專利名稱：作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的芐基－噠嗪酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒療法領(lǐng)域、特別是非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明提供新穎的噠嗪酮化合物、包含這些化合物的藥物組合物、在單一療法或聯(lián)合療法中采用所述化合物治療或預(yù)防HIV介導(dǎo)疾病的方法。
人免疫缺陷病毒HIV是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病因素，AIDS是一種以免疫系統(tǒng)、特別是CD4+T-細(xì)胞破壞為特征的疾病，伴有對(duì)機(jī)會(huì)感染的敏感性。HIV感染也與前導(dǎo)性AIDS相關(guān)性復(fù)征(ARC)有關(guān)，ARC是一種以諸如持續(xù)性全身性淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重減輕等癥狀為特征的綜合征。
與其他逆病毒一樣，HIV基因組編碼被稱為gag和gag-pol的蛋白質(zhì)前體，它們被病毒蛋白酶加工得到蛋白酶、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、內(nèi)切核酸酶/整合酶和病毒內(nèi)核的成熟結(jié)構(gòu)蛋白。對(duì)這種加工作用的干預(yù)可防止正常感染性病毒的產(chǎn)生。針對(duì)通過(guò)抑制病毒編碼的酶來(lái)控制HIV已經(jīng)付出了巨大的努力。
最近可用的化療法靶定兩種關(guān)鍵的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(J.S.G.Montaner等人，“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療目前現(xiàn)狀”，Biomed &Pharmacother.19995363-72；R.W. Shafer和D.A.Vuitton，“用于治療人免疫缺陷I型病毒感染的高活性逆轉(zhuǎn)錄療法(HAART)”，Biomed.&Pharmacother.19995373-86；E.De Clercq，“抗HIV化療新進(jìn)展”，Curr.Med.Chem.2001 81543-1572)。已經(jīng)鑒別了兩大類RTI抑制劑核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)。
NRTI通常是2’，3’-二脫氧核苷(ddN)類似物，它們必須在與病毒RT作用之前被磷酸化。對(duì)應(yīng)的三磷酸酯充當(dāng)病毒RT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑或替代底物。結(jié)合到核酸中后，核苷類似物終止鏈延長(zhǎng)過(guò)程。HIV逆轉(zhuǎn)錄酶具有DNA編輯能力，這使耐藥性毒株能夠通過(guò)裂解核苷類似物和繼續(xù)延長(zhǎng)過(guò)程而克服阻滯作用。目前臨床上所用的NRTI包括齊多夫定(AZT)、雙脫氧肌苷(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和泰諾氟韋tenofovir(PMPA)。
NNRTI首次發(fā)現(xiàn)于1989年。NNRTI是變構(gòu)抑制劑，它們可逆地結(jié)合在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶上的非底物結(jié)合位點(diǎn)，由此改變活性位點(diǎn)的形狀或者阻滯聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，“非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療HIV感染的新治療化合物和策略透視”，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq，“非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)在治療HIV感染中的作用”，Antiviral Res.199838153-179；G. Moyle，“非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在抗病毒治療中的新作用”，Drugs 2001 61(1)19-26)。盡管在實(shí)驗(yàn)室中已經(jīng)鑒別了三十種以上的NNRTI結(jié)構(gòu)類別，不過(guò)只有三種化合物已被許可用于HIV療法依非韋倫、奈韋拉平和地拉韋定。盡管最初被視為一類有希望的化合物，不過(guò)體外和體內(nèi)研究快速揭示了NNRTI僅對(duì)耐藥性HIV毒株和類別特異性毒性的出現(xiàn)產(chǎn)生低級(jí)屏障。RT中的僅僅單點(diǎn)突變就常常形成耐藥性。
盡管采用NRTI、PI和NNRTI的聯(lián)合療法已在很多病案中急劇地降低病毒負(fù)載并延緩疾病進(jìn)展，不過(guò)顯著的治療問(wèn)題仍然存在。雞尾酒療法并非對(duì)所有患者有效，經(jīng)常發(fā)生潛在嚴(yán)重的副反應(yīng)，迅速?gòu)?fù)制中的HIV病毒已經(jīng)證實(shí)善于產(chǎn)生野生型蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的耐藥性突變體。
仍然需要更安全、具有對(duì)抗HIV的野生型和常見(jiàn)耐藥性毒株的活性的藥物。
芐基-噠嗪酮化合物已被廣泛研究作為甲狀腺素類似物，它們能夠減少血漿膽固醇而無(wú)刺激心臟活性(A.H.Underwood等人，“降低血漿膽固醇而不增加心肌活動(dòng)的甲狀腺素模擬物”，Nature 1986 324(6096)425-429；P.D.Leeson等人，“選擇性甲狀腺素模擬物，含有3-芳基甲基取代基的節(jié)制心臟的甲狀腺激素類似物”，J.Med Chem 1989 32(2)320-326；P.D.Leeson等人，EP0188351)。WO 9624343(D.J.Dunnington)公開(kāi)了氧代-噠嗪基甲基取代的酪氨酸是生血性磷酸酶SH2結(jié)構(gòu)域的選擇性拮抗劑，這可以使得它們可用于增加紅細(xì)胞生成和血生成。WO 9702023(D.J.Dunnington)和WO 9702024(D.J.Dunnington)進(jìn)一步公開(kāi)了這些化合物是人Stat 6 SH2結(jié)構(gòu)域的特異性抑制劑，可以用于治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎和貧血。WO 2001085670(H.Shiohara等人)公開(kāi)了相關(guān)的丙二酰胺衍生物，可用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病。EP810218(D.A.Allen等人)公開(kāi)了苯甲?；〈钠S基-噠嗪酮化合物，它們是環(huán)加氧酶抑制劑和潛在的抗炎或鎮(zhèn)痛化合物。沒(méi)有參考文獻(xiàn)教導(dǎo)過(guò)用于HIV感染療法或者抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
本發(fā)明涉及式I化合物、借助施用式I化合物而治療由人免疫缺陷病毒介導(dǎo)的疾病的方法和用于治療由人免疫缺陷病毒介導(dǎo)的疾病、含有式I化合物的藥物組合物， X1選自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2、NR5R6和C(＝O)R5；R1和R2是(i)各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)與它們所連接的碳一起構(gòu)成5-或6-元雜芳環(huán)或雜環(huán)，具有1或2個(gè)雜原子，獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH；R3選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、硝基和氰基；R4選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述吡啶N-氧化物、所述吲哚、所述吲哚N-氧化物、所述喹啉、所述喹啉N-氧化物、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、羥基、鹵素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基?；Ⅴ；?、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、C1-6N-烷基氨甲?；?、C1-6N，N-二烷基氨甲?；⑾趸颓杌?；R6是氫、C1-6烷基或酰基；R7和R8是(i)獨(dú)立地選自氫、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，可選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；望u素，N-嗎啉基；或者(ii)R7和R8一起是-(CH2)4-；n是整數(shù)0至2；及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽。
本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法，其中X1是OR5或SR5，R5是可選被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，R1-R4、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽， 其中X1是R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2或NR5R6；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2或NR5R6；R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、?；颓杌?；R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是苯基，可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑶杌王；?；R7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R1和R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是苯基，可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氰基和酰基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是被1個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氰基和?；籖7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是2，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和?；?；R7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是3，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、?；被⑶杌王；?；R7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是2，4-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氰基和酰基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R3是氫或氟；R4是氫、氯、氟或甲基；R5是2，6-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、氰基和?；籖7和R8獨(dú)立地選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代；R2如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺酰基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、硝基和氰基；R3是氫或氟；R4、R5、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、?；颓杌籖7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是被1個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、氰基和酰基；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是被1個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是鹵素、甲基或乙基；R2和R4獨(dú)立地是鹵素、氯、氟、甲基或乙基；R3和R7是氫；R5是被1個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；R8是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是2，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑶杌王；籖7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是2，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是鹵素、甲基或乙基；R2和R4獨(dú)立地是鹵素、氯、氟、甲基或乙基；R3和R7是氫；R5是2，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；R8是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是3，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、氰基和?；?；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是3，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是鹵素、甲基或乙基；R2和R4獨(dú)立地是鹵素、氯、氟、甲基或乙基；R3和R7是氫；R5是3，5-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；R8是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式Ia的化合物，其中R1是氟、氯、溴或甲基；R8是氫、甲基或乙基；R9是C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素或氰基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是2，4-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺酰基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、氰基和?；?；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是2，4-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是鹵素、甲基或乙基；R2和R4獨(dú)立地是鹵素、氯、氟、甲基或乙基；R3和R7是氫；R5是2，4-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；R8是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是2，6-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺酰基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑶杌王；?；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氯、氟、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是2，6-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基或鹵素取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是鹵素、甲基或乙基；R2和R4獨(dú)立地是鹵素、氯、氟、甲基或乙基；R3和R7是氫；R5是2，6-二取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基；R8是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是鹵素、甲基或乙基；R2和R4獨(dú)立地是鹵素、氯、氟、甲基或乙基；R3和R7是氫；R5是2，3，5-三取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、氰基和?；?；R8是氫、甲基或乙基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5或SR5；R3和R4是氫、氯、氟或甲基；R5是可選被取代的雜芳基，選自吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；R1、R2、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2或NR5R6；R1和R2以及它們所連接的原子一起構(gòu)成稠合的苯基、二氫吡喃、二氫呋喃或呋喃環(huán)；R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是R5O或R5S；R1和R2以及它們所連接的原子一起構(gòu)成稠合的苯基、二氫吡喃、二氫呋喃或呋喃環(huán)；R3和R7是氫；R4是氫或氟；R8是氫或甲基；R5是可選被取代的苯基；R7如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了治療HIV感染、或者預(yù)防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的方法，包括對(duì)有需要的宿主施用治療有效量的式I化合物 其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了治療HIV感染、或者預(yù)防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的方法，包括對(duì)有需要的宿主施用治療有效量的式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4是氫、氟、氯、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是可選被取代的苯基；R7是氫、甲基或乙基；R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了治療HIV感染、或者預(yù)防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的方法，包括對(duì)有需要的宿主施用治療有效量的式Ia化合物，其中R1選自氟、氯、溴和甲基；R8選自氫、甲基和乙基；R9選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵素和氰基。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了治療HIV感染、或者預(yù)防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的方法，包括對(duì)有需要的宿主共同施用治療有效量的式I化合物，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4是氫、氟、氯、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是可選被取代的苯基；R7是氫、甲基或乙基；R8如上所定義，及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽；和至少一種化合物，選自HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5抑制劑和病毒融合抑制劑。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了治療HIV感染、或者預(yù)防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的方法，包括對(duì)有需要的宿主共同施用治療有效量的式I化合物，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4是氫、氟、氯、甲基或乙基；R3是氫或氟；R5是可選被取代的苯基；R7是氫、甲基或乙基；R8如上所定義，及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽；和至少一種化合物，選自沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、吲哚那韋、安潑那韋、洛匹那韋(lopinavir)和/或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自齊多夫定、拉米夫定、雙脫氧肌苷、扎西他濱、司他夫定、Rescriptor、Sustiva、Viramune、依非韋倫、奈韋拉平和地拉夫定。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了抑制逆病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括對(duì)有需要的宿主施用治療有效量的式I化合物，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義，及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了抑制相對(duì)于野生型病毒具有至少一種突變的逆病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括對(duì)有需要的宿主施用治療有效量的式I化合物，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義，及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了治療HIV感染、或者預(yù)防HIV感染、或者治療AIDS或ARC的方法，其中該宿主感染有對(duì)依非韋倫、奈韋拉平或地拉韋定敏感性減低的HIV毒株，所述方法包括對(duì)有需要的宿主施用治療有效量的式I化合物，其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義，及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了藥物組合物，包含治療有效量的式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，混合有至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑， 其中X1是R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2或NR5R6；是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑾趸颓杌?；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了制備式I化合物的方法，其中X1是OR5或SR5；R5是可選被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，R1-R4、R7和R8如上所定義，該方法包括下列步驟(i)偶聯(lián)式IIa芳基化合物與(A)芳基代硼酸或芳基鹵或者(B)醇、烷基鹵或芳烷基鹵，
其中X4是氫、烷氧基羰基或腈，生成式IIb醚；(ii)如果X4是氫，那么將甲基用NBS溴化，將溴化物(X4＝Br)用氰化鈉置換，生成對(duì)應(yīng)的腈(X4＝CN)；(iii)將式IIb化合物用堿處理，縮合共軛堿與吡嗪化合物，生成式IIIa化合物； 和(iv)對(duì)烷氧基羰基或腈進(jìn)行酸或堿水解，將所得羧酸去羧基化，用乙酸和鹽酸水溶液水解氯吡嗪為式I的噠嗪酮。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中X4是氫、烷氧基羰基或腈，R5是可選被取代的芳基，該醚是通過(guò)在Cu(II)鹽存在下偶聯(lián)芳基代硼酸與酚IIa而制備。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中X4是氫、烷氧基羰基或腈，R5是可選被取代的芳基，該醚是通過(guò)在Cu(I)鹽存在下偶聯(lián)芳基鹵與酚IIa而制備。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中X4是氫、烷氧基羰基或腈，R5是可選被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，該醚是通過(guò)在堿存在下偶聯(lián)進(jìn)一步被吸電子基團(tuán)取代的芳基鹵、可選被取代的烷基鹵或可選被取代的芳烷基鹵與酚IIa而制備的。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式IIIa化合物的方法，其中該堿是氫化鈉，該吡嗪化合物是3，6-二鹵代吡嗪或3-鹵代-6-烷氧基吡嗪。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中該酸水解條件包括羧酸和含水氫鹵酸。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中該酸水解條件包括乙酸和含水鹽酸。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中該酸水解條件包括乙酸、乙酸鈉和含水鹽酸。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了上述制備式I化合物的方法，其中該烷氧基羰基化合物用堿水解，所述氯吡嗪用乙酸和含水鹽酸水解。
本文所用的措辭“一”實(shí)體表示一個(gè)或多個(gè)該實(shí)體；例如，化合物表示一個(gè)或多個(gè)化合物或者至少一個(gè)化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“一”、“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”在本文中可以互換使用。
措辭“如上所定義”表示在發(fā)明概述中所提供的第一次定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可選的”或“可選地”意味著隨后描述的事件或環(huán)境可以但是不必發(fā)生，該說(shuō)明包括其中該事件或環(huán)境發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。例如，“可選被取代的”意味著該部分可以是氫或取代基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和一價(jià)烴殘基。烷基的實(shí)例包括但不限于低級(jí)烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示如上所定義的直鏈或支鏈烷基，其中1、2、3個(gè)或更多氫原子被鹵素取代。實(shí)例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”表示含有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，也就是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示包含碳和氫原子的單環(huán)或多環(huán)芳族基團(tuán)。適合的芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、甲苯基、茚基和1-或2-萘基，以及苯并稠合的碳環(huán)部分，例如5，6，7，8-四氫萘基。芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代，這些取代基包括C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、?；⑼檠趸驶?、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲?；?、硝基和氰基。
本文所用的“雜芳基”或“雜芳族”表示單環(huán)或多環(huán)的芳族環(huán)，包含至多15個(gè)碳原子、氫原子，和一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選1至3個(gè)雜原子，獨(dú)立地選自氮、氧和硫。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，雜芳基環(huán)的芳族特征不如它們的全碳副本。因而，出于本發(fā)明的目的，雜芳基僅需具有一定程度的芳族特征即可。雜芳基的說(shuō)明性實(shí)例包括但不限于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-與(1，2，4)-三唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基和吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物。雜芳基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代基、鹵代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑼榛酋；⒎蓟鶃喕酋；?、烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲?；，N-二烷基氨甲酰基、酰基，另有指示除外。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”表示一價(jià)飽和環(huán)狀基團(tuán)，由一個(gè)或多個(gè)環(huán)組成，優(yōu)選一至兩個(gè)環(huán)，每環(huán)三至八個(gè)原子，結(jié)合有一個(gè)或多個(gè)環(huán)雜原子(選自N、O或S(O)0-2)，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選一至三個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代基、鹵代烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、烷基磺?；?、芳基亞磺?；⑼檠趸驶?、氨甲?；-烷基氨甲?；?、N，N-二烷基氨甲?；Ⅴ；?，另有指示除外。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基等。雜芳基環(huán)中的氮原子可以可選地是N-氧化物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它們的異構(gòu)體。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”表示-S-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基，包括它們的異構(gòu)體。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”表示-O-鹵代烷基，其中鹵代烷基如上所定義。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基和1，1，1，3，3，3-六氟異丙氧基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷硫基”表示-S-鹵代烷基，其中鹵代烷基是如上所定義。鹵代烷硫基的實(shí)例包括但不限于2，2，2-三氟乙硫基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”表示O-芳基，其中芳基如上所定義。芳氧基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代。優(yōu)選地，芳氧基的芳基環(huán)是單環(huán)，其中該環(huán)包含6個(gè)碳原子，本文稱為“(C6)芳氧基”。術(shù)語(yǔ)“可選被取代的芳氧基”表示芳基可以被一至三個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、酰基、烷氧基羰基、氨甲?；?、N-烷基氨甲?；?、N，N-二烷基氨甲?；⑾趸颓杌?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”表示O-雜芳基，其中雜芳基如上所定義。雜芳氧基的雜芳基環(huán)可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代。雜芳基的實(shí)例包括但不限于2-吡啶氧基、3-吡咯氧基、3-吡唑氧基、2-咪唑氧基、3-吡嗪氧基和4-嘧啶氧基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“酰基”或“烷基羰基”表示式C(＝O)R基團(tuán)，其中R是氫、含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”表示式C(＝O)OR基團(tuán)，其中R是如上所述的直鏈或支鏈烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“?；被北硎臼?NH-(?；?基團(tuán)，其中?；绫疚乃x。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基代硼酸”表示式ArB(OH)2基團(tuán)，其中Ar是如上所述的可選被取代的芳基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”表示二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，具有一至六個(gè)碳，含端值，另有指示除外。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳烷基”表示基團(tuán)R’R”-，其中R’是如本文所定義的芳基，R”是如本文所定義的亞烷基，并且芳基烷基通過(guò)亞烷基連接。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“鹵代基”的含義涵蓋氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。術(shù)語(yǔ)“氫鹵酸”表示由氫和鹵素組成的酸。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?；北硎净鶊F(tuán)-S(O)R’，其中R’是如本文所定義的烷基。烷基氨基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基亞磺?；彤惐鶃喕酋；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?；北硎净鶊F(tuán)-S(O)2R’，其中R’是如本文所定義的烷基。烷基氨基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基磺?；彤惐酋；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別表示-NH2、-NHR和-NR2，其中R是如上所定義的烷基。在二烷基部分中與氮連接的兩個(gè)烷基可以相同或不同。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分別表示NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6，R是如上所定義的烷基。
本文所用的前綴“氨甲?；北硎净鶊F(tuán)-CONH2。前綴“N-烷基氨甲?；焙汀癗，N-二烷基氨甲酰基”分別表示基團(tuán)CONHR’或CONR’R”，其中R’和R”基團(tuán)獨(dú)立地是如本文所定義的烷基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“共軛堿”表示當(dāng)酸(這里包括含碳酸)放棄它的質(zhì)子時(shí)所生成的化學(xué)品種。
式I化合物表現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)的化合物可以存在兩種或多種可相互轉(zhuǎn)化的品種。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體來(lái)自兩個(gè)原子之間共價(jià)鍵合的氫原子的遷移?；プ儺悩?gòu)體一般存在著平衡，分離個(gè)別互變異構(gòu)體的嘗試通常生成其化學(xué)與物理性質(zhì)與化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依賴于分子內(nèi)的化學(xué)特性。例如，在很多脂族醛和酮中，例如乙醛，酮型占優(yōu)勢(shì)；而在酚中，烯醇型占優(yōu)勢(shì)。常見(jiàn)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH--C(-OH)＝CH-)、酰胺/亞氨酸(-C(＝O)-NH--C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH--C(-NHR)＝N-)互變異構(gòu)體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中特別常見(jiàn)，本發(fā)明涵蓋化合物的所有互變異構(gòu)型。
堿性式I化合物可以與無(wú)機(jī)酸如氫鹵酸(例如鹽酸和氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等和有機(jī)酸(例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸和對(duì)-甲苯磺酸等生成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”表示這樣一種本發(fā)明化合物或其鹽，它進(jìn)一步包括借助非共價(jià)分子間力鍵合的化學(xué)計(jì)算或非化學(xué)計(jì)算量的溶劑。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無(wú)毒性的和/或以痕量對(duì)人施用是可接受的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“水合物”表示這樣一種本發(fā)明化合物或其鹽，它進(jìn)一步包括借助非共價(jià)分子間力鍵合的化學(xué)計(jì)算或非化學(xué)計(jì)算量的水。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“包合物”表示本發(fā)明化合物或其鹽的晶格形式，它含有將客體分子(例如溶劑或水)捕集在內(nèi)的空間(例如通道)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“野生型”表示這樣的HIV病毒毒株，它們具備天然存在于尚未暴露于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的正常群體中的顯性基因型。本文所用的術(shù)語(yǔ)“野生型逆轉(zhuǎn)錄酶”表示被野生型毒株表達(dá)的逆轉(zhuǎn)錄酶，它們已被測(cè)序和保藏在SwissProt數(shù)據(jù)庫(kù)中，入藏號(hào)P03366。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“敏感性減低”表示在相同實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，特定病毒分離物的敏感性與由野生型病毒所表現(xiàn)的敏感性相比改變約10倍或以上。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(NRTI)表示抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷和核苷酸及其類似物，該酶催化病毒基因組HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA的轉(zhuǎn)化。
典型的適合的NRTI包括齊多夫定(AZT)，可用商品名為RETROVIR；雙脫氧肌苷(ddl)，可用商品名為VIDEX；扎西他濱(ddC)，可用商品名為HIVED；司他夫定(d4T)，可用商品商標(biāo)為ZERIT；拉米夫定(3TC)，可用商品名為EPIVIR；阿波卡韋(1592U89)，公開(kāi)在WO96/30025中，可用商品商標(biāo)為ZIAGEN；阿德福韋二叔戊酰氧甲酯[雙(POM)-PMEA]，可用商品名為PREVON；洛布卡韋(BMS-180194)，這是一種公開(kāi)在EP-0358154和EP-0736533中的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由Bristol-Myers Squibb開(kāi)發(fā)；BCH-10652，這是一種由Biochem Pharma開(kāi)發(fā)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(BCH-10618與BCH-10619的外消旋混合物形式)；emitricitabine[(-)-FTC]，獲得Emory大學(xué)的美國(guó)專利No.5,814,639許可，由TrianglePharmaceuticals開(kāi)發(fā)；β-L-FD4(也稱β-L-D4C，名為β-L-2′，3′-二脫氧-5-氟-胞苷)，由Yale大學(xué)許可給Vion Pharmaceuticals；DAPD，即嘌呤核苷(-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán)，公開(kāi)在EP-0656778中，被許可給Triangle Pharmaceuticals；和lodenosine(FddA)，即9-(2，3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇型呋喃戊糖基)腺嘌呤，這是一種酸穩(wěn)定性嘌呤類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由NIH公開(kāi)，由U.S.Bioscience Inc.開(kāi)發(fā)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”(NNRTI)表示抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的非核苷類。
典型的適合的NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)，可用商品名為VIRAMUNE；地拉夫定(BHAP，U-90152)，可用商品名為RESCRIPTOR；依非韋倫(DMP-266)，這是一種苯并噁嗪-2-酮，公開(kāi)在WO 94/03440中，可用商品名為SUSTIVA；PNU-142721，這是一種呋喃并吡啶-硫代嘧啶酰胺(pyrimide)；AG-1549(以前稱Shionogi#S-1153)；5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯，公開(kāi)在WO96/10019中；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)與B，這是香豆素衍生物，公開(kāi)在美國(guó)專利No.5,489,697中。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“蛋白酶抑制劑”(PI)表示HIV-1蛋白酶的抑制劑，該酶是將病毒聚蛋白前體(例如病毒GAG和GAG Pol聚蛋白)蛋白裂解為見(jiàn)于感染性HIV-1中的個(gè)別功能性蛋白質(zhì)所需的酶。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結(jié)構(gòu)、高分子量(7600道爾頓)和實(shí)質(zhì)性肽特征的化合物，例如CRIXIVAN，以及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT。
典型的適合的PI包括沙奎那韋，可用商品有商標(biāo)名為INVIRASE的硬膠囊和商標(biāo)名為FORTOVASE的軟膠囊；利托那韋(ABT-538)，可用商品名為NORVIR；吲哚那韋(MK-639)，可用商品名為CRIXIVAN；奈非那韋(AG-1343)，可用商品名為VIRACEPT；安潑那韋(141W94)，商品名AGENERASE，這是一種非肽蛋白酶抑制劑；lasinavir(BMS-234475；原本由Novartis，Basel，瑞士發(fā)現(xiàn)(CGP-61755)；DMP-450，這是一種環(huán)狀脲，由Dupont發(fā)現(xiàn)；BMS-2322623，這是一種氮雜肽，由Bristol-Myers Squibb開(kāi)發(fā)，為第2代HIV-1 PI；AB-378；AG-1549，這是一種口服有活性的咪唑氨基甲酸酯。
其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、pentafuside和Yissum Project No.11607。羥基脲(Droxia)是一種核糖核苷三磷酸還原酶抑制劑，該酶參與T-細(xì)胞的活化。羥基脲顯示對(duì)雙脫氧肌苷的活性具有協(xié)同作用，已與司他夫定一起研究。IL-2公開(kāi)在Ajinomoto EP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美國(guó)專利No.RE 33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中，可用商品名為PROLEUKIN(aldesleukin，阿地白介素)，為凍干粉劑，用水重構(gòu)和稀釋后供靜脈內(nèi)(IV)輸注和皮下(sc)施用；劑量為約1至約20百萬(wàn)IU/天，優(yōu)選sc；劑量為約15百萬(wàn)IU/天，更優(yōu)選sc。IL-12公開(kāi)在WO 96/25171中，可用劑量為約0.5微克/kg/天至約10微克/kg/天，優(yōu)選sc。Pentafuside(DP-178，T-20)是一種36個(gè)氨基酸的合成肽，公開(kāi)在美國(guó)專利No.5,464,933中，可用商品名為FUZEON；Pentafuside通過(guò)抑制HIV-1與靶膜融合而發(fā)揮作用。Pentafuside(3-100mg/天)的給藥是與依非韋倫和兩種PI一起連續(xù)sc輸注或注射給對(duì)三聯(lián)療法不應(yīng)的HIV-1陽(yáng)性患者；優(yōu)選使用100mg/天。YissumProject No.11607是一種基于HIV-Vif蛋白的合成蛋白質(zhì)。利巴韋林、即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-)甲酰胺，描述在美國(guó)專利No.4,211,771中。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗HIV-1療法”表示任何發(fā)現(xiàn)可用于治療人HIV-1感染的抗HIV-1藥，單獨(dú)或者作為多藥聯(lián)合療法的一部分，尤其是HAART三聯(lián)和四聯(lián)療法。典型的適合的已知抗HIV-1療法包括但不限于多藥聯(lián)合療法，例如(i)至少三種抗HIV-1藥，選自兩種NRTI、一種PI、第二種PI和一種NNRTI；和(ii)至少兩種抗HIV-1藥，選自NNRTI和PI。典型的適合的HAART多藥聯(lián)合療法包括(a)三聯(lián)療法，例如兩種NRTI和一種PI；或者(b)兩種NRTI和一種NNRTI；和(c)四聯(lián)療法，例如兩種NRTI、一種PI和第二種PI或一種NNRTI。在未試驗(yàn)過(guò)的患者的治療中，優(yōu)選用三聯(lián)療法開(kāi)始抗HIV-1治療；兩種NRTI和一種PI的使用是優(yōu)選的，除非存在對(duì)PI的不耐性。藥物順應(yīng)性是必不可少的。應(yīng)當(dāng)每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)CD4+和HIV-1-RNA血漿水平。如果病毒負(fù)載呈穩(wěn)定水平，可以加入第四種藥物，例如一種PI或一種NNRTI。
縮寫(xiě)在本申請(qǐng)全文中使用下列縮寫(xiě)，它們具有下列含義AIBN偶氮-雙-異丁腈atm 大氣壓BBN或9-BBN 9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷Boc 叔丁氧羰基BOC2O 二碳酸二叔丁酯或boc酸酐Bn 芐基cbz或Z 芐氧羰基DABCO 二氮雜二環(huán)辛烷DAST二乙氨基三氟化硫DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯DIBAL-H二異丁基氫化鋁DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺dppf 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc 乙酸乙酯Et2O 二乙醚Et 乙基EtOH 乙醇LAH氫化鋁鋰LiHMDS 六甲基二硅胺烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)h 小時(shí)HOAc 乙酸i-Pr 異丙基m 分鐘Me 甲基MeCN 乙腈MeOH 甲醇MTBE 甲基叔丁基醚NBSN-溴琥珀酰亞胺NMPN-甲基吡咯烷酮PCC氯鉻酸吡啶輸PDC重鉻酸吡啶鎓psi磅每平方英寸pyr吡啶rt或RT 室溫
TEA或Et3N三乙胺Tf 三氟甲磺酸基CF3SO2-TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TMHD 2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮TsOH 對(duì)-甲苯磺酸一水合物化合物實(shí)施例在表I、II和III中提供本發(fā)明范圍內(nèi)代表性化合物的實(shí)施例。表I描繪這樣的新化合物，其中X1是OR5，R5是由本發(fā)明所涵蓋的可選被取代的芳基或雜芳基。表II描繪這樣的新化合物，其中X1不是OR5，R5是由本發(fā)明所涵蓋的可選被取代的芳基或雜芳基。表III描繪COX-2抑制劑，其中X1是-C(＝O)-，現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)它們抑制RT(EP 810218；D.A.Allen等人)。提供這些實(shí)施例和制備例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明范圍，而僅僅是其說(shuō)明和代表。
一般而言，用在本申請(qǐng)中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，這是一種Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，供IUPAC系統(tǒng)命名的生成。表I含有(3-苯氧基芐基)噠嗪酮的代表性實(shí)例。本申請(qǐng)對(duì)表中化合物的稱謂用表格編號(hào)繼之以短線和化合物編號(hào)表示(例如I-100)。
































本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明化合物可以借助下文所示說(shuō)明性合成反應(yīng)流程所描繪的多種方法加以制備。用于制備這些化合物的原料和試劑一般可從供應(yīng)商獲得，例如Aldrich Chemical Co.，或者按照參考文獻(xiàn)所述工藝借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive OrganicTransformations，第2版Wiley-VCH，紐約1999；Comprehensive OrganicSynthesis，B.Trost和I.Fleming(Eds.)1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)流程和實(shí)施例僅僅說(shuō)明一些能夠合成本發(fā)明化合物的方法，這些合成反應(yīng)流程可以進(jìn)行各種變化，且這些變化可為已參照本申請(qǐng)所含有的公開(kāi)內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員所想到。
如果需要，可以利用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體，包括但不限于過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。可以利用常規(guī)手段鑒別這類物質(zhì)，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非有相反指示，本文所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛下、在大氣壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍從約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選和適宜地在約室溫(或環(huán)境溫度)下，例如約20℃。而且，反應(yīng)條件是示范性的，替代條件也是熟知的。下列實(shí)施例中的反應(yīng)順序并不表示限制如權(quán)利要求書(shū)所述的發(fā)明范圍。
本發(fā)明的雜環(huán)化合物是借助兩步過(guò)程制備的(流程1)，包括構(gòu)造適當(dāng)取代的芳基環(huán)2，隨后引入雜環(huán)生成3。盡管各步可以以任意順序完成，不過(guò)雜環(huán)一般在完成芳基環(huán)的修飾之后被引入。取代的間-羥基苯基乙酸烷基酯1a或間-羥基苯基乙腈1b衍生物是適宜的原料。它們經(jīng)常是商業(yè)上可獲得的或者容易從商業(yè)上可獲得的前體制備。作為替代選擇，芳基環(huán)可以被甲基1c或羧酸酯1d取代基取代，隨后轉(zhuǎn)化為1b(例如參見(jiàn)流程4和5)。本領(lǐng)域技術(shù)人員也將領(lǐng)會(huì)到，在引入雜環(huán)之后可以改變?nèi)〈?br> 流程1 1aR＝CH2CO2Et 2aR＝CO2Et 31bR＝CH2CN 2bR＝CN1cR＝Me1dR＝CO2Et
苯基乙酸和苯基乙腈前體的制備(流程1；1)3-羥基-4-甲基苯基乙酸乙酯(5a)是從3-甲氧基-4-羥基苯基乙酸乙酯制備的，如流程2所示。將酚轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯4b，再用Me2Zn、DIBAL-H和PdCl2(dppf)置換(E.-i.Negishi in Metal-catalyzed Cross-CouplingReactions，F(xiàn).Diederich和P.J.Stang(eds.)，Wiley-VCH，Mannheim 1998，第1章；E.Erdik，Tetrahedron 1992 489577-9648)，得到4c。三溴化硼去甲基化，得到5a。3-羥基-4-乙基苯基乙酸乙酯5b是借助4d的Friedel-Crafts酰化作用制備，得到4-乙酰基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4e)。酮用三乙基硅烷和TFA還原，生成對(duì)應(yīng)的4-乙基取代的衍生物4f，將其用BBr3去甲基化，得到5b。3-羥基-4-異丙基苯基乙酸乙酯(5c)是借助4e的Wittig烯化作用和隨后2-丙烯基取代基的催化氫化作用制備，得到4h。用三溴化硼去甲基化，生成5c。
流程2 (a)(CF3SO2)2O，Pyr，CH2Cl2；(b)ZnMe2，PdCl2(dppf)，DIBAL-H，0°to Δ；(c)BBr3，CH2Cl2，-78℃；(d)MeCOCl，SnCl4，CH2Cl2；(e)Et3SiH，TFA；(f)MePPh3+Cl-，n-BuLi，THF；(e)H2，Pd/C，EtOH3，4-二甲基-5-羥基苯基乙酸乙酯(8)是借助6a的甲酰化作用和所得羧酸6b的酯化作用制備，生成3-甲?；?4-羥基-5-甲氧基苯基乙酸乙酯(7a)。醛的還原作用和所得芐醇的氫解作用得到7b。第二甲基取代基如下引入將7b用三氟甲磺酸酐處理，得到7c，再用Me2Zn、PdCl2(dppf)和DIBAL-H置換(見(jiàn)上)，生成7d。三溴化硼介導(dǎo)的去甲基化作用得到8(流程3)。
流程3 (a)六亞甲基四胺，TFA；(b)EtOH，H2SO4；(c)H2，Pd/C，HOAc；(d)Tf2O，pyr，CH2Cl2；(e)Me2Zn，PdCl2(prof)，DIBAL-H；(f)BBr3，CH2Cl2，-78℃4-氯-3-羥基苯基乙酸乙酯(10)是從4-氯-3-甲氧基甲苯制備，先后經(jīng)過(guò)自由基溴化作用(9b)、溴原子與氰化物的親核置換(9c)和腈的兩步水解，先得到鹽酸脒9d，隨后得到乙酯9e。如前所述，三溴化硼介導(dǎo)的去甲基化作用得到10(流程4)。
流程4 (a)NBS，過(guò)氧化苯甲酰，CCl4；(b)NaCN，90％ EtOH；(c)HCl，EtOH，Et2O；(d)H2O，40℃；(e)BBr3，CH2Cl2，-78℃6-甲基衍生物是從3-羥基-2-甲基苯甲酸(11)制備，將其氯化(NaOCl/NaOH)，再酯化，得到13。乙酸銅介導(dǎo)的苯代硼酸偶聯(lián)(見(jiàn)下)得到二芳基醚14。先后經(jīng)過(guò)還原作用、甲磺?；饔煤颓杌镏脫Q作用引入腈，得到17。在甲磺?；磻?yīng)期間，甲磺酸酯經(jīng)歷氯化物的原位置換作用。
流程5 (a)NaOH，NaOCl，H2O；(b)H2SO4，MeOH；(c)苯代硼酸，Cu(OAc)2，TEA，分子篩，CH2Cl2；(d)DIBAL-H；(e)MsCl，TEA；(f)NaCN，EtOH6-氟-與6-氯-衍生物分別可從6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(18)和3-溴-2，4-二氯甲苯(19)獲得(流程6)。堿-催化的18與對(duì)-氟硝基苯的反應(yīng)得到二芳基醚20。轉(zhuǎn)化硝基取代基為對(duì)應(yīng)的胺，繼之以重氮化作用和還原作用，生成4-氯-2-氟-3-苯氧基甲苯(22)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，氨基取代的芳基的可獲得性提供了利用Sandmeyer反應(yīng)將氨基取代基用多種其他取代基代替的可能性。氯化銅介導(dǎo)的19的偶聯(lián)(見(jiàn)下)得到對(duì)應(yīng)的2，4-二氯-3-苯氧基甲苯(23)。24和25中的乙腈?zhèn)孺湹男揎椊柚S型溴化作用和置換作用完成。
流程6 (a)K2CO3；(b)SnCl2；(c)(i)NaNO2，HOAc，HCl，H2O(ii)FeSO4·7H2O，DMF；(d)(i)NBS，過(guò)氧化苯甲酰，CCl4(ii)NaCN，EtOH；(f)Cs2CO3，CuCl，NMP.
苯并呋喃31和二氫苯并呋喃29衍生物(流程7)是從二氫苯并呋喃(26)制備。用氯草酸乙酯?；搔?酮基酯27，在Wolff-Kischner條件下將其還原為對(duì)應(yīng)的苯基乙酸衍生物28a。借助Wilgerodt反應(yīng)制備29也已有報(bào)道(J.Dunn等人，J.Med Chem 1986 292326)。用乙酰氯進(jìn)行Freidel-Crafts?；?，得到乙?；苌?8b，在Baeyer-Villiger條件下將其轉(zhuǎn)化為乙酸酯28c，隨后水解為29。對(duì)應(yīng)的苯并呋喃類似物是借助芐型溴化作用和伴隨的去鹵化氫作用制備，得到31。
流程7 (a)ClC(＝O)CO2Et，AlCl3，溶劑；(b)NH2NH2，KOH，乙二醇；(c)CH3COCl，AlCl3，溶劑；(d)H2O2，溶劑；(e)水解條件；(f)NBS；(g)NaHCO3，H2O，EtOH.
芳基醚中間體的制備(流程1；2；X＝O或S)二芳基醚的制備已有評(píng)述(J.S.Sawyer，“二芳基醚合成進(jìn)展”，Tetrahedron 2000 565045-5065)。本文所需二芳基醚借助三種不同方法制備(流程8)(i)Cu(OAc)2催化的取代的苯代硼酸與酚的縮合作用(D.A.Evans等人，“銅催化芳基硼酸芳化苯酚而合成二芳基醚，甲狀腺素的便捷合成法”，Tetrahedron Lett，1998 392937-2940和D.M.T.Chan等人，“使用苯代硼酸和醋酸銅的新的N-和O-芳基化法”，Tetrahedron Lett 1998 392933-2936)；流程1條件(a)、(b)、(e)、(f)、(i)；(ii)用Cu(I)鹽進(jìn)行Ullmann二芳基醚合成法變體(J.-F.Marcoux等人，“一種通用銅催化二芳基醚合成法”，J.Am.Chem.Soc.1997 11910539-540；E.Buck等人，“Ullmann二芳基醚合成2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮加速反應(yīng)”，Org.Lett.2002 4(9)1623-1626)；條件(c)，(d)和(h)；或者親核芳族置換反應(yīng)(Sawyer supra5047-5059頁(yè))；流程1條件(g)和(j)。采用鈀-催化的偶聯(lián)工藝的替代方法也已有報(bào)道(G.Mann等人，“涉及未活化芳基鹵的鈀催化偶聯(lián)空間誘導(dǎo)還原消除以形成二芳基醚的C-O鍵”，J.Am.Chem.Soc.，1999 1213224-3225)。所述從適當(dāng)?shù)姆?2a-e制備芳基醚33a-g、從34a和34b制備35a-d例證了這些轉(zhuǎn)化作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，最佳工藝將因取代基在芳基環(huán)上的屬性和位置而異。
流程8 32aR＝CN，R1＝Me，R2＝H 33aR＝CN，R1＝Me，R2＝R4＝H，R3＝Br (a)32bR＝CO2Et，R1＝Me，R2＝H 33bR＝CO2Et，R1＝Me，R2＝R4＝H，R3＝Cl(b)32cR＝CO2Et，R1＝Et，R2＝H 33cR＝CO2Et，R1＝Me，R2＝R3＝H，R4＝F (c)32dR＝CO2Et，R1＝i-Pr，R2＝H 33dR＝CO2Et，R1＝Et，R2＝R4＝H，R3＝Cl(d)32eR＝CO2Et，R1＝R2＝Me 33eR＝CO2Et，R1＝Et，R2＝R3＝H，R4＝Cl(e)33fR＝CO2Et，R1＝i-Pr，R2＝R3＝H，R4＝Cl (f)33gR＝CO2Et，R1＝R2＝Me，R3＝H，R4＝Cl(f)(a)2-溴苯代硼酸，Cu(OAc)2，吡啶，4分子篩，CH2Cl2；(b)2-氯苯代硼酸，Cu(OAc)2，吡啶，4分子篩，CH2Cl2；(c)間-氟溴苯，CuCl Cs2CO3，TMHD，NMP；(d)2-碘氯苯；CuCl Cs2CO3，TMHD，NMP；(e)3-氯苯代硼酸；Cu(OAc)2，TEA，4分子篩，CH2Cl2；(f) 3-氯苯代硼酸，Cu(OAc)2，TEA，4分子篩，CH2Cl2。
34aR＝CO2Et，R1＝Cl 35aR＝CO2Et，R1＝Cl，R2＝R4＝H，R3＝F，R5＝CN (g)34bR＝H.R1＝Cl 35bR＝CO2Et，R1＝R2＝R3＝Cl，R3＝R4＝H (h)35cR＝CO2Et，R1＝Cl，R2＝R3＝R5＝H，R4＝Br(i)35dR＝H，R1＝Cl，R3＝Br，R5＝F，R2＝R4＝H(j)(g)3，5-二氟芐腈，K2CO3，NMP，120℃；(h)2，5-二氯溴苯，CuCl，Cs2CO3，TMHP，NMP 120℃；(i)4-溴苯代硼酸，Cu(OAc)2，TEA，4分子篩，CH2Cl2；(j)3，5-二溴氟苯，Cs2CO3，TMHD，NMP。
取代的間-甲酚衍生物也是利用這些工藝偶聯(lián)的適合底物。引入間位取代基之后，中間體可以借助溴化作用和氰化物置換作用轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的苯基乙腈衍生物(流程9)。
流程9 具有稠合芳基、雜芳基或雜環(huán)的化合物偶聯(lián)生成二芳基醚、烷基芳基醚或芳基芳烷基醚可以借助相同的工藝進(jìn)行。芳氧基苯并呋喃乙酸烷基酯和芳氧基二氫苯并呋喃乙酸烷基酯衍生物的制備例證在流程10中。烷氧基苯并呋喃借助醇與羥基苯并呋喃乙酸的Mitsunobu偶聯(lián)作用制備。
流程10 (a)3，5-二氯苯代硼酸，Cu(OAc)2，TEA，分子篩，CH2Cl2；(b)3，5-二甲基苯代硼酸，Cu(OAc)2，TEA，分子篩，CH2Cl2；(c)Me2CHCH2OH，DIAD，PPh3。
烷基芳基醚和芳烷基芳基醚是利用Mitsunobu條件制備的(流程11；O.Mitsunobu，Synthesis 1981 1-28)。作為替代選擇，烷基和芳烷基醚可以經(jīng)由經(jīng)典的Williamson醚合成制備(J.March，Advanced Organic Chemistry；第4版；Wiley & Sons紐約，1992；386-87)或者利用鈀-催化的偶聯(lián)制備(M.Palucki等人，“鈀催化的分子間碳-氧鍵形成一種新的芳基醚合成法”，J.Am.Chem.Soc.1997 1193395-96)。
流程11 3441aR＝n-C4H941bR＝(C2H5)2CH41cR＝m-Cl-C6H4CH2(a)n-C4H9OH，(b)3-戊醇，(c)m-Cl-C6H4CH2OH二苯基胺中間體的制備(流程1；X＝NR6)本發(fā)明范圍內(nèi)的二苯基胺化合物可以借助鈀-催化的偶聯(lián)反應(yīng)制備，如Hartwig所述(“過(guò)渡金屬催化芳基鹵和三氟甲磺酸酯合成芳基胺和芳基醚范圍和機(jī)理”，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1998 372046-67)。
二苯基甲烷中間體的制備(流程1；2；X＝CH2或C＝O)本發(fā)明的二苯基甲烷化合物可以借助對(duì)應(yīng)的苯甲?；苌?2的還原作用制備。盡管反應(yīng)適宜用三乙基硅烷和三氟乙酸進(jìn)行，不過(guò)多種其他實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)化作用的工藝也是本領(lǐng)域所熟知的。
必需的苯甲?；苌锏闹苽湟呀?jīng)描述在美國(guó)專利No.5,886,178(D.A.Allen等人)中。苯甲?；〈谋讲⑦秽苌锏暮铣梢惨褕?bào)道在美國(guó)專利No.4,780,480(J.P.Dunn)和科技文獻(xiàn)(J.P.Dunn等人，“具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用的7-芳?；讲⑦秽?5-基乙酸和7-芳?；讲⑧绶?5-基乙酸”，J.Med.Chem.1986 292326)中。這些參考文獻(xiàn)完整結(jié)合在此作為參考。
噠嗪酮環(huán)的引入(流程1；3)噠嗪酮的引入是借助堿-催化的適當(dāng)取代的苯基乙酸酯43b或苯基乙腈43a與3，6-二氯吡嗪的縮合作用完成(流程12)?？s合作用用NaH和DMF高效完成。將腈44a在酸性條件下用含水鹽酸和乙酸水解，導(dǎo)致水解作用、去羧基化作用和伴隨的吡嗪水解作用，生成噠嗪酮45a。44b在堿性條件下的皂化作用導(dǎo)致水解作用、酸化作用和羧酸的去羧基化作用，生成氯噠嗪44c，再將其暴露于乙酸鈉和乙酸或者更有力的乙酸、水和鹽酸，轉(zhuǎn)化為噠嗪酮45a。
流程12 (a)3，6-二氯吡嗪，NaH，DMF；(b)HOAc，HCl，H2O；(c)LiOH，MeOH，H2O；(d)NaOAc，HOAc盡管所例證的條件采用3，6-二氯吡嗪，不過(guò)在本發(fā)明化合物的制備中也可以采用其他吡嗪衍生物，例如3-烷氧基-6-鹵代噠嗪(T.L.Drapier和T.R.Bailey，J.Org.Chem.1995 60(3)748-50；Druey等人，Helv.Chim.Acta 1954 37121)。也可以采用取代的3，6-二氯吡嗪衍生物。5-乙基-、5-異丙基-與5-羥甲基-1，4-二氯吡嗪已有制備(J.G.Samaritoni，Org.Prep.&Procedures Int.1988 20(2)117-121)。(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-二甲基-胺可以借助文獻(xiàn)方法制備(Tsujimoto等人，Chem.Pharm.Bull.1979 271169；Fenton等人，J.Chem.Soc.C，1971 1536)。(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-甲基-胺如實(shí)施例22所述制備。4-(3，6-二氯-噠嗪-4-基)-嗎啉借助Fentont等人的方法制備(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1972 2323)。盡管吡嗪偶聯(lián)適宜用苯基乙酸和苯基乙腈衍生物完成，不過(guò)也可以使用其他碳親核試劑。例如，將芳族甲基取代基用強(qiáng)堿去質(zhì)子化，例如n-BuLi或二異丙氨基鋰，得到芐型有機(jī)金屬中間體ArO-C6H4CH2-M+，后者可以與親電試劑反應(yīng)(例如參見(jiàn)R.B.Bates等人，J.Org.Chem.1989 54311-17)。鹵代甲基醚ArO-C6H4CH2X的金屬轉(zhuǎn)移作用(March，supra 454-456和920-931)提供了制備能夠與3，6-二氯吡嗪或等價(jià)物反應(yīng)的芐型有機(jī)金屬中間體的替代方法。
流程13 作為替代選擇，利用氟代硝基苯化合物經(jīng)歷親核親電取代的傾向，可以在最終的芳族取代基修飾之前引入噠嗪酮。因而，2，3，4-三氟苯可以與酚鹽反應(yīng)，導(dǎo)致3-氟基團(tuán)的置換，得到二芳基醚160。108側(cè)鏈的去質(zhì)子化作用和與160的反應(yīng)導(dǎo)致4-氟基團(tuán)的置換，得到161b，后者可以如前所述皂化和去羧基化，得到161b。剩余硝基基團(tuán)允許方便地引入多種取代基。鹵素可以借助經(jīng)典的還原、重氮化和置換序列的變體被引入(即Sandmeyer反應(yīng))。盡管該反應(yīng)在流程13中是用氯化物取代基例證的，不過(guò)顯然也能以相似方式引入其他鹵素。進(jìn)而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即認(rèn)識(shí)到，161e是鈀-催化反應(yīng)的通用底物，允許向芳族環(huán)4-位引入多種其他官能團(tuán)。步驟的順序可以改變，以加入乙酸側(cè)鏈，能夠用于借助3，6-吡嗪的烷基化作用引入噠嗪酮。將2，3，4-三氟硝基苯用丙二酸甲基叔丁基酯烷基化，得到163a，后者可以水解和去羧基化，得到163b。用酚鹽烷基化，得到162b。作為替代選擇，二芳基醚160可以用丙二酸酯置換，得到162a，后者可以以類似方式水解和去羧基化。
劑量和給藥本發(fā)明化合物可以被配制在多種口服給藥劑型和載體中。口服給藥可以是片劑、包衣片、糖衣丸、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑、糖漿劑或懸液的形式。本發(fā)明化合物在通過(guò)其他給藥途徑給藥時(shí)也是有效的，尤其包括連續(xù)的(靜脈內(nèi)滴劑)局部腸胃外、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮(可以包括滲透增強(qiáng)劑、口含、鼻、吸入和栓劑給藥。優(yōu)選的給藥方式一般是口服，采用適宜的每日服藥方案，這可以根據(jù)病患的程度和患者對(duì)活性成分的反應(yīng)加以調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的一種或多種化合物以及它們藥學(xué)上可用的鹽和一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以被制成藥物組合物和單元?jiǎng)┬?。藥物組合物和單元?jiǎng)┬涂梢园Ｒ?guī)比例的常規(guī)成分，任選含有附加的活性化合物或成分，單元?jiǎng)┬涂梢院腥我馀c所要采用的每日劑量范圍相稱的適合有效量的活性成分。藥物組合物可以采用固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉劑、緩釋制劑；或者液體如溶液、懸液、乳液、酏劑或填充膠囊劑，供口用；或者栓劑形式，供直腸或陰道給藥；或者無(wú)菌可注射溶液形式，供腸胃外使用。典型的制備物將含有約5％至約95％一種或多種活性化合物(w/w)。術(shù)語(yǔ)“制備物”或“劑型”打算包括活性化合物的固體和液體制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，活性成分可以存在于不同的制備物中，這依賴于靶器官或組織和所需的劑量與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”表示可用于制備藥物組合物的化合物，一般是安全、無(wú)毒的、在生物學(xué)或其他方面均不是不可取的，包括在獸醫(yī)用途以及人類藥用上可接受的賦形劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“賦形劑”包括一種和一種以上的這類賦形劑。
固體形式制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種這樣的物質(zhì)，它們也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體一般是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所需的形狀和大小。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。固體形式的制備物除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
液體制劑也適合于口服給藥，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液。它們包括固體形式的制備物，在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式。乳液可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水懸液可以如下制備，將微細(xì)粉碎的活性組分分散在含有粘性材料的水中，例如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。
本發(fā)明化合物可以配制成供腸胃外給藥(例如借助注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，可以以單位劑量形式呈放在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器或其中加入有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采取這樣的形式，例如在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制劑，例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，借助無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或溶液冷凍干燥而得，在使用前用適合的載體、例如無(wú)菌、無(wú)熱原的水重構(gòu)。
本發(fā)明化合物可以被配制成供表皮局部給藥的軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蛘咄钙べN劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般還將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，其在經(jīng)過(guò)矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑(pastille)，其在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，其在適合的液體載體中包含活性成分。
本發(fā)明化合物可以被配制成栓劑給藥。首先熔化低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再例如通過(guò)攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物倒入適宜大小的模具內(nèi)，冷卻，固化。
本發(fā)明化合物可以被配制供陰道給藥。子宮托、陰道塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，例如本領(lǐng)域已知適合的那些。
本發(fā)明化合物可以被配制供鼻給藥。借助常規(guī)手段，例如滴管、吸移管或噴霧器，將溶液或懸液直接施用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的情況下，由患者給以適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸液實(shí)現(xiàn)給藥。在噴霧器的情況下，例如可以借助計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)給藥。
本發(fā)明化合物可以被配制成氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道、包括鼻內(nèi)給藥?；衔镆话銓⒕哂休^小的粒徑，例如五(5)微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段獲得，例如借助微粉化作用。在加壓包裝中提供活性成分，其中含有適合的推進(jìn)劑，例如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可以適宜地含有表面活性劑，例如卵磷脂。借助計(jì)量閥可以控制藥物的劑量。作為替代選擇，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问剑缑髂z或泡眼包裝的膠囊或藥筒，從中可以借助吸入器將粉末給藥。
在需要時(shí)，制劑可以制成包有腸溶衣，適合于活性成分的持續(xù)或控制釋放給藥。例如，本發(fā)明化合物可以被配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)化合物的持續(xù)釋放是必要的，并且當(dāng)患者對(duì)治療方案的順應(yīng)性是決定性時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著于皮膚粘合性固體載體。有關(guān)化合物還能夠與滲透增強(qiáng)劑組合，例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)。借助手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入至皮下層。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜內(nèi)，例如硅酮橡膠，或生物可降解性聚合物，例如聚乳酸。
適合的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑描述于“Remington制藥科學(xué)和實(shí)踐”，1995，E.W.Martin編輯，Mack出版公司，19版，Easton，Pennsylvania。制劑領(lǐng)域技術(shù)人員可以在說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)范圍內(nèi)修改制劑，以提供大量制劑用于特定的給藥途徑，而不使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或者有損它們的治療活性。
為賦予在水或其他載體中的更大溶解性而對(duì)本發(fā)明化合物的修飾例如可以容易地借助微小的修飾(成鹽、酯化等)來(lái)完成，這些完全在本領(lǐng)域的普通技能范圍內(nèi)。同樣完全在本領(lǐng)域普通技能范圍內(nèi)的是修改特定化合物的給藥途徑和劑量方案，目的是控制本發(fā)明化合物的藥動(dòng)學(xué)以在患者中達(dá)到最大有益效果。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示減少個(gè)體疾病癥狀所需的量。劑量將在每一特定情況中根據(jù)個(gè)體需要加以調(diào)節(jié)。劑量可以大不相同，這依賴于大量因素，例如所要治療的疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡與一般健康條件、用于治療患者的其他藥物療法、給藥的途徑與方式和所涉及醫(yī)務(wù)人員的偏愛(ài)與經(jīng)驗(yàn)。就口服給藥而言，約0.01至約100mg/kg體重每天的每日劑量應(yīng)當(dāng)適合于單一療法和/或聯(lián)合療法。優(yōu)選的每日劑量約0.1至約500mg/kg體重、更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重、最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重每天。因而，就70kg人給藥而言，劑量范圍將是約7mg至0.7g每天。每日劑量可以作為單一劑量或者分多次劑量給藥，通常每天1至5次。一般而言，治療開(kāi)始于較小劑量，低于化合物的最佳劑量。然后以小增量增加劑量，直至達(dá)到對(duì)個(gè)別患者的最佳效果。普通技術(shù)人員在治療本文所述疾病時(shí)無(wú)需額外的實(shí)驗(yàn)并且依賴于個(gè)人的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)與本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容，將能夠確定本發(fā)明化合物就既定疾病和患者的治療有效量。
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，活性化合物或鹽可以與另一種抗病毒劑聯(lián)合給藥，例如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、另一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑。當(dāng)活性化合物或者其衍生物或鹽與另一種抗病毒劑聯(lián)合給藥時(shí)，活性可以增加超過(guò)母體化合物。當(dāng)治療是聯(lián)合療法時(shí)，這類給藥可以相對(duì)于核苷衍生物給藥而言是并行或相繼的。本文所用的“并行給藥”因而包括各藥物在相同時(shí)間或不同時(shí)間給藥。兩種或多種藥物在相同時(shí)間給藥可以借助含有兩種或多種活性成分的單一制劑或者兩種或多種含有單一活性成分的劑型基本上同時(shí)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。
將被理解的是本文對(duì)治療的稱謂延及預(yù)防以及已有病癥的治療，對(duì)動(dòng)物的治療包括對(duì)人類以及其他動(dòng)物的治療。此外，本文所用的治療HIV感染也包括治療或預(yù)防與HIV感染有關(guān)或由其介導(dǎo)的疾病或病癥或者其臨床癥狀。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制備物被細(xì)分為單元?jiǎng)┝?，其中含有適量活性組分。單元?jiǎng)┬涂梢允前b好的制備物，該包裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。而且，單元?jiǎng)┬涂梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適量的任意這些帶包裝形式。
在實(shí)施例46中給出的藥物組合物使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是其說(shuō)明和代表。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制備物被細(xì)分為單元?jiǎng)┝?，其中含有適量活性組分。單元?jiǎng)┬涂梢允前b好的制備物，該包裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。而且，單元?jiǎng)┬涂梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適量的任意這些帶包裝形式。
式I化合物可以借助有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的各種方法加以制備。合成原料容易從商業(yè)來(lái)源獲得或是已知的，或者本身可以借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。給出的下列實(shí)施例(見(jiàn)下)使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅是其說(shuō)明和代表。
實(shí)施例14-氯-3-甲氧基苯基乙酸乙酯 步驟1將4-氯-3-甲氧基甲苯(9a；0.5g；3.2mmol)、NBS(0.57g；3.2mmol)與過(guò)氧化苯甲酰(0.031g；0.13mmol)的32mL DCE溶液在回流下加熱3h。將反應(yīng)混合物冷卻，用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到溴甲基化合物9b，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟2將28g(0.166mmol)來(lái)自前步的9b、NaCN(28g；0.58mmol；3.5當(dāng)量)和500mL 90％ EtOH水溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。使粗殘余物在EtOAc/水(各359mL)之間分配，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用梯度(100％己烷→90∶10己烷∶EtOAc)洗脫，得到21g 9c。
步驟3將氣態(tài)HCl緩慢通入冷卻的4-氯-3-甲氧基乙腈(9b)的甲苯(10mL)、乙醚(10mL)與EtOH(1mL)溶液中達(dá)約10分鐘。將反應(yīng)物密封，在-30℃下貯存一周。TLC不能檢測(cè)到任何剩余的原料。蒸發(fā)溶劑，將黃色固體與Et2O攪拌，過(guò)濾，用Et2O洗滌，在真空烘箱中干燥，得到0.57g(90％)4-氯-3-甲氧基苯基甲基亞氨酸乙酯(9d)。
步驟4將0.57g 9d的10mL H2O溶液在40℃下加熱3h。將反應(yīng)物冷卻至室溫用EtOAc萃取。將反應(yīng)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，所得產(chǎn)物9e無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例26-[3-(2-氯-苯氧基)-4-甲基芐基]-2H-噠嗪-3-酮 步驟1向N2氣氛下冷卻的4-羥基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4a；13.7g；65.2mmol)的260mL CH2Cl2溶液滴加三氟甲磺酸酐(16mL；97.9mmol)，繼之以滴加吡啶(8.9mL，8.8mmol)。將反應(yīng)物在冰水浴中攪拌3h。將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到21g(90％)4b。
步驟2向在冰水浴中冷卻的3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基苯基乙酸乙酯(4b)的4mL THF溶液緩慢加入Pd(dppf)Cl2(0.024g；0.029mmol)與DIBAL-H(6mL；0.058mmol；1.0M PhMe溶液)在少量THF中的溶液，繼之以二甲基鋅(0.29mL；0.58mmol；2.0M PhMe溶液)。加入完成后，除去冰浴，將反應(yīng)物加溫至室溫，然后加熱至回流達(dá)1h。將反應(yīng)物小心地用少量水猝滅，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc充分洗滌固體。合并有機(jī)萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到0.240g(85％)3-甲氧基-4-甲基苯基乙酸乙酯(4c)。
步驟3向冷卻至-78℃的4c(2.2g；8.0mmol)的250mL CH2Cl2溶液經(jīng)由注射器滴加BBr3(9.8mL；0.104mol)。在-78℃下1h后，將反應(yīng)物在冰水浴中攪拌4h。將反應(yīng)混合物重新冷卻至-78℃，用NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)，然后加溫至室溫，有機(jī)相用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到1.4g 3-羥基-4-甲基苯基乙酸乙酯(5a)。
步驟4向5a(4.8g；25mmol)、2-氯苯代硼酸(7.8g；50mmol)、Cu(OAc)2(5g；27.5mmol)、粉狀4分子篩(15g)的250mL CH2Cl2懸液。4天后根據(jù)TLC原料仍然存在，加入5.0g所述硼酸。將反應(yīng)物再攪拌一天，使懸液過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊和硅膠。用CH2Cl2充分洗滌固體。合并濾液，先后用2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水和鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用25％ EtOAc∶己烷洗脫，得到2.2g(28％)33b。
步驟5向33b(0.7g；7.2mmol)、3，6-二氯吡嗪(2.1g；14.4mmol)的72mL無(wú)水DMF冰冷溶液分批加入NaH(0.4g；15.2mmol；礦物油中60％)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘，加溫至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入100mL含有約1g NaHSO4的H2O中。用EtOAc洗滌有機(jī)相，合并有機(jī)萃取液，用5％LiCl洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用20％EtOAc∶己烷洗脫，得到0.72g(37％)57。
步驟6將0.72g(2.6mmol)57、HOAc(3.5mL)、HCl(7mL)與H2O(3.5mL)的混合物在回流下加熱6h，冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并萃取液，先后用水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化。所洗脫的產(chǎn)物仍然含有3-氯噠嗪，將其溶于HOAc(20mL)和NaOAc(0.2g)，重新分離，得到0.4g(50％)58，為白色固體，m.p.116-118℃。
實(shí)施例3[3-(2-氯-苯氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯 步驟1在室溫下，向攪拌著的3-甲氧基苯基乙酸乙酯(16.0g；82.38mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加AcCl(9.88mL；138.9mmol)，繼之以氯化錫(16.9mL；169mmol；1.0M CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h，倒入冰水混合物中。用EtOAc萃取水相，合并萃取液，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物4e經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc(20∶1)洗脫，得到13.96g(69.5％)白色固體。
步驟2向冷卻至0℃的4e(19g；80.42mmol)的200mL TFA溶液加入過(guò)量Et3SiH，將反應(yīng)物加溫至室溫達(dá)3h。在真空中除去過(guò)量TFA，使殘余物在水與CH2Cl2之間分配。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶己烷(3∶1)洗脫，得到3.0g(16％)4f。
步驟3將4-乙基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4f；3.0g；13.50mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液冷卻至-78℃，歷經(jīng)30分鐘加入BBr3溶液(5.10mL；53.94mmol；1.0M CH2Cl2溶液)。在-78℃下1h后，將反應(yīng)物加溫至室溫，攪拌12h。將反應(yīng)物在冰水浴中冷卻，用20mL水猝滅反應(yīng)。將水相用CH2Cl2∶EtOAc(4∶1v/v)萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度(100∶1→100∶4)洗脫，得到5b(2.0g；71％)。m.s.209.2(M+H)+。
步驟4將4-乙基-3-羥基苯基乙酸乙酯(5b，0.20g；0.96mmol)、2-碘氯苯(0.18mL；1.44mmol)、Cs2CO3(0.469g；1.44mmol)、TMHD(0.020mL；0.096mmol)的NMP(15mL)溶液用氮?dú)饬髅摎?5分鐘。加入氯化亞銅(0.48g；4.8mmol)，將溶液脫氣。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)11h，然后冷卻至室溫。使懸液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc充分洗滌固體。合并濾液，用2N HCl洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脫，得到0.31g(39％)33d。
實(shí)施例46-[3-(3-氯-苯氧基)-4-異丙基-芐基]-2H-噠嗪-3-酮
步驟1向冷卻至-40℃的PPh3CH3+Br-(36.29g；101.6mmol)的THF(150mL)懸液滴加n-BuLi(40.6mL；1.6M己烷溶液)，將所得溶液加溫至-10℃達(dá)10分鐘，再重新冷卻至-40℃。向所得溶液一次性加入4-乙?；?3-甲氧基苯基乙酸乙酯(參見(jiàn)實(shí)施例4；步驟1)，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，加溫至室溫，攪拌另外2h。將反應(yīng)混合物用己烷稀釋，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用己烷∶Et2O(5∶1v/v；60mL)洗滌固體。合并有機(jī)層，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到黃色的油。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶己烷(1∶1→2∶1)洗脫，得到9.1g 4g。
步驟2將4g(9.0g；38.41mmol)、5％ Pd/C(380mg)的50mL HOAc與50mLEtOH懸液在氫氣氛(50psi)下?lián)u動(dòng)7h。使混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc洗滌過(guò)濾后的催化劑。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于MTBE，小心地用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。將所得溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到4-異丙基-3-甲氧基苯基乙酸乙酯(4h；9.0g)，為黃色的油。
步驟3將4h(3.38g；14.30mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液冷卻至-78℃，歷經(jīng)30分鐘滴加BBr3(5.41mL；57.22mmol)的130mL CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1h，加溫至室溫達(dá)4h，重新冷卻至-78℃，小心地用飽和NaHCO3(80mL)猝滅。將水層用CH2Cl2(1×100mL)、EtOAc(50mL)萃取，合并水層，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到淺褐色油。該酚經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶己烷(3∶1)→CH2Cl2→CH2Cl2∶EtOAc(100∶4)洗脫，得到4-異丙基-3-羥基苯基乙酸乙酯(5c；3.0g；94％)。
步驟4向5c(1.0g；4.5mmol)、3-氯苯代硼酸(0.844g；5.4mmol)、乙酸銅(0.899g；4.95mmol)、4分子篩(5.0g)的CH2Cl2(50mL)溶液加入TEA(3.14mL；22.53mmol)，將反應(yīng)物攪拌3天。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。除去含有分子篩的頂層，與CH2Cl2攪拌，重新過(guò)濾。合并有機(jī)濾液，用2N HCl、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/EtOAc梯度(90％己烷/EtOAc)洗脫，得到33f(1.0g，66％)。
步驟5向33f(1.0g；3.00mmol)、3，6-二氯吡嗪(0.895g；7.50mmol)的15mL無(wú)水DMF冰冷溶液分批加入0.300g NaH(7.50mmol；油中60％)。將反應(yīng)物加溫至環(huán)境溫度，攪拌6h。將反應(yīng)物倒在冰、水與硫酸氫鈉的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用水和鹽水洗滌6次。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶EtOAc梯度(15∶1→8∶1)洗脫，得到0.80g 59(純度約80％)。
步驟6將0.64g(1.44mmol)59、HOAc(12mL)、HCl(24mL)與H2O(12mL)的混合物在回流下加熱16h，冷卻至室溫，用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到褐色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度(15∶1→8∶1)洗脫，得到0.10g(20％)60。
實(shí)施例54-甲基-3-(3-氟苯氧基)苯基乙酸乙酯 在N2氣氛下，向攪拌著的32b(0.80g；4.12mmol)的7mL NMP溶液加入1-溴-3-氟苯(0.69mL；6.18mmol)、TMHD(0.086mL；0.41mmol)、Cs2CO3(2.68g；8.24mmol)和Cu(I)Cl(0.204g；2.06mmol)。將反應(yīng)物加熱至120℃達(dá)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用2N HCl與EtOAc的混合物猝滅。用EtOAc萃取水層三次，合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶Et2O(9∶1)洗脫，得到33c(0.60g；50％)。
實(shí)施例66-[3-(3-氯-苯氧基)-4，5-二甲基-芐基]-2H-噠嗪-3-酮
步驟1將4-羥基-3-甲氧基苯基乙酸(6a；1.0g；5.49mmol)、六亞甲基四胺(0.808g；5.76mmol)與TFA(7mL)的混合物在90℃下攪拌和加熱4h。將反應(yīng)物冷卻，在真空中除去過(guò)量TFA，向殘余物加入35mL冰水。將所得暗褐色溶液在室下攪拌20分鐘。用Et2O(40mL)萃取水溶液，將萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到0.70g 6b(61％；m.s.(M+H)+＝211.13；mw＝210)。
步驟2向6b(4.0g；19.03mmol)的EtOH(80mL)溶液加入濃H2SO4(1mL)。將反應(yīng)物在回流下加熱6h。在真空中除去大約80％的EtOH，使殘余物在EtOAc/H2O(1∶1)之間分配，將有機(jī)相殘余物用10％ NaHCO3、水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到褐色的油7a(88％；m.s.(M+H)+＝239.19；mw＝238.3)。
步驟3將7a(3.70g；15.53mmol)、5％ Pd/C(0.350g)、HOAc(45mL)的混合物在H2氣氛(40psi)下?lián)u動(dòng)8h。TLC顯示有產(chǎn)物和對(duì)應(yīng)的芐醇。加入另外25mL HOAc中的300mg Pd/C，繼續(xù)氫化另外8h。加入第二部分15mLHOAc中的0.15g Pd/C，繼續(xù)反應(yīng)另外12h。將混合物用EtOAc稀釋，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。用EtOAc洗滌催化劑，合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶己烷(4∶1)洗脫，得到2.64g 7b(75.8％)。
步驟4向冷卻至0℃的7b(5.87g；26.175mmol)的CH2Cl2溶液加入吡啶(3.60mL；44.51mmol)，隨之歷經(jīng)約20分鐘滴加三氟甲磺酸酐(6.605mL；39.26mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物用稀HCl和半飽和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到9.41g 7c，為褐色的油(100％)。
步驟5向冷卻至0℃的PdCl2(dppf)(0.650g；0.785mmol)的THF(40mL)懸液滴加DIBAL-H溶液(1.0M PhMe溶液；1.57mL；1.57mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，加入7c的5mL THF溶液，繼之以Me2Zn(23mL；46.0mmol；1.0M PhMe溶液)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘，在回流下加熱2.5h，然后冷卻至室溫達(dá)30分鐘。將反應(yīng)物倒入稀HCl中，用EtOAc萃取(2×100mL)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶己烷(1∶2→1∶1→2∶1v/v)洗脫，得到5.1g(87.6％)8。
步驟6將3，4-二甲基-5-甲氧基苯基乙酸乙酯(8；0.560g；2.519mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液冷卻至-78℃，歷經(jīng)10分鐘滴加BBr3溶液(10.1mL；10.1mmol；1.0M CH2Cl2溶液)。在-78℃下1h后，將反應(yīng)物加溫至室溫，攪拌12h。將反應(yīng)物在冰水浴中冷卻，用15mL冰/水猝滅反應(yīng)。將水相用CH2Cl2∶EtOAc(3∶1v/v)萃取，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到8(0.52g；99％；m.s.209.21(M+H)+)。
步驟7向3，4-二甲基-5-羥基苯基乙酸乙酯(8，1.0g；4.8mmol)、3-氯-苯代硼酸(0.901g；5.762mmnol)、Cu(OAc)2(0.959g；5.28mmol)、粉碎的4分子篩(5g)的40mL CH2Cl2懸液。40h后根據(jù)TLC顯示原料仍然存在，再加入0.35g所述硼酸。將反應(yīng)物攪拌另外72h。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊和硅膠過(guò)濾。用CH2Cl2充分洗滌固體。合并濾液，先后用2N HCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水和鹽水洗滌。將萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶15→1∶10)洗脫，得到33e(1.0g；65％；m.s.(M+H)+＝319.34，mw＝318)。
步驟8向在冰水浴中冷卻的1.0g 33e(3.14mmol)、0.935g(6.276mmol)3，6-二氯吡嗪的10mL無(wú)水DMF溶液分批加入0.313g NaH(7.825mmol；油中含60％)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌5分鐘，然后加溫至環(huán)境溫度，攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)物倒在冰、水與硫酸氫鈉的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用5％ LiCl、水和鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶EtOAc(10∶1→8∶1)洗脫，得到1.0g(73.9％)61m.s.(M+H)+＝431.29。
步驟9將1.0g(2.318mmol)61、HOAc(12mL)、HCl(24mL)與H2O(12mL)的混合物在回流下加熱16h，冷卻至室溫，用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到褐色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度(8∶1)洗脫，得到0.150g(18％)62，為褐色固體m.s.(M+H)+＝341.27；mw＝340.8。
實(shí)施例7(4-氯-2-甲基-3-苯氧基-苯基)-乙腈 步驟1向在冰水浴中冷卻的3-羥基-2-甲基苯甲酸(11；22.8g；0.15mol)的水(300mL)懸液加入3M NaOH，調(diào)節(jié)pH至約10(約60mL)。歷經(jīng)約30分鐘滴加NaOCl(208mL；5.35％水溶液；0.15mol)，同時(shí)保持溫度在2-6℃之間。加入完成后，一次性加入90mL 3M HCl。收集所得沉淀，在燒結(jié)玻璃濾器上干燥。使粗產(chǎn)物從Et2O∶己烷(約3∶1)中重結(jié)晶，得到黃色固體12(12.24g；44％)。
步驟2將12(12.24g；65.6mmol)、濃H2SO4(3.85mL)的MeOH(200mL)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱至回流達(dá)6h。將溶液冷卻，濃縮至原始體積的大約10％，將殘余物重新溶于EtOAc。將有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷梯度(1∶9→4∶6)洗脫。合并各部分，蒸發(fā)，得到13(8.32g；63.2％)。
步驟3向4-氯-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(13；1.0g；4.98mmol)、苯代硼酸(1.52g；12.5mmol)、乙酸銅(1.00g；5.48mmol)、4分子篩(1g)的CH2Cl2(25mL)溶液加入TEA(3.47mL；24.9mmol)，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。TLC仍然檢測(cè)到原料，再加入0.62g苯代硼酸，攪拌另外24h。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。用CHCl3洗滌含有分子篩的頂層。合并有機(jī)濾液，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/EtOAc梯度(100∶0→85∶15)洗脫，得到14(0.82g；60％)。
步驟4向在冰水浴中冷卻的4-氯-2-甲基-3-苯氧基苯甲酸甲酯(14；0.780g；2.81mmol)的PhMe(20mL)溶液滴加DIBAL-H(7.41mL；7.41mmol；1.0MPhMe溶液)。先后加入MeOH、H2O和濃HCl猝滅反應(yīng)。用Et2O萃取有機(jī)相。合并有機(jī)萃取液，用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到15，為無(wú)色的油，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
步驟5向15(0.736g；2.96mmol)溶于吡啶(10mL)中的溶液歷經(jīng)5分鐘滴加甲磺酰氯(0.252μL；5.92mmol)。30分鐘后還存在少量原料，再加入25μL甲磺酰氯。使反應(yīng)物在Et2O與5％ HCl之間分配。將有機(jī)相用5％ HCl、水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌兩次。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用10％ EtOAc∶己烷洗脫，得到芐基氯16(0.220g)，為無(wú)色的油。
步驟6將芐基氯16(0.220g；0.82mmol)溶于EtOH(1mL)、KCN(0.107g；1.64mmol)和1mL水。將混合物加熱至回流，加入CH3CN(0.3mL)，生成均勻的溶液，回流過(guò)夜。在真空中濃縮反應(yīng)混合物并在水與CH2Cl2之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到17(0.210g)，純度足以供進(jìn)一步加工。
實(shí)施例84-氯-3-(3-氰基-5-氟苯氧基)苯基乙酸乙酯 向4-氯-3-羥基苯基乙酸乙酯(34a；1.4g；6.5mmol)的NMP(13mL)溶液加入碳酸鉀(2.7g；19.6mmol)和1.2g 3，5-二氟芐腈(1.2g；8.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，用TLC監(jiān)測(cè)。3.5h后，再加入0.9g K2CO3，在5.5h時(shí)加入另外0.9g K2CO3和0.3g 3，5-二氟芐腈。加熱8h后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc充分洗滌固體濾餅。將濾液用2份2N HCl、1N NaOH、水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到1.3g醚35a。
實(shí)施例94-氯-3-(2，5-二氯苯氧基)苯基乙酸乙酯 將4-氯-3-羥基苯基乙酸乙酯(34a；2.0g；9.3mmol)、2，5-二氯-溴苯、Cs2CO3(6.0g；18.6mmol)、TMHD(0.38mL；1.9mmol)的NMP(15mL)溶液用氮?dú)饬髅摎?5m。加入氯化亞銅(0.5g；4.7mmol)，將溶液再次脫氣。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)18h，然后冷卻至室溫。使懸液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc充分洗滌固體。合并濾液，用2N HCl洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶10)洗脫，得到35b(0.554g；16％)。
實(shí)施例104-氯-3-(4-溴苯氧基)甲苯 向2-氯-4-甲基苯酚(36；3.0g；21mmol)、4-溴苯代硼酸(5.0g；24mmol)、乙酸銅(4.2g；23.1mmol)、4分子篩的CH2Cl2(210mL)溶液加入TEA(9.8mL；70mmol)，將反應(yīng)物攪拌3天。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。除去含有分子篩的頂層，與CH2Cl2攪拌，重新過(guò)濾。合并有機(jī)濾液，用2N HCl、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/EtOAc梯度(100∶0→90∶10)洗脫，得到37a。
實(shí)施例114-氯-3-苯氧基甲苯 向苯代硼酸(1.9g；15.8mmol)溶于CH2Cl2(250mL)中的溶液加入2-氯-5-甲基苯酚(36；2.5g；17.5mmol)、乙酸銅(3.5g；19.3mmol)、TEA(12.3mL；87.7mmol)和12.5g 4分子篩。將反應(yīng)物攪拌24h，加入另外的苯代硼酸等分試樣(2.4g，19.3mmol)，繼續(xù)攪拌另外48h。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用CH2Cl2充分洗滌所過(guò)濾的固體。合并有機(jī)萃取液，用2N HCl、H2O、飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫，得到37b(1.6g；47.1％)，為澄清的油。
實(shí)施例124-氯-2-氟-3-苯氧基甲苯 步驟1將4-氯-2-氟-3-羥基甲苯(18；0.161g；1.0mmol；N.Imazaki等人，WO2002100833)、對(duì)-氟硝基苯(0.141g；1.0mmol)、K2CO3(0.276g；2mmol)的DMF(4mL)溶液在N2氣氛下加熱至回流達(dá)4h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水中，攪拌若干分鐘。用CH2Cl2萃取水溶液兩次，合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到20。
步驟2將20(1.58g；5.3mmol)、氯化亞錫二水合物(6.0g；26.6mmol)的EtOH(5mL)溶液加熱至70℃，攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物加入少量冰，用10％Na2CO3調(diào)至堿性。用EtOAc(5mL)萃取水相，生成乳液。加入約7mL乙二胺，以螯合剩余的錫，生成藍(lán)色水溶液。將EtOAc相用水和鹽水洗滌，干燥(NaHCO3)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到1.35g 21，直接進(jìn)行下一步。
步驟3將21(0.830g，3.3mmol)溶于HOAc(2.25mL)，加入到冰水(7.5mL)與HCl(1.2mL)的溶液中。歷經(jīng)10-15分鐘加入NaNO2(0.254g；5.6mmol)的H2O(1.5mL)溶液。將所得溶液攪拌若干分鐘，然后歷經(jīng)15分鐘滴加到FeSO4.7H2O(0.917g；3.3mmol)的DMF(10.5mL)懸液中。將反應(yīng)物攪拌0.5h，加入己烷∶EtOAc的混合物(1∶1；30mL)。將有機(jī)相用水洗滌三次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮。暗色的油經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷梯度(0∶100→20∶80)洗脫，得到22，為澄清的油(0.450g；58％)。
實(shí)施例13[3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-4-氯-苯基]-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-乙腈(64a)和6-[3-(3-溴-5-氟-苯氧基)-4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮(64b) 步驟1將碳酸銫(11.4g；8.79mmol)加入到2-氯-5-甲基苯酚(18；2.5g；17.53mmol)的NMP(16mL)溶液中。將所得漿液脫氣，對(duì)燒瓶交替進(jìn)行吹掃和重新充氮。先后加入1，3-二溴-氟苯(3.54g；28.13mmol)、TMHD(0.92mL；0.81g；4.41mmol)和Cu(I)Cl(0.87g；8.79mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至110℃達(dá)6h。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用EtOAc充分洗滌濾餅。將濾液先后用稀HCl、稀NaOH、水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶Et2O洗脫，得到1.8g(32％)37c，為無(wú)色的油。
步驟2將37c(1.8g；5.704mmol)、NBS(1.066g；5.989mmol)、過(guò)氧化苯甲酰(0.069g；0.28mmol)與CCl4(20mL)的混合物加熱至90℃達(dá)2.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入100mL H2O中。將混合物用CH2Cl2萃取(2×80mL)，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到63a(2.25g)，為無(wú)色的油。
步驟3將63a(2.25g；5.704mmol)、NaCN(0.839g；17.12mmol)的20mL 90％含水EtOH溶液在室溫下攪拌24h。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之間分配。將EtOAc相用H2O和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用己烷/EtOAc梯度(10∶1→6∶1)洗脫，得到1.10g(56.6％)63b，為無(wú)色的油。
步驟4向冷卻至0℃的1.00g 63b(1.0g；2.936mmol)、3，6-二氯噠嗪(0.96g；6.5mmol)與16mL DMF的混合物分批加入0.30g NaH(7.5mmol；礦物油中0％)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2h，加溫至室溫達(dá)12h。將反應(yīng)物倒入10％ NaHSO4水溶液中，用EtOAc萃取(2×120mL)。合并有機(jī)萃取液，用H2O洗滌六次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用己烷/EtOAc梯度(15∶1→8∶1)洗脫，得到63c，為橙色的油(0.93g；70％)。
步驟5將0.93g 63c、HOAc(10mL)、HCl(20mL)與H2O(10mL)的混合物在回流下加熱8h，冷卻至室溫，用EtOAc萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度(8∶1→4∶1)洗脫，得到40.56g(67％)64a，為白色固體。
實(shí)施例146-[3-氯-苯氧基)-4-乙基-芐基]-2H-噠嗪-3-酮 步驟1
向4-乙基-3-羥基苯基乙酸乙酯(4f；1.0g；4.81mmol)、3-氯苯代硼酸(1.56g；10.1mmol)、乙酸銅(0.96g；5.29mmol)、4分子篩(5g)的CH2Cl2(48mL)溶液加入TEA(3.34mL；24.05mmol)，將反應(yīng)物攪拌4天。使反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。除去含有分子篩的頂層，與CH2Cl2攪拌，重新過(guò)濾。合并有機(jī)濾液，用2N HCl、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/EtOAc(90％己烷/EtOAc)洗脫，得到33e(0.38g；25％)。
步驟2向在冰水浴中冷卻的0.34g(1.07mmol)33e、3，6-二氯吡嗪(0.30g；2.03mmol)的15mL無(wú)水DMF溶液分批加入0.107g NaH(2.6mmol；油中60％)。將反應(yīng)物加溫至環(huán)境溫度2h。將反應(yīng)物倒在冰、水與10％硫酸氫鈉的混合物中。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用水洗滌六次，然后用鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶EtOAc(85∶15)洗脫，得到65a(0.40g；87％)。
步驟3將65a(0.55g；1.27mmol)、HOAc(3mL)、HCl(6mL)與H2O(3mL)的混合物在回流下加熱3h，冷卻至室溫，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度(7∶3→3∶7)洗脫，得到65b(0.28g)。
步驟4將65b(0.35g；0.97mmol)、HOAc(8mL)與NaOAc(110mg)的混合物在回流下加熱2h，冷卻至室溫，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用稀NaHCO3和鹽水洗滌三次，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用己烷∶EtOAc梯度(6∶4)洗脫，得到66(0.0511g)。
實(shí)施例156-(3-丁氧基-4-氯-芐基)-2H-噠嗪-3-酮
步驟1將4-氯-3-羥基苯基乙酸乙酯(10；0.5g；2.33mmol)、正丁醇(0.43mL；4.66mmol)和PPh3(0.92g；3.5mmol)溶于THF(8mL)，在冰浴中冷卻。向冷卻了的溶液滴加DIAD，然后將反應(yīng)混合物在N2氣氛下加溫至室溫達(dá)30分鐘。蒸發(fā)THF，使粘性黃色的油吸附到硅膠上，用己烷∶EtOAc梯度(9∶1→8∶2)洗脫，得到41a(0.472g；75％)。
步驟2向在冰水浴中冷卻的41a(0.472g；1.75mmol)、3，6-二氯吡嗪(0.7g；3.28mmol)的8mL無(wú)水DMF溶液分批加入0.160g NaH(4.1mmol；油中60％)。將反應(yīng)物加溫至環(huán)境溫度，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物倒在冰、水與硫酸氫鈉的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用水(六次)和鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶EtOAc(8∶2)洗脫，得到67(0.463g)。
步驟3將67(0.465g)、HOAc(5mL)、HCl(10mL)與H2O(50mL)的混合物在回流下加熱1h，冷卻至室溫，用EtOAc萃取。合并萃取液，用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc梯度(7∶3→3∶7)洗脫，得到68(0.28g)。
實(shí)施例16[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-苯基]-(6-氯-5-甲基-噠嗪-3-基)-乙酸乙酯 向在冰水浴中冷卻的69(3.9g)、0.7g 3，6-二氯-4-甲基吡嗪的40mL無(wú)水DMF溶液分批加入0.33g NaH(油中60％)。將反應(yīng)物加溫至環(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物倒在冰、水與硫酸氫鈉的混合物上。用EtOAc充分萃取混合物，合并萃取液，用5％ LiCl、水(六次)和鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶EtOAc(7∶3)洗脫，得到70(0.65g)。如實(shí)施例18步驟2所述進(jìn)行水解，得到噠嗪酮。
實(shí)施例176-[4-氯-3-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-2H-噠嗪-3-酮 步驟1向71(1.2g；3.02mmol)的MeOH(5mL)與水(1.5mL)溶液加入LiOH.H2O(0.178g；4.23mmol)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用2N HCl、水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到72，無(wú)需額外的純化即可用于下一步。
步驟2向來(lái)自前步的粗72(0.80g)的HOAc(15mL)溶液加入NaOAc(0.40g)，將反應(yīng)物加熱至回流達(dá)1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用己烷∶EtOAc梯度(7∶3→6∶4)洗脫，得到噠嗪酮73(0.350g)。
實(shí)施例183-氯-5-[2-氯-5-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-芐腈 步驟1在氮?dú)夥障?，?4(1.30g；3.712mmol)、5-甲基-1，4-二氯吡嗪(1.21g；7.42mmol)的冰冷DMF(16mL)溶液一次性加入NaH(0.297g；7.43mmol；礦物油中60％)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后加溫至室溫，攪拌6h。將混合物用75mL EtOAc稀釋，倒入約100mL含有少量NaHSO4的冰水中。分離水層，用50mL EtOAc洗滌。合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用己烷∶EtOAc梯度(12∶1→8∶1)洗脫，得到85，為黃色的油，部分固化(350mg；20％)。在洗脫主要產(chǎn)物之后，分離少量異構(gòu)體化合物。
步驟2將85、LiOH(1.47mL；0.734mmol；0.5M MeOH/H2O溶液)與脫氣的MeOH/H2O(4∶1v/v；8mL)的混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后在室溫和N2氣氛下攪拌12h。將反應(yīng)混合物小心地用1N HCl酸化，在25mL EtOAc與50mL水之間分配。將EtOAc層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。將粗殘余物溶于18mL HOAc和900mg NaOAc，在N2氣氛下回流3h。將反應(yīng)混合物冷卻，用50mL EtOAc稀釋，倒入H2O中。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2/EtOAc洗脫，得到黃色固體86(0.120g；42％)。
實(shí)施例196-[3-溴-苯氧基)-4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮 步驟1向燒瓶中裝入3-羥基-4-甲基苯基乙腈(32a；0.92g；6.2mmol)、Cu(OAc)2(1.3g；6.9mmol)、3-溴苯代硼酸(1.1g；5.5mmol)和粉狀4分子篩，加入CH2Cl2(62mL)，繼之以吡啶(2.5mL；31mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3天。使懸液通過(guò)硅藻土床/硅膠過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌固體。合并濾液，先后用2NHCl(2×25mL)、NaHCO3(25mL)、水和鹽水洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物76的純度足以用于下一步。
步驟2向冰冷的76(0.8028g；3.6mmol)、3，6-二氯吡嗪(0.54g；3.6mmol)的17mL無(wú)水DMF溶液分批加入NaH(0.3g；7.6mmol；礦物油中60％)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2h，倒入75mL含有約1g NaHSO4的H2O中。用EtOAc充分萃取水溶液，合并EtOAc萃取液，用水洗滌六次，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。腈77經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用25％ EtOAc∶己烷洗脫。
步驟3將77(1.0g；2.4mmol)、HOAc(4mL)、HCl(8mL)和H2O(4mL)的溶液在100℃下加熱12h。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc稀釋，用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷梯度(25∶75→75∶25)洗脫，得到78(62mg)。
實(shí)施例203-[2-氟-5-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-芐腈 步驟1向2-氟-4-甲基苯酚(79；3.0g；24mmol)、3-溴苯代硼酸(5.3g；24mmol)、乙酸銅(4.8g；23.1mmol)、4分子篩(15g)的CH2Cl2(240mL)溶液加入TEA(17mL；120mmol)，將反應(yīng)物攪拌4天。過(guò)濾分子篩，用CH2Cl2充分洗滌。合并有機(jī)濾液，用2N HCl、鹽水、2N NaOH、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷∶EtOAc(90％己烷∶EtOAc)洗脫，得到80(5.7g；估計(jì)純度72％)。
步驟2將80(4.1g；14.6mmol)、NBS(2.6g；14.6mmol)、AIBN(0.25g；1.50mmol)的146mL CCl4溶液在回流下加熱5.0h，冷卻至室溫，使所沉淀的琥珀酰亞胺通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，粗產(chǎn)物81a的純度足以用于下一步。
將來(lái)自前步的粗溴甲基化合物81a溶于73mL 90％ EtOH水溶液，加入2.5g NaCN(49.01mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。使固體產(chǎn)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用20％ EtOAc∶己烷洗脫，得到腈81b(2.4g；54％)。
步驟3向冰冷的81b(2.4g；7.4mmol)、3，6-二氯吡嗪(2.2g；14.4mmol)的74mL無(wú)水DMF溶液分批加入NaH(0.62g；15.5mmol；礦物油60％)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌2h，倒入75mL含有約1g NaHSO4的H2O中。用EtOAc充分萃取水溶液，合并EtOAc萃取液，用水洗滌六次，用5％ LiCl洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，得到82(29g；94％)。
步驟4將82(0.209g；2.6mmol)、HOAc(10mL)、HCl(20mL)與H2O(10mL)的混合物在回流下加熱過(guò)夜，冷卻至室溫，用水和EtOAc稀釋。用EtOAc洗滌水相，合并萃取液，先后用水和飽和NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到83(2.0g；77％)。
步驟5將83(0.750g；0.20mmol)的CH3CN(10mL)溶液用N2氣流脫氣10m，加入Zn(CN)2(0.14g；1.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g；0.30mmol)和CuI(0.039g；0.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃達(dá)12h，冷卻至rt，用EtOAc稀釋。使所得懸液通過(guò)硅藻土床過(guò)濾，用EtOAc洗滌固體，合并有機(jī)濾液，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，得到腈84(0.060g)。
實(shí)施例216-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-芐基]-4-甲氨基-2H-噠嗪-3-酮(92)和6-[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-芐基]-5-甲氨基-2H-噠嗪-3-酮(93)
步驟1將對(duì)-甲氧基芐基甲胺(1.11g；7.34mmol)的EtOH(10mL)溶液加入到3，4，6-三氯吡嗪(1.28g；6.99mmol)、TEA(0.983mL；6.99mmol)的無(wú)水EtOH(20mL)溶液中，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在EtOAc與H2O之間分配。分離各相，用EtOAc洗滌水相，合并EtOAc溶液，用水和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷混合物(5∶95→30∶70)洗脫，得到89，為白色固體(1.3g；62％)。
步驟2和步驟3如實(shí)施例14步驟4所述進(jìn)行89與[4-氯-3-(3-氯-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯的縮合，得到90a和91a，隨后如實(shí)施例18步驟1所述進(jìn)行皂化和去羧基化步驟，得到90b和91b。產(chǎn)物是異構(gòu)體的混合物。借助硅膠色譜分離異構(gòu)體，用EtOAc∶己烷梯度(10∶90→50∶50)洗脫。先洗脫的異構(gòu)體是90b。
步驟4
將90b、NaOAc(0.25g)的HOAc(5mL)溶液加熱8h。將溶液冷卻，在真空中除去溶劑。使殘余物在EtOAc與H2O之間分配。分離各相，用EtOAc洗滌H2O相。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用MeOH∶CH2Cl2梯度(1∶99→10∶90)洗脫，得到16mg 93。
按照相同方式制備其他異構(gòu)體，不過(guò)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷梯度(30∶70→70∶30)洗脫，得到64mg 92。
步驟2-4的總收率為28％。
實(shí)施例22(7-羥基-苯并呋喃-5-基)-乙酸乙酯 步驟1向28a(5.0g；24.2mmol)的無(wú)水CH2Cl2(75mL)溶液先后加入乙酰氯(2.42mL；33.9mmol)和SnCl4(5.39mL；46.1mmol；1M CH2Cl2溶液)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌50分鐘，倒入冰與2N HCl(200mL)的混合物中。分離有機(jī)相，用約50mL CH2Cl2稀釋，用水(100mL)洗滌三次，用鹽水(100mL)洗滌一次。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到28b(6.0g)，其中含有約10％的28a。粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟2在氮?dú)夥障?，向冰冷?8b(6.01g；24.2mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液先后加入MCPBA(11.9g；48.4mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液，繼之以TFA(2.14mL；27.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，緩慢加入5％ Na2SO3水溶液(150mL)，同時(shí)攪拌。在加入完成后將混合物攪拌5分鐘，過(guò)濾所沉淀的間-氯苯甲酸。用CH2Cl2洗滌固體，合并濾液，用10％ NaOH(2×250mL)、2N HCl(200mL)、水和鹽水洗滌。將所得溶液干燥(MgSO4)，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，在真空中濃縮，得到28c(4.1g)。
步驟3向二氫呋喃衍生物28c(14.6g；0.0553mol)的CCl4(500mL)溶液加入NBS(10.3g；0.0580mol)和AIBN(1.4g)。將反應(yīng)物在氮?dú)夥障录訜嶂粱亓鬟_(dá)30分鐘。將反應(yīng)物冷卻，過(guò)濾固體琥珀酰亞胺，將有機(jī)相用0.5M NaHSO4(150mL)和鹽水洗滌。將產(chǎn)物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到15.2g黃色糖漿。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷梯度(3∶97→10∶90)洗脫，得到10.3g(78.1％)30。
步驟4將30(10.3g；39.3mmol)、EtOH(250mL)和飽和NaHCO3(100mL)溶液加熱至回流達(dá)1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中除去EtOH。向殘余水溶液加入冰，將反應(yīng)物小心地用2NHCl酸化至約pH2。用EtOAc萃取所得混合物(2×300mL)，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到褐色的油(8.8g)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱處理，用15％ EtOAc∶己烷洗脫，得到31(5.44g；62.9％)，為白色固體。
實(shí)施例236-(3-芐基-4-氯-芐基)-2H-噠嗪-3-酮
步驟1向冰冷的94a(4.0g；23.44mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液加入草酰氯(10.26mL；0.117mol)和一滴DMF。將反應(yīng)混合物加溫至室溫，攪拌過(guò)夜。在真空中除去揮發(fā)性溶劑，通過(guò)三次加入CH2Cl2(30mL)和重新蒸發(fā)溶劑除去草酰氯，得到94b(4.4g)，為黃色的油，直接用于步驟2。
步驟2將來(lái)自步驟1的酰氯94b(4.4g；23.27mmol)溶于苯(80mL)，將溶液冷卻至0℃。向溶液分批加入固體AlCl3，在加入完全后將反應(yīng)物加溫至室溫，攪拌2天。將反應(yīng)混合物倒入含有少量濃HCl的冰中，用CH2Cl2萃取水性混合物，先后用水、2N HCl和鹽水洗滌。將所得溶液干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到橙色的油，經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶20)洗脫，得到3.46g(64％)95a，為橙色的油。
步驟3將95a(3.46g；0.15mol)、NBS(2.67g；0.015mol)、AIBN(0.27g；0.0015mol)的60mL CCl4(60mL)溶液在回流下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，過(guò)濾。將濾液用50mLCH2Cl2稀釋，用H2O(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(1∶20)洗脫，得到1.23g(29％)95b，為油。
步驟4將95b(1.23g；3.98mmol)、NaCN(0.293g；5.97mmol)的8mL DMSO溶液在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到95c(0.93g)，純度足以進(jìn)行下一步。
步驟5向冰冷的95c(0.930g；3.63mmol)、3，6-二氯吡嗪(1.08g；7.266mmol)的8mL無(wú)水DMF溶液分批加入NaH(0.303g；9.082mmol；礦物油中含60％)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌24h，倒入冰冷的144mL含有約9g NaHSO4的H2O溶液中。用EtOAc(50mL)萃取三次水溶液。合并萃取液，用水洗滌三次，用鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到2.48g褐色的油，經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用EtOAc∶己烷(3∶1)洗脫，得到96(0.744g；56％)。
步驟6將96(0.744g；2.02mmol)、HOAc(8mL)、HCl(16mL)與H2O(8mL)的混合物在回流下加熱14h，冷卻至室溫，在水與EtOAc之間分配。用EtOAc萃取三次水相，合并萃取液，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到97(0.356g；55％)。
步驟7向冰冷的97(0.529g；1.633mmol)的TFA(8mL)溶液加入三乙基硅烷(0.8mL；4.898mmol)，將所得混合物在0℃下攪拌2h，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去TFA，將殘余物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶EtOAc(2∶1→1∶1)洗脫，得到98(0.250g；49％)，為黃色的油。將產(chǎn)物保持在35℃真空烘箱中供最后干燥。
實(shí)施例24[3-(6-甲基-4-氰基-吡啶-2-基氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯(99) 步驟1在氮?dú)庀?，?00mL圓底燒瓶中裝入2，6-二氯-4-氰基吡啶(2.50g，14.45mmol)、(4-氯-3-羥基-苯基)-乙酸乙酯(3.10g，14.45mmol)和無(wú)水K2CO3(2.10g，15.20mmol)。經(jīng)由注射器加入DMA(50mL)，將不均勻混合物加熱至100℃達(dá)2h。將溶液冷卻至室溫，倒入2M NH4Cl(150mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機(jī)相，用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)揮發(fā)性產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，0％至35％ EtOAc/己烷)，得到2.30g 100(45％收率)。
步驟2向冷卻至0℃的、攪拌著的100(2.12g，6.05mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(425mg，0.61mmol)和2-二甲氨基乙醇(122μL，1.21mmol)的溶液加入二甲基鋅(6.05mL 2.0M甲苯溶液，12.10mmol)。將混合物加溫至室溫，加熱至85℃達(dá)1.5h，然后冷卻至室溫。然后將該溶液緩慢加入到冷卻至0℃的2M NH4Cl(100mL)中。用EtOAc萃取所得混合物(3×50mL)，合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)。粗油經(jīng)過(guò)快速色譜純化(SiO2，0％至20％ EtOAc/己烷)，得到1.25g(62％)[3-(6-氯-4-氰基-吡啶-2-基氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯(99)，為油，該油緩慢結(jié)晶。
利用實(shí)施例14步驟2-4所述工藝完成噠嗪酮環(huán)的引入和酯的皂化和去羧基化。
實(shí)施例25[3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-4-乙基-苯基]-乙酸乙酯(101) 步驟1將2-氯-4-甲基吡啶(5.00g，39.2mmol)、MCPBA(9.02g；測(cè)定純度75％，39.2mmol)的氯仿(80mL)溶液加熱至回流達(dá)5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)大約20mL溶劑(沒(méi)有加熱)。過(guò)濾除去從溶液中沉淀出來(lái)的苯甲酸。將剩余濾液用飽和K2CO3水溶液(50mL)、1M NaOH(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至5％ MeOH/CHCl3)，得到3.60g 102(64％)。
步驟2向50mL圓底燒瓶中裝入2-氯-4-甲基吡啶-N-氧化物，緩慢加入20mLPOCl3(注意！)。發(fā)生突然的放熱(應(yīng)當(dāng)向POCl3緩慢加入N-氧化物)。向褐色反應(yīng)混合物加入另外10mL POCl3，將溶液加熱至95℃達(dá)5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。將剩余混合物緩慢加入到飽和NaHCO3水溶液(150mL)中，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余褐色固體經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至7％ EtOAc/己烷)，得到1.56g 103(43％)。
步驟3將2，6-二氯-4-甲基吡啶(1.04g，6.42mmol)、(4-氯-3-羥基-苯基)-乙酸乙酯(1.38g，6.42mmol)與無(wú)水Cs2CO3(2.20g，6.74mmol)的DMA(15mL)溶液在氮?dú)庀录訜嶂?20℃達(dá)15h。將溶液冷卻至室溫，倒入飽和NH4Cl水溶液(50mL)中。用1∶1 EtOAc/己烷萃取所得混合物(3×50mL)。合并有機(jī)部分，用水(3×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至10％ EtOAc/己烷)，得到975mg 104(45％)。
步驟4將104(1.01g，2.97mmol)、氰化鋅(209mg，1.78mmol)、鋅粉(116mg，1.78mmol)、雙(二苯膦基)二茂鐵(329mg，0.59mmol)、Pd(dba)2-CHCl3(307mg，0.30mmol)在DMA(7mL)中的混合物在氮?dú)庀录訜嶂?20℃達(dá)4h。將混合物冷卻至室溫，用1∶1 EtOAc/己烷(150mL)稀釋。將該溶液用飽和NH4Cl水溶液(2×25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余物質(zhì)經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至25％ EtOAc/己烷，得到730mg 101(74％)。
利用實(shí)施例14步驟2-4所述工藝完成噠嗪酮環(huán)的引入和酯的皂化和去羧基化。
實(shí)施例264-(6-氯-3-乙氧羰基甲基-2-氟-苯氧基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯 步驟1在氮?dú)夥障?，將固體叔丁醇鈉(400mg，4.16mmol)加入到7-羥基吲哚(610mg，4.58mmol)的THF(5mL)溶液中，將混合物攪拌10分鐘。經(jīng)由注射器向酚鹽溶液加入2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯溶液(1.02g，4.16mmol，5mL無(wú)水THF溶液)。將所得紫色混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入H2O(30mL)與鹽水(30mL)的混合物中。用2∶1 EtOAc/己烷萃取混合物(3×40mL)，合并有機(jī)層，用H2O(3×30mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余物質(zhì)經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至40％ EtOAc/己烷)，得到106，收率82％。
步驟2在氮?dú)夥障拢瑢⑹宥⊙豸驶狒?533mg，2.44mmol)加入到106(878mg，2.44mmol)的無(wú)水THF(12mL)溶液中。將溶液冷卻至0℃，加入4-二甲氨基吡啶(30mg，0.24mmol)。0.5h后，將溶液加溫至室溫，攪拌另外2h。將混合物倒入H2O(25mL)中，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至25％ EtOAc/己烷)，得到560mg(50％)被保護(hù)的吲哚107和260mg所回收的原料(30％)。
步驟3將被保護(hù)的吲哚107(790mg，1.72mmol)、5％披鈀碳(79mg)和EtOH(15mL)加入到厚壁瓶中。將瓶子排空，用50psi H2氣加壓。4h后，釋放壓力，使混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。蒸發(fā)EtOH，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至25％ EtOAc/己烷)，得到105a 609mg(83％)。
如實(shí)施例27步驟3所述，用CuCl2和亞硝酸叔丁酯進(jìn)行胺105a向?qū)?yīng)氯化物105b的轉(zhuǎn)化(關(guān)于從芳基胺到芳基氯與芳基溴的一步制備，參見(jiàn)Doyle等人，J.Org.Chem.1977 422426)。利用實(shí)施例14步驟2-4所述工藝完成噠嗪酮環(huán)的引入和酯的皂化和去羧基化。在噠嗪水解期間Boc保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)自發(fā)進(jìn)行。
實(shí)施例276-[4-氯-2-氟-3-(1H-吲哚-7-基氧基)-芐基]-4-甲基-2H-噠嗪-3-酮(I-235)
步驟1在氮?dú)夥障拢瑢⒐腆w叔丁醇鈉加入到冰冷的4-羥基吲哚(1.23g，9.24mmol；Synthetic Communications 2003 33507)的無(wú)水THF(145mL)溶液中。將混合物攪拌10分鐘，滴加2，3，4-三氟硝基苯(1.06mL，9.24mmol)。將褐色溶液攪拌2h，然后加入到飽和NH4Cl水溶液(150mL)中。用EtOAc萃取水層(3×100mL)，合并有機(jī)部分，用H2O(100mL)、鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至30％ EtOAc/己烷)，得到2.26g 109(84％)。
步驟2將苯磺酰氯(1.05mL，8.18mmol)、粉狀NaOH(4g)和Bu4NHSO4(400mg)先后加入到109(2.26g，7.79mmol)的無(wú)水CH2Cl2(25mL)溶液中。將混合物攪拌3h，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液用H2O(25mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，使剩余物質(zhì)從EtOAc中重結(jié)晶。不純的濾液經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(25％至40％ EtOAc/己烷)，與所結(jié)晶的物質(zhì)合并，得到2.08g 110(62％)。
步驟3在0℃氮?dú)庀?，將六甲基二硅胺烷鈉溶液(15.5mL 1M THF溶液，15.5mmol)緩慢加入到110(2.08g，4.83mmol)與108(1.14g，5.07mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3h，然后加入到飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。用EtOAc萃取水性混合物(3×70mL)。合并有機(jī)部分，然后用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到紅色的油，將其溶于乙酸(100mL)，加熱至回流達(dá)5h。除去溶劑，將剩余產(chǎn)物溶于EtOAc(100mL)。將有機(jī)層用H2O(40mL)、鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(20％至100％EtOAc/己烷)，得到111a(1.79g，69％)，為固體，僅微溶于EtOAc。
步驟4將噠嗪酮111a(1.79g，3.36mmol)、Fe粉(845mg，15.12mmol)與NH4Cl(809mg，15.12mmol)在EtOH(60mL)與H2O(15mL)中的混合物加熱至回流達(dá)3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用EtOAc(150mL)洗滌濾餅，合并有機(jī)部分，用鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到油。將油溶于CH2Cl2(100mL)，將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到111b(1.50g；88％理論值)。
步驟5在氮?dú)夥障?，將苯?11b(700mg，1.39mmol)和CuCl2(381mg，2.77mmol)懸浮在無(wú)水CH3CN(14mL)中。滴加亞硝酸叔丁酯(0.33mL，2.77mmol)，將反應(yīng)混合物加溫至60℃達(dá)1h。將溶液冷卻至室溫，加入5％ HCl水溶液(20mL)。分離各層，用EtOAc萃取水層(3×30mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余固體經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(20％至100％ EtOAc/己烷)，得到500mg固體。在氮?dú)庀聦⒃摴腆w溶于無(wú)水THF(10mL)，滴加TBAF(5.73mL 1.0M溶液，5.73mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)1h，然后冷卻至室溫。用飽和NaHCO3水溶液猝滅混合物，用CH2Cl2萃取水溶液(3×30mL)。合并有機(jī)部分，用H2O(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余固體經(jīng)過(guò)反復(fù)硅膠快速色譜純化(1％至3％ MeOH/CH2Cl2)，得到I-235(135mg；25％理論值)。
實(shí)施例28[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸乙酯 2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯的合成向氮?dú)夥障吕鋮s至0℃的丙二酸叔丁基酯乙酯(Alfa Aesar)(31.2g，166mmol)的NMP(300mL)冰冷溶液加入NaH(60％油分散系，13.1g，218mmol)，同時(shí)保持溫度低于20℃。加入完成后，使溶液熟化20分鐘。向該溶液滴加2，3，4-三氟硝基苯(Oakwood Products Inc.)(26.6g，163mmol)的NMP(50mL)溶液，同時(shí)保持溫度低于20℃(高度放熱)。加入完成后，使反應(yīng)物在室溫下熟化2小時(shí)。將溶液加入到NH4Cl水溶液(1.5L)中，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，用水(400mL)洗滌5次，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
將取代的丙二酸酯溶于二氯甲烷(400mL)，加入TFA(100mL)，將該溶液在40℃下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc(400mL)，先后用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(5％ EtOAc/己烷)，得到產(chǎn)物，為金色的油(11.9g)(30％)，靜置后結(jié)晶。
步驟1在氮?dú)夥障?，將固體叔丁醇鈉(1.32g，13.71mmol)分三批加入到3-氰基-5-甲基苯酚(2.01g，15.08mmol，如WO 2002085860所述制備)的無(wú)水THF(50mL)溶液中。將所得不均勻溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃。歷經(jīng)1h滴加2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯(3.36g，13.71mmol)的THF溶液。將紫色混合物加溫至室溫，攪拌16h，然后加入到飽和NH4Cl水溶液(150mL)中。用乙醚萃取混合物(3×100mL)，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(1×100mL)，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至50％ EtOAc/己烷)，得到4.28g 112a(90％)。
步驟2將112a(4.28g，12.31mmol)、Fe粉(2.89g，51.69mmol)與NH4Cl(2.76g，51.69mmol)在EtOH(40mL)與H2O(40mL)中的混合物加熱至回流達(dá)3h。將溶液冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用EtOAc(200mL)洗滌濾餅，分離水層和有機(jī)層，用鹽水洗滌有機(jī)層(2×60mL)。將溶液經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到3.81g(100％)苯胺112b。
步驟3將112b(3.81g，12.28mmol)的無(wú)水CH3CN(40mL)溶液在氮?dú)夥障戮徛尤氲揭言诘獨(dú)夥障轮瞥汕壹訙刂?0℃的CuCl2(2.48g，18.42mmol)與亞硝酸叔丁酯(2.63mL，22.10mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物在60℃下保持1h，然后在室溫下熟化另外2h。將溶液冷卻至0℃，加入5％ HCl水溶液(80mL)。用1∶1 EtOAc/己烷萃取混合物(3×75mL)，合并有機(jī)層，用鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至30％ EtOAc/己烷)，得到2.20g(52％)112c。
利用實(shí)施例14步驟2-4所述工藝，完成噠嗪酮環(huán)的引入和酯的皂化與去羧基化。
實(shí)施例29 步驟1在0℃下，將氯甲基甲基醚(1.45mL，19.13mmol)滴加到3，5-二溴苯酚(4.38g，17.39mmol)與二異丙基乙胺(3.63mL，20.90mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中。將混合物加溫至室溫，攪拌16h，加入到H2O(50mL)中。分離各層，用CH2Cl2萃取水性部分(2×50mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到5.20g(100％)1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(113a)。
步驟2在氮?dú)夥障?，將n-BuLi(8.34mL 1.6M Et2O溶液，13.34mmol)滴加到冷卻至-78℃的1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(3.59g，12.13mmol)的無(wú)水Et2O(40mL)溶液中。將溶液在-78℃下熟化45分鐘，加入無(wú)水DMF(1.03mL，13.34mmol)，將反應(yīng)混合物緩慢加溫至室溫。將混合物倒入H2O(50mL)中，用Et2O萃取水相(2×75mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至10％EtOAc/己烷)，得到2.18g(74％)3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛(113b)。
步驟3將n-BuLi溶液(5.65mL 1.6M Et2O溶液，9.04mmol)滴加到冷卻至0℃的甲基三苯基溴化鏻(3.23g，9.05mmol)的THF(15mL)溶液中。將所得黃色溶液攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，滴加3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛(1.58g，6.46mmol)的無(wú)水THF(15mL)溶液。將混合物緩慢加溫至室溫，攪拌16h，然后加入到飽和NaHCO3水溶液(60mL)中。分離各層，用Et2O萃取水層(2×50mL)。合并有機(jī)層，用鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至3％ EtOAc/己烷)，得到600mg(76％)1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-乙烯基-苯(113c)。
步驟4在氮下，向無(wú)水CH2Cl2(10mL)加入ZnEt2(12.34mL 1.0M庚烷溶液，12.34mmol)。將溶液冷卻至0℃，非常緩慢地加入三氟乙酸(0.95mL，12.34mmol)的無(wú)水CH2Cl2(4mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘后，加入CH2I2(0.99mL，12.34mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液。攪拌另外20分鐘后，加入1-溴-3-甲氧基甲氧基-5-乙烯基-苯(1.20g，4.94mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液，將反應(yīng)物加溫至室溫。1.5h后，用飽和NH4Cl水溶液(30mL)和己烷(50mL)猝滅反應(yīng)，分離各層。用Et2O萃取水層(2×40mL)，合并有機(jī)層，用H2O(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜部分純化(0％至5％ EtOAc/己烷)。將經(jīng)過(guò)部分純化的物質(zhì)置于i-PrOH(10mL)中，加入2mL 1.0M HCl。將混合物在50℃下熟化14h，冷卻至室溫，加入到H2O(25mL)中。用Et2O萃取水性混合物(3×40mL)，合并有機(jī)層，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至10％ EtOAc/己烷)，得到325mg(31％)3-溴-5-環(huán)丙基-苯酚(114)。
如實(shí)施例28所述使酚113c和114與2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸乙酯縮合。如實(shí)施例20步驟5所述，借助鈀催化的Zn(CN)2置換作用，完成溴代基團(tuán)被氰基基團(tuán)的取代。
實(shí)施例30[4-氯-3-(3-氰基-5-乙烯基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯 步驟1在氮下，將1，3-二溴-5-甲氧基苯(15g，56.40mmol)的無(wú)水Et2O(200mL)溶液冷卻至-78℃。滴加n-BuLi(38.80mL 1.6M Et2O溶液，62.00mmol)，將溶液在-78℃下熟化45分鐘。向所得不均勻混合物加入無(wú)水DMF(4-78mL，62.00mmol)，將溶液緩慢加溫至室溫。將混合物倒入H2O(200mL)中，用Et2O萃取水相(3×125mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到11.70g(96％)3-溴-5-甲氧基苯甲醛(115)。
步驟2將3-溴-5-甲氧基苯甲醛(4.02g，18.7mmol)與鹽酸羥胺(6.50g，93.5mmol)的吡啶(50mL)與EtOH(50mL)溶液加熱至65℃達(dá)16h。除去溶劑，使剩余物質(zhì)在1∶1 EtOAc/己烷(150mL)與H2O(75mL)之間分配。用鹽水(60mL)洗滌有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。將剩余的油溶于無(wú)水二噁烷(50mL)，加入三氟乙酸酐(5.1mL，37.4mmol)和吡啶(9.07mL，112.2mmol)。將混合物加熱至60℃達(dá)3h，然后冷卻至室溫。加入CHCl3(100mL)，將有機(jī)層用H2O(2×50mL)、5％ HCl水溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。除去溶劑，得到白色固體。將該固體置于150mL燒瓶中，用氮沖洗。加入三甲基吡啶(40mL)和LiI(7.92g，59.10mmol)，將混合物加熱至180℃達(dá)5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在H2O(400mL)與EtOAc(100mL)之間分配。分離各層，將水層用10％ HCl水溶液酸化，用2∶1 EtOAc/己烷萃取(3×125mL)。合并有機(jī)層，用H2O(100mL)、10％ HCl水溶液(2×50mL)、鹽水(75mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，所得固體經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(10％至40％ EtOAc/己烷)，得到3.40g(92％)3-溴-5-羥基芐腈(116)。
步驟3在氮?dú)庀?，將固體叔丁醇鈉(1.67g，16.50mmol)分三批加入到3-溴-5-羥基芐腈(3.27g，16.50mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液中。將所得不均勻溶液在室溫下熟化15分鐘。將溶液冷卻至0℃，歷經(jīng)30分鐘滴加酯(4.04g，13.71mmol)的溶液。將紫色混合物加溫至室溫，攪拌16h，然后加入到飽和NH4Cl水溶液(100mL)中。用乙醚萃取混合物(3×100mL)，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(1×100mL)，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，使剩余固體從1∶1 EtOAc/己烷中結(jié)晶純化，得到4.34g(62％)[3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-2-氟-4-硝基-苯基]-乙酸乙酯(117a)。
步驟4將酯(117a，4.34g，10.26mmol)、Fe粉(2.40g，43.07mmol)與NH4Cl(2.30g，43.07mmol)的EtOH(80mL)與H2O(40mL)溶液加熱至回流達(dá)2h。將溶液冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用EtOAc(200mL)洗滌濾餅，分離水層和有機(jī)層，用鹽水洗滌有機(jī)層(2×60mL)。將溶液用無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到3.98g(98％)[4-氨基-3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(117b)。
步驟5在氮?dú)庀?，將苯?17b(3.98g，10.10mmol)溶于無(wú)水CH3CN(35mL)。然后將該溶液滴加到已在氮下制成且加溫至60℃的CuCl2(2.72g，20.20mmol)與亞硝酸叔丁酯(2.40mL，20.20mmol)的混合物中。保持反應(yīng)溫度在60℃達(dá)2h，然后冷卻至0℃。加入5％ HCl水溶液(80mL)，用1∶1EtOAc/己烷萃取混合物(3×75mL)。合并有機(jī)層，用鹽水(75mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)。剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至30％EtOAc/己烷)，得到2.67g(64％)[4-氯-3-(3-溴-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(117c)。
步驟6向2-頸燒瓶安裝回流冷凝器，裝入117c(1.14g，2.78mmol)和四(三苯膦)鈀(308mg，0.28mmol)。加入無(wú)水甲苯(15mL)和三丁基乙烯基錫(0.85mL，2.91mmol)，將反應(yīng)物在氮?dú)庀录訜嶂粱亓鬟_(dá)16h。將溶液冷卻至室溫，加入EtOAc(50mL)。將混合物用H2O(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，所得油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至25％ EtOAc/己烷)，得到770mg(78％)[4-氯-3-(3-氰基-5-乙烯基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(118)。
利用實(shí)施例14步驟2-4所述工藝，完成向118引入噠嗪酮環(huán)和酯的皂化與去羧基化。利用適當(dāng)?shù)娜』a衍生物，如步驟6所述完成其他烷基、鏈烯基或炔基的引入。
實(shí)施例313-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-乙基-芐腈 向圓底燒瓶中裝入I-240(100mg，0.26mmol)和5％披鈀碳(20mg)，加入EtOAc(5mL)。將燒瓶抽空，回填以H2(氣囊壓力)，將溶液攪拌3h。將溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用EtOAc(20mL)洗滌濾餅。除去溶劑，得到90mg(90％)3-[6-氯-2-氟-3-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-5-乙基-芐腈(1-239)。
實(shí)施例32 步驟1在-78℃氮?dú)庀拢瑢Br3溶液(29.1mL 1.0M CH2Cl2溶液，29.1mmol)緩慢加入到119(2.5g，11.62mmol)的無(wú)水CH2Cl2(25mL)溶液中。將橙色溶液加溫至室溫，攪拌2h，倒在冰上。用CH2Cl2(100mL)萃取混合物，將有機(jī)層用H2O(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至20％ EtOAc/己烷)，得到所需的酚。在氬下，向該酚的吡啶(10mL)溶液緩慢加入乙酸酐(0.6mL，6.33mmol)。2h后，除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到3-溴-5-甲酰基-苯基乙酸酯(120，1.02g，40％)。
步驟2在NALGENE瓶中，在氮?dú)庀?，將二乙氨基三氟化?1.02mL，7.69mmol)加入到3-溴-5-甲?；?苯基乙酸酯(120，1.1g，4.52mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，將混合物攪拌16h。然后將反應(yīng)混合物緩慢加入到飽和NaHCO3水溶液中。冒泡結(jié)束后，加入CH2Cl2(50mL)，分離各層。將有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。除去溶劑，得到黃色的油，將其置于THF(15mL)與H2O(4mL)的混合物中。加入LiOH一水合物(474mg，11.3mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。然后將溶液滴加到5％ HCl水溶液(50mL)中，用EtOAc萃取混合物(3×30mL)。合并有機(jī)部分，用鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到油，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至25％ EtOAc/己烷)，得到800mg(79％)3-溴-5-二氟甲基苯酚(121)。
如實(shí)施例28步驟1所述，使酚121與2，3-二氟-4-硝基-苯基乙酸乙酯縮合。如實(shí)施例28步驟2和3所述，進(jìn)行硝基的還原和重氮化并用氯化物置換重氮鎓鹽，得到122。
步驟3 在氮?dú)庀?，?22(757mg，1.73mmol)、Pd[P(Ph)3]4(0)(300mg，0.26mmol)與氰化鋅(122mg，1.04mmol)的DMF(8mL)溶液加熱至80℃達(dá)4h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入到2M NH4OH水溶液中。用1∶1 EtOAc/己烷萃取溶液(3×30mL)，合并有機(jī)部分，用H2O洗滌(3×20mL)，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，剩余的油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(0％至25％EtOAc/己烷，得到580mg(87％)[4-氯-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯(123)。
實(shí)施例336-[3-(2-氯-苯氧基)-4-三氟甲基-芐基]-2H-噠嗪-3-酮 步驟1向圓底燒瓶中裝入氫化鈉(254mg，6.35mmol；礦物油中含60％)和2-氯苯酚(658μL，6.35mmol)的20mL NMP溶液。攪拌30m后，加入3-氟-4-三氟甲基芐腈的5mL NMP溶液，將反應(yīng)物在120℃下加熱17h。將反應(yīng)混合物冷卻，在二氯甲烷與水之間分配。用DCM萃取兩次水相，合并有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc∶己烷1∶30)，得到1.64g3-(2-氯苯氧基)-4-三氟甲基芐腈(124a)。
步驟2向3-(2-氯苯氧基)-4-三氟甲基芐腈(124a，1.64g，5.51mmol)的MeOH(25mL)溶液加入NaOH(450mg)的水(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16h。將混合物冷卻至室溫，在水與EtOAc之間分配。除去EtOAc，將水相用1N HCl酸化，用EtOAc(25mL)萃取三次。合并有機(jī)萃取液，先后用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到白色固體，用己烷洗滌，干燥，得到1.44g羧酸124b。
步驟3向冰冷的124b(1.44g，4.55mmol)的無(wú)水THF(25mL)溶液滴加BH3-THF(31.8mL 1.0M THF溶液)，然后將溶液在回流下加熱1.5h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，非常緩慢地加入甲醇。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，先后用1N HCl、飽和NaHCO3和水洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc∶己烷1∶4)，得到1.23g 124c。
步驟4將醇124c(1.37g，4.53mmol)溶于25mL THF，先后加入CBr4(3.09g，9.05mmol)和三苯膦(2.37g，9.05mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)物用30mL EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷)，得到1.69g 124d。
步驟5向124d(1.69g，4.62mL)的25mL EtOH溶液加入KCN(793mg，16.2mmol)的3mL水溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h，在真空中除去揮發(fā)性溶劑。使粗產(chǎn)物在EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，得到腈124e(790mg)。
步驟6將124e(0.790g，2.53mmol)、48％ HBr(4mL)的冰乙酸(4mL)溶液在110℃下加熱4h。將反應(yīng)物冷卻，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌兩次。在真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將所得油溶于10mL EtOH，加入1mL濃H2SO4，將所得溶液在75℃下加熱15h。將反應(yīng)混合物冷卻，在水與Et2O之間分配。將Et2O層先后用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到124f(578mg，1.61mmol)。
步驟7向124f(250mg，0.7mmol)與3，6-二氯噠嗪(261mg，1.4mmol)的10mLDMF溶液加入NaH(56mg，1.4mmol，礦物油中含60％)。將反應(yīng)混合物攪拌1h。如實(shí)施例18步驟1和2所述進(jìn)行處理，得到125a，隨后轉(zhuǎn)化為噠嗪酮。
實(shí)施例343-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-硝基-苯甲酸甲基酯 步驟1向氬氣氛下冰冷的2-氯-5-氰基苯酚(7.36g，48.10mmol)的無(wú)水THF(100mL)溶液歷經(jīng)30分鐘加入叔丁醇鉀(52.92mL 1M THF溶液，52.92mmol)，同時(shí)攪拌。然后除去冷卻浴，將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后歷經(jīng)20分鐘在0℃下向酚鉀加入2，4-二氟硝基苯(8.41g，52.92mmol)的THF(10mL)溶液。然后將所得黃色漿液在50℃下加熱16h。將最終的反應(yīng)混合物倒入冰水(500mL)中，用EtOAc萃取混合物(4×100mL)。將有機(jī)層用水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc 9∶1)，得到127(13.3g；94.6％理論值)，為淡黃色油。
步驟2向0℃氬氣氛下充分?jǐn)嚢柚谋崾宥』ゼ谆?8.18g，46.98mmol)的無(wú)水NMP(120mL)溶液歷經(jīng)40分鐘小心地加入NaH(3.76g，94mmol；礦物油中含60％)。然后將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，歷經(jīng)1.5h滴加127(12.5g，42.71mmol)的無(wú)水NMP(50mL)溶液，同時(shí)攪拌，并且在氬氣氛下保持溫度在0℃。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5h。將反應(yīng)混合物倒入10％ NaHSO4(400mL)中，用EtOAc萃取混合物(4×200mL)。合并有機(jī)層，用水(3×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(MgSO4)。過(guò)濾MgSO4后，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到128，為黃色殘余物。
步驟3將粗產(chǎn)物溶于DCM(30mL)，加入TFA(80mL)，同時(shí)攪拌。將所得混合物回流2小時(shí)。在真空中除去TFA和DCM，將殘余物與水(100mL)混合。將混合物用10％ NaHCO3調(diào)節(jié)pH在7與8之間，用EtOAc萃取所得混合物(4×100mL)。合并有機(jī)層，用水洗滌(2×100mL)，干燥(MgSO4)，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc 3∶1)，得到12.42g(84.3％)3-(2-氯-5-氰基-苯氧基)-4-硝基-苯甲酸甲基酯(129)，為黃色的油。
實(shí)施例35 步驟1向250mL圓底燒瓶中裝入3，5-二氯芐腈(130a，7.31g；34.90mmol)，保持在氬氣氛下，加入DMF(70mL)。將燒瓶冷卻至0℃，間隔15分鐘分兩批加入粉狀甲醇鈉(1.88g；34.90mmol)。將均勻混合物加溫至室溫，攪拌24h。將溶液冷卻至0℃，經(jīng)由加液漏斗滴加10％ HCl水溶液(20mL)，然后將反應(yīng)物加溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，合并萃取液，先后用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑。使所得固體從己烷中重結(jié)晶，得到3-氯-5-甲氧基芐腈(130b，4.2g；72％)。
步驟2向250mL圓底燒瓶中裝入3-氯-5-甲氧基芐腈(4.2g；25.05mmol)，加入2，4，6-三甲基吡啶(60mL)。將混合物在氬氣氛下攪拌，直至溶液為均勻。加入無(wú)水碘化鋰(10.06g；75.18mmol)，將混合物加熱至175℃達(dá)3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在10％ HCl與EtOAc之間分配。將EtOAc相先后用10％ HCl和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)，得到油，從己烷中結(jié)晶，得到3-氯-5-羥基芐腈(130c，3.5g，91％理論值)。
步驟3向保持在氬氣氛下的冰冷的3-氯-5-羥基芐腈(130c，3.5g；22.80mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液間隔15分鐘分兩批加入叔丁醇鈉(2.2g；22.80mmol)。攪拌反應(yīng)混合物，直至混合物為均勻。向冰冷的溶液歷經(jīng)30分鐘滴加2，3，4-三氟硝基苯(4.0g；22.80mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌3h，然后加溫至室溫。將反應(yīng)物冷卻至0℃，經(jīng)由加液漏斗加入10％ HCl猝滅。用EtOAc萃取所得混合物，合并有機(jī)相，先后用10％ HCl和鹽水洗滌。將EtOAc層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑，得到黃色的油，將其從己烷中結(jié)晶，得到131(6.3g，89％理論值)。
步驟4向保持在氬氣氛下的冰冷的丙二酸叔丁基酯乙酯(3.8g；20.28mmol)的無(wú)水NMP溶液歷經(jīng)45分鐘間隔加入NaH(1.2g，48.67mmol，礦物油中含60％)。將反應(yīng)物攪拌另外30分鐘，然后滴加131(6.3g，20.28mmol)，將所得溶液攪拌4h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加飽和NaHSO4溶液猝滅。用EtOAc萃取混合物，合并有機(jī)萃取液，先后用水和鹽水洗滌。將EtOAc溶液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑，得到132，為紫色的油，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟5將來(lái)自前步的粗混合酯132(8.9g；18.60mmol)溶于DCM(100mL)，加入50mL TFA，將溶液加熱至60℃達(dá)24h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，向攪拌著的反應(yīng)混合物滴加飽和NaHCO3。將所得溶液用EtOAc萃取，先后用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑。使所得暗色的油從己烷中重結(jié)晶，得到133a(6.5g，92％理論值)。
步驟6向133a(6.5g；17.20mmol)的無(wú)水EtOH(100mL)溶液加入NH4Cl(1.84g，34.39mmol)的水(20mL)溶液。將所得混合物在60℃下加熱，直至反應(yīng)物為均勻。然后加入Fe(0)(1.44g，25.80mmol)，將混合物在60℃下劇烈攪拌6h。當(dāng)還原完全時(shí)，將熱反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，隨后用熱EtOAc洗滌。將所得濾液冷卻，用EtOAc萃取，合并萃取液，先后用水和鹽水洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑，得到淡橙色油，從己烷中重結(jié)晶，得到133b(5.0g，83％理論值)。
5-溴取代基的引入向150mL三頸圓底燒瓶中裝入MeCN(50mL)、CuBr(2.8g，12.61mmol)和亞硝酸叔丁酯(1.4g，13.76mmol)，脫氣，保持在Ar氣氛下，加熱至70℃。向混合物滴加133b(4.0g，11.47mmol)的MeCN(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4h，然后冷卻至0℃。加入10％ HCl(30mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取。合并萃取液，先后用10％ HCl和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑，得到黑色的油，該油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc 95∶5)，得到133c(2.5g，52.8％理論值)。
5-甲基取代基的引入向經(jīng)過(guò)脫氣的冰冷的Pd(dppf)Cl2(0.09g，0.121mmol)的THF(15mL)溶液加入DIBAL-H(0.012mmol；1M甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物加溫至室溫。加入133b(1.0g，2.42mmol)的溶液，繼之以二甲基鋅(1M THF溶液，4.240mmol)。將反應(yīng)物加熱至65℃達(dá)4h，冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液猝滅。將所得混合物用EtOAc萃取，先后用NH4Cl和鹽水洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，在真空中除去揮發(fā)性溶劑，得到暗褐色油，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc95∶5)，得到133d(0.50g，59％理論值)。
5-乙基取代基的引入除了用二乙基鋅代替二甲基鋅以外，按照相同的工藝制備133e。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc95∶5)，得到133e(0.65g，74％理論值)。
實(shí)施例36(5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-乙酸叔丁基酯(108)
利用以前文獻(xiàn)所述工藝，經(jīng)由Wittig反應(yīng)，從檸康酐合成亞烷基內(nèi)酯(Massy-Westropp，R.A.和Price，M.F.，Aust.J.Chem.1980，33，333-341)。向內(nèi)酯(9.02g，42.9mmol)的100mL乙醇溶液加入4.5mL(144mmol)水合肼。將反應(yīng)混合物回流6h，冷卻，濃縮。粗反應(yīng)混合物連續(xù)從己烷中結(jié)晶，得到108，為澄清的結(jié)晶性固體(8.02g，83％)mp＝113.0-113.9℃，ms[M+H]+＝225。
實(shí)施例376-[3-(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基氧基)-4-氯-2-氟-芐基]-4-甲基-2H-噠嗪-3-酮
步驟1將3，5-二溴吡啶(134a，20g，84.4mmol)的DMF(200mL)溶液在室溫氮?dú)夥障聰嚢?，然后緩慢加?1.3mL甲醇鈉(25wt％甲醇溶液，92.8mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃ N2下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(200mL)猝滅，用Et2O萃取(2×200mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。粗制3-溴-5-甲氧基吡啶(134b，14.8g，93％理論值)為無(wú)色的油，該油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc∶己烷1∶10)。
步驟2將3-溴-5-甲氧基-吡啶(134b，18.8g，0.1mol)、HBr(80mL，48％)的冰乙酸(60mL)溶液在120℃下攪拌過(guò)夜。緩慢加入氫溴酸(60mL，48％)以代替所蒸發(fā)的溶劑，在120℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中。加入6N NaOH調(diào)節(jié)pH至約6，然后用EtOAc萃取(2×200mL)。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物在CH2Cl2(150mL)中攪拌，過(guò)濾所得沉淀。用CH2Cl2洗滌產(chǎn)物，得到3-溴-5-羥基吡啶(134c，15.2g，87.4％理論值)，為白色固體。
步驟3將3-溴-5-羥基吡啶(134c，7.4g，42.5mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液在0℃ Ar氣氛下攪拌，緩慢加入叔丁醇鉀(46.8mL，1M THF溶液)。在0℃下1h后，非常緩慢地加入2，3，4-三氟硝基苯(7.91g，44.6mmol)的15mL THF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，用水(80mL)猝滅，用EtOAc萃取(2×80mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc∶己烷1∶15)，得到135(11g，78％)，為淺橙色油。
步驟4將(5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基)-乙酸叔丁基酯(108，7.1g，31.7mmol)與135(11g，33.3mmol)在無(wú)水THF(30mL)中的混合物在-78℃Ar氣氛下攪拌，非常緩慢地加入110.8mL LiHMDS(1.0M THF溶液)。將反應(yīng)物在冷卻浴(干冰/IPA)中攪拌3h，然后在冰浴中攪拌2h。將反應(yīng)物用NaHSO4.H2O溶液(5wt％)猝滅，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。借助硅膠快速色譜分離產(chǎn)物(EtOAc∶己烷1∶2至2∶1)，得到136a，為黃色固體(10.2g，60％收率)。
步驟5將136a(10.2g，19.1mmol)的HOAc(120mL)溶液在氮?dú)夥障录訜嶂粱亓鬟^(guò)夜。將其冷卻至室溫，在真空中蒸發(fā)HOAc。加入飽和NaHCO3溶液(70mL)，用EtOAc萃取水性混合物(2×80mL)。合并有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。借助硅膠快速色譜分離粗產(chǎn)物(EtOAc∶己烷1∶2至2∶1)，得到136b，為淺黃色固體(4.6g，55.3％理論值)ms(M+H)+＝436。
步驟6將136a原料(1.8g，4.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.16g，5.3mmol)與4-二甲氨基吡啶(0.2g)的無(wú)水THF(30mL)溶液保持在Ar氣氛下，在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水猝滅，用EtOAc萃取(2×30mL)。合并有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。借助硅膠快速色譜分離產(chǎn)物(1∶10至2∶1EtOAc∶己烷)，得到137a，為白色固體化合物(0.85g；38％理論值)。
步驟7如實(shí)施例35步驟6所述進(jìn)行還原。從137a(4g，9.19mmol)得到1.8g(4.44mmol)137b，為灰白色固體(48.3％收率)。
步驟8如實(shí)施例26步驟3所述進(jìn)行硝基的還原和重氮化并用氯化物置換重氮鎓鹽。用三氟乙酸和DME除去Boc基團(tuán)。從0.85g(1.69mmol)137a得到290mg芳基氯(49.9％兩步理論值)，為白色固體mp 184.9-188℃，ms[M+H]+＝424。
步驟9將吡啶(0.2g，0.47mmol)與MCPBA(0.09g，0.52mmol)的無(wú)水氯仿(10mL)溶液在回流下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用0.05NNaOH(5mL)稀釋，用氯仿萃取(2×10mL)。合并有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(MeOH∶CH2Cl20.1至1∶10)，得到6-[3-(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基氧基)-4-氯-2-氟-芐基]-4-甲基-2H-噠嗪-3-酮(I-257，60mg；32％理論值)，為白色固體mp 197.9-198.9℃，ms(M+H)+＝440。
實(shí)施例38[4-氯-3-(3，5-二氰基-苯氧基)-2-氟-苯基]-乙酸乙酯 將4-氯-3-(3，5-二溴-苯氧基)-2-氟-苯基-乙酸乙酯(138，41.45g，88.8mmol)、氰化鋅(12.5g，106mmol)、Pd(PPh3)4(0)(10.26g，8.88mmol)與無(wú)水DMF(500mL)的混合物在室內(nèi)真空下抽空，用氬吹掃三次。將混合物在80℃氬氣氛下攪拌。4h后，將混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅膠墊過(guò)濾。用1∶1 EtOAc-己烷萃取濾液(3×200mL)。合并有機(jī)相，先后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。產(chǎn)物(37.4g)經(jīng)過(guò)500g硅膠快速色譜純化(EtOAc-己烷1∶10至2∶10)。使所得物質(zhì)從異丙醇中重結(jié)晶，得到139(28.3g，89％理論值)。
實(shí)施例392-(3-氰基-苯氧基)-3-氟-4-(5-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-芐腈 將噠嗪酮140(100mg，0.24mmol)、ZnCl2(22mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(62mg，0.05mmol)合并在干燥的圓底燒瓶中，用氬吹掃大氣氧，隨后裝入無(wú)水DMF(2.7mL)。將混合物加熱至80℃，攪拌2h。將混合物冷卻至室溫，用1∶1 EtOAc/己烷(50mL)稀釋，用水洗滌(4×50mL)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。粗油經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜(5％甲醇/二氯甲烷)、繼之以制備型HPLC純化，得到141(36mg，39％)，為白色固體。
實(shí)施例406-[4-氯-5-(3-氯-苯氧基)-2-氟-芐基]-2H-噠嗪-3-酮(144a)和6-[4-氯-5-(3-氯-苯氧基)-2-氟-芐基]-4-甲基-2H-噠嗪-3-酮(144b) 步驟1在配有隔板的燒瓶中，在N2氣氛下制備冰冷卻的(2.2g，54.9mmol，礦物油中含60％)的無(wú)水DMF(60mL)漿液。歷經(jīng)10分鐘借助注射器滴加丙二酸二乙酯(4.2mL，27.5mmol)，繼續(xù)在0℃下攪拌另外30分鐘。然后歷經(jīng)20分鐘滴加三氟硝基苯(Aldrich，3.0mL，26.2mmol)，將混合物貯存在-6℃下達(dá)16h。將混合物用水稀釋，用EtOAc與己烷的3∶2混合物萃取。將有機(jī)萃取液用H2O洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(丙酮∶己烷1∶10)，得到丙二酸二乙酯加合物(7.9g，95％理論值)，為黃色的油。將取代的丙二酸酯(7.8g，24.6mM)與冰乙酸(80mL)和HCl(6N，80mL)的混合物在120℃氮?dú)庀录訜?.5h，然后冷卻，攪拌16h。蒸發(fā)除去大部分溶劑，然后向殘余物加入水，產(chǎn)生沉淀。在冰中冷卻漿液，過(guò)濾收集沉淀，進(jìn)一步用水洗滌，在真空下干燥，得到2，5-二氟-4-硝基苯基乙酸(4.37g，82％理論值)，為淡黃色固體。
向羧酸(4.26g，19.6mM)的無(wú)水EtOH(40mL)溶液加入濃H2SO4(4mL)，將混合物在回流下加熱5h。然后將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，得到酯142，為油(4.75g，98.5％理論值)，放置后結(jié)晶。
步驟2向N2下冰冷卻的3-氯苯酚(2.8mL，26.5mM)的無(wú)水THF(25mL)溶液加入叔丁醇鉀溶液(1M THF溶液，5.2mL，5.2mM)。在0℃下攪拌30分鐘后，歷經(jīng)3分鐘滴加142(1.23g，5.0mM)的THF(5mL)溶液。然后將混合物在回流下加熱1h，然后反應(yīng)完全。使反應(yīng)混合物在EtOAc與NH4Cl水溶液之間分配，將EtOAc相干燥，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(5％EtOAc-35％己烷-60％甲苯)，得到143a(1.28g，72％理論值)，為黃色的油。
步驟3向143a(945mg，2.67mM)的無(wú)水EtOH(50mL)溶液加入氯化銨(850mg，16nM)、鐵粉(900mg，16nM)和水(20mL)，將混合物劇烈攪拌，同時(shí)在80℃下加熱8h。將混合物冷卻，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用EtOH洗滌濾餅，然后蒸發(fā)除去大部分溶劑。將殘余物用EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)有機(jī)溶液，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(8％ EtOAc-25％二氯甲烷-67％己烷)，得到143b(776mg，90％理論值)，為紫色的油。
步驟4向143b(776mg，2.41mmol)的無(wú)水MeCN(18mL)溶液加入CuCl2(390mg，2.89mmol)，繼之以亞硝酸叔丁酯(0.35mL，2.65mM)。將混合物在氬氣氛下攪拌2.5h，然后在-6℃下貯存16h。將混合物用EtOAc稀釋，先后用稀HCl水溶液(兩次)和水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(EtOAc∶己烷7∶93)，得到143c(530mg，64％理論值)，為無(wú)色的油。
利用實(shí)施例2步驟5和6的工藝，制備噠嗪酮144a，為無(wú)定形泡沫ms[M+H]+＝365C17H11Cl12FN2O2分析計(jì)算值C，55.91；H，3.04；N，7.67；實(shí)測(cè)值C，55.67；H，3.06；N，7.63。利用實(shí)施例16的工藝，制備噠嗪酮144b，為無(wú)定形泡沫ms[M+H]+＝379C17H11Cl12FN2O2分析計(jì)算值。
實(shí)施例416-[4-氯-3-(2-硝基-苯氧基)-芐基]-2H-噠嗪-3-酮 步驟1向0℃下的4-氯-3-羥基苯基乙酸乙酯(145a，12.66g；59.0mmol)、N，N-二異丙基乙胺(12.3mL；70.8mmol)的CH2Cl2(170mL)溶液滴加MEMC1(7.4mL；64.9mmol)。將反應(yīng)混合物加溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到145b(13.5g；76％)。
步驟2將145b(10.00g；33.0mmol)與3，6-二氯噠嗪(10.33g；69.4mmol)的DMF(100mL)溶液脫氣，將燒瓶交替吹掃并用重填充以N2。在0℃下分批加入NaH(3.3g，82.6mmol；礦物油中含60％)，將反應(yīng)物加溫至室溫，攪拌1.5h。將反應(yīng)物倒入10％ NaHSO4水溶液中，用EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取液，用H2O和鹽水洗滌六次，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc 85∶15至75∶25)，得到146(9.3g，68％)。
步驟3
將146(9.27g；22.3mmol)的THF(70mL)與H2O(18mL)溶液脫氣，將燒瓶交替吹掃并用重填充以N2。加入LiOH(1.07g；44.6mmol)。將紅-橙色反應(yīng)混合物攪拌3h，然后用HCl(10％)酸化至pH 2。用CH2Cl2萃取三次水溶液，合并萃取液，用H2O和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到147a(7.6g，99％)。
步驟4向147a(7.58g；22.1mmol)的MeOH(180mL)溶液加入NaOMe(5.97g；110.5mmol)，將溶液在N2氣氛下加熱至回流達(dá)3h。濃縮反應(yīng)混合物，加入CH2Cl2。將混合物用H2O(3x)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物然后經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷∶EtOAc 90∶10至60∶40)，得到147b(7.1g，95％)。
步驟5將147b(7.10g；21mmol)、15.9mL 10％ HCl與MeOH(80mL)的混合物在50℃下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3。將混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到148(5.20g，99％)。
步驟6向148(0.20g；0.8mmol)、K2CO3(0.33g；2.4mmol)的DMF(2mL)溶液加入2-氟硝基苯(0.11ml；1.04mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至40℃過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入10％ NaHSO4。用EtOAc萃取水相。合并有機(jī)萃取液，用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc 90∶10至60∶40)，得到149(0.285g，96％)。
步驟7將HBr(1mL)與CH3COOH(1mL)的混合物加入到1g 149(0.140g；0.376mmol)中。將反應(yīng)混合物在100℃下加熱3h，然后冷卻至室溫，用EtOAc萃取。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到150(0.125g，93％)。
實(shí)施例42N-{2-[2-氯-5-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-甲磺酰胺(152a)和N-{2-[2-氯-5-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酰胺(152b) 如實(shí)施例43步驟3所述進(jìn)行151a硝基的還原，得到151b。利用標(biāo)準(zhǔn)方案用甲磺酰氯/TEA或乙?；?TEA處理151b，進(jìn)行芳基胺的磺?；鸵阴；?，分別得到151c和151d。
向151c(0.115g；0.274mmol)的三甲基吡啶(2mL)溶液加入LiI(0.110g；0.822mmol)。將混合物在180℃下加熱1h，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用10％ HCl稀釋，用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取液用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到152a(0.062g，56％)。
在相似條件下將乙酰胺151d去甲基化，得到152b。
實(shí)施例433-[2-氯-5-(6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基甲基)-苯氧基]-4-甲磺?；?芐腈(155)
步驟1向4-溴-2-氟苯酚(5.73ml；52.4mmol)的DMF(100mL)溶液加入DABCO(11.75g；104.7mmol)和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(9.71g；78.5mmol)。將反應(yīng)混合物在75℃下加熱1h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入H2O。過(guò)濾懸液，將固體用H2O洗滌，干燥，用于步驟2。
步驟2在N2氣氛下，將153b的環(huán)丁砜溶液在220℃下加熱14h。在高真空下除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化，得到153c(4.90g，步驟1和2收率34％)。
步驟3向153c(4.88g；17.5mmol)的MeOH(50mL)溶液加入NaOH(1.40g，35.1mmol，14mL H2O溶液)。將反應(yīng)混合物在N2氣氛下加熱至回流達(dá)5h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入10％ NaHSO4水溶液。用EtOAc萃取水溶液，合并有機(jī)萃取液，用H2O和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到153d(3.34g，92％)。
步驟4向153d(0.90g；4.3mmol)、K2CO3(1.50g；10.9mmol)的NMP(10mL)溶液加入MeI(0.54ml；8.7mmol)。將反應(yīng)物在85℃油浴中加熱1h，然后冷卻至室溫。加入飽和NaHCO3溶液，將混合物用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到153e(0.95g，99％)。
將硫代甲基醚用MCPBA(工藝)氧化為對(duì)應(yīng)的砜152f。如實(shí)施例20步驟5所述，借助鈀催化的Zn(CN)2置換作用，完成溴代基團(tuán)被氰基基團(tuán)的取代。如實(shí)施例44所述實(shí)現(xiàn)溴化物被Zn(CN)2置換。如實(shí)施例30步驟2所述用氯化鋰和三甲基吡啶去甲基化。
利用一系列始于2-氟苯酚的相似反應(yīng)制備6-[4-氯-3-(2-甲磺?；?苯氧基)-芐基]-2H-噠嗪-3-酮。
實(shí)施例446-[3-(3-溴-苯亞磺?；?-4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮(157a)；6-[3-(3-溴-苯亞磺?；?4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮(157b)；6-[3-(3-溴-苯磺?；?-4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮(157c) 步驟1在氮?dú)夥障拢蜷g-氟-對(duì)-硝基甲苯(4.1g，26.4mmol)與K2CO3(11g，79.5mmol)的無(wú)水DMF(75mL)懸液一次性加入對(duì)-溴苯硫酚(5g，26.4mmol)。將懸液在160℃下加熱至回流達(dá)4h，然后冷卻至室溫。然后將混合物通過(guò)硅膠過(guò)濾。濃縮濾液，經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/己烷10％至50％)，得到156a(6.8g，79％)，為橙色的油。
步驟2向圓底燒瓶中裝入156a(6.8g，20.97mmol)和SnCl2.2H2O(18.93g，83.9mmol)。將混合物懸浮在EtOH(50mL)中，在70℃下回流4.5h。將懸液冷卻至室溫，用2M NaOH調(diào)節(jié)pH至pH8。向其中加入乙酸乙酯(100mL)，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到156b(5.6g，90％)，為橙色的油，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟3向干燥的圓底燒瓶中裝入CuCl2(1.65g，12.2mmol)，用氮吹掃，加入MeCN(25mL)。將懸液加熱至65℃。向懸液加入亞硝酸叔丁酯(1.82mL，15.3mmol)，將溶液攪拌5分鐘，歷經(jīng)15分鐘滴加156b(3g，10.2mmol)的MeCN(15mL)溶液。將反應(yīng)物攪拌另外75分鐘，然后在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物用5％ HCl(10mL)稀釋，攪拌幾分鐘，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有機(jī)萃取液，先后用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠快速色譜純化(己烷)，得到。
6-[3-(3-溴-苯亞磺?；?-4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮的制備將157a(55mg，0.135mmol)、MCPBA(32mg，0.18mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液在室溫氮下攪拌24h。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，先后用飽和亞硫酸氫鈉、1M NaOH(aq.10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)制備型TLC純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到157b(29mg，57％)。
6-[3-(3-溴-苯磺?；?-4-氯-芐基]-2H-噠嗪-3-酮(157c)的制備將157a(55mg，0.135mmol)、MCPBA(64mg，0.37mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液在室溫氮下攪拌24h。將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，先后用飽和亞硫酸氫鈉、1M NaOH(10mL水溶液)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)制備型TLC純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到157c(34mg，64％)。
實(shí)施例45HIV逆轉(zhuǎn)錄酶測(cè)定抑制劑IC50的測(cè)定使用純化重組酶和poly(rA)/oligo(dT)16模板-引物，在96孔MilliporeMultiScreen MADVNOB50平板中進(jìn)行HIV-1RT測(cè)定，總體積為50μL。測(cè)定成分為50mM Tris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.15μCi [3H]dTTP、5μg/ml poly(rA)(預(yù)先與2.5μg/mloligo(dT)16退火)和在最終濃度10％ DMSO中一定范圍濃度的抑制劑。加入4nM HIV-1RT引發(fā)反應(yīng)，在37℃下培育30分鐘后，加入50μl冰冷的20％ TCA終止反應(yīng)，在4℃下沉淀30分鐘。向平板施加真空收集沉淀，先后用3×200μl 10％ TCA和2×200μl 70％乙醇洗滌。最后，將平板干燥，每孔加入25μl閃爍液后在Packard TopCounter中計(jì)數(shù)放射性。將抑制％對(duì)log10抑制劑濃度作圖，計(jì)算IC50。
實(shí)施例46藥物組合物口服給藥組合物
將各成分混合，分裝到膠囊中，每粒含約100mg；一粒膠囊接近全天劑量。
口服給藥組合物
將各成分合并，用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥，用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥組合物
將各成分混合，制成供口服給藥的懸液。
腸胃外制劑(IV)
將活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化鈉，同時(shí)攪拌，使溶液等滲。向溶液加入其余注射用水補(bǔ)足重量，通過(guò)0.2微米濾膜過(guò)濾，在無(wú)菌條件下包裝。
栓劑
在蒸汽浴上將各成分熔化在一起并混合，倒入含有2.5g總重量的模具中。
局部制劑
將除水以外的所有成分合并，加熱至約60℃，同時(shí)攪拌。然后加入足量約60℃的水，同時(shí)劇烈攪拌，使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧劑將若干含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸液制成鼻噴霧劑。制劑可選地含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧劑可以經(jīng)由鼻噴霧計(jì)量泵遞送，通常每按動(dòng)一次遞送約50-100微升制劑。典型的劑量方案是每4-12小時(shí)噴2-4次。
上文說(shuō)明或下列權(quán)利要求或附圖
中所公開(kāi)的特征以它們的具體方式或?qū)嵤┧_(kāi)的功能的手段或者達(dá)到所公開(kāi)的結(jié)果的方法或過(guò)程表示，可以單獨(dú)或者以這類特征的任意組合用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的多種方式。
出于清楚和理解的目的，已經(jīng)借助說(shuō)明和實(shí)例詳細(xì)描述了上述發(fā)明。將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)的是，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以進(jìn)行改變和調(diào)整。因此，可以理解的是上述說(shuō)明是說(shuō)明性的而非限制性的。發(fā)明的范圍因此應(yīng)當(dāng)不取決于上述說(shuō)明，而取決于下列所附權(quán)利要求，以及滿足這些權(quán)利要求的等價(jià)方式的完整范圍。
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權(quán)利要求
1.式I的化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽 其中X1選自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2和NR5R6；R1和R2是(i)各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)與它們所連接的碳一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或雜環(huán)，具有1或2個(gè)雜原子，獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH；R3選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑾趸颓杌?；R4選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑾趸颓杌?；R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；且所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述吡啶N-氧化物、所述吲哚、所述吲哚N-氧化物、所述喹啉、所述喹啉N-氧化物、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、羥基、鹵素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基?；Ⅴ；1-6烷氧基羰基、氨甲?；?、C1-6N-烷基氨甲?；1-6N，N-二烷基氨甲?；⑾趸颓杌?；R6是氫、C1-6烷基或?；?；R7和R8是(i)獨(dú)立地選自氫、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，可選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺?；望u素，N-嗎啉基；或者(ii)R7和R8一起是-(CH2)4-；n是整數(shù)0至2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；且所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑶杌王；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X1是OR5或SR5；R3是氫或氟；R4選自氫、氯、氟和甲基；R5是可選被取代的苯基；且R7和R8選自氫、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基，和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是單取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是2，5-二取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是3，5-二取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是2，4-二取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R5是2，6-二取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X1是-OR5或-SR5；R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺酰基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；且R3是氫或氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4是氫、氟、氯、甲基或乙基；R3是氫或氟；R7是氫、甲基或乙基；R8選自氫、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基和C1-6烷基，可選被羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是單取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R5是單取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1選自鹵素、甲基、乙基，R3和R7是氫，R5是單取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基，R8選自氫、甲基和乙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是2，5-二取代的苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R5是2，5-二取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R1選自鹵素、甲基、乙基，R3和R7是氫，R5是2，5-二取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基，R8選自氫、甲基和乙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是3，5-二取代的苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R5是3，5-二取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1選自鹵素、甲基、乙基，R3和R7是氫，R5是3，5-二取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基，R8選自氫、甲基和乙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，具有式Ia， 其中R1選自氟、氯、溴和甲基；R8選自氫、甲基和乙基；R9選自C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素和氰基。
22.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是2，4-二取代的苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R5是2，4-二取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R1選自鹵素、甲基、乙基，R3和R7是氫，R5是2，4-二取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基，R8選自氫、甲基和乙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是2，6-二取代的苯基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R5是2，6-二取代的苯基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C3-8環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6鹵代烷氧基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的化合物，其中R1選自鹵素、甲基、乙基，R3和R7是氫，R5是2，6-二取代的苯基，該取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基，R8選自氫、甲基和乙基。
28.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R5是2，3，5-三取代的苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1是OR5或SR5；R3和R4選自氫、氯、氟和甲基；R5是可選被取代的吡啶基、吡啶N-氧化物、吲哚、吲哚N-氧化物、喹啉、喹啉N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成苯基、二氫吡喃、二氫呋喃或呋喃環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X1是OR5或SR5；R3和R7是氫；R4是氫或氟；R8是氫或甲基；且R5是可選被取代的苯基。
32.式I化合物及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療HIV感染或者預(yù)防HIV感染或者治療AIDS或ARC， 其中X1選自R5O、R5S、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2、NR5R6和R5C(＝O)；R1和R2是(i)各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；⑾趸颓杌?；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)與它們所連接的碳一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或雜環(huán)，具有1或2個(gè)雜原子，獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、硝基和氰基；R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；且所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基酰基、?；?、烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲?；?、N，N-二烷基氨甲?；?、硝基和氰基；R6是氫、C1-6烷基或?；?；R7和R8是(i)獨(dú)立地選自氫、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，可選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；望u素，N-嗎啉基；或者(ii)R7和R8一起是-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)4-；n是整數(shù)0至2。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中X1是OR5；R1是甲基、乙基、三氟甲基或鹵素；R2和R4獨(dú)立地是氫、氟、氯、甲基或乙基；R3是氫或氟；且R5是可選被取代的苯基；R7是氫、甲基或乙基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中式Ia化合物是 R1選自氟、氯、溴和甲基；R8選自氫、甲基和乙基；R9選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵素和氰基。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，進(jìn)一步包括共同施用至少一種化合物，選自HIV蛋白酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、CCR5抑制劑和病毒融合抑制劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自齊多夫定、拉米夫定、雙脫氧肌苷、扎西他濱、司他夫定、rescriptor、sustiva和viramune、依非韋倫、奈韋拉平或地拉夫定，和/或所述蛋白酶抑制劑選自沙奎那韋、利托那韋、奈非那韋、吲哚那韋、安潑那韋、洛匹那韋。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物在制備用于抑制逆病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物中的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物在制備藥物中的用途，其中宿主感染有HIV毒株，該HIV毒株表達(dá)與野生型病毒相比具有至少一種突變的逆轉(zhuǎn)錄酶。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物在制備藥物中的用途，其中所述HIV毒株表現(xiàn)對(duì)依非韋倫、奈韋拉平或地拉夫定的敏感性減低。
40.藥物組合物，包含治療有效量的式I化合物 其中X1選自R5O、R5S(O)n、R5CH2、R5CH2O、R5CH2S(O)n、R5OCH2、R5S(O)nCH2和NR5R6；R1和R2是(i)各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6磺?；?、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、硝基和氰基；或者(ii)一起是-CH＝CH-CH＝CH-；或者(iii)與它們所連接的碳一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或雜環(huán)，具有1或2個(gè)雜原子，獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH；R3選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、硝基和氰基；R4選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；?、硝基和氰基；R5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中所述烷基和所述環(huán)烷基可選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基；且所述苯基、所述萘基、所述吡啶基、所述嘧啶基、所述吡嗪基和所述吡咯基可選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；1-6鹵代烷氧基、C1-6鹵代烷硫基、羥基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基?；Ⅴ；⑼檠趸驶?、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲?；?、硝基和氰基；R6是氫、C1-6烷基或酰基；R7和R8是(i)獨(dú)立地選自氫、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基-C1-3烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基或C1-6烷基，可選被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、烷氧基、巰基、烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6磺?；望u素，N-嗎啉基；或者(ii)R7和R8一起是-(CH2)4-；n是整數(shù)0至2；及其水合物、溶劑合物、包合物和酸加成鹽，并混合有至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，按照單或多劑量方案施用以治療由人免疫缺陷病毒介導(dǎo)的疾病時(shí)足以抑制HIV。
41.制備式I化合物的方法，其中X1是OR5或SR5，R5是可選被取代的芳基、烷基或芳烷基部分，R1-R4、R7和R8如上所定義， 包括下列步驟(i)偶聯(lián)其中X4是氫、烷氧基羰基或CN的式IIa芳基化合物與(a)芳基代硼酸或芳基鹵或者(b)醇、烷基鹵或芳烷基鹵，生成式IIb醚；且如果X4是氫，(ii)(a)將甲基用N-溴琥珀酰亞胺溴化，(b)將溴化物(X4＝Br)用氰化鈉置換，生成對(duì)應(yīng)的腈(X4＝CN)； (iii)將式IIb化合物用堿處理，縮合式IIb共軛堿(X4＝烷氧基羰基或CN)與吡嗪化合物，生成式IIIa化合物； (iv)通過(guò)酸或堿水解裂除烷氧基羰基或腈，使所得羧酸去羧基化，并水解氯吡嗪為式I噠嗪酮。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述醚是通過(guò)在銅(II)鹽的存在下偶聯(lián)芳基代硼酸和IIa而形成。
43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述醚是通過(guò)在銅(I)鹽的存在下偶聯(lián)芳基鹵和IIa而形成。
44.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述醚是通過(guò)偶聯(lián)烷基鹵、芳烷基鹵或芳基鹵和IIa而形成，所述芳基鹵被電負(fù)性基團(tuán)取代，所述偶聯(lián)是堿催化的。
45.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述醚是通過(guò)偶聯(lián)醇和IIa而形成，所述偶聯(lián)被偶氮二甲酸二烷基酯和三芳基-或三烷基-膦催化。
46.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述堿是氫化鈉，所述吡嗪化合物是3，6-二鹵代吡嗪或3-鹵代-6-烷氧基吡嗪。
47.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述堿是醇鈉，所述吡嗪衍生物是3，6-二鹵代吡嗪或3-鹵代-6-烷氧基吡嗪。
48.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述酸水解條件包括羧酸和含水氫鹵酸。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述羧酸是乙酸，所述氫鹵酸是鹽酸。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，所述方法進(jìn)一步包括乙酸鈉。
51.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述烷氧基羰基用堿皂化，所述氯吡嗪被羧酸和含水氫鹵酸水解。
52.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至31任一項(xiàng)的化合物。
53.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中R
文檔編號(hào)C07D409/06GK1764649SQ200480008121
公開(kāi)日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月24日
發(fā)明者J·P·杜恩, B·W·迪莫克, T·米爾扎德甘, E·B·肖格倫, S·斯沃洛, Z·K·斯威尼 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司