專利名稱：2－取代－5－氧代－3－吡唑烷羧酸酯的制備和應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
存在用于制備2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯的其它方法的需要。這些化合物包括用于制備農(nóng)作物保護(hù)劑、藥物、照相顯影劑和其它精細(xì)化學(xué)藥品的有用中間體。美國專利3,153,654和PCT公開WO03/015519描述了通過在堿存在下將馬來酸酯或富馬酸酯與取代肼縮合來制備2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯。但是，仍需要另外的提供潛在更大收率的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種式I的2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯化合物的制備方法， 其中L為H、任選取代的芳基、任選取代的叔烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3或-P(O)(R3)2；R1為任選取代的碳基團(tuán)；R2a為H、OR4或任選取代的碳基團(tuán)；R2b為H或任選取代的碳基團(tuán)；各個R3獨立地為OR5、N(R5)2或任選取代的碳基團(tuán)；
R4為任選取代的碳基團(tuán)；且各個R5選自任選取代的碳基團(tuán)；所述方法包括使式II的琥珀酸衍生物與式III的取代肼在合適的酸清除劑和溶劑存在下接觸， 其中X為離去基團(tuán)；且Y為離去基團(tuán)；LNHNH2III。
本發(fā)明還涉及使用式Ia的化合物制備式IV的化合物的方法， 其中X1為鹵素；
R6為CH3、F、Cl或Br；R7為F、Cl、Br、I、CN或CF3；R8a為H或C1-C4烷基；R8b為H或CH3；各個R9獨立地為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；1-C4烷基磺?；1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；Z為N或CR10；R10為H或R9；且n為0-3的整數(shù)， 其中R1為任選取代的碳基團(tuán)。
所述方法的特征在于用上述的方法制備式Ia(即式I的亞屬)的化合物。
本發(fā)明還提供一種包含大約20-99wt％的式II的化合物的組合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4和R5如上所述；X為Cl、Br或I；而Y為F、Cl、Br或I；條件是當(dāng)R2a和R2b各自為H，而X和Y各自為Cl時，那么R1不為芐基，并且當(dāng)R2a和R2b各自為苯基，而X和Y各自為Cl時，那么R1不為甲基或乙基。
本發(fā)明還提供一種包含至少大約90wt％的式VI的化合物的結(jié)晶組合物， 其中R2a和R2b為H，X為Br，而R1為甲基。
具體實施例方式
在本文的敘述中，術(shù)語“碳基團(tuán)”是指這樣的基團(tuán)，該基團(tuán)包含將其連接到分子的其余部分的碳原子。作為取代基，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5分離自反應(yīng)中心，它們可以包含大量通過現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)合成方法制備的碳基基團(tuán)。另外，除氫之外，取代基L還可以包含多種選自任選取代的芳基、任選取代的叔烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3或-P(O)(R3)2的基團(tuán)，這些基團(tuán)與本發(fā)明方法的環(huán)化區(qū)域化學(xué)是空間電子一致的。因此，本發(fā)明的方法通用于多種式II的起始化合物和式I的產(chǎn)物化合物。
因此“碳基團(tuán)”包括烷基、鏈烯基和炔基，其可以是直鏈或支鏈的?！疤蓟鶊F(tuán)”還包括碳環(huán)和雜環(huán)，其可以是飽和、部分飽和或完全不飽和的。而且，如果滿足休克爾規(guī)則，不飽和環(huán)可以是芳香性的。碳基團(tuán)的碳環(huán)和雜環(huán)可以形成包含連接在一起的多個環(huán)的多環(huán)體系。術(shù)語“碳環(huán)”是指其中形成環(huán)骨架的原子僅選自碳的環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)”是指其中至少一個環(huán)骨架原子不為碳的環(huán)?！帮柡吞辑h(huán)”指這樣的環(huán)，其具有由彼此通過單鍵連接的碳原子組成的骨架；除非另外說明，其余的碳化合價由氫原子占據(jù)。術(shù)語“芳環(huán)體系”是指完全不飽和碳環(huán)和雜環(huán)，其中多環(huán)體系中至少一個環(huán)是芳香性的。芳香性的是指各個環(huán)原子基本上在相同的平面內(nèi)，并具有與環(huán)平面垂直的p-軌道，且其中(4n+2)π電子在n為0或正整數(shù)時，與環(huán)締合符合休克爾規(guī)則。術(shù)語“芳香性碳環(huán)體系”包括完全芳香性碳環(huán)和其中多環(huán)體系中至少一個環(huán)是芳香性的碳環(huán)。術(shù)語“非芳香性碳環(huán)體系”是指完全飽和的碳環(huán)以及部分或完全不飽和的碳環(huán)，其中環(huán)體系中沒有環(huán)是芳香性的。術(shù)語“芳香性雜環(huán)體系”和“雜芳環(huán)”包括完全芳香性的雜環(huán)和其中多環(huán)體系中至少一個環(huán)為芳香性的雜環(huán)。術(shù)語“非芳香性雜環(huán)體系”是指完全飽和的雜環(huán)以及部分或完全不飽和的雜環(huán)，其中環(huán)體系中沒有環(huán)是芳香性的。術(shù)語“芳基”是指其中至少一個環(huán)是芳香性的且芳環(huán)提供與分子的其余部分的連接的碳環(huán)或雜環(huán)或環(huán)體系。
對R1、R2a、R2b、R3、R4和R5限定的碳基團(tuán)和對L限定的芳基和叔烷基是任選取代的。與這些碳基團(tuán)相關(guān)的術(shù)語“任選取代的”指未被取代或具有至少一個非氫取代基的碳基團(tuán)。類似地，與芳基和叔芳基相關(guān)的術(shù)語“任選取代的”指未被取代的或具有至少一個非氫取代基的芳基和叔烷基基團(tuán)。例示性的任選的取代基包括烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、羥基羰基、甲?；?、烷基羰基、鏈烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、烷基亞硫?；?、鏈烯基亞硫酰基、炔基亞硫酰基、環(huán)烷基亞硫酰基、芳基亞硫?；?、烷基磺酰基、鏈烯基磺酰基、炔基磺酰基、環(huán)烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰氧基、烷氧基羰基氨基、鏈烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，各基團(tuán)為進(jìn)一步任選取代的；和鹵素、氰基和硝基。任選的進(jìn)一步取代基獨立地選自如以上關(guān)于取代基自身所示的那些基團(tuán)，以為L、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5提供另外的取代基(additionalsubstituent)，例如鹵代烷基、鹵代鏈烯基和鹵代烷氧基。作為進(jìn)一步的實例，可以進(jìn)一步用烷基取代烷基氨基，得到二烷基氨基。還可以通過象征性地從兩個取代基中的每一個或一個取代基和載體分子結(jié)構(gòu)中去除一個或兩個氫原子，并連接這些基團(tuán)以產(chǎn)生稠合或連接于擔(dān)載這些取代基的分子結(jié)構(gòu)的環(huán)和多環(huán)結(jié)構(gòu)而將取代基結(jié)合在一起。例如，將連接到例如苯環(huán)上的相鄰羥基和甲氧基結(jié)合在一起而提供含有連接基-O-CH2-O-的稠合的二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。將羥基和其連接的分子結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起可以提供環(huán)醚，包括環(huán)氧化物。例示性的取代基還包括氧，其在與碳連接時形成羰基官能團(tuán)。類似地，當(dāng)硫與碳連接時形成硫代羰基官能團(tuán)。在L、R1、R2a、R2b、R3、R4或R5基團(tuán)內(nèi)，將取代基結(jié)合在一起可以形成環(huán)和多環(huán)結(jié)構(gòu)。另外，R1、R2a和R2b的例子還有這樣的實施方案，其中R1、R2a和R2b基團(tuán)中至少兩個包含在相同的基團(tuán)內(nèi)(即形成環(huán)體系)。由于吡唑烷基團(tuán)構(gòu)成一個環(huán)，因此與R2a(或OR4)或R2b包含在相同基團(tuán)內(nèi)的R1基團(tuán)將形成稠合的二環(huán)或多環(huán)體系。包含在相同的基團(tuán)內(nèi)的兩個R2a和R2b基團(tuán)將形成螺環(huán)體系。
如本文所用，單獨或在復(fù)合詞如“烷硫基”或“鹵代烷基”中使用的“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體?！笆逋榛笔侵钢ф溚榛鶊F(tuán)，其中與分子的其余部分連接的碳原子還與該基團(tuán)中的三個碳原子相連?！笆逋榛钡膶嵗?C(CH3)3、-C(CH3)2CH2CH3和-C(CH3)(CH2CH3)(CH2)2CH3?！版溝┗卑ㄖ辨溁蛑ф溝缫蚁┗?、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體。“鏈烯基”還包括多烯，例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基?！叭不卑ㄖ辨溁蛑ф溔?，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?！叭不边€可以包括由多個叁鍵組成的基團(tuán)，例如2，5-己二炔基?！巴檠趸卑?，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體。“鏈烯氧基”包括直鏈或支鏈鏈烯氧基基團(tuán)?！版溝┭趸钡膶嵗℉2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直鏈或支鏈炔氧基基團(tuán)。“炔氧基”的實例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O?！巴榱蚧卑ㄖф溁蛑辨溚榱蚧鶊F(tuán)，例如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體?！巴榛鶃喠蝓；卑ㄍ榛鶃喠蝓；鶊F(tuán)的兩種對映異構(gòu)體?！巴榛鶃喠蝓；钡膶嵗–H3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亞硫?；⑽旎鶃喠蝓；图夯鶃喠蝓；悩?gòu)體?！巴榛酋；钡膶嵗–H3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺?；?、戊基磺酰基和己基磺?；悩?gòu)體?！巴榛被?、“鏈烯硫基”、“鏈烯基亞硫酰基”、“鏈烯基磺?；薄ⅰ叭擦蚧?、“炔基亞硫酰基”、“炔基磺酰基”等類似于以上實例所定義的?！巴榛驶钡膶嵗–(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2?！巴檠趸驶钡膶嵗–H3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同的丁氧基或戊氧基羰基異構(gòu)體?！碍h(huán)烷基”包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”包括通過氧原子連接的基團(tuán)，例如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。“環(huán)烷基氨基”意指氨基氮原子連接到環(huán)烷基和氫原子上，包括基團(tuán)如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基?！?烷基)(環(huán)烷基)氨基”意指其中的氫原子被烷基替代的環(huán)烷基氨基基團(tuán)；實例包括基團(tuán)如(甲基)(環(huán)丙基)氨基、(丁基)(環(huán)丁基)氨基、(丙基)環(huán)戊基氨基、(甲基)環(huán)己基氨基等?！碍h(huán)烯基”包括基團(tuán)如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基以及具有多于一個雙鍵的基團(tuán)，例如1，3-和1，4-環(huán)己二烯基。
單獨或者在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中使用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。術(shù)語“1-2個鹵素”指該取代基的一或兩個可利用的位置可以是獨立地選擇的鹵素。而且，當(dāng)在復(fù)合詞如“鹵代烷基”中使用時，所述烷基可以部分或完全被相同或不同的鹵原子取代?！胞u代烷基”的實例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
術(shù)語“磺酸酯”指包含-OS(O)2-的基團(tuán)，其中硫原子與碳基團(tuán)結(jié)合，而氧原子與分子的其余部分結(jié)合，并因此用作磺酸酯基團(tuán)的連接點。常用的磺酸酯包括-OS(O)2Me、-OS(O)2Et、-OS(O)2-n-Pr、-OS(O)2CF3、-OS(O)2Ph和-S(O)2Ph-4-Me。
取代基中碳原子的總數(shù)由“Ci-Cj”前綴表示，其中i和j例如為1-3的數(shù)字；例如C1-C3烷基指甲基至丙基。
雖然對適于本發(fā)明方法的式I、II和III的大小沒有明確的限制，但通常式I包含5-100，更常見為5-50，最常見為5-25個碳原子，和5-25，更常見為5-15，最常見為5-10個雜原子。通常式II包含5-50，更常見為5-25，最常見為5-12個碳原子，和5-15，更常見為5-10，最常見為5-7個雜原子。通常式III包含0-50，更常見為6-25，最常見為6-13個碳原子，和2-12，更常見為2-7，最常見為2-5個雜原子。雜原子通常選自鹵素、氧、硫、氮和磷。式I和II中的三個雜原子為羧酸酯基(R1OC(O)-)中的兩個氧原子和另一羰基中的氧原子。式I和III中的兩個雜原子為吡唑啉環(huán)和前體肼中的兩個氮原子。X和Y通常各自包含至少一個雜原子。
雖然對R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的大小沒有明確的限制，但R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的任選取代的烷基基團(tuán)通常在烷基鏈中包含1-6個碳原子，更常見為1-4個碳原子，最常見為1-2個碳原子。R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的任選取代的鏈烯基和炔基基團(tuán)通常在鏈烯基或炔基鏈中包含2-6個碳原子，更常見為2-4個碳原子，最常見為2-3個碳原子。L的任選取代的叔烷基基團(tuán)通常包含4-10個碳原子，更常見為4-8個碳原子，最常見為4-6個碳原子。
如上所述，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的碳基團(tuán)可以是(特別是)芳環(huán)或芳環(huán)體系。L的芳基基團(tuán)也為芳環(huán)或芳環(huán)體系。芳環(huán)或芳環(huán)體系的實例包括苯環(huán)、5-或6-元雜芳環(huán)、芳香性8-、9-或10-元稠合碳雙環(huán)體系和芳香性8-、9-或10-元稠合雜雙環(huán)體系，其中各環(huán)或環(huán)體系為任選取代的。與這些R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基團(tuán)和L的芳基基團(tuán)有關(guān)的術(shù)語“任選取代的”指未被取代或具有至少一個非氫取代基的碳基團(tuán)。這些碳基團(tuán)可以被和可容納的一樣多的任選的取代基取代，所述取代通過在任何可利用的碳或氮原子上用非氫取代基替代氫原子而進(jìn)行。通常，任選的取代基(當(dāng)存在時)的數(shù)量范圍為1-4。被1-4個取代基任選取代的苯基的實例為如在示意

圖1中的U-1所示的環(huán)，其中Rv為任何非氫取代基，而r為0-4的整數(shù)。被1-4個取代基任選取代的芳香性8-、9-或10-元稠合碳雙環(huán)體系的實例包括如U-85所示的被1-4個取代基任選取代的萘基和如示意圖1中的U-86所示的被1-4個取代基任選取代的1，2，3，4-四氫萘基，其中Rv為任意取代基，而r為0-4的整數(shù)。被1-4個取代基任選取代的5-或6-元雜芳環(huán)的實例包括在示意圖1中所示的環(huán)U-2至U-53，其中Rv為任意取代基，而r為1-4的整數(shù)。被1-4個取代基任選取代的芳香性8-、9-或10-元稠合雜雙環(huán)體系的實例包括示意圖1中所示的U-54至U-84，其中Rv為任意取代基，例如取代基如R9，而r為0-4的整數(shù)。L、R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的其它實例包括如U-87所示的被1-4個取代基任選取代的芐基和如在示意圖1中的U-88所示的被1-4個取代基任選取代的苯甲?；?，其中Rv為任意取代基，而r為0-4的整數(shù)。
雖然在U-1至U-85中顯示了Rv基團(tuán)，不過要注意它們并不必需存在，因為它們是任選的取代基。用H或RV取代要求取代以填滿它們的化合價的氮原子。注意某些U基團(tuán)可以僅被少于4個RV基團(tuán)取代(例如U-14、U-15、U-18至U-21和U-32至U-34可以僅被一個RV取代)。注意當(dāng)(RV)r和U基團(tuán)之間的連接點顯示為浮動時，(RV)r可以連接到U基團(tuán)的任何可利用的碳原子或氮原子上。注意當(dāng)U基團(tuán)上的連接點顯示為浮動時，U基團(tuán)可以經(jīng)任何可利用的U基團(tuán)的碳通過替代氫原子而連接到式I、II和III的其余部分。
示意圖1


如上所述，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的碳基團(tuán)可以(特別)是飽和或部分飽和的碳環(huán)和雜環(huán)，其可以是進(jìn)一步任選取代的。與這些R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基團(tuán)有關(guān)的術(shù)語“任選取代的”指未被取代的或者具有至少一個非氫取代基的碳基團(tuán)。這些碳基團(tuán)可以被和可容納的一樣多的任選的取代基取代，所述取代通過在任何可利用的碳或氮原子上用非氫取代基替代氫原子來進(jìn)行。通常，任選的取代基(當(dāng)存在時)的數(shù)量范圍為1-4。飽和或部分飽和的碳環(huán)的實例包括任選取代的C3-C8環(huán)烷基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。飽和或部分飽和的雜環(huán)的實例包括任選包含1或2個選自C(＝O)、SO或S(O)2的環(huán)成員的任選取代的5-或6-元非芳香雜環(huán)。這些R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基團(tuán)的實例包括如在示意圖2中的G-1至G-35所示的碳基團(tuán)。注意當(dāng)這些G基團(tuán)上的連接點顯示為浮動時，G基團(tuán)可以經(jīng)G基團(tuán)上的任何可利用的碳或氮通過替代氫原子而連接到式I和II的其余部分。任選的取代基可以通過替代氫原子而與任何可利用的碳或氮連接(所述取代基未在示意圖2中例示，因為它們是任選的取代基)。注意當(dāng)G為選自G-24至G-31、G-34和G-35的環(huán)時，Q2可以選自O(shè)、S、NH或取代的N。
示意圖2 要注意R1、R2a、R2b、R3、R4和R5的碳基團(tuán)和L的芳基和叔烷基基團(tuán)可以是任選取代的。如上所述，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基團(tuán)通?？梢园貏e是進(jìn)一步被1-4個取代基任選取代的U基團(tuán)或G基團(tuán)。L芳基基團(tuán)通?？梢园貏e是進(jìn)一步被1-4個取代基任選取代的U基團(tuán)。因此，R1、R2a、R2b、R3、R4和R5碳基團(tuán)可以包含選自U-1至U-88或G-1至G-35并進(jìn)一步被包含1-4個U或G基團(tuán)(可以相同或不同)的另外的取代基取代的U基團(tuán)或G基團(tuán)，其中核心U或G基團(tuán)和取代基U或G基團(tuán)都為任選進(jìn)一步取代的。L基團(tuán)可以包含選自U-1至U-88或叔烷基并進(jìn)一步被包括1-4個U或G基團(tuán)(可以相同或不同)的另外的取代基取代的U基團(tuán)，其中核心U基團(tuán)(或叔烷基)和取代基U或G基團(tuán)都為任選進(jìn)一步取代的。要特別注意包含被1-3個另外的取代基任選取代的U基團(tuán)的L碳基團(tuán)。例如，L可以是U-11，其中與1-氮連接的RV為如示意圖3所示的基團(tuán)U-41。
示意圖3 如本文一般定義，“離去基團(tuán)”是指在親核取代反應(yīng)中可替代的原子或原子組。更具體地，“離去基團(tuán)”指取代基X和Y，它們在根據(jù)本發(fā)明的方法的反應(yīng)中被替代。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，親核反應(yīng)離去基團(tuán)在被替代時本身帶有鍵合電子對。因此，離去基團(tuán)替代的容易與否一般與帶有鍵合電子對的離去基團(tuán)種類的穩(wěn)定性有關(guān)。為此，強離去基團(tuán)(例如Br、Cl、I和磺酸酯如OS(O)2CH3)提供可以看作是強酸的共軛堿的替代種類。由于氟(F)的高負(fù)電性，其也可以是從sp2碳中心的強離去基團(tuán)，例如在?；?。
根據(jù)本發(fā)明的方法，如路線1中所示，通過使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)來制備式I的化合物。
路線1 其中R1、R2a、R2b、L、X和Y如前述定義。
雖然有時能分離式V的中間體，但通常不能，因為它在室溫下自發(fā)地環(huán)化成相應(yīng)的式I的化合物。環(huán)化有時在室溫下是緩慢的，不過溫度升高時以有效的速率進(jìn)行。
雖然在路線1中所示的式I的5-氧代-吡唑啉產(chǎn)物為內(nèi)酰胺，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，它和路線2中所示的式Ib的內(nèi)半縮醛為互變異構(gòu)體。
路線2 其中R1、R2a、R2b和L如前述定義。
由于這些互變異構(gòu)體容易平衡，它們被認(rèn)為是化學(xué)上等同的。除非另外指出，本文所有對式I的引用應(yīng)被認(rèn)為也包括對式Ib。
由于容易合成、更好的收率、更高的純度、更低的成本和/或產(chǎn)品效用的原因而優(yōu)選的是本發(fā)明的方法，其中L優(yōu)選為H、任選取代的芳基或任選取代的叔烷基。更優(yōu)選L為H或任選取代的芳基。甚至更優(yōu)選，L為任選取代的芳基。最優(yōu)選L為苯基或吡啶基，各基團(tuán)為任選取代的。R1優(yōu)選為C1-C16烷基、C1-C16鏈烯基或C1-C16炔基，各基團(tuán)為被一個或多個選自鹵素、C1-C4烷氧基或苯基的取代基任選取代的。更優(yōu)選R1為C1-C4烷基。甚至更優(yōu)選R1為C1-C2烷基。最優(yōu)選R1為甲基。優(yōu)選R2a為H或任選取代的碳基團(tuán)。更優(yōu)選R2a為H。最優(yōu)選R2a和R2b各自為H。優(yōu)選各個R3獨立地選自O(shè)R5或任選取代的碳基團(tuán)。更優(yōu)選各個R3獨立地選自任選取代的碳基團(tuán)。甚至更優(yōu)選各個R3獨立地選自被一個或多個選自鹵素或C1-C4烷氧基的基團(tuán)任選取代的C1-C6烷基或被1-3個選自鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的基團(tuán)任選取代的苯基。最優(yōu)選，各個R3獨立地選自C1-C4烷基、苯基或4-甲基苯基。優(yōu)選各個R5獨立地選自被一個或多個選自鹵素或C1-C4烷氧基的基團(tuán)任選取代的C1-C6烷基。更優(yōu)選各個R5獨立地選自C1-C4烷基。
在本發(fā)明的方法中，首先將式II的起始化合物的離去基團(tuán)Y替代得到式V的中間體化合物，然后替代該中間體化合物上的離去基團(tuán)X得到式I的最終產(chǎn)物。強離去基團(tuán)一般適于本發(fā)明方法中的X和Y。優(yōu)選根據(jù)X和Y對替代的敏感性來選擇作為X和Y的離去基團(tuán)，以使離去基團(tuán)Y在離去基團(tuán)X之前被替代。但是，由于與酯的2位相比親核取代固有地在酰基中心上更迅速地進(jìn)行，因此大部分強離去基團(tuán)的組合對于本發(fā)明方法中的X和Y而言均適用。X優(yōu)選為Cl、Br、I或磺酸酯(例如OS(O)2CH3、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph、OS(O)2Ph-4-Me)。更優(yōu)選，X為Cl、Br或I。甚至更優(yōu)選，X為Cl或Br。最優(yōu)選，X為Br。Y優(yōu)選為F、Cl、Br或I。更優(yōu)選Y為Cl或Br。最優(yōu)選Y為Cl。X為Br和Y為Cl的組合對于根據(jù)本發(fā)明的方法快速縮合而以高收率和區(qū)域選擇性得到式I的化合物是值得注意的。
該反應(yīng)在合適的酸清除劑存在下進(jìn)行。用于本發(fā)明的方法的合適的酸清除劑包括堿和不是通?？紤]的堿但能夠與強酸如氯化氫和溴化氫反應(yīng)和消耗它們的化合物。非堿性酸清除劑包括環(huán)氧化物例如環(huán)氧丙烷，和烯烴例如2-甲基丙烯。堿包括離子堿和非離子堿。非離子堿包括有機(jī)胺。提供最佳結(jié)果的有機(jī)堿包括僅為中等堿性和親核性的胺，例如N，N-二乙基苯胺。有用的離子堿包括堿金屬和堿土金屬元素的氟化物、氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、羧酸鹽和磷酸鹽。實例包括NaF、MgO、CaO、LiHCO3、Li2CO3、LiOH、NaOAc、NaHCO3、NaCO3、Na2HPO4、Na3PO4、KHCO3、K2CO3、K2HPO4和K3PO4。包含堿金屬元素的無機(jī)碳酸鹽和磷酸鹽堿(例如LiHCO3、Li2CO3、Li2HPO4、Li3PO4、NaHCO3、Na2CO3、Na2HPO4和Na3PO4)提供特別好的結(jié)果。其中，由于它們的低成本和優(yōu)良的結(jié)果而優(yōu)選NaHCO3、Na2CO3、Na2HPO4和Na3PO4。特別優(yōu)選NaHCO3和Na3PO4。最優(yōu)選NaHCO3。優(yōu)選在本發(fā)明的方法中使用至少2當(dāng)量的酸清除劑。通常使用大約2-2.5當(dāng)量的酸清除劑。對于相對酸性的式III的肼的反應(yīng)，其中例如L是-S(O)2R3，可以有利地首先加入非強堿性酸清除劑以避免在形成式V的中間體期間使式III的肼基團(tuán)去子質(zhì)化，然后加入強堿以使式V的肼基團(tuán)去子質(zhì)化，從而加速縮合得到式I的最終產(chǎn)物。
合適的溶劑包括極性非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、甲基亞砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈等。腈溶劑，例如乙腈、丙腈和丁腈通常提供最佳收率和產(chǎn)物純度。乙腈由于其低成本和作為本發(fā)明方法的溶劑的優(yōu)良效用而特別優(yōu)選。
本發(fā)明的方法可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但一般在大約-10℃至80℃的溫度下進(jìn)行。雖然式V的中間體化合物可以在8℃或更高溫度下形成，但通常通過在較低溫度下，例如大約0℃至室溫(例如大約15-25℃)的溫度下形成它來獲得最好的收率和純度。通常在加入反應(yīng)物期間，將反應(yīng)混合物冷卻至-5至5℃的溫度，最方便為大約0℃。在合并反應(yīng)物之后，一般將溫度升至接近室溫。然后為增加將式V的化合物環(huán)化成式I的化合物的速率，通常使用的溫度范圍為大約30至80℃，更典型為大約30-60℃，最典型為40℃。
式I的產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法分離，例如溶劑蒸發(fā)、色譜法和結(jié)晶。加入pKa范圍為2-5的酸可以在包括水和熱的分離步驟(例如通過蒸餾除去溶劑)期間緩沖過量的堿并防止式I的產(chǎn)物皂化和分解。乙酸適用于此目的。另外，將酸如乙酸加入到某些式I的產(chǎn)物的濃縮液中可以促進(jìn)它們的結(jié)晶。
優(yōu)選的本發(fā)明的方法包括如以下路線3所示的方法，其中式II的起始化合物為式IIa，式III的起始化合物為式IIIa，而式I的產(chǎn)物化合物為式Ia。
路線3 其中R1如對式I和II的定義；X和Y如對式II的定義；各個R9獨立地為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；Z為N或CR10；R10為H或R9；且n為0-3的整數(shù)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到，式Ia為式I的亞屬，式IIa為式II的亞屬，式IIIa為式III的亞屬，而式Va為式V的亞屬。
雖然已描述多種任選取代的碳基團(tuán)用作用于路線3的方法的式Ia的酯中的R1，不過通常R1為包含至多18個碳原子的基團(tuán)，并且該基團(tuán)選自烷基、鏈烯基和炔基；以及芐基和苯基，它們各自為被烷基和鹵素任選取代的。優(yōu)選R1為C1-C4烷基，更優(yōu)選R1為C1-C2烷基，最優(yōu)選R1為甲基。優(yōu)選X為Cl或Br，更優(yōu)選X為Br。優(yōu)選Y為Cl。要注意路線3所示的方法，其中Z為N，n為1，而R9為Cl或Br并位于3位。
如路線4中所示，可以通過用合適的試劑處理相應(yīng)的式VI的羧酸以將羧酸官能團(tuán)的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)來制備式II的化合物。
路線4 其中R1、R2a、R2b、X和Y如前述定義。
例如，如路線5所示，可以通過使相應(yīng)的式VI的羧酸與用于將羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯的試劑，例如亞硫酰氯(S(O)Cl2)接觸來制備式IIb(即其中的Y為Cl的式II)的化合物。
路線5 其中R1、R2a、R2b和X如前述定義。
式VI的羧酸與亞硫酰氯的反應(yīng)一般在中等極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、氯苯或甲苯存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可通過加入N，N-二甲基甲酰胺來催化。通常反應(yīng)溫度范圍為大約30-80℃。當(dāng)使用二氯甲烷作為溶劑時，則該反應(yīng)方便地在大約它的40℃沸點下進(jìn)行?？焖俪シ磻?yīng)產(chǎn)生的氯化氫是希望的，并可通過將溶劑煮沸以限制氯化氫溶解來促進(jìn)其除去。由于其適度的沸點，二氯甲烷是優(yōu)選的溶劑。
由于式VI的化合物可以容易且廉價地轉(zhuǎn)化成其中Y為Cl的式II(即式IIb)的化合物，所以Y為Cl對于本發(fā)明的方法是優(yōu)選的。不過，其它離去基團(tuán)也可以用作本發(fā)明方法中的Y。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法直接由相應(yīng)的式VI的化合物或式IIb的化合物制備其中Y為非Cl的離去基團(tuán)的式II的化合物(例如參見H.W.Johnson& D.E.Bublitz，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3150-3152(VI至II(Y為Br))；G.Oláh等人，Chem.Ber.1956，89，862-864(IIb至II(Y為F))；R.N.Haszeldine，J.Chem.Soc.1951，584-587(IIb至II(Y為I)))。
如上所述，式II的酰鹵通過使相應(yīng)的式VI的羧酸與亞硫酰氯(對于Y為Cl)或?qū)τ赮為另一鹵化物則與其它試劑接觸，或者通過使其中Y為Cl的式II的化合物與合適的試劑接觸以將Y轉(zhuǎn)化成另一鹵素而容易地由相應(yīng)的式VI的羧酸制備。即使式II的酰鹵化合物容易地制備，將它們分離為100％的濃度卻不太簡單，因為它們通常不結(jié)晶，并且在通常用于化學(xué)制備的減壓下，它們的沸點通常高于它們的分解溫度，從而不可能將它們蒸餾。雖然可以通過如在減壓下蒸發(fā)或蒸餾溶劑的方法從式II的酰鹵化合物中除去溶劑，但通常輸送足量的溶劑以導(dǎo)致式II的化合物的濃度仍低于100％。不過，用于制備式II的化合物的溶劑一般與本發(fā)明的方法是相容的，因此本發(fā)明的方法適于從式II的化合物的組合物起始，其中式II化合物的濃度低于100％。因此，用于本發(fā)明的方法的式II的化合物的組合物通常還包含溶劑，特別是用于制備式II化合物的溶劑。典型的溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、氯苯或甲苯。典型地所述組合物包含以重量計大約20-99％的式II化合物。優(yōu)選所述組合物包含大約40-99wt％的式II化合物。更優(yōu)選所述組合物包含大約50-99wt％的式II化合物。還優(yōu)選所述組合物包含以組合物中式II化合物(包括所有立體異構(gòu)體)的重量和式II的化合物的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的重量總和計至少大約80％的式II化合物。(為進(jìn)行此計算，將式II化合物(包括所有立體異構(gòu)體)的重量除以式II化合物(包括所有立體異構(gòu)體)的重量和式II化合物的區(qū)域異構(gòu)體的重量的總和，然后將所得的除商乘以100％。式II的區(qū)域異構(gòu)體包括，例如互換X和R2a或R2b的位置)。更優(yōu)選所述組合物包含以組合物中式II的化合物和它的區(qū)域異構(gòu)體的總重量(即上述的重量總和)計至少大約90％的式II化合物。最優(yōu)選所述組合物包含以組合物中式II化合物和它的區(qū)域異構(gòu)體的總重量計至少大約94％的式II化合物。優(yōu)選包含式II的化合物的組合物，其中Y為Cl，而X為Cl、Br或I，優(yōu)選Cl或Br，更優(yōu)選Br。要注意這樣一種組合物，包括所述優(yōu)選的組合物，其包含式II的化合物，其中當(dāng)R2a和R2b各自為H，而X和Y各自為Cl時，那么R1不為芐基，并且當(dāng)R2a和R2b各自為苯基，而X和Y各自為Cl時，那么R1不為甲基或乙基。特別優(yōu)選包含式II的化合物的組合物，其中R2a和R2b各自為H，X為Br，Y為Cl，而R1為甲基。還特別優(yōu)選包含式II的化合物的組合物，其中R2a和R2b各自為H，X為Br，Y為Cl，而R1為乙基。本發(fā)明還涉及由所述組合物，包括優(yōu)選的組合物和要注意的組合物包含的式II的化合物。
式VI的化合物可以通過文獻(xiàn)中公開的多種化學(xué)方法制備。例如，其中R2a和R2b為H，X為Br而R1為乙基的式VI的化合物可以如U.Aeberhard等人，Helv.Chim.Acta 1983，66，2740-2759所述制備。其中R2a和R2b為H，X為Cl，而R1為芐基的式VI的化合物可以如J.E.Baldwin等人，Tetrahedron 1985，41，5241所述制備。其中R2a和R2b為H，X為OS(O)2Me，而R1為甲基、乙基、異丙基或芐基的式VI的化合物可以如S.C.Arnold&R.W.Lenz，Makromol.Chem.Macromol.Symp.1986，6，285-303和K.Fujishiro等人，Liquid Crystals1992，12(3)，417-429所述制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解這些實例路線可以是一般性的。特別有用的是式VI的化合物，其中R2a和R2b為H、X為Br，而R1為甲基，因為它的結(jié)晶性質(zhì)有利于純化。因此，本發(fā)明還涉及一種包含至少大約90wt％，優(yōu)選至少大約95wt％的式VI的化合物的結(jié)晶組合物(例如晶體)，其中R2a和R2b為H，X為Br，而R1為甲基。所述結(jié)晶組合物中的雜質(zhì)可以例如包含式VI化合物的區(qū)域異構(gòu)體和/或晶格內(nèi)夾帶的結(jié)晶溶劑。
式III的化合物可以通過文獻(xiàn)中報道的多種方法制備，例如參見G.H.Coleman，Org.Syn.Coll.Vol.I，1941，442-445(L為芳基)；O.Diels，Chem.Ber.1914，47，2183-2195(L為-C(O)R3)；L.F.Audrieth &L.H.Diamond，J.Am.Chem.Soc.1954，76，4869-4871(L為叔烷基)；L.Friedman等人，Org.Syn.1960，40，93-95(L為S(O)2R3)；和V.S.Sauro& M.S.Workentin，Can.J.Chez.2002，80，250-262(L為P(O)(R3)2)。相信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前面的描述可以充分地應(yīng)用本發(fā)明。因此，以下實施例應(yīng)被理解為僅是例示而不是以任何方式限制本發(fā)明內(nèi)容。以下實施例中的步驟例示用于整個合成轉(zhuǎn)化中的各步驟的方法，且用于各步驟的原料可以不必由其方法在其它實施例或步驟中描述的特定制備流程來制備。除了色譜溶劑混合物或另外說明，百分率均以重量計。除非另外說明，色譜溶劑混合物的份和百分率以體積計。1H NMR譜以自四甲基硅烷的低磁場ppm報告；″s″是指單峰，″d″是指雙峰，″t″是指三重峰，″q″是指四重峰，″m″是指多重峰，″dd"是指雙重雙峰，″dt"是指雙重三重峰，而"br s″是指寬單峰?！錋BX"指1H NMR三質(zhì)子自旋系統(tǒng)，其中兩個質(zhì)子″A″和″B″具有與它們的自旋-自旋耦合相比相對小的化學(xué)位移差，而第三個質(zhì)子″X″同與質(zhì)子″A″和″B″的自旋-自旋耦合相比具有相對大的差別的化學(xué)位移。
實施例12-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸甲酯(式I，其中R1為甲基，R2a和R2b為H，而L為3-氯-2-吡啶基)的制備步驟A溴丁二酸氫1-甲酯的制備0℃下在1小時內(nèi)將(2Z)-2-丁二酸氫甲酯(也稱為馬來酸的一甲基酯)(50g，0.385mol)滴加到于乙酸(141.43g，33％，0.577mol)中的溴化氫溶液中。將反應(yīng)混合物于大約5℃下儲存過夜。然后在減壓下除去溶劑。加入甲苯(100mL)，然后將混合物在減壓下蒸發(fā)。用另外的甲苯(3×100mL)重復(fù)此過程三次。然后加入甲苯(50mL)，并將混合物冷卻至-2℃。將己烷(50mL)滴加到混合物中。當(dāng)加入完成時，將混合物攪拌大約30分鐘，同時產(chǎn)物結(jié)晶。然后過濾分離產(chǎn)物，并真空干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體(63.37g，收率81.8％)。從甲苯/己烷重結(jié)晶的樣品在38-40℃下熔化。
IR(nujol)1742，1713，1444，1370，1326，1223，1182，1148，1098，996，967，909，852cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ4.57(ABX模式中的X，J＝6.1，8.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.35(ABX模式中的1/2AB，J＝8.8，17.7Hz，1H)，3.05(ABX模式中的1/2AB，J＝6.1，17.8Hz，1H)。
步驟B2-溴-4-氯-4-氧代丁酸甲酯的制備30分鐘內(nèi)將于二氯甲烷(7mL)中的亞硫酰氯(6.54g，54.9mmol)滴加到于二氯甲烷(20mL)中加熱回流的溴丁二酸氫1-甲酯(即步驟A的產(chǎn)物)(10g，47.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的混合物中。將混合物回流加熱另外的60分鐘，然后冷卻至室溫。減壓下除去溶劑，剩下標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(11g，收率大約100％)。
IR(nujol)3006，2956，1794，1743，1438，1392，1363，1299，1241，1153，1081，977，846，832cm-11H NMR(CDCl3)δ4.56(ABX模式的X，J＝5.8，8.5Hz，1H)，3.87-3.78(m，4H)，3.53(ABX模式中的1/2AB，J＝6，18.5Hz，1H)步驟C2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸甲酯的制備在0℃下65分鐘內(nèi)將于乙腈(25mL)中的步驟B的粗產(chǎn)物(即2-溴-4-氯-4-氧代丁酸甲酯)(11.00g，～47.4mmol)加入于乙腈(60mL)中的3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(或者稱為(3-氯-吡啶-2-基)-肼)(6.55g，45.6mmol)和碳酸氫鈉(9.23g，0.110mol)的混合物中。然后使混合物暖至室溫，并攪拌3小時。然后加熱混合物，并在38℃下保持8小時。然后將混合物冷卻，并通過在減壓下蒸發(fā)而除去溶劑。加入水(25mL)，并加入乙酸(大約1.9mL)直至該漿液的pH為大約5.2小時后，通過過濾分離產(chǎn)物，用水(10mL)沖洗，并真空干燥得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(11g，收率89.8％)。用乙醇重結(jié)晶的樣品在147-148℃下熔化。
IR(nujol)1756，1690，1581，1429，1295，1202，1183，1165，1125，1079，1032，982，966，850，813cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.27(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝4.6，7.8Hz，1H)，4.87(ABX模式的X，J＝1.6，9.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.90(ABX模式中的1/2AB，J＝9.7，16.7Hz，1H)，2.38(ABX模式中的1/2AB，J＝1.6，16.9Hz，1H)。
如表1中對式Ia、IIa和IIIa所示，更一般地如表2中對式I、II和III所示，通過本文所述的方法結(jié)合本領(lǐng)域已知的方法，可以將式II和III的化合物轉(zhuǎn)化成式I的化合物。表中使用以下縮寫t為叔，s為仲，n為伯，i為異，Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，i-Pr為異丙基，t-Bu為叔丁基，Ph為苯基而Bn為芐基(-CH2Ph)。
表1




表2



在可根據(jù)本發(fā)明的方法制備的化合物中，式Ia的化合物特別用于制備式IV的化合物，

其中Z、R3和n如以上定義；X1為鹵素；R6為CH3、F、Cl或Br；R7為F、Cl、Br、I、CN或CF3；R8a為H或C1-C4烷基；而R8b為H或CH3。優(yōu)選Z為N，n為1，而R3為Cl或Br并位于3位。
式IV的化合物用作殺蟲劑，例如如在2001年9月27日公開的PCT公開WO 01/70671，2003年2月27日公開的PCT公開WO03/015519和2003年2月27日公開的PCT公開WO 03/015518以及2001年9月21日提交的、其公開內(nèi)容基本上如2003年3月27日公開的PCT公開WO 03/024222中公開的美國專利申請60/323,941中所述。式9和式IV的化合物的制備如在2003年2月11日提交的美國專利申請60/446451和2003年2月11日提交的美國專利申請60/446438(所述該文獻(xiàn)在此被全文引用以供參考)以及2003年2月27日公開的PCT公開WO 03/016283中所述。
式IV的化合物可以通過路線6-11所概述的方法由相應(yīng)的式Ia的化合物制備。
如在路線6中所示，用鹵化劑，通常在溶劑存在下處理式Ia的化合物得到相應(yīng)的式6的化合物。
路線6 其中R1、R9、Z和n如前述定義，而X1為鹵素。
可以使用的鹵化劑包括鹵氧化磷、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰氯、二鹵代三烷基正膦、二鹵代二苯基正膦、草酰氯、光氣、四氟化硫和(二乙氨基)三氟化硫。優(yōu)選鹵氧化磷和五鹵化磷。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，對于式Ia的化合物應(yīng)該使用至少0.33當(dāng)量的鹵氧化磷(即鹵氧化磷與式Ia的摩爾比為至少0.33)，優(yōu)選在大約0.33至1.2當(dāng)量之間。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，對于式Ia的化合物應(yīng)該使用至少0.20當(dāng)量的五鹵化磷，優(yōu)選在大約0.20至1.0當(dāng)量之間。用于這一鹵化的典型溶劑包括鹵化烷烴，例如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳香溶劑，例如苯、二甲苯、氯苯等，醚，例如四氫呋喃、對二噁烷、乙醚等，以及極性非質(zhì)子溶劑，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任選地，可以加入有機(jī)堿，例如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加入催化劑，例如N，N-二甲基甲酰胺也是一種選擇。優(yōu)選其中溶劑為乙醇且堿不存在的方法。通常，當(dāng)使用乙腈溶劑時既不需要堿也不需要催化劑。優(yōu)選的方法是通過在乙腈中混合式Ia的化合物來進(jìn)行的。然后在方便的時間內(nèi)加入鹵化劑，隨后將混合物保持在期望的溫度下直至反應(yīng)完成。反應(yīng)溫度通常為大約20℃至乙腈的沸點，而反應(yīng)時間通常小于2小時。然后用無機(jī)堿，例如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等，或者有機(jī)堿，例如乙酸鈉中和反應(yīng)物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括萃取、結(jié)晶和蒸餾來分離目標(biāo)產(chǎn)物式6的化合物。
或者，如路線7所示，可以分別通過用溴化氫或氯化氫處理其中X2為不同的鹵素(例如Cl用于制備其中X1為Br的式6)或磺酸酯基，例如甲磺酸酯、苯磺酸酯或?qū)妆交撬狨サ南鄳?yīng)的式6a的化合物來獲得其中X1為鹵素，例如Br或Cl的式6的化合物。
路線7 其中R1、R9和n如前述對式Ia的定義。
通過這種方法，分別用來自溴化氫或氯化氫的Br或Cl替代式6a的起始化合物上的X2鹵素或磺酸酯取代基。反應(yīng)在合適的溶劑，例如二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯或乙腈中進(jìn)行。反應(yīng)可以在或接近大氣壓或超過大氣壓下，在壓力容器中進(jìn)行。可以將氣體形式的鹵化氫原料加入包含式6a的起始化合物和溶劑的反應(yīng)混合物中。當(dāng)式6a的起始化合物中的X2為鹵素，例如Cl時，反應(yīng)優(yōu)選以通過噴射或其它合適的手段將反應(yīng)產(chǎn)生的鹵化氫除去的方式進(jìn)行?；蛘撸梢允紫葘Ⅺu化氫原料溶于在其中其高度溶解的惰性溶劑(例如乙酸)中，之后再與純的或溶液中的式6a的起始化合物接觸。另外，當(dāng)式6a的起始化合物中的X2為鹵素，例如Cl時，取決于所希望轉(zhuǎn)化的水平，通常需要顯著大于一當(dāng)量的鹵化氫原料(例如4-10當(dāng)量)。當(dāng)式6a的起始化合物中的X2為磺酸酯基時，一當(dāng)量的鹵化氫原料可以提供高的轉(zhuǎn)化，但當(dāng)式6a的起始化合物包含至少一個堿性官能團(tuán)(例如含氮雜環(huán))時，通常需要大于一當(dāng)量的鹵化氫原料。反應(yīng)可以在大約0至100℃之間，最方便在接近室溫(例如大約10-40℃)，更優(yōu)選在大約20-30℃下進(jìn)行。加入路易斯酸催化劑(例如三溴化鋁，用于制備其中X1為Br的式6)可以促進(jìn)反應(yīng)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，包括萃取、蒸餾和結(jié)晶分離式6的產(chǎn)物。
其中X2為Cl或Br的式6a的起始化合物也是式6的起始化合物，并可以由相應(yīng)的式Ia的化合物制備，如路線6所述。其中X2為磺酸酯基的式6a的起始化合物同樣也可以由相應(yīng)的式Ia的化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法，例如用在合適的溶劑中的磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?和堿處理而制備。合適的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和乙腈等。合適的堿包括叔胺(例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺)和離子堿，例如碳酸鉀等。叔胺為優(yōu)選的堿。對于式Ia的化合物通常使用至少一當(dāng)量(優(yōu)選稍微過量，例如5-10％)的磺酰氯化合物和堿以提供完全轉(zhuǎn)化。通常反應(yīng)在大約-50℃至溶劑的沸點之間的溫度下進(jìn)行，更通常在0℃至室溫(即15-30℃)之間。反應(yīng)通常在幾小時至幾天內(nèi)完成；反應(yīng)的進(jìn)展可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，如薄層色譜法和1H NMR譜分析法來監(jiān)測。然后例如通過用水洗滌、干燥有機(jī)堿和蒸發(fā)溶劑處理反應(yīng)混合物。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括萃取、結(jié)晶和蒸餾分離其中X2為磺酸酯基的式6a的化合物。
如路線8所示，然后用氧化劑，任選在酸存在下處理式6的化合物。
路線8 其中R1、R9、Z、X1和n如前述對路線6中式6的定義。
優(yōu)選其中R1為C1-C4烷基的式6的化合物作為該步驟的原料。氧化劑可以是過氧化氫、有機(jī)過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸鉀(例如Oxone)或高錳酸鉀。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，對于式6的化合物應(yīng)該使用至少一當(dāng)量的氧化劑，優(yōu)選大約1-2當(dāng)量。氧化通常在溶劑存在下進(jìn)行。溶劑可以是醚，例如四氫呋喃、對二噁烷等，有機(jī)酯，例如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或者極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。適用于氧化步驟的酸包括無機(jī)酸，例如硫酸、磷酸等，以及有機(jī)酸，例如乙酸、苯甲酸等。如果使用，對于式6的化合物應(yīng)該使用大于0.1當(dāng)量的酸。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，可以使用1-5當(dāng)量的酸。對于其中Z為CR10的式6的化合物，優(yōu)選的氧化劑為過氧化氫，且氧化優(yōu)選在不存在酸的情況下進(jìn)行。對于其中Z為N的式6的化合物，優(yōu)選的氧化劑為過硫酸鉀，且氧化在硫酸存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)可以通過將式6的化合物混合在希望的溶劑和如果使用的酸中來完成。然后可以以方便的速率加入氧化劑。反應(yīng)溫度通常為從低至大約0℃到溶劑的沸點之間變化，以便獲得完成反應(yīng)的合理反應(yīng)時間，優(yōu)選小于8小時?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如萃取、色譜、結(jié)晶和蒸餾來分離目標(biāo)產(chǎn)物式7的化合物。
可以通過水解從相應(yīng)的其中例如R1為C1-C4烷基的式7的酯化合物來制備式7的羧酸化合物?？梢酝ㄟ^多種方法，包括在無水條件下親核裂解或包括使用酸或堿的水解方法(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.，John Wiley &Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269關(guān)于方法的綜述)將羧酸酯化合物轉(zhuǎn)化成羧酸化合物。對于式7的化合物，優(yōu)選堿催化的水解方法。合適的堿包括堿金屬(例如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如，可以將酯溶于水和醇如乙醇的混合物中。在用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理時，將酯皂化得到羧酸的鈉鹽或鉀鹽。用強酸，例如鹽酸或硫酸酸化得到其中R1為H的式7的羧酸。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，包括萃取、蒸餾和結(jié)晶來分離羧酸。
將其中R1為H的式7的吡唑甲酸與式8的鄰氨基苯甲酸偶聯(lián)得到式9的苯并噁嗪酮。在路線9中，式9的苯并噁嗪酮通過以下方法直接制備在叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下連續(xù)地將甲磺酰氯加入其中R1為H的式7的吡唑甲酸中，然后加入式8的鄰氨基苯甲酸，之后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。
路線9 其中R6、R7、R9、X1、Z和n如對式IV的定義。這種方法一般得到很好收率的苯并噁嗪酮。
路線10描述式9的苯并噁嗪酮的另一種制備，它包括將式11的吡唑酰氯與式10的靛紅酸酐偶聯(lián)直接得到式9的苯并噁嗪酮。
路線10 其中R6、R7、R9、X1、Z和n如對式IV的定義。
溶劑，例如吡啶或吡啶/乙腈適于這一反應(yīng)。式11的酰氯可以通過已知的方法，例如用亞硫酰氯或草酰氯氯化而從相應(yīng)的其中R1為H的式7的酸獲得。
如路線11所示，式IV的化合物可以通過式9的苯并噁嗪酮與式12的C1-C4烷基胺和(C1-C4烷基)(甲基)胺反應(yīng)而制備。
路線11 其中R6、R7、R8a、R8b、R9、X1、Z和n如前述定義。
該反應(yīng)可以以純物質(zhì)進(jìn)行或者在包括乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿的多種合適的溶劑中進(jìn)行，其最適溫度范圍為室溫至溶劑的回流溫度。苯并噁嗪酮與胺一般反應(yīng)產(chǎn)生鄰氨基苯甲酰胺在化學(xué)文獻(xiàn)中有很好的記載。關(guān)于苯并噁嗪酮化學(xué)的綜述參見Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103以及其中引用的參考文獻(xiàn)。另參見Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
權(quán)利要求
1.一種式I的2-取代-5-氧代-3-吡唑烷羧酸酯化合物的制備方法， 其中L為H、任選取代的芳基、任選取代的叔烷基、-C(O)R3、-S(O)2R3或-P(O)(R3)2；R1為任選取代的碳基團(tuán)；R2a為H、OR4或任選取代的碳基團(tuán)；R2b為H或任選取代的碳基團(tuán)；各個R3獨立地為OR5、N(R5)2或任選取代的碳基團(tuán)；R4為任選取代的碳基團(tuán)；且各個R5選自任選取代的碳基團(tuán)；所述方法包括使式II的琥珀酸衍生物與式III的取代肼在合適的酸清除劑和溶劑存在下接觸， 其中X為離去基團(tuán)；且Y為離去基團(tuán)；LNHNH2III。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為Cl、Br或I。
3.權(quán)利要求2的方法，其中X為Br。
4.權(quán)利要求1的方法，其中Y為Cl。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1為C1-C4烷基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的式I的化合物為式Ia的化合物， 所述的式II的化合物為式IIa的化合物， 而所述的式III的化合物為式IIIa的化合物， 其中各個R9獨立地為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；Z為N或CR10；R10為H或R9；且n為0-3的整數(shù)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中X為Br。
8.權(quán)利要求6的方法，其中Y為Cl。
9.權(quán)利要求6的方法，其中R1為CH3。
10.一種使用式Ia的化合物制備式IV的化合物的方法，其特征在于用權(quán)利要求6的方法制備所述的式Ia的化合物， 其中X1為鹵素；R6為CH3、F、Cl或Br；R7為F、Cl、Br、I、CN或CF3；R8a為H或C1-C4烷基；R8b為H或CH3；各個R9獨立地為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞硫?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；Z為N或CR10；R10為H或R9；且n為0-3的整數(shù)， 其中R1為任選取代的碳基團(tuán)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1為C1-C4烷基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中Z為N，n為1，而R9為Cl或Br并位于3位。
13.一種包含大約20-99wt％的式II的化合物的組合物， 其中R1為任選取代的碳基團(tuán)；R2a為H、OR4或任選取代的碳基團(tuán)；R2b為H或任選取代的碳基團(tuán)；R4為任選取代的碳基團(tuán)；X為Cl、Br或I；且Y為F、Cl、Br或I；條件是當(dāng)R2a和R2b各自為H，而X和Y各自為Cl時，那么R1不為芐基，并且當(dāng)R2a和R2b各自為苯基，而X和Y各自為C1時，那么R1不為甲基或乙基。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中R1為甲基；R2a和R2b為H；X為Br；且Y為Cl。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中R1為乙基；R2a和R2b為H；X為Br；且Y為Cl。
16.一種包含至少大約90wt％的式VI的化合物的結(jié)晶組合物， 其中R2a和R2b為H，X為Br，而R1為甲基。
全文摘要
本發(fā)明公開一種式I的2－取代－5－氧代－3－吡唑烷羧酸酯化合物的制備方法。所述方法包括使式R
文檔編號C07D231/32GK1764658SQ200480008139
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月26日
發(fā)明者加里·戴維·安尼斯 申請人:杜邦公司