專利名稱：羧酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羧酸化合物。更具體地，本發(fā)明涉及式(I)羧酸化合物 其中所有符號(hào)具有如下所述的含義；其鹽、其溶劑合物或其前藥、其制備方法以及包含其作為活性成分的藥物。
背景技術(shù)：
前列腺素E2(PGE2)被認(rèn)為是花生四烯酸級(jí)聯(lián)中的代謝產(chǎn)物。已知PGE2具有細(xì)胞-保護(hù)活性、子宮收縮活性、疼痛-誘導(dǎo)作用、對(duì)消化性蠕動(dòng)的促進(jìn)作用、覺(jué)醒作用、對(duì)胃酸分泌的抑制作用、降血壓活性以及利尿活性。
在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，PGE2受體分為幾種亞型，其相互之間具有不同的生理作用。目前已知四種受體亞型且分別被稱為EP1、EP2、EP3和EP4[J.Lipid Mediators Cell Signaling，12，379-391(1995)]。
在這些亞型中，EP3受體被認(rèn)為涉及外周神經(jīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、控制中樞神經(jīng)中的放熱反應(yīng)、通過(guò)在腦神經(jīng)元中表達(dá)形成記憶、血管化作用、以及通過(guò)在腎小管中表達(dá)重吸收尿、子宮收縮、ACTH的生成、血小板聚集。此外，它還在血管平滑肌、心臟和胃腸道中表達(dá)。
因此，可與EP3受體強(qiáng)烈結(jié)合并顯示拮抗活性的化合物可用于預(yù)防和/或治療由于EP3受體過(guò)度表達(dá)而誘導(dǎo)的疾病。
WO 02/16311的說(shuō)明書(shū)中描述了一種具有EP3和/或EP4受體拮抗劑活性的化合物-式(IA)的羧酸化合物
其中R1A是COOH、COOR6A；R6A是C1-6烷基等；AA是C1-6亞烷基等；R2A是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵原子、CF3、氰基、硝基、羥基、NR11AR12A、CONR11AR12A、SO2NR11AR12A或-S(O)xA-(C1-6)烷基；mA是0、1或2；R11A和R12A各自獨(dú)立是氫或C1-4烷基；XA是0、1或2；BA環(huán)是C5-7元單-碳環(huán)；R3A是氫或C1-4烷基；R4A是C1-8烷基、C2-8鏈烯基；R5A是C5-10單-或二-碳環(huán)或包括至少一個(gè)選自氮、氧或硫雜原子的5-10元單-或二-雜環(huán)，各環(huán)被1-2個(gè)R13A取代或未取代；R13A是C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵原子、CF3、氰基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、苯基、苯基(C1-6)烷基、-(C1-4亞烷基)yA-J-(C1-8亞烷基)ZA-R14A、苯甲酰基或噻吩羰基；或其無(wú)毒的鹽。

發(fā)明內(nèi)容
為了發(fā)現(xiàn)了與PGE2受體、EP3受體特異性結(jié)合并顯示了對(duì)其拮抗活性的化合物，本發(fā)明人進(jìn)行了積極的研究，并發(fā)現(xiàn)式(I)的羧酸化合物可實(shí)現(xiàn)該目的并完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及如下方面1)式(I)的羧酸化合物 其中R1是氫或C1-4烷基；R2是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基(benzothionyl)，其未被取代或被1-2個(gè)C1-4烷基和/或鹵素取代；Q是(i)-CH2-O-Cyc1、(ii)-CH2-Cyc2或(iii)-L-Cyc3；Cyc1是苯基或吡啶基，其未被取代或被1-2個(gè)R4取代；
Cyc2是吲哚基，其未被取代或被1-2個(gè)R4取代；Cyc3是被1-2個(gè)R4取代的苯基；L是-O-或-NH-；R3a和R3b各自獨(dú)立是氫或C1-4烷基或R3a和R3b，與它們所連接的碳原子一起形成四氫-2H-吡喃；m是2或3；n是0、1或2；R4是C1-4烷基、C1-4烷硫基、鹵素或氰基或當(dāng)Cyc3是被2個(gè)R4取代的苯基時(shí)，兩個(gè)R4與苯基一起可以形成 或 其鹽、其溶劑合物或其前藥。
2)根據(jù)上述1)的羧酸化合物，其是(1)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(2)3-(4-(2，5-二氯苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(3)3-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(4)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(5)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(6)3-(4-(2，5-二氯苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(7)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(8)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，
(9)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(10)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(11)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(12)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(13)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(14)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(15)3-(4-(5-氟吲哚-1-基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(16)3-(4-(2，4-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(17)3-(2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-苯氧基甲基苯基)丙酸，(18)3-(2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-吡啶基氧基甲基)苯基)丙酸，(19)3-(4-(3-氯苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(20)3-(4-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(21)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(22)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)苯基)丙酸，(23)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(24)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(25)3-(2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(26)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(27)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸，(28)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(29)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基甲基)苯基)丙酸，(30)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-((2-甲基吡啶-5-基)氧基甲基)苯基)丙酸，(31)3-(4-(3-氟苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(32)3-(4-(3-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(33)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(34)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(35)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(36)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(37)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(38)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(39)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，
(40)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(41)3-(4-(6-氟吲哚-3-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(42)3-(4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(43)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(44)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(45)3-(4-(6-氟吲哚-3-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(46)3-(4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(47)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(48)3-(2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)苯基)丙酸，(49)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(50)4-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(51)4-(4-(3-甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(52)4-(4-(3-氰基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(53)4-(4-(3，4-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(54)4-(4-(茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(55)4-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(56)4-(4-(3-甲硫基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(57)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-氟苯基氨基)苯基)丙酸，(58)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(59)3-(4-(3-氰基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(60)3-(4-(3，5-二氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(61)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氨基)苯基)丙酸，(62)3-(4-(3，5-二氟苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(63)3-(4-(3-氰基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(64)4-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(65)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(66)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(67)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3-甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(68)3-(4-(3-甲基苯基氨基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(69)4-(4-(3-氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(70)4-(4-(3-甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，
(71)4-(4-(3，5-二氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(72)4-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(73)4-(4-(3-氰基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(74)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(75)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(76)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(77)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(78)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(79)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯氧基)苯基)丙酸，(80)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(81)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(82)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(83)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(84)3-(2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(85)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(86)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(87)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(88)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(89)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，或(90)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，其鹽、其溶劑化物或其前藥。
3)根據(jù)上述1)的羧酸化合物，其是(1)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(2)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸，(3)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(4)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(5)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(6)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯氧基)苯基)丙酸，(7)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(8)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-吡啶基氧基甲基)苯基)丙酸，(9)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(10)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，
(11)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(12)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(13)4-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(14)3-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(15)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(16)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3-甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(17)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(18)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，或(19)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，其鹽、其溶劑化物或其前藥。
4)一種藥物組合物，其包含根據(jù)上述1)的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥。
5)根據(jù)上述4)的藥物組合物，其是EP3受體拮抗劑。
6)根據(jù)上述5)的藥物組合物，其是用于因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病的預(yù)防和/或治療藥物。
7)根據(jù)上述6)的藥物組合物，其中因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病選自搔癢癥、疼痛、泌尿紊亂和應(yīng)激反應(yīng)-相關(guān)疾病中的一種或多種。
8)根據(jù)上述7)的藥物組合物，其中疼痛是關(guān)節(jié)炎疼痛或神經(jīng)性疼痛。
9)根據(jù)上述7)的藥物組合物，其中泌尿紊亂是尿頻。
10)一種藥物組合物，其包含根據(jù)上述1)的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥，以及一種或多種選自甾類藥物、非甾類抗炎藥、免疫抑制劑、抗過(guò)敏藥、中介蛋白釋放抑制劑、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、抗組胺藥、福斯高林制劑、磷酸二酯酶抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、大麻素-2受體興奮劑、非阿片類鎮(zhèn)痛劑、非類固醇類消炎劑藥、環(huán)氧合酶抑制劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、N-型鈣通道阻滯劑、α1腎上腺素受體阻滯劑、黃體酮制劑、抗膽堿能藥物、毒蕈堿受體拮抗劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、σ1受體激動(dòng)劑、5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、M1受體拮抗劑、細(xì)胞保護(hù)劑、三環(huán)類抗抑郁藥和四環(huán)類抗抑郁劑的藥物。
11)一種預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)上述1)的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥。
12)根據(jù)上述1)的羧酸化合物其鹽、其溶劑化物或其前藥在制備用于預(yù)防和/或治療因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
在本發(fā)明中，C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，C1-4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基及其異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，鹵素包括氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的R1是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的n是0或2。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的由R2代表的環(huán)取代基是甲基或氟。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的R3a和R3b各自獨(dú)立是氫、甲基、異丁基或由R3a和R3b以及與它們所連接的碳原子所代表的四氫-2H-吡喃。更具體地，優(yōu)選如下基團(tuán) 或 在本發(fā)明中，優(yōu)選R4是甲基、硫基甲基、氟、氯或氰基。
除非另有指定，本發(fā)明包括所有異構(gòu)體。例如，烷基包括直鏈的或支鏈的。此外，本發(fā)明還包括雙鍵、環(huán)系、稠合環(huán)的異構(gòu)體(E-，Z-，順-，反-)，由不對(duì)稱碳原子形成的異構(gòu)體(R-，S-，α-，β-構(gòu)型，對(duì)映體，非對(duì)映體)，光學(xué)活性異構(gòu)體(D-，L-，d-，l-)，通過(guò)色譜分離形成的極性化合物(較高極性化合物、較低極性化合物)、平衡化合物(equilibrium compounds)、旋光異構(gòu)體(rotational isomer)、其任意比例的混合物以及消旋混合物。
在本發(fā)明中，具體化合物是描述于實(shí)施例中的化合物以及藥學(xué)上可接受的鹽。
鹽本發(fā)明的化合物可通過(guò)已知方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選無(wú)毒和水溶性鹽。在本發(fā)明中，鹽是堿金屬鹽比如鉀鹽、鈉鹽等，堿土金屬鹽比如鈣鹽、鎂鹽等，銨鹽，藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺比如四甲基銨、三乙基胺、甲胺、二甲基胺、環(huán)戊基胺、芐胺、苯乙基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)甲胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的酸加成鹽是無(wú)毒和水溶性鹽。在本發(fā)明中，酸加成鹽是無(wú)機(jī)酸鹽比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽，有機(jī)酸鹽例如醋酸鹽、乳酸鹽、灑石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡糖醛酸、葡糖酸鹽。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的水合物。
本發(fā)明化合物的制備可通過(guò)例如如下方法制備本發(fā)明式(I)化合物。
(1)在(I)化合物中，其中R1是氫，即，式(Ia)化合物 其中所有符號(hào)具有與前述相同的含義；可以在堿性條件下對(duì)式(Ib)化合物脫保護(hù)而制備
其中R1b是C1-4烷基且其它符號(hào)具有與前述相同的含義。
在堿性條件下脫保護(hù)的方法是已知的，例如，可以在水混溶有機(jī)溶劑(例如，甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷或其混合物)中使用堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鉀)的水溶液在-10至90℃下完成。
式(Ib)代表的化合物可通過(guò)例如根據(jù)下面反應(yīng)路線A-D的方法制備。
反應(yīng)路線A
反應(yīng)路線B
反應(yīng)路線C-1
反應(yīng)路線C-2
反應(yīng)路線D
在這些路線中，Q1是(i)-CH2-O-Cyc1或(ii)-CH2-Cyc2；Q2是(iii-1)-O-Cyc3；Q3是(iii-2)-NH-Cyc3；Q4是(iii)-L-Cyc3；Y1是羥基保護(hù)基；Y2是氨基保護(hù)基；Ms是甲磺?；?；Tf是三氟甲基磺酰基；X是鹵素；其它符號(hào)具有與上述相同的含義。
毒性已證明本發(fā)明化合物的毒性足夠低并因此用作藥物時(shí)足夠安全。
工業(yè)應(yīng)用性藥物應(yīng)用本發(fā)明化合物顯示了結(jié)合PGE2受體特別是亞型EP3的拮抗活性，并因此，它們被認(rèn)為適用于預(yù)防和/或治療例如疼痛(例如，關(guān)節(jié)炎疼痛、癌性疼痛、骨折時(shí)疼痛、手術(shù)時(shí)疼痛、拔牙后疼痛、神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、皰疹后疼痛等等)、搔癢、蕁麻疹、異位性皮炎、接觸性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、透析時(shí)的各種癥狀、哮喘、鼻炎、打噴嚏、尿頻、膀胱炎、神經(jīng)原性膀胱、排尿紊亂、射精紊亂、退熱、全身性炎癥反應(yīng)、學(xué)習(xí)能力缺失、阿爾茨海默氏病、癌癥的生成、癌擴(kuò)散、癌擴(kuò)散至器官、視網(wǎng)膜病、皮膚紅斑、溫度損傷、灼傷、類固醇性灼傷(steroidal burn)、腎機(jī)能不全、腎病、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質(zhì)異常、先兆性早產(chǎn)(threatened earlydelivery)、先兆流產(chǎn)、月經(jīng)過(guò)多、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位、經(jīng)前期綜合征、生殖紊亂、應(yīng)激反應(yīng)病、焦慮、憂郁癥、躁狂-抑郁癥、心身障礙、恐慌紊亂、精神錯(cuò)亂、血栓形成、栓塞、暫時(shí)性缺血性發(fā)作、腦梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、器官移植、心肌梗塞、心功能不全、高血壓、動(dòng)脈硬化、循環(huán)紊亂和由此伴隨的潰瘍、神經(jīng)病、血管性癡呆、水腫、各種關(guān)節(jié)炎疾病、滑膜炎、風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎、腹瀉、便秘、膽汁流出紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病。
優(yōu)選地，認(rèn)為它們對(duì)于預(yù)防和/或治療疼痛(關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)性疼痛)、搔癢、排尿紊亂或應(yīng)激性疾病時(shí)更加有效。
關(guān)節(jié)炎疼痛的例子包括風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)炎和伴隨滑膜炎的疼痛。
神經(jīng)性疼痛的例子包括帶狀皰疹神經(jīng)痛、治療后神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)萎縮、灼性神經(jīng)痛、胸廓切開(kāi)術(shù)后疼痛、假肢痛、丘腦疼痛、癌性疼痛、骨折后疼痛、外部損傷或灼傷、舌痛(口內(nèi)灼傷綜合癥)和三叉神經(jīng)痛。
排尿紊亂的例子包括尿頻例如與神經(jīng)性膀胱、神經(jīng)原性膀胱、受刺激的膀胱、不穩(wěn)定的膀胱以及與前列腺病態(tài)有關(guān)的尿頻。
應(yīng)激性疾病的例子包括精神創(chuàng)傷后的應(yīng)激反應(yīng)紊亂、應(yīng)激性胃炎、應(yīng)激性潰瘍、過(guò)敏性腸綜合征、應(yīng)激性哮喘、應(yīng)激性脫發(fā)、應(yīng)激性精神紊亂、憂郁癥、心身障礙、恐慌紊亂、應(yīng)激性失眠癥、應(yīng)激性高血壓、應(yīng)激性頭痛、應(yīng)激性無(wú)月經(jīng)、應(yīng)激性便秘、應(yīng)激性過(guò)食疾病或拒食以及應(yīng)激性生殖功能缺乏。
可以給予通過(guò)組合本化合物或其鹽與其它藥物而獲得的組合藥物實(shí)現(xiàn)下列目的1)補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物的預(yù)防和/或治療效果；2)改善本化合物的動(dòng)力學(xué)和/或吸收并減少劑量；和/或3)消除本化合物的副作用。
本化合物與其它藥物的組合物可以以并入一個(gè)制劑的形式給藥，或者可以以單獨(dú)制劑給藥。當(dāng)這些藥物以單獨(dú)制劑給藥時(shí)，它們可以同時(shí)或在不同時(shí)間給藥。就后者而言，本化合物可以在另一藥物之前給藥?；蛘撸硪凰幬锟梢栽诒净衔镏敖o藥。這些藥物的給藥方法相同或不同。
上述組合制劑起預(yù)防和/或治療效果的疾病并未被具體地限制，但可以是補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物的預(yù)防和/或治療效果的那些疾病。
用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物對(duì)于搔癢、蕁麻疹、異位性皮炎、接觸性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、透析時(shí)各種癥狀的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物包括甾類藥物、非甾族消炎藥、免疫抑制劑、抗變應(yīng)性的藥物、介質(zhì)釋放抑制劑、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、抗組胺劑、福斯高林制劑、磷酸二酯酶抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、大麻素-2受體刺激劑等等。
用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物對(duì)于疼痛的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物包括非阿片類鎮(zhèn)痛劑比如非甾類消炎藥、環(huán)加氧酶(COX)抑制劑；阿片類鎮(zhèn)痛劑，前列腺素，N-型鈣通道阻滯劑，氧化氮合酶抑制劑，大麻素-2受體刺激物等等。
用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物對(duì)于神經(jīng)性疼痛的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物包括三環(huán)類抗憂郁藥和四環(huán)類抗憂郁藥等等。
用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物對(duì)于排尿紊亂的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物包括用于排尿紊亂的其它藥物，比如α1腎上腺素受體阻滯劑、黃體酮制劑、抗膽堿能劑和毒蕈堿受體拮抗劑等等。
用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物對(duì)于應(yīng)激性疾病的預(yù)防和/或治療效果的其它化合物包括用于應(yīng)激性疾病的其它藥物，比如5-HT1A受體激動(dòng)劑、σ1受體激動(dòng)劑、5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑、促皮質(zhì)釋放因子(CRF)受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、M1受體拮抗劑和細(xì)胞保護(hù)劑等等。
用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物對(duì)于癌癥生成、癌擴(kuò)散、癌擴(kuò)散至器官的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物包括抗癌劑、止痛藥、金屬蛋白酶抑制劑等等。
非甾類抗炎藥的例子包括水楊酰水楊酸、水楊酸鈉、阿司匹林、阿司匹林·二鋁酸鹽摻合物、雙氟尼酸、吲哚美辛、sprofen、烏芬那酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、丁苯羥酸、聯(lián)苯乙酸、雙氯芬酸、甲苯酰吡啶乙酸鈉、奇諾力、聯(lián)苯丁酮酸、萘丁美酮、丙谷美辛、吲哚美辛法呢醇、阿西美辛、丙谷美辛馬來(lái)酸鹽、氨芬酸鈉、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟吡洛芬、醋氧乙基氟吡洛芬、酮洛芬、非諾洛芬鈣、噻洛酚酸、噁丙嗪、pyranoprofen、環(huán)氧洛芬鈉、阿明洛芬、扎托洛芬、甲滅酸、甲滅酸鋁、托滅酸、弗洛非寧、酮保泰松、oxyfenbutazone、吡羅昔康、替諾昔康、安吡昔康、聯(lián)苯乙酸軟膏、依匹唑、羥哌苯酮鹽酸鹽、替諾立定鹽酸鹽、依莫法宗、sulpirin、米格來(lái)寧、散利痛、塞德G、散利痛N、索邦、基于菌毛素的感冒藥物、退熱凈、羥非那西丁、二甲替嗪甲磺酸鹽、美洛昔康、塞來(lái)考昔、羅非考昔、伐地考昔、西美曲特-包含劑、非基于菌毛素的感冒藥等等。
甾類藥物的例子包括，例如，作為外用藥的丙酸氯氟美松、醋酸二氟拉松、醋酸氟輕松、呋喃羧酸莫米松、二丙酸倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、醋丁二氟龍、布地縮松、戊酸二氟可龍、安西縮松、哈西縮松、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸氟美松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、丁酸丙酸氫可的松、丙酸地潑羅酮、戊酸醋酸強(qiáng)的松龍、膚輕松、丙酸倍氯米松、醋酸去炎松、特戊酸二氟美松、丙酸阿氯米松、丁酸氯倍他松(clobethasone butyrate)、氫化潑尼松、倍氯米松丙酸酯、氟氫縮松等等。
體內(nèi)使用的藥物和注射劑包括醋酸可的松、氫化可的松、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、醋酸氟氫可的松、氫化潑尼松、醋酸氫化潑尼松、強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉、氫化潑尼松丁基乙酸酯、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、醋酸鹵潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍、醋酸甲基強(qiáng)的松龍、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氟羥脫氫皮醇、醋酸氟羥脫氫皮醇、醋酸去炎松、地塞米松、醋酸氟美松、地塞米松磷酸鈉、地塞米松棕櫚酸、潑拉米松醋酸、倍他米松等等。
吸入劑包括倍丙酸氯米松、丙酸氟替卡松、布地縮松、氟尼縮松、氟羥脫氫皮醇、ST-126P、環(huán)索奈德、軟脂酸地塞米松(dexamethasonepalomithionate)、糠酸莫米松、磺酸普拉睪酮、地夫可特、甲基強(qiáng)的松龍sleptanate、甲基潑尼松龍琥珀酸酯鈉等等。
免疫抑制劑包括普托品(FK-506)、氨甲喋呤、環(huán)孢子菌素、子囊霉素、來(lái)氟米特、布西拉明、柳氮磺吡啶等等。
介質(zhì)釋放抑制劑包括曲尼司特，色甘酸二鈉，氨來(lái)占諾，瑞吡司特，異丁司特，他扎司特，吡嘧司特鉀等等。
白細(xì)胞三烯受體拮抗劑包括普侖司特水合物、孟魯司特、扎魯司特、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等等。
抗組胺劑包括富馬酸甲哌噻庚酮、美喹他嗪、鹽酸氮卓斯汀、奧沙米特、特非那定、富馬酸依美斯汀、鹽酸依匹斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀、鹽酸西替立嗪、貝他斯汀、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、鹽酸奧洛他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、糠酸莫米松、咪唑斯汀、BP-294、安多司特、金諾芬、阿伐斯汀等等。
抗癌癥劑包括烷基化劑(例如，鹽酸氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、硫替派、卡巴醌、白消安等等)、亞硝基脲衍生物(例如，嘧啶亞硝脲鹽酸鹽、雷莫司汀等等)、抗代謝藥(例如，氨甲喋呤、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、氟尿嘧啶、替加氟、UFT、卡莫氟、doxyfluridine、阿糖胞苷、依諾他濱等等)、抗癌癥抗生素(放線菌素D、自力霉素、柔紅霉素鹽酸鹽、亞德利亞霉素鹽酸鹽、阿柔比星鹽酸鹽、新制癌菌素、吡柔比星、表柔比星、依達(dá)比星、色霉素A3、博來(lái)霉素、硫酸培洛霉素等等)、植物生物堿(例如，硫酸vunblastin、硫酸長(zhǎng)春新堿、硫酸長(zhǎng)春地辛等等)、激素劑(例如，雌氮芥硫酸鈉、美雄烷、表硫雄醇、枸櫞酸它莫西芬、磷酸己烯雌酚、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮、阿那曲唑、法倔唑、醋酸亮丙瑞林等等)、免疫強(qiáng)化劑(例如，香菇多糖、溶鏈菌制劑、云芝多糖、裂裥菌素、烏苯美司、干擾素等等)(例如等、左旋天冬醯胺、鹽酸甲基下肼、鹽酸米托蒽醌、順鉑、卡鉑等等)。
磷酸二酯酶抑制劑包括PDE4抑制劑比如咯利普蘭、西洛司特(商品名Ariflo)、Bay 19-8004、NIK-616、羅氟司特(BY-217)、西潘茶堿(BRL-61063)、atizoram(CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485等等。
阿片類鎮(zhèn)痛劑包括非甾類抗炎藥止痛藥(例如，阿斯匹林、阿明洛芬、醋氧乙基氟吡洛芬、舒洛芬、氯苯扎利二鈉、替諾昔康、環(huán)氧洛芬鈉、perbiprofen、氟吡洛芬、吡羅昔康、法奈基吲哚美辛、吡喃洛芬、舒林酸、消炎痛、萘丁美酮、依托度酸、非那西汀、萘普生、雙氯滅痛等等)、環(huán)加氧酶(COX)抑制劑(例如，扎托洛芬、尼美舒利、扎托洛芬、唑利洛芬、噁丙嗪、咪洛芬、酮洛芬、amtolmetin guacil、莫苯唑酸、氯諾昔康、美洛昔康、安吡昔康、醋氯芬酸、塞來(lái)考昔、帕瑞考昔、艾托考昔等等)、甾體類止痛藥(例如，雙甲丙酰龍、氫化潑尼松等等)、透明質(zhì)酸鈉、金諾芬、依普黃酮、銅鋅協(xié)同質(zhì)、阿克他利、subreum、柳氮磺吡啶和來(lái)氟米特等等。
阿片樣物質(zhì)類的止痛劑包括磷酸可待因、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸鎮(zhèn)痛新、嗎啡(鹽酸嗎啡和硫酸嗎啡)、芬太尼、鹽酸哌替啶和利富吩等等。
該三環(huán)抗憂郁藥的實(shí)例包括鹽酸丙咪嗪、鹽酸地昔帕明、鹽酸氯丙咪嗪、馬來(lái)酸三甲丙咪嗪、鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林、鹽酸洛非帕明、阿莫沙平、鹽酸度硫平、加巴噴丁、美西律、可樂(lè)寧和氯胺酮等等。
四環(huán)類抗憂郁藥包括馬普替林和米塞林等等。
用于排尿紊亂的其它藥物是鹽酸特拉唑嗪、呱胺甲尿啶、氟氧前列素、鹽酸他蘇洛辛、鹽酸哌唑嗪、烯丙雌烯醇、鹽酸羥丁寧、鹽酸雙苯丁胺、鹽酸丙哌維林、萘哌地爾、氯地孕酮、巰乙磺酸鈉、阿夫唑嗪、NC-1800、托特羅定、silodosin、非度索嗪、氯化托斯必姆、TF-505、R-701、R-1554、R-802和solifenacin等等。
用于應(yīng)激性疾病的其它藥物是坦度螺酮檸檬酸鹽、來(lái)索吡瓊、伊格美新、AP-521、PLD-116、ilaprazole、ME-3412、DMP-696、ME-3412、YJA-20379-8、鹽酸哌侖西平、蘭索拉唑、多司馬酯和osemozotan等等。
本化合物與其它藥物的重量比并沒(méi)有特別的限制。
可以給予任何兩種或多種其它藥物的組合。
此外，用于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本化合物的預(yù)防和/或治療效果的其它藥物不僅包括迄今為止已發(fā)現(xiàn)的那些藥物還包括基于上述機(jī)理發(fā)現(xiàn)的那些藥物。
為了上述目的，本化合物或本化合物與其它藥物的組合通?？梢匀淼鼗蚓植康亟o藥，一般經(jīng)口腔或腸胃外給藥。
給藥劑量取決于例如年齡、體重、癥狀、期望的療效、給藥途徑和治療的持續(xù)時(shí)間。對(duì)于成年人，每人的口服劑量一般從1μg至10g，每天可給藥若干次；胃腸外給藥劑量從0.1μg至1g，每天可給藥若干次，或每天經(jīng)靜脈持續(xù)給藥1至24小時(shí)。
如上所述，所用劑量取決于各種條件。因此，有時(shí)可以使用較上述指定范圍更低或更高的劑量。
為了給予本化合物或本化合物與其它藥物的組合，用法包括由用于口服給藥的內(nèi)用固體制劑和內(nèi)用液體藥劑以及用于腸胃外給藥的注射制劑、外用制劑、栓劑、滴眼液、吸入劑等等。
用于口服給藥的內(nèi)用固體制劑包括片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等等。膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
這樣的內(nèi)用固體制劑通過(guò)常規(guī)應(yīng)用的配制方法制備，使用了一種或兩種或多種活性物質(zhì)或者其與下列物質(zhì)的混合物賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉等等)、粘合劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂等等)、崩解劑(纖維素乙醇酸鈣等等)、潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂等等)、穩(wěn)定劑和助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸等等)。如果必要的話、可涂有涂層劑(蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等等)。其可涂有兩層或更多層。此外，由可吸收材料比如明膠制備的膠囊包括在其范圍內(nèi)。
用于口服給藥的內(nèi)用液體藥劑包括藥學(xué)上可接受的水溶液、懸浮液、乳劑、糖漿、酏劑等等。這些液體藥劑通過(guò)在常規(guī)應(yīng)用的稀釋劑(凈化水、乙醇或其混合物等等)中溶解、懸浮或乳化一種或多種活性物質(zhì)而制備。這些液體形式還可進(jìn)一步包含一些添加劑比如濕潤(rùn)劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑、緩沖劑等等。
外用的腸胃外給藥制劑的劑型包括軟膏、凝膠劑、乳劑、熱敷劑、貼片、搽劑、霧化劑、吸入劑、噴霧劑、氣霧劑、滴鼻劑等等。這樣的制劑包含一種或兩種或多種活性物質(zhì)并通過(guò)公知的方法或通常使用的配方制備。
根據(jù)公知的配方或通常使用的配方制備軟膏劑。例如，通過(guò)在基質(zhì)中軟化或熔融一種或兩種活性物質(zhì)而制備。軟膏基質(zhì)選自公知的或通常使用的基質(zhì)。例如，可以由一種基質(zhì)或其兩種或多種的混合物制備，這些基質(zhì)選自較高級(jí)脂肪酸或高級(jí)脂肪酸酯(己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等等)、石蠟(蜂蠟、鯨石蠟、地蠟等等)、表面活性劑(聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等等)、高級(jí)醇(鯨蠟醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物等等)、硅氧烷油類(二甲聚硅氧烷等等)、烴(親水性凡士林、白凡士林、精制羊毛脂、液體石蠟等等)、乙二醇(乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇等等)、植物油(蓖麻油、橄欖油、芝麻油、松節(jié)油等等)、動(dòng)物油類(貂油、蛋黃油、角鯊?fù)?、角鯊烯等?、水、吸收促進(jìn)劑和皮膚刺激性抑制劑。軟膏劑還可包含濕潤(rùn)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、調(diào)味劑等等。
根據(jù)公知的配方或通常使用的配方制備凝膠劑。例如，通過(guò)在基質(zhì)中熔融一種或多種活性物質(zhì)而制備。凝膠基質(zhì)基質(zhì)選自公知的或通常使用的基質(zhì)。例如，可以由一種基質(zhì)或其兩種或多種的混合物制備，這些基質(zhì)選自低級(jí)醇(乙醇、異丙醇等等)、膠凝劑(羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素等等)、中和劑(三乙醇胺、二異丙醇胺等等)、表面活性劑(聚乙二醇一硬脂酸等等)，樹(shù)膠、水、吸附促進(jìn)劑和皮膚刺激性抑制劑。凝膠劑還可包含防腐劑，抗氧化劑，調(diào)味劑等等。
例如，通過(guò)在基質(zhì)中熔融或乳化一種或多種活性物質(zhì)而制備。膏基選自公知的或通常使用的基質(zhì)。例如，可以由一種基質(zhì)或其兩種或多種的混合物制備，這些基質(zhì)選自高級(jí)脂肪酸酯、低級(jí)醇、烴、多元醇(丙二醇、1，3-丁二醇等等)、高級(jí)醇(2-十六醇、鯨蠟醇等等)、乳化劑(聚氧乙烯烷基醚，脂肪酸酯等等)、水、吸收促進(jìn)劑和皮膚刺激性抑制劑。乳劑還可包含防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑等等。
根據(jù)公知的配方或通常使用的配方制備熱敷劑。例如，通過(guò)在基質(zhì)中熔融一種或多種活性物質(zhì)，捏和然后在底物上應(yīng)用并散布該捏和物質(zhì)而制備。熱敷劑基質(zhì)選自公知的或通常使用的基質(zhì)。例如，可以由一種基質(zhì)或其兩種或多種的混合物而制備，這些基質(zhì)選擇增稠劑(聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、淀粉、明膠、甲基纖維素等等)、潤(rùn)濕劑(脲、甘油、丙二醇等等)、填料(高嶺土、氧化鋅、滑石粉、鈣、鎂等等)、水、助溶劑、增粘劑和皮膚刺激性抑制劑。熱敷劑還可包含防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑等等。
根據(jù)公知的配方或通常使用的配方制備貼片。例如，通過(guò)在基質(zhì)中熔融一種或多種活性物質(zhì)堿然后在一種底物上應(yīng)用并散布而制備。貼片基質(zhì)選自公知的或通常使用的基質(zhì)。例如，可以由一種基質(zhì)或其兩種或多種的混合物制備，這些基質(zhì)選自聚合物基質(zhì)、油脂、較高級(jí)脂肪酸、增粘劑和皮膚刺激性抑制劑。貼片還可包含防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑等等。
根據(jù)公知的配方或通常使用的配方制備搽劑。例如，通過(guò)在一種或多種選擇水、醇(乙醇、聚乙二醇等等)、較高級(jí)脂肪酸、甘油、脂肪酸、乳化劑、懸浮劑等的媒介中溶解、懸浮或乳化一種或兩種活性物質(zhì)而制備。搽劑還可包含防腐劑、抗氧化劑、調(diào)味劑等等。
除通常使用的稀釋劑外，霧化劑、吸入劑和噴霧劑可包含穩(wěn)定劑比如亞硫酸氫鈉，用于提供等滲性的緩沖劑例如等滲劑比如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸。制備噴霧劑的方法詳細(xì)描述于例如US 2,868,691和US 3,095,355中。
用于腸胃外給藥的注射劑包括溶液、懸浮液、乳劑和將會(huì)在使用之前溶解或混懸的固體注射劑。這樣的注射劑通過(guò)在溶液中溶解、懸浮或乳化一種或多種活性物質(zhì)而使用。該溶劑包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水、植物油、醇比如丙二醇、聚乙二醇和乙醇及其混合物。該注射劑可以進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑、助溶劑(谷氨酸、天冬氨酸、Polysorbate 80(注冊(cè)商標(biāo))等等)，懸浮劑、乳化劑、安撫劑、緩沖劑、防腐劑等等。這樣的注射劑可以通過(guò)在最終步驟滅菌或使用防腐劑過(guò)程而制備。或者，還可制備無(wú)菌的固態(tài)產(chǎn)物比如冷凍干燥產(chǎn)品并在使用之前滅菌或溶于無(wú)菌的注射用蒸餾水或其它溶劑。
用于腸胃外給藥的吸入劑包括氣霧劑、用于吸入的粉劑和用于吸入的液體。這些吸入劑可溶解或懸浮在水或其它合適的媒介中備用。
根據(jù)公知的方法可以制備該吸入劑。
例如，用于吸入的液體藥劑可以，如果必要的話，通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇下列物質(zhì)而制備防腐劑(苯扎氯銨、帕拉貝等等)、著色劑、緩沖劑(磷酸鈉、醋酸鈉等等)、等滲劑(氯化鈉、濃縮甘油等等)、增稠劑(聚羧乙烯等等)、吸收促進(jìn)劑等等。
用于吸入的粉劑可以，如果必要的話，通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇下面的物質(zhì)而制備潤(rùn)滑劑(硬脂酸及其鹽等等)、粘合劑(淀粉、糊精等等)、賦形劑(乳糖、纖維素等等)、著色劑、防腐劑(苯扎氯銨、帕拉貝等等)、吸收促進(jìn)劑等等。
當(dāng)給予該用于吸入的液體時(shí)，通常使用噴霧器(霧化器、噴霧器)。當(dāng)使用該用于吸入的粉劑時(shí)，通常使用一種粉劑吸入給藥裝置。
用于腸胃外給藥的其它組合物包括栓劑和用于陰道給藥的子宮托，其包含一種或多種活性物質(zhì)并且根據(jù)普通的配方制備。
完成本發(fā)明的最佳方式現(xiàn)在，參考下面的參考實(shí)施例、實(shí)施例、制劑實(shí)施例和測(cè)試實(shí)施例更加詳細(xì)地描述本發(fā)明，盡管本發(fā)明不被解釋為受限于此。
用于本發(fā)明中的化合物名稱是根據(jù)IUPAC規(guī)則命名的。
在括號(hào)中給出的關(guān)于色譜分離和TLC的溶劑說(shuō)明了所用的各洗脫劑或展開(kāi)劑而且比值表示體積比。
在括號(hào)中給出的關(guān)于NMR的溶劑說(shuō)明了在測(cè)量中所應(yīng)用的各種溶劑。
參考實(shí)施例17-溴甲基香豆素向7-甲基香豆素(50g)的乙腈(1.2L)溶液中加入N-溴代丁二酰亞胺(56g)和α，α′-偶氮二異丁基腈(510mg)，于內(nèi)溫78℃下攪拌該混合物30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物并加入水。過(guò)濾收集結(jié)晶得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(76g)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，9.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.43(d，9.6Hz，1H)，4.52(s，2H)。
參考實(shí)施例27-(2，5-二氟苯氧基甲基)香豆素將參考實(shí)施例1中制備的化合物(40g)、2，5-二氟苯酚(21.8g)和碳酸鉀(46.4g)溶于二甲基甲酰胺(DMF；250mL)中，于60℃加熱該混合物50分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，向該混合物中加入水。過(guò)濾收集固體。干燥該固體得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(43.9g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(brs，1H)，7.41(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.18(m，2H)，6.78(m，1H)，6.49(d，J＝9.6Hz，1H)，5.30(s，2H)。
參考實(shí)施例33-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-羥基苯基)丙烯酸甲酯在氬氛中，室溫下，向氫化鈉(18.2g，60％油)的四氫呋喃(THF；150mL)溶液中加入甲醇(24.6mL)。于50℃攪拌該混合物30分鐘。冷卻該混合物至室溫，將參考實(shí)施例2中制備的化合物(43.9g)的DMF(750mL)溶液滴加入該混合物中。于50℃攪拌該混合物30分鐘。冷卻該混合物至室溫。冰浴中向該混合物中加入1N鹽酸。使用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。所得固體經(jīng)叔丁基甲基醚/己烷混合溶劑結(jié)晶得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(46.5g)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.84(d，J＝16.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，1H)，6.98(s，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.61(d，J＝16.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.70(s，3H)。
參考實(shí)施例43-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-羥基苯基)丙酸甲酯向參考實(shí)施例3中制備的化合物(46.5g)的THF(400mL)/甲醇(100mL)溶液中緩慢加入六水二氯化鎳(41.3g)和硼氫化鈉(21.9g)。攪拌該混合物2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液經(jīng)叔丁基甲基醚稀釋并通過(guò)celite(商標(biāo))過(guò)濾。濾液經(jīng)乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)純化得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(23.6g)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(ddd，J＝10.5，9.0，5.4Hz，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.71(m，1H)，6.58(m，1H)，5.03(s，2H)，3.70(s，3H)，2.92-2.88(m，2H)，2.74-2.70(m，2H)。
參考實(shí)施例53-(2-羧基-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸甲酯在氬氛中，0℃下，向參考實(shí)施例4中制備的化合物(250mg)的吡啶(1.55mL)溶液中加入三氟甲磺酸酯(144μL)。室溫下攪拌該混合物60分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋。稀釋液相繼經(jīng)水、1N鹽酸、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。
在氬氛中，向所得化合物的DMF(2.5mL)溶液中繼續(xù)加入乙酸鉀(380mg)、雙(二苯基膦基)二茂鐵(41mg)和乙酸鈀(II)(8.7mg)。該混合物在一氧化碳?xì)怏w中于90℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)叔丁基甲基醚稀釋并通過(guò)celite(商標(biāo))過(guò)濾。濾液相繼經(jīng)飽和氯化銨溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)純化得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(193mg)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.74(m，1H)，6.62(m，1H)，5.11(s，2H)，3.67(s，3H)，3.38-3.33(m，2H)，2.74-2.69(m，2H)。
參考實(shí)施例64-羥基-4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃在氬氛中，-78℃下，向5-溴-間-二甲苯(5.55g)的THF(60mL)溶液中加入正丁基鋰(17.8mL)。攪拌該混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃-4-酮(2.0g)，并攪拌該混合物3小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯稀釋該溶液。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(2.6g)。
TLCRf 0.51(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(s，2H)，6.93(s，1H)，3.99-3.82(m，5H)，2.34(s，6H)，2.23-2.11(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)。
參考實(shí)施例7N-(4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氯乙酰胺在冰浴下，向參考實(shí)施例6中制備的化合物(1.51g)的氯乙腈(5mL)和乙酸(10mL)溶液中緩慢滴加硫酸(3滴)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^(guò)夜。將該混合物傾入冰水中并加入5N氫氧化鈉水溶液堿化。用叔丁基甲基醚提取該混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)純化得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(288mg)。
TLCRf 0.54(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，2H)，6.90(s，1H)，6.76(bs，1H)，4.02(s，2H)，3.89(dt，J＝12.0，3.3Hz，2H)，3.72(dt，J＝12.0，2.1Hz，2H)，2.42-2.34(m，2H)，2.32(s，6H)，2.29-2.13(m，2H)。
參考實(shí)施例84-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃向參考實(shí)施例7制備的化合物(250mg)的乙醇(2mL)和乙酸(0.4mL)溶液中加入硫脲(81.2mg)。于70℃攪拌該混合物過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)叔丁基甲基醚稀釋，加入2N氫氧化鈉水溶液堿化并分離有機(jī)層。該有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(160mg)。
TLCRf 0.54(甲醇∶氯仿＝1∶5)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(s，2H)，6.90(s，1H)，3.92(dt，J＝11.4，2.4Hz，2H)，3.79(dt，J＝11.4，4.2Hz，2H)，2.34(s，6H)，2.24-2.13(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)。
參考實(shí)施例9
(2R)-3-氮雜-4-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-3-丁烯-1-醇將3，5-二甲基苯甲醛(30.0g)和(R)-苯基甘氨醇(30.7g)的甲苯溶液(200mL)回流3小時(shí)同時(shí)蒸除與水共沸的混合物。濃縮反應(yīng)混合物得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(59.7g)TLCRf 0.69(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
參考實(shí)施例10(2R，4R)-3-氮雜-6-甲基-4-(3，5-二甲基苯基)-2-苯基-6-庚烯-1-醇鹽酸鹽在氬氛中，于氯化鈉冰浴中，向鎂(40.8g)的無(wú)水THF(800mL)溶液中滴加3-氯-2-甲基-1-丙烯(60.8g)的無(wú)水THF(450mL)溶液。冰浴中攪拌該混合物1.5小時(shí)然后室溫下攪拌1小時(shí)制得格氏試劑。
在氬氛中，于氯化鈉冰浴中，用3小時(shí)向參考實(shí)施例9中制備的化合物的無(wú)水甲苯(300mL)溶液中滴加該格氏試劑(1120mL)，并在氯化鈉冰浴中攪拌該混合物30分鐘。將飽和氯化銨溶液和水加入該反應(yīng)混合物中并分離有機(jī)層。水層經(jīng)乙酸乙酯提取并合并上面的有機(jī)層。所合并的有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水氯化鎂干燥并濃縮。冰浴下向殘留物的乙酸乙酯(500mL)溶液中加入4N鹽酸/二噁烷(100mL)。濃縮該溶液并使用異丙醇-己烷重結(jié)晶得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(60.9g)。
TLCRf 0.80(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(300MHz，CDCl3)δ9.52(brs，2H)，7.39-7.20(m，5H)，6.94(s，2H)，6.81(s，1H)，5.44(brs，1H)，4.70(s，1H)，4.63(s，1H)，4.40-4.20(m，2H)，4.14(m，1H)，3.83(m，1H)，3.11(dd，J＝14，4.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝14，11Hz，1H)，2.17(s，6H)，1.49(s，3H)。
參考實(shí)施例11(1R)-3-甲基-1-(3，5-二甲基苯基)丁胺鹽酸鹽氫氛中，于60℃攪拌參考實(shí)施例10中制備的化合物(33.0g)和氧化鉑(IV)(4.60g)的乙醇(330mL)溶液40小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)celite(商標(biāo))過(guò)濾并濃縮濾液。殘留物經(jīng)乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(7.30g)。
TLCRf 0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(brs，3H)，7.11(s，2H)，7.01(s，1H)，4.10(m，1H)，2.27(s，6H)，1.82-1.66(m，2H)，1.31(m，1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例13-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸甲酯在氬氛中，于室溫下攪拌參考實(shí)施例5中制備的化合物(80mg)、(1R)-1-(萘-2-基)乙胺(47mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二酰亞胺(66mg)和1-羥基苯并三唑(46mg)的DMF(1mL)溶液過(guò)夜。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋。稀釋液相繼經(jīng)1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物。
TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.58(m，4H)，7.55-7.39(m，5H)，7.27(m，1H)，7.02(m，1H)，6.80-6.68(m，2H)，6.64-6.55(m，1H)，5.50(m，1H)，5.05(s，2H)，3.59(s，3H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(m，2H)，1.70(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例23-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸向?qū)嵤├?中制備的化合物的甲醇(1mL)/THF(1mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1mL)，攪拌該混合物過(guò)夜。加入1N鹽酸酸化該反應(yīng)混合物并使用乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到具有下列物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(83mg)。
TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70(d，J＝6.96Hz，3H)，2.76(t，J＝7.51Hz，2H)，3.07(t，J＝7.51Hz，2H)，5.05(s，2H)，5.49(m，1H)，6.59(m，2H)，6.72(m，1H)，7.02(m，1H)，7.30(d，J＝7.87Hz，1H)，7.49(m，5H)，7.83(m，4H)。
實(shí)施例2(1)至2(59)經(jīng)如參考實(shí)施例1→參考實(shí)施例2→參考實(shí)施例3→參考實(shí)施例4→參考實(shí)施例5→實(shí)施例1→實(shí)施例2一系列反應(yīng)相同的過(guò)程使用相應(yīng)的化合物得到下列化合物。
實(shí)施例2(1)3-(4-(2，5-二氯苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(m，2H)，2.30(s，3H)，2.41(m，2H)，2.48(m，2H)，2.86(t，J＝7.83Hz，2H)，3.76(m，4H)，5.27(s，2H)7.05(m，2H)，7.22(m，3H)，7.34(d，J＝7.69Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.50(m，2H)，8.64(s，1H)。
實(shí)施例2(2)3-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(m，2H)，2.30(s，3H)，2.30(s，3H)，2.42(m，4H)，2.86(t，J＝7.83Hz，2H)，3.76(m，4H)，5.21(s，2H)，6.79(dd，J＝7.97，1.10Hz，1H)，7.02(d，J＝6.87Hz，1H)，7.13(d，J＝1.65Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.32(m，2H)7.44(m，1H)，7.53(d，J＝1.65Hz，1H)，8.62(s，1H)，12.10(s，1H)。
實(shí)施例2(3)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.30(s，3H)，2.44(m，4H)，2.86(t，J＝7.83Hz，2H)，3.76(m，4H)，5.25(s，2H)，6.84(m，1H)，7.02(d，J＝6.87Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.34(m，1H)，7.47(m，3H)，8.64(s，1H)。
實(shí)施例2(4)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.23(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(m，2H)，2.52(m，2H)，2.69(t，J＝7.28Hz，2H)，3.00(t，J＝7.28Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.93(m，2H)，5.08(s，2H)，6.63(m，2H)，6.75(m，1H)，7.05(m，1H)7.27(m，2H)，7.39(m，3H)，7.50(m，3H)。
實(shí)施例2(5)3-(4-(2，5-二氯苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(m，2H)，2.51(m，2H)，2.69(t，J＝7.28Hz，2H)，3.00(t，J＝7.28Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.93(m，2H)，5.11(s，2H)，6.57(s，1H)，6.94(dd，J＝8.52，2.20Hz，1H)6.99(d，J＝2.20Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.41(m，3H)，7.50(m，2H)，7.60(d，J＝1.65Hz，1H)。
實(shí)施例2(6)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝50∶50∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(m，2H)，2.51(m，2H)，2.70(t，J＝7.28Hz，2H)，3.01(t，J＝7.28Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.94(m，2H)，5.11(s，2H)，6.55(s，1H)，6.70(m，2H)，7.34(m，6H)7.51(m，2H)，7.61(d，J＝1.65Hz，1H)。
實(shí)施例2(7)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(d，J＝6.41Hz，6H)，1.71(m，3H)，2.35(s，3H)，2.71(m，2H)，3.02(m，2H)，5.06(s，2H)，5.20(m，1H)，6.40(d，J＝8.79Hz，1H)，6.62(m，1H)，6.73(m，1H)，7.05(m，2H)，7.14(m，2H)，7.23(d，J＝7.69Hz，1H)，7.29(d，J＝8.42Hz，1H)，7.41(m，2H)。
實(shí)施例2(8)3-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.41Hz，3H)，0.99(d，J＝6.41Hz，3H)，1.75(m，3H)2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，2.72(m，2H)，3.04(m，2H)，5.09(s，2H)，5.20(m，1H)，6.37(d，J＝8.79Hz，1H)，6.75(m，1H)，6.79(m，1H)，7.08(m，1H)，7.15(m，2H)，7.26(m，3H)，7.42(m，1H)，7.53(d，J＝1.65Hz，1H)。
實(shí)施例2(9)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(d，J＝6.59Hz，6H)，1.72(m，3H)，2.35(s，3H)，2.73(m，2H)，3.03(m，2H)，5.03(s，2H)，5.21(m，1H)，6.37(d，J＝8.60Hz，1H)，7.09(brd，J＝7.87Hz，1H)7.17(m，4H)，7.27(m，3H)，7.38(m，3H)。
實(shí)施例2(10)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.41Hz，3H)，0.99(d，J＝6.41Hz，3H)，1.72(m，3H)2.22(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(s，3H)，2.73(m，2H)，3.04(m，2H)，5.02(s，2H)，5.21(m，1H)6.28(d，J＝8.79Hz，1H)，6.71(m，2H)，7.06(m，2H)7.14(m，2H)，7.23(d，J＝7.69Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.42(m，2H)。
實(shí)施例2(11)
3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(m，2H)，2.64(m，4H)，3.00(t，J＝7.14Hz，2H)，3.87(m，2H)3.97(m，2H)，5.07(s，2H)，6.62(m，1H)，6.75(m，2H)，7.05(m，1H)，7.28(d，J＝8.06Hz，1H)7.44(m，3H)，7.53(d，J＝1.65Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.70，1.92Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.93(d，J＝1.83Hz，1H)。
實(shí)施例2(12)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(m，5H)，2.32(s，3H)，2.36(s，3H)，2.48(m，2H)，2.70(t，J＝7.32Hz，2H)，3.02(t，J＝7.32Hz，2H)，3.87(m，4H)，5.05(s，2H)，6.47(s，1H)，6.72(m，2H)，7.07(m，2H)，7.27(m，4H)，7.43(dd，J＝7.87，1.65Hz，1H)，7.54(s，1H)。
實(shí)施例2(13)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.13(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(m，2H)，2.63(m，2H)，2.71(t，J＝7.14Hz，2H)，3.00(t，J＝7.14Hz，2H)，3.92(m，4H)，5.04(s，2H)，6.83(s，1H)，7.19(m，2H)，7.29(m，2H)，7.43(m，5H)7.63(dd，J＝8.70，1.74Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.94(s，1H)。
實(shí)施例2(14)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.38(m，2H)，2.59(m，2H)，2.69(t，J＝7.32Hz，2H)，3.01(t，J＝7.32Hz，2H)，3.86(m，2H)3.98(m，2H)，5.05(s，2H)，6.59(s，1H)6.73(m，2H)，7.06(d，J＝7.87Hz，1H)，7.28(d，J＝8.06Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.56(d，J＝1.46Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.60，1.83Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.93(d，J＝1.83Hz，1H)。
實(shí)施例2(15)3-(4-(5-氟吲哚-1-基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.41Hz，6H)，1.60(m，3H)，2.28(s，6H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，5.09(m，1H)，5.25(s，2H)，6.15(d，J＝8.60Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.11，0.73Hz，1H)，6.90(m，4H)，7.00(m，2H)，7.12(m，3H)，7.28(dd，J＝9.52，2.56Hz，1H)。
實(shí)施例2(16)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.59Hz，6H)，1.60(m，3H)，2.28(s，6H)，2.65(m，2H)，2.95(m，2H)，5.08(m，1H)，5.22(s，2H)，6.14(d，J＝8.42Hz，1H)，6.53(d，J＝3.30Hz，1H)，6.88(m，5H)，7.02(m，2H)，7.08(d，J＝3.11Hz，1H)7.16(d，J＝8.42Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.42，5.31Hz，1H)。
實(shí)施例2(17)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-吡啶基氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(m，6H)，1.42(m，1H)，1.71(m，2H)，2.24(s，6H)，2.43(m，2H)，2.83(m，2H)，4.96(m，1H)，5.17(s，2H)，6.84(s，1H)，6.95(s，2H)，7.39(m，5H)，8.17(d，J＝4.03Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.76(d，J＝8.42Hz，1H)，12.08(s，1H)。
實(shí)施例2(18)3-(4-(2，4-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.61(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.31Hz，3H)，0.99(d，J＝6.31Hz，3H)，1.70(m，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，2.31(s，6H)，2.72(m，2H)，3.03(m，2H)，5.01(s，2H)，5.15(m，1H)，6.24(d，J＝8.79Hz，1H)，6.75(d，J＝8.24Hz，1H)，6.94(m，5H)，7.27(m，1H)，7.41(m，2H)。
實(shí)施例2(19)3-(2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-苯氧基甲基苯基)丙酸TLCRf 0.26(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(m，2H)，2.64(m，4H)，2.99(t，J＝7.14Hz，2H)，3.91(m，4H)，5.04(s，2H)，6.70(s，1H)，6.96(m，3H)，7.30(m，3H)，7.45(m，4H)，7.61(dd，J＝8.60，2.01Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.92(d，J＝1.46Hz，1H)。
實(shí)施例2(20)3-(2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-吡啶基氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.49(m，4H)，2.85(t，J＝7.78Hz，2H)，3.81(d，J＝7.87Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.34(m，2H)，7.48(m，5H)，7.65(dd，J＝8.70，1.74Hz，1H)，7.88(m，4H)，8.18(dd，J＝4.58，1.28Hz，1H)，8.37(d，J＝2.75Hz，1H)，8.81(brs，1H)。
實(shí)施例2(21)3-(4-(3-氯苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸
TLCRf 0.60(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(m，2H)，2.62(d，J＝12.63Hz，2H)，2.70(t，J＝7.14Hz，2H)，3.00(t，J＝7.60Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.97(m，2H)5.03(s，2H)，6.68(s，1H)，6.85(m，1H)，6.97(m，2H)，7.22(t，J＝7.96Hz，1H)，7.29(d，J＝7.87Hz，1H)，7.45(m，4H)，7.62(m，1H)，7.83(m，3H)，7.93(s，1H)。
實(shí)施例2(22)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.59(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.32Hz，3H)，0.99(d，J＝6.32Hz，3H)，1.72(m，3H)2.29(s，3H)，2.31(s，6H)，2.72(m，2H)，3.03(m，2H)，5.07(s，2H)，5.16(m，1H)，6.31(d，J＝8.42Hz，1H)，6.72(m，1H)，6.81(dd，J＝7.87，1.83Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.97(m，3H)，7.28(d，J＝7.69Hz，1H)，7.42(m，2H)。
實(shí)施例2(23)3-(4-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.59(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝6.41Hz，3H)，0.98(d，J＝6.41Hz，3H)，1.69(m，3H)2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，6H)，2.71(m，2H)，3.03(m，2H)，4.98(s，2H)，5.16(m，1H)6.28(d，J＝8.42Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.15，2.84Hz，1H)，6.78(d，J＝2.56Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.95(s，2H)，7.04(d，J＝8.42Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.41(m，2H)。
實(shí)施例2(24)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.59(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.32Hz，3H)，0.99(d，J＝6.32Hz，3H)，1.73(m，3H)2.31(s，6H)，2.72(m，2H)，3.04(m，2H)，5.08(s，2H)，5.16(m，1H)，6.30(d，J＝8.60Hz，1H)，6.67(m，2H)，6.91(s，1H)，6.96(s，2H)，7.32(m，2H)，7.42(m，1H)，7.49(d，J＝1.65Hz，1H)。
實(shí)施例2(25)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.59Hz，6H)，1.58(m，3H)，2.28(s，6H)，2.33(d，J＝0.73Hz，3H)，2.66(t，J＝7.32Hz，2H)，2.95(m，2H)，5.07(m，1H)，5.22(s，2H)，6.10(d，J＝8.79Hz，1H)，6.87(s，4H)，7.04(m，2H)，7.14(m，4H)，7.58(m，1H)。
實(shí)施例2(26)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(d，J＝6.77Hz，3H)，2.77(t，J＝7.32Hz，2H)，3.09(t，J＝7.32Hz，2H)，5.00(s，2H)，6.14(m，1H)，6.37(d，J＝8.06Hz，1H)，6.63(m，2H)，7.00(m，1H)，7.28(d，J＝7.69Hz，1H)，7.50(m，6H)，7.82(d，J＝8.24Hz，1H)，7.88(d，J＝7.69Hz，1H)，8.22(d，J＝8.24Hz，1H)。
實(shí)施例2(27)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基))氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(d，J＝6.77Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.77(t，J＝7.05Hz，2H)，3.09(t，J＝7.05Hz，2H)，5.01(s，2H)，6.14(m，1H)，6.37(d，J＝8.06Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.75(m，1H)，6.93(dd，J＝11.26，8.15Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.51(m，6H)，7.82(d，J＝8.42Hz，1H)7.88(d，J＝6.96Hz，1H)，8.22(d，J＝8.60Hz，1H)。
實(shí)施例2(28)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(d，J＝6.41Hz，6H)，1.74(m，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.72(t，J＝7.69Hz，2H)，3.03(m，2H)，5.07(s，2H)，5.20(m，1H)，6.35(d，J＝8.60Hz，1H)6.74(m，1H)，6.81(dd，J＝7.96，2.11Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.26，8.15Hz，1H)，7.23(m，5H)，7.42(m，2H)。
實(shí)施例2(29)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.38(m，2H)，2.61(m，2H)，2.68(t，J＝7.20Hz，2H)2.99(t，J＝7.20Hz，2H)，3.91(m，4H)，5.09(s，2H)，6.68(m，2H)，6.83(d，J＝8.06Hz，1H)，6.98(dd，J＝11.26，8.15Hz，1H)，7.27(d，J＝7.20Hz，1H)7.51(m，5H)，7.87(m，4H)。
實(shí)施例2(30)3-(2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.23(m，2H)，2.30(s，3H)，2.32(s，6H)，2.45(m，2H)，2.70(t，J＝7.23Hz，2H)，3.03(t，J＝7.23Hz，2H)，3.86(m，4H)5.10(s，2H)，6.46(s，1H)，6.73(m，1H)6.83(m，1H)，6.91(s，1H)，6.98(dd，J＝11.17，8.24Hz，1H)，7.08(s，2H)，7.29(d，J＝8.06Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.87，1.83Hz，1H)，7.56(s，1H)。
實(shí)施例2(31)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.41(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.23(m，2H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，2.49(m，2H)，2.69(t，J＝7.32Hz，2H)，3.01(t，J＝7.32Hz，2H)，3.89(m，4H)5.09(s，2H)，6.51(s，1H)，6.73(m，1H)6.84(dd，J＝7.96，1.92Hz，1H)，6.98(dd，J＝11.17，8.24Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.27(m，4H)，7.43(m，1H)，7.55(d，J＝1.65Hz，1H)。
實(shí)施例2(32)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48(m，4H)，2.72(t，J＝7.14Hz，2H)，3.03(t，J＝7.14Hz，2H)，3.86(m，4H)，5.07(s，2H)，6.62(m，1H)，6.74(m，3H)，7.04(m，1H)，7.24(m，3H)，7.42(m，2H)，7.54(m，2H)。
實(shí)施例2(33)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.53(m，2H)，2.05(m，2H)，2.26(d，J＝13.73Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.97(m，2H)，3.63(m，4H)，5.20(s，2H)，6.78(m，1H)，7.22(m，7H)，7.35(d，J＝8.42Hz，1H)，7.43(m，2H)，8.06(s，1H)。
實(shí)施例2(34)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98(d，J＝6.32Hz，3H)，0.99(d，J＝6.32Hz，3H)，1.69(m，3H)2.24(s，3H)，2.31(s，6H)，2.75(t，J＝7.51Hz，2H)，3.04(m，2H)，4.99(s，2H)，5.17(m，1H)，6.27(d，J＝7.69Hz，1H)，6.82(m，4H)，6.95(s，2H)，7.29(d，J＝8.42Hz，1H)，7.41(s，2H)。
實(shí)施例2(35)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，J＝6.22Hz，3H)，0.93(d，J＝6.22Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.72(m，2H)，2.25(m，6H)，2.39(s，3H)，2.44(d，J＝6.96Hz，2H)，2.84(t，J＝7.87Hz，2H)，4.96(m，1H)5.15(s，2H)，6.84(s，1H)，6.95(s，2H)，7.17(dd，J＝8.06，4.76Hz，1H)，7.38(m，4H)，8.01(m，1H)8.79(d，J＝8.79Hz，1H)。
實(shí)施例2(36)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-((2-甲基吡啶-5-基)氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，J＝6.41Hz，3H)，0.93(d，J＝6.41Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.69(m，2H)，2.24(s，6H)，2.39(s，3H)，2.43(m，2H)，2.84(t，J＝7.87Hz，2H)，4.97(m，1H)，5.15(s，2H)6.84(s，1H)，6.95(s，2H)，7.17(dd，J＝8.42，4.76Hz，1H)，7.31(d，J＝8.06Hz，1H)，7.40(m，3H)8.00(d，J＝4.76Hz，1H)，8.80(d，J＝8.06Hz，1H)。
實(shí)施例2(37)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸(此后，化合物(I))TLCRf 0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(d，J＝6.68Hz，3H)，0.92(d，J＝6.68Hz，3H)，1.39(m，1H)，1.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.24(s，6H)，2.42(t，J＝7.32Hz，2H)，2.81(t，J＝7.05Hz，2H)，4.97(m，1H)，5.09(s，2H)，6.66(m，1H)，6.83(s，1H)，6.92(dd，J＝11.44，2.47Hz，1H)，6.97(s，2H)，7.15(t，J＝7.60Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.38(m，1H)。
實(shí)施例2(38)3-(4-(3-氟苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.53(m，4H)，2.85(t，J＝7.69Hz，2H)，3.81(d，J＝8.79Hz，4H)，5.15(s，2H)，6.78(m，1H)，6.90(m，2H)，7.33(m，2H)，7.46(m，4H)，7.65(dd，J＝8.79，1.65Hz，1H)，7.88(m，4H)，8.79(s，1H)。
實(shí)施例2(39)3-(4-(3-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.59(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.28(s，3H)，2.54(m，4H)，2.85(t，J＝7.32Hz，2H)，3.81(d，J＝8.97Hz，4H)，5.10(s，2H)，6.80(m，3H)，7.17(t，J＝7.78Hz，1H)，7.31(d，J＝7.51Hz，1H)，7.46(m，4H)，7.65(dd，J＝8.79，1.83Hz，1H)，7.88(m，4H)，8.78(s，1H)。
實(shí)施例2(40)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.51(m，2H)，2.05(m，2H)，2.12(s，3H)，2.28(m，5H)，2.58(m，4H)，2.98(t，J＝8.24Hz，2H)，3.62(m，4H)，5.10(s，2H)，6.64(m，1H)，6.88(s，1H)，7.00(d，J＝7.69Hz，1H)，7.17(m，3H)，7.26(m，2H)，7.34(d，J＝8.06Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.48(s，1H)，8.09(s，1H)。
實(shí)施例2(41)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸
TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.09(m，2H)，2.15(s，3H)，2.26(s，3H)，2.44(m，2H)，2.52(m，2H)，2.90(t，J＝7.69Hz，2H)，3.76(d，J＝6.59Hz，4H)，5.10(s，2H)，6.66(d，J＝7.32Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.88(s，1H)，7.03(d，J＝7.32Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.33(d，J＝7.69Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.57(m，1H)，8.82(s，1H)。
實(shí)施例2(42)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.58(m，4H)，2.91(t，J＝7.96Hz，2H)，3.77(m，4H)，5.22(s，2H)，6.78(m，1H)，7.31(m，6H)，7.46(m，2H)，7.77(d，J＝6.96Hz，1H)，7.86(d，J＝7.51Hz，1H)，8.90(s，1H)。
實(shí)施例2(43)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07(m，2H)，2.18(s，3H)，2.26(s，3H)，2.57(m，4H)，2.92(t，J＝8.06Hz，2H)，3.77(m，4H)，5.12(s，2H)，6.67(d，J＝7.51Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.04(d，J＝7.32Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.45(m，1H)，7.53(s，1H)，7.77(d，J＝6.77Hz，1H)，7.85(d，J＝7.32Hz，1H)，8.91(s，1H)。
實(shí)施例2(44)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83(m，2H)，2.26(m，4H)，2.70(m，2H)，2.87(t，J＝7.41Hz，2H)，3.14(t，J＝7.51Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.85(m，2H)，5.10(s，2H)，6.07(s，1H)，6.62(m，1H)，6.76(m，1H)，7.02(m，3H)，7.17(m，2H)，7.34(d，J＝7.69Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.51(d，J＝1.83Hz，1H)。
實(shí)施例2(45)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82(m，2H)，2.26(m，7H)，2.32(s，3H)，2.70(m，2H)，2.87(t，J＝7.14Hz，2H)，3.14(t，J＝7.14Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.85(m，2H)，5.06(s，2H)，5.98(s，1H)，6.71(d，J＝6.22Hz，2H)，7.01(m，3H)，7.18(m，2H)，7.33(d，J＝7.87Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.54(m，1H)。
實(shí)施例2(46)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.26(m，7H)，2.32(s，3H)，2.63(m，2H)，2.86(t，J＝7.37Hz，2H)，3.13(t，J＝7.37Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.84(m，2H)，5.06(s，2H)，5.95(s，1H)，6.72(m，2H)，6.95(m，2H)，7.04(d，J＝7.87Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.33(d，J＝7.87Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.10，1.50Hz，1H)，7.51(d，J＝1.28Hz，1H)。
實(shí)施例2(47)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.27(m，4H)，2.67(m，2H)，2.85(t，J＝7.23Hz，2H)，3.13(t，J＝7.23Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.85(m，2H)，5.09(s，2H)，6.11(s，1H)，6.62(m，1H)，6.75(m，1H)，6.98(m，4H)，7.21(m，1H)，7.33(d，J＝8.06Hz，1H)，7.46(m，2H)。
實(shí)施例2(48)
3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.27(m，10H)，2.66(m，2H)，2.86(t，J＝7.14Hz，2H)，3.14(t，J＝7.14Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.86(m，2H)，5.06(s，2H)，5.98(s，1H)，6.71(m，2H)，6.94(m，4H)，7.21(m，1H)，7.33(d，J＝7.69Hz，1H)，7.47(d，J＝8.06Hz，1H)，7.51(s，1H)。
實(shí)施例2(49)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72(m，2H)，2.16(m，4H)，2.53(m，2H)，2.81(t，J＝7.14Hz，2H)，3.07(t，J＝7.32Hz，2H)，3.43(m，2H)，3.76(m，2H)，5.28(s，2H)，5.75(s，1H)，6.54(dd，J＝3.20，0.82Hz，1H)，6.87(m，3H)，7.20(m，8H)，7.54(dd，J＝8.88，5.58Hz，1H)。
實(shí)施例2(50)3-(4-(6-氟吲哚-3-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73(m，2H)，2.18(m，4H)，2.56(m，2H)，2.83(t，J＝7.56Hz，2H)，3.08(t，J＝7.56Hz，2H)，3.50(m，2H)，3.78(m，2H)，4.09(s，1H)，5.76(s，1H)，6.83(m，1H)，6.93(d，J＝2.75Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.61，2.29Hz，1H)，7.26(m，10H)，8.03(s，1H)。
實(shí)施例2(51)3-(4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.69(m，2H)，2.07(m，2H)，2.18(m，2H)，2.31(d，J＝1.10Hz，3H)，2.50(m，2H)，2.80(t，J＝7.23Hz，2H)，3.06(t，J＝7.23Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.75(m，2H)，5.28(s，2H)，5.62(s，1H)，6.84(d，J＝1.46Hz，1H)，6.90(d，J＝1.10Hz，1H)，7.18(m，10H)，7.59(m，1H)。
實(shí)施例2(52)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82(m，2H)，2.28(m，4H)，2.67(m，2H)，2.87(t，J＝7.18Hz，2H)，3.14(t，J＝7.18Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.85(m，2H)，5.06(s，2H)，6.16(s，1H)，7.30(m，12H)。
實(shí)施例2(53)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(m，2H)，2.47(m，2H)，2.64(t，J＝7.18Hz，2H)，2.94(t，J＝7.18Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.89(m，2H)，5.27(s，2H)，6.38(s，1H)，6.58(d，J＝3.11Hz，1H)，6.90(m，3H)，7.10(m，2H)，7.19(m，1H)，7.47(m，3H)，7.59(dd，J＝8.60，5.31Hz，1H)，7.81(m，4H)。
實(shí)施例2(54)3-(4-(6-氟吲哚-3-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(m，2H)，2.51(m，2H)，2.67(t，J＝7.28Hz，2H)，2.96(t，J＝7.28Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.91(m，2H)，4.10(s，2H)，6.40(s，1H)，6.85(m，1H)，6.92(d，J＝1.83Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.18(d，J＝8.42Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.37(dd，J＝8.88，5.03Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.53(dd，J＝8.97，1.83Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.86(m，1H)，8.04(s，1H)。
實(shí)施例2(55)3-(4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(m，2H)，2.37(d，J＝1.10Hz，3H)，2.42(m，2H)，2.62(t，J＝7.23Hz，2H)，2.93(t，J＝7.23Hz，2H)，3.56(m，2H)，3.87(m，2H)，5.28(s，2H)，6.27(s，1H)，6.90(dd，J＝6.68，1.19Hz，2H)，7.17(m，5H)，7.44(m，3H)，7.63(m，1H)，7.80(m，4H)。
實(shí)施例2(56)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70(m，2H)，2.16(m，4H)，2.51(m，2H)，2.80(t，J＝7.32Hz，2H)，3.07(t，J＝7.32Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.76(m，2H)，5.29(s，2H)，5.76(s，1H)，6.54(d，J＝3.30Hz，1H)，6.89(m，6H)，7.11(m，2H)，7.22(m，2H)，7.54(dd，J＝8.61，5.31Hz，1H)。
實(shí)施例2(57)3-(2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(m，2H)，2.11(m，4H)，2.30(s，3H)，2.47(m，2H)，2.78(t，J＝7.32Hz，2H)，3.05(t，J＝7.32Hz，2H)，3.37(m，2H)，3.74(m，2H)，5.28(s，2H)，5.62(s，1H)，6.88(m，5H)，7.15(m，6H)，7.58(d，J＝6.96Hz，1H)。
實(shí)施例2(58)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.29(m，4H)，2.66(m，2H)，2.87(t，J＝7.28Hz，2H)，3.13(t，J＝7.28Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.83(s，2H)，5.07(s，2H)，6.21(s，1H)，6.92(m，3H)，7.30(m，8H)。
實(shí)施例2(59)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸NMR(300MHz，CDCl3)δ1.82(m，2H)，2.25(m，4H)，2.64(m，2H)，2.84(t，J＝7.32Hz，2H)，3.13(t，J＝7.32Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.83(m，2H)，5.08(s，2H)，6.09(s，1H)，6.62(m，1H)，6.75(m，1H)，6.99(m，3H)，7.15(m，2H)，7.32(d，J＝7.87Hz，1H)，7.45(m，2H)。
參考實(shí)施例127-甲氧基甲氧基香豆素在氬氛中，于0℃向7-羥基香豆素(100g)、異丙基乙基胺(161mL)的無(wú)水DMF(500mL)溶液中加入甲氧基甲基氯(70.3mL)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入己烷/乙酸乙酯(2/1)和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物，并使用乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(74.1g)。
TLCRf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝9.6Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.49(s，3H)。
參考實(shí)施例133-(4-甲氧基甲氧基-2-羥基苯基)丙烯酸甲酯使用參考實(shí)施例12中制備的化合物(74.1g)經(jīng)與參考實(shí)施例3的一系列反應(yīng)相同的過(guò)程獲得具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(100g)。
TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝16Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝2.2Hz，1H)，6.51(d，J＝16Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.17(s，2H)，3.81(s，3H)，3.47(s，3H)。
參考實(shí)施例143-(4-甲氧基甲氧基-2-羥基苯基)丙酸甲酯在氫氛中室溫?cái)嚢鑵⒖紝?shí)施例13中制備的化合物(90g)和10％鈀碳(8.4g)的甲醇(1000mL)溶液。反應(yīng)混合物經(jīng)celite(商標(biāo))過(guò)濾。濃縮濾液得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(92.1g)。
TLCRf 0.47(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.69(s，3H)，3.46(s，3H)，2.84(t，J＝6.1Hz，2H)，2.69(t，J＝6.1Hz，2H)。
參考實(shí)施例153-(4-甲氧基甲氧基-2-羧基苯基)丙酸甲酯使用參考實(shí)施例14中制備的化合物(82.8g)經(jīng)與參考實(shí)施例5的一系列反應(yīng)相同的過(guò)程獲得具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(51.4g)。
TLCRf 0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.67(s，3H)，3.49(s，3H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)。
參考實(shí)施例163-(2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)-4-甲氧基甲氧基苯基)丙酸甲酯使用參考實(shí)施例15中制備的化合物(82.8g)經(jīng)與參考實(shí)施例1的一系列反應(yīng)相同的過(guò)程獲得具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(15.9g)。
TLCRf 0.69(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92-7.78(m，2H)，7.63-7.43(m，4H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.10(s，2H)，3.61(s，3H)，3.41(s，3H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74-2.56(m，2H)，1.80(d，J＝6.6Hz，3H)。
參考實(shí)施例173-(2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)-4-甲氧基甲氧基苯基)丙醇在氮氛中，于冰浴中，向參考實(shí)施例16中制備的化合物(15.9g)的無(wú)水四氫呋喃(100mL)溶液中加入硼氫化鋰(2.03g)。于60℃攪拌該混合物4小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水和飽和氯化銨溶液。該混合物經(jīng)乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(13.2g)。
TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.63-7.43(m，4H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.91(d，J＝2.8Hz，1H)，6.23-6.04(m，2H)，5.09(s，2H)，3.59-3.43(m，3H)，3.41(s，3H)，2.88-2.71(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.79(d，J＝6.6Hz，3H)。
參考實(shí)施例183-(2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)-4-甲氧基甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯在氬氛中，于冰浴中向參考實(shí)施例17中制備的化合物(13.2g)和三乙胺(7.80mL)的無(wú)水THF(80mL)溶液中滴加甲磺酰氯(3.18mL)。攪拌該混合物10分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋。稀釋液經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(22.3g)。
TLCRf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
參考實(shí)施例194-(2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)-4-甲氧基甲氧基苯基)丁腈在氬氛中，于80℃攪拌參考實(shí)施例18中制備的化合物(22.3g)和氰化鈉(2.01g)的無(wú)水二甲亞砜(100mL)溶液5小時(shí)。冰浴中，向該反應(yīng)混合物加入水。該混合物經(jīng)乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)叔丁基甲基醚/己烷結(jié)晶得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(10.2g)。
TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.64-7.44(m，4H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.18-5.99(m，2H)，5.11(s，2H)，3.42(s，3H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30-2.12(m，2H)，2.00-1.86(m，2H)，1.80(d，J＝6.6Hz，3H)。
參考實(shí)施例204-(2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)-4-甲氧基甲氧基苯基)丁酸向參考實(shí)施例19中制備的化合物(7.13g)的乙醇(30mL)溶液中加入33％氫氧化鉀水溶液(10mL)。于80℃攪拌該混合物過(guò)夜。向該反應(yīng)混合物中加入6N鹽酸并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(9.39g)。
TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.78(m，2H)，7.63-7.42(m，4H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.19-6.02(m，2H)，5.08(s，2H)，3.41(s，3H)，2.83-2.64(m，2H)，2.37-2.17(m，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.78(d，J＝6.6Hz，3H)。
參考實(shí)施例214-(2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)-4-羥基苯基)丁酸甲酯向參考實(shí)施例20中制備的化合物(9.39g)的甲醇(40mL)溶液中加入濃硫酸(1mL)。于60℃攪拌該混合物過(guò)夜。冰浴中，向該反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)己烷結(jié)晶得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(6.45g)。
TLCRf 0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.59-7.40(m，4H)，6.96(m，1H)，6.74-6.66(m，2H)，6.27-6.04(m，3H)，3.57(s，3H)，2.75-2.54(m，2H)，2.28-2.07(m，2H)，1.87-1.67(m，2H)，1.76(d，J＝6.6Hz，3H)。
參考實(shí)施例222-溴-5-硝基苯甲酸芐酯在氬氛中，向2-溴-5-硝基苯甲酸(5.14g)的DMF溶液中加入溴芐(2.73mL)和碳酸鉀(4.33g)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯提取該混合物。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)己烷/乙酸乙酯洗滌得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(6.59g)。
TLCRf 0.62(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49-7.39(m，5H)，5.42(s，2H)。
參考實(shí)施例232-(2-乙氧基羰基乙烯基)-5-硝基苯甲酸芐酯在氬氛中，向參考實(shí)施例22中制備的化合物(5.57g)的二甲亞砜(30mL)溶液中加入丙烯酸乙酯(3.6mL)、乙酸鈀(II)(186mg)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(460mg)和三乙胺(11.6mL)。于80℃攪拌該混合物4小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，該混合物經(jīng)celite(商標(biāo))過(guò)濾。濾液經(jīng)乙酸乙酯提取。有機(jī)層經(jīng)水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留經(jīng)硅膠柱色譜純化得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(5.33g)。
TLCRf 0.45(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(d，J＝15.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49-7.39(m，5H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
參考實(shí)施例242-(2-乙氧基羰基乙基)-5-氨基苯甲酸向參考實(shí)施例23中制備的化合物(5.33g)的乙醇(40mL)/乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％鈀碳(500mg)。氫氛中室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)celite(商標(biāo))過(guò)濾。濃縮濾液。殘留物經(jīng)己烷/乙酸乙酯洗滌得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(2.72g)。
TLCRf 0.70(乙酸乙酯)；NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
參考實(shí)施例252-(2-乙氧基羰基乙基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸于65℃攪拌參考實(shí)施例24中制備的化合物(4.00g)和叔丁基焦碳酸酯(5.52g)的THF(8mL)溶液2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。殘留經(jīng)叔丁基甲基醚/己烷結(jié)晶得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(4.86g)。
TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，1H)，6.63(brs，1H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝7.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.53(s，9H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例34-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸甲酯室溫下攪拌參考實(shí)施例21中制備的化合物(250mg)、3，4-(亞甲基二氧基)苯基硼酸(318mg)、乙酸銅(II)(116mg)、三乙胺(445μL)和4分子篩(63mg)的無(wú)水二氯甲烷溶液3天。反應(yīng)混合物經(jīng)celite(商標(biāo))過(guò)濾并使用乙酸乙酯稀釋濾液。稀釋液相繼經(jīng)飽和氯化銨溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化得到具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(85mg)。
TLCRf 0.44(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(m，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.59-7.42(m，4H)，7.12(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.16-6.02(m，2H)，5.99-5.95(m，2H)，3.62(s，3H)，2.84-2.63(m，2H)，2.33-2.12(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.78(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例44-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸使用實(shí)施例3中制備的化合物(80mg)經(jīng)與參考實(shí)施例2的一系列反應(yīng)相同的過(guò)程獲得具有下列物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(74mg)。
TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.32Hz，3H)，1.89(m，2H)，2.28(m，2H)，2.75(m，2H)，5.96(d，J＝1.37Hz，2H)，6.07(m，2H)，6.40(dd，J＝8.45，2.40Hz，1H)，6.49(d，J＝2.40Hz，1H)，6.71(d，J＝8.45Hz，1H)，6.85(m，2H)，7.12(d，J＝8.52Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.84(m，2H)，8.18(d，J＝7.97Hz，1H)。
實(shí)施例4(1)-4(48)使用參考實(shí)施例15制備的化合物和相應(yīng)的化合物經(jīng)與參考實(shí)施例16→參考實(shí)施例21→實(shí)施例3→實(shí)施例4一系列反應(yīng)相同的過(guò)程，或者使用參考實(shí)施例24制備的化合物和相應(yīng)的化合物經(jīng)與參考實(shí)施例16→實(shí)施例3→實(shí)施例4一系列反應(yīng)相同的過(guò)程，或者使用參考實(shí)施例15或參考實(shí)施例25制備的化合物和相應(yīng)的化合物經(jīng)與參考實(shí)施例16→參考實(shí)施例17→參考實(shí)施例18→參考實(shí)施例19→參考實(shí)施例20→參考實(shí)施例21→實(shí)施例3→實(shí)施例4一系列反應(yīng)相同的過(guò)程獲得下列化合物。
實(shí)施例4(1)4-(4-(3-甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.59Hz，3H)，1.90(m，2H)，2.30(s，3H)，2.29(m，2H)，2.77(m，2H)，6.08(m，2H)，6.73(m，2H)，6.91(m，3H)，7.16(m，2H)，7.50(m，4H)，7.81(m，1H)，7.86(m，1H)，8.19(m，1H)。
實(shí)施例4(2)4-(4-(3-氰基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(d，J＝6.59Hz，3H)，1.93(m，2H)，2.31(m，2H)，2.78(m，2H)，6.03(d，J＝8.52Hz，1H)，6.12(m，1H)，6.95(m，2H)，7.14(m，2H)，7.23(d，J＝8.79Hz，1H)7.45(m，6H)，7.82(d，J＝8.24Hz，1H)，7.87(m，1H)8.20(m，1H)。
實(shí)施例4(3)4-(4-(3，4-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝6.41Hz，3H)，1.91(m，2H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.30(m，2H)，2.76(m，2H)，6.08(m，2H)，6.67(dd，J＝8.24，2.56Hz，1H)，6.74(d，J＝2.56Hz，1H)，6.88(m，2H)，7.05(d，J＝8.06Hz，1H)，7.12(d，J＝8.24Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.80(d，J＝8.06Hz，1H)，7.86(m，1H)，8.19(m，1H)。
實(shí)施例4(4)4-(4-(茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.41Hz，3H)，1.91(m，2H)，2.09(m，2H)，2.30(m，2H)，2.76(m，2H)，2.86(q，J＝7.38Hz，4H)，6.06(m，2H)，6.72(dd，J＝8.06，2.38Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.89(m，2H)，7.13(d，J＝8.24Hz，2H)，7.51(m，4H)，7.80(d，J＝8.24Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.19(m，1H)。
實(shí)施例4(5)4-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.59Hz，3H)，1.92(m，2H)，2.25(s，6H)，2.31(m，2H)，2.78(m，2H)，6.00(d，J＝8.42Hz，1H)，6.10(m，1H)，6.55(s，2H)，6.73(s，1H)，6.90(m，2H)，7.15(m，1H)，7.51(m，4H)，7.81(d，J＝8.06Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.20(m，1H)。
實(shí)施例4(6)4-(4-(3-甲硫基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(d，J＝6.59Hz，3H)，1.92(m，2H)，2.31(m，2H)，2.43(s，3H)，2.77(m，2H)，6.01(m，1H)，6.11(m，1H)，6.67(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)，6.83(t，J＝1.83Hz，1H)，6.94(m，3H)，7.19(m，2H)，7.50(m，4H)，7.81(d，J＝8.06Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.20(d，J＝8.06Hz，1H)。
實(shí)施例4(7)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-氟苯基氨基)苯基)丙酸TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.89(d，J＝6.41Hz，3H)，0.92(d，J＝6.41Hz，3H)，1.38(m，1H)，1.72(m，2H)，2.23(s，6H)，2.42(m，2H)，2.77(t，J＝7.78Hz，2H)，4.96(m，1H)，6.58(m，1H)，6.86(m，3H)，6.93(s，2H)，7.04(m，2H)，7.20(m，2H)，8.48(s，1H)，8.73(d，J＝7.51Hz，1H)，12.04(s，1H)。
實(shí)施例4(8)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.37(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.22Hz，3H)，0.97(d，J＝6.22Hz，3H)，1.68(m，3H)，2.26(s，6H)，2.29(s，6H)，2.70(t，J＝7.14Hz，2H)，2.95(m，2H)，5.14(m，1H)，6.23(d，J＝8.79Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.67(s，2H)，6.89(s，1H)，6.93(s，2H)，7.02(m，2H)，7.12(m，1H)。
實(shí)施例4(9)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)苯基)丙酸TLCRf 0.33(氯仿∶甲醇＝19∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.41Hz，3H)，0.97(d，J＝6.41Hz，3H)，1.67(m，3H)，2.29(s，6H)，2.30(s，3H)，2.70(t，J＝7.69Hz，2H)，2.95(m，2H)，5.14(m，1H)，6.24(d，J＝8.42Hz，1H)，6.85(m，6H)，7.02(m，2H)，7.15(m，2H)。
實(shí)施例4(10)3-(4-(3-氰基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.61(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(m，6H)，1.38(m，1H)，1.69(m，2H)，2.23(s，6H)，2.42(t，J＝7.78Hz，2H)，2.78(t，J＝8.06Hz，2H)，4.95(m，1H)，6.83(s，1H)，6.93(s，2H)，7.00(d，J＝2.38Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.20(d，J＝8.24Hz，2H)，7.37(m，3H)，8.62(s，1H)，8.77(d，J＝8.79Hz，1H)。
實(shí)施例4(11)3-(4-(3，5-二氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.76(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(d，J＝6.41Hz，3H)，0.92(d，J＝6.41Hz，3H)，1.37(m，1H)，1.69(m，2H)，2.23(s，6H)，2.43(m，2H)，2.78(t，J＝7.87Hz，2H)，4.95(m，1H)，6.53(m，1H)，6.67(dd，J＝10.25，2.20Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.94(s，2H)，7.02(d，J＝2.20Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.21(d，J＝8.24Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.80(m，1H)。
實(shí)施例4(12)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氨基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.31Hz，3H)，0.97(d，J＝6.31Hz，3H)，1.68(m，3H)，2.29(s，6H)，2.68(m，2H)，2.92(m，2H)，5.12(m，1H)，5.94(s，2H)，6.27(d，J＝8.42Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.24，2.20Hz，1H)，6.64(d，J＝2.20Hz，1H)，6.73(d，J＝8.24Hz，1H)，6.89(m，5H)，7.08(d，J＝8.24Hz，1H)。
實(shí)施例4(13)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.32Hz，3H)，0.96(d，J＝6.32Hz，3H)，1.67(m，3H)2.28(s，6H)，2.29(s，6H)，2.72(m，2H)，3.00(m，2H)，5.13(m，1H)，6.19(d，J＝8.60Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.77(s，1H)，6.93(m，4H)，7.00(d，J＝2.56Hz，1H)，7.20(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(14)3-(4-(3，5-二氟苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝6.41Hz，6H)，1.67(m，3H)，2.30(s，6H)，2.72(m，2H)，3.01(m，2H)，5.15(m，1H)，6.28(d，J＝8.97Hz，1H)，6.52(m，3H)，6.90(s，1H)，6.94(s，2H)，7.02(m，2H)，7.27(m，1H)。
實(shí)施例4(15)3-(4-(3-氰基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(d，J＝6.59Hz，6H)，1.69(m，3H)，2.29(s，6H)，2.73(m，2H)，3.01(m，2H)，5.15(m，1H)，6.32(d，J＝8.79Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.94(s，2H)，7.00(m，2H)，7.21(m，2H)，7.27(m，1H)，7.41(m，2H)。
實(shí)施例4(16)4-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(d，J＝6.77Hz，3H)，1.92(m，2H)，2.27(s，6H)，2.31(t，J＝7.20Hz，2H)，2.77(t，J＝8.10Hz，2H)，5.45(m，1H)，6.11(d，J＝7.69Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.75(s，1H)，6.94(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.02(d，J＝2.56Hz，1H)，7.17(d，J＝8.42Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.82(m，4H)。
實(shí)施例4(17)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(d，J＝6.77Hz，3H)，2.26(s，6H)，2.77(t，J＝7.78Hz，2H)3.06(t，J＝7.78Hz，2H)，6.12(m，1H)，6.27(d，J＝8.06Hz，1H)，6.55(s，2H)，6.74(s，1H)，6.93(m，2H)，7.19(d，J＝8.24Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.81(d，J＝8.06Hz，1H)，7.87(m，1H)，8.17(d，J＝8.60Hz，1H)。
實(shí)施例4(18)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，6H)，2.38(m，2H)，2.58(m，2H)，2.67(t，J＝7.23Hz，2H)2.96(t，J＝7.23Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，6.55(s，1H)，6.63(s，2H)，6.79(s，1H)6.95(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.11(d，J＝2.56Hz，1H)，7.19(d，J＝8.42Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.59(dd，J＝8.60，1.83Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.91(d，J＝1.65Hz，1H)。
實(shí)施例4(19)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68(d，J＝6.96Hz，3H)，2.27(s，6H)，2.75(m，J＝7.41，7.41Hz，2H)，3.03(t，J＝7.41Hz，2H)，5.45(m，1H)，6.43(d，J＝7.87Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.76(s，1H)，6.95(dd，J＝8.60，2.75Hz，1H)，7.06(d，J＝2.75Hz，1H)，7.21(d，J＝8.60Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.83(m，4H)。
實(shí)施例4(20)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3-甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.30Hz，6H)，1.68(m，3H)，2.28(s，6H)，2.34(s，3H)，2.72(t，J＝7.60Hz，2H)，2.98(m，2H)，5.17(m，1H)，6.23(d，J＝8.60Hz，1H)，6.61(s，2H)6.77(s，1H)，6.94(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.00(d，J＝2.56Hz，1H)，7.17(m，5H)。
實(shí)施例4(21)3-(4-(3-甲基苯基氨基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(m，2H)，2.25(s，3H)，2.44(m，4H)，2.77(t，J＝7.69Hz，2H)，3.79(m，4H)，6.67(d，J＝7.32Hz，1H)，6.90(d，J＝8.06Hz，1H)，7.02(m，2H)，7.14(m，3H)，7.49(m，2H)，7.64(dd，J＝8.60，1.65Hz，1H)，7.87(m，4H)8.21(s，1H)，8.71(s，1H)，12.06(s，1H)。
實(shí)施例4(22)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(m，2H)，2.21(s，6H)，2.47(m，4H)，2.76(t，J＝7.87Hz，2H)，3.80(m，4H)，6.50(s，1H)，6.77(s，2H)，6.99(dd，J＝8.42，2.20Hz，1H)，7.13(d，J＝8.42Hz，1H)，7.18(d，J＝2.20Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.64(dd，J＝8.79，1.83Hz，1H)，7.87(m，4H)，8.13(s，1H)，8.71(s，1H)，12.06(s，1H)。
實(shí)施例4(23)4-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.52(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝6.59Hz，3H)，1.90(m，2H)，2.22(s，6H)，2.29(m，2H)，2.72(m，2H)，6.07(m，2H)，6.57(s，1H)，6.60(s，2H)，6.91(d，J＝2.40Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.40，2.40Hz，1H)，7.07(d，J＝8.40Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.84(m，2H)，8.22(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(24)4-(4-(3-氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.48(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.59Hz，3H)，1.90(m，2H)，2.28(m，2H)，2.73(m，2H)，5.70(s，1H)，6.09(m，2H)，6.61(m，3H)，6.94(d，J＝2.20Hz，1H)，7.10(m，3H)，7.53(m，4H)，7.84(m，2H)，8.21(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(25)4-(4-(3-甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝6.59Hz，3H)，1.90(m，2H)，2.26(s，3H)，2.29(m，2H)，2.72(m，2H)，6.08(m，2H)，6.75(m，3H)，6.91(d，J＝2.20Hz，1H)，7.06(m，3H)，7.51(m，4H)，7.84(m，2H)，8.22(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(26)4-(4-(3，5-二氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.44(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.22Hz，3H)，1.89(m，2H)，2.26(m，2H)，2.73(m，2H)，5.87(s，1H)，6.10(m，2H)，6.34(m，3H)，6.94(d，J＝2.40Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.40，2.40Hz，1H)，7.13(d，J＝8.10Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.83(m，2H)，8.21(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(27)4-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.52(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(d，J＝6.59Hz，3H)，1.89(m，2H)，2.27(m，2H)，2.69(m，2H)，5.92(s，2H)，6.06(m，2H)，6.45(dd，J＝8.06，2.20Hz，1H)，6.57(d，J＝1.83Hz，1H)，6.68(d，J＝8.40Hz，1H)，6.77(d，J＝2.56Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.40，2.10Hz，1H)，7.02(d，J＝8.06Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.84(m，2H)，8.20(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(28)
4-(4-(3-氰基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸TLCRf 0.54(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(d，J＝6.22Hz，3H)，1.89(m，2H)，2.27(m，2H)，2.73(m，2H)，5.94(s，1H)，6.12(m，2H)，6.93(d，J＝2.20Hz，1H)，7.16(m，6H)，7.49(m，4H)，7.84(m，2H)，8.21(d，J＝8.42Hz，1H)。
實(shí)施例4(29)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3-甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(dd，J＝10.25，6.41Hz，6H)，1.38(m，1H)，1.70(m，2H)，2.19(s，6H)，2.27(s，3H)，2.41(dd，J＝8.97，6.77Hz，2H)，2.74(t，J＝7.78Hz，2H)，4.98(m，1H)，6.46(s，1H)6.71(s，2H)，6.98(m，3H)，7.13(m，4H)，8.07(s，1H)，8.74(d，J＝8.97Hz，1H)。
實(shí)施例4(30)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54(d，J＝6.96Hz，3H)，2.17(s，6H)，2.45(m，2H)，2.79(t，J＝7.69Hz，2H)，5.91(m，1H)，6.46(s，1H)，6.68(s，2H)，7.00(m，2H)，7.11(m，1H)，7.54(m，4H)，7.82(d，J＝8.06Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.87，1.28Hz，1H)8.05(s，1H)，8.22(d，J＝8.06Hz，1H)，8.99(m，1H)。
實(shí)施例4(31)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(d，J＝6.96Hz，3H)，2.18(s，6H)，2.44(m，2H)，2.79(t，J＝7.69Hz，2H)，5.28(m，1H)，6.47(s，1H)，6.70(s，2H)，7.01(m，2H)，7.12(m，1H)，7.47(m，2H)，7.57(dd，J＝8.42，1.65Hz，1H)，7.86(m，4H)，8.06(s，1H)，8.91(d，J＝8.06Hz，1H)。
實(shí)施例4(32)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.89(m，2H)，2.20(s，6H)，2.24(s，6H)，2.40(m，4H)，2.75(m，2H)，3.73(m，4H)，6.48(s，1H)，6.77(s，2H)，6.83(s，1H)，6.98(dd，J＝8.33，2.29Hz，1H)，7.03(s，2H)，7.12(d，J＝8.24Hz，1H)，7.19(d，J＝2.20Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.54(s，1H)。
實(shí)施例4(33)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.44(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.20(s，6H)，2.28(s，3H)，2.41(m，4H)，2.76(m，2H)，3.75(m，4H)，6.48(s，1H)，6.76(s，2H)，6.99(m，2H)，7.12(d，J＝8.42Hz，1H)，7.21(m，5H)，8.12(s，1H)。
實(shí)施例4(34)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(m，2H)，2.30(s，6H)，2.35(s，3H)，2.47(m，2H)，2.69(t，J＝7.14Hz，2H)，2.97(t，J＝7.23Hz，2H)，3.77(m，2H)3.91(m，2H)，6.40(s，1H)，6.63(m，2H)6.78(m，1H)，6.95(dd，J＝8.51，2.65Hz，1H)，7.08(m，2H)7.20(d，J＝8.42Hz，1H)，7.26(m，3H)。
實(shí)施例4(35)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯氧基)苯基)丙酸
TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(s，6H)，2.48(m，4H)，2.69(t，J＝7.14Hz，2H)，2.98(t，J＝7.14Hz，2H)，3.83(m，4H)，6.61(m，3H)，6.76(m，2H)，6.95(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.09(d，J＝2.56Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.38(m，1H)，7.55(m，1H)。
實(shí)施例4(36)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯基氨基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，6H)，2.48(m，4H)，2.69(t，J＝7.10Hz，2H)，2.94(t，J＝7.10Hz，2H)，3.84(m，4H)，6.63(m，2H)，6.69(s，2H)，6.74(d，J＝0.73Hz，1H)，7.07(m，3H)，7.21(m，2H)，7.39(m，1H)，7.55(m，1H)。
實(shí)施例4(37)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，2.00(m，2H)，2.22(s，6H)，2.26(m，2H)，2.48(m，2H)，2.58(m，2H)，2.93(m，2H)，3.52(m，2H)，3.65(m，2H)，6.68(s，2H)，6.78(s，1H)，6.92(d，J＝2.56Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.40，2.56Hz，1H)，7.14(m，3H)，7.26(m，3H)，8.01(s，1H)。
實(shí)施例4(38)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.89(m，2H)，2.21(s，6H)，2.25(s，6H)，2.35(d，J＝12.63Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.84(t，J＝7.96Hz，2H)，3.69(m，4H)6.69(s，2H)，6.81(m，2H)，6.89(d，J＝2.75Hz，1H)，6.98(m，3H)，7.29(d，J＝8.42Hz，1H)，8.54(s，1H)。
實(shí)施例4(39)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，2H)，2.01(m，2H)，2.16(s，6H)，2.27(d，J＝14.10Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.88(t，J＝7.87Hz，2H)，3.62(m，4H)，6.44(s，1H)，6.75(s，2H)，6.98(dd，J＝8.42，2.38Hz，1H)，7.15(m，5H)，7.24(m，2H)7.99(s，1H)，8.11(s，1H)。
實(shí)施例4(40)3-(2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)苯基)丙酸TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90(m，2H)，2.24(s，9H)，2.41(m，4H)，2.78(t，J＝8.06Hz，2H)，3.74(m，4H)，6.65(d，J＝6.96Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，J＝9.15Hz，1H)，7.01(m，4H)，7.12(m，3H)，8.20(s，1H)，8.53(s，1H)。
實(shí)施例4(41)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯氧基)苯基)丙酸TLCRf 0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(m，2H)，2.25(s，6H)，2.54(m，4H)，2.87(t，J＝7.87Hz，2H)，3.73(m，4H)，6.68(s，2H)，6.82(s，1H)，6.97(m，2H)，7.32(m，4H)，7.75(m，1H)，7.84(dd，J＝8.06，0.92Hz，1H)，8.85(s，1H)。
實(shí)施例4(42)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯基氨基)苯基)丙酸TLCRf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04(m，2H)，2.20(s，6H)，2.59(m，4H)，2.81(m，2H)，3.75(m，4H)，6.49(s，1H)，6.76(s，2H)，7.00(dd，J＝8.33，2.29Hz，1H)，7.13(d，J＝8.42Hz，1H)，7.19(d，J＝2.38Hz，1H)，7.32(m，3H)，7.76(dd，J＝6.96，1.65Hz，1H)，7.82(d，J＝8.42Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.82(s，1H)。
實(shí)施例4(43)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(m，2H)，2.23(m，4H)，2.28(s，6H)，2.60(m，2H)，2.83(t，J＝7.40Hz，2H)，3.08(t，J＝7.40Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.82(m，2H)，5.96(s，1H)，6.64(s，2H)，6.78(s，1H)，6.95(m，3H)，7.06(d，J＝2.56Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.22(d，J＝8.60Hz，1H)。
實(shí)施例4(44)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(m，2H)，2.24(m，10H)，2.60(m，2H)，2.81(t，J＝7.32Hz，2H)，3.04(t，J＝7.32Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.81(m，2H)，5.98(s，1H)，6.62(s，1H)，6.70(s，2H)，6.94(m，2H)，7.10(m，5H)。
實(shí)施例4(45)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)，2.24(m，10H)，2.68(m，2H)，2.83(t，J＝7.28Hz，2H)，3.05(t，J＝7.28Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.84(m，2H)，5.96(s，1H)，6.63(s，1H)，6.71(s，2H)，7.09(m，7H)。
實(shí)施例4(46)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，1％乙酸)；NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.98(m，2H)，2.25(m，8H)，2.56(m，4H)，2.92(t，J＝7.78Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.66(m，2H)，6.67(d，J＝0.73Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.95(m，2H)，7.09(m，2H)，7.20(m，2H)，7.30(d，J＝8.42Hz，1H)，8.03(s，1H)。
實(shí)施例4(47)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(m，2H)，2.24(m，4H)，2.28(s，6H)，2.63(m，2H)，2.83(t，J＝6.99Hz，2H)，3.08(t，J＝6.99Hz，2H)，3.64(m，2H)，3.82(m，2H)，5.96(s，1H)，6.64(s，2H)，6.78(s，1H)，6.91(m，4H)，7.05(d，J＝2.56Hz，1H)，7.22(m，2H)。
實(shí)施例4(48)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸TLCRf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(m，2H)，2.24(m，10H)，2.61(m，2H)，2.82(t，J＝7.36Hz，2H)，3.04(t，J＝7.36Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.81(m，2H)，5.99(s，1H)，6.62(s，1H)，6.70(s，2H)，7.05(m，7H)。
制劑實(shí)施例1下列組分經(jīng)常規(guī)方法混合并沖壓成100片各自包含5mg活性成分的片劑。
本發(fā)明的化合物 500mg羧基甲基纖維素鈣(崩解劑) 200mg硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 100mg微晶纖維素 9.2g
制劑實(shí)施例2下列組分經(jīng)常規(guī)方法混合。溶液經(jīng)常規(guī)方法滅菌，將5ml溶液置于安瓿中并冷凍干燥得到100個(gè)各自包含20mg活性成分的安瓿。
本發(fā)明的化合物 2.0g甘露醇 20g蒸餾水 500ml測(cè)試實(shí)施例1通過(guò)例如下面的試驗(yàn)證明了本發(fā)明的化合物與PGE2受體尤其是EP3受體強(qiáng)烈結(jié)合并顯示拮抗活性。
(i)使用表達(dá)前列腺素類受體亞型的細(xì)胞的結(jié)合測(cè)定使用表達(dá)前列腺素類受體亞型(小鼠EP1、EP2、EP3α和EP4)的CHO細(xì)胞，根據(jù)Sugimoto等的方法[J.Biol.Chem.，267，6463-6466(1992)]完成了膜級(jí)分的制備。
包含膜級(jí)分(50μL)、[3H]-PGE2的終體積為150μL的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定混合物于室溫孵化1小時(shí)。通過(guò)加入3mL冰冷緩沖液終止該反應(yīng)。減壓下使該混合物快速通過(guò)玻璃過(guò)濾器(GF/B)。通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)量與過(guò)濾器有關(guān)的放射活性。
根據(jù)Scatchard曲線[Ann.N.Y.Acad.Sci.，51，660(1949)]測(cè)定Kd和Bmax值。存在過(guò)量(10μM)未標(biāo)記的PGE2時(shí)，測(cè)定了非特異性結(jié)合的結(jié)合量。在競(jìng)爭(zhēng)特異性[3H]-PGE2結(jié)合測(cè)定試驗(yàn)中，以2.5nM的濃度加入[3H]-PGE2且以各種濃度加入本發(fā)明的化合物。在所有反應(yīng)中使用下面的緩沖液。
緩沖液10mM磷酸鉀(pH 6.0)，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.1M NaCl.[C]是[3H]-PGE2的濃度。
通過(guò)下面的等式計(jì)算各化合物的抑制常數(shù)(Ki)Ki＝IC50/(1+([C]/Kd))結(jié)果表明，本發(fā)明化合物的Ki低于100nM，強(qiáng)烈結(jié)合于EP3受體上。
(ii)使用表達(dá)前列腺素類受體亞型的細(xì)胞的EP3拮抗活性測(cè)定根據(jù)Sugimoto等的方法[J.Biol.Chem.，267，6463-6466(1992)]完成了表達(dá)小鼠EP3受體亞型的CHO細(xì)胞的制備。試驗(yàn)前將該細(xì)胞培養(yǎng)于96-孔微板(104細(xì)胞/孔)中兩天。使用100μL的PBS洗滌各孔后，加入Fura-2AM，細(xì)胞吸收60分鐘。使用HEPES洗滌各孔后，于37℃加入測(cè)試化合物和PGE2(10nM)。測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的變化。即，進(jìn)行340/380nm波長(zhǎng)的激發(fā)并測(cè)量510nm的熒光，然后計(jì)算熒光強(qiáng)度的比值。順便地，在使用PGE2(10nM)作為激動(dòng)劑的情況下，測(cè)試計(jì)算為抑制率的化合物的拮抗活性并計(jì)算IC50值。
結(jié)果表明，本發(fā)明化合物的IC50低于100nM，強(qiáng)烈結(jié)合于EP3受體上。
測(cè)試實(shí)施例2下面使用尖叫反應(yīng)作為指數(shù)研究了本發(fā)明化合物對(duì)于佐劑-誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型的疼痛反應(yīng)的抑制作用，該模型是慢性關(guān)節(jié)炎疼痛模型。
使用了七周齡的Lewis雄性大鼠。測(cè)量各大鼠左后腿的體積后，向右后腿的爪皮中注射懸浮于液體石蠟中的600μg/100μL的乳酪分枝桿菌(Difco)死細(xì)胞，以產(chǎn)生佐劑-關(guān)節(jié)炎大鼠。注射該佐劑22天后，在口服給予測(cè)試物前彎曲伸展左后腿膝關(guān)節(jié)五次，并使用在這五次中均尖叫的大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。按照前一天左后腿浮腫的體積進(jìn)行分組，每組包括10只大鼠。本發(fā)明的各化合物(1、3、10和30mg/kg)和作為對(duì)照的0.5％甲基纖維素水溶液(5mL/kg)口服給藥。給藥1、2、3和4小時(shí)后觀察尖叫反應(yīng)。其中尖叫反應(yīng)用作指數(shù)的止痛效果判斷按下面方式進(jìn)行，在各觀察期，彎曲伸展左后腿膝關(guān)節(jié)五次，五次中均未觀察到尖叫的情況定義為尖叫反應(yīng)陰性，而在一個(gè)或多個(gè)評(píng)價(jià)點(diǎn)處尖叫反應(yīng)為陰性的個(gè)體被定義為尖叫反應(yīng)陽(yáng)性。
結(jié)果，在對(duì)照組中沒(méi)有觀察到止痛作用陽(yáng)性的個(gè)體，而在給予化合物(I)的組中，例如自10mg/kg或更低組中觀察到了止痛作用陽(yáng)性的個(gè)體，因此觀察到EP3受體拮抗劑對(duì)佐劑-誘發(fā)關(guān)節(jié)炎模型疼痛的止痛作用。
測(cè)試實(shí)施例3使用逃避潛伏期(escape latency)作為指數(shù)按照下述方法研究了本發(fā)明化合物對(duì)于角叉膠-誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏模型的止痛作用，該模型是急性炎癥疼痛模型。
使用七周齡SD種雄性大鼠。使用用于足底測(cè)試的測(cè)量裝置向各大鼠右后腿輻射熱刺激，測(cè)量直至抬腿逃避的時(shí)間并作為逃避潛伏期。取決于逃避潛伏期進(jìn)行分組，各組包含7至8只大鼠，且本發(fā)明的各化合物(3、10和30mg/kg)和作為對(duì)照的0.5％甲基纖維素水溶液(5mL/kg)口服給藥?？诜o予測(cè)試物1小時(shí)后，將溶于生理鹽水中的角叉膠(2mg/100μL)經(jīng)皮下注射到大鼠右后腿。測(cè)量注射角叉膠后3小時(shí)內(nèi)的逃避潛伏期。
結(jié)果，在注射角叉膠的對(duì)照組中觀察到逃避潛伏期降低且誘發(fā)了痛覺(jué)過(guò)敏，但在給予化合物(I)的組中，例如，與對(duì)照組相比，從不高于10mg/kg組中觀察到其逃避潛伏期顯著升高，因此觀察到EP3受體拮抗劑對(duì)角叉膠-誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏的改善作用。
測(cè)試實(shí)施例4下面研究了本發(fā)明化合物對(duì)硫前列酮誘發(fā)的尿頻模型的抑制作用。
使用體重大約300g的雄性CrjCD(SD)IGS大鼠。本發(fā)明的各化合物(3、10、30和100mg/kg)和作為對(duì)照的0.5％甲基纖維素水溶液(5mL/kg)口服給藥?？诜o予測(cè)試物0.5小時(shí)后，皮下給予硫前列酮(0.2mg/4mL/kg)。作為未誘發(fā)組，口服給予0.5％甲基纖維素水溶液，且在y小時(shí)后，皮下給予生理鹽水。給予硫前列酮之后立即開(kāi)始測(cè)量排尿直至此后3小時(shí)。測(cè)量排尿時(shí)既不供給食物也不供給水，將動(dòng)物置于裝有尿液測(cè)量裝置的代謝籠中，并使用數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)記錄隨著時(shí)間流逝收集到的尿液重。順便提及地，各組的案例數(shù)為3至4例。
結(jié)果觀察到對(duì)照組中通過(guò)皮下給予硫前列酮增加了排尿頻率，但在給予化合物(I)的組中，例如，從不高于30mg/kg組中顯示了低的排尿頻率值。其結(jié)果指出EP3受體拮抗劑對(duì)硫前列酮誘發(fā)的尿頻具有抑制作用。
測(cè)試實(shí)施例5研究本發(fā)明化合物對(duì)由硫前列酮誘發(fā)的ACTH和皮質(zhì)酮提高的抑制作用。
使用雄性CrjCD(SD)IGS大鼠。本發(fā)明化合物或作為對(duì)照的NaOH水溶液口服給藥，1小時(shí)后，硫前列酮皮下給藥。作為未誘發(fā)組，口服給予NaOH水溶液，1小時(shí)后，皮下給予生理鹽水。給予硫前列酮1小時(shí)后，大鼠被斷頭并收集血液。向血液中加入EDTA和抑肽酶后離心并測(cè)量其上清液中的ACTH或皮質(zhì)酮濃度。
測(cè)試實(shí)施例6研究了本發(fā)明化合物對(duì)自發(fā)出現(xiàn)皮炎的NC小鼠的自發(fā)性搔癢行為的抑制作用。
使用自發(fā)出現(xiàn)皮炎的雄性NC小鼠。將小鼠置于觀察籠中并使其適應(yīng)環(huán)境30分鐘，在無(wú)人情況下使用錄像帶記錄1小時(shí)內(nèi)的搔癢行為?；胤配浵駧В∈笫褂闷浜笸壬δ?、耳、后頸及其周邊的行為判斷為搔癢并計(jì)算其頻率。每30分鐘，口服給予本發(fā)明的各化合物和作為對(duì)照的0.5％甲基纖維素水溶液(5mL/kg)，共給藥3至5次。第二次給藥后立即通過(guò)錄像記錄1至3小時(shí)，并計(jì)算小鼠的搔癢時(shí)間。
測(cè)試實(shí)施例7當(dāng)0.3％二硝基氟苯(DNFB)重復(fù)施用于Brown Norway(BN)大鼠頭皮以誘發(fā)皮炎時(shí)，施用后24至27小時(shí)內(nèi)觀察到自發(fā)性搔癢行為增加。研究本發(fā)明化合物對(duì)搔癢行為的抑制作用。
對(duì)于切割的雄性BN大鼠頭皮，將溶解于丙酮與橄欖油中的0.3％DNFB可用作半抗原。作為未誘發(fā)組，應(yīng)用丙酮與橄欖油的混合物。一周后，再次施用于頭皮，此后，每隔1天重復(fù)施用三次。第四次施用后24至27小時(shí)內(nèi)，在無(wú)人環(huán)境下對(duì)大鼠錄像?；胤配浵駧?，大鼠用其后腿搔施用半抗原處周邊區(qū)域的一系列行為被判斷為搔癢行為，并計(jì)算其頻率。從第三次至第六次施用12至48小時(shí)后，口服給予本發(fā)明的各化合物和作為對(duì)照的0.5％甲基纖維素水溶液。對(duì)于未誘發(fā)組，口服給予0.5％甲基纖維素水溶液。給藥后通過(guò)錄像記錄30分鐘至3小時(shí)，并計(jì)算大鼠的搔癢時(shí)間。
權(quán)利要求
1.式(I)的羧酸化合物 其中R1是氫或C1-4烷基；R2是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其未被取代或被1-2個(gè)C1-4烷基和/或鹵素取代；Q是(i)-CH2-O-Cyc1、(ii)-CH2-Cyc2或(iii)-L-Cyc3；Cyc1是苯基或吡啶基，其未被取代或被1-2個(gè)R4取代；Cyc2是吲哚基，其未被取代或被1-2個(gè)R4取代；Cyc3是被1-2個(gè)R4取代的苯基；L是-O-或-NH-；R3a和R3b各自獨(dú)立是氫或C1-4烷基或R3a和R3b，與它們所連接的碳原子一起形成四氫-2H-吡喃；m是2或3；n是0、1或2；R4是C1-4烷基、C1-4烷硫基、鹵素或氰基，或當(dāng)Cyc3是被2個(gè)R4取代的苯基時(shí)，兩個(gè)R4與苯基一起可以形成 或 其鹽、其溶劑合物或其前藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸化合物，其是(1)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(2)3-(4-(2，5-二氯苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(3)3-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(4)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(5)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(6)3-(4-(2，5-二氯苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(7)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(8)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-(((4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(9)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(10)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(11)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(12)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(13)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(14)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(15)3-(4-(5-氟吲哚-1-基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(16)3-(4-(2，4-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(17)3-(2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-苯氧基甲基苯基)丙酸，(18)3-(2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-吡啶基氧基甲基)苯基)丙酸，(19)3-(4-(3-氯苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(20)3-(4-(3，4-二甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(21)3-(4-(2-氯-5-氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(22)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)苯基)丙酸，(23)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(24)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(25)3-(2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(26)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(27)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸，(28)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(4-氟-2-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(29)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-((2-甲基吡啶-3-基)氧基甲基)苯基)丙酸，(30)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-((2-甲基吡啶-5-基)氧基甲基)苯基)丙酸，(31)3-(4-(3-氟苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(32)3-(4-(3-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(33)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(34)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(35)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(36)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(37)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(38)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(39)3-(4-(2，5-二甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(40)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(41)3-(4-(6-氟吲哚-3-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(42)3-(4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(43)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(44)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(45)3-(4-(6-氟吲哚-3-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(46)3-(4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(47)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(48)3-(2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-甲基吲哚-1-基甲基)苯基)丙酸，(49)3-(4-(3-氰基苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(50)4-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(51)4-(4-(3-甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(52)4-(4-(3-氰基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(53)4-(4-(3，4-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(54)4-(4-(茚滿-5-基氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(55)4-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(56)4-(4-(3-甲硫基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(57)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-氟苯基氨基)苯基)丙酸，(58)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(59)3-(4-(3-氰基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(60)3-(4-(3，5-二氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(61)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氨基)苯基)丙酸，(62)3-(4-(3，5-二氟苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(63)3-(4-(3-氰基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(64)4-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(65)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(66)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(67)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3-甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(68)3-(4-(3-甲基苯基氨基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(69)4-(4-(3-氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(70)4-(4-(3-甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(71)4-(4-(3，5-二氟苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(72)4-(4-(1，3-二氧雜茚滿-5-基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(73)4-(4-(3-氰基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(74)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(75)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(76)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(77)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(78)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(3-甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(79)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯氧基)苯基)丙酸，(80)3-(2-(((4-(苯并呋喃-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(81)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(82)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(83)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(84)3-(2-(((4-(3，5-二甲基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(85)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯基氨基)苯基)丙酸，(86)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(87)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(88)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(89)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(2-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，或(90)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，其鹽、其溶劑化物或其前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸化合物，其是(1)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)苯基)丙酸，(2)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(2，5-二氟苯氧基甲基)苯基)丙酸，(3)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(4)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(5)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(6)3-(2-(((4-(苯并噻吩-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)-4-(3，5-二甲基苯氧基)苯基)丙酸，(7)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-苯基乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(8)3-(2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)-4-(3-吡啶基氧基甲基)苯基)丙酸，(9)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(10)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(11)3-(4-(6-氟吲哚-1-基甲基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(12)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(13)4-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(萘-1-基)乙基)氨基)羰基)苯基)丁酸，(14)3-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基甲基)-2-((((1R)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(15)3-(4-(2，5-二氟苯氧基甲基)-2-(((4-(2-(4-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(16)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-((((1R)-1-(3-甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(17)3-(4-(2-氟-5-甲基苯氧基甲基)-2-(((4-(萘-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，(18)3-(4-(3，5-二甲基苯氧基)-2-((((1R)-1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基丁基)氨基)羰基)苯基)丙酸或(19)3-(4-(3，5-二甲基苯基氨基)-2-(((4-(2-(3-氟苯基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)羰基)苯基)丙酸，其鹽、其溶劑化物或其前藥。
4.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其是EP3受體拮抗劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其是用于因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病的預(yù)防和/或治療藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病選自搔癢癥、疼痛、泌尿紊亂和與應(yīng)激反應(yīng)-相關(guān)疾病中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中疼痛是關(guān)節(jié)炎疼痛或神經(jīng)性疼痛。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中泌尿紊亂是尿頻。
10.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥，以及一種或多種選自甾類藥物、非甾類抗炎藥、免疫抑制劑、抗過(guò)敏藥、中介蛋白釋放抑制劑、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑、抗組胺藥、福斯高林制劑、磷酸二酯酶抑制劑、氧化氮合酶抑制劑、大麻素-2受體興奮劑、非阿片類鎮(zhèn)痛劑、非類固醇類消炎劑藥、環(huán)氧合酶抑制劑、阿片類鎮(zhèn)痛劑、前列腺素、N-型鈣通道阻滯劑、α1腎上腺素受體阻滯劑、黃體酮制劑、抗膽堿能藥物、毒蕈堿受體拮抗劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、σ1受體激動(dòng)劑、5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、M1受體拮抗劑、細(xì)胞保護(hù)劑、三環(huán)類抗抑郁藥和四環(huán)類抗抑郁劑的藥物。
11.一種預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的羧酸化合物、其鹽、其溶劑化物或其前藥在制備用于因EP3受體過(guò)度激活而誘導(dǎo)的疾病的預(yù)防和/或治療藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的羧酸化合物其中R
文檔編號(hào)C07D317/66GK1764635SQ20048000791
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月7日
發(fā)明者淺田正樹(shù), 小林馨, 成田正見(jiàn), 佐藤加壽豐, 木下淳, 長(zhǎng)瀬俊彥, 吉川賢 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社