專利名稱：制備替米沙坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-羧酸(INN替米沙坦(telmisartan))的新方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦是一種血管緊張肽-II-受體拮抗劑，如EP-502314 B1所述，其適于治療高血壓及其它醫(yī)學(xué)病癥。該活性物質(zhì)具有以下結(jié)構(gòu) 替米沙坦通常以游離酸的形式制備及出售。如WO 00/43370所示，結(jié)晶型替米沙坦以兩種具不同熔點的多態(tài)形式(polymorphic forms)存在。受到熱及水份的影響，較低熔點的多態(tài)形式B會不可逆地改變成較高熔點多態(tài)形式A。
迄今，替米沙坦的工業(yè)合成法包括使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑(I)與4′-溴甲基-聯(lián)苯-2-羧酸叔丁酯(II)反應(yīng)，接著根據(jù)以下流程

圖1進行皂化
圖1 在EP-502314 B1的通用名詞說明中，在第一反應(yīng)步驟中通過親核取代進行的偶合反應(yīng)稱為方法b，并且在該專利說明書內(nèi)，以實驗室規(guī)模使用三氟甲基乙酸進行叔丁酯基團的皂化反應(yīng)作為實施例1。在工業(yè)上，直到現(xiàn)在仍使用濃縮的水性氫溴酸進行皂化反應(yīng)。由專利說明書中已知的合成法按照比例擴大成大規(guī)模工業(yè)法時，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)存在許多問題。因此，由已知方法制備的活性物質(zhì)，需在進行一系列處理步驟后(粗產(chǎn)物并不具有所需純度，除非進行再結(jié)晶兩次)，才能得到令人滿意的品質(zhì)，并且在分離該物質(zhì)時需要很長的離心及干燥時間。根據(jù)流程圖1進行工業(yè)規(guī)模合成的替米沙坦，需要將其產(chǎn)物進行第二結(jié)晶反應(yīng)以完成純化。在絕對必要的所述結(jié)晶步驟中，結(jié)晶出的目的產(chǎn)物的形態(tài)會導(dǎo)致預(yù)想不到的問題。
呈長針形式沉淀的產(chǎn)物很難被過濾，洗滌并分離，并且由于含有溶劑，所以也需要很長干燥時間，并在進行所述干燥方法時會形成很硬的大塊狀物。將這些塊狀物磨碎會產(chǎn)生干燥粉末，其很容易產(chǎn)生靜電，因此實際上很難傾注。
產(chǎn)物的上述不良性質(zhì)已經(jīng)常被證明是大規(guī)模制備化合物的主要障礙，因為其會使該產(chǎn)物不能夠大量地再現(xiàn)性制備，并且很難得到高純度產(chǎn)物或僅在額外高的技術(shù)成本的條件下可以得到。
因此，本發(fā)明的目的為提供另一種制備替米沙坦的方法，其可大規(guī)模使用，并可以容易地處理、純化、分離替米沙坦，且不會產(chǎn)生上述的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
從技術(shù)觀點令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，使2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑 與通式(IV)化合物 反應(yīng)，其中Z表示離去基團，例如，鹵原子，如氯、溴或碘原子，或取代的磺酰氧基，如甲磺酰氧基，苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，以得到化合?-氰基-4′-[2-″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯， 如果需要，可以對其進行處理(步驟(a))，并接著使腈水解產(chǎn)生酸官能團(步驟(b))，如果需要，在處理時可以使化合物(V)向其鹽酸鹽轉(zhuǎn)化，這與流程圖1所示合成法相比較具有許多優(yōu)勢，具體地，其并不具有上述由傳統(tǒng)方法大規(guī)模制備的缺點。
實施方式步驟(a)
化合物(I)與通式(IV)化合物的反應(yīng)，可以在例如0至100℃的溫度下，在溶劑或溶劑混合物例如，二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇、二甲基乙酰胺/叔丁醇、甲苯及苯中，任選在酸結(jié)合劑例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、甲氧基鉀、叔戊氧基鉀(potassium-tert.pentoxide)、叔丁氧基鉀(potassium tert.butoxide)、正丁氧基鉀(potassium-n-butoxide)、氫化鈉、三乙胺或吡啶的存在下進行，其中三乙胺或吡啶也可作為溶劑，其中通式(IV)中的Z優(yōu)選為鹵原子，特別優(yōu)選為溴原子。其中若堿為固體，優(yōu)選以粉末形式使用。
優(yōu)選在0至30℃的溫度下，在氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁氧基鉀的存在下，在下述溶劑或溶劑混合物中進行化合物(I)與通式(IV)化合物的反應(yīng)，其中所述溶劑選自二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇及二甲基乙酰胺/叔丁醇。
更優(yōu)選在0至20℃的溫度下，在氫氧化鉀存在下，在二甲基乙酰胺或二甲基乙酰胺/叔丁醇中進行化合物(I)與通式(IV)化合物的反應(yīng)。
處理步驟反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，如在水注真空(water-jet vacuum)下餾去，使殘留物用溶劑處理，在所述溶劑中腈(V)在該溫度下僅具有有限的溶解性或在一定程度上是可溶的，例如，經(jīng)醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇處理，經(jīng)芳香烴例如苯或甲苯處理，經(jīng)醚性溶劑(etherealsolvent)例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷或叔丁基甲基醚處理，優(yōu)選醚性溶劑具體為叔丁基甲基醚，或者經(jīng)水處理，吸濾由冷卻至10-20℃后所沉淀的晶體，然后先用所用溶劑洗滌，再用水洗滌。如果需要，將該產(chǎn)物在升高的溫度下例如50-100℃，于真空干燥柜內(nèi)干燥。通?？傻玫骄哂薪橛诶碚摦a(chǎn)率的80-90％的優(yōu)良產(chǎn)率以及優(yōu)良品質(zhì)(根據(jù)HPLC，純度＞99.5％)的腈(V)。
步驟(b)使該腈官能團轉(zhuǎn)化成羧基的后續(xù)水解，在80-200℃的溫度下，在酸例如三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸或磷酸的存在下，或在堿或在其酐的存在下，其中堿例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫或氫氧化鈣，可以方便地在水、有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中進行，其中有機溶劑可以是例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷，乙二醇、丙二醇、二乙二醇二甲醚、二甲基亞砜或二乙二醇單甲醚，其中該反應(yīng)所需的水也可以是一種所使用試劑如一種上述水性酸(aqueous acid)的成分，或可以在反應(yīng)條件下由試劑產(chǎn)生，可能由上述堿金屬氫氧化物之一產(chǎn)生。
優(yōu)選地，該腈官能團的水解，在140-200℃的溫度下，優(yōu)選在155-185℃的溫度下，在堿具體是在氫氧化鉀的存在下，在選自乙二醇/水和丙二醇/水的高沸點溶劑體系中進行。
處理步驟在反應(yīng)結(jié)束后，例如通過在水注真空中蒸餾而移去溶劑，殘留物經(jīng)水稀釋，并溶解在鹽酸，例如，用5-約32％(濃)鹽酸，優(yōu)選5-20％的鹽酸，從而使替米沙坦鹽酸鹽結(jié)晶析出。使結(jié)晶懸浮液冷卻至10-25℃，若需要，可以在該溫度下攪拌一些時間，如至多3小時。吸濾晶體后，將其用水洗滌，并且如果需要，可以在升高的溫度下例如50-120℃，將其置于真空干燥柜內(nèi)干燥。
可以按照常用方法，例如通過用堿金屬氫氧化物溶液的滴定，由替米沙坦鹽酸鹽釋放出酸形式的替米沙坦。例如，可以使用類似WO 0043370(第3頁第6行-第4頁第38行，以及實施例1-3)中所述的方法釋放出酸形式。
就大規(guī)模制備而言，根據(jù)本發(fā)明的方法具有下述顯著優(yōu)點·式(IV)化合物，具體是4′-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯，可進行大量生產(chǎn)并且可廉價得到；·根據(jù)步驟(a)的組份(I)及(IV)的偶合，可以在高濃度和相應(yīng)高的通過物料量的條件下進行，具體使用叔丁基甲基醚所進行的處理可以產(chǎn)生呈沉淀物形式的腈(V)，所述腈(V)很容易過濾并洗滌，因此不需要額外煩瑣的處理程序；·所得腈(V)具有介于理論產(chǎn)率的80-90％的優(yōu)良產(chǎn)率，并且具有優(yōu)良品質(zhì)(根據(jù)HPLC的純度＞99.5％)；·在步驟(b)中，腈(V)的皂化反應(yīng)也可達到＞理論產(chǎn)率的95％的優(yōu)良產(chǎn)率；·可以以兩性電解質(zhì)的形式，或優(yōu)選使用以鹽酸沉淀得到的鹽酸鹽形式分離目的產(chǎn)物替米沙坦，其中所述鹽酸鹽易于過濾，因此易于被純化。
以根據(jù)本發(fā)明具體優(yōu)選方案，可采用以下方法步驟(a)全部所述數(shù)量是指0.1摩爾化合物(I)的批量大小，若改變批量大小，則必需乘以相對系數(shù)。
將每0.1摩爾化合物(I)的50-200毫升，優(yōu)選80-120毫升溶劑置于適合尺寸的反應(yīng)容器內(nèi)，使化合物(I)懸浮在溶劑內(nèi)，并在攪拌下向其中分批式地添加0.1-0.2摩爾，優(yōu)選0.102-0.12摩爾的堿，并將溫度維持在10-50℃，優(yōu)選15-30℃，當放熱反應(yīng)結(jié)束時，可以在該溫度下持續(xù)攪拌至多3小時。將混合物冷卻至約0-10℃，例如約5℃，然后于10-30℃，優(yōu)選約20℃的溫度下滴加0.1-0.2摩爾，優(yōu)選0.100-0.12摩爾的通式(IV)化合物與50-200毫升溶劑(每0.1摩爾化合物(IV))的混合物。可通過冰浴的冷卻，使反應(yīng)混合物的溫度任選維持在約0-20℃，優(yōu)選5-10℃的溫度下。然后用幾毫升溶劑沖洗，并在0-20℃的溫度下再攪拌至多3小時。
在另一項實施方案中，在10-30℃如約20℃的溫度下，將堿置于30-100毫升溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇或二甲基乙酰胺/叔丁醇中，攪拌至多1小時，然后，在該溫度下緩慢地計量化合物(I)在30-100毫升溶劑中的懸浮液。所有其它步驟與前面實施方案的相同。所述溶劑混合物所使用的酰胺叔丁醇體積比為10∶1-2.5∶1，如5∶1。處理步驟在減壓下如水注真空下大量蒸餾溶劑，因此結(jié)晶析出產(chǎn)物。當殘留物冷卻至約40-80℃，優(yōu)選約60℃后，用100-300毫升溶劑(以化合物(I)為基準計，每0.1摩爾的批量大小)稀釋，所述溶劑優(yōu)選為叔丁基甲基醚，并在不需要供給任何能源的條件下攪拌至多5小時。使混合物冷卻至0-30℃，優(yōu)選15-20℃，并于該溫度下再攪拌至多5小時。吸濾晶體，并先用50-150毫升溶劑再用200-300毫升水進行分批式地洗滌。在50-100℃，優(yōu)選約60℃，在真空干燥柜內(nèi)干燥產(chǎn)物。
步驟(b)除非另有指定，全部所述數(shù)量是以0.05摩爾化合物(V)的批量大小為基準，若批量大小改變，則必需乘以相對系數(shù)。
合并0.05摩爾化合物(V)、200-300毫升有機溶劑、0.5-5毫升水和0.3-0.5摩爾堿，并加熱至所用溶劑系統(tǒng)的沸騰溫度，即，若使用優(yōu)選的乙二醇/水混合物，則加熱至140-200℃，優(yōu)選至155-185℃。在該溫度下攪拌混合物至多24小時。
在另一項實施方案中，將0.361摩爾腈(V)置于1.5-2升的有機溶劑，優(yōu)選乙二醇內(nèi)，添加25-50毫升水及2.5-3摩爾堿，在攪拌下將混合物加熱至140-200℃，優(yōu)選155-185℃，至多24小時。所有其它步驟參照前述實施方案。
處理步驟所給出的數(shù)量是以0.05摩爾化合物(V)的批量大小為基準的。可方便地在減壓下去除溶劑，例如在水注真空下蒸餾出溶劑，殘留物用30-100毫升，優(yōu)選約5毫升水稀釋，并攪拌至100-150毫升水(優(yōu)選約125毫升)及40-60毫升(優(yōu)選約50毫升)濃鹽酸(約32％)的混合物中，可經(jīng)水沖洗。使結(jié)晶析出的替米沙坦鹽酸鹽冷卻至10-25℃，并于該溫度下攪拌至多3小時。吸濾晶體后，用50-200毫升水洗滌，并于50-120℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
以下實施例用以說明本發(fā)明，并與例舉用于制備替米沙坦的本發(fā)明合成法的實施方案有關(guān)，但是其并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例12-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯將32.24克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H20置于100毫升二甲基乙酰胺(DMA)中，在約20℃分批式地攪拌添加11.8克叔丁氧基鉀，然后于約20℃攪拌混合物一小時。將混合物冷卻至5℃，然后以約30分鐘滴加28.6克4-溴甲基-2′-氰基-聯(lián)苯和95毫升DMA(已于約20℃溶解)的混合物。通過用冰浴冷卻，使反應(yīng)混合物的溫度維持在約5-10℃。然后用5毫升DMA沖洗，并于5-10℃再攪拌1.5小時。
在水注真空下大量蒸餾溶劑，同時結(jié)晶析出產(chǎn)物。將殘留物冷卻至60℃，用230毫升叔丁基甲基醚稀釋，在不供給任何能源的條件下攪拌一小時，接著冷卻至15-20℃，并于該溫度下再攪拌一小時。吸濾晶體，并先用100毫升叔丁基甲基醚，再用250毫升水分批式地洗滌，接著于80℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
產(chǎn)率43.3克(理論產(chǎn)率的87.5％)。
熔點196-197℃HPLC＞99.9％實施例22-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯將32.24克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O置于100毫升DMA內(nèi)，在約20℃分批式地攪拌添加6.9克氫氧化鉀(粉末)，然后于約20-25℃攪拌一小時。將混合物冷卻至5℃，然后以約30分鐘滴加28.6克4-溴甲基-2′-氰基-聯(lián)苯和95毫升DMA(已于約20℃溶解)。通過用冰浴冷卻，將反應(yīng)混合物的溫度維持在約5-10℃。然后用5毫升DMA沖洗，并于5-10℃再攪拌1.5小時。
在水注真空下大量蒸餾溶劑，同時結(jié)晶析出產(chǎn)物。使殘留物冷卻至60℃，用225毫升叔丁基甲基醚稀釋，在不供給任何能源的條件下攪拌一小時，然后冷卻至15-20℃，并于該溫度下再攪拌一小時。吸濾晶體，先用100毫升叔丁基甲基醚，再用250毫升水分批式地洗滌，然后于80℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
產(chǎn)率40.45克(理論產(chǎn)率的81.7％)。
熔點196-197℃HPLC＞99.9％實施例32-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯將6.9克氫氧化鉀(粉末)置于50毫升DMA中，在約20-25℃攪拌15分鐘，然后在20-25℃計量加入32.24克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O在50毫升DMA中的懸浮液。全部添加后，用10毫升DMA沖洗容器，然后在20-25℃再攪拌一小時。將混合物冷卻至5℃，然后計量加入28.6克4-溴甲基-2′-氰基-聯(lián)苯的95毫升DMA(已于約20℃溶解)溶液。通過冰浴冷卻，使反應(yīng)混合物的溫度維持在約5-10℃。然后用5毫升DMA沖洗，并于5-10℃再攪拌一小時。
在水注真空下大量蒸餾溶劑，同時結(jié)晶析出產(chǎn)物。使殘留物冷卻至60℃，用250毫升叔丁基甲基醚稀釋，在不供給任何能源的條件下攪拌二小時。吸濾晶體，先用100毫升叔丁基甲基醚，再用250毫升水分批式地洗滌，然后于80℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
產(chǎn)率43.37克(理論產(chǎn)率的87.5％)。
熔點196-198℃HPLC＞99.1％實施例42-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯將53.4克氫氧化鉀(粉末)置于385毫升DMA中，然后于20-25℃，計量加入248.25克2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑×H2O在385毫升DMA中的懸浮液。全部添加后，用77毫升DMA沖洗容器，然后于20-25℃再攪拌一小時。將混合物冷卻至5℃，然后計量加入209.5克4-溴甲基-2′-氰基-聯(lián)苯的731.5毫升DMA(已于約20℃溶解)溶液。通過冰浴冷卻，使反應(yīng)混合物的溫度維持在約5-10℃。然后用38.5毫升DMA沖洗，并于5-10℃再攪拌一小時。
在水注真空下大量蒸餾溶劑，同時結(jié)晶析出產(chǎn)物。使殘留物冷卻至60℃，用1925毫升叔丁基甲基醚稀釋，并在不供給任何能源的條件下攪拌二小時。吸濾晶體，分批式地先用770毫升叔丁基甲基醚/DMA＝9∶1，再用1925毫升水洗滌，然后用250毫升叔丁基甲基醚洗滌兩次，接著于80℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
產(chǎn)率322.15克(理論產(chǎn)率的84.4％)。
熔點197-198.5℃HPLC＞99.6％實施例5替米沙坦×HCl合并25克2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯、250毫升乙二醇、0.9毫升水和24.75克苛性鉀(＞85％)，并在攪拌下加熱至160℃。在該溫度下攪拌混合物13.5小時。
在水注真空下大量蒸餾溶劑，使殘留物冷卻至100℃，用50毫升水稀釋，并攪拌至125毫升水及50毫升濃鹽酸(約32％)的混合物中，用50毫升水沖洗。使結(jié)晶析出的替米沙坦鹽酸鹽冷卻至15-20℃，并于該溫度下攪拌約一小時。吸濾晶體后，用100毫升水洗滌，并于100℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
產(chǎn)率27.3克(理論產(chǎn)率的98.2％)。
HPLC＞99.9％實施例6替米沙坦×HCl將179克2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯置于1611毫升乙二醇中，并添加32.5毫升水和178.7克氫氧化鉀(粉末)，然后將混合物在攪拌下加熱至150-160℃。在該溫度下攪拌混合物約15小時，然后冷卻至100℃。
在水注真空下大量蒸餾溶劑，使殘留物冷卻至100℃，用358毫升水稀釋，并攪拌至716毫升水及358毫升濃鹽酸(約32％)的混合物中，用179毫升水沖洗。結(jié)晶析出的替米沙坦鹽酸鹽在60℃攪拌一小時，冷卻至15-20℃，并于該溫度下攪拌約一小時。吸濾晶體后，用716毫升水洗滌，并于100℃在真空干燥柜內(nèi)干燥。
產(chǎn)率192.1克(理論產(chǎn)率的96.5％)。
HPLC＞99.9％實施例7替米沙坦使5.51克替米沙坦×HCl溶解在50毫升40％乙酸內(nèi)，同時回流。然后將該褐色溶液熱濾通過1.1克炭，用2.5毫升40％乙酸洗滌，并于80-90℃將2.5毫升4N NaOH在攪拌下滴加至淺褐色濾液中。結(jié)晶析出替米沙坦，用30毫升水稀釋懸浮液，并緩慢冷卻至環(huán)境溫度。吸濾替米沙坦，并用50毫升水洗滌。于80℃在真空干燥柜內(nèi)干燥替米沙坦。
產(chǎn)率4.80克(理論產(chǎn)率的93.3％)。
權(quán)利要求
1.制備替米沙坦的方法，其中(a)使如下通式的2-正丙基-4-甲基-6-(1′-甲基苯并咪唑-2′-基)-苯并咪唑 與如下通式的化合物反應(yīng) 其中，Z表示離去基團，和如果需要，處理得到的化合物，(b)將如此得到的下式化合物2-氰基-4′-[2″-正丙基-4″-甲基-6″-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1″-基甲基]聯(lián)苯的氰基， 由水解轉(zhuǎn)化為酸官能團，并且如果需要，可以在處理過程中將如此得到的替米沙坦轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Z表示鹵原子，優(yōu)選溴原子或取代的磺酰氧基。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a)任選在酸結(jié)合劑的存在下，在溶劑或溶劑的混合物中進行，所述溶劑選自二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇、二甲基乙酰胺/叔丁醇、甲苯和苯。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，酸結(jié)合劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲氧基鈉、甲氧基鉀、叔戊氧基鉀、叔丁氧基鉀、正丁氧基鉀、氫化鈉、三乙胺或吡啶。
5.按照權(quán)利要求1至4任一項所述的方法，其特征在于，步驟(a)在0-100℃的溫度下進行。
6.按照權(quán)利要求1至5任一項所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中化合物(I)與通式(IV)化合物的反應(yīng)在0至30℃的溫度下，在氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁氧基鉀的存在下，在溶劑或溶劑混合物中進行，所述溶劑選自二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺/叔丁醇和二甲基乙酰胺/叔丁醇。
7.按照權(quán)利要求1至6任一項所述的方法，其特征在于，在進行步驟(a)之后，除去溶劑，使殘留物用溶劑處理，在所述溶劑中腈(V)在該溫度下僅具有有限的溶解性或在一定程度上是可溶的，任選在冷卻后沉淀的結(jié)晶進行吸濾并任選進行清洗，如果需要可將該產(chǎn)物在升高的溫度下干燥。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，用于處理殘留物的溶劑是醇、芳香烴、醚或水。
9.按照權(quán)利要求1至8任一項所述的方法，其特征在于，在步驟(b)中腈官能團的水解在80-200℃的溫度下，在酸或堿的存在下，在水、有機溶劑或有機溶劑與水的混合物中進行。
10.按照權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇、丙二醇、二乙二醇二甲醚、二甲基亞砜或二乙二醇單甲醚。
11.按照權(quán)利要求9或10任一項所述的方法，其特征在于，水解在選自三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸和磷酸的酸存在下進行。
12.按照權(quán)利要求9或10任一項所述的方法，其特征在于，水解在選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫和氫氧化鈣的堿或其酐存在下進行。
13.按照權(quán)利要求9、10或12任一項所述的方法，其特征在于，水解在140-200℃的溫度下，特別是在155-185℃的溫度下，在堿優(yōu)選在氫氧化鉀的存在下，在選自乙二醇/水和丙二醇/水的高沸點溶劑體系中進行。
14.按照權(quán)利要求1至13任一項所述的方法，其特征在于，對于按照步驟(b)的處理，去除溶劑，殘留物任選用水進行稀釋并溶解于鹽酸水溶液中，如果需要，將結(jié)晶析出的替米沙坦鹽酸鹽冷卻，然后吸濾并任選被干燥。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，替米沙坦鹽酸鹽被轉(zhuǎn)化為酸的形式。
全文摘要
本發(fā)明是涉及一種制備替米沙坦的新方法，其包括使2－正丙基－4－甲基－6－(1′－甲基苯并咪唑－2′－基)－苯并咪唑與上述通式(IV)化合物反應(yīng)，其中Z表示離去基團，以得到化合物2－氰基－4′－[2″－正丙基－4″－甲基－6″－(1″′－甲基苯并咪唑－2″′－基)苯并咪唑－1″－基甲基]聯(lián)苯，接著水解該腈官能團，得到酸官能團。
文檔編號C07D403/02GK1768044SQ200480008719
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者諾伯特·豪爾, 羅爾夫·達克, 赫爾穆特·海特格, 奧利弗·邁耶 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司