專利名稱：結(jié)晶型n－甲?；u胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶型N-甲酰基羥胺化合物以及這些化合物在各種醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的用途，包括治療用肽基脫甲酰酶(PDF)抑制劑可以治療的疾病，例如治療細(xì)菌感染，本發(fā)明還涉及包含這些結(jié)晶型化合物的藥用組合物。
PDF是一種發(fā)現(xiàn)于原核生物如細(xì)菌中的金屬肽酶。原核微生物中的蛋白合成始于N-甲?；鞍彼?fMet)。蛋白質(zhì)合成啟動(dòng)以后，甲酰基被PDF酶脫掉，對(duì)于蛋白質(zhì)的形成而言，這是必需的步驟。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌生長需要PDF。參見Chang等，J.Bacteriol.，171卷，第4071-4072頁(1989)；Meinnel等，J.Bacteriol，第176卷，No.23，第7387-7390頁(1994)；和Mazel等EMBO J.，第13卷，No.4，第914-923頁(1994)。由于真核生物中蛋白質(zhì)的合成不依賴于fMet來啟動(dòng)，所以能夠抑制PDF的物質(zhì)就成為新的抗微生物和抗菌藥物的有吸引力的備選者。
于2002年6月14日提交的共同待審序列號(hào)10/171,706的申請(qǐng)(在此引入其全部內(nèi)容作為參考)，相應(yīng)于作為WO 02/102790 A1公布的PCT申請(qǐng)公開了新的能抑制PDF并因而用作抗菌藥物的N-甲酰基羥胺化合物。另外，PCT申請(qǐng)WO 99/39704公開了其他由于具有PDF抑制性能而作為抗菌藥物的N-甲?；u胺衍生物。在這些專利申請(qǐng)中公開的化合物是無定形的，也就是說它們不是結(jié)晶型的。
對(duì)于藥物組合物的劑型設(shè)計(jì)來說，藥物的形態(tài)是非常重要的，它應(yīng)該是方便處理和加工的。對(duì)于藥物如抗生素來說，化學(xué)穩(wěn)定性(儲(chǔ)存期)和純度也是重要的考慮因素。無定形物質(zhì)在這一方面可能存在嚴(yán)重的問題。例如，由于其不可靠的溶解性，無定形藥物通常很難配制，它們通常是化學(xué)不穩(wěn)定的并且不純。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員熟知，此類藥物的結(jié)晶形式可以解決或減輕上述問題。所以人們迫切需要公開于WO 02/102790和WO99/39704中抗菌成分的結(jié)晶形式。
公開于WO 02/102790和WO 99/39704中的方法和實(shí)施例介紹了公開于此的化合物的無定形形態(tài)的形成。目前申請(qǐng)人經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)發(fā)現(xiàn)，此類化合物的結(jié)晶鹽是可以得到的。所以，本發(fā)明涉及公開于WO 02/102790和WO 99/39704中的化合物的結(jié)晶鹽，如涉及式(I)的結(jié)晶鹽 其中M為一價(jià)或二價(jià)金屬；a為或1；R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)，或者(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-C7環(huán)烷基；A為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie) 其中R12為天然或非天然α氨基酸的側(cè)鏈；R13和R14獨(dú)立地代表氫，或者任選取代的C1-C8烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6烷基)；R15為氫、C1-C6烷基或酰基；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷基；R1為芳基或雜芳基；且n為0-3，前提是當(dāng)n為0時(shí)，則X為-CH2-。
本發(fā)明的化合物為固體結(jié)晶鹽的形式。優(yōu)選結(jié)晶鹽為金屬鹽，并優(yōu)選為二價(jià)金屬鹽，盡管對(duì)于某些化合物而言，通過使用單價(jià)相反離子，如Na，也可能形成結(jié)晶型固體。相反離子優(yōu)選為Mg、Ca或Zn。
本發(fā)明的化合物通常為水合物的形式或者為混合的溶劑化物/水合物形式。通常，本發(fā)明的結(jié)晶鹽含有約2到8個(gè)結(jié)合水，更典型為約2到6個(gè)結(jié)合水，最典型為約2到4個(gè)結(jié)合水。本發(fā)明特別優(yōu)選的鹽為四水合物。所以本發(fā)明的結(jié)晶鹽通常含有超過2％的水，更典型的含有約4-約12％的水，最典型的含有約8-約9％的水。溶劑化物可以是一種或多種有機(jī)溶劑的溶劑化物，所述有機(jī)溶劑為如低級(jí)烷基醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物。
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明結(jié)晶鹽的方法。本發(fā)明的方法包括將無定形、非鹽形式的式(I)化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)臈l件下使堿和金屬鹽與已溶解的化合物接觸，形成所需的式(I)的結(jié)晶鹽。所述堿可以先加，或者金屬鹽先加，或者兩者同時(shí)加入。所述堿優(yōu)選為堿金屬氫氧化物的水溶液形式，如KOH或NaOH。加入堿的量應(yīng)足以獲得pH為約8-約11，優(yōu)選pH為約8.5-約9.5。金屬鹽可以是無機(jī)的或有機(jī)的，但是它必須可溶于反應(yīng)介質(zhì)中，也就是說，能在反應(yīng)介質(zhì)中解離。所述金屬鹽優(yōu)選為二價(jià)陽離子鹽，如Mg、Ca或Zn鹽。金屬鹽的陰離子可以是氯離子、硫酸根、乙酸根、2-乙基己酸根等。通過使式(I)化合物的非鹽形式與堿金屬氫氧化物接觸，形成具有相反離子(陽離子)的式(I)化合物的鹽(第一種鹽)，上述相反離子為來自堿金屬氫氧化物中的金屬，如Na或K。然后金屬鹽的陽離子置換一級(jí)鹽中的金屬形成本發(fā)明的結(jié)晶鹽(第二種鹽)。合適的溶劑優(yōu)選為水，但也可以是一種或多種有機(jī)溶劑，如低級(jí)烷基醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。該步驟的溫度并不重要，可以自約20℃到約60℃，優(yōu)選為約30℃到約50℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約1小時(shí)到約6小時(shí)，優(yōu)選為約3小時(shí)到約4小時(shí)。上述步驟通常在攪拌下進(jìn)行。然后所得結(jié)晶鹽可以通過本領(lǐng)域中常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離、干燥和/或純化，如過濾、重結(jié)晶、真空干燥等。
制備某些式(I)化合物的結(jié)晶型單價(jià)金屬鹽也是可行的。制備單價(jià)金屬鹽，例如鈉鹽，將式(I)化合物的非鹽形式溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?yōu)選水或醇如甲醇、乙醇或異丙醇，上述醇可任選包含水，將已溶解的化合物與單價(jià)金屬氫氧化物如NaOH或KOH在適當(dāng)?shù)臈l件下接觸，形成單價(jià)金屬鹽，如鈉鹽。如此形成的鹽是在溶液狀態(tài)下，應(yīng)經(jīng)過進(jìn)一步處理得到本發(fā)明的結(jié)晶鹽，例如，如通過真空蒸餾除去溶劑，或加入不良溶劑使得本發(fā)明希望得到的結(jié)晶鹽沉淀出來。此類不良溶劑一定要混溶于所用的溶劑，但所述化合物在不良溶劑(anti-solvent)中基本上不溶。不良溶劑的典型例子包括丙酮和低級(jí)烷基醇，如甲醇、乙醇和異丙醇等。優(yōu)選單價(jià)金屬氫氧化物為水溶液狀態(tài)。其他條件與前述是相同或相似的。
本發(fā)明的結(jié)晶鹽可以通過使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)X-射線粉末衍射技術(shù)分析。本發(fā)明中某些優(yōu)選的化合物的X-射線衍射圖譜包括下列至少5個(gè)位置(優(yōu)選至少6個(gè)位置，更優(yōu)選至少7個(gè)位置，更優(yōu)選至少8個(gè)位置，更優(yōu)選至少9個(gè)位置，更優(yōu)選至少10個(gè)位置，最優(yōu)選所有的11個(gè)位置)的2-θ角(Cu-Kα射線)的結(jié)晶峰6.8±0.1，13.7±0.1，12.2±0.1，14.5±0.1，15.2±0.1，18.1±0.1，20.6±0.1，22.0±0.1，22.4±0.1，24.5±0.1和30.9±0.1。通常，該分析在相對(duì)濕度為50％下進(jìn)行。
優(yōu)選，本發(fā)明提供N-[1-氧代-2-烷基-3-(N-羥基甲酰氨基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-雜芳基)-氮雜環(huán)4-7烷烴或硫氮雜環(huán)4-7烷烴或二氮雜(imidaza)環(huán)4-7烷烴的結(jié)晶鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為式(Ie)，且R1為式(II)的雜芳基 其中每一個(gè)R6、R7、R8和R9獨(dú)立為氫、烷基、取代的烷基、羥基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、雜烷基芳基、烷基磺?；蚣柞；?。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為式(Ie)，并且R1優(yōu)選為式(II.1)的雜芳基 其中R6、R7、R8和R9如上述式(II)所定義，如，其中a)R6為硝基、烷基、取代的烷基、苯基、羥基、甲酰基、雜烷基芳基、烷氧基、酰基或酰氧基，優(yōu)選烷基，特別是C1-C7烷基、羥基或烷氧基，特別是C1-C7烷氧基；且R7、R8和R9為氫；或b)R6、R8和R9為氫；且R7為烷基、取代的烷基、苯基、鹵素、烷氧基或氰基，優(yōu)選為烷基(特別是C1-C7烷基)、取代的烷基(特別是取代的C1-C7烷基，如-CF3)或烷氧基(特別是C1-C7烷氧基)；或c)R6、R7、R9為氫；且R8為烷基、取代的烷基、鹵素、硝基、氰基、硫代烷氧基、酰氧基、苯基、烷基磺?；螋然榛?，優(yōu)選為烷基(特別是C1-C7烷基)、取代的烷基(特別是-CF3)、鹵素或羧基烷基；或d)R6、R7、R8為氫；且R9為烷基、鹵素或羥基；或e)R7和R9為氫；且R6和R8每個(gè)獨(dú)立為鹵素、烷基、取代的烷基、苯基或氰基；或f)R7和R9分別為烷基或取代的烷基；且R6和R8為氫；或g)R6和R9為氫；R7為烷基或取代的烷基；且R8為硝基；或
h)R8和R9為氫；R6為氰基；且R7為烷氧基；或i)R7和R8為氫；R6為烷基、取代的烷基、烷氧基或SCN；且R9為烷基或取代的烷基；或j)R6和R7為氫；R8為硝基或鹵素；且R9為烷基或取代的烷基；或k)R6、R7、R8和R9為氫；或l)R6和R7與它們所連接的碳原子一起形成苯基，優(yōu)選為羥基所取代；和R8和R9為；或m)R6和R7為氫；且R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成苯基；或n)n為0；或o)n為0；且R6、R7、R8和R9每一個(gè)獨(dú)立為氫、烷基或鹵素，并且更特別的是R6、R7、R8和R9均為氫；或p)n為0；R6、R8和R9為氫；且R7為烷基；或q)n為0；R6、R7和R9為氫；且R8為烷基或鹵素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為式(Ie)，并且R1為(II.2) 其中，R6、R7、R8和R9如上述式(II)所定義，特別的是R7和R8與其所連接的碳原子一起形成苯基，并且R6和R9為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，A為式(Ie)，并且R1為式(III) 或 或 其中R6、R7、R8和R9每一個(gè)獨(dú)立為氫、羥基、取代的烷基、苯基、鹵素、羥基或烷氧基，如其中a)R6和R8為氫；R9為氫或烷基；和R7為烷基、取代的烷基或苯基；或b)R6、R7和R9為氫；和R8為鹵素、烷基或取代的烷基；或c)R7、R8和R9為氫；和R6為羥基。
在一個(gè)特別有用的實(shí)施方案中，A為式(Ie)，且R1為式(III.1) 其中R6、R7、R8和R9如上述式(III)所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為未取代的苯基，或者為烷氧基(如甲氧基)或芳氧基(如苯氧基)取代的苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為式(IV) 其中R10和R11每一個(gè)獨(dú)立為氫或鹵素，特例的是R10和R11同時(shí)為氫或同時(shí)為鹵素。
除非另外說明，在說明書中使用的下列術(shù)語具有下列含義。
術(shù)語“天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈”是指式NH2-CH(Rx)-COOH的氨基酸中的基團(tuán)Rx。α-氨基酸的側(cè)鏈的例子包括下列氨基酸的側(cè)鏈丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、組氨酸、5-羥基賴氨酸、4-羥基脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基-正丁酸、3，4-二羥基苯丙氨酸、高絲氨酸、α-甲基絲氨酸、鳥氨酸、2-哌啶酸和甲狀腺原氨酸。在α-氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和半胱氨酸的側(cè)鏈中含有功能性取代基如氨基、羧基、羥基、巰基、胍基、咪唑基或吲哚基，此類功能性取代基可任選地被保護(hù)。
術(shù)語“環(huán)烷烴”或“環(huán)烷基”含有3個(gè)到7個(gè)環(huán)碳原子，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“氮雜環(huán)4-7烷烴”含有1個(gè)為氮的環(huán)雜原子。它含有4-7個(gè)、特別是4個(gè)或5個(gè)環(huán)原子，包括雜原子。
術(shù)語“硫氮雜環(huán)4-7烷烴”含有2個(gè)環(huán)雜原子，氮和硫。它含有4-7個(gè)、特別是5個(gè)環(huán)原子，包括雜原子。
術(shù)語“二氮雜環(huán)4-7烷烴”含有2個(gè)環(huán)雜原子，它們兩個(gè)都是氮。它含有4-7個(gè)、特別是5個(gè)環(huán)原子，包括雜原子。
術(shù)語“脂肪族基團(tuán)”指飽和或不飽和的脂肪族基團(tuán)，例如烷基、烯基或炔基、環(huán)烷基或取代的烷基，包括1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。術(shù)語“烷基”不管在那里出現(xiàn)，都是指1-10個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)或3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，更優(yōu)選，烷基為C1-C7烷基，特別是C1-C4烷基?！巴榛钡膶?shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基或環(huán)丙基，特別是正丁基。
術(shù)語“取代的烷基”指被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基，優(yōu)選1-3個(gè)取代基，包括但不限于鹵素、低級(jí)烷氧基、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基等。取代的烷基的實(shí)例包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羥甲基、1-或2-羥乙基、甲氧基乙基、1-或2-乙氧基乙基、羧甲基、1-或2-羧乙基等。
術(shù)語“芳基”或“Ar”指6-14個(gè)碳原子的單環(huán)芳香族碳環(huán)基團(tuán)(包括但不限于如苯基)、或者指多稠合環(huán)(包括但不限于如萘基或蒽基)，并且特別是指苯基。
術(shù)語“雜芳基”或“HetAr”是指4到7元單環(huán)芳香族雜環(huán)或者是指由4到7元單環(huán)芳香族雜環(huán)和與其稠合的苯環(huán)組成的雙環(huán)。雜芳基在環(huán)中至少有一個(gè)雜原子，優(yōu)選一個(gè)或二個(gè)雜原子，包括但不限于下列雜原子，如N、O和S。優(yōu)選的雜芳基為吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊環(huán)基。
芳基或雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，取代基包括但不限于C1-C7烷基，特別是C1-C4烷基，如甲基、羥基、烷氧基、?；ⅤＱ趸?、SCN、鹵素、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、雜烷基芳基、烷基磺酰基和甲?；?。
術(shù)語“雜環(huán)基”包括如上所定義的“雜芳基”，并且特別是指5-7元含有一個(gè)或多個(gè)選自S、N和O的雜原子的芳香族或非芳香族雜環(huán)，并可任選與苯環(huán)稠合，實(shí)例包括如吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基、苯二甲酰亞胺基和1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基。
術(shù)語“羰基氨基”在此是指-NHC(O)-基團(tuán)，其中該基團(tuán)的氨基部分與芳基/雜芳基相連，該基團(tuán)的羰基部分與氮雜環(huán)4-7烷烴、硫氮雜環(huán)4-7烷烴或二氮雜環(huán)4-7烷烴相連。
術(shù)語“雜烷基”是指如上述所定義的飽和或不飽和的C1-C10烷基，特別是指C1-C4雜烷基，上述烷基在基團(tuán)的主鏈、側(cè)鏈或環(huán)鏈部分中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜原子可以獨(dú)立選自含有-NR-(其中R為氫或烷基)、-S-、-O-和-P-，優(yōu)選-NR-(其中R為氫或烷基)和/或-O-。雜烷基可以與分子的其它部分在雜原子(如果化合價(jià)是允許的)或碳原子部位相連。雜烷基的實(shí)例包括但不限于如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
雜烷基可以是未取代的，或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，優(yōu)選1-3個(gè)取代基，所述取代基包括但不限于烷基、鹵素、烷氧基、羥基、巰基、羧基，并且特別是苯基。與基團(tuán)中的碳原子一樣，雜原子也可以被取代。雜原子也可以處于氧化狀態(tài)。
術(shù)語“烷氧基”在此是指與氧原子相連的C1-C10烷基，優(yōu)選C1-C7烷氧基，更優(yōu)選C1-C4烷氧基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。
術(shù)語“?；痹诖耸侵?(O)CR基團(tuán)，其中R為烷基，特別是C1-C7烷基，如甲基。?；膶?shí)例包括但不限于乙?；⒈；投□；?。
術(shù)語“酰氧基”在此是指-OC(O)R基團(tuán)，其中R為氫、烷基(特別是指C1-C7烷基，如甲基或乙基)、或苯基或如上所定義的取代的烷基。
術(shù)語“烷氧基羰基”在此是指-COOR基團(tuán)，其中R為烷基，特別是C1-C7烷基，如甲基或乙基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”在此是指氯、溴、氟、碘，特別是指氟。
術(shù)語“硫代烷氧基”在此是指-SR基團(tuán)，其中R為如上所定義的烷基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
術(shù)語“雜烷基芳基”在此是指被一個(gè)芳基基團(tuán)、特別是苯基取代的雜烷基基團(tuán)，如-O-CH2-。上述苯基基團(tuán)自身也可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基為如鹵素(特別是氟和氯)和烷氧基(如甲氧基)。
術(shù)語“烷基磺酰基”在此是指-SO2R基團(tuán)，其中R為烷基，特別是C1-C7烷基，如甲基磺?；?。
“保護(hù)基團(tuán)”是指能具有下列特性的化學(xué)基團(tuán)1)選擇性地與期望的官能團(tuán)反應(yīng)，以良好的收率獲得被保護(hù)的底物，該底物對(duì)預(yù)期的反應(yīng)是穩(wěn)定的，從而發(fā)揮預(yù)期的保護(hù)作用；2)能夠選擇性的自被保護(hù)的底物脫除，從而獲得期望的官能團(tuán)；和3)能夠以較好的收率被試劑脫除，上述試劑與其它存在的或在此類保護(hù)反應(yīng)中產(chǎn)生的官能基團(tuán)是相容的。
合適的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可發(fā)現(xiàn)于Greene等，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，NY(1991)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于芐氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；或適當(dāng)?shù)墓饷粜员Ｗo(hù)基團(tuán)，如6-硝基藜蘆基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基芐基、二甲基二甲氧基芐基、5-溴-7-硝基二氫吲哚基等。優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)包括Fmoc、TBDMS、光敏性保護(hù)基團(tuán)如硝基藜蘆基氧基甲基醚(Nvom)、甲氧基甲基醚(Mom)和甲氧基乙氧基甲基醚(Mem)。特別優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括4-硝基苯乙基氧基羰基(NPEOC)和4-硝基苯乙基氧基-甲氧基羰基(NPEOM)。
可以理解的是，式(I)化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體、消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。例如，其中R2和R3為不同基團(tuán)或其中R4和R5為不同基團(tuán)的式(I)化合物是不對(duì)稱的，因此可以為R-或S-構(gòu)型。可以理解，本發(fā)明包括所有的對(duì)映體及其混合物。同樣的原則也適用于上述具有不對(duì)稱碳原子的起始原料。
式(I)化合物中，對(duì)每一個(gè)或任何次級(jí)組合優(yōu)選下列定義1.A為式(Ie)。
2.R1為式(II.1)的雜芳基，其中R6、R7和R9為氫；且R8為甲基或三氟甲基；或R6、R7和R8為氫；且R9為氟；或R6、R8和R9為氫；且R7為乙基或甲氧基；或
R7、R8和R9為氫；且R6為羥基；或R7和R8為氫；R6為甲氧基；且R9為甲基；或R1為式(III.1)的雜芳基，其中R6、R7和R9氫；且R8為氟或三氟甲基；或R6、R8和R9為氫；且R7為乙基；優(yōu)選，R1為式(II.1)的雜芳基，其中R6、R8和R9為氫；且R7為乙基或式(III.1)的雜芳基，其中R6、R7和R9為氫；且R8為氟。
3.X為-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，優(yōu)選X為-CH2-；4.R2、R3、R4為氫；5.R5為烷基，優(yōu)選為C1-C7烷基，如正丁基；6.n為1。
在此公開的用于制備本發(fā)明結(jié)晶鹽的式(I)化合物可以通過公開于WO02/102790A1和WO 99/39704的方法來制備。
所以本發(fā)明的結(jié)晶鹽化合物可用于治療和/或預(yù)防由各種細(xì)菌或原核生物所導(dǎo)致的感染性疾病。實(shí)例包括但不限于革蘭氏陽性和革蘭氏陰性需氧和厭氧菌，包括葡萄球菌屬(如金黃色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis))、腸球菌屬(如糞腸球菌(E.faecalis)和屎腸球菌(E.faecium))、鏈球菌屬(如肺炎鏈球菌(S.pneumoniae))、嗜血桿菌屬(如流感嗜血桿菌(H.influenza))、莫拉氏菌屬(如粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis))和埃希氏菌屬(如大腸桿菌(E.coli)。其它實(shí)例包括分枝桿菌屬(如結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)、細(xì)胞間微生物(如衣原體(Chlamydia)和立克次體(Rickettsia)、支原體(肺炎支原體(M.pneumoniae))、假單胞菌屬(如銅綠假單胞菌(P.aeruginosa))、幽門螺桿菌(H.pylori))和寄生蟲(如惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum))。
在此所使用的“感染性疾病”是任何以存在微生物(如存在細(xì)菌)感染為特征的疾病。此類感染性疾病包括，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染(如急性中耳炎)、顱竇感染、眼部感染、口腔感染(如牙齒、齒齦和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃腸道感染、婦科感染、敗血病、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚和皮膚組織感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、手術(shù)抗菌性預(yù)防、免疫抑制病人(如接收癌癥化療的病人或器官移植的病人)的抗菌性預(yù)防和由感染性生物導(dǎo)致的慢性疾病，如動(dòng)脈硬化。
本發(fā)明的結(jié)晶鹽化合物可用于治療宿主以治療、預(yù)防和/或減輕感染的嚴(yán)重程度。宿主包括動(dòng)物、植物、血液制品、培養(yǎng)物和表面(例如醫(yī)學(xué)或研究設(shè)備的表面，如玻璃、針、外科手術(shù)設(shè)備和導(dǎo)管)以及需要臨時(shí)或永久植入生物體的物品。優(yōu)選的動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物，例如小鼠、大鼠、貓、狗、牛、羊、馬、豬、靈長類，如恒河猴、黑猩猩、大猩猩，最優(yōu)選為人類。治療宿主包括但不限于預(yù)防、減輕和/或消除由微生物感染宿主所導(dǎo)致的臨床癥狀，預(yù)防、減輕和/或消除微生物導(dǎo)致的宿主感染，或預(yù)防、減輕和/或消除微生物導(dǎo)致的宿主的污染。所涉及的微生物優(yōu)選為原核生物，更優(yōu)選為細(xì)菌。
對(duì)于上述應(yīng)用，必要的劑量要根據(jù)給藥的方式、治療的個(gè)體情況和預(yù)期的效果而變化。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可以含有約0.1％到約99％(重量)(如約10％-60％(重量))的活性物質(zhì)。組合物包含單位劑量，每一單位含有約1-1000mg(如1-500mg)的活性成分。根據(jù)給藥途徑和頻率，用于成人治療的劑量范圍為每天約1-3000mg，例如每天1500mg。上述劑量相當(dāng)于約0.015-50mg/kg/天。合適的劑量為如約5-20mg/kg/天。用于口服給藥的合適的單位劑型含有大約0.25-1500mg的活性成分。
“藥學(xué)上可接受的載體”是指用于制備藥用組合物的賦形劑，通常為安全、無毒、既無生物學(xué)活性又無其它不需要的活性，它既包括獸用可接受的又包括人類藥用可接受的賦形劑。在說明書和權(quán)利要求書中所使用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括一種和多種此類載體。
本發(fā)明的結(jié)晶鹽化合物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，如局部或系統(tǒng)給藥，如口服給藥、局部給藥、胃腸外給藥、皮下給藥或通過吸入給藥，并可用于治療宿主中的細(xì)菌感染，所述宿主為如動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人類。
可以采用與其它抗生素相類似的方法，將本發(fā)明的結(jié)晶鹽化合物配制為可以任何方便的途徑用于人類或獸類給藥的制劑。此類方法在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(參見如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，Easton，PA)，在此不作詳述。
上述組合物可以是任何本領(lǐng)域所熟知的形式，包括但不限于片劑、膠囊、糯米紙囊劑、速融物(無薄膜)(fast melts)、散劑、顆粒劑、錠劑、霜?jiǎng)┗蛞后w制劑，如口服或無菌胃腸外溶液或混懸液。所述化合物也可以以脂質(zhì)體、膠束或微乳制劑給藥。所述化合物也可以以前體藥物給藥，給予的前體藥物在治療的哺乳動(dòng)物中經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為具有生物活性的形式。
本發(fā)明的局部用制劑可以以下列形式提供，如軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩?、溶液劑、藥膏、乳劑、膏藥、眼膏和眼用滴劑或耳用滴劑、浸漬敷料劑、透皮貼劑、噴霧劑和氣霧劑，這些劑型可以含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑，如防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑、和軟膏或霜?jiǎng)┲械能浕瘎?br> 上述制劑也可以含有相容性的常規(guī)載體，如霜?jiǎng)┗蜍浉嗟幕|(zhì)和用于洗劑的乙醇或油醇。此類載體可以占制劑的約1％到至多約99％。例如，它們可以構(gòu)成制劑的多至約80％。
用于口服給藥的片劑和膠囊可以以單位劑量的形式提供，可以含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑(如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮)、填充劑(如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油)、壓片潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉)或可接受的潤濕劑(如月桂基硫酸鈉)?？梢愿鶕?jù)人們熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥程序的方法將上述片劑包衣。
口服液體制劑可以為下列形式，如水性或油性混懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者以干產(chǎn)品的形式提供，該干產(chǎn)品在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)復(fù)制。此類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑(山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪)、乳化劑(如卵磷脂、山梨聚糖、單油酸鹽或阿拉伯膠)、非水介質(zhì)(包括可食用油如杏仁油，油酯，如甘油、丙二醇或乙醇)、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，如果需要，還可包括常規(guī)的矯味劑或著色劑。
對(duì)于胃腸外給藥，利用上述化合物和無菌介質(zhì)(優(yōu)選水)制備液體單位劑型。根據(jù)介質(zhì)和所使用的濃度，上述化合物可以是懸浮或溶解于介質(zhì)或其它適當(dāng)?shù)娜軇┲?。在制備溶液劑時(shí)，上述化合物可以溶解于注射用水中，在灌裝于適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴持兄斑^濾除菌，然后封口。如果需要的話，可以將下列成分溶于介質(zhì)中，如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑。為增加穩(wěn)定性，在灌裝進(jìn)小瓶之后可以將上述組合物冷凍并于真空下除去水分。然后將凍干粉密封于小瓶中，并隨附一小瓶注射用水以便于使用前再復(fù)制成液體。除了將化合物懸浮于介質(zhì)中而非溶解于介質(zhì)中，并且滅菌不能通過過濾來完成，胃腸外懸浮液的制備基本上是相同的。在懸浮于無菌介質(zhì)中之前，可以通過將化合物暴露于環(huán)氧乙烷中滅菌。如果需要的話，組合物中可以包括表面活性劑或潤濕劑以使得化合物能夠均勻分布。
根據(jù)前面所述，本發(fā)明進(jìn)一步提供1.1.治療和/或預(yù)防宿主如人類或其它動(dòng)物宿主細(xì)菌感染的方法，包括給予宿主有效量的本發(fā)明結(jié)晶鹽化合物，如式(I)結(jié)晶鹽化合物或其前體藥物。
1.2.抑制宿主中PDF的方法，包括給予宿主有效PDF抑制量的本發(fā)明結(jié)晶鹽化合物，如式(I)結(jié)晶鹽化合物或其前體藥物。
1.3.如可用于如前面1.1或1.2中所述的任何方法中的藥用組合物，包含本發(fā)明的化合物如式(I)的結(jié)晶鹽，同時(shí)還有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或其載體。
1.4本發(fā)明化合物(如式(I)結(jié)晶鹽或其前體藥物)用作藥物或用于在前面1.1或1.2所闡明的任何方法中的藥用組合物的制備。
疾病的“治療”包括(1)預(yù)防疾病，也就是說使得宿主(如哺乳動(dòng)物)的疾病的臨床癥狀不再繼續(xù)惡化，上述宿主已經(jīng)接觸或可能接觸所述疾病但還沒有感受或顯示疾病的癥狀；(2)抑制疾病，也就是說，阻止或延緩疾病或其臨床癥狀的惡化；或(3)減輕疾病，也就是說，使得疾病或其臨床癥狀消退。
“有效PDF抑制量”是指當(dāng)對(duì)宿主給藥用于治療對(duì)PDF抑制有響應(yīng)的感染性疾病時(shí)，或用于抑制PDF時(shí)，化合物或其前體藥物的量足以抑制PDF。“有效PDF抑制量”根據(jù)下列情況而定所使用的化合物、化合物的鹽或其前體藥物，在宿主中被抑制的微生物，接受治療的宿主的年齡、體重、性別、身體狀況、種屬、疾病和其嚴(yán)重程度，給藥的途徑；不管怎樣，該量是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地確定的。
本發(fā)明的化合物，如式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物，可以單獨(dú)給藥，或與其它治療成分聯(lián)合給藥。此類治療成分的實(shí)例包括但不限于其它抗菌成分，例如β-內(nèi)酰胺類(如青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類、酮內(nèi)酯類)、喹諾酮類(如氟喹諾酮類)、大環(huán)內(nèi)酯類(如克拉霉素、阿奇霉素或萬古霉素)、利福霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺類、異煙肼、licosamides、莫匹羅星、磺胺類、氯霉素類(phenicols)、磷霉素、糖肽類、四環(huán)素類、鏈陽菌素類、氯霉素和噁唑烷酮類，抗炎成分如皮質(zhì)類固醇類或NSAID，止痛劑如麻醉藥或非阿片類止痛劑。
根據(jù)前面所述，本發(fā)明進(jìn)一步提供下列方面1.5 如前所述的方法，包括聯(lián)合給予(如同時(shí)給予或按順序給予)治療有效量的本發(fā)明化合物(如式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物)和第二種治療成分。
1.6 治療組合(如藥盒)，包括a)本發(fā)明的化合物，如式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物，和
b)至少一種第二種治療成分。
成分a)和成分b)可以同時(shí)使用或按順序使用。藥盒可以包含給藥方法的說明。
下列為具有代表性的含有式(I)化合物的藥物配方。
片劑配方將下列成分均勻混合并壓制成單劃痕片
膠囊配方將下列成分均勻混合并填充到硬明膠膠囊中
混懸液配方將下列成分混合以形成口服給藥的混懸液。
注射液配方將下列成分混合以形成注射液。
栓劑配方將本發(fā)明化合物與WitepsolH-5(飽和植物脂肪酸三甘油酯；Riches-Nelson，Inc.，NY)混合制備總重量為2.5g的栓劑，組方如下
為了清楚和理解起見，前述通過說明和實(shí)例闡述了本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講顯而易見的是，在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)可以進(jìn)行改變和修改。所以，可以理解的是，前面的闡述是為了說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。所以，本發(fā)明的范圍并非僅限于上面的說明，而應(yīng)該取決于所附的權(quán)利要求以及等同于該權(quán)利要求的全部范圍。
本發(fā)明所引述的所有專利、專利申請(qǐng)和發(fā)行物的全部內(nèi)容都在此引入本申請(qǐng)中作為參考。
實(shí)施例11-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺的鈣結(jié)晶鹽的制備 將0.3mL無水乙醇和0.5mL水中的30mg無定形1-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸-(4-乙基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于室溫下(“RT”)攪拌。向該混合物中加入12.6μL的6M氫氧化鈉水溶液，然后加入18.9μL的2M氯化鈣水溶液。將該混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，過濾分離所得固體物，并于20℃真空干燥。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
實(shí)施例21-{2-R-[(甲酰基-羥基-氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的結(jié)晶鎂鹽的制備 將0.6ml水中的30mg無定形1-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于20℃下攪拌10分鐘，形成溶液。向上述溶液中加入15.1μL的5M氫氧化鈉水溶液，并攪拌該溶液5分鐘。隨后，加入18.9μL的2M氯化鎂水溶液。將該混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，過濾分離所得固體并于40℃真空干燥。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
實(shí)施例2化合物于50％相對(duì)濕度下的典型X-射線粉末衍射圖譜(Cu Kα射線)如下
*1Angstrm＝10-10m實(shí)施例31-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的結(jié)晶鋅鹽的制備 將0.6mL水中的30mg無定形1-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己酰基}-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于20℃攪拌10分鐘，形成溶液。向上述溶液中加入15.1μL的5M氫氧化鈉水溶液，將該溶液攪拌5分鐘。隨后，加入99.6μL的0.38M硫酸鋅水溶液。將上述混合液于室溫下攪拌10分鐘，過濾分離所得固體，并于40℃真空干燥15小時(shí)。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
實(shí)施例41-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的結(jié)晶鈣鹽的制備
將2.5mL水中的126.9mg無定形1-{2-R-[(甲酰基-羥基-氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的混合物于20℃攪拌10分鐘，形成溶液。向上述溶液中加入0.064mL的5M氫氧化鈉水溶液，并將該溶液攪拌5分鐘。隨后，移出0.6mL等分溶液并用0.056mL的0.68M氯化鈣水溶液處理。將上述混合液于室溫下攪拌過夜，過濾分離所得固體并于40℃真空干燥5小時(shí)，然后于室溫下真空干燥3天。在分析之前將所得干燥物與空氣接觸幾個(gè)小時(shí)。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
實(shí)施例52R-[(甲酰基-羥基-氨基)甲基]-己酸(1S-二甲基氨基甲?；?2，2-甲基-丙基)-酰胺的鈣結(jié)晶鹽的制備 將0.6ml水中的30mg無定形2R-[(甲?；?羥基-氨基)甲基]-己酸(1S-二甲基氨基甲?；?2，2-甲基-丙基)-酰胺的混合物于室溫下攪拌。向該混合液中加入15.2μL的6M氫氧化鈉水溶液，然后加入22.8μL的2M氯化鈣水溶液。將上述混合液溫?zé)嶂?0℃，然后于20℃攪拌24小時(shí)。過濾分離所得固體并于20℃真空干燥。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
實(shí)施例6N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲?；u基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺的鈣結(jié)晶鹽的制備 將0.4mL無水乙醇和0.6mL水中的30mg無定形N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲?；u基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺于室溫下攪拌。向該混合液中加入13.6μL的6M氫氧化鈉水溶液，然后加入20.4μL的2M氯化鈣水溶液。將上述混合液于室溫下攪拌24小時(shí)，過濾分離所得固體，并于20℃真空干燥。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
實(shí)施例7N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲?；u基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺的鈉結(jié)晶鹽的制備 將0.4mL無水乙醇和0.6mL水中的30mg無定形N-(2，2-二苯乙基)-2-[(甲酰基羥基氨基)甲基]-(2R)-己酰胺于室溫下攪拌。向該混合液中加入13.6μL的6M氫氧化鈉水溶液。將上述混合液于40℃攪拌1小時(shí)，然后于20℃攪拌24小時(shí)。通過于20℃真空干燥蒸發(fā)溶劑分離所得固體，并干燥16小時(shí)。通過X-射線粉末衍射結(jié)晶色譜確定其結(jié)晶度。
權(quán)利要求
1.式(I)的結(jié)晶鹽 其中M為一價(jià)或二價(jià)金屬；a為或1；R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)，(R2或R3)和(R4或R5)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；A為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie) 其中R12為天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈；R13和R14獨(dú)立地代表氫，或者任選取代的C1-C8烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6烷基)；R15為氫、C1-C6烷基或?；?；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷基；R1為芳基或雜芳基；和n為0-3，前提是當(dāng)n為0時(shí)，X為-CH2-。
2.權(quán)利要求1的結(jié)晶鹽，其中A為式(Ie)。
3.權(quán)利要求3的結(jié)晶鹽，其中a為；和M為Ca、Zn或Mg。
4.權(quán)利要求2或3的結(jié)晶鹽，其中A為式(Ie)；且R1為式(II.1)的雜芳基 其中R6、R7和R9為氫；且R8為甲基或三氟甲基；或R6、R7和R8為氫；且R9為氟；或R6、R8和R9為氫；且R7為乙基或甲氧基；或R7、R8和R9為氫；且R6為羥基；或R7和R8為氫；R6為甲氧基；且R9為甲基。
5.權(quán)利要求4的結(jié)晶鹽，其中R6、R8和R9為氫；且R7為乙基。
6.權(quán)利要求2或3的結(jié)晶鹽，其中A為式(Ie)；且R1為式(III.1) 其中R6、R7和R9為氫；且R8為氟或三氟甲基；或R6、R8和R9為氫；且R7為乙基。
7.權(quán)利要求6的結(jié)晶鹽，其中R6、R7和R9為氫；且R8為氟。
8.權(quán)利要求7的結(jié)晶鹽，其中a為；且M為Ca、Zn或Mg。
9.權(quán)利要求1的結(jié)晶鹽，該結(jié)晶鹽含有至少2％的水。
10.權(quán)利要求1的結(jié)晶鹽，該結(jié)晶鹽含有約8％到約9％的水。
11.權(quán)利要求1的結(jié)晶鹽，其中X-射線粉末衍射圖譜包括下列至少5個(gè)位置上的2-θ角(Cu-Kα射線)的結(jié)晶峰6.8±0.1、13.7±0.1、12.2±0.1、14.5±0.1、15.2±0.1、18.1±0.1、20.6±0.1、22.0±0.1、22.4±0.1、24.5±0.1和30.9±0.1。
12.1-{2-R-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基]-己?；鶀-吡咯烷-2-S-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺的水合結(jié)晶鎂鹽，特別是相應(yīng)的四水鹽。
13.制備式(I)的結(jié)晶鹽的方法 其中M為一價(jià)或二價(jià)金屬；a為或1；R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)，或(R2或R3)和(R4或R5)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；A為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie) 其中R12為天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈；R13和R14獨(dú)立地代表氫，或者任選取代的C1-C8烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6烷基)；R15為氫、C1-C6烷基或?；?；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷基；R1為芳基或雜芳基；且n為0-3，前提是當(dāng)n為0時(shí)，X為-CH2-，該方法包括將式(I)化合物的無定形的非鹽形式溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校⑹箟A和金屬鹽在適當(dāng)?shù)臈l件下與已溶解的化合物接觸，形成所需的式(I)的結(jié)晶鹽。
14.治療和/或預(yù)防宿主中感染性疾病的方法，該方法包括給予所述宿主有效量的式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物，所述式(I)如下 其中M為一價(jià)或二價(jià)金屬；a為或1；R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)，或(R2或R3)和(R4或R5)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；A為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie) 其中R12為天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈；R13和R14獨(dú)立地代表氫，或者任選取代的C1-C8烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6烷基)；R15為氫、C1-C6烷基或酰基；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷基；R1為芳基或雜芳基；且n為0-3，前提是當(dāng)n為0時(shí)，X為-CH2-。
15.權(quán)利要求14的方法，該方法包括共同給予治療有效量的式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物和第二種治療成分。
16.藥用組合物，該藥用組合物包含式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或其載體，所述式(I)如下 其中M為一價(jià)或二價(jià)金屬；a為或1；R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)，或(R2或R3)和(R4或R5)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；A為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie) 其中R12為天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈；R13和R14獨(dú)立地代表氫，或者任選取代的C1-C8烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6烷基)；R15為氫、C1-C6烷基或?；?；X為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷基；R1為芳基或雜芳基；且n為0-3，前提是當(dāng)n為0時(shí)，X為-CH2-。
17.權(quán)利要求16的藥用組合物，該藥用組合物進(jìn)一步包括第二種治療成分。
18.式(I)的結(jié)晶鹽或其前體藥物以及任選的第二種治療成分一起在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，所述式(I)如下 其中M為一價(jià)或二價(jià)金屬；a為或1；R2、R3、R4和R5每一個(gè)獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)，或(R2或R3)和(R4或R5)共同構(gòu)成C4-C7環(huán)烷基；A為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie) 其中R12為天然或非天然α-氨基酸的側(cè)鏈；R13和R14獨(dú)立地代表氫，或者任選取代的C1-C8烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、雜環(huán)基或雜環(huán)基(C1-C6烷基)；R15為氫、C1-C6烷基或?；籜為-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-，其中R為烷基；R1為芳基或雜芳基；且n為0-3，前提是當(dāng)n為0時(shí)，X為-CH2-。
全文摘要
本發(fā)明公開某些N－甲酰基羥胺化合物，如N－[1－氧代－ 2－烷基－3－(N－羥基甲酰氨基)－丙基]－(羰基氨基－芳基或－雜芳基)－氮雜環(huán)
文檔編號(hào)C07C259/06GK1764450SQ200480007872
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月2日
發(fā)明者M·米勒, H·劉, J·S·巴杰瓦, J·斯萊德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司