專利名稱：2－羥基－4－甲硫基丁酸銨鹽的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽的生產(chǎn)方法，以及通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽的用途。具體地說，本發(fā)明涉及2-羥基-4-甲硫基丁腈水解的替代方法。
背景技術(shù)：
提高營養(yǎng)的飼料添加劑是當(dāng)今動物營養(yǎng)的必要成份。它們用來改善營養(yǎng)物供給的使用、促進生長并且促進蛋白質(zhì)形成。這些添加劑中最重要的一種必需氨基酸，甲硫氨酸，其作為飼料添加劑占據(jù)了顯著的位置，特別是在家禽的飼養(yǎng)中。但是，在這一領(lǐng)域，所謂的甲硫氨酸替代品或者甲硫氨酸羥基類似物(略作MHA)正日益變得重要，因為與用于這種目的的已知氨基酸相似，它們也表現(xiàn)出促進生長的性質(zhì)。
外消旋形式的2-羥基-4-甲硫基丁酸是長期以來公知的一種甲硫氨酸的替代品，其在動物營養(yǎng)中，特別是在家禽飼養(yǎng)中主要用作飼料添加劑。這種MHA被用來代替甲硫氨酸并且改善蛋白質(zhì)在飼料中的使用。另外，其鈣鹽形式也在藥學(xué)上用于治療腎機能不全。
工業(yè)上生產(chǎn)上述MHA典型地通過3-甲硫基丙醛與氫氰酸反應(yīng)，形成2-羥基-4-甲硫基丁腈(MMP氰醇)，然后在兩個步驟中水解成MHA的方法來進行。許多專利(例如EP 0 143 100)中都描述了腈與化學(xué)計量量的強無機酸，例如硫酸，經(jīng)由羧酰胺步驟的兩步水解，形成MHA和無機酸的銨鹽。用有機溶劑絡(luò)合提取并將MHA回洗入水相中，產(chǎn)物與過量使用的無機酸及其銨鹽分離。在該過程中形成大量的無機廢物。
作為酸水解的一種替代方案，已經(jīng)描述了酶水解方法。在WO96/09403中，公開了腈水解酶可以水解MMP氰醇的兩種旋光對映體，形成外消旋的MHA銨鹽。但是，所述酶是很難獲得的并且從反應(yīng)溶液中回收是非常復(fù)雜的。在WO 02/00869中，通過使用水不溶性的含酶顆粒，解決了酶的回收問題。但是，含酶顆粒的生產(chǎn)是困難的，并且酶活性的半衰期在不到70小時的范圍內(nèi)。在經(jīng)濟方法中期望催化劑具有持續(xù)顯著更長時間的活性。
在另一種合成策略中，腈在第一個步驟中被水解成酰胺，然后酰胺被進一步水解成MHA的銨鹽。WO 02/070717公開了一種腈水解酶，其特異性地將MMP氰醇皂化成MHA酰胺。氰醇在異相催化劑的輔助下水解也是公知的。在專利EP 0 433 611中公開了由丙酮氰醇與二氧化錳和氧化劑生產(chǎn)相應(yīng)的酸酰胺。在1998年的日本公開專利申請Hei 10-128113中，請求保護催化活性的二氧化錳的生產(chǎn)，其能以非常高的選擇性催化MMP氰醇至酰胺的反應(yīng)。但是，還可以從氰醇的硫酸水解中分離酰胺。WO 01/60789表明可以使用含鈦的催化劑水解甲硫氨酸酰胺及其羥基類似物，形成甲硫氨酸或MHA的銨鹽。但是此處，存在使用兩種不同催化劑的兩步反應(yīng)和分離中間體的缺點。
MHA的主要商業(yè)形式是高度濃縮的水溶液。在儲存期間，在單體化合物與二、三和低聚MHA之間形成平衡。與甲硫氨酸相比，更高分子量化合物的比例進一步降低了其作為飼料添加劑的有效性。公知固體的MHA鹽及其溶解形式是穩(wěn)定的并且不含更高分子量的化合物。
發(fā)明目的從此處討論的現(xiàn)有技術(shù)來看，本發(fā)明的目的是尋找技術(shù)上簡單的經(jīng)濟方法來生產(chǎn)具有高營養(yǎng)價值的MHA形式，其避免或者至少顯著降低了上述與生產(chǎn)以及使用已知甲硫氨酸羥基類似物相關(guān)的缺點。
盡管關(guān)于改進MHA的生產(chǎn)過程已經(jīng)作了大量的研究工作，但是關(guān)于MMP氰醇的腈基團的堿性水解尚無報道，因為在必需的水解條件下，優(yōu)選發(fā)生到醛和到氰化氫的逆反應(yīng)。本發(fā)明關(guān)注氰醇的催化水解，形成MHA的銨鹽，其中沒有形成無機鹽廢物，并且對于整個反應(yīng)僅使用一種催化劑。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎﹣韺嵤?-羥基-4-甲硫基丁腈的水解，以在一個工藝步驟中發(fā)生反應(yīng)形成2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽。
具體實施例方式
適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦呛伒墓腆w，其中例如氮化鈦或硫化鈦，尤其是二氧化鈦(TiO2)是特別適合的。TiO2的各種晶形是已知的，其中銳鈦礦是更加有催化活性的形式。如果一些氧化物官能團(function)以氫氧化物形式存在，其催化活性將進一步提高。銳鈦礦可以以純的形式或以與金紅石或其它金屬化合物的混合物的形式來使用，所述金屬化合物例如錳、鉬、鈮、釩或鎢的氧化物或者沸石或者兩種或多種這些化合物的混合物。
催化劑可以作為粉末、擠出物，或者以擠壓的形式與載體材料，舉例來說如氧化鋁或氧化鋯一起使用。催化劑的形式對其效力只有很小的影響，并且可以適應(yīng)工廠設(shè)計的需求。
已知MMP氰醇在環(huán)境溫度下與水是不可混溶的。但是，其在水中的溶解度隨著的溫度的上升顯著增加，因此在57℃下的飽和水溶液中已經(jīng)包含約25％的MMP氰醇。
在適當(dāng)含鈦催化劑存在下的水解反應(yīng)在60℃至190℃之間，優(yōu)選在70℃至150℃之間的溫度下實施。所以，需要在溶液沸點以上的溫度下，在耐壓的反應(yīng)容器中實施反應(yīng)。壓力本身對于反應(yīng)沒有影響，但是在溶液沸點以上的反應(yīng)溫度下需要施加壓力并且其相應(yīng)與液體的蒸汽壓。
兩摩爾的水與一摩爾的氰醇反應(yīng)，形成MHA銨鹽。使用過量的水是有利的?；旌衔镏星璐寂c水的比例可以在1至60重量％，優(yōu)選3至40重量％的范圍內(nèi)。
可以連續(xù)和間歇地實施用鈦化合物催化的水解。因此舉例來說，可以將氰醇泵入催化劑與水的熱懸浮液中，或者使兩種反應(yīng)物的預(yù)熱溶液通過帶有催化劑的加熱的固定床。也可以采用其它的技術(shù)方案。
催化劑的使用量與其活性、所選擇的反應(yīng)條件(溫度、水的量)相關(guān)，并且與進行反應(yīng)的方式有關(guān)。為了實現(xiàn)短的反應(yīng)時間，選擇盡可能最大量的催化劑是有利的。因此舉例來說，可以使用表面積為300m2/g的粉末狀催化劑，用量為每克氰醇0.1至大于2克。當(dāng)使用比表面積為45m2/g的擠出物時，所需的催化劑量是每克氰醇0.3至5克。催化劑的量是不關(guān)鍵的，但是主要影響所需的反應(yīng)時間。催化劑可以使用幾次。
在反應(yīng)完成后，通過公知的方法從反應(yīng)溶液中分離出固體催化劑并可以重新使用，并且可選地在用活性碳澄清后，溶液被濃縮至所需的濃度，或者使用氫氧化鈣將其轉(zhuǎn)化成MHA的鈣鹽。
取決于反應(yīng)如何進行，在水解期間可能形成少量的甲硫氨酸。因為甲硫氨酸在動物營養(yǎng)中具有相同的應(yīng)用，所以不一定必須分離除去。
本發(fā)明的另一方面是使用根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的MHA銨鹽來代替D，L-甲硫氨酸作為飼料中的添加劑，以及包含根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的MHA銨鹽的飼料添加劑。
下面的實施例打算闡明本發(fā)明的主題，而沒有限制的作用。使用工業(yè)級MMP，通過與氰化氫反應(yīng)，然后用磷酸穩(wěn)定的公知方法，來生產(chǎn)所使用的MMP氰醇，其含水量為1.6％。使用HPLC測得含量為96.5％。
實施例1在裝備有攪拌器的250毫升自由容積的壓力容器中，固定包含23.8克擠出二氧化鈦(d＝4mm)(Aerolyst 7708，購自Degussa AG)的金屬籃(metal basket)。催化劑由銳鈦礦和金紅石的混合物組成。在添加7.5克MMP氰醇(96.5％)和143克水后，密封反應(yīng)器，并且在攪拌下加熱至120℃。在3小時后，溶液不再含有任何氰醇，但是含有5.7重量％的MHA銨鹽和0.2％的MHA酰胺。
實施例2在實施例1中使用的壓力容器中，裝入22克擠出二氧化鈦(d＝1mm)(Aerolyst 7710，購自Degussa AG)、15克MMP氰醇和135克水。在于130℃下攪拌5小時后，溫度降低至100℃，并且通過液封管(dip pipe)除去反應(yīng)溶液。然后，加入10克MMP氰醇和90克水，并且在攪拌下加熱至130℃。5.5小時后，溶液不再含有任何氰醇，但是含有11.1重量％的MHA銨鹽、0.8重量％甲硫氨酸和0.1重量％的MHA酰胺。
實施例3在具有攪拌器和回流冷凝器的玻璃容器中，回流沸騰15克MMP氰醇、135克水和24克二氧化鈦。使用的二氧化鈦(得自Kemira的FINNTi S140)是粉末狀形態(tài)，并且具有250至350m2/g的表面積。4.5小時后，實施冷卻，并且過濾催化劑。反應(yīng)溶液包含11.2重量％的MHA銨鹽、0.3重量％甲硫氨酸、0.4重量％MHA酰胺并且不含氰醇。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽的方法，其通過3-甲硫基丙醛與氰化氫的反應(yīng)形成2-羥基-4-甲硫基丁腈，隨后通過水解來生產(chǎn)2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽，其中在一個處理步驟中完成由腈到2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽的催化水解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在整個反應(yīng)的水解過程中使用一種催化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述催化劑是含鈦的固體并且其包含例如氮化鈦、硫化鈦或二氧化鈦的鈦化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述鈦化合物是二氧化鈦。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述二氧化鈦包含銳鈦礦晶形。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述催化劑是氧化的鈦化合物，其中一些氧化物官能團以氫氧化物形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中使用純態(tài)的銳鈦礦或者銳鈦礦與金紅石或其它金屬化合物，例如錳、鉬、鈮、釩或鎢的氧化物或者沸石，或者兩種或多種這些化合物的混合物的混合物作為催化劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，其中在反應(yīng)完成時，從反應(yīng)溶液中分離所述催化劑并且重新使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或3的方法，其中在連續(xù)操作中使用所述催化劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中一項或多項所述的方法制得2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽用作飼料中的添加劑的用途。
11.包含根據(jù)權(quán)利要求1至9中一項或多項所述的方法制得2-羥基-4-甲硫基丁酸銨鹽的飼料添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及從2－羥基－4－甲硫基丁腈生產(chǎn)2－羥基－4－甲硫基丁酸銨鹽的方法，以及通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的2－羥基－4－甲硫基丁酸銨鹽的用途。
文檔編號C07C319/20GK1771221SQ200480009523
公開日2006年5月10日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月9日
發(fā)明者霍斯特·魏格爾, 克里斯托夫·韋克貝克, 克勞斯·胡特馬赫爾 申請人:德古薩股份公司