專利名稱：喹啉化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用后述通式(I)表示的喹啉化合物的制造方法。本發(fā)明所得到的喹啉化合物作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成中間體是有用的，例如(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛是作為膽甾醇生物合成的限速酶HMG-CoA還原酶的抑制劑而為大家所知的喹啉系化合物的合成中間體。
背景技術(shù)：
以往，喹啉化合物，例如(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛的制造方法公知的有(1)在四氫呋喃中，使丁基鋰作用于順-1-乙氧基-2-(三-n-丁基甲錫烷基)乙烯，然后，在-60℃～-78℃使之和4-(4’-氟代苯基)-2-環(huán)丙基喹啉-3-甲醛反應(yīng)，將得到的乙烯醚在酸催化劑存在下水解的方法(參考特開(kāi)平1-279866號(hào)公報(bào))；(2)使4-(4’-氟代苯基)-2-環(huán)丙基喹啉-3-甲醛和烷氧基羰基甲基磷酸酯反應(yīng)得到相應(yīng)的α，β-不飽和羧酸酯，然后，使用例如氫化二異丁基鋁等的金屬氫化物還原所得到的化合物的酯部分為醇后，使用活性二氧化錳進(jìn)行氧化的方法(參考特開(kāi)平1-279866號(hào)公報(bào))；及(3)在tert-丁基鋰的存在下，使4-(4’-氟代苯基)-2-環(huán)丙基喹啉-3-甲醛和溴化(1，3-二氧戊烷-2-基甲基)三苯基磷或二乙基膦?；胰┒铱s醛反應(yīng)，得到相應(yīng)的α，β-不飽和縮醛，然后，將該化合物的縮醛部分水解方法(參考特開(kāi)2001-316369號(hào)公報(bào))。
但是，上述方法(1)所使用的有機(jī)錫化合物，在工業(yè)上獲得困難，并且，必需在-60℃～-78℃的極低溫度下進(jìn)行反應(yīng)，需要特殊的反應(yīng)設(shè)備。上述方法(2)，在還原酯部分時(shí)所使用的金屬氫化物的處理困難。此外，上述方法(2)及方法(3)為了得到目的物，必需經(jīng)過(guò)很多的工序。因而，這些方法的任一個(gè)都難以說(shuō)是有利于工業(yè)化的制造(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛等喹啉化合物的方法。
因而，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠制造喹啉化合物的方法，其使用工業(yè)上容易得到、并且處理簡(jiǎn)單的原料，工序短，效率高，有利于工業(yè)化制造。

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明，通過(guò)提供一種通式(I)所示的喹啉化合物[本說(shuō)明書中有時(shí)略記為喹啉化合物(I)]的制造方法，其特征在于使通式(II)所示的喹啉甲醛[以下有時(shí)略記為喹啉甲醛(II)]和通式(III)所示的亞胺化合物[以下有時(shí)略記為亞胺化合物(III)]反應(yīng)，然后水解，來(lái)達(dá)到上述目的。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6分別表示氫原子、鹵素原子、可被保護(hù)的羥基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的烷氧基或可具有取代基的芳氧基) (式中，R7表示可具有取代基的烷基)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如前定義)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述R1、R2、R3及R6是氫原子，R4是鹵素原子，R5是碳原子數(shù)1～6的烷基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述R1、R2、R3及R6是氫原子，R4是氟原子，R5是碳原子數(shù)1～6的烷基。
在更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述R1、R2、R3及R6是氫原子，R4是氟原子，R5是異丙基或環(huán)丙基。
具體實(shí)施例方式
在本說(shuō)明書中，作為R1、R2、R3、R4、R5及R6所分別表示的鹵素原子，可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，優(yōu)選它們之中的氟原子。
R1、R2、R3、R4、R5及R6所分別表示的羥基也可以被保護(hù)，羥基的保護(hù)基如果是用于保護(hù)羥基目的而通常使用的保護(hù)基，則沒(méi)有特別限制，可以列舉例如芐基等的芳烷基；三甲基甲硅烷基、tert-丁基二甲基甲硅烷基、tert-丁基二苯基甲硅烷基等的三取代甲硅烷基；甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等的醚型保護(hù)基等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7所分別表示的烷基可以是直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的任一個(gè)。優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基、環(huán)丙基、環(huán)己基等。這些烷基也可具有取代基，作為相關(guān)的取代基，可以列舉例如羥基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的優(yōu)選碳原子數(shù)為6～10的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子。
作為R1、R2、R3、R4、R5及R6所分別表示的芳基，優(yōu)選碳原子數(shù)為6～10的芳基，可以列舉例如苯基、萘基等。
作為R1、R2、R3、R4、R5及R6所分別表示的芳烷基，可以列舉烷基部分優(yōu)選具有碳原子數(shù)1～6的烷基，芳基部分優(yōu)選具有碳原子數(shù)6～10的芳基的芳烷基，可以列舉例如芐基、萘甲基等。這些芳基及芳烷基也可具有取代基，作為相關(guān)的取代基，可以列舉例如羥基；甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的優(yōu)選碳原子數(shù)為6～10的芳基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等的鹵素原子。
作為R1、R2、R3、R4、R5及R6所分別表示的烷氧基，優(yōu)選可以列舉碳原子數(shù)1～4的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基，可以列舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。這些烷氧基也可具有取代基，作為相關(guān)的取代基，可以列舉例如羥基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的優(yōu)選碳原子數(shù)為6～10的芳基等。
作為R1、R2、R3、R4、R5及R6所分別表示的芳氧基，可以列舉芳基部分優(yōu)選具有碳原子數(shù)6～10的芳基的芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等。這些芳氧基也可具有取代基，作為相關(guān)的取代基，可以列舉例如羥基；甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等的優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4的烷氧基；苯基、p-甲氧基苯基、p-氯苯基等也可具有取代基的優(yōu)選碳原子數(shù)為6～10的芳基等。
作為喹啉甲醛(II)及喹啉化合物(I)，優(yōu)選R1、R2、R3及R6為氫原子，R4為鹵素原子，R5為碳原子數(shù)1～6的烷基的化合物。
作為喹啉甲醛(II)及喹啉化合物(I)，更優(yōu)選R1、R2、R3及R6為氫原子，R4為氟原子，R5為碳原子數(shù)1～6的烷基的化合物。
作為喹啉甲醛(II)及喹啉化合物(I)，更加優(yōu)選R1、R2、R3及R6為氫原子，R4為氟原子，R5為異丙基或環(huán)丙基的化合物。
亞胺化合物(III)優(yōu)選R7為乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基的化合物。
亞胺化合物(III)更優(yōu)選R7為異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、環(huán)己基的化合物。
本發(fā)明的喹啉化合物(I)的制造方法是通過(guò)使喹啉甲醛(II)和亞胺化合物(III)反應(yīng)，然后水解進(jìn)行的。
本發(fā)明的方法使用工業(yè)上容易得到、并且處理簡(jiǎn)單的原料，可在短工序內(nèi)、高效有利于工業(yè)化地制造喹啉化合物(I)。
首先，關(guān)于喹啉甲醛(II)和亞胺化合物(III)進(jìn)行反應(yīng)的工序[以下稱為工序1]進(jìn)行說(shuō)明。
在工序1中，優(yōu)選存在堿，作為堿，可以列舉例如碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬碳酸鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿金屬氫氧化物；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等的堿金屬氫化物；甲基鋰、乙基鋰、n-丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、苯基鋰等的有機(jī)鋰化合物；氯化甲基鎂、溴化乙基鎂等的烷基鎂鹵化物；氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀、二乙基氨基鋰、二(異丙基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷)氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷)氨基鉀、二(異丙基)氨基溴化鎂等的金屬氨；甲氧基鋰、甲氧基鈉、乙氧基鈉、tert-丁氧基鈉、tert-丁氧基鉀等的烷氧基金屬。從容易獲得性、處理簡(jiǎn)單、反應(yīng)性等的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用它們中的氫化鈉、n-丁基鋰、二(異丙基)氨基鋰。堿的使用量?jī)?yōu)選相對(duì)于喹啉甲醛(II)是0.1～10摩爾倍的范圍，從后處理容易、經(jīng)濟(jì)性等的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選是0.1～5摩爾倍的范圍。
工序1中所使用的亞胺化合物(III)，可以列舉例如亞乙基異丙基胺、亞乙基n-丁基胺、亞乙基異丁基胺、亞乙基tert-丁基胺、亞乙基環(huán)己基胺等。亞胺化合物(III)的使用量?jī)?yōu)選相對(duì)于喹啉甲醛(II)是1.0～10摩爾倍的范圍，從后處理容易、經(jīng)濟(jì)性等的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選是1.0～5摩爾倍的范圍。
工序1優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。作為溶劑，只要不會(huì)給反應(yīng)帶來(lái)不利的影響，則沒(méi)有特別限制，可以列舉例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷等的脂肪族碳?xì)浠衔?；苯、甲苯、二甲苯等的芳香族碳?xì)浠衔?；甲醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇、tert-丁醇等的醇；二乙醚、二異丙醚、tert-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚；苯腈等的腈；吡啶等的含氮芳香族化合物；二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑啉酮、六甲替磷酰三胺等的胺等。這些溶劑可以單獨(dú)使用一種，也可以混合兩種以上使用。從處理簡(jiǎn)單、容易獲得、反應(yīng)性等的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選它們中的二異丙醚、tert-丁基甲基醚、四氫呋喃。溶劑的使用量?jī)?yōu)選相對(duì)于喹啉甲醛(II)是1～50質(zhì)量倍的范圍，從經(jīng)濟(jì)性的觀點(diǎn)出發(fā)，庚優(yōu)選是1～10質(zhì)量倍的范圍。
工序1的反應(yīng)溫度，根據(jù)所使用的喹啉甲醛(II)的種類、亞胺化合物(III)的種類、堿的種類、溶劑的種類等而有所不同，但通常優(yōu)選是-100℃～130℃的范圍，更優(yōu)選是-30℃～100℃的范圍。
工序1的反應(yīng)時(shí)間，根據(jù)反應(yīng)溫度等而有所不同，但通常優(yōu)選是0.1～24小時(shí)的范圍。反應(yīng)優(yōu)選在氮、氦、氬等惰性氣體的氛圍下實(shí)施。
工序1的操作手法沒(méi)有特別限制，例如可根據(jù)在氮、氦、氬等的惰性氣體的氛圍下，向喹啉甲醛(II)、亞胺化合物(III)及溶劑的混合物中添加堿的方法；向堿中添加喹啉甲醛(II)、亞胺化合物(III)及溶劑的混合物的方法；向喹啉甲醛(II)、堿及溶劑的混合物中添加亞胺化合物(III)的方法；向喹啉甲醛(II)及溶劑的混合物中分別同時(shí)添加亞胺化合物(III)和堿的方法；將亞胺化合物(III)及堿的混合物添加到喹啉甲醛(II)及溶劑的混合物中的方法等進(jìn)行。停止工序1的反應(yīng)可通過(guò)向反應(yīng)體系內(nèi)添加水等進(jìn)行。工序1的反應(yīng)可以采用分批式、連續(xù)式中的任一個(gè)進(jìn)行。
此外，工序1中所使用的亞胺化合物(III)，例如亞乙基tert-丁基胺，可通過(guò)使tert-丁基胺和乙醛反應(yīng)容易地合成(參考美國(guó)專利第2582128號(hào)說(shuō)明書)。
由工序1得到的反應(yīng)混合物，可根據(jù)通常的有機(jī)化合物的分離與精制中所使用的方法進(jìn)行分離、精制，但是，在本發(fā)明中，將該反應(yīng)混合物直接提供給以下所述的下一工序。
其次，關(guān)于將工序1所得的反應(yīng)混合物通過(guò)水解得到喹啉化合物(I)的工序[以下稱為工序2]，進(jìn)行說(shuō)明。
工序2，在含水的溶劑中可應(yīng)用例如使酸作用的一般的水解條件。對(duì)水的使用量沒(méi)有特別限制，但通常優(yōu)選相對(duì)于工序1所使用的喹啉甲醛(II)是1摩爾倍以上，更優(yōu)選1～1000摩爾倍的范圍。
當(dāng)工序2使用酸時(shí)，作為酸可以列舉例如鹽酸、硫酸、磷酸等的礦酸；醋酸、丙酸、草酸、甲基磺酸、甲苯磺酸等的有機(jī)酸或其水合物或者其鹽等。酸的使用量沒(méi)有特別限制，但通常優(yōu)選相對(duì)于工序1中作為原料使用的喹啉甲醛(II)的使用量是0.01～5摩爾倍的范圍。
工序2中所使用的溶劑可使用和工序1中使用的相同的溶劑。溶劑的使用量?jī)?yōu)選相對(duì)于工序1中作為原料使用的喹啉甲醛(II)是1～50質(zhì)量倍的范圍，從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)出發(fā)，更優(yōu)選是1～10質(zhì)量倍的范圍。
工序2的反應(yīng)溫度，根據(jù)所使用的酸的種類、溶劑的種類等而有所不同，但通常優(yōu)選是0～100℃的范圍。此外，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度而有所不同，但通常優(yōu)選是1～24小時(shí)的范圍。
工序2的操作手法沒(méi)有特別限制，例如可通過(guò)混合工序1所得到的反應(yīng)混合物、水、酸及溶劑，于所定溫度下攪拌進(jìn)行。工序2的反應(yīng)可采用分批式、連續(xù)式的任何一個(gè)進(jìn)行。
這樣得到的喹啉化合物(I)，可根據(jù)通常的有機(jī)化合物的分離與精制中所使用的方法進(jìn)行分離與精制。例如向反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液中，必要時(shí)加入碳酸氫鈉水溶液、甲氧基鈉等的堿，中和酸后，用二乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等的有機(jī)溶劑萃取，濃縮有機(jī)層得到的粗生成物可直接作為喹啉化合物等的醫(yī)藥品的合成中間體使用。此外，必要時(shí)，可將該粗生成物通過(guò)重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步提高其純度。
實(shí)施例以下，根據(jù)實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但是，本發(fā)明不被這些實(shí)施例所限定。
參考例1在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗及磁力攪拌裝置的容量為500ml的三口燒瓶中，加入tert-丁基胺166.0g(2.27mol)，冷至2℃以后，自滴液漏斗于攪拌下化費(fèi)2小時(shí)滴加乙醛100.0g(2.27mol)。滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后添加氫氧化鉀30.0g(0.53mol)攪拌30分鐘后，靜置，分離水和有機(jī)層，向得到的有機(jī)層中添加氫氧化鉀10.0g(0.18mol)，于冰箱中放置15小時(shí)。分離上層，常壓蒸餾(沸點(diǎn)77～82℃)，得到亞乙基tert-丁基胺182.3g(1.84mol，收率81.0％)。
參考例2在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗及磁力攪拌裝置的容量為200ml的三口燒瓶中，加入環(huán)己基胺24.8g(250mmol)，冷至2℃以后，自滴液漏斗于攪拌下化費(fèi)2小時(shí)滴加乙醛11.0g(250mmol)。滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后添加甲苯50ml攪拌30分鐘后，靜置，分離水和有機(jī)層，將得到的有機(jī)層減壓蒸餾(沸點(diǎn)47～48℃/1.6kPa)，得到亞乙基環(huán)己基胺125.8g(206mmol，收率82.5％)。
參考例3在裝有溫度計(jì)、滴液漏斗及磁力攪拌裝置的容量為200ml的三口燒瓶中，加入n-丁基胺18.3g(250mmol)，冷至2℃以后，自滴液漏斗于攪拌下化費(fèi)2小時(shí)滴加乙醛11.0g(250mmol)。滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后添加二異丙醚50ml攪拌30分鐘后，靜置，分離水和有機(jī)層，將得到的有機(jī)層常壓蒸餾(沸點(diǎn)98～105℃)，得到亞乙基n-丁基胺20.0g(202mmol，收率80.7％)。
實(shí)施例1在裝有溫度計(jì)、磁力攪拌裝置及氮?dú)馇虻娜萘繛?0ml的三口燒瓶中，加入4-(4’-氟代苯基)-2-環(huán)丙基喹啉-3-甲醛2.0g(6.9mmol)，亞乙基tert-丁基胺1.4g(14.1mmol)及四氫呋喃10ml，升溫至63℃以后，化費(fèi)3小時(shí)添加60質(zhì)量％的氫化鈉0.44g(11.0mmol)。滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌8小時(shí)。將得到的反應(yīng)混合液的一部分置于10質(zhì)量％的醋酸水溶液中，采用高效液相色譜進(jìn)行內(nèi)標(biāo)法分析，結(jié)果生成了(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛1.5g(4.7mmol，收率68.0％)。
熔點(diǎn)124～132℃1H-NMR(600MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ1.08-1.13(2H，m)，1.41-1.45(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝8，16Hz)，7.22-7.25(4H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.67(1H，ddd，J＝3，6，8Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，9.51(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例2在實(shí)施例1中，代替亞乙基tert-丁基胺1.4g(14.1mmol)使用亞乙基環(huán)己基胺1.7g(13.8mmol)，除此之外，進(jìn)行和實(shí)施例1相同的操作。將得到的反應(yīng)混合液的一部分置于10質(zhì)量％的醋酸水溶液中，采用高效液相色譜進(jìn)行內(nèi)標(biāo)法分析，結(jié)果生成了(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛1.7g(5.4mmol，收率78.3％)。
實(shí)施例3在實(shí)施例1中，代替亞乙基tert-丁基胺1.4g(14.1mmol)使用亞乙基n-丁基胺1.4g(14.1mmol)，除此之外，進(jìn)行和實(shí)施例1相同的操作。將得到的反應(yīng)混合液的一部分置于10質(zhì)量％的醋酸水溶液中，采用高效液相色譜進(jìn)行內(nèi)標(biāo)法分析，結(jié)果生成了(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛1.3g(4.2mmol，收率60.3％)。
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性按照本發(fā)明，能以短工序、高效率、有利于工業(yè)化地制造作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成中間體有用的喹啉化合物，例如作為膽甾醇生物合成的限速酶HMG-CoA還原酶的抑制劑而為大家所知的喹啉系化合物的合成中間體(E)-3-(4’-(4”-氟代苯基)-2’-環(huán)丙基喹啉-3’-基)丙醛等的喹啉化合物。
本發(fā)明以在日本申請(qǐng)的特愿2003-102134為基礎(chǔ)，其內(nèi)容完全包含于本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的喹啉化合物的制造方法，其特征在于使通式(II)所示的喹啉甲醛和通式(III)所示的亞胺化合物反應(yīng)，然后水解； (式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6分別表示氫原子、鹵素原子、可被保護(hù)的羥基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的烷氧基或可具有取代基的芳氧基) (式中，R7表示可具有取代基的烷基) (式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如前定義)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種喹啉化合物的制造方法，其特征在于使通式(II)所示的喹啉甲醛化合物和通式(III)所示的亞胺化合物反應(yīng)，然后水解，可使用工業(yè)上容易得到、并且處理簡(jiǎn)單的原料，在短工序內(nèi)、高效有利于工業(yè)化地制造作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等的合成中間體有用的喹啉化合物。
文檔編號(hào)C07D215/14GK1768039SQ20048000872
公開(kāi)日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者福本隆司, 長(zhǎng)島謙介 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社