專利名稱：硼化金屬酞菁類及其制備方法,包含它們的醫(yī)藥組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金屬酞菁類，其帶有至少一個(gè)共價(jià)結(jié)合到金屬酞菁核邊緣位置的含有硼同位素11B或10B的基團(tuán)；此外，本發(fā)明涉及它們的制備方法，包含它們的醫(yī)藥組合物及其用于治療腫瘤和發(fā)育異常病變的用途。
背景技術(shù)：
已知由與抗磁金屬絡(luò)合的酞菁類大環(huán)產(chǎn)生且?guī)в泻线m取代基的有機(jī)分子一旦被光照活化，能夠產(chǎn)生活性氧物質(zhì)(ROS)。
這些為了治療目的而研發(fā)的化合物最近廣泛描述于科學(xué)文獻(xiàn)和以申請(qǐng)者名義描述于美國(guó)專利第5,965,598號(hào)、歐洲專利申請(qǐng)案第906 758號(hào)和歐洲專利第1 164 135號(hào)中，其中根據(jù)這些分子對(duì)上文提及的靶點(diǎn)的獨(dú)特選擇性，主張它們?cè)谖⑸锔腥?、腫瘤和增殖性病變的光動(dòng)力療法、以及影像診斷學(xué)和體外滅菌程序中的用途。
上文所引用的專利和專利申請(qǐng)案中所描述的衍生物結(jié)合了高量子產(chǎn)率的單線態(tài)氧產(chǎn)生、高度吸收可見(jiàn)光譜的紅光區(qū)以及在適于局部投藥的水介質(zhì)或調(diào)配物中具有最優(yōu)溶解度。側(cè)鏈一方面提供光敏化效率所需的物理-化學(xué)特征，另一方面保證了產(chǎn)品的生物利用度、衍生物的快速新陳代謝，因而保證對(duì)靶點(diǎn)中活性分子最佳位置的最終清除，從而限制它們的毒性。還值得一提的是，初始衍生物與光相互作用之后的光漂白過(guò)程所產(chǎn)生的副產(chǎn)品沒(méi)有毒性，而且可以促進(jìn)它們?cè)诠鈩?dòng)力治療之后的清除，由于潛在的遲發(fā)型光毒性導(dǎo)致的皮膚毒性損傷受到限制。
此外，最近描述有用于治療尤其是侵襲性腫瘤及發(fā)育異常病變的療法，稱為硼中子俘獲療法(Boron Neutron Capture Therapy)(下文稱為BNCT)，而且所述療法是基于投用與熱中子結(jié)合的非放射性同位素10B。按背景技術(shù)所報(bào)導(dǎo)，(非放射性)10B同位素與熱中子相互作用產(chǎn)生高線性能量轉(zhuǎn)移粒子，例如42He(α粒子)和73Li，從而引起亞細(xì)胞水平離子化過(guò)程中的細(xì)胞損傷。由于那些分裂碎片具有與哺乳動(dòng)物細(xì)胞的平均直徑近似相等的平均自由通道，因此BNCT療法在腫瘤或過(guò)度增殖性細(xì)胞失活中的成功取決于在腫瘤或發(fā)育異常組織中硼原子達(dá)到足夠大細(xì)胞內(nèi)濃度的可能性，細(xì)胞內(nèi)濃度是它們所結(jié)合的載體定位的結(jié)果。
與具有腫瘤靶向選擇性的載體結(jié)合的10B同位素衍生物最近有過(guò)描述(Stephan B.Kahl等人的《無(wú)機(jī)化學(xué)》(Inorg.Chem.)1996年第35期第3878-3880頁(yè)；M.G.Vicente等人的《四面體快報(bào)》(Tetrahedron Letters)第41期(2000)第7623-7627頁(yè)；SpryshkovaR等人的《中子俘獲療法前沿》(Frontiers in Neutron Capture Therapy)(2001)第1027-1032頁(yè)；Bregadze V.I.的《卟啉與酞菁雜志》(Journal Porphyrin andPhthalocyanine)(2001)第5期，第767-781頁(yè))；在這些文件中說(shuō)明了酞菁和卟啉衍生物用于BNCT治療的有效性。
此外，F(xiàn)abris C.等人在《光化學(xué)與光生物學(xué)雜志》(J Photochem.Phobiol.)第64期(2001)第1-7頁(yè)的文章中描述用單一硼簇(十一氫-籠-十二硼巰基羰基苯氧基)基團(tuán)單取代的鋅酞菁，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由于酞菁部分與取代基硼衍生物之間的最佳比例，這種產(chǎn)物的定位作用尤其有效。這種化合物顯示出顯著的生物特征和光動(dòng)力效率，然而被運(yùn)載到腫瘤細(xì)胞上的硼量證明是小于使BNCT治療有效所需的最小硼劑量，即每克組織20微克硼。
根據(jù)先前討論，強(qiáng)烈需要能獲得同時(shí)具有增強(qiáng)的光動(dòng)力特性與特異性細(xì)胞和亞細(xì)胞吸收、并帶有具有足夠數(shù)目硼原子的取代基的產(chǎn)物，以便在腫瘤組織或受其它以細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的病變影響的區(qū)域中提供適當(dāng)硼濃度；所述化合物允許連續(xù)應(yīng)用PDT和BNCT而具有關(guān)于這些治療的選擇性和活性的所有優(yōu)點(diǎn)(Hill J.S.等人，《美國(guó)科學(xué)院通報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第92期，第12126-12130頁(yè))。為了這個(gè)目標(biāo)，相應(yīng)11B硼化衍生物的制備方法也極為重要，其具有以下原因1)由于10B中間體相當(dāng)昂貴且難于找到，合成程序必須對(duì)具有豐富自然同位素的產(chǎn)物進(jìn)行優(yōu)選；2)可通過(guò)預(yù)先使用11B硼化衍生物來(lái)進(jìn)行許多生物實(shí)驗(yàn)，例如組織內(nèi)堆積、生物屏障的滲透性、代謝途徑測(cè)定等等；3)含11B酞菁類本身可用作PDT應(yīng)用的光敏劑。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)者現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，帶有高達(dá)8個(gè)含有硼同位素10B的邊緣取代基的新穎硼化金屬酞菁類可用作用于BNCT與PDT兩種療法的產(chǎn)物。這些產(chǎn)物能將比BNCT治療成功進(jìn)行所需的最小劑量更大量的硼運(yùn)載到腫瘤細(xì)胞中，而仍顯示出高光動(dòng)力效率和在快速增殖細(xì)胞中的選擇性吸收。這一發(fā)現(xiàn)無(wú)法從先前所引用的文獻(xiàn)和專有技術(shù)中預(yù)料到，其中發(fā)現(xiàn)只有一個(gè)硼簇取代基(十一氫-籠-十二硼巰基羰基苯氧基)的酞菁衍生物具有良好的吸收和定位特性以及最優(yōu)光動(dòng)力特征。
因此本發(fā)明的目標(biāo)是通式(I)化合物
其中Me選自由Zn、AlOR4和Si(OR4)組成的群組，其中R4選自由H和C1-C15烷基組成的群組，R、R1、R2和R3彼此相同或不同，它們選自H和(G)s-(X)t-(Y-Z)u基團(tuán)，其中G選自由O、S、SO、CH2和N組成的群組；X選自由苯基、直鏈或支鏈C1-C10烷基、C1-C10烯基和C1-C10炔基組成的群組；Y選自由S、(CH2)n、苯基、O-(CH2)n、(CH2)n-O-、(CH2CH2O)n、CONH、NHCO、COO、COS和3-巰基-吡咯烷-2，5-二酮組成的群組；Z選自由11B-(鄰，間，對(duì)-碳硼烷)、11B-十一氫十二硼巰基、11B-十一氫十二硼酸根、10B-(鄰，間，對(duì)-碳硼烷)、10B-十一氫十二硼巰基和10B-十一氫十二硼酸根組成的群組；n為1到10之間包含的整數(shù)；s為0、1；t為0、1；u為1到3之間包含的整數(shù)；其限制條件為，R、R1、R2和R3中至少一個(gè)不同于H，而且當(dāng)R、R1、R2和R3中只有一個(gè)不同于H時(shí)，u不同于1；及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是下文所報(bào)導(dǎo)的通式(II)中間體、上文所報(bào)導(dǎo)的式(I)化合物的制備方法、包含它們的醫(yī)藥組合物及其在PDT和/或BNCT療法中的用途。
在以下描述中將詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。


圖1用600-700nm光以100mW/cm2照射后，在DMF中用如實(shí)例21所述制備的四取代硼化酞菁得到的9，10-二甲基蒽(DMA)的感光氧化動(dòng)力學(xué)。
圖2A根據(jù)對(duì)上文圖1所述的實(shí)驗(yàn)條件被照射而降解的未取代酞菁鋅的吸收光譜和測(cè)定。
圖2B根據(jù)對(duì)上文圖1所述的實(shí)驗(yàn)條件被照射而降解的根據(jù)實(shí)例21制備的硼化酞菁的吸收光譜和測(cè)定。
圖3用根據(jù)實(shí)例21制備的硼化酞菁培育24小時(shí)之后，與照射時(shí)間呈函數(shù)關(guān)系的已轉(zhuǎn)化B16F1鼠黑素細(xì)胞的存活百分率，所述硼化酞菁為DLα-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)脂質(zhì)體制劑(3A)或DOPC脂質(zhì)體制劑(3B)的形式。如上文針對(duì)圖1所述進(jìn)行照射。
圖4靜脈內(nèi)投與0.75mg/Kg根據(jù)實(shí)例21呈DPPC脂質(zhì)體制劑形式的硼化酞菁后，從患有B16-F1色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠(4A)的血漿和選定組織以及從腫瘤和皮膚(4B)中回收的硼化酞菁(B4Pc)的時(shí)間依賴性。
圖5靜脈注射投與3.0mg/Kg根據(jù)實(shí)例21呈DOPC脂質(zhì)體制劑形式的硼化酞菁后，從患有B16-F1色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠(5A)的血漿和選定組織以及從腫瘤和皮膚(5B)中回收的硼化酞菁(B4Pc)的時(shí)間依賴性。
圖6被靜脈內(nèi)注射6.0mg/kg根據(jù)實(shí)例21制備的呈DOPC脂質(zhì)體制劑形式的硼化酞菁、然后由紅色可見(jiàn)光(自二極管激光器中發(fā)出，波長(zhǎng)為670nm)以200mW/cm2的通量率和250J/cm2的總光線劑量照射的患有B16F1移植色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠中與照射后時(shí)間呈函數(shù)關(guān)系的腫瘤生長(zhǎng)速率。
圖7被靜脈內(nèi)注射6.0mg/kg根據(jù)實(shí)例23制備的呈DOPC脂質(zhì)體制劑形式的硼化酞菁、并且在注射24小時(shí)后由熱中子照射20分鐘和30分鐘的患有B16F1移植色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠中與照射后時(shí)間呈函數(shù)關(guān)系的腫瘤生長(zhǎng)速度。將受輻射敏化的色素性黑素瘤的生長(zhǎng)曲線與未處理的對(duì)照小鼠所得生長(zhǎng)曲線相比較。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明由于上文所述式(I)化合物而使得能夠達(dá)到上文所提及的要求。
與從分子結(jié)構(gòu)所預(yù)期的正好相反，而且考慮到兩個(gè)側(cè)鏈數(shù)目和/或龐大性可通過(guò)降低活體內(nèi)穩(wěn)定性、光動(dòng)力特征和腫瘤定位特性來(lái)干擾酞菁類大環(huán)的最優(yōu)性能，本申請(qǐng)者驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物保持與光敏化特征相關(guān)聯(lián)的物理-化學(xué)特性，尤其是單線態(tài)氧產(chǎn)生的波長(zhǎng)、熒光性和量子產(chǎn)率以及摩爾消光系數(shù)。這些產(chǎn)物也能夠在全身性投藥之后有效定位至腫瘤，而且可以有效地使難于治療的腫瘤(例如色素性黑素瘤)對(duì)PDT和BNCT敏化。
在大環(huán)的邊緣位置上存在帶有至少兩個(gè)或兩個(gè)以上11B或10B簇的至少一個(gè)取代基既不干擾在模型細(xì)胞上所估計(jì)的細(xì)胞定位，也不干擾光漂白過(guò)程，卻提供最佳特征。
歸功于本文所述的產(chǎn)物，對(duì)于協(xié)同效應(yīng)而言獲得了對(duì)治療靶點(diǎn)特異性毒性的實(shí)質(zhì)性改進(jìn)，同時(shí)節(jié)省健康細(xì)胞。因此，可以通過(guò)與酞菁相關(guān)的光動(dòng)力學(xué)機(jī)理使細(xì)胞失活，并且因?yàn)樘驾d體上存在足夠大量的硼原子，而且硼化酞菁對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型有足夠高的親和力，也可能利用BNCT使腫瘤細(xì)胞失活。
沒(méi)有預(yù)期到由于PDT/BNCT共同作用而產(chǎn)生與細(xì)胞突變和/或轉(zhuǎn)化相關(guān)聯(lián)的抗性；實(shí)際上，歸因于光動(dòng)力過(guò)程的細(xì)胞失活是細(xì)胞膜損傷的結(jié)果而不涉及核物質(zhì)；此外，由BNCT促進(jìn)的失活作用過(guò)于有效，以致于不能誘發(fā)抗輻射細(xì)胞純系的選擇。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物為式(I)化合物，其中Me為Zn。
本發(fā)明式(I)化合物可在酞菁分子的α或β位上、優(yōu)選為在1(4)、8(11)、15(18)、22(25)或2(3)、9(10)、16(17)、23(24)位上帶有1到8個(gè)具有11B或10B同位素的基團(tuán)。
優(yōu)選情況為本發(fā)明化合物(I)，其中R1＝R2＝H且R＝R3不同于H。優(yōu)選情況為，在本發(fā)明化合物(I)中G為O，X為苯基且Y為CH2。
可根據(jù)在有機(jī)化學(xué)中已知的反應(yīng)流程來(lái)制備本發(fā)明的化合物，例如利用以下通用程序中的一種a)包含將通式(II)的官能化鄰苯二甲腈單獨(dú)或在苯二腈存在下四聚化的過(guò)程 其中T為(G)s-(X)t-(Y-Z)u基團(tuán)，其中G、X、Y、Z、s、t和u如上文所定義；且r為1、2；該過(guò)程可能在適于將金屬引入酞菁核中的反應(yīng)物存在下進(jìn)行，從而獲得式(I)化合物。在以下流程1中說(shuō)明在Zn(OAc)2存在下，化合物(II)單獨(dú)或與苯二腈一起進(jìn)行四聚化。
流程1
b)包含通過(guò)背景技術(shù)中已知的偶合反應(yīng)將如上文所定義的硼化鏈插入到帶有1到8個(gè)官能團(tuán)的預(yù)先官能化的金屬酞菁上的過(guò)程。
可根據(jù)以下流程2，從市售材料開(kāi)始制備上文所報(bào)導(dǎo)的式(II)鄰苯二甲腈類。
流程2 其中T和r如上文所定義，且W選自由NO2、NH2、Cl、Br、I、OH和(G)s-(X)t-(P)u組成的群組，其中G、X、s、t和u如上文所定義，且P選自由Br、Cl、I、C≡CH、CHO、COOH、NH2、OH、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和Y組成的群組，其中Y如上文所定義。
式(III)化合物可以在市場(chǎng)上買到，其中W選自由NO2、NH2、Cl、Br、I和OH組成的群組，然而可利用所屬技術(shù)領(lǐng)域中已知的程序從這些市售產(chǎn)物開(kāi)始制備其余式(III)化合物。
下文所報(bào)導(dǎo)的流程顯示制備本發(fā)明幾種式(I)硼化酞菁(流程4、6、7和9)和相應(yīng)中間體(流程3、5和8)的合成途徑。報(bào)導(dǎo)這些流程說(shuō)明但不限于適于獲得如上文所定義的本發(fā)明式(I)和(II)化合物的合成程序?qū)嵗?br> 流程3 流程4 流程5 流程6
流程7 流程8 流程9
以下實(shí)例作為本發(fā)明的非限制性說(shuō)明進(jìn)行報(bào)導(dǎo)。
實(shí)例1合成3-[4-(甲烷磺?；谆?苯氧基]鄰苯二甲腈將甲基磺酰氯(0.33ml，4.3mmol)添加到根據(jù)文獻(xiàn)中所述程序制備的3-[4-(羥甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(900mg，3.9mmol)和三乙胺(0.75ml，5.8mmol)的無(wú)水CH2Cl2(50ml)溶液中，所述溶液在攪拌下保持于0℃，且處于惰性氣氛中。將所述混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用CH2Cl2(50ml)加以稀釋，并用l％HCl溶液(60ml)然后用鹽水(50ml)洗滌，使有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)掉溶劑。獲得1.1g(93％)呈粘性流體的標(biāo)題化合物，其在靜置時(shí)結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(1H，dd，J1＝J2＝8.4Hz)，7.53-7.49(3H，m)，7.15-7.11(3H，m)，5.26(2H，s)，3.01(3H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.46，154.98，134.90，131.65，131.43，127.84，121.35，120.79，117.64，115.28，112.80，106.89，70.48，38.52δEI+-MSm/z 328[(C15H10N2O4S)]+，250[(C15H10N2O4S)-CH3SO2]+，233[(C15H10N2O4S)-CH3SO3]+實(shí)例2合成4-[4-(甲烷磺?；谆?苯氧基]鄰苯二甲腈將甲基磺酰氯(0.33ml，4.3mmol)添加到根據(jù)文獻(xiàn)中所述程序制備的4-[4-(羥甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(1.0g，3.9mmol)和三乙胺(0.80ml，5.8mmol)之無(wú)水CH2Cl2(50ml)溶液中，所述溶液在攪拌下保持于0℃，且處于惰性氣氛中。將所述混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用CH2Cl2(50ml)加以稀釋，并用1％HCl溶液(60ml)然后用鹽水(50ml)洗滌，使有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)掉溶劑。獲得1.2g(92％)呈粘性流體的標(biāo)題化合物，其在靜置時(shí)結(jié)晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，5.26(2H，s)，3.03(3H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)161.50，154.66，135.82，131.81，131.52，122.04，121.95，121.17，117.93，115.59，115.16，109.64，70.22，38.46δEI+-MSm/z 250[(C15H10N2O4S)-CH3SO2]+，233[(C15H10N2O4S)-CH3SO3]+實(shí)例3合成3-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈將LiBr(0.4g，4.6mmol)添加到根據(jù)實(shí)例1制備的3-[4-(甲烷磺?；谆?苯氧基]鄰苯二甲腈(1.1g，3.1mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液中，所述溶液保持在惰性氣氛下。將所得溶液回流1小時(shí)，期間形成白色沉淀，然后使其在室溫下冷卻。濾出白色沉淀并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)硅膠過(guò)濾(洗脫劑氯仿)從粗混合物中分離出所要產(chǎn)物(900mg，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.59(1H，dd，J1＝J2＝8.4Hz)，7.49-7.63(3H，m)，7.14-7.06(3H，m)，4.51(2H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.67，154.05，136.07，134.93，131.57，127.68，121.20，120.80，117.50，115.36，112.91，106.52，32.59δEI+-MSm/z 313[C15H10N2OBr]+，233[(C15H10N2OBr)-Br]+m.p.130-132℃C15H10N2OBr元素分析計(jì)算值(％)C(57.53)，H(2.90)，N(8.95)；實(shí)驗(yàn)值(％)C(57.40)，H(2.92)，N(8.96)實(shí)例4合成4-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈將LiBr(0.4g，4.6mmol)添加到根據(jù)實(shí)例2制備的4-[4-(甲烷磺?；谆?苯氧基]鄰苯二甲腈(1.2g，3.3mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液中，所述溶液保持在惰性氣氛下。將溶液回流1小時(shí)，期間形成白色沉淀，然后使其在室溫下冷卻。濾出白色沉淀并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)硅膠過(guò)濾(洗脫劑氯仿)從粗混合物中分離出所要產(chǎn)物(1.0g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6)，4.52(2H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)161.63，153.80，136.20，135.73，131.68，121.97，121.88，121.08，117.97，115.54，115.11，109.44，32.39δEI+-MSm/z 233[(C15H10N2OBr)-Br]+m.p.100.8-102.2℃
C15H10N2OBr元素分析計(jì)算值(％)C(57.53)，H(2.90)，N(8.95)；實(shí)驗(yàn)值(％)C(57.86)，H(2.79)，N(8.65)p.f.100.8-102.2℃實(shí)例5合成3-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈將正丁基鋰(1.40ml，溶于己烷中1.6M，2.2mmol)逐滴添加到1，2-籠-碳硼烷(366mg，2.0mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在-78℃及惰性氣氛下。將溶液在-78℃下攪拌10min，然后在室溫下保持40min并再次冷卻至-78℃下，并添加根據(jù)實(shí)例3所制備的3-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(500mg，1.6mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫，然后將其以水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。將有機(jī)層用鹽水(30ml×2)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/乙酸乙酯＝3/1)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生333mg(55％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(1H，dd，J1＝J2＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.22(2H，m)，7.14-7.08(3H，m)，3.54(2H，s)，3.35(1H，bs)，2.94-1.25(10H，bm)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.39，154.40，134.81，132.53，132.24，127.84，121.34，120.82，117.77，115.20，112.67，74.26，59.94，43.10δ(選定的數(shù)據(jù))EI+-MSm/z 376[C17H20N2OB10]+，233[(C17H20N2OB10)-C2B10H11]+m.p.182-184℃C17H20N2OB10元素分析計(jì)算值(％)C(54.24)，H(5.36)，N(7.44)；實(shí)驗(yàn)值(％)C(54.10)，H(5.30)，N(7.18)。
實(shí)例6合成4-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈將正丁基鋰(1.40ml，溶于己烷中1.6M，2.2mmol)逐滴添加到1，2-籠-碳硼烷(366mg，2.0mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在惰性氣氛及-78℃下。將溶液在-78℃下攪拌10min，然后在室溫下保持40min并再冷卻至-78C下，并添加根據(jù)實(shí)例4所制備的4-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(500mg，1.6mmol)。將所述混合物攪拌1.5小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫，然后將其以水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。將有機(jī)層用鹽水(30ml×2)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/乙酸乙酯＝3/1)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生287mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.23(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，3.55(2H，s)，3.37(1H，bs)，2.95-1.39(10H，bm)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)161.36，154.05，135.80，132.69，132.40，122.13，121.99，121.16，118.04，115.49，115.08，109.67，74.22，59.92，43.10δEI+-MSm/z 376[C17H20N2OB10]+，233[(C17H20N2OB10)-C2B10H11]+m.p.183.0-185.0℃C17H20N2OB10元素分析計(jì)算值(％)C(54.24)，H(5.36)，N(7.44)；實(shí)驗(yàn)值(％)C(54.50)，H(5.08)，N(7.70)實(shí)例7合成3-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈依照實(shí)例5中所述的程序，從1，2-籠-碳硼烷(235mg，1.7mmol)和如實(shí)例3所示制備的3-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(500mg，1.6mmol)開(kāi)始獲得300mg(產(chǎn)率＝47％)所要化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(1H，dd，J1＝J2＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.22(2H，m)，7.14-7.08(3H，m)，3.54(2H，s)，3.38(1H，bs)，2.50-1.82(10H，bm)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.38，154.37，134.84，132.54，132.24，127.84，121.33，120.84，117.75，115.22，112.71，106.92，74.32，59.98，43.11δESI--MSm/z 367[C17H20N2OB10]-p.f.179-181℃實(shí)例8合成3-[3，5-雙-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈將N-溴代琥珀酰亞胺(790mg，4.4mmol)溶解于二氯乙烷中，并將混合物加熱至回流。添加根據(jù)文獻(xiàn)中所述程序制備的3-[3，5-雙-(甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(500mg，2mmol)和催化量的過(guò)氧化苯甲酰，并將混合物回流1.15小時(shí)。冷卻到室溫以后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和溶液和水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑并通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/乙酸乙酯＝4/1)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生350mg(43％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(1H，dd，J1＝J2＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，s)，4.45(4H，s)δ實(shí)例9合成4-[3.5-雙-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈將N-溴代琥珀酰亞胺(394mg，2.2mmol)溶解于二氯乙烷中。將混合物加熱至回流，添加根據(jù)文獻(xiàn)中所述程序制備的4-[3，5-雙-(甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(250mg，1mmol)和催化量的過(guò)氧化苯甲酰，并將混合物回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，將所述反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用NaHCO3飽和溶液和水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑并通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/乙酸乙酯＝4/1)純化粗產(chǎn)物獲得150mg(產(chǎn)率＝37％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(1H，d J＝8Hz)，7.35-7.25(3H，m)，7.06(2H，s)，4.45(4H，s)δ實(shí)例10合成3-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈將正丁基鋰(0.97ml，溶于己烷中1.6M，1.54mmol)逐滴添加到1，2-籠-碳硼烷(200mg，1.4mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在惰性氣氛及-78℃下。將溶液在-78℃下攪拌10min，然后在室溫下保持40min并再冷卻至-78℃下，并添加根據(jù)實(shí)例8所制備的3-[3，5-雙-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(227mg，0.56mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫，然后將其以水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。將有機(jī)層用鹽水(30ml×2)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/乙酸乙酯＝4/1至1/2)純化粗產(chǎn)物獲得58mg(產(chǎn)率＝19％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(1H，dd，J1＝J2＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，6.88-6.86(3H，m)，3.52(4H，s)，3.45(2H，bs)，3.00-1.00(10H，bm)δESI+-MSm/z 532[C20H32N2OB20]+實(shí)例11合成4-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈將正丁基鋰(0.97ml，溶于己烷中1.6M，1.54mmol)逐滴添加到1，2-籠-碳硼烷(200mg，1.4mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在惰性氣氛及-78℃下。將該溶液在-78℃下攪拌10min，然后把它保持在室溫下40min并再冷卻至-78℃下，并添加根據(jù)實(shí)例9所制備的4-[3，5-雙-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈(227mg，0.56mmol)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，同時(shí)加熱至室溫，然后將其用水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。將有機(jī)層用鹽水(30ml×2)洗滌，然后經(jīng)Na2SO4干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/乙酸乙酯＝1/1)純化粗產(chǎn)物獲得82mg(產(chǎn)率＝28％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ.7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.29-7.21(2H，m)，6.87(3H，s)，3.52(4H，s)，3.45(2H，bs)，3.10-1.00(10H，bm)ESI+-MSm/z 532[C20H32N2OB20]+根據(jù)上文實(shí)例1-11所報(bào)導(dǎo)的兩中備選程序也獲得了以下化合物實(shí)例12
3-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(1H，dd，J1＝J2＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-6.86(3H，m)，3.52(4H，s)，3.40(2H，bs)，2.750-1.20(10H，bm)δESI+-MSm/z 516[C20H32N2OB20]+實(shí)例134-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.21(2H，m)，6.87(3H，s)，3.52(4H，s)，3.39(2H，bs)，2.97-1.13(10H，bm)δESI+-MSm/z 516[C20H32N2OB20]+實(shí)例144-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.07-7.05(3H，m)，3.61，(4H，s)，3.52(2H，s)，3.43(2H，bs)，3.40(1H，bs)，2.84-1.76(30H，bm)δESI+-MSm/z 688[C23H44N2OB30]+實(shí)例153-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(1H，dd，J1＝J2＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.64，(4H，s)，3.54(2H，s)，3.41(2H，bs)，3.38(1H，bs)，2.80-1.77(30H，bm)δESI+-MSm/z 688[C23H44N2OB30]+實(shí)例164-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.07-7.05(3H，m)，3.61，(4H，s)，3.52(2H，s)，3.40(2H，bs)，3.36(1H，bs)，2.75-1.79(30H，bm)δESI+-MSm/z 664[C23H44N2OB30]+實(shí)例173-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(1H，dd，J1＝J2＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.64，(4H，s)，3.51(2H，s)，3.36(2H，bs)，3.38(1H，bs)，2.80-1.77(30H，bm)δESI+-MSm/z 664[C23H44N2OB30]+實(shí)例184，5-雙-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(2H，s)，7.37-7.24(8H，m)，3.55(4H，s)，3.32(4H，bs)，2.91-1.06(20H，bm)δESI+-MSm/z 624[C26H36N2O2B20]+實(shí)例194，5-雙-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(2H，s)，7.37-7.25(8H，m)，3.55(4H，s)，3.37(4H，bs)，2.98-1.00(20H，bm)δESI+-MSm/z 608[C26H36N2O2B20]+實(shí)例204-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.23(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，3.55(2H，s)，3.37(1H，bs)，2.95-1.39(10H，bm)δESI--MSm/z 367[C17H20N2OB10]-實(shí)例21合成1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)把根據(jù)實(shí)例5制備的3-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈(120mg，0.3mmol)與Zn(OAc)2(59mg，0.3mmol)的混合物精細(xì)研磨，并在惰性氣氛下于200℃下加熱5.5小時(shí)。然后使所得深色固體冷卻至室溫，并懸浮于乙酸乙酯中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該懸浮液并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/THF為3/1至1/1)從粗混合物中分離出標(biāo)題化合物。獲得54mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝43％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.07(d，J＝7.2Hz)，8.90-8.79(m)，8.68-8.56(m)，8.45(d，J＝7.2Hz)，8.11-7.77(m)，7.65(d，J＝7.8Hz)，7.52-7.40(m)，7.43-7.10(m)，5.21-5.17(m)，4.89(bs)，3.68-3.59(m)，3.48(bs)，2.71-1.18(bm)δ13C-NMR(75MHz，d6-DMSO)159.80，159.53，159.40，157.50，157.43，157.13，156.97，154.66，154.48，154.11，153.97，153.55，153.36，153.05，152.82，152.63，151.75，151.60，151.42，151.25，150.42，150.26，141.47，141.41，141.34，141.10，140.93，132.95，132.24，132.13，132.07，132.00，131.65，131.47，131.25，129.93，129.84，129.76，129.10，129.02，128.79，127.64，127.53，127.33，123.79，123.43，123.21，121.03，120.67，120.52，120.21，119.88，119.66，119.37，119.11，118.67，118.09，116.77，116.69，116.55，77.45，77.33，63.59，63.08，42.18，41.94δ(選定的數(shù)據(jù))ESI+-MSm/z 1571[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)690(100)，622(16)，329(18)ε690＝230000M-1cm-1實(shí)例22
合成2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)把根據(jù)實(shí)例6制備的4-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈(70mg，0.2mmol)與Zn(OAc)2(34mg，0.2mmol)的混合物精細(xì)研磨，并在惰性氣氛下于200℃下加熱5小時(shí)。然后使所得深色固體冷卻到室溫，并懸浮于乙酸乙酯中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該懸浮液并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/THF為3/1至1/1)從粗混合物中分離出標(biāo)題化合物。獲得30mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝40％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)8.98-8.91(2H，m)，8.68-8.69(2H，m)，8.45-8.41(2H，m)，8.27-8.23(2H，m)，7.79-7.40(2H，m)，5.31and 5.18(4H，2bs)，3.76和3.68(8H，2bs)，2.90-1.18(40H，bm)δ13C-NMR(75MHz，d6-DMSO)159.70，158.71，158.57，157.34，156.53，156.41，151.80，140.03，139.92，132.99，132.90，132.68，132.11，124.40，121.17，119.98，111.73，77.45，77.26，63.76，63.51，42.15δ(選定的數(shù)據(jù))ESI+-MSm/z 1571[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)677(100)，609(17)，357(34)ε677＝240000M-1cm-1實(shí)例23合成1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)把根據(jù)實(shí)例7制備的3-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈(200mg，0.5mmol)與Zn(OAc)2(100mg，0.5mmol)的混合物精細(xì)研磨，并在惰性氣氛下于210℃下加熱4.5小時(shí)。然后使所得深色固體冷卻到室溫，并懸浮于乙酸乙酯中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該懸浮液并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/THF為3/1至1/1)從粗混合物中分離出標(biāo)題化合物。83mg(產(chǎn)率＝40％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.13(d，J＝7.2Hz)，9.01-8.98(m)，8.68-8.56(m)，8.75(d，J＝7.2Hz)，8.65(dd，J1＝J2＝7.2Hz)，8.52(d，J＝7.2Hz)，8.15-7.82(m)，7.73(d，J＝7.5Hz)，7.47-7.22(m)，5.24-5.18(m)，4.92(bs)，3.68-3.64(m)，3.50(bs)，2.71-1.18(bm)δ13C-NMR(75MHz，d6-DMSO)159.81，159.51，159.39，157.46，157.39，157.08，154.46，154.09，153.94，153.55，153.07，152.81，150.38，141.46，141.39，136.86，132.95，132.29，132.06，131.86，131.67，131.49，129.95，129.11，128.78，127.62，127.50，127.27，121.07，120.68，120.52，120.19，116.65，116.50，77.50，77.38，63.65，63.14，42.17，41.93δ(選定的數(shù)據(jù))ESI+-MSm/z 1540[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)690(100)，622(16)，326(17)ε690＝250000M-1cm-1實(shí)例24
合成2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)將根據(jù)實(shí)例11制備的4-{3，5-雙-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈(83mg，0.15mmol)與Zn(OAc)2(28mg，0.15mmol)的混合物精細(xì)研磨，并在惰性氣氛下于260℃下加熱4小時(shí)。然后使所得深色固體冷卻到室溫，并懸浮于乙酸乙酯中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該懸浮液并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/THF(1/1))從粗混合物中分離出標(biāo)題化合物，由此獲得54mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝43％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.11-9.02(4H，m)，8.55-8.48(4H，m)，7.85-7.60(4H，m)，7.36-7.06(12H，m)，5.18和5.12(8H，2bs)，3.73和3.68(16H，2bs)，2.90-1.00(80H，bm)δUV-vis.(DMF)nm(％)677(100)，610(18)，355(30)ESI+-MSm/z 2197[C80H129N8O4B80Zn]+實(shí)例25合成1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)把根據(jù)實(shí)例10制備的3-{3，5-雙-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈(53mg，0.1mmol)與Zn(OAc)2(19mg，0.1mmol)的混合物精細(xì)研磨，并在惰性氣氛下于260℃下加熱4小時(shí)。然后使所得深色固體冷卻到室溫，并懸浮于乙酸乙酯中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該懸浮液并將溶劑蒸發(fā)。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/THF為1/1)從粗混合物中分離出標(biāo)題化合物，由此獲得54mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝43％)。
UV-vis.(DMF)nm(％)690(100)，624(15)，332(27)ESI+-MSm/z 2197[C80H129N8O4B80Zn]+根據(jù)實(shí)例21-25所報(bào)導(dǎo)的程序也獲得了以下化合物實(shí)例261，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 2136[C80H129N8O4B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)691(100)，623(17)，332(21)實(shí)例272，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 2136[C80H129N8O4B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)685(100)，611(16)，354(40)實(shí)例282，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)
ESI+-MSm/z 2564[C104H144N8O8B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)680(100)，613(16)，361(33)實(shí)例292，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 2503[C104H144N8O8B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)680(100)，615(15)，360(34)實(shí)例302，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1540[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)677(100)，609(20)，357(33)實(shí)例31合成2-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)將根據(jù)實(shí)例11制備的4-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈(70mg，0.2mmol)、苯二腈(77mg，0.6mmol)與Zn(OAc)2(34mg，0.2mmol)的混合物精細(xì)研磨，并在惰性氣氛下200℃下加熱5小時(shí)。然后使所得深色固體冷卻至室溫，并懸浮于THF中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該懸浮液并蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)快速分離色譜(洗脫劑石油精/THF為5/1至1/1)從粗混合物中分離出標(biāo)題化合物。獲得了15mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率＝7.6％)。
ESI+-MSm/z 983[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，609(16)，344(24)UV-vis(DMF)nm(％)680(100)，613(16)，361(33)根據(jù)實(shí)例31所述程序獲得了以下化合物實(shí)例322-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 968[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(16)，344(25)實(shí)例331-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 983[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)677(100)，335(21)，609(15)實(shí)例341-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)
ESI+-MSm/z 968[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)678(100)，610(16)，336(23)實(shí)例352，3-雙-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1074[C50H48N8O2B20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(15)，342(23)實(shí)例362，3-雙-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1059[C50H48N8O2B20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)671(100)，608(13)，344(23)實(shí)例372-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1140[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(16)，344(24)實(shí)例382-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1117[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(16.0)，344(25.1)實(shí)例391-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1117[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)677(100)，336(23)，611(15)實(shí)例401-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)ESI+-MSm/z 1117[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)677(100)，608(14)，335(22)光動(dòng)力效率評(píng)估通過(guò)從處于受激三線態(tài)的酞菁將電子能量轉(zhuǎn)移到分子態(tài)氧來(lái)產(chǎn)生單線態(tài)氧。由于單線態(tài)氧具有較高的反應(yīng)活性及其相對(duì)較長(zhǎng)的壽命(微秒時(shí)間級(jí)，從而有可能在衰減之前在相對(duì)寬距離內(nèi)擴(kuò)散)，其在光敏化過(guò)程中代表主要的光毒性中間體。因此，通過(guò)測(cè)量單線態(tài)氧產(chǎn)生的效率來(lái)定義這些化合物的光動(dòng)力效率是特別有用的。已經(jīng)根據(jù)9，10-二甲基蒽(DMA)的光氧化動(dòng)力學(xué)通過(guò)分光光度法進(jìn)行單線態(tài)氧的測(cè)量；如圖1所報(bào)導(dǎo)，由實(shí)例21所述的硼化酞菁產(chǎn)生單線態(tài)氧類似于未取代酞菁產(chǎn)生單線態(tài)氧。這就得出結(jié)論，即硼化取代基的存在不影響本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物中酞菁的光動(dòng)力效率。
光穩(wěn)定性評(píng)估已知大多數(shù)酞菁類在可見(jiàn)光照射下都會(huì)受到或多或少的廣泛的光漂白。因此，明確這個(gè)過(guò)程的速率常數(shù)是否過(guò)快以致于有效成份被高速光降解(這可能會(huì)負(fù)面干擾細(xì)胞或其它基質(zhì)的光敏化作用)非常重要。已通過(guò)分光光度法表現(xiàn)了如實(shí)例21所述制備的四取代硼化酞菁的光穩(wěn)定性，且結(jié)果顯示在圖2B中。在圖2A中報(bào)導(dǎo)由未取代酞菁獲得的結(jié)果作為參照。比較圖2A和2B所示曲線可得出以下結(jié)論1-根據(jù)本發(fā)明制備的被硼取代的分子是能夠與未取代分子一樣吸收紅色可見(jiàn)光的有用光敏劑；2-當(dāng)通過(guò)引入硼化基團(tuán)來(lái)改性所述酞菁結(jié)構(gòu)時(shí)，光漂白動(dòng)力學(xué)僅出現(xiàn)有限變化。實(shí)際上，與未硼化的化合物所代表的對(duì)照物相比，被硼化的化合物中所發(fā)現(xiàn)的更廣泛光漂白明顯具有促使過(guò)量藥物更易于排除的優(yōu)點(diǎn)，由此避免發(fā)生延遲光敏化作用。
生物基質(zhì)活性評(píng)估將如實(shí)例21所述制備的四取代硼化酞菁用于得自鼠色素性黑素瘤B16-F1的黑色素細(xì)胞的光敏化作用。用DPCC或DOPC脂質(zhì)體酞菁制劑(7microM)培育黑素細(xì)胞(24hr)。培育之后，將所述細(xì)胞用PBS洗滌，并用紅色可見(jiàn)光(600-750nm，50mW/cm2)照射。進(jìn)行光處理(18-24hr)之后，由臺(tái)盼蘭(Trypan Blue)排除測(cè)試測(cè)定存活率。被運(yùn)送的酞菁結(jié)果概括于圖3A(DPPC脂質(zhì)體)和圖3B(DOPC脂質(zhì)體)中?？煽偨Y(jié)出只需照射10分鐘時(shí)間即可達(dá)到幾乎完全的細(xì)胞死亡率。
通過(guò)對(duì)患有B16-F1色素性黑素瘤的小鼠進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，使用實(shí)例21所述產(chǎn)物評(píng)價(jià)了大量研究，例如組織親和力、不同器官的吸收動(dòng)力學(xué)、身體清除率和對(duì)腫瘤組織的選擇性。為了這個(gè)目的，一旦腫瘤達(dá)到0.8-1cm2的體積，就全身性投與以DPPC脂質(zhì)體制劑(0.75mg/kg)形式或DOPC脂質(zhì)體制劑(3mg/kg)形式的硼化酞菁。將動(dòng)物處死(在3、24、48hr之后)，并通過(guò)分光光度法測(cè)定血漿和選定組織中的酞菁濃度。結(jié)果顯示在圖4(DPPC脂質(zhì)體)和圖5(DOPC脂質(zhì)體)中，而且說(shuō)明這種產(chǎn)物從血漿中迅速清除，在處理后24小時(shí)后沒(méi)有產(chǎn)物殘余。我們預(yù)計(jì)對(duì)于經(jīng)由脂質(zhì)體運(yùn)送的化合物可從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組成器官(例如肝和脾)中大量回收酞菁。
此外，從圖6中可見(jiàn)，當(dāng)患有皮下移植的色素性黑素瘤的小鼠暴露于紅光時(shí)，所述硼化酞菁能夠引發(fā)腫瘤生長(zhǎng)速度顯著延遲。如果在注射光敏劑3小時(shí)后進(jìn)行照射，腫瘤反應(yīng)最明顯。
在靜脈注射并入DOPC脂質(zhì)體中的實(shí)例23所報(bào)導(dǎo)的硼化酞菁24小時(shí)后用熱中子照射的小鼠身上也觀察到腫瘤生長(zhǎng)顯著延遲。這一現(xiàn)象顯示在我們的實(shí)驗(yàn)條件下，腫瘤中累積的酞菁量足以達(dá)到BNCT效果。因而引起廣泛的腫瘤壞死。
本發(fā)明的硼取代酞菁類能夠以可估濃度定位于黑素瘤中，其中由于光失活作用導(dǎo)致腫瘤減少。
實(shí)例21所報(bào)導(dǎo)的四取代酞菁在肝和脾中均大量累積，而且，至少由DOPC脂質(zhì)體運(yùn)送的酞菁在注射1周后從肝和脾中大量清除掉。這可能說(shuō)明投與酞菁后總光敏性預(yù)計(jì)不能持續(xù)超過(guò)1周。從腎臟回收非常有限量的酞菁，這表明光敏劑幾乎只經(jīng)由膽汁-腸途徑從生物體中清除。
由于在這個(gè)動(dòng)物模型中代表瘤周組織的皮膚中只發(fā)現(xiàn)少量光敏劑，所以四取代酞菁(實(shí)例21)在腫瘤中的定位選擇性大體上是可以接受的。如我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示，由于可在達(dá)到廣泛損傷腫瘤組織同時(shí)僅對(duì)周圍健康組織水平有最小限度損傷，因此這種環(huán)境顯然有利于應(yīng)用PDT或BNCT治療。
因此，使用組合的PDT/BNCT方法，還利用它們?cè)试S在治療處理之前和期間辨別病理區(qū)域的熒光發(fā)射特性，本發(fā)明所報(bào)導(dǎo)的式(I)化合物可用于治療腫瘤、癌前癥狀和過(guò)度增殖性癥狀。
所述產(chǎn)物可使用背景技術(shù)中已知的醫(yī)藥調(diào)配物腸胃外投藥并在發(fā)生定位之后繼續(xù)進(jìn)行BNCT/PDT治療。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)化合物 其中Me選自由Zn、AlOR4和Si(OR4)組成的群組，其中R4選自由H和C1-C15烷基組成的群組，R、R1、R2和R3彼此相同或不同，它們選自H和(G)s-(X)t-(Y-Z)u基團(tuán)，其中G選自由O、S、SO、CH2和N組成的群組；X選自由苯基、直鏈或支鏈C1-C10烷基、C1-C10烯基和C1-C10炔基組成的群組；Y選自由S、(CH2)n、苯基、O-(CH2)n、(CH2)n-O-、(CH2CH2O)n、CONH、NHCO、COO、COS和3-巰基-吡咯烷-2，5-二酮組成的群組；Z選自由11B-(鄰，間，對(duì)-碳硼烷)、11B-十一氫十二硼巰基、11B-十一氫十二硼酸鹽、10B-(鄰，間，對(duì)-碳硼烷)、10B-十一氫十二硼巰基和10B-十一氫十二硼酸鹽組成的群組；n為1到10之間包含的整數(shù)；s為0、1；t為0、1；u為1到3之間包含的整數(shù)；其限制條件為，R、R1、R2和R3中至少一個(gè)不同于H，而且當(dāng)R、R1、R2和R3中只有一個(gè)不同于H時(shí)，u不同于1；及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1＝R2＝H而R和R3不同于H且彼此相同。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Me為Zn。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G為O、X為苯基且Y為CH2。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下化合物1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，3-雙-{[4-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2，3-雙-{[4-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、2-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)、1-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁鋅(II)。
6.一種通式(II)化合物 其中T為(G)s-(X)t-(Y-Z)u基團(tuán)，其中G、X、Y、Z、s、t和u如權(quán)利要求1所定義；并且r為1、2。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其選自以下化合物3-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、3-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、3-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4-{3，5-[雙-(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、3-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4-{3，5-[雙-(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、3-{2，4，6-[三(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、3-{2，4，6-[三(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4，5-雙-{4-[(11B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4，5-雙-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈、4-{4-[(10B-鄰碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}鄰苯二甲腈。
8.一種制備如權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物的方法，其包含有可能在一適于將金屬引入酞菁核的反應(yīng)物的存在下，將如權(quán)利要求6所定義的式(II)官能化化合物單獨(dú)或在苯二腈存在下四聚化來(lái)獲得式(I)化合物。
9.一種制備如權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物的方法，其包含利用偶合反應(yīng)將硼化鏈插入到帶有1到8個(gè)官能團(tuán)的預(yù)先官能化的金屬酞菁類上。
10.一種制備如權(quán)利要求6所定義的通式(II)化合物的方法，其包含通過(guò)使式(III)化合物與適當(dāng)硼簇衍生物反應(yīng)由(T)r基團(tuán)置換(W)r基團(tuán) 其中T和r如權(quán)利要求6所定義，且W選自由NO2、NH2、Cl、Br、I、OH和(G)s-(X)t-(P)u組成的群組，其中G、X、s、t和u如權(quán)利要求1所定義，并且P選自由Br、Cl、I、C≡CH、CHO、COOH、NH2、OH、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和Y組成的群組，其中Y如權(quán)利要求1所定義。
11.一種如權(quán)利要求10所定義的式(III)化合物，其選自以下化合物3-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈、4-[4-(甲烷磺?；谆?苯氧基]鄰苯二甲腈、3-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈、4-[4-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈、3-[3，5-雙-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈、4-[3，5-雙-(溴甲基)苯氧基]鄰苯二甲腈。
12.一種用于治療腫瘤、癌前癥狀和以細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的病理學(xué)疾病的醫(yī)藥組合物，其含有至少一如權(quán)利要求1-5所定義的通式(I)化合物或其混合物作為活性成份，可能結(jié)合有醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
13.一種如權(quán)利要求1-5所定義的通式(I)化合物在制備用于光動(dòng)力療法的醫(yī)藥組合物中的用途。
14.一種如權(quán)利要求1-5所定義的通式(I)化合物在制備用于硼中子俘獲療法的醫(yī)藥組合物中的用途。
15.一種如權(quán)利要求1-5所定義的通式(I)化合物在制備連續(xù)應(yīng)用光動(dòng)力療法與硼中子俘獲療法的醫(yī)藥組合物中的用途。
16.如權(quán)利要求13、14或15所述的通式(I)化合物在制備用于治療腫瘤、癌前癥狀和以細(xì)胞過(guò)度增殖為特征的病理學(xué)疾病的醫(yī)藥組合物中的用途。
17.一種含有如權(quán)利要求1-5所定義的通式(I)化合物作為活性成份的診斷劑，其可能結(jié)合有醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
18.一種如權(quán)利要求1-5所定義的通式(I)化合物于活體內(nèi)/活體外診斷中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及金屬酞菁類，其帶有至少一個(gè)共價(jià)結(jié)合到金屬－酞菁核的邊緣位置的含有硼同位素
文檔編號(hào)C07F5/02GK1788009SQ200480006533
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2004年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月11日
發(fā)明者加布里奧·隆卡奇, 吉烏里奧·喬瑞, 弗朗西斯卡·吉文提尼, 克萊拉·法部蕾絲, 吉亞克莫·奇提, 莫拉·木尼奇, 東納塔·戴 申請(qǐng)人:L莫爾泰尼及C德福拉泰里阿里提索薩塔迪愛(ài)瑟斯奇奧公司