專(zhuān)利名稱(chēng)：N－烷基草酰丙氨酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在制備維生素B6的多步工藝中有用的方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，該N-烷基草酰丙氨酸烷基酯是結(jié)構(gòu)可表示為烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-CO-O-烷基的化合物，并且是該多步工藝中有用的中間體。此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明方法中所生成的新的中間體，即某種N-烷基草酰丙氨酸，它是對(duì)應(yīng)于前述丙氨酸酯的單酯，結(jié)構(gòu)可以表示為烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH。
在N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的合成方面，已存在很多文獻(xiàn)。如Chem.Ber.30，579(1897)和Bull.Chem.Soc.Japan 42(5)，1435-1457(1969)以及專(zhuān)利文獻(xiàn)法國(guó)專(zhuān)利No.1,533,817和日本專(zhuān)利No.43.010,614(B4；1968)中所述的，一種這樣的方法包括可選地在堿，例如三烷基胺的存在下和/或在烷醇，例如乙醇的存在下，將丙氨酸烷基酯直接或作為其氫氯化物與烷基草酰氯或二烷基草酸酯反應(yīng)。在這些情況下，丙氨酸本身并不反應(yīng)。
另一個(gè)已知的方法包括直接從作為游離酸的丙氨酸合成N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。法國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)(申請(qǐng))No.2,010,601、日本專(zhuān)利No.46.002,969(1971)和Bull.Chem.Soc.Japan 45，1917-1918(1972)描述了在烷醇，特別是甲醇或乙醇的存在下，丙氨酸自身與草酸反應(yīng)生成適合的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。在這些條件下，N-甲酰丙氨酸烷基(乙基)酯作為副產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)10％。文獻(xiàn)Bull.Chem.Soc.Japan的作者公開(kāi)了一種改進(jìn)的方法，它通過(guò)丙氨酸與草酸及烷醇(乙醇)和草酸二烷基(二乙基)酯反應(yīng)，使得所述副產(chǎn)物的形成減少至痕量級(jí)。
中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No.86101512和H.Zhou等，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志25(9)，385-389(1994)公開(kāi)了另一種利用酸性條件的方法。其中，丙氨酸與草酸在水性氯化氫-乙醇溶劑混合物中反應(yīng)，利用苯共沸脫除所生成的水，以得到N-乙基草酰丙氨酸乙酯，并向此粗酯產(chǎn)物中添加草酸二乙酯和無(wú)水碳酸鈉。所需的多步過(guò)程復(fù)雜，因而是此方法的一個(gè)缺點(diǎn)。
最后，德國(guó)Offenlegungsschrift(DOS)No.4,015,255描述了其中作為藥物的N-草酰丙氨酸單酯或二酯，關(guān)于這種單酯和二酯的合成引用了法國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)No.2,010,601(見(jiàn)上述)，并舉例說(shuō)明了一般通過(guò)在三乙胺和N，N-二甲氨基吡啶的混合物作為堿的存在下，在作為溶劑的二氯甲烷中，“丙氨酸酯氫氯化物”與“草酸酯氯化物”反應(yīng)來(lái)制備二酯。雖然該二酯以及N-烷基草酰丙氨酸(單酯)被要求作為藥物保護(hù)，而且在相關(guān)的實(shí)施例1中確實(shí)舉例說(shuō)明了名稱(chēng)為“(N-草?；?-L-丙氨酸二甲酯”的甲基N-甲基草酰丙氨酸的合成，但是沒(méi)有N-烷基草酰丙氨酸，例如N-乙基草酰丙氨酸的合成的具體公開(kāi)內(nèi)容/實(shí)施例。
本發(fā)明的方法能夠以高產(chǎn)率由丙氨酸本身制備N(xiāo)-烷基草酰丙氨酸烷基酯，同時(shí)避免了已知方法所存在的不足。更具體地，本發(fā)明的方法避免了在已知的這些丙氨酸酯的酸催化制備方法中通常遇到的大量無(wú)機(jī)鹽廢料的生成。
因此，一方面，本發(fā)明提供了一種制備N(xiāo)-烷基草酰丙氨酸烷基酯的方法，包括在基本上非酸性條件下，將丙氨酸與二烷基草酸酯，優(yōu)選二(低級(jí)烷基)草酸酯反應(yīng)。
如此處所用的，術(shù)語(yǔ)丙氨酸包括外消旋(D，L)-丙氨酸以及單獨(dú)的L-丙氨酸和D-丙氨酸對(duì)映體和這兩種對(duì)映體的任意比例的混合物。
二(低級(jí)烷基)草酸酯的特點(diǎn)具體在于C1-8烷基，優(yōu)選C1-4烷基，當(dāng)含有3個(gè)或更多碳原子時(shí)，這些基團(tuán)可以是直鏈或者帶支鏈的。在很多情況下，這些二烷基草酸酯是可商購(gòu)的已知化合物。通過(guò)與已知方法類(lèi)似的方法，例如通過(guò)使用如硫酸的酸催化劑將草酸與適合的烷醇進(jìn)行傳統(tǒng)的酯化，可以生成任何新的這種化合物。
該反應(yīng)在基本上非酸性條件下進(jìn)行意味著除丙氨酸[H2N-CH(CH3)-COOH]本身以外，反應(yīng)混合物中不存在其它酸，所以沒(méi)有除丙氨酸以外的其它酸被故意添加到或者包括在反應(yīng)混合物中。然而，為了形成這種基本上非酸性的條件，反應(yīng)混合物中可以包括堿。優(yōu)選的是反應(yīng)在反應(yīng)混合物中不存在加入的堿的條件下進(jìn)行。然而如果存在堿，則所述堿適合是有機(jī)堿，特別是三烷基胺；環(huán)狀叔胺(包括芳香雜環(huán)化合物類(lèi)的堿)，例如吡啶、喹啉(二者也是芳香雜環(huán)化合物的例子)、N-甲基吡咯烷或者N-甲基哌啶；或者環(huán)狀叔酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮；或者兩種或多種這些堿的任意混合物。如三烷基胺中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含1-8個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或者帶支鏈的烷基。最優(yōu)選類(lèi)型的堿，即促進(jìn)N-烷基草酰丙氨酸烷基酯最佳產(chǎn)率的堿是三烷基胺，特別優(yōu)選三乙胺和三丙胺。優(yōu)選的環(huán)狀叔胺是N-甲基吡咯烷和N-甲基哌啶。一般優(yōu)選使用低沸點(diǎn)的堿，即在常壓下沸點(diǎn)基本在約135℃以下的堿。
在丙氨酸和二烷基草酸酯的反應(yīng)混合物中，二烷基草酸酯優(yōu)選是摩爾過(guò)量的。更具體地，丙氨酸與二烷基草酸酯的摩爾比適合為約1∶2至約1∶10，優(yōu)選約1∶3至約1∶6，最優(yōu)選約1∶4。
當(dāng)使用堿時(shí)，堿與所用摩爾量較小的反應(yīng)物(如上所述，通常是丙氨酸)的摩爾比適合為約0.25∶1至約2∶1，優(yōu)選約1∶1至約1.5∶1。以mol％表示，所用的堿量適合為該反應(yīng)物的量的約25mol％至約200mol％，優(yōu)選約100mol％至約150mol％。
適合進(jìn)行本發(fā)明方法的溫度依賴(lài)于反應(yīng)混合物中是否存在加入的堿等，并且當(dāng)不存在堿時(shí)，溫度范圍更高。在后一種情況下，進(jìn)行該反應(yīng)的合適溫度為約120℃至約200℃，優(yōu)選約135℃至160℃。在其它情況下，即當(dāng)存在堿時(shí)，進(jìn)行反應(yīng)的合適溫度為約60℃至約160℃，優(yōu)選約80℃至約120℃，最優(yōu)選約90℃至約110℃。
作為本發(fā)明方法中心的丙氨酸與二烷基草酸酯的反應(yīng)顯然通過(guò)下述機(jī)理進(jìn)行首先形成式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH的合適N-烷基草酰丙氨酸，并釋放出合適的烷醇，然后所生成的烷醇參與所述N-烷基草酰丙氨酸的酯化，得到期望的式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-CO-O-烷基的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。因此，適合在確保所生成的相關(guān)烷醇損失最少的溫度和壓力條件下進(jìn)行反應(yīng)，或者在添加烷醇的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
因此在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方式中，該反應(yīng)以確保反應(yīng)中所生成的烷醇盡可能多地留在反應(yīng)體系中的方式進(jìn)行，這種方式通過(guò)在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)，并且冷卻反應(yīng)混合物的氣相以促進(jìn)烷醇返回到反應(yīng)體系內(nèi)，或者通過(guò)在封閉系統(tǒng)，例如高壓釜中在高壓下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在這兩種情況下，顯然都不需要在加入烷醇的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方式中，反應(yīng)在加入烷醇的存在下進(jìn)行，優(yōu)選烷醇的烷基對(duì)應(yīng)于所用二烷基草酸酯的烷基。在此情況下，反應(yīng)可以在大氣壓下進(jìn)行，而且反應(yīng)體系中損失一定的烷醇是可以接受的。
當(dāng)使用烷醇時(shí)，烷醇與摩爾用量較少的反應(yīng)物(如上所述，通常是丙氨酸)的摩爾比適合為約1∶1至約10∶1，優(yōu)選約3∶1至約6∶1。
如果反應(yīng)在大氣壓下、在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行，則適合通過(guò)首先將反應(yīng)混合物加熱約4至約12個(gè)小時(shí)、優(yōu)選約6至約10個(gè)小時(shí)，直到溫度在有機(jī)堿沸點(diǎn)以下來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。如以上提到的，此時(shí)加熱期間的溫度適合為約60℃至約160℃、優(yōu)選約80℃至約120℃、最優(yōu)選約90℃至約110℃，而且優(yōu)選使用低沸點(diǎn)的堿，即在大氣壓下沸點(diǎn)基本低于約135℃的堿。在此最初的加熱過(guò)程中，堿應(yīng)該保留在反應(yīng)混合物中，并且如果必要采取預(yù)防措施來(lái)確保這點(diǎn)，例如采用冷凝方法(回流反應(yīng))。此后，適合從反應(yīng)混合物中脫除任何低沸點(diǎn)的有機(jī)堿，例如通過(guò)蒸餾，并且此時(shí)反應(yīng)混合物的溫度升至約160℃，并持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以完成期望的二酯產(chǎn)物，即N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的形成。此形成期望的二酯產(chǎn)物的最后加熱步驟通常在約4至12個(gè)小時(shí)、優(yōu)選約6至10個(gè)小時(shí)內(nèi)完成。
如上提到的，本發(fā)明的方法顯然通過(guò)合適的式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH的N-烷基草酰丙氨酸來(lái)進(jìn)行，例如在烷基為乙基的情況下，該N-烷基草酰丙氨酸是N-乙基草酰丙氨酸。這些化合物是新的，因而也是本發(fā)明的一個(gè)目的。如果本發(fā)明的方法中沒(méi)有中間體，因而都轉(zhuǎn)化為如前所述合適的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯，則分離的N-烷基草酰丙氨酸可以在二烷基草酸酯(例如草酸二乙酯)存在下，通過(guò)加熱容易地進(jìn)行轉(zhuǎn)化，所生成的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯可以隨后從反應(yīng)混合物中分離出。因此，本發(fā)明的方法可以在分離或者不分離N-烷基草酰丙氨酸中間體的條件下進(jìn)行，并且如果需要進(jìn)行所述分離，則可以適當(dāng)調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，以促進(jìn)隨后要分離的中間體的最佳生成。當(dāng)利用三乙胺作為加入堿，進(jìn)行N-烷基草酰丙氨酸烷基酯的“一鍋法”合成時(shí)，例如在最初的加熱階段之后，N-烷基草酰丙氨酸作為主要產(chǎn)物生成，因而這些條件可以合適地用于生成并分離大量的新N-烷基草酰丙氨酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本方法在沒(méi)有堿并且脫除在最初的加熱階段所生成的烷醇和水的條件下進(jìn)行，從而形成期望的N-烷基草酰丙氨酸作為主要產(chǎn)物。例如通過(guò)硅膠柱色譜法，或者更優(yōu)選通過(guò)結(jié)晶可以將所述產(chǎn)物，例如N-乙基草酰丙氨酸從反應(yīng)容器內(nèi)的混合物中分離出。
通過(guò)已知方法，可以將如此得到的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯轉(zhuǎn)化為維生素B6，例如通過(guò)結(jié)晶形成適合的4-甲基-5-烷氧基-2-烷氧羰基噁唑，使用堿，隨后用酸處理它，可以轉(zhuǎn)化為適合的4-甲基-5-烷氧基-噁唑。4-甲基-5-烷氧基-噁唑與2-未取代的、2-單取代的或者2，2-二取代的4，7-二氫-(1，3)-二氧庚英(dioxepin)，例如2-異丙基-4，7-二氫-(1，3)-二氧庚英反應(yīng)，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為維生素B6，如法國(guó)專(zhuān)利No.1,533,817、美國(guó)專(zhuān)利No.3,250,778、3,296,275和3,822,274以及印度專(zhuān)利No.175,617中所公開(kāi)的。
通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的方法實(shí)施例1將17.9g(200mmol)D，L-丙氨酸、24.4g(33.4ml、240mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和117.5g(800mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯在氬氣流下依次引入反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。將含有100ml的10％氯化鋇水溶液的氣體捕集器與反應(yīng)燒瓶的氣體出口相連，以捕集反應(yīng)期間生成的任何二氧化碳。在105℃(內(nèi)部溫度)下，將反應(yīng)混合物加熱8小時(shí)(6小時(shí)后所有丙氨酸在溶液中)。在該階段的這種情況和每一其它情況下，在尺寸為30m×0.28μm的硅膠柱上進(jìn)行的氣相色譜(以下表示為“GC”)分析表明，在反應(yīng)序列的該階段，1.2w/w％N-乙基草酰丙氨酸乙酯(以下表示為“EOAE”)和22.3w/w％N-乙基草酰丙氨酸(以下表示為“EOA”)作為主要產(chǎn)物(基于所用的丙氨酸的量，產(chǎn)率為98.4％)。在第一加熱階段，并未觀察到有二氧化碳生成。然后，在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至145℃，并且將其在此溫度下再保持8小時(shí)。在該第二加熱期間，通過(guò)蒸餾將三乙胺和乙醇移至收集器內(nèi)。在該第二加熱期間，二氧化碳生成，并且觀察到氣體捕集器中的碳酸鋇沉淀。反應(yīng)結(jié)束時(shí)對(duì)混合物的GC分析表明，28.7w/w％EOAE作為主產(chǎn)物生成，并且余有2.2w/w％的EOA。由丙氨酸的用量計(jì)算出的此兩步一鍋法的EOAE+EOA總產(chǎn)率為73.9％。
實(shí)施例2向氬氣氛下的不銹鋼高壓釜中依次添加0.9g(10mmol)D，L-丙氨酸、1.2g(1.7ml、12mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和5.9g(40mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯。在150℃(加熱模塊溫度)下將反應(yīng)混合物加熱8小時(shí)。反應(yīng)后的內(nèi)部壓力為約5bar(0.5MPa)。然后將高壓釜冷卻15分鐘，并取出所得棕色混合物樣品進(jìn)行GC分析。該混合物含有22.0w/w％作為主產(chǎn)物的EOAE和0.5w/w％的EOA?；诒彼嵊昧?，EOAE+EOA的總產(chǎn)率為79.2％。
實(shí)施例3將8.9g(100mmol)D，L-丙氨酸和58.8g(400mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯在氬氣流下依次引入到反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。將含有100ml的10％氯化鋇水溶液的氣體捕集器與反應(yīng)燒瓶的氣體出口相連，以捕集反應(yīng)期間生成的任何二氧化碳。在145℃(內(nèi)部溫度)下，將反應(yīng)混合物加熱7小時(shí)(6小時(shí)后所有丙氨酸在溶液中)。對(duì)反應(yīng)結(jié)束時(shí)的混合物的GC分析表明，12.5w/w％EOAE生成，并且16.0w/w％EOA仍作為主產(chǎn)物。由丙氨酸用量計(jì)算出的此兩步一鍋法的EOAE+EOA總產(chǎn)率為95.0％。
實(shí)施例4向氬氣氛下的不銹鋼高壓釜中依次添加2.23g(25mmol)D，L-丙氨酸和14.69g(100mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯。在150℃(加熱模塊溫度)下將反應(yīng)混合物加熱8小時(shí)。反應(yīng)后的內(nèi)部壓力為約5bar(0.5MPa)。然后將高壓釜冷卻15分鐘。通過(guò)過(guò)濾除去未反應(yīng)的丙氨酸(1.5g、17.3mmol)，回收率為69.1％，取出殘余淡棕色混合物樣品進(jìn)行GC分析。反應(yīng)混合物含有1.0w/w％EOAE和3.0w/w％EOA作為主產(chǎn)物?；诒彼嵊昧康腅OAE+EOA總產(chǎn)率為26.5％，基于未反應(yīng)丙氨酸的回收率修正的反應(yīng)產(chǎn)率為95.6％。
實(shí)施例5在氬氣氛下，向500ml的雙夾套、四頸玻璃反應(yīng)器中依次引入44.7g(500mmol)D，L-丙氨酸和298.6g(2mol、4當(dāng)量)草酸二乙酯，該反應(yīng)器配有循環(huán)恒溫控制、帶螺旋槳的頂部(overhead)攪拌器、溫度計(jì)/控制器、分凝器(部分冷凝頭)、回流冷卻器、真空系統(tǒng)、冷捕集器和脫氬氣裝置。以200rpm攪拌懸浮物，并加熱一小時(shí)至內(nèi)部溫度為145℃(夾套溫度150℃)。反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，將分凝器設(shè)定到5℃。反應(yīng)時(shí)間約6小時(shí)后，丙氨酸完全溶解。在反應(yīng)過(guò)程中，內(nèi)部溫度從145℃降至115℃。又經(jīng)過(guò)26小時(shí)后，將分凝器加熱至70℃，在內(nèi)部溫度為116℃和0.9bar至0.4bar(90kPa至40kPa)的減壓下，在30分鐘內(nèi)將乙醇和其它低沸點(diǎn)組分從反應(yīng)混合物中蒸餾出，進(jìn)入預(yù)餾分(prefraction)收集瓶。更換收集瓶，并將分凝器加熱至110℃。在內(nèi)部溫度116℃至154℃和400mbar至40mbar(40kPa至4kPa)的減壓下，在2小時(shí)內(nèi)將未反應(yīng)的過(guò)量草酸二乙酯從反應(yīng)產(chǎn)物中蒸餾出。將所得的含有期望粗產(chǎn)物的混合物冷卻至室溫，通過(guò)GC分析，發(fā)現(xiàn)其含有77.0w/w％EOAE和5.5w/w％EOA?；诒彼嵊昧康腅OAE+EOA總產(chǎn)率為75.0％。
實(shí)施例6將0.9g(10mmol)D，L-丙氨酸、1.8g(2.3ml、40mmol、4當(dāng)量)乙醇和5.9g(40mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯在氬氣氛下依次添加到不銹鋼高壓釜中。在150℃(加熱模塊溫度)下將反應(yīng)混合物加熱8小時(shí)。反應(yīng)后的內(nèi)部壓力為約5bar(0.5MPa)。將高壓釜冷卻15分鐘，取出所得的淡黃色混合物樣品進(jìn)行GC分析。反應(yīng)混合物含有18.5w/w％的EOAE作為主產(chǎn)物和1.7w/w％的EOA。基于丙氨酸用量的EOAE+EOA總產(chǎn)率為78.4％。
實(shí)施例7
將8.9g(100mmol)丙氨酸、12.2g(8.9ml、120mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和59.7g(400mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯在氬氣氛下依次引入到反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)，并在100℃下將反應(yīng)混合物加熱7小時(shí)。將混合物冷卻至2-3℃并再攪拌2小時(shí)。通過(guò)膜過(guò)濾器(纖維素，0.45微米)過(guò)濾分離從反應(yīng)混合物中沉淀出的未反應(yīng)的丙氨酸。首先在20mbar(2kPa)和60℃下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將三乙胺除去，然后在0.01mbar(1Pa)和70℃下通過(guò)高真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過(guò)量的草酸二乙酯。對(duì)余下的金黃色油狀粗產(chǎn)物進(jìn)行GC分析。發(fā)現(xiàn)80.2w/w％EOA作為主產(chǎn)物，這對(duì)應(yīng)于62％基于丙氨酸用量的產(chǎn)率。為了分離和表征EOA，通過(guò)柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到1.0g米色固狀純EOA(＞99w/w％)，該柱色譜法采用硅膠(0.040-0.063mm)、乙酸乙酯/乙腈(EtOAc/CH3CN)為8∶2v/v、2％乙酸(AcOH)、柱尺寸8×20cm。分離出的EOA的結(jié)構(gòu)表征如下。
分析Rf(硅膠，EtOAc/CH3CN 8∶2v/v，2％AcOH)＝0.30；熔點(diǎn)＝73-74℃(未修正)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝1.28(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2CH3)，4.26(dq，J＝7.6，7.2Hz，1H，NHCHCH3)，9.02(d，J＝7.6Hz，1H，CONHCH)，12.70(bs，1H，COOH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝13.8，16.5，47.9，62.0，156.9，160.5，172.9；IR(KBr)v＝3365，3126，3006，1733，1664，1539，1278，1193cm-1；質(zhì)譜(電噴霧，負(fù)模式)188.2(M-H+)-；C7H11NO5(189.17)的元素分析計(jì)算值C 44.45，H 5.86，N 7.40％；測(cè)定值C 44.20，H 5.78，N 7.11％。
實(shí)施例8將5.93g(66mmol)丙氨酸、8.08g(11.13ml、80mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和39.8g(37ml、240mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯在氬氣流下依次引入到裝有回流冷凝器的四頸反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。在90℃(內(nèi)部溫度)下利用油浴將懸浮物加熱9小時(shí)。通過(guò)在60℃、20mbar(2kPa)下的減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去三乙胺。在該第一反應(yīng)步驟結(jié)束時(shí)，取樣并通過(guò)GC分析來(lái)檢測(cè)中間體EOA和產(chǎn)物EOAE的形成。然后，在第二反應(yīng)步驟中在135℃(內(nèi)部溫度)下將混合物再加熱9小時(shí)。除去乙醇和水，并在反應(yīng)結(jié)束時(shí)進(jìn)行第二GC分析。確定EOAE為主產(chǎn)物。GC分析結(jié)果為16.66w/w％EOAE和7.72w/w％EOA。基于丙氨酸用量，此兩步一鍋法的EOAE+EOA總產(chǎn)率為69.4％。
實(shí)施例9將5.93g(66mmol)丙氨酸、28.35g(35ml、80mmol、1.2當(dāng)量)密度為0.811g/l的高沸點(diǎn)三辛胺和39.9g(37ml、264mmol、4當(dāng)量)草酸二乙酯在氬氣流下依次引入到裝有回流冷凝器的四頸反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。在90℃(內(nèi)部溫度)下通過(guò)油浴將反應(yīng)混合物加熱9小時(shí)。然后，在第二反應(yīng)步驟中，在135℃(內(nèi)部溫度)下將混合物再加熱9小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻至25℃時(shí)，形成兩相。包括EOAE和EOA的粗有機(jī)產(chǎn)物包含在下層相中，并使用分液漏斗與三辛胺分離。在除去乙醇和水后，粗產(chǎn)物的GC分析表明草酸二乙酯保留在產(chǎn)物混合物中。GC分析表明12.43w/w％EOAE和8.97w/w％EOA?；诒彼嵊昧浚藘刹揭诲伔ǖ腅OAE+EOA總產(chǎn)率為79.3％。
實(shí)施例10在氬氣流下，向裝有回流冷凝器的四頸反應(yīng)燒瓶中依次引入2.96g(33mmol)丙氨酸、4.04g(5.55ml、40mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和23g(132mmol、4當(dāng)量)草酸二丙酯。在90℃(內(nèi)部溫度)下利用油浴將所得懸浮物加熱9小時(shí)。然后，在135℃下將混合物再加熱9小時(shí)。在減壓下除去丙醇和水，并分離出含有期望產(chǎn)物N-丙基草酰丙氨酸丙酯的黃色油狀物(最終粗產(chǎn)物混合物的總質(zhì)量21.83g)。通過(guò)柱色譜法(100g硅膠；己烷/乙酸乙酯為80∶20v/v)純化10g此粗產(chǎn)物。通過(guò)減壓蒸發(fā)脫除溶劑后，分離出2.32g無(wú)色油狀物并對(duì)其進(jìn)行分析。
分析Rf(硅膠，己烷/乙酸乙酯80/20)＝0.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝0.85(t，J＝7.5Hz，3H，-CH3)，0.90(t，J＝6Hz，3H，-CH3)，1.40[d，J＝6Hz，3H，CH3(Ala)]，1.6(St，J＝6Hz，2H，O-CH2-CH2-CH3)，1.7(St，J＝9Hz，2H，O-CH2-CH2-CH3)，4.10(t，J＝6Hz，2H，O-CH2)，4.20(t，J＝7.5Hz，2H，O-CH2)，4.55(p，J＝7.5Hz，1H，-aH)，7.60(bs，J＝6Hz，1H，NH)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ(ppm)＝171.8，160.2，155.9，68.6，67.3，48.6，21.8，21.7，18.1，10.2，10.1；IR(MIR)n＝3357，1737，1696，1190cm-1；質(zhì)譜(EI)m/z＝246.3(M+H+)，263.2(M+NH4+)；元素分析C11H19NO5，計(jì)算值C 53.87，H 7.81，N 5.71％；測(cè)定值C53.95，H 7.97，N 5.78％。
實(shí)施例11將5.93g(66mmol)丙氨酸、8.08g(11.15ml、80mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和53.4g(54ml、264mmol、4當(dāng)量)草酸二丁酯在氬氣流下依次引入到裝有回流冷凝器的四頸反應(yīng)燒瓶中。在95℃(內(nèi)部溫度)下將所得懸浮物加熱8小時(shí)。然后，在135℃下將混合物加熱15小時(shí)，以獲得最大量的N-丁基草酰丙氨酸丁酯。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丁醇和水，得到黃色油狀物(最終粗產(chǎn)物混合物的總質(zhì)量45.19g)。通過(guò)柱色譜法(100g硅膠；己烷/乙酸乙酯為80∶20v/v)純化10g的該粗產(chǎn)物。通過(guò)減壓蒸發(fā)除去溶劑后，分離出1.3g黃色油狀物。為了分離N-丁基草酰丙氨酸丁酯，需要第二柱色譜法(100g硅膠；甲苯/乙醚為70∶30v/v)。分離出1.1g無(wú)色油狀物并對(duì)其進(jìn)行分析。
分析Rf(硅膠，己烷/乙酸乙酯80/20)＝0.20；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝0.8(t，J＝2Hz，3H，-CH2-CH3)，0.90(t，J＝2Hz，3H，-CH2-CH3)，1.30(m，4H，2×CH2-CH2-CH2-CH3)，1.40[d，J＝6Hz，3H，-CH3(Ala)]，1.55(p，J＝7.5Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH3)，1.65(p，J＝7.5Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH3)，4.10(t，J＝6Hz，2H，O-CH2)，4.20(t，J＝7.5Hz，2H，O-CH2)，4.50(p，J＝7.5Hz，1H，-aH)，7.60(bs，J＝9Hz，1H，NH)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ(ppm)＝171.8，160.2，155.9，67，65.6，48.6，30.4，30.3，19，18.9，18，13.6，13.5；IR(MIR)n＝3349，1738，1524，1204cm-1；質(zhì)譜(EI)m/z＝274.2(M+H+)，291.3(M+NH4+)；元素分析C13H23NO5，計(jì)算值C 57.13，H 8.48，N 5.12％；測(cè)定值C56.98，H 8.63，N 5.09％。
實(shí)施例12將5.93g(66mmol)丙氨酸、8.08g(11.15ml、80mmol、1.2當(dāng)量)三乙胺和31g(264mmol、4當(dāng)量)草酸二甲酯在氬氣流下依次引入到裝有回流冷凝器的四頸反應(yīng)燒瓶中。在95℃(內(nèi)部溫度)下將所得懸浮物加熱8小時(shí)。由于粗產(chǎn)物分解，縮短第二加熱步驟的持續(xù)時(shí)間。因此，在135℃下將混合物加熱6小時(shí)，以獲得最大量的N-甲基草酰丙氨酸甲酯。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇和水，得到黃色油狀物(最終粗產(chǎn)物混合物的總質(zhì)量23.23g)。通過(guò)柱色譜法(100g硅膠；己烷/乙酸乙酯為80∶20v/v)純化10g粗產(chǎn)物。非極性的草酸二甲酯從首先流出的餾分(leadingfraction)中容易地分離出，并得到2.58g無(wú)色油狀產(chǎn)物。在室溫下貯存3天之后，在無(wú)色油狀物中出現(xiàn)固體。進(jìn)行Kugelrohr蒸餾[40-80℃，50mbar(5kPa)]，除去白色固體，分離出1.53g無(wú)色油狀物作為主產(chǎn)物，即N-甲基草酰丙氨酸甲酯，并對(duì)其進(jìn)行分析。
分析Rf(硅膠，己烷/乙酸乙酯50/50)＝0.36；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.40[d，J＝9Hz，3H，-CH3(Ala)]，3.71(s，3H，O-CH3)，3.84(s，3H，O-CH3)，4.55(p，J＝7Hz，1H，-αH)，7.6(bs，J＝9Hz，1H，NH)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ(ppm)＝172.1，160.5，155.6，53.6，52.6，48.5，17.9；IR(MIR)n＝3349，1738，1524，1204cm-1；質(zhì)譜(EI)m/z＝190.1(M+H+)，207.1(M+NH4+)；元素分析C7H11NO5，計(jì)算值C 44.45，H 5.86，N 7.40％；測(cè)定值C44.12，H 5.76，N 7.36％。
實(shí)施例13在氬氣氛下向500ml的雙夾套、四頸玻璃反應(yīng)器中引入78.9g(0.9mmol)L-丙氨酸和258.4g(1.8mol、2當(dāng)量)草酸二乙酯，該反應(yīng)器配備有循環(huán)恒溫控制、帶螺旋槳的頂部攪拌器、溫度計(jì)/控制器、分凝器(部分冷凝頭)、回流冷卻器、真空系統(tǒng)、冷捕集器和脫氬氣裝置。以300rpm攪拌混合物，并將其加熱40分鐘至內(nèi)部溫度為135℃(夾套溫度140℃)。反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，將分凝器設(shè)定到100℃。在氬氣流中，乙醇和其它低沸點(diǎn)組分被連續(xù)地從反應(yīng)混合物中除去，由分凝器進(jìn)入預(yù)餾分收集瓶。在相同溫度下將反應(yīng)混合物再加熱8小時(shí)10分鐘，在此期間，丙氨酸完全溶解。更換收集瓶后，將分凝器加熱至110℃(夾套溫度110℃)。在約35分鐘內(nèi)，在最初內(nèi)部溫度119℃/夾套溫度140℃/減壓55mbar(5.5kPa)和最終內(nèi)部溫度133℃/夾套溫度140℃/減壓20mbar(2kPa)，通過(guò)分凝器將未反應(yīng)的過(guò)量草酸二乙酯從反應(yīng)產(chǎn)物中蒸出。
將所得的含有期望粗產(chǎn)物的混合物冷卻至室溫(變得粘稠)，通過(guò)GC分析，發(fā)現(xiàn)含有63.3w/w％EOA和15.8w/w％EOAE(基于丙氨酸的總產(chǎn)率為79.1％)。
實(shí)施例14在室溫、氬氣氛下向500ml的雙夾套、四頸玻璃反應(yīng)器中引入160g溶于200ml軟化水中的EOA和EOAE的反應(yīng)混合物，該反應(yīng)器配備有循環(huán)恒溫控制、帶螺旋槳的頂部攪拌器、溫度計(jì)/控制器、分凝器(部分冷凝頭)、回流冷卻器、真空系統(tǒng)、冷捕集器和脫氬氣裝置。在室溫下，用總量300ml的甲苯萃取該水溶液三次，并在18℃下、在反應(yīng)器中將合并水相攪拌約16小時(shí)。過(guò)濾出所得的淡黃色晶體，然后在錐形燒瓶中將其溶解于500ml乙酸乙酯中，用40g無(wú)水硫酸鈉干燥該溶液。然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓濃縮該溶液，并在內(nèi)部溫度30℃下，仍在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，將殘余物溶解于200ml二乙醚中。在內(nèi)部溫度約為1-2℃下，攪拌兩小時(shí)之后，溶液中包含晶體，然后該晶體被濾出，在-5℃下用二乙醚洗滌，然后在減壓20mbar(2kPa)、約40℃下在干燥箱中將其干燥約16小時(shí)。以此方式得到18.7g晶體形式的EOA。
權(quán)利要求
1.一種制備N(xiāo)-烷基草酰丙氨酸烷基酯的方法，包括在基本上非酸性的條件下使丙氨酸與二烷基草酸酯反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述二烷基草酸酯是二(C1-8-烷基)草酸酯，優(yōu)選二(C1-4-烷基)草酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的方法，其中所述反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，所述堿是三烷基胺、環(huán)狀叔胺、或者環(huán)狀叔酰胺、或者兩種或更多種這些堿的任何混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述堿是三(C1-8-烷基)胺，優(yōu)選三(C14-烷基)胺、吡啶、喹啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶或者N-甲基吡咯烷酮、兩種或更多種這些堿的任何混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任何一項(xiàng)的方法，其中丙氨酸與二烷基草酸酯的摩爾比為約1∶2至約1∶10，優(yōu)選約1∶3至約1∶6。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6任何一項(xiàng)的方法，其中堿與摩爾用量較少的反應(yīng)物丙氨酸或二烷基草酸酯的摩爾比為約0.25∶1至約2∶1，優(yōu)選約1∶1至約1.5∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、3和6任何一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在沒(méi)有堿存在，并且溫度為約120℃至約200℃、優(yōu)選約135℃至約160℃下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求2至7任何一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在堿的存在下，并且溫度為約60℃至約160℃、優(yōu)選約80℃至約120℃、更優(yōu)選約90℃至約110℃下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)以確保反應(yīng)中所生成的烷醇盡可能多地留在反應(yīng)體系中的方式進(jìn)行，所述方式通過(guò)在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)并且冷卻反應(yīng)混合物的氣相以促進(jìn)烷醇返回到反應(yīng)體系內(nèi)，或者通過(guò)在封閉系統(tǒng)中在高壓下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在加入烷醇的存在下進(jìn)行，優(yōu)選烷醇的烷基對(duì)應(yīng)于所用二烷基草酸酯的烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中烷醇與摩爾用量較少的反應(yīng)物，優(yōu)選丙氨酸的摩爾比為約1∶1至約10∶1，優(yōu)選約3∶1至約6∶1。
13.根據(jù)權(quán)利要求2、3至7和9至12任何一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在大氣壓下、在有機(jī)堿的存在下以如下方式進(jìn)行將反應(yīng)混合物加熱約4至約12個(gè)小時(shí)、優(yōu)選約6至約10個(gè)小時(shí)至所述有機(jī)堿沸點(diǎn)以下的溫度，所述溫度依賴(lài)于所用的有機(jī)堿，為約60℃至約160℃、優(yōu)選約80℃至約120℃、最優(yōu)選約90℃至約110℃；此后，通過(guò)蒸餾將任何低沸點(diǎn)有機(jī)堿從反應(yīng)混合物中除去，然后將反應(yīng)混合物的溫度升至約160℃并持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成期望的N-烷基草酰丙氨酸烷基酯。
14.式烷基-O-CO-CO-NH-CH(CH3)-COOH的N-烷基草酰丙氨酸，更具體地，其中烷基是C1-8-烷基、優(yōu)選C1-4-烷基、更優(yōu)選乙基的N-烷基草酰丙氨酸。
全文摘要
一種制備式烷基－O－CO－CO－NH－CH(CH
文檔編號(hào)C07C231/14GK1802346SQ200480009214
公開(kāi)日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者安德魯·喬治·谷姆, 喬斯萊恩·菲斯柴瑟, 拉爾法·哈爾特, 里恩哈德·卡治, 溫森特·約翰·翟夫克特, 維爾納·邦拉蒂, 甘家安 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司