氨基)丙基]-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽或2-[(4-乙?；交?氨基]-1-{3-[(環(huán)己基甲基)氨基]丙基}-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽所述類似的方法，制備如下化合物
其中R3表示如下基團(tuán)之一 且R4表示如下基團(tuán)之一

D.按照反應(yīng)圖示D的制備 如圖示D中所述，可將按照反應(yīng)圖示A制備的衍生物(18)在20-70℃溫度下、在無(wú)機(jī)堿如氫氧化鋰二水合物存在下、在極性溶劑如水和四氫呋喃的混合物中皂化3-17小時(shí)。可將所得羧酸(19)在環(huán)境溫度下、在偶聯(lián)試劑如二異丙基碳二亞胺(DIC)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑(CDI)、有或沒(méi)有1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下、在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中與伯或仲胺偶聯(lián)3-24小時(shí)，以得到化合物(20)。
實(shí)施例D11-(3-氨基丙基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽 步驟14-[(6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸將氫氧化鋰(141mg，5eq)加入到在四氫呋喃(4ml)和水(3ml)的混合物中的按照反應(yīng)圖示A實(shí)施例A1制備的4-[(6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯(405mg，1eq)中。將該混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并在40℃和減壓下濃縮。向殘余物中加入二氯甲烷(50ml)和水(20ml)。通過(guò)添加乙酸酸化該混合物至pH為5。在潷析和萃取后，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并在減壓下濃縮。將獲得的固體置于乙醚中，得到預(yù)期的化合物(309mg；79％)。
MS/LC計(jì)算MM＝593.8；m/z＝594.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)0.77(m，12H)，1.22-1.55(m，6H)，1.36(s，9H)，1.83(m，2H)，3.03(m，2H)，3.33(m，4H)，4.28(m，2H)，6.95-7.90(m，8H)，9.24(s，1H)。
步驟21-(3-氨基丙基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(18mg，1.1eq)在氯仿(1ml)中的溶液和1-羥基苯并三唑(HOBt)(13mg，1.1eq)在四氫呋喃(1ml)中的溶液依次加入到無(wú)水四氫呋喃(1ml)中的4-[(6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸(50mg，1eq)中。將該混合物在約20℃溫度下攪拌1小時(shí)，然后加入甲胺(2M THF溶液；0.86ml，2eq)。在約20℃溫度下攪拌17小時(shí)后，用二氯甲烷(3ml)稀釋該混合物，隨后添加氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(2eq)、TBD-甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(2eq)和異硫氰酸甲基酯-聚苯乙烯樹(shù)脂(4eq)。在約20℃溫度下攪拌6小時(shí)后，過(guò)濾該混合物并在40℃和減壓下濃縮。將獲得的殘余物溶于二氯甲烷(3ml)并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并在約40℃溫度下濃縮。將所得的殘余物溶于乙酸乙酯(0.5ml)并加入鹽酸溶液(4N二噁烷溶液，2ml)。在約20℃溫度下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的化合物(29mg；產(chǎn)率60％)。
MS/LC計(jì)算MM＝506.7；m/z＝507.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)0.78(m，12H)，1.46(m，6H)，2.0(m，2H)，2.77(d，3H)，2.89(m，2H)，3.33(m，4H)，4.45(m，2H)，7.07(d，1H)，7.43(d，1H)，7.48(s，1H)，7.84(m，5H)，7.97(m，2H)，8.28(m，2H)，9.49(m，1H)。
按照反應(yīng)圖示D并以對(duì)合成1-(3-氨基丙基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二鹽酸鹽所述類似的方法制備如下化合物 其中R3表示如下基團(tuán)之一 E.按照反應(yīng)圖示E的制備 如反應(yīng)圖示E中所述，可將按照反應(yīng)圖示A制備的衍生物(21)通過(guò)用氯化錫二水合物在60-80℃溫度下于惰性溶劑如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中處理3-15小時(shí)或通過(guò)在18-25℃溫度下、在10％鈀/碳存在下、于惰性溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中催化氫化2-8小時(shí)，而還原成苯胺(22)。化合物22可以在20-60℃溫度下、在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用異氰酸酯處理2-24小時(shí)；或作為替代選擇在0-60℃溫度下、在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中用羰基二咪唑(CDI)處理6-24小時(shí)，隨后在20-60℃溫度下用伯胺處理2-24小時(shí)，從而得到脲(23)。
實(shí)施E11-(3-氨基丙基)-2-[(4-{[(甲氨基)羰基]氨基}苯基)氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺 步驟13-{6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯將異硫氰酸4-硝基苯基酯(305mg，1.5eq)和N-甲基環(huán)己基碳二亞胺-N-甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(獲自Novabiochem；負(fù)載1.9mmol/g；1.75g，3eq)依次加入到按照實(shí)施例A1制備的3-[(2-氨基-5-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1eq)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并用玻璃料過(guò)濾。在40℃和減壓下濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯7∶3至2∶8)，得到黃色固體形式的預(yù)期化合物(584mg；產(chǎn)率88％)。
MS/LC計(jì)算MM＝594.7；m/z＝595.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.95(m，12H)，1.36(s，9H)，1.31-1.65(m，6H)，1.82(m，2H)，3.0(m，2H)，3.15-3.39(m，4H)，4.32(t，2H)，6.95(m，1H)，7.05(d，1H)，7.40(s，1H)，7.48(d，1H)，8.11(AB，2H)，8.26(AB，2H)，9.71(s，1H)。
步驟23-(2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯將3-{6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯(580mg)在乙酸乙酯/乙醇3∶1(40ml)混合物中的溶液和10％鈀/碳(58mg)引入壓熱器。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌15小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液，得到泡沫形式的預(yù)期化合物(480mg；產(chǎn)率87％)。
MS/LC計(jì)算MM＝564.7；m/z＝565.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，12H)，1.37(s，9H)，1.31-1.58(m，6H)，1.79(m，2H)，3.01(m，2H)，3.15-3.39(m，4H)，4.15(t，2H)，4.80(m，2H)，6.56(m，2H)，6.94(d，2H)，7.21(AB，2H)，7.40(AB，2H)，8.45(s，1H)。
步驟33-{6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-{[(甲氨基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯二鹽酸鹽將羰基二咪唑(CDI)(29mg，2eq)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入到3-(2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(50mg，1eq)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。將該混合物在約20℃溫度下攪拌18小時(shí)，然后加入甲胺(2M THF溶液，0.440ml，10eq)。將該混合物在約20℃溫度下攪拌4小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮。將殘余物置于二氯甲烷(7ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，然后在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1∶1至1∶9)，得到泡沫形式的化合物，將其溶于乙酸乙酯(0.5ml)。加入鹽酸溶液(2N乙醚溶液，2ml)并將該混合物在約20℃溫度下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的化合物(28mg，產(chǎn)率55％)。
MS/LC計(jì)算MM＝521.7；m/z＝522.3(MH+)。
按照反應(yīng)圖示E并以對(duì)合成3-{6-{[雙(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-{[(甲氨基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯二鹽酸鹽所述類似的方法制備如下化合物
其中R3表示如下基團(tuán)之一 且R4表示如下基團(tuán)之一 F.按照反應(yīng)圖示F的制備其中A表示-CH2-的本發(fā)明通式(I)的化合物可以按照下列反應(yīng)圖示F和F′制備 如圖示F中所述，可將按照反應(yīng)圖示A制備的衍生物(4)在0-70℃溫度下、在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或乙醚中使用硼烷或氫化鋁鋰經(jīng)18-24小時(shí)還原成化合物(24)。然后可將雙苯胺(24)通過(guò)在20-70℃溫度下、在有樹(shù)脂載體或無(wú)樹(shù)脂載體的偶聯(lián)試劑如二異丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺或N-甲基環(huán)己基碳二亞胺N-甲基聚苯乙烯樹(shù)脂存在下、于惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿中用異硫氰酸酯將雙苯胺(24)處理2-72小時(shí)，以得到衍生物(25)。
按照反應(yīng)圖示F′的制備化合物(25)還可以按照下列反應(yīng)圖示F′制備 如圖示F′中所述，可將按照反應(yīng)圖示A或B制備的酰胺(6)在0-70℃溫度下、在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或乙醚中使用硼烷或氫化鋁鋰經(jīng)1-6小時(shí)還原成相應(yīng)的胺(25)。
實(shí)施例F′16-{[雙(3-甲基丁基)氨基]甲基}-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺鹽酸鹽 將氫化鋁鋰溶液(0.785ml；1M THF溶液)滴加到按照反應(yīng)圖示A制備的1-[3-(二甲氨基)丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N，N-雙(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(80mg，1eq)在無(wú)水四氫呋喃(2ml)中的冷卻至0℃的溶液中。使該混合物達(dá)到20℃溫度，然后在60℃下加熱3小時(shí)。在冷卻至0℃后，水解反應(yīng)介質(zhì)。在加入乙酸乙酯、潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到堿形式的預(yù)期化合物。通過(guò)在添加鹽酸在乙醚中的1N溶液形成相應(yīng)的鹽酸鹽(61mg；產(chǎn)率55％)。
MS/LC計(jì)算MM＝493.7；m/z＝494.4(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.83(m，12H)，1.50-1.72(m，6H)，2.29(m，2H)，2.78(m，6H)，2.99(m，4H)，3.30(m，2H)，3.80(s，3H)，4.41(m，4H)，6.90-8.50(m，7H)，10.5(m，1H)，10.85(m，1H)，12.9(m，1H)。
按照反應(yīng)圖示F或F′制備如下化合物 其中R1R2N表示如下基團(tuán)之一 其中R3表示如下基團(tuán)之一 且R4表示如下基團(tuán)之一 G.按照反應(yīng)圖示G的制備其中A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-的本發(fā)明式(I)化合物可以按照下列反應(yīng)圖示G制備 如圖示G中所述，可將衍生物(26)在0-20℃溫度下、在強(qiáng)堿如叔丁醇鉀存在下用α-氯酯衍生物在非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺中烷基化0.5-2小時(shí)，以得到化合物(27)?？扇芜x將衍生物(27)在0-20℃溫度下、在強(qiáng)堿如氫化鈉和烷基化劑如烷基碘存在下于非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中烷基化1-4小時(shí)，得到化合物(28)。可將酯(28)在20-80℃溫度下、在無(wú)機(jī)堿如氫氧化鋰或氫氧化鉀存在下、在極性溶劑如水和甲醇的混合物中皂化1-6小時(shí)。所得羧酸(29)可在環(huán)境溫度下與伯或仲胺在偶聯(lián)試劑如二異丙基碳二亞胺(DIC)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或羰基二咪唑(CDI)、有或沒(méi)有1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下、于惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中偶聯(lián)3-24小時(shí)。作為替代選擇，酸(29)可在40-60℃溫度下、于非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或甲苯中用亞硫酰氯或草酰氯處理2-16小時(shí)，然后由此獲得的酰氯可以在0-20℃溫度下與伯胺或仲胺在叔堿如三乙胺、二異丙基乙胺存在下、于惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中反應(yīng)0.5-4小時(shí)，以得到酰胺(30)。在20-100℃溫度下、在無(wú)機(jī)堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下、于惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中用伯胺將氟化或氯化衍生物(30)處理2-48小時(shí)，得到衍生物(31)。將化合物(31)的硝基官能基通過(guò)在60-80℃溫度下、在惰性溶劑如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中用氯化錫二水合物處理3-15小時(shí)或通過(guò)在18-25℃溫度下、在10％鈀/碳存在下、于惰性溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或這些溶劑的混合物中催化氫化2-8小時(shí)而還原，以得到雙苯胺(32)。然后將衍生物(32)在20-70℃溫度下、在有樹(shù)脂載體或無(wú)樹(shù)脂載體的偶聯(lián)試劑如二異丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺或N-甲基環(huán)己基碳二亞胺N-甲基聚苯乙烯樹(shù)脂存在下、于惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿中用異硫氰酸酯處理2-72小時(shí)，以得到衍生物(33)。作為替代選擇，可將衍生物(32)在20-80℃溫度下、在惰性溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中用異硫氰酸酯處理1-16小時(shí)，然后將所得硫脲在20-80℃溫度下、于極性溶劑如甲醇或乙醇中、用甲基碘或催化量的硫存在下的黃色氧化汞(II)處理2-24小時(shí)，以得到(33)?；衔?6)可以如下分離快速硅膠色譜法；或向反應(yīng)混合物中添加親核試劑(有聚合物載體，如氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂)和/或親電試劑(有聚合物載體，如異硫氰酸甲酯-聚苯乙烯樹(shù)脂)、隨后過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。
實(shí)施例G12-{2-[(4-乙?；交?氨基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺二鹽酸鹽 步驟12-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸乙酯將叔丁醇鉀(11.22g，2eq)加入到冷卻至0℃的DMF溶液(80ml)中。將1-氯-2-硝基苯(7.87g，1eq)和2-氯丙酸乙酯(7ml，1.1eq)的溶液在45分鐘內(nèi)滴加到所述混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于5℃，在添加結(jié)束時(shí)，在0℃下維持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后在該溫度下用1N鹽酸溶液水解該混合物并加入乙酸乙酯。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化(洗脫劑庚烷/二氯甲烷8∶2至6∶4)，得到黃色油形式的預(yù)期化合物(8.28g；產(chǎn)率64％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，1.42(d，3H)，3.99(q，1H)，4.08(m，2H)，7.52(AB，1H)，7.71(s，1H)，8.05(AB，1H)。
步驟22-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯將2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸乙酯(14.1g)溶液滴加到冷卻至0℃的氫化鈉(在油中60％，2.4g，1.1eq)在DMF(15ml)中的懸液中。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，向該混合物中滴加甲基碘(3.72ml，1.1eq)在DMF(40ml)中的溶液。在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃，隨后滴加乙酸乙酯、用碳酸氫鈉飽和的水，然后加入水。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮，得到油形式的預(yù)期化合物，令其結(jié)晶。用庚烷洗滌該晶體并干燥(13.8g；產(chǎn)率94％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，1.54(s，6H)，4.09(q，1H)，7.50(AB，1H)，7.66(s，1H)，8.04(AB，1H)。
步驟32-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸在約20℃溫度下將2N氫氧化鉀溶液(18ml)加入到2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1g)在甲醇(20ml)中的溶液中。然后將該混合物在80℃下加熱1.5小時(shí)，隨后冷卻至環(huán)境溫度。通過(guò)在減壓下濃縮該混合物蒸發(fā)甲醇。用二氯甲烷洗滌剩余的水相，然后冷卻至0℃并用乙酸酸化。在加入二氯甲烷、潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥并在減壓下濃縮，得到油形式的預(yù)期化合物，令其結(jié)晶(852mg；產(chǎn)率95％)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ1.52(s，6H)，7.53(AB，1H)，7.66(s，1H)，8.04(AB，1H)，12.72(s，1H)。
步驟42-(3-氯-4-硝基苯基)-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺將亞硫酰氯(0.54ml，4eq)加入到2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸(500mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱16小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。在40℃和減壓下蒸發(fā)溶劑(與甲苯共蒸發(fā))。向由此獲得的酰氯在二氯甲烷(1ml)中的冷卻至0℃的溶液中依次加入二異丙基乙胺(0.42ml，1.2eq)和二異丁胺(0.36ml，1eq)。在添加結(jié)束時(shí)，在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后在40℃和減壓下濃縮該混合物。將殘余物溶于乙醚并用1N蘇打、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水依次洗滌有機(jī)相，然后用Na2SO4干燥并在40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯8∶2至7∶3)，得到油形式的預(yù)期化合物，令其結(jié)晶(0.585g；產(chǎn)率82％)。
MS/LC計(jì)算MM＝354.9；m/z＝355.2(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，CDC13)δ 0.58(d，6H)，0.90(d，6H)，1.58(m，6H)，1.74(m，1H)，1.95(m，1H)，2.65(d，2H)，3.27(d，2H)，7.30(AB，1H)，7.44(s，1H)，7.91(AB，1H)。
步驟52-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-4-硝基苯基)-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺將2-(3-氯-4-硝基苯基)-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺(78mg，1eq)、3-二甲氨基丙胺(45mg，2eq)和碳酸鉀(62mg，2eq)在DMF(2ml)中的混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。將殘余物置于乙酸乙酯(20ml)和水(8ml)中。在潷析和萃取后，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2SO4干燥然后40℃和減壓下濃縮。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇8∶2)，得到黃色油形式的預(yù)期化合物(44mg；產(chǎn)率48％)。
MS/LC；計(jì)算MM＝420.6；m/z＝421.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，CDCl3)δ0.60(d，6H)，0.90(d，6H)，1.57(m，6H)，1.75(m，1H)，1.88(m，2H)，1.97(m，1H)，2.28(s，6H)，2.45(t，1H)，2.75(d，2H)，3.26(d，2H)，3.34(m，2H)，6.57(m，1H)，6.68(s，1H)，8.15(m，1H)，8.49(m，1H)。
步驟62-(4-氨基-3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}苯基)-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺將2-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-4-硝基苯基)-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺(44mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(3ml)混合物中的溶液和10％鈀/碳(5mg)引入壓熱器。在約20℃溫度下和氫氣(3巴)氣氛中攪拌4小時(shí)后，通過(guò)用硅藻土過(guò)濾除去催化劑并在40℃和減壓下濃縮濾液，得到油形式的預(yù)期化合物(39mg；產(chǎn)率95％)。
MS/LC計(jì)算MM＝390.6；m/z＝391.3(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.49(m，6H)，0.81(m，6H)，1.36(s，6H)，1.65(m，1H)，1.72(m，2H)，1.87(m，1H)，2.20(s，6H)，2，39(t，2H)，2.81(m，2H)，2.97(t，2H)，3.11(m，2H)，4.56(m，2H)，6.18(s，1H)，6.30(AB，1H)，6.48(AB，1H)。
步驟72-{2-[(4-乙?；交?氨基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺二鹽酸鹽將異硫氰酸4-乙?；交?14mg，1.2eq)和N-甲基環(huán)己基碳二亞胺-N-甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂(獲自Novabiochem；負(fù)載1.9mmol/g；210mg，4eq)依次加入到2-(4-氨基-3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}苯基)-N，N-二異丁基-2-甲基丙酰胺(39mg，1eq)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱17小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度并過(guò)濾。在40℃和減壓下濃縮濾液。通過(guò)快速硅膠色譜法純化殘余物(洗脫劑100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到堿形式的預(yù)期化合物(409mg；產(chǎn)率60％)。通過(guò)加入1N鹽酸在乙醚中的溶液形成相應(yīng)的鹽酸鹽。過(guò)濾獲得的沉淀并干燥，得到預(yù)期的二鹽酸鹽化合物(51mg，產(chǎn)率85％)。
MS/LC計(jì)算MM＝533.7；m/z＝534.4(MH+)。
NMR(1H，400 MHz，DMSO-d6)δ0.40(m，6H)，0.82(m，6H)，1.53(s，6H)，1.64(m，1H)，1.89(m，1H)，2.21(m，2H)，2.59(s，3H)，2.75(m，8H)，3.15(m，2H)，3.25(m，2H)，4.60(t，2H)，7.10(AB，1H)，7.41(AB，1H)，7.56(s，1H)，7.82(m，2H)，8.05(m，2H)，10.79(m，1H)，11.4(m，1H)。
按照反應(yīng)圖示G制備下列化合物
其中R1R2N表示如下基團(tuán)之一 R3表示如下基團(tuán)之一 且R4表示如下基團(tuán)之一 本發(fā)明的主題還在于制備如上所定義的式(I)化合物的方法，其特征在于在50-80℃的溫度下、在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中、在偶聯(lián)試劑或硫存在下的黃色氧化汞(II)存在下，用其中R3具有上述含義的通式R3N＝C＝S的異硫氰酸酯將如下通式的化合物處理3-48小時(shí)，
其中A、X、R1、R2、R4具有上述含義。
偶聯(lián)試劑可以為有載體的，如N-甲基環(huán)己基碳二亞胺N-甲基聚苯乙烯樹(shù)脂；或可以為無(wú)載體的，如二異丙基碳二亞胺、二乙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺。可以使用質(zhì)子溶劑如甲醇或乙醇；或非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或乙腈。
本發(fā)明的主題還在于通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 所述通式(II)化合物為外消旋或?qū)τ丑w形式或這些形式的任意組合且其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-C-或-N-；Ra和Rb獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子；任選被羥基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n′-V1-Y1、鹵素、硝基和氰基；V1表示-O-、-S-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；或芳基；n表示0-6的整數(shù)且n′表示0-2的整數(shù)(應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)n等于0時(shí)，X1既不表示羥基，也不表示烷氧基)；
或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜環(huán)烷基或雜雙環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NV1’Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基，和雜環(huán)烷基；或R1和R2一起形成下式基團(tuán) R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3；Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；所述(C3-C7)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被(C1-C6)烷基取代，所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、疊氮基或-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；或Z3表示下式基團(tuán) Z’3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y′3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R3’表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
p、p′和p″獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，所述取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基；(C2-C6)鏈烯基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基；環(huán)己烯；雜芳基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代的芳基，所述基團(tuán)選自-(CH2)s”-V4-Y4、羥基、鹵素、硝基和氰基；V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共價(jià)鍵；Y4表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；V4′表示氫原子或(C1-C6)烷基；s″表示0-4的整數(shù)；或Z4表示下式基團(tuán) s和s′獨(dú)立地表示0-6的整數(shù)；且當(dāng)R3表示-C(O)-Z′3且R4表示式-(CH2)s-NW4W′4且W4和W′4獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基時(shí)，則-(CH2)s既不表示亞乙基，也不表示-(CH2)-CH((C1-C4)烷基)-；本發(fā)明優(yōu)選涉及如上所定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A表示-C(O)-且X表示-C-；R1和R2獨(dú)立地表示氫原子；任選被羥基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n′-V1-Y1、鹵素；V1表示-O-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；或芳基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、-C(O)NV1’Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基，以及雜環(huán)烷基；或R1和R2一起形成下式基團(tuán) R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3；Z3表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)環(huán)烷基、雜芳基或芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基或-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；或Z3表示下式基團(tuán) Z’3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3；V′3表示-O-或共價(jià)鍵；
Y′3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R3’表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p等于0或1，且p′和p″等于0；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芐基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或芳基；且更具體而言所述環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)己基和環(huán)庚基；所述雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)辛基和十氫異喹啉基；所述芳基為苯基；所述雜芳基選自呋喃基、吡啶基和咪唑基。
本發(fā)明還非常優(yōu)選涉及如上所定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A表示-C(O)-且X表示-C-；R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-(CH2)p-Z3；Z3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基或-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3；Y3表示氫原子或(C1-C6)烷基；R3’表示氫原子或(C1-C6)烷氧基；p等于0或1，p′等于0；
R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子或(C3-C7)環(huán)烷基；s表示2-4的整數(shù)；s’表示0-4的整數(shù)；且更具體而言R′4表示的雜環(huán)烷基為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或吡嗪基，且Z4表示的環(huán)烷基為環(huán)己基。
本發(fā)明還優(yōu)選涉及如上所定義的式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-C-；Ra和Rb獨(dú)立地表示(C1-C6)烷基；R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-(CH2)p-Z3；Z3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代的苯基；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子或(C1-C6)烷基；R3’表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p和p′等于0；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s ’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子、苯基或雜芳基；
s表示2-4的整數(shù)；s’表示0-4的整數(shù)。
本發(fā)明優(yōu)選還涉及如上所定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A表示-CH2-；X表示-C-；R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-(CH2)p-Z3；Z3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代的苯基；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子或(C1-C6)烷基；R3’表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p和p′等于0；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基，或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s’表示0-4的整數(shù)。
本發(fā)明的化合物I和II具有有用的藥理學(xué)特性。由此已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物I和II對(duì)某些黑皮質(zhì)素受體亞型、特別是MC4受體具有良好的親和性。
本發(fā)明的化合物由此可以用于不同的治療應(yīng)用。它們可以有利地用于治療其中涉及一種或多種黑皮質(zhì)素受體的病理狀況或疾病，如炎性疾病；體重疾病(肥胖、惡病質(zhì)、食欲缺乏)；性活動(dòng)障礙(勃起障礙)；疼痛；還有精神衛(wèi)生問(wèn)題(焦慮、抑郁癥)；藥物成癮；皮膚疾病(痤瘡、皮膚病、黑素瘤)。在下文的實(shí)驗(yàn)部分中可以發(fā)現(xiàn)對(duì)本發(fā)明化合物藥理學(xué)活性的解釋。
本申請(qǐng)的主題還有含有作為活性成分的至少一種如上所定義的式I產(chǎn)物以及所述式I產(chǎn)物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
所謂藥學(xué)上可接受的鹽應(yīng)特別理解為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，無(wú)機(jī)酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸的加成鹽如乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、撲酸鹽和硬脂酸鹽?？墒褂脮r(shí)，與堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽同樣在本發(fā)明范圍內(nèi)。就藥學(xué)上可接受鹽的其它實(shí)例而言，可以參照″Salt selection for basicdrugs″-Int.JPharm.(1986)，33，201-217。
本申請(qǐng)的主題還有本發(fā)明化合物在制備用于治療如下疾病的藥物中的用途體重疾病如肥胖、惡病質(zhì)且更具體而言為癌性惡病質(zhì)、AIDS惡病質(zhì)、老年性惡病質(zhì)、心性惡液質(zhì)、腎性惡病質(zhì)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的惡病質(zhì)和食欲缺乏；疼痛且更具體而言為神經(jīng)性疼痛；精神衛(wèi)生問(wèn)題如焦慮和抑郁癥；性活動(dòng)障礙如勃起障礙。
藥物組合物可以為固體形式，例如粉劑、顆粒劑、片劑、明膠膠囊或栓劑。合適的固體載體可以為例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷和蠟。
本發(fā)明的主題還有式(I′)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療體重疾病、精神衛(wèi)生問(wèn)題、疼痛或性活動(dòng)障礙的藥物中的用途 所述通式(I′)的化合物為外消旋、對(duì)映體形式或這些形式的任意組合且其中A′表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X′表示-CH-；Ra和Rb獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；
R′1表示氫原子；任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；R′2表示任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1各自獨(dú)立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n′-V1-Y1、鹵素、硝基、氰基和芳基；V1表示-O-、-S-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；n表示0-6的整數(shù)且n′表示0-2的整數(shù)(應(yīng)該理解當(dāng)n等于0時(shí)，則X1不表示烷氧基)；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜雙環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、任選被羥基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、雜環(huán)烷基和-C(O)NV1′Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成下式基團(tuán) R′3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3；RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e；Z3a表示(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基；Z3c表示芳基或雜芳基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；所述(C3-C7)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素；硝基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基-羰基；(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基；(C1-C6)烷氨基-羰基；二((C1-C6)烷基)氨基-羰基；和氧基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、-SO2-NR31R32、雜環(huán)烷基、雜芳基或-(CH2)p’-V3-Y3；R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；Z3e表示下式的基團(tuán) Z’3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；
Y′3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p表示1-4的整數(shù)；p′和p′′獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示胍基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，所述取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基；(C2-C6)鏈烯基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基；環(huán)己烯；雜芳基；和芳基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-(CH2)s”-V4-Y4、羥基、鹵素、硝基和氰基；V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共價(jià)鍵；Y4表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；V4′表示氫原子或(C1-C6)烷基；s″表示0-4的整數(shù)；或Z4表示下式的基團(tuán) s和s′獨(dú)立地表示0-6的整數(shù)。
更具體而言，本發(fā)明的主題為如上所定義的通式(I′)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；
R3表示Z3c且Z3c表示各自至少被氰基取代的苯基或萘基；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)，其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)，其中Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以呈液體形式，例如溶液劑、乳劑、混懸劑或糖漿劑。合適的液體載體例如可以為水、有機(jī)溶劑如甘油或二醇類，及其以不同比例在水中的混合物，加入到藥學(xué)上可接受的油或油脂中。無(wú)菌液體組合物可以用于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射且還可以通過(guò)靜脈內(nèi)途經(jīng)施用無(wú)菌組合物。
用于本文中的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的含義。此外，將所有專利(或?qū)＠暾?qǐng))及其它參考書(shū)引入作為參考。
實(shí)驗(yàn)部分按照上述實(shí)施例A、B、C、C′、D、E、F、F′和G的方法獲得的本發(fā)明化合物列在下表中。
這些化合物通過(guò)其保留時(shí)間(rt)及其通過(guò)質(zhì)譜法測(cè)定的分子峰(MH+)表征。
就質(zhì)譜而言，使用50％波谷分辨率0.8Da的安裝有電霧化源的單四極質(zhì)譜儀(Micromass，Platform型)。每月使用校準(zhǔn)混合物碘化鈉和碘化銣在異丙醇/水混合物(1/1Vol.)中的溶液對(duì)80-1000Da之間的質(zhì)量進(jìn)行校準(zhǔn)。
就液相色譜而言，使用Waters系統(tǒng)，它包括在線脫氣機(jī)、Waters 600四元泵、Gilson 233平板采樣注射器和Waters PAD 996 UV檢測(cè)器。
所用的洗脫條件如下洗脫劑A 水+0.04％三氟乙酸；B乙腈
流速1ml/分鐘；注射10μl；柱Uptisphere ODS 3μm 75*4.6mmi.d.
提供這些實(shí)施例是為了解釋上述方法，不應(yīng)將它們視為限定本發(fā)明的范圍。






























































































藥理學(xué)研究按照與下述對(duì)MC4受體所述類似的方法測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)不同黑皮質(zhì)素受體亞型的親和性。
化合物對(duì)黑皮質(zhì)素MC4受體親和性的研究通過(guò)測(cè)定對(duì)[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH與轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞的膜制備物結(jié)合的抑制來(lái)確定本發(fā)明化合物對(duì)MC4受體的親和性。
在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml鏈霉素和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)以穩(wěn)定方式表達(dá)人MC4受體的CHO-K1細(xì)胞。用0.5mM的EDTA收集細(xì)胞并在4℃以500g離心5分鐘。將沉淀重新懸浮于磷酸緩沖鹽水(PBS)介質(zhì)中并在4℃以500g離心5分鐘。將沉淀重新懸浮于pH7.4的Tris 50mM緩沖介質(zhì)中并在4℃以500g離心5分鐘。通過(guò)超聲處理裂解細(xì)胞并在4℃以39,000g離心10分鐘。將沉淀重新懸浮于pH7.4的Tris 50mM緩沖介質(zhì)中并在4℃以50,000g離心10分鐘。將在最終沉淀中獲得的膜儲(chǔ)存在-80℃下。
使用聚丙烯96-孔平板一式兩份對(duì)[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH與MC4受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合進(jìn)行測(cè)定。將細(xì)胞膜(50μg蛋白質(zhì)/孔)與[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)在37℃下于pH7.4的Tris-HCl50mM緩沖介質(zhì)中孵育90分鐘，所述緩沖介質(zhì)中包含0.2％牛血清白蛋白(BSA)、5mM MgCl2和0.1mg/ml桿菌肽。
通過(guò)使用Filtermate 196(Packard)、經(jīng)預(yù)先浸漬有0.1％聚乙烯亞胺(P.E.I.)的GF/C玻璃纖維濾膜(Unifilter，Packard)過(guò)濾，從游離的[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH中分離結(jié)合的[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH。在0-4℃下用pH7.4的Tris-HCl 50mM緩沖液洗滌濾膜并使用計(jì)數(shù)器(Packard Top Count)測(cè)定存在的放射活性。
通過(guò)從總體結(jié)合值中扣除非特異性結(jié)合值(在0.1μMNle4，D-Phe7-α-MSH存在下測(cè)定)，獲得特異性結(jié)合值。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助的非線性回歸(MDL)分析數(shù)據(jù)并確定抑制常數(shù)(Ki)值。
通過(guò)測(cè)定MC4受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞產(chǎn)生的環(huán)AMP來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)MC4受體的激動(dòng)劑或拮抗劑活性。
MC4受體產(chǎn)生胞內(nèi)環(huán)AMP的測(cè)定在384-孔平板中的含有10％胎牛血清和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)表達(dá)黑皮質(zhì)素MC4受體的CHO-K1細(xì)胞。用包含0.2％BSA和0.5mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)的50μlRPMI培養(yǎng)基將細(xì)胞洗滌兩次。
為了測(cè)定化合物的激動(dòng)劑活性，將細(xì)胞在37℃下和0.5mM IBMX存在下孵育5分鐘，然后通過(guò)在37℃下一式兩份添加濃度在1pM-10μM的化合物20分鐘獲得對(duì)環(huán)AMP產(chǎn)生的刺激。通過(guò)在37℃下在濃度1nM-10μM的測(cè)試化合物存在下一式兩份抑制由濃度1pM-10μM的Nle4，D-Phe7-α-MSH誘導(dǎo)的對(duì)環(huán)AMP產(chǎn)生的刺激達(dá)20分鐘，確定化合物的拮抗劑作用。
除去反應(yīng)介質(zhì)并加入80μl的裂解緩沖液。通過(guò)與熒光環(huán)AMP(CatchPoint，Molecular Devices)的競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)測(cè)定胞內(nèi)環(huán)AMP水平。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 所述通式(I)化合物為外消旋、對(duì)映體形式或這些形式的任意組合且其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-CH-或-N-；Ra和Rb獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；R1表示氫原子；任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；R2表示任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1各自獨(dú)立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n’-V1-Y1、鹵素、硝基、氰基和芳基；V1表示-O-、-S-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；n表示0-6的整數(shù)且n′表示0-2的整數(shù)(應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)n等于0時(shí)，則X1不表示烷氧基)；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜環(huán)烷基或雜雙環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、任選被羥基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、雜環(huán)烷基和-C(O)NV1′Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成下式的基團(tuán) R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3；RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e；Z3a表示(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氫基；Z3c表示芳基或雜芳基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；所述(C3-C7)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素；硝基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基-羰基；(C1-C6)烷氧基-羰基；氨基-羰基；(C1-C6)烷氨基-羰基；二((C-C6)烷基)氨基-羰基；和氧基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、-SO2-NR31R32、雜環(huán)烷基、雜芳基或-(CH2)p’-V3-Y3；R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；Z3e表示下式的基團(tuán) Z’3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y′3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R’3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p表示1-4的整數(shù)；p′和p″獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示胍基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，所述取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基；(C2-C6)鏈烯基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基；環(huán)己烯；雜芳基；和芳基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-(CH2)s”-V4-Y4、羥基、鹵素、硝基和氰基；V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共價(jià)鍵；Y4表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；V4′表示氫原子或(C1-C6)烷基；s″表示0-4的整數(shù)；或Z4表示下式的基團(tuán) s和s′獨(dú)立地表示0-6的整數(shù)；且i)當(dāng)R3表示-C(O)-Z′3且R4表示式-(CH2)s-NW4W′4且W4和W′4獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基時(shí)，則-(CH2)s既不表示亞乙基，也不表示-(CH2)-CH((C1-C4)烷基)-；且ii)當(dāng)R3表示-Z3c且Z3c表示苯基或萘基時(shí)，則苯基和萘基不被氰基取代；且應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)R3表示-Z3d時(shí)，則Z3d僅表示一個(gè)(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于X表示-CH-。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于A表示-CH2-。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d、-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基；或式-NW4W′4的基團(tuán)W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R′4表示的雜環(huán)烷基為哌啶環(huán)；RZ3和R′Z3表示氫原子；Z3c表示噻吩基、呋喃基或苯基，所述苯基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素和-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；R′3表示氫原子或(C1-C6)烷基；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基或雜環(huán)烷基，且優(yōu)選雜環(huán)烷基為咪唑烷。
6.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-，其中Ra和Rb表示甲基。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜環(huán)烷基；或式-NW4W′4的基團(tuán)W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子、苯基或雜芳基；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子；Z3c表示任選被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的噻吩基；或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基或-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基；R′4表示的雜環(huán)烷基為哌啶；Z4表示的雜芳基為吡啶。
9.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于A表示-C(O)-。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(O)-Z′3；R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；Z′3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3，V′3表示-O-、-C(O)-O-或共價(jià)鍵；Y′3表示氫原子或(C1-C6)烷基；p″表示整數(shù)0；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)且R′4表示式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)且Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
11.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1表示氫原子；任選被羥基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；R2表示任選被羥基取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1各自獨(dú)立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n’-V1-Y1、鹵素；V1表示-O-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；或芳基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、任選被羥基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、雜環(huán)烷基和-C(O)NV1′Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成下式的基團(tuán) R3表示-Z3、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R’4表示含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)，W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子、(C3-C7)環(huán)烷基或芳基；s表示0-5的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于它們具有至少一個(gè)以下特征·X1表示的(C3-C7)環(huán)烷基為環(huán)丙基；·X1表示的芳基為苯基；·X1表示的雜芳基為吡啶；·R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)烷基選自吡咯烷、哌啶、氮雜庚環(huán)、氮雜環(huán)辛烷、嗎啉、哌嗪和十氫異喹啉；·R′4表示的任選被(C1-C6)烷基或芐基取代的雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基；·R′4表示的雜芳基為咪唑基；·Z4表示的環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；·Z4表示的芳基為苯基。
13.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)，其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)，其中Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
14.權(quán)利要求11-13之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基。
15.權(quán)利要求11-14之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e；Z3d表示(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3c表示選自噻吩基、呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基的雜芳基；或選自苯基、萘基和芴基的芳基；所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自(C1-C6)烷基-羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、氧基、-SO2-NR31R32、雜環(huán)烷基、雜芳基或-(CH2)p′-V3-Y3；R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；苯基或芐基；R′3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Z3d表示環(huán)丙基、環(huán)己基或哌啶基，它們各自能夠被(C1-C6)烷氧基-羰基取代。
17.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e；Z3c表示選自噻吩基、吲哚基和苯并噻吩基的雜芳基；或選自苯基和萘基的芳基；所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)氧基取代；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、硝基、雜芳基或-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；苯基或芐基；R′3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Z3d表示各自任選被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的環(huán)丙基或哌啶基。
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3表示Z3c或Z3e；Z3c表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基和-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子、(C1-C6)烷基、苯基或芐基；R′3表示氫原子；Z3e表示
19.權(quán)利要求11-14之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b、Z3c、Z3d或Z3e。
20.權(quán)利要求19的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b或Z3c；RZ3和R′Z3表示氫原子。
21.權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3b表示(C1-C6)烷氧基；Z3c表示選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基和二氫苯并呋喃基的雜芳基；或選自苯基和萘基的芳基；所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素或-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子。
22.權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b或Z3c；Z3b表示(C1-C6)烷氧基；Z3c表示選自噻吩基、呋喃基、二氫苯并呋喃基的雜芳基或苯基；所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自硝基或-(CH2)p’-V3-Y3；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子。
23.權(quán)利要求22的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3表示Z3c；Z3c表示呋喃基或苯基；所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-；Y3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氫原子。
24.權(quán)利要求19的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e；RZ3和R′Z3表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Z3e表示
25.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、環(huán)己基或四氫呋喃基。
26.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3表示Z3d或Z3e；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基；Z3e表示
27.權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3表示Z3e
28.權(quán)利要求11-14之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3b、Z3c或Z3d。
29.權(quán)利要求28的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3b。
30.權(quán)利要求29的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或二((C1-C6)烷基)氨基。
31.權(quán)利要求29的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基。
32.權(quán)利要求28的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3c或Z3d。
33.權(quán)利要求32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3c表示吲哚基或苯基；所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素和-(CH2)p′-V3-Y3；V3表示-SO2NH-；Y3表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-，或任選被氧基取代的雜環(huán)烷基，且優(yōu)選哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或咪唑烷基。
34.權(quán)利要求32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z3表示Z3d；RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-，或任選被氧基取代的雜環(huán)烷基，且優(yōu)選吡咯烷或咪唑烷。
35.制備上述權(quán)利要求之一的式(I)化合物的方法，其特征在于在50-80℃的溫度下、于質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中、在偶聯(lián)試劑或存在硫的黃色氧化汞(II)存在下，用其中R3具有權(quán)利要求1所述含義的通式R3N＝C＝S的異硫氰酸酯將以下通式化合物處理3-48小時(shí)， 其中A、X、R1、R2、R4具有權(quán)利要求1中所述的含義。
36.藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-34之一的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
37.權(quán)利要求1-34之一的化合物在制備用于治療體重疾病、精神衛(wèi)生問(wèn)題或性活動(dòng)障礙的藥物中的用途。
38.權(quán)利要求37的用途，用于治療體重疾病，如食欲缺乏和惡病質(zhì)，且更具體為癌性惡病質(zhì)、AIDS惡病質(zhì)、老年性惡病質(zhì)、心性惡液質(zhì)、腎性惡病質(zhì)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的惡病質(zhì)。
39.權(quán)利要求37的用途，用于治療疼痛，且更具體為神經(jīng)性疼痛。
40.權(quán)利要求37的用途，用于治療精神衛(wèi)生問(wèn)題如焦慮和抑郁癥。
41.通式(I′)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療體重疾病、精神衛(wèi)生問(wèn)題、疼痛或性活動(dòng)障礙的藥物中的用途 所述通式(I′)化合物為外消旋、對(duì)映體形式或這些形式的任意組合且其中A′表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X′表示-CH-；Ra和Rb獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；R′1表示氫原子；任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；R′2表示任選被羥基或一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)鏈烯基；或式-(CH2)n-X1的基團(tuán)；X1各自獨(dú)立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、金剛烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自-(CH2)n’-V1-Y1、鹵素、硝基、氰基和芳基；V1表示-O-、-S-或共價(jià)鍵；Y1表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；n表示0-6的整數(shù)且n′表示0-2的整數(shù)(應(yīng)該理解當(dāng)n等于0時(shí)，則X1不表示烷氧基)；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的雜環(huán)烷基或雜雙環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、任選被羥基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、雜環(huán)烷基和-C(O)NV1′Y1′，其中V1′和Y1′獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成下式的基團(tuán) R′3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3；RZ3和R′Z3獨(dú)立地表示氫原子或(C1-C6)烷基；Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e；Z3a表示(C1-C6)烷基；Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基；Z3c表示芳基或雜芳基；Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；所述(C3-C7)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素；硝基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷氧基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基-羰基；(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基；(C1-C6)烷氨基-羰基；二((C1-C6)烷基)氨基-羰基；和氧基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、疊氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)鏈烯基、-SO2-NR31R32、雜環(huán)烷基、雜芳基或-(CH2)p’-V3-Y3；R31和R32與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y3表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基，所述取代基選自鹵素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；Z3e表示下式的基團(tuán) Z’3表示任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共價(jià)鍵；Y′3表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；R’3表示氫原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；p表示1-4的整數(shù)；p′和p″獨(dú)立地表示0-4的整數(shù)；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)；R′4表示胍基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的雜環(huán)烷基；含有至少一個(gè)氮原子且任選被(C1-C6)烷基取代的雜芳基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基團(tuán)；Z4表示氫原子；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，所述取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羥基；(C2-C6)鏈烯基；任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)環(huán)烷基；環(huán)己烯；雜芳基；和芳基；所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自-(CH2)s”-V4-Y4、羥基、鹵素、硝基和氰基；V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共價(jià)鍵；Y4表示氫原子或任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基；V4′表示氫原子或(C1-C6)烷基；s″表示0-4的整數(shù)；或Z4表示下式的基團(tuán) s和s′獨(dú)立地表示0-6的整數(shù)。
42.權(quán)利要求41的用途，其特征在于R1和R2獨(dú)立地表示(C1-C8)烷基；R3表示Z3c且Z3c表示各自至少被氰基取代的苯基或萘基；R4表示式-(CH2)s-R′4的基團(tuán)，其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基；或式-NW4W′4的基團(tuán)；W4表示氫原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基團(tuán)，其中Z4表示氫原子；s表示2-4的整數(shù)；s′表示0-4的整數(shù)。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及新的苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物，其對(duì)某些黑皮質(zhì)素受體亞型、特別是MC4受體具有良好親和性。所述衍生物對(duì)于涉及一種或多種黑皮質(zhì)素受體的病理狀況或疾病的治療特別有意義。本發(fā)明還涉及含有所述產(chǎn)物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D235/30GK1753670SQ200480005413
公開(kāi)日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2004年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月26日
發(fā)明者L·波伊圖特, V·布羅, C·薩庫(kù)爾, P·魯貝爾, P·普拉斯 申請(qǐng)人:科學(xué)研究和應(yīng)用咨詢公司