專利名稱：抗病毒的膦酸酯類似物的制作方法
發(fā)明的優(yōu)先權(quán)根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求享有以下美國臨時專利申請系列號的優(yōu)先權(quán)的利益60/465630，60/465400，60/465587，60/465463，60/465602，60/465598，60/465633，60/465550，60/465610，60/465720，60/465634，60/465537，60/465698，60/465667，60/465554，60/465553，60/465561，60/465548，60/465696，60/465347，60/465289，60/465478，60/465600，60/465591，60/465684，60/465821，60/465647，60/465742，60/465649，60/465690，60/465469，60/465408，60/465608，60/465584，60/465687，60/465759，60/465559，60/465322，60/465377，60/465844和60/465544，全部在2003年4月25日提交；以及2003年7月29日提交的美國臨時專利申請系列號60/490799；以及美國臨時專利申請系列號60/495687，60/495490，60/495805，60/495684，60/495600，60/495342，60/495564，60/495772，60/495592，60/495453，60/495491，60/495964，60/495317，60/495696，60/495760，60/495334，60/495671，60/495349，60/495273，60/495763，60/495345，60/495602，60/495343，60/495344，60/495278，60/495277，60/495275，60/495630，60/495485，60/495430，60/495388，60/495341，60/495631，60/495633，60/495632，60/495539，60/495387，60/495392，60/495425，60/495393和60/495616，全部在2003年8月15日提交；以及2003年10月10日提交的美國臨時專利申請系列號60/510245；以及2003年10月24日提交的美國臨時專利申請系列號60/514202，60/513948和60/514258；以及2003年10月29日提交的美國臨時專利申請系列號60/515266，；以及2003年11月12日提交的美國臨時專利申請系列號60/519476；以及2003年11月20日提交的美國臨時專利申請系列號60/524340；以及2003年12月22日提交的美國臨時專利中請系列號60/532256；以及2003年12月23日提交的美國臨時專利申請系列號60/532591。通過參考將上面所列出的所有臨時專利申請的全部并入本申請。
發(fā)明的領域本發(fā)明一般涉及具有抗病毒活性的含有膦酸酯的化合物。
發(fā)明的背景許多年來改善藥物和其他藥劑到靶細胞和組織的輸送一直是大量研究的焦點。盡管進行了許多嘗試以開發(fā)將生物活性分子輸入細胞的方法，既有體內(nèi)的和也有體外的，但是沒有一種方法證實是完全讓人滿意的。優(yōu)化抑制藥物與其細胞內(nèi)靶的結(jié)合，而最小化藥物細胞間重新分布到例如鄰近細胞，常常是困難的或無效力的。
當前胃腸道外給予患者的大部分藥劑不是靶向的，導致了藥劑全身性輸送到機體的細胞和組織，在這些地方它是非必要的并通常是不希望的。這可能導致不利的藥物副作用，并常常限制可能被施用的藥物的劑量(例如糖皮質(zhì)類固醇和其他抗炎藥)。相比較，盡管口服給藥被普遍認為是一種方便和經(jīng)濟的給藥方法，但口服給藥可能導致(a)藥物通過細胞和組織屏障，例如血/腦、上皮細胞、細胞膜的吸收，導致不希望的的全身分布，或(b)藥物在胃腸道內(nèi)的短暫停留。因此，一個主要的目標是開發(fā)將藥劑特異性靶向細胞和組織的方法。這類治療的益處包括避免了這類藥劑的不適當輸送至其它細胞和組織，例如未感染的細胞的全身性生理效應。
因此，對具有改進的藥理特性的治療性抗病毒劑存在需求，例如具有改進的抗病毒活性和藥物動力學特性，包括改善的口服生物利用度、更大的效價和延長的體內(nèi)有效半衰期的藥物。
新的抗病毒化合物應該具有更少的副作用，更不復雜的給藥方案，并且是口服活性的。特別地，需要更不麻煩的劑量方案，例如一丸，每天一次。
能夠測定病毒抑制作用的存在、不存在或量的任何實驗方法在抗病毒以及診斷有關感染狀況的存在的研究中具有實際有用性。
發(fā)明概述細胞內(nèi)的靶向可以通過允許細胞內(nèi)生物活性劑的蓄積或保留的方法和組合物實現(xiàn)。本發(fā)明提供了抗病毒化合物的新的膦酸酯類似物。這些類似物具有母體化合物的全部有用性和任選提供如下面所述的細胞內(nèi)的蓄積。
一方面，本發(fā)明提供了具有抗感染性病毒的活性的新化合物。本發(fā)明的化合物可以抑制病毒RNA聚合酶，例如但不限于乙型肝炎、丙型肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、柯薩奇A和B、鼻(Rhino)、?？?Echo)、天花、伊波拉病毒和西尼羅河病毒聚合酶。本發(fā)明的化合物可以抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒RNA依賴性RNA聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶，因此抑制病毒復制。本發(fā)明的化合物可適用于治療感染有人類逆轉(zhuǎn)錄病毒例如丙型肝炎的人類患者。
本發(fā)明一般涉及細胞內(nèi)治療化合物的蓄積或保留。更特別地，本發(fā)明涉及在病毒感染的細胞(例如感染有HCV或HIV的細胞)內(nèi)獲得活性代謝物分子的高濃度。這種有效的靶向可適用于多種治療制劑和方法。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種綴合物，它包含與一個或多個膦酸酯基團連接的抗病毒化合物；或藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式501-561任意一個的化合物







它被一個或多個基團A0取代，其中A0是A1、A2或W3，條件是綴合物包含至少一種A1；A1是
A2是 A3是 Y1獨立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；以及當Y2連接兩個亞磷原子時，Y2還可以是C(R2)(R2)；Rx獨立地是H，R1，R2，W3，保護基團，或式
其中Ry獨立地是H，W3，R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H，R1，R3或R4，其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代或在碳原子上結(jié)合在一起，兩個R2基團形成一個3到8個碳原子的環(huán)并且該環(huán)可以被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3與雜原子連接時，那么R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中每個R4被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或-SOM2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是W3，獨立地被1、2、或3個A3基團取代；
M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；X149是胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶、5-烷基尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、5-鹵胞嘧啶、5-烷基胞嘧啶或2，6-二氨基嘌呤；X150是OH、Cl、NH2、H、Me或MeO；X151是H、NH2或NH-烷基；X152和X153獨立地是H、烷基或環(huán)丙基X154是鹵素；X155是烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、鏈烯氧基或芳基烷氧基；X156是烷基；和X157是胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷或二氨基嘌呤。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有以下式的綴合物[DRUG]-(A0)nn其中DRUG是式501-561的任一式的化合物；Nn是1、2或3；A0是A1、A2或W3，條件是綴合物包含至少一種A1；A1是
A2是 A3是 Y1獨立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；并且當Y2連接兩個亞磷原子時，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx獨立地是H，R1，R2，W3，保護基團，或式
其中Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H、R1、R3或R4，其中每個R4獨立地被0到3個R3基團取代或在碳原子上結(jié)合在一起，兩個R2基團形成一個3至8個碳的環(huán)并且該環(huán)可以被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3與雜原子連接時，那么R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中每個R4被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或-SOM2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是W3，獨立地被1，2，或3個A3基團取代；
M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；X149是胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶、5-烷基尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、5-鹵胞嘧啶、5-烷基胞嘧啶，或2，6-二氨基嘌呤；X150是OH、Cl、NH2、H、Me，或MeO；X151是H、NH2，或NH-烷基；X152和X153獨立地是H、烷基，或環(huán)丙基；X154是鹵素；X155是烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、鏈烯氧基，或芳基烷氧基；X156是烷基；和X157胸腺嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷，或二氨基嘌呤.
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式1-108中任一式的綴合物







或它的互變異構(gòu)體 或它的互變異構(gòu)體




其中A0是A1；A1是 A3是 Y1獨立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；并且當Y2連接兩個亞磷原子時，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx獨立地是H，R2，W3，保護基團，或式
Ry獨立地是H，W3，R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H，R3或R4其中每個R4基團獨立地被0到3個R3基團獨立取代；R3是R3a，R3b，R3c，或R3d，條件是當R3與雜原子連接時，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中每一個R4在0到3個R3基團取代；R5a獨立地是1到18個碳原子的亞烷基，2到18個碳原子的亞烯基，或2到18個碳原子的亞炔基，其中亞烷基、亞烯基或亞炔基中任意一個被0-3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；
W6是W3，獨立地被1，2，或3個A3基團取代；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；X51是H，α-Br，或β-Br；X52是C1-C6烷基或C7-C10芳基烷基；X53是H、烷基或被取代的烷基；X54是CH或N；X55是胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶、5-鹵尿嘧啶、5-烷基尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、5-鹵胞嘧啶、5-烷基胞嘧啶，或2，6-二氨基嘌呤；X56是H，Me，Et，或i-Pr；X57是H或F；X58是OH，Cl，NH2，H，Me，或MeO；X59是H或NH2；X60是OH，Cl，NH2，或H；X61是H，NH2，或NH-烷基；X62和X63獨立地是H、烷基或環(huán)丙基；X64是H，N3，NH2或NHAc；X65是鹵素；X66是烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、鏈烯氧基、芳基烷氧基；X67是O或NH；X68是H，乙酸鹽，苯甲基，芐氧羰基，或氨基保護基團；
X69是H或烷基；X70是H；烷基；被包含三個到大約六個碳原子的環(huán)烷基取代的烷基，它任選被一個或多個烷基取代；鏈烯基；被包含三個到大約六個碳原子的環(huán)烷基取代的鏈烯基，它任選被一個或多個烷基取代；羥基取代的烷基；烷氧基-取代的烷基；酰氧基-取代的烷基；芳基；取代的芳基；芳基烷基；或(取代的芳基)烷基；X71和X72各自獨立地是氫、烷基、苯基或取代的苯基；X73是烷氧基、取代的烷基、烷基酰胺氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、疊氮基、氯、羥基，1-嗎啉基、1-吡咯烷基和烷基硫代；X74是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；X75和X76與X74中的氮或碳連接，其中X75是H、鹵素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(氟代)C1-C6烷基、(氟代)C1-C6烷氧基、C2-C8烷氧基烷基、(氟代)C2-C8烷氧基烷基、N(Ra)(Rb)，(CH2)1-3N(Ra)(Rb)，(CH2)0-3Rc，或O(CH2)0-3Rc；并且X76是H、鹵素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(氟代)C1-6烷基、(氟代)C1-6烷氧基、C2-8烷氧基烷基、(氟代)C2-8烷氧基烷基、N(Ra)(Rb)，(CH2)1-3N(Ra)(Rb)，(CH2)0-3Rc，O(CH2)0-3Rc，(CH2)0-3Rd，O(CH2)0-3Rd，C(＝O)CH2C(＝O)Re，或Rf；Ra和Rb各自獨立地是H，C1-C6烷基或(氟代)C1-C6烷基；Rc是芳基或取代的芳基；Rd是雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Re是雜芳基或取代的雜芳基；Rf是X120-NH(CH2)1-3X121，其中X120是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，它是飽和的或不飽和的，并且它包含碳原子和從1到3個氮原子，并且它是未被取代的或被選自下列取代基的一種或多種取代基取代鹵素、氰基、OH、(CH2)1-4OH、氧代、N(Ra)(Rb)、C1-C6烷基、氟化的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟化的C1-C6烷氧基、(CH2)0-4CO2Ra、(CH2)0-4C(＝O)N(Ra)(Rb)、(CH2)0-4SO2Ra、(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、(CH2)0-4N(Ra)C(＝O)Rb、(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb、C2-C8烷氧基烷基和(氟代)C2-C8烷氧基烷基；并且X121是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，它是未被取代的或被選自下列取代基的一種或多種取代基取代鹵素、氰基、OH，(CH2)1-4OH、氧代、N(Ra)(Rb)、C1-C6烷基、氟化的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟化的C1-C6烷氧基、(CH2)0-4CO2Ra、(CH2)0-4C(＝O)N(Ra)(Rb)、(CH2)0-4SO2Ra，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、(CH2)0-4N(Ra)C(＝O)Rb、(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb、C2-C8烷氧基烷基和(氟代)C2-C8烷氧基烷基；X77是H或C1-6烷基；X78是OH、受保護的羥基或N(Ra)(Rb)；X79與X74中的氮或碳連接；并且X79是H、鹵素、硝基、氧代、C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷氧基，C1-6烷氧基，(氟代)C1-6烷基，(氟代)C1-6烷氧基，C2-8烷氧基烷基，(氟代)C2-8烷氧基烷基，N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)，C(＝O)N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4C(＝O)N(Ra)(Rb)，N(Ra)C(＝O)Rb，(CH2)1-4N(Ra)C(＝O)Rb，SO2Ra(CH2)1-4SO2Ra，SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb，(CH2)0-3Rc，或(CH2)0-3Rg；Rg是一種5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和的或不飽和的，并且它包含一個或多個碳原子和從1到4個氮原子，所述雜環(huán)是未被取代的或被選自下列取代基的一種或多種取代基取代鹵素、氰基、OH、(CH2)1-4OH、氧代、N(Ra)(Rb)、C1-C6烷基、(氟代)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(氟代)C1-C6烷氧基、(CH2)0-4CO2Ra、(CH2)0-4C(＝O)N(Ra)(Rb)、(CH2)0-4SO2Ra、(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、(CH2)0-4N(Ra)C(＝O)Rb、(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)、(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb、C2-C8烷氧基烷基、(氟代)C2-C8烷氧基烷基、苯基和苯甲基；X80是(i)5-或6-元雜芳環(huán)，它包含1到4個氮原子，0到2個硫原子，和至少一個碳原子，或(ii)8-到10-元稠合的雙環(huán)雜環(huán)，它包含1到4個氮原子，0到2個硫原子，和碳原子，其中與中央二酮部分連接的雜環(huán)的環(huán)是5-或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)包含至少一個氮或硫原子，雜環(huán)的其他環(huán)是飽和的或不飽和的環(huán)；其中X80經(jīng)一個碳原子與中心丙烯酮(propenone)部分連接，并且X80上至少一個氮或硫原子鄰近連接點；X81與X80上的氮或碳連接，而且獨立地選自H、鹵素、OH、(CH2)1-4OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(氟代)C1-C6烷基、(氟代)C1-C6烷氧基、C1-C8烷氧基烷基、(氟代)C1-C8烷氧基烷基、N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)、C(＝O)N(Ra)(Rb)、(CH2)1-4C(＝O)N(Ra)(Rb)、N(Ra)C(＝O)Rb、(CH2)1-4N(Ra)C(＝O)Rb、SO2Ra、(CH2)1-4SO2Ra、SO2N(Ra)(Rb)、(CH2)1-4SO2N(Ra)(Rb)、(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb和(CH2)0-3Rb；X82是OH、F、或氰基；X83是N或CH；X84是順式H或反式H；X85是C8-C16烷基，它碳鏈中可以任選包含一到五個氧原子；X86是H、甲基、羥甲基、或氟甲基；X87和X88各自獨立地是H或C1-4烷基，該烷基任選被OH、氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、或一個到三個鹵素原子取代；X89是-O-或-S(O)n-，其中n代表0、1或2；X90是H、甲基、羥甲基或氟甲基；X91是H羥基、烷基、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、溴乙烯基，-C(O)O(烷基)，-O(?；?，烷氧基，鏈烯氧基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)，-NH(酰基)，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；X92是H、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或C1-4烷基，其任選被氨基、羥基或1到3個氟原子取代；X93和X94之一是羥基或C1-4烷氧基，并且X93和X94中的另一個選自下列基團H；羥基；鹵素；C1-4烷基，其任選被1到3個氟原子取代；C1-10烷氧基，其任選被C1-3烷氧基或1到3個氟原子取代；C2-6鏈烯氧基；C1-4烷基硫代；C1-8烷基羰基氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基；和二(C1-4烷基)氨基；或X93是H、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、或C1-4烷基，其任選被氨基、羥基或1到3個氟原子取代，并且X92和X94之一是羥基或C1-4烷氧基，并且X92和X94中的另一個選自下列基團H；羥基；鹵素；C1-4烷基，其任選被1到3個氟原子取代；C1-10烷氧基，其任選被C1-3烷氧基或1到3個氟原子取代；C2-6鏈烯氧基；C1-4烷基硫代；C1-8烷基羰基氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基；和二(C1-4烷基)氨基；或X92和X93與它們所連接的碳原子一起形成3-到6元飽和的單環(huán)系統(tǒng)，其任選包含選自O、S和NC0-4烷基的雜原子；X95是H、OH、SH、NH2、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C3-6環(huán)烷基氨基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或CF3；或X92和X95能夠任選地結(jié)合為連接它們所連接的兩個碳原子的鍵；X96是H、甲基、羥甲基、或氟甲基；X97選自下列基團 U、G，和J各自獨立地是CH或N；D是N，CH，C-CN，C-NO2，C-C1-3烷基，C-NHCONH2，C-CONT11T11，C-CSNT11T11，C-COOT11，C-C(＝NH)NH2，C-羥基，C-C1-3烷氧基，C-氨基，C-C1-4烷基氨基，C-二(C1-4烷基)氨基，C-鹵素，C-(1，3-噁唑-2-基)，C-(1，3噻唑-2-基)，或C-(咪唑-2-基)；其中烷基是未被取代的或被獨立地選自鹵素、氨基、羥基、羧基、和C1-3烷氧基的一到三個基團取代；E是N或CT5；
Wa是O或S；T1是H，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，或C1-4烷基，其任選被氨基、羥基、或1到3個氟原子取代，并且T2和T3中的一個是羥基或C1-4烷氧基，而T2和T3中的另外一個選自以下基團H；羥基；鹵素；C1-4烷基，其任選被1到3個氟原子取代；C1-10烷氧基，任選被C1-3烷氧基或1到3個氟原子取代；C2-6鏈烯氧基；C1-4烷基硫代；C1-8烷基羰氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基；和二(C1-4烷基)氨基；或T2是H，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，或C1-4烷基，其任選被氨基、羥基、或1到3個氟原子取代，并且T1和T3之一是羥基或C1-4烷氧基，而T1和T3中的另一個是選自下列基團H；羥基；鹵素；C1-4烷基，任選被1到3個氟原子取代；C1-10烷氧基，任選被C1-3烷氧基或1到3個氟原子取代；C2-6鏈烯氧基；C1-4烷基硫代；C1-8烷基羰氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基；和二(C1-4烷基)氨基；或T1和T2與它們所連接的碳原子一起形成一個3-到6元飽和的單環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)任選包含選自O、S、和NC0-4烷基的雜原子；T4和T6各自獨立地是H，OH，SH，NH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6環(huán)烷基氨基，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或CF3；T5是H，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-4烷基氨基，CF3，或鹵素；T14是H，CF3，C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，C3-6環(huán)烷基氨基，或二(C1-4烷基)氨基；T7是H，氨基，C1-4烷基氨基，C3-6環(huán)烷基氨基，或二(C1-4烷基)氨基；每一個T11獨立地是H或C1-6烷基；T8是H，鹵素，CN，羧基，C1-4烷氧基羰基，N3，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羥基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫代，C1-6烷基磺?；?，或(C1-4烷基)0-2氨甲基；X98是甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙基，甲基，環(huán)丙基，N-甲氨基，或N-甲酰胺基；X99是甲基，氯，或三氟甲基；X100是H，甲基，乙基，環(huán)丙基，乙烯基，或三氟甲基；X101是H，甲基，乙基，環(huán)丙基，氯，乙烯基，烯丙基，3-甲基-1-丁烯-基；X102是胸腺嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，肌苷，或二氨基嘌呤；X103是OH，OR，NR2，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，或I；X104是腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫嘧啶，6-硫鳥嘌呤，4-硫胸腺嘧啶，4-硫尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，或吡唑并[3，4-d]嘧啶；X105選自O，C(Ry)2，OC(Ry)2，NR和S；X106選自O，C(Ry)2，C＝C(Ry)2，NR和S；X107選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫嘧啶，6-硫鳥嘌呤，4-硫胸腺嘧啶，4-硫尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，和吡唑并[3，4-D]嘧啶；X108獨立選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br，和I；
X109選自H，C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C1-C8鏈烯基，取代的C1-C8鏈烯基，C1-C8炔基，和取代的C1-C8炔基，X110獨立地是O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；X111是腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿嘧啶核苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫嘧啶，6-硫鳥嘌呤，4-硫胸腺嘧啶，4-硫尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，或吡唑并[3，4-D]嘧啶；X112獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br，和I；X113是F；X114獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，羧基，硫酸鹽，氨基磺酸鹽，磺酸鹽，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸鹽，4-二烷基氨基吡啶鎓，羥基取代的C1-C8烷基，C1-C8烷基硫醇(alkylthiol)，烷基磺?；?，芳基磺?；蓟鶃喕酋；?-SOAr)，芳硫基，-SO2NR2，-SOR，-C(＝O)OR，-C(＝O)NR2，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰基，疊氮基，硝基，C1-C8烷氧基，取代的C1-C8烷基，C1-C8鏈烯基，取代的C1-C8鏈烯基，C1-C8炔基，取代的C1-C8炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，保護基團，或W3；或當兩個Ry結(jié)合在一起時，形成一個3到7個碳原子的碳環(huán)；X115獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br，和I；和X116選自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8鏈烯基，C1-C8取代的鏈烯基，C1-C8炔基，和C1-C8取代的炔基。
本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包含有效量的本發(fā)明的綴合物，或其藥劑學上可接受的鹽或溶劑化物，和藥學上可接受的賦形劑。
本發(fā)明涉及一種增加抗病毒化合物的細胞蓄積和保留的方法，它包括將所述化合物與一個或多個膦酸酯基團連接。
本發(fā)明也提供一種在動物(例如哺乳動物)體內(nèi)抑制病毒感染的方法，該方法包括給予動物有效量的本發(fā)明的綴合物。
本發(fā)明也提供用于醫(yī)學治療(優(yōu)選用于治療動物中的病毒感染)的本發(fā)明的化合物，以及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)適用于治療動物(例如哺乳動物)中病毒感染的藥物的用途。
本發(fā)明也提供了本申請公開的方法和新的中間體，它們用于制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的一些化合物適用于制備本發(fā)明的其它化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制樣品中病毒感染的方法，該方法包含使用本發(fā)明的化合物或組合物處理懷疑含有病毒的樣品。
示范性權(quán)利要求的詳細描述下面詳細參照本發(fā)明的某些權(quán)利要求，在附隨的結(jié)構(gòu)和式中舉例說明了它們的實例。雖然將結(jié)合列舉的權(quán)利要求描述本發(fā)明，但將要理解的是它們并不意旨將本發(fā)明限制于那些權(quán)利要求。相反，本發(fā)明意旨覆蓋全部替代方案、修飾和等同物，它們可以被包括在權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
定義除非另作陳述，否則下述本文應用的術語和短語意旨具有如下含義當本文使用商品名稱時，申請意指獨立包括商品名稱產(chǎn)品和商品名稱產(chǎn)品的活性藥物成分。
“生物利用度”是在藥物活性物質(zhì)進入體內(nèi)后，靶組織對所述物質(zhì)可利用的程度。藥物活性物質(zhì)的生物利用度的增加能夠?qū)颊咛峁└行屎透行У闹委?，因為對于給定的劑量，在靶組織位點將有更多的藥物活性物質(zhì)被利用。
術語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括分子內(nèi)的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到雜原子上，3)單鍵連接到雜原子上，和4)單鍵連接到另一個雜原子上，其中每個雜原子可以是相同的或不同的。術語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”也包括官能團或部分，其包含呈與上面所述三價磷相同的氧化狀態(tài)的三價磷，以及包含前藥部分的官能團或部分，前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有上面描述的特性的三價磷。例如，術語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括膦酸、膦酸單酯、膦酸二酯、膦酸酰胺化物、硫代膦酸酯(phosphonthioate)官能團。在本發(fā)明的一個特殊實施方案中，術語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括分子內(nèi)的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧上，和4)單鍵連接到另一個氧上，以及官能團或部分，該官能團或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有如此特性的三價磷。在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，術語“膦酸酯”和“膦酸酯基團”包括分子內(nèi)的官能團或部分，所述分子包含三價磷，該三價磷1)單鍵連接到碳上，2)雙鍵連接到氧上，3)單鍵連接到氧或氮上，和4)單鍵連接到另一個氧或氮上，以及官能團或部分，該官能團或部分包含前藥部分，該前藥部分能與化合物分開以便化合物保留具有如此特性的三價磷。
本發(fā)明應用的術語“前藥”指當被給予生物系統(tǒng)時，由于自發(fā)的化學反應、酶催化的化學反應、光解作用，和/或代謝化學反應而產(chǎn)生藥物物質(zhì)，即活性成分的任何化合物。因此前藥是治療活性化合物的共價修飾類似物或潛在形式。
“前藥部分”是指不穩(wěn)定的官能團，它在通過水解作用、酶促裂解或通過一些其他過程的細胞內(nèi)系統(tǒng)地新陳代謝的過程中與活性抑制化合物分離(Bundgaard，Hans，“Design and Application of Prodrugs”inA Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Eds.Harwood AcademicPublishers，pp.113-191)。能與本發(fā)明的膦酸酯前藥化合物酶激活機制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物的酶、磷酯酶、膽堿酯酶、和磷酸酶(phosphases)。前藥部分能夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用，以優(yōu)化藥物遞送、生物利用度和功效。前藥部分可以包括活性代謝產(chǎn)物或藥物自身。
示范性的前藥部分包括水解敏感的或不穩(wěn)定的酰氧甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9是C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C6-C20芳香基或C6-C20取代的芳香基。酰氧烷基酯首先被用作羧酸的前藥策略，之后被Farquhar等.(1983)J.Pharm.Sci.72324；也被美國專利號4816570，4968788，5663159和5792756用于磷酸酯和膦酸酯。之后，酰氧烷基酯被用于遞送膦酸穿過細胞膜和增加口服生物利用度。酰氧烷基酯的一個接近的變體，烷氧基羰基氧烷基酯(碳酸酯)，作為發(fā)明組合的化合物中的前藥部分，也可以增加口服生物利用度。示范性的酰氧基甲酯是新戊酰氧甲氧基，(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示范性的酰氧甲基碳酸酯前藥部分是新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
膦酸酯基團可以是一種膦酸酯前藥部分。該前藥部分可能對水解敏感，例如但不限于新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基團。可選擇的是，該前藥部分可能對酶加強的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺酯基團。
磷基團的芳基酯，特別是苯基酯，被報道具有提高口服生物利用度的作用(De Lombaert et al.(1994)J.Med. Chem.37498)。含有鄰位于磷酸酯的羧酸酯的苯基酯也有描述(Khamnei and Torrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。苯甲基酯被報道能夠產(chǎn)生母體膦酸。在一些情況下，鄰位或?qū)ξ坏娜〈梢约铀偎庾饔?。具有酰化苯酚或烷基化苯酚的苯甲基類似物可通過酶如脂酶、氧化酶等的作用，產(chǎn)生酚類化合物，其依次經(jīng)歷在苯甲基的C-O鍵處的分裂產(chǎn)生磷酸和醌甲基化物中間體。這類前藥的例子被Mitchell等(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。含有與苯甲基亞甲基連接的含羧酸酯基團的其他苯甲基前藥也已被描述(Glazier WO 91/19721)。含硫的前藥被報道適用于膦酸酯藥物的細胞內(nèi)遞送。這些前酯類含有乙硫基，其中硫醇基或被?；セ蚺c另一個硫醇基結(jié)合形成一個二硫化物。二硫化物的脫脂化或還原產(chǎn)生游離的硫中間體，該中間體隨后分解為磷酸和環(huán)硫化物(Puech等(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等(1996)J.Med.Chem.394958)。環(huán)膦酸酯也被描述為含磷化合物的前藥(Erion等，美國專利No.6312662)。
“保護基團”指掩蓋或改變官能團的性質(zhì)或整體化合物的性質(zhì)的化合物的部分。用于保護/脫保護的化學保護基團和策略是本領域公知的。例如參見，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保護基團通常被用作掩蓋某些官能團的反應性，以有助于想要的化學反應的效率，例如以有次序和計劃的方式生成和斷裂化學鍵。化合物官能團的保護改變了除受保護的官能團的反應性以外的其它物理性質(zhì)，例如極性，親脂性(疏水性)，以及可以通過普通分析工具測量的其他性質(zhì)?；瘜W保護的中間體它們自身可以是生物學活性的或非活性的。
受保護的化合物也可以呈現(xiàn)改變的，并且在一些情況下，優(yōu)化的體外和體內(nèi)性質(zhì)，諸如通過細胞膜和抗酶的降解作用或多價螯合作用。在這種角色中，具有預期療效的受保護的化合物可被稱作為前藥。保護基團的另一種功能是將母體藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍八?，由此前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化時釋放母體藥物。因為活性藥物比母體藥物可被更有效地吸收，所以前藥在體內(nèi)比母體藥物具有更大的效價。在化學中間體的情況下，在體外除去保護基團，或在前藥的情況下，在體內(nèi)除去保護基團。對于化學中間體，脫保護后得到的產(chǎn)物，例如醇是生理學上可以接受的，并不特別重要，盡管通常更理想的是該產(chǎn)物是藥理學上無害的。
任何提到本發(fā)明的任何化合物也包括提到它的生理學上可以接受的鹽。本發(fā)明化合物的生理學上可以接受的鹽的示例包括源于適宜堿的鹽，所述堿例如堿金屬(如，鈉)、堿土金屬(如，鎂)、銨和NX4+(其中X是C1-C4烷基)。生理學上可接受的氫原子或氨基的鹽包括有機羧酸的鹽，所述有機羧酸例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有機的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸；和無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的生理學上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合的陽離子，例如Na+和NX4+(其中X獨立選自H或C1-C4烷基)結(jié)合。
為了治療用途，本發(fā)明化合物的活性成分的鹽將是生理學上可以接受的，亦即它們將是源于生理學上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是生理學上可接受的酸或堿的鹽也可能發(fā)現(xiàn)是有用的，例如，在生理學上可接受的化合物的制備或純化中。所有的鹽，不論是否源于生理學上可接受的酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“烷基”是C1-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子。例子是甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
“烯基”是C2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，sp2雙鍵。實例包括但不限于，亞乙基或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，環(huán)戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是C2-C18烴，包含正、仲、叔或環(huán)碳原子，具有至少一個不飽和位置，亦即碳-碳，sp三鍵。實例包括但不限于，炔(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亞烷基”指的是1-18個碳原子的飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烷烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烷基包括但不限于，亞甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，及其類似的基團。
“亞烯基”指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體烯烴的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞烯基包括但不限于1，2-亞乙基(-CH＝CH-)。
“亞炔基”指的是2-18個碳原子的不飽和的、支鏈或直鏈或環(huán)狀烴基，并具有兩個單價的基團中心，其源自從母體炔的同一個或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子。典型的亞炔基包括但不限于，乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“芳基”指6-20個碳原子的一價芳烴基，源自從母體芳環(huán)系統(tǒng)的單一碳原子上除去1個氫原子。典型的芳基包括但不限于，源自于苯、被取代的苯、萘、蒽、聯(lián)苯和類似基團的基團。
“芳基烷基”指非環(huán)狀烷基，其中與碳原子，典型的是末端或sp3碳原子連接的氫原子中的一個被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于，苯甲基，2-苯基乙-1-基，萘甲基，2-萘乙-1-基，萘并苯甲基，2-萘并苯乙-1-基和類似基團。芳基烷基包含6-20個碳原子，例如芳基烷基的烷基部分，包括烷基，烯基或炔基，是1到6個碳原子，并且芳基部分是5到14碳原子。
“取代的烷基”，“取代的芳香基”，和“取代的芳基烷基”各自代表著烷基、芳基，和芳基烷基，其中一個或多個氫原子分別獨立被非氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-X，-R，-O-，-OR，-SR，-S-，-NR2，-NR3，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，NC(＝O)R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR -S(＝O)2O-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)O2RR，-P(＝O)O2RR-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-C(＝O)R，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(NR)NRR，其中每一X獨立地是鹵素F，Cl，Br，或I；并且每一R獨立地是-H，烷基，芳香基，雜環(huán)，保護基團或前藥部分。亞烷基，亞烯基，和亞炔基基團也可以被相似地取代。
此處使用的“雜環(huán)”包括，作為例子而不限于Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特別地第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950 to present)，尤其是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的這些雜環(huán)。在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，“雜環(huán)”包括本申請中定義的“碳環(huán)”，其中一個或多個(例如1、2、3、或4)碳原子被雜原子(例如O、N或S)取代。
雜環(huán)的例子包括，作為例子而不限于，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶(哌啶基)，噻唑基，四氫苯硫基(tetrahydrothiophenyl)，硫氧化的四氫苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，假吲哚基(indolenyl)，喹啉基，異喹啉，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛因，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，咕噸基，phenoxathinyl，2H-吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，吡嗪基，噠嗪基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，2，3-二氮雜萘基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧啶基，嗎啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并異噁唑基，羥吲哚基，苯并噁唑啉基，靛紅酰(isatinoyl)，和雙-四氫呋喃 舉例但不限于，碳鍵合的雜環(huán)是在吡啶的2，3，4，5，或6位，噠嗪的3，4，5，或6位，嘧啶的2，4，5，或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃，四氫呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氫吡咯的2，3，4，或5位，噁唑，咪唑或噻唑的2，4，或5位，異噁唑，吡唑，或異噻唑的3，4，或5位，氮丙啶的2或3位，吖丁啶的2，3，或4位，喹啉的2，3，4，5，6，7，或8位或異喹啉的1，3，4，5，6，7，或8位被鍵合。然而更典型地，碳鍵合的雜環(huán)包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，或5-噻唑基。
舉例和不限于，氮鍵合的雜環(huán)是在吖丁啶，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氫吲哚，1H-吲唑，氮丙啶的1位，異吲哚或異吲哚啉的2位，嗎啉的4位，和咔唑，或β-咔啉的9位。然而更典型地，氮鍵合的雜環(huán)包括1-氮丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
“碳環(huán)”指飽和的、不飽和的或芳環(huán)，作為單環(huán)具有3到7個碳原子，作為雙環(huán)有7到12個碳原子，作為多環(huán)至多約20個碳原子。單環(huán)碳環(huán)具有3到6個環(huán)原子，更加典型地，5或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7到12個環(huán)原子，例如，排列為雙環(huán)-[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系統(tǒng)，或排列為雙環(huán)-[5，6]或[6，6]系統(tǒng)的9或10個環(huán)原子。單環(huán)碳環(huán)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊-1-烯基，1-環(huán)戊-2-烯基，1-環(huán)戊-3-烯基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-烯基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，苯，螺烷基(spiryl)和萘基。
“連接體”或“連接”指包含共價鍵或原子鏈或原子基團的化學部分，所述原子將膦酸酯基共價連接到藥物上。連接體包括取代基A1和A3的部分，其包括部分如烷氧基(例如，聚乙烯氧，PEG，聚亞甲基氧)和烷氨基(例如，聚乙烯氨基，JeffamineTM)的重復單位；和二酸酯和酰胺類包括琥珀酸酯，琥珀酸酰胺，二羥乙酸酯，丙二酸酯和己酰胺。
術語“手性的”是指具有鏡像配偶體的不可疊加性質(zhì)的分子，而術語“非手性的”是指可以在其鏡像配偶體上可疊加的分子。
術語“立體異構(gòu)體”指具有同一化學構(gòu)成，但是原子或基團在空間的排列不同的化合物。
“非對映體”指具有兩個或更多個手性中心并且其分子互相不是鏡像的立體異構(gòu)體。非對映體具有不同的物理性質(zhì)，例如熔點，沸點，光譜性質(zhì)，和反應性。非對映體的混合物在高分辨率的分析方法下，例如電泳和色譜法，可以分離。
“對映體”指為互相非可疊加鏡像的化合物的兩種立體異構(gòu)體。
術語“治療”或“治療”，在某種程度上它涉及一種疾病或狀況，包括預防疾病或狀況發(fā)生，抑制疾病或狀況，消除疾病或狀況，和/或解除疾病或狀況的一種或多種癥狀。
此處應用的立體化學的定義和慣例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill出版公司，紐約；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，紐約。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有關分子手性中心的分子絕對構(gòu)型。字首的d和1或(+)和(-)被用于指示平面偏振光的被化合物旋轉(zhuǎn)的標志，(-)或1表示化合物是左旋的。字首帶(+)或d的化合物是右旋的。對于給定的化學構(gòu)造來說，除了它們是互為鏡像之外，這些立體異構(gòu)體是相同的。一種特殊的立體異構(gòu)體也被稱為對映異構(gòu)體，并且這類異構(gòu)體的混合物常被稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50∶50混合物被稱為外消旋混合物或外消旋化物，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，它可以產(chǎn)生。術語“外消旋混合物”和“外消旋化物”指的是兩種對映異構(gòu)體物種的等摩爾混合物，缺乏旋光性。
保護基團在本發(fā)明的上下文中，保護基團包括前藥部分和化學保護基團。
保護基團是可以獲得的，通常是已知的和被使用過的，并且在合成過程中，亦即制備本發(fā)明化合物的途徑與方法，被任選用于阻止受保護的基團發(fā)生副反應。對于大部分情況，對于要保護哪個基團的決定，何時實施，和化學保護基團“PG”的性質(zhì)將取決于要被對抗的反應的化學(例如，酸性的，堿性的，氧化的，還原的或其他條件)和合成的預期方向。PG基團不需要相同，并且通常不相同，如果化合物被多個PG取代。通常，PG將被用于保護官能團諸如羧基，羥基，硫代，或氨基的基團，并且因此被用于阻止副反應或者另外促進合成的效率。脫保護產(chǎn)生游離的、脫保護基團的順序取決于合成的預期方向和將要遇到的反應條件，并且可以本領域技術人員決定的任何順序發(fā)生。
本發(fā)明化合物的不同的官能團可以被保護。例如，-OH基的保護基團(不論是羥基，羧酸，膦酸，還是其他官能)包括“醚-或酯-形成基團”。醚-或酯-形成基團在本申請?zhí)岢龅暮铣煞桨钢心軌蚱鸹瘜W保護基團的功能。然而，正如本領域技術人員熟知的，一些羥基和硫代保護基團既不是醚-形成基團，也不是酯-形成基團，并且包括在下面討論的酰胺。
非常大量的羥基保護基團和酰胺-形成基團和相應的化學裂解反應都被描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)。也可見于Kocienski，Philip J.；protecting group(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，通過引用以其整體將它并入本申請。特別是第1章，保護基團概述第1-20頁，第2章，羥基保護基團，第21-94頁，第3章，二醇保護基團，第95-117頁，第4章，羧基保護基團，第118-154頁，第5章，羰基保護基團，第155-184頁。關于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸保護基團和關于酸的其他保護基團見下面開始敘述的Greene。這樣的基團包括，舉例和不限于酯類、酰胺類、酰肼類等。
醚-和酯-形成保護基團酯-形成基團包括(1)膦酸酯-形成基團，例如膦酸酰胺化物酯、磷硫酰酯、膦酸酯，和膦酸-二-酰胺化物；(2)羧基酯-形成基團，和(3)硫酯-形成基團，例如磺酸酯、硫酸酯和亞磺酸酯。
本發(fā)明化合物的膦酸酯部分可以是或可以不是前藥部分，亦即它們可以或可能對水解或酶解或修飾敏感。某些膦酸酯部分在大部分或幾乎全部代謝條件下是穩(wěn)定的。例如，二烷基膦酸酯，當烷基是兩個或多個碳時，由于慢速水解，可能具有可察覺的體內(nèi)穩(wěn)定性。
在膦酸酯前藥部分的上下文中，大量關于膦酸的結(jié)構(gòu)多樣的前藥已經(jīng)被描述，(Freeman and Ross inProgress in Medicinal Chemistry34112-147(1997))并且被包括在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。示范性膦酸酯-形成基團是具有下式的亞結(jié)構(gòu)A3中的苯基碳環(huán)， 其中R1可以是H或C1-C12烷基；m1是1，2，3，4，5，6，7或8，并且苯基碳環(huán)被0到3個R2基團取代。當Y1是O時，形成乳酸酯，和當Y1是N(R2)，、N(OR2)或N(N(R2)2時，得到膦酸酰胺化物酯。
在其酯-形成的角色中，保護基團典型地與任意酸性基團結(jié)合，例如，舉例和不限制于，-CO2H或-C(S)OH基團，因此導致-CO2Rx其中Rx如本申請中所定義。同樣，Rx例如包括WO 95/07920中列舉的酯基。
保護基團的例子包括C3-C12雜環(huán)(上面描述的)或芳基。這些芳基可以任選是多環(huán)的或單環(huán)的。例子包括苯基、螺基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、2-和4-咪唑基、2-，4-和5-噁唑基、3-和4-異噁唑基、2-，4-和5-噻唑基，3-，4-和5-異噻唑基、3-和4-吡唑基、1-，2-，3-和4-吡啶基，和1-，2-，4-和5-嘧啶基，被鹵素取代的C3-C12雜環(huán)或芳基，R1，R1-O-C1-C12亞烷基，C1-C12烷氧基，CN，NO2，OH，羧基，羧基酯，硫醇，硫酯，C1-C12鹵代烷基(1-6個鹵素原子)，C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基。這類基團包括2-，3-和4-烷氧基苯基(C1-C12烷基)，2-，3-和4-甲氧苯基，2-，3-和4-乙氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二乙氧苯基，2-和3-碳乙氧基(carboethoxy)-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-4-羥苯基，2-和3-乙氧基-5-羥苯基，2-和3-乙氧基-6-羥苯基，2-，3-和4-O-乙酰苯基，2-，3-和4-二甲基氨基苯基，2-，3-和4-甲基巰基苯基，2-，3-和4-鹵代苯基(包括2-，3-和4-氟苯基和2-，3-和4-氯苯基)，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-雙羧基乙基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二甲氧苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-和3，5-二鹵苯基(包括2，4-二氟苯基和3，5-二氟苯基)，2-，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基)，2-，3-和4-氰基苯基，2-，3-和4-硝基苯基，2-，3-和4-鹵代烷基苯基(1到5個鹵素原子，C1-C12烷基包括4-三氟甲基苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基和2-，3-和4-三氯甲苯基)，4-N-甲基哌啶基，3-N-甲基哌啶基，1-乙基哌嗪基，苯甲基，烷基水楊基苯基(C1-C4烷基，包括2-，3-和4-乙基水楊基苯基)，2-，3-和4-乙酰苯基，1，8-二羥基萘基(-C10H6-OH)和芳氧基乙基[C6-C9芳基(包括苯氧基乙基)]，2，2′-二羥基聯(lián)苯基，2-，3-和4-N，N-二烷基氨基酚，-C6H4CH2-N(CH3)2，三甲氧苯甲基，三乙氧苯甲基，2-烷基吡啶基(C1-4烷基)； 2-羧基苯基的C4-C8酯；和C1-C4亞烷基-C3-C6芳基(包括苯甲基，-CH2-吡咯基，-CH2-噻吩基，-CH2-咪唑基，-CH2-噁唑基，-CH2-異噁唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-異噻唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-吡啶基和-CH2-嘧啶基)，其在芳基部分被3到5鹵原子取代或被1到2個選自下述的原子或基團取代鹵素，C1-C12烷氧基(包括甲氧基和乙氧基)，氰基，硝基，OH，C1-C12鹵代烷基(1到6個鹵原子；包括-CH2CCl3)，C1-C12烷基(包括甲基和乙基)，C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基；烷氧基乙基[C1-C6烷基包括-CH2-CH2-O-CH3(甲氧基乙基)]；被關于芳基的上述基團的任一種，特別是OH或被1到3個鹵原子取代的烷基(包括-CH3，-CH(CH3)2，-C(CH3)3，-CH2CH3，-(CH2)2CH3，-(CH2)3CH3，-(CH2)4CH3，-(CH2)5CH3，-CH2CH2F，-CH2CH2Cl，-CH2CF3，和-CH2CCl3)； -N-2-丙基嗎啉代，2，3-二氫-6-羥基茚，芝麻酚，兒茶酚單酯，-CH2-C(O)-N(R1)2，-CH2-S(O)(R1)，-CH2-S(O)2(R1)，-CH2-CH(OC(O)CH2R1)-CH2(OC(O)CH2R1)，膽甾烯基，烯醇丙酮酸酯(HOOC-C(＝CH2)-)，丙三醇；5或6碳單糖，二糖或低聚糖(3到9個單糖基)；甘油三酯，例如α-D-β-甘油二酯(其中包含甘油酯脂類的脂肪酸通常是天然地存在的飽和的或不飽和的C6-26，C6-18或C6-10脂肪酸，諸如亞油酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，棕櫚油酸，亞麻酸和類似的脂肪酸)，其通過甘油三酯的甘油基氧被連接到此處的母體化合物的?；希煌ㄟ^磷脂的磷酸酯連接到羧基上的磷脂；2-苯并[c]呋喃酮基(顯示在Clayton et al.，Antimicrob.AgentsChemo.(1974)5(6)670-671的

圖1中；環(huán)狀碳酸酯，例如(5-Rd-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基酯(Sakamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.(1984)32(6)2241-2248)其中Rd是R1，R4或芳基；和 本發(fā)明化合物的羥基任選被WO 94/21604中公開的基團III，IV或V中的一個或被異丙基取代。
表A列舉了保護基團酯部分的例子，該部分例如可以通過氧被連接到-C(O)O-和-P(O)(O-)2基團上。也顯示了幾個酰胺化物，其直接連接到-C(O)-或-P(O)2上。結(jié)構(gòu)1-5，8-10和16，17，19-22的酯通過使本文具有游離羥基的化合物與相應的鹵化物(氯化物或酰氯和類似物)和N，N-二環(huán)己基-N-嗎啉羧基脒(carboxamidine)(或另一種堿諸如DBU，三乙胺，CsCO3，N，N-二甲基苯胺和類似物)在DMF(或其它溶劑諸如乙腈或N-甲基吡咯烷酮)中反應來合成。當被保護的化合物是一種膦酸酯時，結(jié)構(gòu)5-7，11，12，21，和23-26的酯是通過醇或醇鹽(或在化合物例如13，14和15的情況下為相應的胺)與一氯膦酸酯或二氯膦酸酯(或另一個激活的膦酸酯)的反應而合成的。
表A1.-CH2-C(O)-N(R1)2* 10.-CH2-O-C(O)-C(CH3)32.-CH2-S(O)(R1) 11.-CH2-CCl33.-CH2-S(O)2(R1)12.-C6H54.-CH2-O-C(O)-CH2-C6H513.-NH-CH2-C(O)O-CH2CH35.3-膽固醇14.
-N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH36.3-吡啶基15.-NHR17.N-乙酰嗎啉基16.-CH2-O-C(O)-C10H158.-CH2-O-C(O)-C6H517.-CH2-O-C(O)-CH(CH3)29.-CH2-O-C(O)-CH2CH318.-CH2-C#H(OC(O)CH2R1)-CH2--(OC(O)CH2R1)*19. 20. 21.
22. 23. 24. 25. 26. #-手性中心是(R)，(S)或外消旋化物。
其它適合此處應用的酯類被描述在EP 632048中。
保護基團也包括形成前官能度(profunctionalities)的“雙酯”(“double ester”)，例如-CH2OC(O)OCH3， -CH2SCOCH3，-CH2OCON(CH3)2，或結(jié)構(gòu)式-CH(R1或W5)O((CO)R37)或-CH(R1或W5)((CO)OR38)的烷基-或芳基-酰氧烷基(其結(jié)合到酸性基團的氧上)，其中R37和R38是烷基，芳基，或烷基芳基(見美國專利No.4,968,788)。經(jīng)常地R37和R38是大體積基團(bulky groups)，例如分枝的烷基，鄰-取代的芳香基，間位-取代的芳香基，或它們的組合，包括1-6個碳原子的正、仲、異和叔烷基。一個例子就是新戊酰氧甲基基團。對于口服給藥的前藥，這些特別有用。此類有用的保護基團的例子是烷基酰氧甲基酯和它們的衍生物，包括-CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3， -CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)C(CH3)3，-CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3，-CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3，-CH2OC(O)CH2CH(CH3)2，-CH2OC(O)C6H11，-CH2OC(O)C6H5，-CH2OC(O)C10H15，-CH2OC(O)CH2CH3，-CH2OC(O)CH(CH3)2，-CH2OC(O)C(CH3)3和-CH2OC(O)CH2C6H5。
在一些權(quán)利要求中，被保護的酸性基團是酸性基團的酯和包含羥基的官能度的殘基。在其它的權(quán)利要求中，氨基化合物被用于保護酸性官能度。適宜的含有羥基的或含有氨基的官能度的殘基在上面被闡明或可見于WO 95/07920。特別感興趣的是氨基酸、氨基酸酯、多肽、或芳基醇的殘基。典型的氨基酸、多肽和羧基酯化的氨基酸殘基作為基團L1或L2被描述在WO 95/07920的第11-18頁與相關的文本中。WO 95/07920清楚地教導了膦酸的酰胺化物，但是將要理解的是此類酰胺化物是與本文所闡述的任意酸基團和WO 95/07920中闡述的氨基酸殘基一起形成。
典型的用于保護酸性官能度的酯也被描述在WO 95/07920中，再次理解用此處討論的酸性基團以及與′920公開物的膦酸酯能夠形成同樣的酯類。典型的酯類基團至少在WO 95/07920第89-93頁(在R31或R35之下)，第105頁的表格，和第21-23頁(如R)被定義。特別感興趣的是未取代的芳香基的酯，諸如苯基或芳基烷基如苯甲基，或羥基，鹵素-，烷氧基-，羧基和/或烷基酯羧基取代的芳香基或烷基芳基，特別地苯基，鄰-乙氧苯基，或C1-C4烷基酯羧基苯基(水楊酸酯C1-C12烷基酯)。
受保護的酸性基團，特別地當使用WO 95/07920中的酯類或酰胺時，適用作口服給藥的前藥。然而，為了使本發(fā)明的化合物通過口服途徑給藥有效，保護酸性基團不是必需的。當具有受保護的基團，特別地氨基酸酰胺化物或取代的和未取代的芳香基酯的本發(fā)明的化合物，被全身或口服地給藥時，它們能夠在體內(nèi)水解裂解產(chǎn)生游離酸。
一種或多種酸性羥基是受保護的。如果超過一種酸性羥基是受保護的，那么相同的或不同的保護基團被應用，例如，酯類可以是不同的或相同的，或混合的酰胺化物和酯可以被應用。
在Greene(第14-118頁)中描述的典型羥基保護基團包括取代的甲基和烷基醚，取代的苯甲基醚，甲硅烷基醚，酯類包括磺酸酯，和碳酸酯。例如·醚(甲基，叔丁酰基，烯丙基)；·取代的甲基醚(甲氧甲基，甲硫甲基，叔丁基硫甲基，(苯二甲基甲硅烷基)甲氧甲基，芐氧甲基，對甲氧基芐氧甲基，(4-甲氧苯氧基)甲基，鄰甲氧基苯酚甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯氧甲基，甲硅烷氧甲基，2-甲氧基乙氧甲基，2，2，2-三氯乙氧甲基，雙(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基，四氫化吡喃基，3-溴四氫化吡喃基，四氫硫化吡喃基，1-甲氧環(huán)己基，4-甲氧四氫吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，甲氧基四氫硫代吡喃基S，S-二氧橋，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氫呋喃基，四氫呋硫代喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基))；·取代的乙基醚(1-乙氧乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-芐氧乙基，1-甲基-1-芐氧基-2-氟代乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-(苯氧氫硒基)乙基，·對-氯苯基，對甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，芐基)；·取代的芐基醚(對甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，對硝基芐基，對鹵代苯甲基，2，6-二氯苯甲基，對氰苯甲基，對苯基苯甲基，2-和4-吡咯甲基，3-甲基-2-吡咯甲基N-氧橋，二苯甲基，p，p′-二硝基二苯甲基，5-二苯并環(huán)庚基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，對甲氧苯基二苯甲基，二(對甲氧苯基)苯基甲基，三(對甲氧苯基)甲基，4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基，4，4′，4”-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基，4，4′，4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4”-三(苯甲酰苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)雙(4′，4”-二甲氧苯基)甲基，1，1-雙(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)咕噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基，苯并異噻唑基S，S-二氧橋)；·甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基1，1，2-三甲基丙甲硅烷基基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基甲硅烷基，三-對-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲硅烷基)；·酯(甲酸酯，苯甲酰甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧乙酸酯，三苯基甲氧乙酸酯，苯氧乙酸酯，對氯苯氧乙酸酯，對聚乙酸苯酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯(Pivaloate)，金剛烷酸酯(Adamantoate)，巴豆酸酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，對苯甲酸苯酯，2，4，6-三甲基苯甲酸酯(間-三甲苯甲酸酯))；·碳酸酯(甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺?；?乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，異丁基，乙烯基，烯丙基，對硝基苯基，苯甲基，對甲氧苯甲基，3，4-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，對硝基芐基，S-苯甲基硫代碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基，甲基二硫代碳酸酯)；·具有輔助裂解的基團(2-碘苯甲酸酯，4-疊氮基丁酸基，4-硝基-4-甲基戊酸酯，鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰苯磺酸酯，2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；其它酯類(2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3四甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4-二(1，1-二甲丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，異丁酸酯，單琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(Tigloate)，鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，對-聚-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和·磺酸酯(硫酸酯，甲磺酸酯(甲磺酸酯)，苯甲基磺酸酯，甲苯磺酸酯)。
典型的1，2-二醇保護基團(因此，通常兩個OH與保護官能度連在一起)被記述在Greene第118-142頁，和包括環(huán)狀的縮醛和縮酮(亞甲基，亞乙基，1-叔-丁基亞乙基，1-苯基亞乙基，(4-甲氧苯基)亞乙基，2，2，2-三氯亞乙基，丙酮化合物(異亞丙基)，亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基，亞環(huán)庚基，苯亞甲基，對-甲氧苯亞甲基，2，4-二甲氧基苯亞甲基，3，4-二甲氧基苯亞甲基，2-硝基苯亞甲基)；環(huán)狀原酸酯(甲氧基亞甲基，乙氧基亞甲基，二甲氧基亞甲基，1-甲氧基亞乙基，1-乙氧基亞乙基，1，2-二甲氧基亞乙基，α-甲氧基苯亞甲基，1-(N，N-二甲氨基)亞乙基衍生物，α-(N，N-二甲氨基)苯亞甲基衍生物，2-噁亞環(huán)戊基)；甲硅烷基衍生物(二-叔-丁基亞甲硅基)，1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)，和四-叔-丁氧基二硅氧烷-1，3-二亞基)，環(huán)碳酸酯，環(huán)硼酸酯，乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。
更加典型地，1，2-二醇保護基團包括那些表B中列舉的，還更加典型地，環(huán)氧化物，丙酮化合物，環(huán)狀的縮酮和芳基縮醛。
表B
其中R9是C1-C6烷基。
氨基保護基團另一套護基團包括Greene第315-385頁中記述的任意一種典型的氨基保護基團。它們包括·氨基甲酸酯(甲基和乙基，9-芴基甲基，9(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氫硫氧雜蒽基)]甲基，4-甲氧苯甲酰甲基)；·取代的乙基(2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷乙基，2-苯乙基，1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-鹵代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基，1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-二環(huán)己基甲酰胺基)乙基，叔-丁基，1-金剛烷基，乙烯基、烯丙基，1-異丙基烯丙基，桂皮?；?，4-硝基桂皮?；?-喹啉基，N-羥基哌啶基，烷基二硫基，苯甲基，對-甲氧苯甲基，對-硝基芐基，對-溴苯甲基，對-氯苯甲基，2，4-二氯苯甲基，4-甲基亞磺?；郊谆?-蒽基甲基，二苯甲基)；·具有輔助裂解的基團(2-甲基硫乙基，2-甲基磺?；一?-(對-甲苯磺?；?乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基異丙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，間-氯-對-酰氧苯甲基，對-(二羥基硼烷基)苯甲基，5-苯基異噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；·能夠光解裂解的基團(間-硝基苯基，3，5-二甲氧苯甲基，鄰-硝基芐基，3，4-二甲氧基-6-硝基芐基，苯基(鄰-硝基苯基)甲基)；脲-型衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基，N′-對-甲苯磺?；被驶?，N′-苯基氨基硫羰基)；·其它氨基甲酸酯類(叔-戊基，S-苯甲基硫代氨基甲酸酯，對-氰基苯甲基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，對-癸氧基苯甲基，二異丙甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，鄰-(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃甲基，2-碘乙基，異冰片基，異丁基，異煙?；?，對-(p′-甲氧苯偶氮基)苯甲基，1-甲基環(huán)丁基，1-甲基環(huán)己基，1-甲基-1-環(huán)丙甲基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基，1-甲基-1-(對-苯偶氮基苯基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，對-(苯偶氮基)苯甲基，2，4，6-三-叔-丁基苯基，4-(三甲基銨)苯甲基，2，4，6-三甲基苯甲基)；·酰胺(N-甲?；?，N-乙?；琋-氯乙?；?，N-三氯乙?；?，N-三氟乙?；琋-苯乙?；?，N-3-苯基丙?；?，N-picolinoyl，N-3-吡啶基甲酰胺，N-苯甲?；奖滨；琋-苯甲?；?，N-對-苯基苯酰基)；·具有輔助裂解的酰胺(N-鄰-硝基苯基乙酰基，N-鄰-硝基苯氧基乙?；?，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫芐氧羰基氨基)乙酰基，N-3-(對-羥苯基)丙酰，N-3-(鄰-硝基苯基)丙酰，N-2-甲基-2-(鄰-硝基苯氧基)丙酰，N-2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙酰，N-4-氯丁酰，N-3-甲基-3-硝基丁酰，N-鄰-硝基肉桂酰，N-乙酰蛋氨酸，N-鄰-硝基苯甲酰，N-鄰-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰，4，5-聯(lián)苯-3-噁唑啉-2-酮)；·環(huán)酰亞胺衍生物(N-鄰-苯二甲酰亞胺，N-二硫雜琥珀酰，N-2，3-二苯基順丁烯二酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物，5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己-2-酮，5-取代的1，3-二芐基-1，3-5-三氮雜環(huán)己-2-酮，1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；·N-烷基和N-芳基胺(N-甲基，N-烯丙基，N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基，N-3-乙酰氧基丙基，N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯啉-3-基)，季銨鹽，N-苯甲基，N-二(4-甲氧苯基)甲基，N-5-二苯并環(huán)庚基，N-三苯甲基，N-(4-甲氧苯基)二苯甲基，N-9-苯基芴基，N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基，N-二茂鐵基甲基，N-2-吡啶甲胺N′-氧化物)；·亞胺衍生物(N-1，1-二甲基硫亞甲基，N-苯亞甲基，N-對-甲氧基亞苯基，N-二苯亞甲基，N-[(2-吡啶基)2，4，6-三甲苯基]亞甲基，N，(N′，N′-二甲基氨基亞甲基，N，N′-異亞丙基，N-對-硝基苯亞甲基，N-亞水楊基，N-5-氯亞水楊基，N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基，N-亞環(huán)己基)；·烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-環(huán)己烯基))；·N-金屬衍生物(N-甲硼烷衍生物，N-二苯基borinic acid衍生物，N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]碳烯基，N-銅或N-鋅螯合物)；·N-N衍生物(N-硝基，N-亞硝基，N-氧化物)；·N-P衍生物(N-二苯基氧膦基，N-二甲硫代氧膦基，N-二苯基硫代氧膦基，N-二烷基磷?；?，N-二芐基磷?；?，N-聯(lián)二苯磷酰基)；·N-Si衍生物，N-S衍生物，和N-亞氧硫基衍生物(N-苯亞氧硫基，N-鄰-硝基苯亞氧硫基，N-2，4-二硝基苯亞氧硫基，N-五氯苯亞氧硫基，N-2-硝基-4-甲氧苯亞氧硫基，N-三苯甲基亞氧硫基，N-3-硝基吡啶亞氧硫基)；和N-磺?；苌?N-對-甲苯磺?；?，N-苯磺?；琋-2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺?；?，N-2，4，6-三甲氧苯磺?；?，N-2，6-二甲基-4-甲氧苯磺?；琋-五甲基苯磺?；琋-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧苯磺?；?，N-4-甲氧苯磺?；?，N-2，4，6-三甲基苯磺?；?，N-2，6-二甲氧基-4-甲苯磺?；琋-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基，N-甲磺?；?，N-β-三甲基甲硅烷基乙磺?；?，N-9-蒽磺?；?，N-4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺?；?，N-苯甲基磺酰基，N-三氟甲基磺?；?，N-苯甲?；酋；?.
更加典型地，受保護的氨基包括氨基甲酸酯和酰胺，更典型地，-NHC(O)R1或-N＝CR1N(R1)2。另一個保護基團，也適用作氨基或-NH(R5)的前體藥物，是 見例如Alexander，J.et al.(1996)J.Med.Chem.39480-486。
氨基酸和多肽保護基團和綴合物本發(fā)明化合物的氨基酸或多肽保護基團具有R15NHCH(R16)C(O)-結(jié)構(gòu)，其中R15是H、氨基酸或多肽殘基，或R5，和R16是下面定義的。
R16是低級烷基或被氨基取代的低級烷基(C1-C6)，羧基，酰胺，羧基酯，羥基，C6-C7芳基，胍基，咪唑基，吲哚基，巰基，亞砜，和/或烷基磷酸酯。R10也與氨基酸αN共同形成一個脯氨酸殘基(R10＝-CH2)3-)。然而，R10通常是天然形成的氨基酸的側(cè)基例如H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2-CH(CH3)2，-CHCH3-CH2-CH3，-CH2-C6H5，-CH2CH2-S-CH3，-CH2OH，-CH(OH)-CH3，-CH2-SH，-CH2-C6H4OH，-CH2-CO-NH2，-CH2-CH2-CO-NH2，-CH2-COOH，-CH2-CH2-COOH，-(CH2)4-NH2和-(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2。R10也包括1-胍基丙-3-基，苯甲基，4-羥基苯甲基，咪唑-4-基，吲哚-3-基，甲氧苯基和乙氧苯基。
另一組保護基團包括含氨基化合物殘基，特別是一種氨基酸，多肽，保護基團，-NHSO2R，NHC(O)R，-N(R)2，NH2或-NH(R)(H)，其中例如羧酸，與胺反應，亦即偶合，形成酰胺，如在C(O)NR2。膦酸可以與胺反應形成膦酰胺，如在-P(O)(OR)(NR2)。
通常，氨基酸具有結(jié)構(gòu)R17C(O)CH(R16)NH-，其中R17是-OH，-OR，氨基酸或多肽殘基。氨基酸是低分子量化合物，約為少于大約1000MW并且它包含至少一個氨基或亞氨基和至少一個羧基。通常氨基酸是自然狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)，亦即，能夠在生物材料中被檢測到例如細菌或其它微生物，植物，動物或人。適宜的氨基酸典型地是α-氨基酸，亦即特征在于一個氨基或亞氨基氮原子通過單個的取代的或未取代的α-碳原子與一個羧基的碳原子分離的化合物。特別感興趣的是疏水殘基例如一或二烷基或芳基氨基酸，環(huán)烷基氨基酸和類似物。這些殘基通過增加母體藥物的分配系數(shù)促進細胞滲透性。典型地，該殘基不包括巰基或胍基取代基。
天然形成的氨基酸殘基是那些天然地在植物、動物或微生物中發(fā)現(xiàn)的殘基，特別是它的蛋白質(zhì)。多肽最典型地是基本上由那些天然形成的氨基酸殘基組成。這些氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，賴氨酸，羥基賴氨酸，精氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，天門冬酰胺，谷氨酰胺和羥基脯氨酸。另外，非天然的氨基酸，例如，Valanine，苯基甘氨酸和高精氨酸也被涵蓋在內(nèi)。通常遇到的不是基因編碼的氨基酸也可以用于本發(fā)明。用于本發(fā)明的所有氨基酸可以或者是D-或L-旋光異構(gòu)體。另外，其它肽模擬物也適用于本發(fā)明。有關的一般性綜述，見Spatola，A.F.，在Chemistry andBiochemistry ofamino acids，Peptides and Proteins，B.Weinstein，eds.，Marcel Dekker，New York，p.267(1983)。
當保護基團是單個氨基酸殘基或多肽時，它們在本發(fā)明化合物取代基A1，A2或A3的R3被任選取代。這些綴合物通過在氨基酸的羧基(或例如多肽的C-端氨基酸)間形成酰胺鍵而產(chǎn)生。相似地，綴合物形成于R3和氨基酸或多肽的氨基基團之間。通常，母體分子任意位置中僅有一個被此處描述的氨基酸酰胺化，盡管在超過一個允許的位點引入氨基酸也落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。通常，R3基團的羧基被氨基酸酰胺化。通常，氨基酸的α-氨基或α-羧基或多肽的末端氨基或羧基被鍵合到母體官能度上，亦即，在氨基酸側(cè)鏈上的羧基或氨基通常不用于生成與母體化合物之間的酰胺鍵(盡管在下面進一步描述的綴合物的合成過程中這些基團可能需要被保護)。
關于氨基酸或多肽的包含羧基的側(cè)鏈，可以理解的是羧基將任選例如，被R1封閉，用R5酯化，或被酰胺化。相似地，氨基側(cè)鏈R16將任選用R1封閉或用R5取代。
與側(cè)鏈氨基或羧基的這樣的酯或酰胺鍵，像與母體分子的酯或酰胺，在體內(nèi)或在體外在酸(pH＜3)或堿(pH＞10)條件下可任選是水解的。可選擇地，在人類胃腸道中它們是充分穩(wěn)定的，但是在血液中或細胞內(nèi)環(huán)境中它們被酶促水解。酯或氨基酸或多肽酰胺化物也適用作制備包含游離氨基或羧基的母體分子的中間體。母體化合物游離的酸或堿，例如，可以通過常規(guī)的水解程序從本發(fā)明的酯或氨基酸或多肽的綴合物容易地生成。
當氨基酸殘基包含一個或多個手性中心，D，L，內(nèi)消旋，蘇型或赤型(作為適當?shù)?外消旋物，scalemates或它的混合物中的任意一種可以被使用。通常，如果中間體被非酶促水解(當酰胺被用作游離酸或游離胺的化學中間體是也將是這種情況)，D異構(gòu)體是有用的。在另一方面，L異構(gòu)體具有更多用途，原因是它們對非酶水解和酶水解都敏感并且能更有效率地在胃腸道通過氨基酸或二肽基轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。
它的殘基通過Rx或Ry表示的適宜的氨基酸的例子，包括以下氨基酸甘氨酸；氨基多羧酸，例如，天冬氨酸，β-羥基天冬氨酸，谷氨酸，β-羥基谷氨酸，β-甲基天冬氨酸，β-甲基谷氨酸，β，β-二甲基天冬氨酸，γ-羥基谷氨酸，β，γ-二羥基谷氨酸，β-苯基谷氨酸，γ-亞甲基谷氨酸，3-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸和2-氨基癸二酸；氨基酸酰胺如谷氨酰胺和天門冬酰胺；多氨基-或多堿基-一元羧酸如精氨酸，賴氨酸，β-氨基丙氨酸，γ-氨基丁酸，鳥氨酸，瓜氨酸(citruline)，高精氨酸，高瓜氨酸，羥基賴氨酸，別羥賴氨酸(allohydroxylsine)和二氨基丁酸；其它堿性的氨基酸殘基例如組氨酸；二氨基二羧酸例如α，α′-二氨基琥珀酸，α，α′-二氨基戊二酸，α，α′-二氨基己二酸，α，α′-二氨基庚二酸，α，α′-二氨基-β-羥基庚二酸，α，α′-二氨基辛二酸，α，α′-二氨基壬二酸，和α，α′-二氨基癸二酸；亞氨基酸例如脯氨酸，羥基脯氨酸，別羥脯氨酸，γ-甲基脯氨酸，哌可酸，5-羥基哌扣立酸，和鈴蘭氨酸；一-或二-烷基(典型地C1-C8支鏈的或正)氨基酸，例如丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，烯丙基甘氨酸，α-氨基丁酸，正纈氨酸，正亮氨酸，heptyline，α-甲基絲氨酸，α-氨基-α-甲基-γ-羥基戊酸，α-氨基-α-甲基-δ-羥基戊酸，α-氨基-α-甲基-ε-羥基己酸，異纈氨酸，α-甲基谷氨酸，α-氨基異丁酸，α-氨基二乙基乙酸，α-氨基二異丙基乙酸，α-氨基二-正-丙基乙酸，α-氨基二異丁基乙酸，α-氨基二-正-丁基乙酸，α-氨基乙基異丙基乙酸，α-氨基-正-丙基乙酸，α-氨基異戊基乙酸，α-甲基天冬氨酸，α-甲基谷氨酸，1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸，異亮氨酸，別異亮氨酸，叔-亮氨酸，β-甲基色氨酸和α-氨基-β-乙基-β-苯基丙酸；β-苯基絲氨酸基(phenylserinyl)；脂肪族的α-氨基-β-羥基酸例如絲氨酸，β-羥基亮氨酸，β-羥基正亮氨酸，β-羥基正纈氨酸，和α-氨基-β-羥硬脂酸；α-氨基，α-，γ-，δ-或ε-羥基酸例如高絲氨酸，δ-羥基正纈氨酸，γ-羥基正纈氨酸和ε-羥基正亮氨酸殘基；刀豆氨酸(canavine)和副刀豆氨酸；γ-羥基鳥氨酸；2-氨基己糖酸例如D-氨基葡糖酸或D-氨基半乳糖酸；α-氨基-β-硫醇，例如青霉胺，β-巰基正纈氨酸或β-巰基氨基丁酸；其它含硫的氨基酸殘基包括半胱氨酸；高胱氨酸，β-苯基甲硫氨酸，甲硫氨酸，S-烯丙基-L-半胱氨酸亞砜，2-巰基組氨酸，胱硫醚，和半胱氨酸或高胱氨酸的巰基醚；苯丙氨酸，色氨酸和環(huán)-取代的α-氨基酸，例如苯基-或環(huán)己基氨基酸α-氨基苯乙酸，α-氨基環(huán)己乙酸和α-氨基-β-環(huán)己基丙酸；苯丙氨酸類似物和衍生物，包含芳基，低級烷基，羥基，胍基，氧基烷基醚，硝基，硫或鹵素取代的苯基(例如，酪氨酸，甲基酪氨酸和鄰-氯-，對-氯-，3，4-二氯，鄰-，間-或?qū)?甲基-，2，4，6-三甲基-，2-乙氧基-5-硝基-，2-羥基-5-硝基-和對-硝基-苯丙氨酸)；呋喃基-，噻吩基-，吡啶基-，嘧啶基-，嘌呤基-或萘基-丙氨酸；和色氨酸類似物和衍生物包括犬尿素，3-羥基犬尿氨酸，2-羥色氨酸和4-羧基色氨酸；α-氨基取代的氨基酸包括肌氨酸(N-甲基甘氨酸)，N-苯甲基甘氨酸，N-甲基丙氨酸，N-苯甲基丙氨酸，N-甲基苯丙氨酸，N-苯甲基苯丙氨酸，N-甲基纈氨酸和N-苯甲基纈氨酸；和α-羥基和取代的α-羥基氨基酸，包括絲氨酸，蘇氨酸，別蘇氨酸，磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸。
多肽是氨基酸的聚合物，其中一個氨基酸單體的羧基通過一個酰胺鍵被鍵合到鄰近氨基酸單體的氨基或亞氨基上。多肽包括二肽，低分子量多肽(大約1500-5000MW)和蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)任選包含3，5，10，50，75，100或更多殘基，并且適宜地人，動物，植物或微生物的蛋白質(zhì)基本上是序列同源。它們包括酶(例如，過氧化氫酶)也包括免疫原，例如KLH，或?qū)瓜Ｍa(chǎn)生免疫應答的任何類型的抗體或蛋白質(zhì)。多肽的性質(zhì)和同一性具有很大程度的不同。
多肽酰胺化物在產(chǎn)生抗體中適用作免疫原，所樹抗體對抗多肽(如果它在給藥動物體內(nèi)不是致免疫的)或?qū)乖诒景l(fā)明化合物殘余部分上的表位。
能夠連接到母體非-肽基化合物的抗體被用于從混合物中分離母體化合物，例如在母體化合物的診斷或制造中。母體化合物和多肽的綴合物在接近地同源的動物體內(nèi)通常比多肽更加容易致免疫的，并且因此使多肽更能致免疫，有利于產(chǎn)生對抗它的抗體。相應地，多肽或蛋白可能不需要是致免疫的，在通常被用于產(chǎn)生抗體的動物中，例如，兔，小鼠，馬，或大鼠，但是最終產(chǎn)物綴合物在這些動物中的至少一種中應該是致免疫的。多肽在鄰近酸性雜原子的第一和第二殘基之間的肽鍵上任選包含一個解肽酶切割位點。這樣的切割位點在側(cè)面具有酶的識別結(jié)構(gòu)，例如，被解肽酶識別的殘基的特殊序列。
裂解本發(fā)明多肽綴合物的解肽酶是公知的，并且特別是包括羧肽酶。羧肽酶通過除去C-末端殘基消化多肽，并且在許多情況下對特殊的C-末端序列是特異的。此類酶和它們的底物要求通常是公知的。例如，二肽(具有給定的殘基對和游離的羧基端)通過它的α-氨基被共價鍵合到此處的化合物的磷原子或碳原子上。在權(quán)利要求中W1是膦酸酯，該肽將通過適宜的解肽酶被裂解是意料之中的，保留鄰近的氨基酸殘基的羧基自動催化地裂解膦酸酰胺鍵。
適宜的二肽基基團(用它們單個的字母代碼表示)是AA，AR，AN，AD，AC，AE，AQ，AG，AH，AI，AL，AK，AM，AF，AP，AS，AT，AW，AY，AV，RA，RR，RN，RD，RC，RE，RQ，RG，RH，RI，RL，RK，RM，RF，RP，RS，RT，RW，RY，RV，NA，NR，NN，ND，NC，NE，NQ，NG，NH，NI，NL，NK，NM，NF，NP，NS，NT，NW，NY，NV，DA，DR，DN，DD，DC，DE，DQ，DG，DH，DI，DL，DK，DM，DF，DP，DS，DT，DW，DY，DV，CA，CR，CN，CD，CC，CE，CQ，CG，CH，CI，CL，CK，CM，CF，CP，CS，CT，CW，CY，CV，EA，ER，EN，ED，EC，EE，EQ，EG，EH，EI，EL，EK，EM，EF，EP，ES，ET，EW，EY，EV，QA，QR，QN，QD，QC，QE，QQ，QG，QH，QI，QL，QK，QM，QF，QP，QS，QT，QW，QY，QV，GA，GR，GN，GD，GC，GE，GQ，GG，GH，GI，GL，GK，GM，GF，GP，GS，GT，GW，GY，GV，HA，HR，HN，HD，HC，HE，HQ，HG，HH，HI，HL，HK，HM，HF，HP，HS，HT，HW，HY，HV，IA，IR，IN，ID，IC，IE，IQ，IG，IH，II，IL，IK，IM，IF，IP，IS，IT，IW，IY，IV，LA，LR，LN，LD，LC，LE，LQ，LG，LH，LI，LL，LK，LM，LF，LP，LS，LT，LW，LY，LV，KA，KR，KN，KD，KC，KE，KQ，KG，KH，KI，KL，KK，KM，KF，KP，KS，KT，KW，KY，KV，MA，MR，MN，MD，MC，ME，MQ，MG，MH，MI，ML，MK，MM，MF，MP，MS，MT，MW，MY，MV，F(xiàn)A，F(xiàn)R，F(xiàn)N，F(xiàn)D，F(xiàn)C，F(xiàn)E，F(xiàn)Q，F(xiàn)G，F(xiàn)H，F(xiàn)I，F(xiàn)L，F(xiàn)K，F(xiàn)M，F(xiàn)F，F(xiàn)P，F(xiàn)S，F(xiàn)T，F(xiàn)W，F(xiàn)Y，F(xiàn)V，PA，PR，PN，PD，PC，PE，PQ，PG，PH，PI，PL，PK，PM，PF，PP，PS，PT，PW，PY，PV，SA，SR，SN，SD，SC，SE，SQ，SG，SH，SI，SL，SK，SM，SF，SP，SS，ST，SW，SY，SV，TA，TR，TN，TD，TC，TE，TQ，TG，TH，TI，TL，TK，TM，TF，TP，TS，TT，TW，TY，TV，WA，WR，WN，WD，WC，WE，WQ，WG，WH，WI，WL，WK，WM，WF，WP，WS，WT，WW，WY，WV，YA，YR，YN，YD，YC，YE，YQ，YG，YH，YI，YL，YK，YM，YF，YP，YS，YT，YW，YY，YV，VA，VR，VN，VD，VC，VE，VQ，VG，VH，VI，VL，VK，VM，VF，VP，VS，VT，VW，VY和VV。
三肽殘基也適用作保護基團。當膦酸酯是被保護的，序列-X200-脯氨酸-X201-(其中X200是任意氨基酸殘基并且X201是氨基酸殘基，脯氨酸的羧基酯，或氫)被魯米那羧肽酶裂解生成具有游離羧基的X200，依次自動催化地裂解膦酸酰胺鍵是可預料的。X201的羧基任選用苯甲基酯化。
二肽或三肽類是基于已知的對能夠影響到腸粘膜或其它細胞類型的轉(zhuǎn)運的肽酶的轉(zhuǎn)運性能和/或易感性進行選擇的。缺少α-氨基的二肽和三肽是在腸粘膜細胞的刷狀緣膜發(fā)現(xiàn)的肽轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)運底物(Bai，J.P.F.，(1992)Pharm Res.9969-978)。有轉(zhuǎn)運能力的肽因此能夠被用于增加酰胺化合物的生物利用度。含有一個或多個D構(gòu)型氨基酸的二肽或三肽也是與肽轉(zhuǎn)運相容并且能被用在本發(fā)明的酰胺化合物中。D構(gòu)型氨基酸能夠被用于降低二肽或三肽對蛋白酶水解的敏感性，所述蛋白酶對刷狀緣，例如氨肽酶N是共同的。另外，二肽或三肽可替代地是基于它們對在腸腔中發(fā)現(xiàn)的的蛋白酶水解的相對抗性而被選擇的。例如，缺少天冬氨酸和/或谷氨酸的三肽或多肽是氨肽酶A的不良底物，在疏水氨基酸(亮氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，色氨酸)的N-端一側(cè)的缺少氨基酸殘基的二肽或三肽是內(nèi)肽酶的不良底物，和在游離羧基末端的倒數(shù)第二位置缺少脯氨酸殘基的肽是羧肽酶P的不良底物。類似的考慮也被應用到肽的選擇中，該肽對胞液的、腎臟的、肝臟的、血清的或其它肽酶水解是或相對抵抗的或相對敏感的。這類不良裂解的多肽酰胺化物就是免疫原或適用于連接到蛋白上用以制備免疫原。
本發(fā)明特定實施方案描述根、取代基和范圍的特定值，和這里描述的本發(fā)明特定實施方案一樣僅為舉例說明；他們不排除其他確定值或其他確定范圍內(nèi)的值。
在本發(fā)明一特定實施方案中，綴合物是被一個或多個膦酸酯基團直接或間接通過連接體取代；而且任選被一個或多個A0基團取代的化合物；或者它的藥學上可接受的鹽，其中A0是A1、A2或W3；
A1是 A2是 A3是 Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵，O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立地是H、R1、W3、保護基團或如下通式
其中Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H、R1、R3或R4，其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代或兩個R2基團在碳原予位置被結(jié)合到一起，形成一個3到8個碳的環(huán)并且該環(huán)可被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3與雜原子結(jié)合時，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中每個R4被0到3個R3基團取代；R5a獨立地是1到18個碳原子的亞烷基、2到18個碳原子的亞烯基、或2到18個碳原子的亞炔基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基中的任意一個被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；
W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是W3，獨立地被1、2或3個A3基團取代；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c、和M1d獨立地是0或1；并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到1個R2基團取代。
M12a的特定值(velue)是is 1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 其中W5a是獨立被0或1個R2基團取代的碳環(huán)；在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 其中W5a是取代被0或1個R2基團獨立的碳環(huán)；在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式 其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代；在本發(fā)明另一特定實施方案中A1具有以下通式
其中Y2b是O或N(R2)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中M12b是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12b是0，Y2是鍵而且W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選和獨立地被1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選和獨立地被1、2或3的R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12a是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2從苯基、取代的苯基、苯甲基、取代的苯甲基、吡啶基和取代的吡啶基中選擇。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A2具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12b是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；并且Y2a是O、N(Rx)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；并且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中M12d是1。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中W5是碳環(huán)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中W5是苯基。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；并且Y2a是O、N(Rx)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中R1是H。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2a是O、N(R2)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是O或N(R2)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y1a是O或S；且Y2a是O、N(R2)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中Y2b是O或N(R2)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；且M12d是1、2、3、4、5、6、7或8。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 其中苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式
其中苯基碳環(huán)被0、1、2或3個R2基團取代。
在本發(fā)明另一特定實施方案中A3具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中A0具有以下通式 其中每一R獨立地是(C1-C6)烷基。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx獨立地是H、R1、W3、保護基團或以下通式
其中Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H、R1、R3或R4其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代或在一碳原子上結(jié)合到一起，二個R2基團形成3到8個碳原子的環(huán)且該環(huán)可被0到3個R3基團取代；在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2c是O、N(Ry)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；且Y2d是O或N(Ry)。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中Ry是氫或1到10個碳的烷基。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式 在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式
在本發(fā)明另一特定實施方案中Y1是O或S在本發(fā)明另一特定實施方案中Y2是O、N(Ry)或S。
在本發(fā)明另一特定實施方案中Rx具有以下通式 其中m1a、m1b、m1c、m1d和m1e獨立地是0或1；m12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry是H、W3、R2或保護基團；條件是如果m1a、m12c和m1d是0，那么m1b、m1c和m1e是0；如果m1a和m12c是0且m1d不是0，那么m1b和m1c是0；如果m1a和m1d是0且m12c不是0，那么m1b和m1c和m1e中至少一個是0；如果m1a是0且m12c和m1d不是0，那么m1b是0；如果m12c和m1d是0且m1a不是0，那么m1b、m1c和m1e中至少二個是0；如果m12c是0且m1a和m1d不是0，那么m1b和m1c中至少一個是0；并且如果m1d是0且m1a和m12c不是0，那么m1c和m1e中至少一個是0。
在另一特定實施方案中，本發(fā)明提供如下通式的化合物-(A0)nn或者它的藥學上可接受的鹽，其中，DRUG是具有通式501-569的任意一個的化合物。
nn是1、2或3；A0是A1、A2或W3，條件是化合物包括至少一個A1；A1是 A2是 A3是 Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立地是H、R1、W3、保護基團或通式 其中Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳原子的烷基；R2獨立地是H、R1、R3或R4其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代或者在碳原子結(jié)合在一起，二個R2基團形成3到8個碳的環(huán)且該環(huán)可被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3連接到雜原子時，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx、或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4其中每一R4被0到3個R3基團取代；
R5a獨立地是1到18個碳原子的亞烷基，2到18個碳原子的亞烯基，或2到18個碳原子的亞炔基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基中任一個被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是W3，獨立被1、2或3個A3基團取代；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；在另一實施方案中本發(fā)明提供了通式1-108任意一個的化合物A0是A1；A1是 A3是
Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-、或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立地是H、W3、保護基團、或通式 Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R1獨立地是H或1到18個碳的烷基；R2獨立地是H、R3或R4其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3連接到雜原子，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx、或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4其中每一R4被0到3個R3基團取代；R5a獨立地是1到18個碳原子的亞烷基，2到18個碳原子的亞烯基，或2到18個碳原子的亞炔基，所述亞烷基、亞烯基或亞炔基中任一個被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是W3，被1、2或3個A3基團獨立取代；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；在另一實施方案中，本發(fā)明提供以下通式的化合物[DRUG]-[L-P(＝Y(jié)1)-Y2-Rx]nn或它的藥學上可接受的鹽，其中，DRUG是的501-569任意一個的化合物；Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立地是H、W3、保護基團、或通式
Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R2獨立地是H、R3或R4其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3連接到雜原子，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx、或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4其中每一R4被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5、或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；M2是1、2、或3；M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；nn是1、2、或3；并且L是連接基團。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供具有下面通式的化合物[DRUG]-(A0)nn
或它藥學上可接受的鹽，其中，DRUG藥物是通式501-569的任意一個的化合物；nn是1、2或3；A0是A1、A2或W3，條件是化合物包括至少一個A1；A1是 A2是 A3是 Y1獨立地是O、S、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵、O、N(Rx)、N(O)(Rx)、N(ORx)、N(O)(ORx)、N(N(Rx)(Rx))、-S(O)M2-或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立地是H、W3、保護基團或通式
Ry獨立地是H、W3、R2或保護基團；R2獨立地是H、R3或R4其中每一R4獨立地被0到3個R3基團取代；R3是R3a、R3b、R3c或R3d，條件是當R3連接到雜原子，那么R3是R3c或R3d；R3a是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx、-N(Rx)(Rx)、-SRx、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-S(O)(ORx)、-S(O)2(ORx)、-OC(Y1)Rx、-OC(Y1)ORx、-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-SC(Y1)Rx、-SC(Y1)ORx、-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))、-N(Rx)C(Y1)Rx、-N(Rx)C(Y1)ORx、或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx、-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4其中每一R4被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5、-C(Y1)R5、-C(Y1)W5、-SO2R5、或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；W6是被1、2、或3個A3基團獨立取代的W3；M2是0、1或2；M12a是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
M1a、M1c與M1d獨立地是0或1；并且M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
本發(fā)明化合物中W5碳環(huán)和W5雜環(huán)可被0到3個R2基團獨立取代。W5可以是含單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)的飽和、不飽和或芳族環(huán)。W5可以有3到10個環(huán)原子、例如3到7個環(huán)原子。當W5環(huán)包含3個環(huán)原子時它是飽和的，當包含4個環(huán)原子時它是飽和的或單-不飽和的，當包含5個環(huán)原子時它是飽和的或單-不飽和或二-不飽和的，并且當包含6個環(huán)原子時它是飽和的或單-不飽和或二-不飽和，或芳族的。
W5雜環(huán)可以是具有3到7個環(huán)成員(2到6個碳原子和1到3個雜原子選自N、O、P和S)的單環(huán)或具有7到10個環(huán)成員(4到9個碳原子和1到3個雜原子選自N、O、P和S)的雙環(huán)。W5雜環(huán)的單環(huán)可以有3到6個環(huán)原子(2到5個碳原子和1到2個雜原子選自N、O和S)；或5或6個環(huán)原子(3到5個碳原子和1到2個雜原子選自N和S)。W5雜環(huán)的雙環(huán)可以有7到10個環(huán)原子(6到9個碳原子和1到2個雜原子選自N、O和S)，按雙環(huán)-[4，5]、[5，5]、[5，6]、或[6，6]系統(tǒng)排列；或9到10個環(huán)原子(8到9個碳原子和1到2個雜原子選自N和S)按雙環(huán)-[5，6]、或[6，6]系統(tǒng)排列。W5雜環(huán)可以通過碳、氮、硫或其他原子利用穩(wěn)定的共價鍵結(jié)合到Y(jié)2。
W5雜環(huán)包括例如，吡啶基、二氫吡啶基異構(gòu)體、哌啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。W5也包括，但不限于，例如
W5碳環(huán)和雜環(huán)可獨立地被0到3個R2基團取代，如上限定。例如，取代的W5碳環(huán)包括 取代苯基碳環(huán)的實施例包括
通式I的綴合物在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式I的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶液；其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑和吡唑[3、4-D]嘧啶；
X選自O、C(Ry)2、C＝C(Ry)2、NR和S；Z1獨立選自H、OH、OR、NR2、CN、NO2、SH、SR、F、Cl、Br和I；Z2選自H、C1-C8烷基、C1-C8取代烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代鏈烯基、C1-C8炔基和C1-C8取代炔基，Y1獨立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Y2獨立地是鍵、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；Ry獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y(jié)1)R、-C(＝Y(jié)1)OR、-C(＝Y(jié)1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y(jié)1)R、-OC(＝Y(jié)1)OR、-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-SC(＝Y(jié)1)R、-SC(＝Y(jié)1)OR、-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y(jié)1)R、-N(R)C(＝Y(jié)1)OR、或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳基硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰胺基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、聚乙烯氧基、保護基團(PG)、或W3；或當連接在一起時，Ry形成3到7個碳原子的碳環(huán)；Rx獨立地是Ry、保護基團或通式
其中M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且R是C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)其中W5獨立被0到3個Ry基團取代。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，C1-C8取代的烷基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8取代的炔基、C6-C20取代的芳基和C2-C20取代的雜環(huán)獨立被一種或多種取代基取代，取代基從下列基團中選擇F、Cl、Br、I、OH、-NH2、-NH3+、-NHR、-NR2、-NR3+、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、-SO2R、-SO2Ar、-SOAr、-SAr、-SO2NR2、-SOR、-CO2R、-C(＝O)NR2、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7環(huán)元內(nèi)酯、-CN、-N3、-NO2、C1-C8烷氧基、C1-C8三氟烷基、C1-C8烷基、C3-C12碳環(huán)、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、聚乙烯氧基、膦酸酯、磷酸酯和前體藥物部分。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，“保護基團”選自羧基酯、甲酰胺、芳基醚、烷基醚、三烷基甲硅烷基醚、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，W5選自結(jié)構(gòu)
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，X是O且Ry是H。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，X是C＝CH2且Ry是H。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，Z1是OH。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，Z2是C1-C8烷基或C1-C8取代的烷基。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，Z2是CH3。
在一特定實施方案中，通式I的綴合物是下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 其中，在更特殊的實施方案中，Z1是OH；Z2是C1-C8烷基或C1-C8取代的烷基并且Z2是CH3。
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式
其中R2是H或C1-C8烷基。
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 其中Y2c是O、N(Ry)或S。
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 其中，在更特殊的實施方案中，Y2c是O；Y2c是N(CH3)；且Ry是H或C1-C8烷基。
對于通式I的綴合物，在一特定實施方案中，取代的三唑具有下列結(jié)構(gòu) 在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑；其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑和吡唑[3、4-D]嘧啶；Z1獨立選自H、OH、OR、NR2、CN、NO2、SH、SR、F、Cl、Br和I；Z2選自H、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基和C1-C8取代的炔基，Ry獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y(jié)1)R、-C(＝Y(jié)1)OR、-C(＝Y(jié)1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y(jié)1)R、-OC(＝Y(jié)1)OR、-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-SC(＝Y(jié)1)R、-SC(＝Y(jié)1)OR、-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y(jié)1)R、-N(R)C(＝Y(jié)1)OR、或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、烷基砜(-SO2R)、，芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳基硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰胺基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代雜環(huán)、聚乙烯氧基、保護基團(PG)、或W3；或當結(jié)合在一起時，Ry形成3到7個碳原子的碳環(huán)；R是C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代雜環(huán)、或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立被0到3個Ry基團取代。
在一特定實施方案中，通式I的綴合物具有下列通式 其中PG是一保護基團，選自醚-形成基團、硫醚-形成基團、酯-形成基團、硫酯-形成基團、甲硅烷基-醚形成基團、酰胺-形成基團、縮醛-形成基團、縮酮-形成基團、碳酸酯-形成基團、氨基甲酸酯-形成基團、尿素-形成基團、氨基酸綴合物和多肽綴合物。
在一特定實施方案中，本發(fā)明提供具有下列通式之一的通式I的綴合物
或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑或吡唑[3、4-D]嘧啶。在附加的實施方案中，化合物是分離和純化的。
在一特定實施方案中，本發(fā)明提供具有下列通式之一的通式I的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、5-氟胞嘧啶、或環(huán)-丙基-2、6-二氨基嘌呤。在附加實施方案中，化合物是分離和純化的。
在一特定實施方案中，本發(fā)明提供具有下列通式之一的通式I的綴合物
或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在附加實施方案中，化合物是分離和純化的。
在一特定實施方案中，本發(fā)明提供具有下列通式之一的通式I的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑或吡唑[3、4-D]嘧啶。在附加實施方案中，化合物是分離和純化的。
在一特定實施方案中，本發(fā)明提供具有下列通式之一的通式I的綴合物
或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B是腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、5-氟胞嘧啶、或環(huán)-丙基-2、6-二氨基嘌呤。在附加實施方案中，化合物是分離和純化的。
在一特定實施方案中，本發(fā)明提供具有下列通式之一的通式I的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在附加實施方案中，化合物是分離和純化的。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的通式I綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予包含通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及具有抗HCV性質(zhì)的第二化合物的藥物組合組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供藥物組合物，它包含有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制病毒酶的方法，它包括使懷疑含有被病毒感染的細胞或組織的樣本與通式I的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防動物中病毒感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予含有治療量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了通式I的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物制備用于治療HCV的藥劑的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了通式I的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它能在人類PBMC中蓄積。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了綴合物，其中與缺乏膦酸酯基團的相應類似物比較，所述綴合物或該綴合物在人類PBMC中的細胞內(nèi)代謝物的生物利用度被增加。例如，在一個實施方案中，半衰期被增加至少大約50％；在另一個實施方案中，半衰期被增加至少大約100％；且在另一個實施方案中，半衰期被增加大于100％。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它含有有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受的賦形劑；以及治療有效量的選自HIV抑制劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的AIDS治療劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它含有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效劑量的HIV蛋白酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效劑量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效劑量的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效劑量的HIV整合酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了制備藥物組合物的方法，它包括將通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑混合。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制RNA依賴性RNA聚合酶的方法，它包括對需要這樣治療的哺乳動物給予治療有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療HCV感染的方法，它包括對需要這樣治療的哺乳動物給予治療有效量的通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療影響白血細胞的障礙的方法，它包括對需要白-血-細胞靶向的患者給予通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了制造具有對白血細胞的選擇性和期望的藥物活性的HCV抑制劑綴合物的方法，它包括化學合成通式I的綴合物(按照在此描述的)，其中上述綴合物與已知具有上述期望的藥物活性的化合物的第二結(jié)構(gòu)不同，所述第二結(jié)構(gòu)的至少一個氫原子被含前體藥物部分或初始的前體藥物部分的有機取代基置換。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了在白血細胞內(nèi)蓄積RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑化合物的方法，它包括對樣品給予包含通式I的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的組合物。在一特定實施方案中，所述樣品是患者。
通式II的綴合物在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式II的綴合物
或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑和吡唑[3、4-D]嘧啶；X選自O、C(Ry)2、OC(Ry)2、NR和S；Z1獨立選自H、OH、OR、NR2、CN、NO2、SH、SR、F、Cl、Br和I；Z2選自H、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基和C1-C8取代的炔基，Y1獨立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Y2獨立地是鍵、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；Ry獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y(jié)1)R、-C(＝Y(jié)1)OR、-C(＝Y(jié)1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y(jié)1)R、-OC(＝Y(jié)1)OR、-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-SC(＝Y(jié)1)R、-SC(＝Y(jié)1)OR、-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y(jié)1)R、-N(R)C(＝Y(jié)1)OR、或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳基硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰胺基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7環(huán)元內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、聚乙烯氧基、保護基團(PG)、或W3；或當結(jié)合在-起時，Ry形成3到7個碳原子的碳環(huán)；Rx獨立地是Ry、保護基團，或通式 其中M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且R是C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立被0到3個Ry基團取代。
對于通式II的綴合物，在一特定實施方案中，C1-C8取代的烷基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8取代的炔基、C6-C20取代的芳基和C2-C20取代的雜環(huán)獨立被一種或多種取代基取代，取代基選自F、Cl、Br、I、OH、-NH2、-NH3+、-NHR、-NR2、-NR3+、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、-SO2R、-SO2Ar、-SOAr、-SAr、-SO2NR2、-SOR、-CO2R、-C(＝O)NR2、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、-CN、-N3、-NO2、C1-C8烷氧基、C1-C8三氟烷基、C1-C8烷基、C3-C12碳環(huán)、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、聚乙烯氧基、膦酸酯、磷酸酯和前體藥物部分。
對于通式II的綴合物，在一特定實施方案中，“保護基團”選自羧基酯、甲酰胺、芳基醚、烷基酯、三烷基甲硅烷基醚、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。
對于通式II的綴合物，在一特定實施方案中，W5選自結(jié)構(gòu) 對于通式II的綴合物，在一特定實施方案中，X是O并且Ry是H。
在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式
其中，在更特殊的實施方案中，Z1是OH；且Z2是CH3。
在一特定實施方案中，通式I的綴合物I具有下列通式 其中，在更特殊的實施方案中，Z2是C1-C8烷基或C1-C8取代的烷基。
在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 其中R2是H或C1-C8烷基。
在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 其中Y2c是O、N(Ry)或S。
在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 其中，在更特殊的實施方案中，Y2c是O；Y2c是N(CH3)。
在一特定實施方案中，取代的三唑具有下列結(jié)構(gòu) 在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式
其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑和吡唑[3、4-D]嘧啶；Xa選自O、NR和S；Z1獨立選自H、OH、OR、NR2、CN、NO2、SH、SR、F、Cl、Br和I；Z2選自H、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基和C1-C8取代的炔基，Ry獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y(jié)1)R、-C(＝Y(jié)1)OR、-C(＝Y(jié)1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y(jié)1)R、-OC(＝Y(jié)1)OR、-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-SC(＝Y(jié)1)R、-SC(＝Y(jié)1)OR、-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y(jié)1)R、-N(R)C(＝Y(jié)1)OR、或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、烷基砜(-SO2R)、，芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳基硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰胺基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、聚乙烯氧基、保護基團(PG)、或W3；或當結(jié)合在一起時，Ry形成3到7個碳原子的碳環(huán)；R是C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，這里W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立被0到3個Ry基團取代。
在一特定實施方案中，通式II的綴合物具有下列通式 其中PG是一保護基團，選自醚-形成基團、硫醚-形成基團、酯-形成基團、硫酯-形成基團、甲硅烷基-醚形成基團、酰胺-形成基團、縮醛-形成基團、縮酮-形成基團、碳酸酯-形成基團、氨基甲酸酯-形成基團、尿素-形成基團、氨基酸綴合物和多肽綴合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中HCY感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予包含通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀和效應的方法，它包括給予所述動物以包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及具有抗HCV性質(zhì)的第二化合物的藥物組合組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制病毒酶的方法，它包括使懷疑含有被病毒感染的細胞或組織的樣本與通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸的步驟。
在一特定實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防動物中病毒感染的癥狀和效應的方法，它包括對所述動物給予包含治療有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一特定實施方案中，本發(fā)明也提供了通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物制備用于治療HCV的藥劑的用途。
在一特定實施方案中，本發(fā)明也提供了通式II的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它能夠在人類PBMC中蓄積。
在一特定實施方案中，本發(fā)明也提供了綴合物，其中與缺乏膦酸酯基團的相應類似物比較，所述綴合物或該綴合物在人類PBMC中的代謝物的生物利用度被增加。例如，在一個實施方案中，半衰期被增加至少大約50％；在另一實施方案中，半衰期被增加至少大約100％；且在另一實施方案中，半衰期被增加大于100％。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑以及選自HIV抑制劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的治療有效量的AIDS治療劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；和治療有效量的HIV蛋白酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了含有效劑量通式II的綴合物的藥物組合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；和治療有效量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一特定實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效量的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；和治療有效量的HIV整合酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了制備藥物組合物的方法，它包括將通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受賦形劑混合。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制RNA依賴性RNA聚合酶的方法，它包括對需要這樣治療的哺乳動物給予治療有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療HCV感染的方法，它包括對需要這樣治療的哺乳動物給予治療有效量的通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療影響白血細胞的障礙的方法，它包括對需要白血細胞靶向的患者給予通式II的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了制造具有對白血細胞的選擇性和期望的藥物活性的HCV抑制劑綴合物的方法，它包括化學合成通式II的綴合物(按照在此描述的)，其中所述綴合物與已知具有所述期望的藥物活性化合物第二結(jié)構(gòu)不同，所述第二結(jié)構(gòu)的至少一個氫原子被含前體藥物部分或初始前體藥物部分的有機取代基置換。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了在白血細胞內(nèi)蓄積RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑化合物的方法，它包括對所述樣品施用包含通式II的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的組合物。在一特定實施方案中，所述樣品是患者。
通式III的綴合物在一特定實施方案中，本發(fā)明提供了通式III的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-去氮腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤、7-去氮-8-氮雜腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5，6-二氫胸腺嘧啶、5，6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑和吡唑[3、4-D]嘧啶；X選自O、C(Ry)2、OC(Ry)2、NR和S；Z獨立選自H、OH、OR、NR2、CN、NO2、SH、SR、F、Cl、Br和I；Y1獨立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Y2獨立地是O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；Ry獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y(jié)1)R、-C(＝Y(jié)1)OR、-C(＝Y(jié)1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y(jié)1)R、-OC(＝Y(jié)1)OR、-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-SC(＝Y(jié)1)R、-SC(＝Y(jié)1)OR、-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y(jié)1)R、-N(R)C(＝Y(jié)1)OR、或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、烷基砜(SO2R)、，芳基砜(SO2Ar)、芳基亞砜(SOAr)、芳基硫基(SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、酰胺基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、聚乙烯氧基、保護基團(PG)、或W3；或當結(jié)合在一起時，Ry形成3到7個碳原子的碳環(huán)；Rx獨立地是Ry、保護基團，或通式 其中M1a、M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；并且R是C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，這里W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；而且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立被0到3個Ry基團取代。
對于通式III的綴合物，在一特定實施方案中，C1-C8取代的烷基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8取代的炔基、C6-C20取代的芳基和C2-C20取代的雜環(huán)獨立被一種或多種取代基取代，取代基選自F、Cl、Br、I、OH、-NH2、-NH3+、-NHR、-NR2、-NR3+、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、-SO2R、-SO2Ar、-SOAr、-SAr、-SO2NR2、-SOR、-CO2R、-C(＝O)NR2、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、-CN、-N3、-NO2、C1-C8烷氧基、C1-C8三氟烷基、C1-C8烷基、C3-C12碳環(huán)、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)、聚乙烯氧基、膦酸酯、磷酸酯和前體藥物部分。
對于通式III的綴合物，在一特定實施方案中，“保護基團”選自羧基酯、甲酰胺、芳基醚、烷基酯、三烷基甲硅烷基醚、磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。
在一特定實施方案中，對于通式III的綴合物，W5選自下列結(jié)構(gòu) 在一特定實施方案中，對于通式III的綴合物，X是O且每一Ry是H。
在一特定實施方案中，通式III的綴合物是具有下列結(jié)構(gòu)的被拆分的對映體
在一特定實施方案中，通式III的綴合物是具有下列結(jié)構(gòu)的被拆分的對映體 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式
在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 其中R2是H或C1-C8烷基。
在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 其中在更特殊的實施方案中，Z是H并且B是腺嘌呤。
在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 其中Y2c是O、N(Ry)或S。
在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 其中，在更特殊的實施方案中，Y2c是O或N(CH3)。
在一特定實施方案中，對于通式III的綴合物、取代的三唑具有下列結(jié)構(gòu) 在一特定實施方案中，通式III的綴合物具有下列通式 其中B選自腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、7-脫氮腺嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮鳥嘌呤、7-脫氮-8-氮腺嘌呤、肌苷、水粉蕈素、硝基吡咯、硝基吲哚、2-氨基嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2、6-二氨基嘌呤、次黃嘌呤、假尿苷、假胞嘧啶、假異胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、異胞嘧啶、異鳥嘌呤、7-脫氮鳥嘌呤、2-硫嘧啶、6-硫鳥嘌呤、4-硫胸腺嘧啶、4-硫尿嘧啶、O6-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤、O4-甲基胸腺嘧啶、5、6-二氫胸腺嘧啶、5、6-二氫尿嘧啶、4-甲基吲哚、取代的三唑和吡唑[3、4-D]嘧啶；X選自O、C(Ry)2、OC(Ry)2、NR和S；
Z獨立選自H、OH、OR、NR2、CN、NO2、SH、SR、F、Cl、Br和I；Y2獨立地是O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)和S(O)2；Ry獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y(jié)1)R、-C(＝Y(jié)1)OR、-C(＝Y(jié)1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y(jié)1)R、-OC(＝Y(jié)1)OR、-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-SC(＝Y(jié)1)R、-SC(＝Y(jié)1)OR、-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y(jié)1)R、-N(R)C(＝Y(jié)1)OR、或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2、氨基(-NH2)、銨(-NH3+)、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、C1-C8烷基、C1-C8烷基鹵化物、羧酸酯、硫酸酯、氨基磺酸酯、磺酸酯、5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺、C1-C8烷基磺酸酯、C1-C8烷基氨基、4-二烷基氨基吡啶鎓、C1-C8烷基羥基、C1-C8烷基巰基、烷基砜(-SO2R)、芳基砜(-SO2Ar)、芳基亞砜(-SOAr)、芳基硫基(-SAr)、氨磺酰(-SO2NR2)、烷基亞砜(-SOR)、酯(-C(＝O)OR)、氨基(-C(＝O)NR2)、5-7元環(huán)內(nèi)酰胺、5-7元環(huán)內(nèi)酯、腈(-CN)、疊氮基(-N3)、硝基(-NO2)、C1-C8烷氧基(-OR)、C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)、聚乙烯氧基、保護基團(PG)、或W3；或當結(jié)合在一起時，Ry形成3到7個碳原子的碳環(huán)；R是C1-C8烷基、C1-C8取代的烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8取代的鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20雜環(huán)、C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且PG是保護基團，選自醚-形成基團、酯-形成基團、甲硅烷基-醚形成基團、酰胺-形成基團、縮醛-形成基團、縮酮-形成基團、碳酸酯-形成基團、氨基甲酸酯-形成基團、氨基酸和多肽。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括給予所述動物以包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及具有抗病毒性質(zhì)的第二化合物的藥物組合組合物或制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供藥物組合物，它包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制病毒酶的方法，它包括使懷疑含有被病毒受感染的細胞或組織的樣品與通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療或預防動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含治療有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了通式III的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物制備用于治療病毒感染的藥劑的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了通式III的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它能夠在人類PBMC中蓄積。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了綴合物(例如，通式III的綴合物)，其中與缺乏膦酸酯基團的相應類似物比較，所述綴合物或該綴合物在人類PBMC中的代謝產(chǎn)物的生物利用度被增加。例如，在一個實施方案中，半衰期被增加至少大約50％；在另一實施方案中，半衰期被增加至少大約100％；且在另一實施方案中，半衰期被增加大于100％。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑以及治療有效量的選自HIV抑制劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的AIDS治療劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效量的HIV-蛋白酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效量的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效量的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受賦形劑；以及治療有效量的HIV整合酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了制備藥物組合物的方法，它包括將通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，與藥學上可接受的賦形劑混合。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了抑制RNA依賴性RNA聚合酶的方法，它包括對需要這樣治療的哺乳動物給予治療有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療HCV感染的方法，它包括對需要這樣治療的哺乳動物給予治療有效量的通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了治療影響白血細胞的障礙的方法，它包括對需要白血細胞靶向的患者給予通式III的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了制造具有對白血細胞的選擇性和期望的藥物活性HCV抑制劑綴合物的方法，它包括化學合成通式III的綴合物(按照在此描述的)，其中所述綴合物與已知具有所述期望的藥物活性的化合物的第二結(jié)構(gòu)不同，所述第二結(jié)構(gòu)的至少一個氫原子被含前體藥物部分或初始前體藥物部分的有機取代基置換。
在一個實施方案中，本發(fā)明也提供了在白血細胞內(nèi)蓄積RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑的方法，它包括對樣品給予包含通式III的綴合物或，它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的組合物。在一特定實施方案中，所述樣品是患者。
連接基團和連接體本發(fā)明提供包含抗病毒化合物的綴合物，所述抗病毒化合物直接地(例如通過共價鍵)或通過連接基團(亦即，連接體)與一個或多個膦酸酯基團連接。假設它不干擾包含膦酸酯的化合物作為治療劑發(fā)揮功能的能力，連接體的性質(zhì)是不關鍵的。膦酸酯或連接體能夠被鍵合到化合物上(例如通式501-569的化合物)，在化合物任意合成可行的位置上，通過除去氫或化合物的任意部分為膦酸酯或連接體的連接提供開放的價。
本發(fā)明的一個實施方案中，連接基團或連接體(它可以被指定為“L”)可以包括此處描述的A0，A1，A2，或W3基團的全部或部分。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體的分子量從大約20道爾頓到大約400道爾頓。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體的長度為大約5埃到大約300埃。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體將DRUG和P(＝Y(jié)1)殘基分開從大約5埃到大約200埃長度，包括端值在內(nèi)。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是一個二價的、支鏈的或非支鏈的、飽和的或非飽和的烴鏈，具有2到25個碳原子，其中碳原子中的一個或多個(例如1，2，3，或4)任選被(-O-)取代的，并且其中所述鏈在碳上任選被選自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、疊氮基、氰基、硝基、鹵素、羥基、氧代(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、雜芳基，和雜芳氧基中的一個或多個(例如1、2、3，或4)個取代基取代。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體具有通式W-A，其中A是(C1-C24)烷基，(C2-C24)鏈烯基，(C2-C24)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C6-C10)芳基或它們的組合，其中W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)-，-C(＝O)-，或一個直接鍵；其中每個R獨立地是H或(C1-C6)烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是一個由肽形成的二價基團。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是一個由氨基酸形成的二價基團。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是一個由聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-組氨酸，聚-L-鳥氨酸，聚-L-絲氨酸，聚-L-蘇氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-賴氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-賴氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸形成的二價基團。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體具有通式W-(CH2)n，其中n是從大約1到大約10；和W是-N(R)C(＝O)-、-C(＝O)N(R)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-N(R)-，或一個直接的鍵；其中每一R獨立地是H或(C1-C6)烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體是亞甲基、亞乙基、或亞丙基。
本發(fā)明的另一個實施方案中，連接基團或連接體通過連接體的碳原子與膦酸酯基團結(jié)合。
細胞內(nèi)靶向作用本發(fā)明化合物的膦酸酯基團在它們到達目標作用部位，亦即，細胞內(nèi)后階段可以在體內(nèi)裂解。一種細胞內(nèi)的作用機理可能要求首次裂解，例如通過酯酶，提供一個帶負電荷的“被鎖住的(locked-in)”中間體。本發(fā)明化合物中的末端酯基的裂解因而提供了一個不穩(wěn)定的中間體，它釋放一個帶負電荷的“被鎖住”的中間體。
在細胞內(nèi)通過后，膦酸酯或前體藥物化合物的細胞內(nèi)酶裂解或修飾可能通過“俘獲(trapping)”機理導致裂解的或被修飾的化合物的細胞內(nèi)蓄積。裂解的或被修飾的化合物然后通過電荷、極性的顯著改變，或其它物理性質(zhì)的改變，可能“被鎖住”在細胞中，所述改變相對于作為膦酸酯前體藥物進入的速率來說，降低了裂解的或被修飾的化合物可能離開細胞的速率。其它產(chǎn)生療效的機理也可能是可行的。能夠與本發(fā)明的膦酸酯前體藥物化合物酶激活作用機理的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽堿酯酶，和磷酸酶。
在選擇的藥物是核苷型的情況下，例如是疊氮胸苷和多種其它的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的情況下，藥物是在體內(nèi)通過磷酸化活化的這是公知的。如此的激活作用在本系統(tǒng)中可能通過“被鎖住”的中間體與磷酸激酶的酶轉(zhuǎn)化成活性的膦酸酯二磷酸酯，和/或在它從如上面描述的“被鎖住”的中間體中釋放后通過藥物本身的磷酸化作用而發(fā)生。在上述任一種情況下，原始的核苷型藥物，經(jīng)本發(fā)明的衍生物，將被轉(zhuǎn)化成活性的磷酸化的物質(zhì)。
從上述內(nèi)容看，按照本發(fā)明許多不同的藥物能夠被衍生是顯而易見的。多種此類藥物此處被特別提到。然而，應該理解，依照本發(fā)明衍生的藥物家族和它們特殊的成員的討論不是有意要包羅萬象的，而僅是用于舉例說明的。
抗病毒化合物本發(fā)明化合物包括那些具有抗病毒活性的化合物。本發(fā)明化合物有一個或多個(例如，1，2，3，或4)膦酸酯基團，它可以成為前體藥物部分。
術語“抗病毒化合物”包括那些具有抗病毒活性的化合物。特別地，所述化合物包括脫氫表雄酮、LY-582563、L-Fd4C、L-FddC、telbivudine、克來夫定、大環(huán)蛋白酶抑制劑、dOTCP，dOTC，DDL DDLP，ddcP，ddC，DADP，DAPD，d4TP，D4T，3TC，3TCP FTCP，ABCP，AZT，異ddAP，F(xiàn)TC，HCV聚合酶抑制劑，利巴韋林，viramidine，利巴韋林和viramidine的L-對映體，levovirin，alkovirs，咪喹莫特，resquimod，4-(3-苯甲基-苯基)-2-羥基-4-氧-丁-2-烯酸，具有HIV抑制活性的propenone衍生物，乙酰唑胺(aza)，聚氮雜萘甲酰胺，樺木酸，二氫樺木酸，異dda，UT-231B，VX-148，吉西他賓，merimepodib，左旋咪唑，麥考酚酯，恩替卡韋，膦甲酸，卡波佛，阿巴卡韋和BCX-1777。
典型地，本發(fā)明的化合物具有從大約400原子質(zhì)量單位到大約10,000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約5000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約2500原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約1000原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約800原子質(zhì)量單位的分子量；在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約600原子質(zhì)量單位的分子量；和在本發(fā)明的另一個特殊實施方案中，化合物具有小于大約600原子質(zhì)量單位并且大于大約400原子質(zhì)量單位的分子量。
本發(fā)明化合物典型地也具有小于大約5的logD(極性)。本發(fā)明的一個實施方案提供了一種logD小于大約4的化合物；本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種logD小于大約3的化合物；本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種logD大于大約-5的化合物；本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種logD大于大約-3的化合物；和本發(fā)明的另一個實施方案提供了一種logD大于大約0和小于大約3的化合物。
在本發(fā)明的一個特殊實施方案中，提供了化合物，該化合物可能會落入術語抗病毒化合物的一般性定義范圍內(nèi)，但它進一步包含一種膦酸酯基團，例如，膦酸二酯、膦酸酰胺-酯前體藥物，或膦酸二酰胺-酯(Jiang等，US 2002/0173490 Al)。
本發(fā)明化合物中選擇的取代基呈現(xiàn)成遞歸程度(arecursivedegree)。在上下文中，“遞歸取代基”意思是指取代基可能列舉了它自身的另一個例子。由于這些取代基遞歸的性質(zhì)，理論上講，一個非常大的數(shù)目可以出現(xiàn)在任意給定的權(quán)利要求中。例如，Rx含有一個Ry取代基。Ry可以是R2，依次還可能是R3。如果R3選擇的是R3c，其后Rx的第二個例子可能被選擇。藥物化學領域的普通技術人員明白，這些取代基的總數(shù)被預期的化合物希望得到的性質(zhì)合理地限定。這些性質(zhì)包括，舉例和不限于此，物理性質(zhì)例如分子量、溶解度或log P，應用的性質(zhì)例如對抗預想靶的活性，和實踐的性質(zhì)，例如，合成容易程度。
舉例子和不限于此，W3、Ry和R3在某些權(quán)利要求中全部是遞歸取代基。典型的是，這些基團的每一個在給定的權(quán)利要求中可能獨立地出現(xiàn)20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10，9，8，7，6，5，4，3，2，1或0次。更典型的是，這些基團的每一個在給定的權(quán)利要求中可能獨立地出現(xiàn)12或更少的次數(shù)。然而更為典型的是，在給定的權(quán)利要求中W3將出現(xiàn)0到8次，Ry將出現(xiàn)0到6次，并且R3將出現(xiàn)0到10次。甚至更典型的是，在給定的權(quán)利要求中W3將出現(xiàn)0到6次，Ry將出現(xiàn)0到4次，并且R3將出現(xiàn)0到8次。
預期遞歸取代基是本發(fā)明的方向。藥物化學領域的普通技術人員明白這類取代基的多樣性。在某種程度上遞歸取代基是出現(xiàn)在本發(fā)明權(quán)利要求中，總數(shù)是按照上面描述的內(nèi)容來確定。
每當此處描述的化合物被超過一種相同標號的基團取代，例如，“R1”或“R6a”，那么將要理解該基團可以是相同的或不同，亦即，每一基團獨立地被選擇。波狀線表明共價鍵連接到相鄰的基團、部分或原子的所在位置。
膦酸酯基團可以是膦酸酯前體藥物部分。前體藥物部分可能對水解敏感，例如，但不限于，新戊酰氧甲基碳酸酯(POC)或POM基團。可選擇的是，前體藥物部分可能對酶加強的裂解敏感，例如乳酸酯或膦酸酰胺-酯基團。
在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物不是抗炎的化合物；在另一個實施方案中化合物不是抗感染劑；在另一個實施方案中化合物不是抗免疫介導的狀況活性的化合物；在另一個實施方案中化合物不是抗癌化合物；在另一個實施方案中化合物不是抗代謝疾病活性的化合物；在另一個實施方案中化合物不是核苷類；在另一個實施方案中化合物不是IMPDH抑制劑；在另一個實施方案中化合物不是抗代謝物；在另一個實施方案中化合物不是PNP抑制劑；在另一個實施方案中化合物不是通式509-510、556-557和559-562中任意一個的取代的化合物；并且在另一個實施方案中化合物不是通式13-18、72、77-83和90-102中任意一個的化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物呈分離和純化的形式。一般情況，術語“分離和純化的”意思是指化合物實質(zhì)上從生物材料(例如血液、組織、細胞等)中游離出來。在本發(fā)明的一個特殊實例中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物是至少大約50wt.％從生物材料中游離；在另一個特殊的實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物是至少大約75wt.％從生物材料中游離；在另一個特殊的實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物是至少大約90wt.％從生物材料中游離；在另一個特殊的實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物是至少大約98wt.％從生物材料中游離；和在另一個特殊的實施方案中，該術語意思是指本發(fā)明化合物或綴合物是至少大約99wt.％從生物材料中游離。在另一個特殊的實施方案中，本發(fā)明提供了一種已經(jīng)被合成制備的本發(fā)明的化合物或綴合物(例如，離體的)。
細胞蓄積作用在一實施方案中，本發(fā)明提供能夠在人類PBMC(外周血單核細胞)中蓄積的化合物。PBMC指的是有圓形淋巴細胞和單核細胞的血細胞。生理學上，PBMC是防御感染機制的關鍵性成分。PBMC可從正常健康供體的肝素化全血或血沉棕黃層中通過標準的密度梯度離心法分離并從界面收集，清洗(例如磷酸鹽緩沖鹽水)，儲存在冰凍介質(zhì)中。PBMC可在多孔板中培養(yǎng)。在培養(yǎng)的不同時間，上清液或者可以取出用于評估，或者可以收集細胞并分析(Smith R.etal(2003)Blood 102(7)2532-2540)。這種權(quán)利要求中的化合物可進一步包括膦酸酯或膦酸酯前體藥物。更典型的是，膦酸酯或膦酸酯前體藥物可具有這里描述的A3結(jié)構(gòu)。
典型的是，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物類似物相比，本發(fā)明的化合物表明改進了所述化合物或該化合物在人類PBMC中的細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的細胞內(nèi)半衰期。半衰期典型地改進至少約50％，更典型至少在50-100％的范圍內(nèi)，更典型至少大約100％，還更典型大于約100％。
在本發(fā)明一實施方案中，當與不具有膦酸酯或膦酸酯前體藥物的化合物類似物相比，所述化合物在人類PBMC中的代謝產(chǎn)物的細胞內(nèi)半衰期被改進。在這樣的權(quán)利要求中，代謝產(chǎn)物可以在細胞內(nèi)產(chǎn)生，例如在人類PBMC中產(chǎn)生。代謝產(chǎn)物可以是在人類PBMC中的膦酸酯前體藥物的裂解產(chǎn)物。膦酸酯前體藥物可在生理pH值時被裂解形成具有至少一個負電荷的代謝產(chǎn)物。膦酸酯前體藥物可在人類PBMC(外周血單核細胞)中被酶解形成具有至少一個形式P-OH的活性氫原子的膦酸酯。
立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。本發(fā)明化合物因此包括所有立體異構(gòu)體的外消旋混合物，包括對映體、非對映體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。另外，本發(fā)明化合物包括在任意或全部不對稱手性原子富含的或拆分的旋光異構(gòu)體。換句話說，從敘述中顯而易見的手性中心被作為手性異構(gòu)體或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非對映的混合物，以及實質(zhì)上不含它們的對映或非對映的配偶體，分離或合成的單個旋光異構(gòu)體，全部落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。通過已知技術外消旋混合物被分離成他們的單個的，實質(zhì)上光學純的同分異構(gòu)體，例如，用旋光活性的添加劑例如，酸或堿形成的非對映的鹽的分離，接著轉(zhuǎn)回為旋光活性物質(zhì)。在大多數(shù)情況下，想得到的旋光異構(gòu)體是通過立體特異反應，以希望的原料的適宜立體異構(gòu)體開始被合成。
在某些情況中本發(fā)明化合物也可能以互變異構(gòu)體的形式存在。盡管僅有的一種非定域共振結(jié)構(gòu)可能被描述，但設想所有的這類形式都落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。例如，對于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統(tǒng)而言，烯-胺互變異構(gòu)體可能存在，并且所有它們可能的互變異構(gòu)形式都落在本發(fā)明保護范圍內(nèi)。
鹽和水合物本發(fā)明的組合物任選包含這里化合物的鹽，特別是藥學上可接受的無毒的鹽，含有，例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2。這些鹽可包括通過適宜的陽離子，例如堿和堿土金屬離子或銨和四價氨基離子和酸陰離子部分(典型的是羧酸)的結(jié)合而衍生的鹽。如想獲得水溶性鹽，則優(yōu)選一價鹽。
金屬鹽典型地通過使金屬氫氧化物與本發(fā)明的化合物反應制備。在這種方法制備的金屬鹽的實施例是含有Li+、Na+和K+的鹽。通過添加適宜金屬化合物，更不溶性金屬鹽可從更可溶性鹽溶液中沉淀出來。
另外，鹽可以由添加某些有機和無機酸形成，例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有機磺酸，到堿性中心，典型的是胺，或到酸性基團而形成。最后，可以理解，此處的組合物包含以它們未電離的，以及兩性離子形式存在的本發(fā)明化合物，和與如水合物中的化學計量的水組合。
在本發(fā)明范圍內(nèi)也包括母體化合物與一種或多種氨基酸的鹽。上述的任意一種氨基酸都是適宜的，特別是作為蛋白質(zhì)成分發(fā)現(xiàn)的天然發(fā)生的氨基酸，盡管該氨基酸典型地是一種帶有具有堿性或酸性基團的側(cè)鏈的氨基酸，例如，賴氨酸、精氨酸或谷氨酸，或帶有具有中性基團的側(cè)鏈的氨基酸，例如，甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸或亮氨酸。
抑制病毒感染的方法本發(fā)明的另一方面涉及抑制病毒感染的方法，它包括使用本發(fā)明的組合物處理疑似需要這樣的抑制的樣品或受試者的步驟。
本發(fā)明的組合物可用作病毒感染的抑制劑，或用作這類抑制劑的中間體，或具有如下述其它用途。這種抑制劑將與具有獨特幾何結(jié)構(gòu)的細胞表面上或內(nèi)腔中的位置結(jié)合。結(jié)合細胞的組合物可以不同的可逆程度結(jié)合。那些基本上不可逆結(jié)合的化合物是用于本發(fā)明這種方法的理想候選物。一旦被標記，那些基本上不可逆結(jié)合的化合物適用作檢測病毒的探針。因此，本發(fā)明涉及檢測疑似包含病毒的樣品或受試者中的病毒的方法，它包括以下步驟用包含與標記物結(jié)合的本發(fā)明化合物的組合物處理這樣的樣品或受試者；并觀察樣品對標記物活性的影響。適宜的標記物是診斷學領域公知的并包括穩(wěn)定的自由基、熒光團、放射性同位素、酶、化學發(fā)光基團和色原。這里的化合物使用官能團例如羥基或氨基以常規(guī)方式被標記。
在本發(fā)明上下文中，疑似含有病毒的樣品包括自然或人造的材料，例如活生物；組織或細胞培養(yǎng)物；生物樣品，例如生物材料樣品(血、血清、尿、腦脊液、淚、痰、唾液、組織樣品，等等)；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產(chǎn)物樣品，例如細胞提取物，特別是合成想要的糖蛋白的重組細胞；等等。有代表性地樣品將是可疑的包括誘發(fā)病毒感染的生物，常常是致病性生物例如腫瘤病毒。樣品可被包含在任何包含水和有機溶劑/水混合物的介質(zhì)中。樣品包括活生物，例如人和人造的材料例如細胞培養(yǎng)物。
本發(fā)明處理步驟包括向所述樣品添加本發(fā)明的組合物，或它包括向所述樣品添加所述組合物的前體。添加步驟包括上述描述的任意施用方法。
如果需要，在應用組合物后的本發(fā)明化合物的抗病毒活性可通過任何方法，包括直接或間接的檢測此類活性的方法觀察。檢測這些活性的定量的、定性的和半定量方法全部是預期計劃的。典型地，上述篩選方法之一被應用，然而，也可應用其他任何方法，例如觀測活生物的生理性能。
抗病毒化合物的篩選采用評價酶活性的任意常規(guī)技術篩選本發(fā)明組合物的抗病毒活性。本發(fā)明的上下文中，典型地，首先篩選組合物的體外抑制活性，然后篩選表現(xiàn)出抑制活性的組合物的體內(nèi)活性。具有體外Ki(抑制常數(shù))小于大約5×10-6M，有代表性地小于大約1×10-7M，優(yōu)選地是小于大約5×10-8M的組合物優(yōu)選在體內(nèi)使用。
有用的體外篩選已經(jīng)詳細描述，這里將不再贅述藥物制劑本發(fā)明的組合物用常規(guī)載體和輔料配制，它們將按照常規(guī)實踐進行選擇。片劑將包含輔料、助流劑、填充劑、粘合劑，等等。含水制劑以無菌的形式制備，并且當預期以口服給藥形式以外遞送時，它通常將是等滲的。所有制劑將任選包含輔料，例如Handbook ofPharmaceutical Excipents(1986)中列舉的。輔料包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑例如EDTA、碳水化合物例如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸，等等。制劑的pH值范圍從大約3到大約11，通常是大約7到10。
盡管活性成分有可能單獨被給藥，但可能優(yōu)選以藥物制劑的形式呈現(xiàn)它們。本發(fā)明獸用和人用的制劑包括至少一種如上定義的活性成分，以及一種或多種其可接受的載體和任選包含其他治療成分。載體必須是“可接受的”，意思是與制劑的其他成分相容并且對它的接受者生理無害。
制劑包括適宜于上述給藥途徑的那些。制劑可常規(guī)地以合適的單位劑型呈現(xiàn)并可按藥劑學領域的公知方法制備。技術和制劑一般見于Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。這些方法包括將活性成分與構(gòu)成一個或多個助劑的載體結(jié)合的步驟。一般而言，制劑通過均一地和密切地使活性成分和液態(tài)載體或細碎的固態(tài)載體或這兩者結(jié)合，然后，如果必要的話，將產(chǎn)物整形。
適合用于口服給藥的本發(fā)明制劑可以分離的單位呈現(xiàn)，所述分離的單位如膠囊劑、扁膠囊或片劑，每一種包括預定量的活性成分；粉劑或顆粒劑；含水或無水液體中的溶液或混懸液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚猿煞忠部梢造o脈推劑(bolus)、藥糖劑(electuary)或糊劑形式給藥。
可采用壓制法或模塑法和任選與一種或多種助劑一起制備片劑。壓制片劑可通過在適合的機器中將呈自由流動形式的活性成分，例如粉、或顆粒壓縮，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合進行制備。模制片劑可通過在適當?shù)臋C器中將用無活性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性成分的混合物塑型進行制備。為了從其中提供活性成分的慢釋或控釋，片劑可任選被包衣或刻痕，并任選被配制。
關于對眼睛或其它外部組織，例如口或皮膚給藥，制劑優(yōu)選以局部軟膏劑或霜劑被應用，其包含的活性成分的量為，例如，0.075到20％w/w(包括從0.1％到20％范圍內(nèi)的活性成分，以0.1％w/w遞增，例如0.6％w/w，0.7％w/w，等)，優(yōu)選為0.2到15％w/w并且最優(yōu)選為0.5到10％w/w。當以軟膏劑被配制時，活性成分可與石蠟族的或水可混合的軟膏劑基質(zhì)一起使用?？蛇x擇地，活性成分可與水包油霜劑基質(zhì)一起被配制呈霜劑。
如需要，霜劑基質(zhì)的水相可包括，例如，至少30％w/w多元醇，即有兩個或更多個羥基的醇，例如丙二醇、丁1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及它的混合物。局部制劑理想地可包括增強活性成分通過皮膚或其他受影響部位的吸收或滲透的化合物。這樣的皮膚滲透促進劑包括二甲基硫氧化物(sulphoxide)和相關類似物。
本發(fā)明乳劑的油相可用已知方法由公知成份構(gòu)成。盡管該相可僅包含乳化劑(另外稱為利泄藥)，但它理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地，親水乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂乳化劑一起被包括。也優(yōu)選既包括油又包括脂肪。總共，有或無穩(wěn)定劑的乳化劑制成所謂的乳化蠟，乳化蠟同油和脂肪一起制成所謂的乳化軟膏劑基質(zhì)，其形成霜劑的油性分散相。
適用于本發(fā)明制劑的利泄藥和乳劑穩(wěn)定劑包括Tween_60、Span_80、十六醇十八醇混合物、苯甲醇、十四醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。
用于制劑的合適油或脂肪的選擇基于獲得想要的化妝品性質(zhì)。霜劑應優(yōu)選是非油膩的，非沾污的和可清洗的產(chǎn)品，具備適當?shù)恼扯纫员苊鈴墓芑蚱渌萜餍孤Ｖ辨溁蛑ф?，?或二元烷基酯，例如二-異己二酸酯、異十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕櫚酸酯或被稱為Crodamol CAP的支鏈酯的混合物可被使用，最后的三個是優(yōu)選的酯。這些可以被單獨應用或聯(lián)合應用，取決于需要的性質(zhì)?？蛇x擇地，使用高熔點類脂例如白凡士林和/或液體石蠟或其他的礦物油。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物，連同一種或多種藥學上可接受的載體或輔料和任選其他治療劑。含有活性成分的藥物制劑可以呈適合預期給藥方法的任何形式。舉例說明，若用于口服應用時，可制備成片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸液、可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預期口服應用的組合物可根據(jù)用于制造藥物組合物的本領域已知的任何方法制備，并且為得到口感好的制劑，這類組合物可含有一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑。含有與無毒的藥學上可接受的適合片劑的制備的輔料混合的活性成分的片劑是可接受的。這些輔料可以是，例如，無活性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?；粘合劑，例如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是無包衣的或可通過公知技術，包括微膠囊化進行包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸咐，由此提供更長時間的持續(xù)釋放。例如，時間延緩材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以單獨被使用或同蠟一起被使用。
口服應用的制劑也可以硬明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分同無活性固體稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以軟明膠膠囊劑的形式呈現(xiàn)，其中活性成分同水或油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發(fā)明的水性混懸液含有與適宜于水性混懸液制備的輔料混合的活性物質(zhì)。這類輔料包括助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或濕潤劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧同脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環(huán)氧乙烷同長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七亞乙基氧基十六醇、環(huán)氧乙烷同從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯)。水性混懸液還可包含一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油混懸液可通過將活性成分懸于植物油中進行配制，所述植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或懸于礦物油例如液體石蠟中?？诜鞈乙嚎珊性龀韯?，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？商砑犹鹞秳缟厦嫠龅哪切?，和調(diào)味劑以得到口感好的制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑，例如抗壞血酸來保存。
適宜于通過加水制備水性混懸液的本發(fā)明可分散粉劑和顆粒劑提供了與分散劑或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤劑和助懸劑通過上述的那些進行了舉例說明。另外的輔料，例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑，也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可以呈水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、礦物油，例如液體石蠟、或這些的混合物。適宜的乳化劑包括天然存在的膠，例如阿拉伯膠和西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，和這些偏酯同環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。乳劑還可包括甜味劑和調(diào)味劑。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑，例如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這類制劑也可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以呈無菌可注射制劑的形式，例如無菌可注射的水性或油性混懸液。該混懸液可根據(jù)使用如上所述的適合的分散劑或濕潤劑和助懸劑的那些公知技術制備。無菌可注射的制劑也可以是無菌可注射的無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混懸液，所述稀釋劑或溶劑例如1，3-丁-二醇溶液，或被制備成凍干粉劑?？杀皇褂玫妮d體和溶劑是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油類可常規(guī)地被用作溶劑或混懸介質(zhì)。為此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸在同樣被用于制備可注射劑。
可與載體物質(zhì)結(jié)合生產(chǎn)單一劑型的的活性成分的量，將因治療的宿主和給藥的特別模式而不同。例如，預期對人口服給藥的時間-釋放制劑可以包括大約1-1000mg的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)結(jié)合適宜的和方便量的載體物質(zhì)，該載體物質(zhì)占總組合物的大約5-大約95％(重量重量)?？梢灾苽渌幬锝M合物以輕易提供可測量的給藥量。例如，預期靜脈內(nèi)輸注的含水溶液可包含每毫升溶液大約3-500μg的活性成分，以可發(fā)生以大約30mL/hr的速率輸注合適溶劑。
適合對眼給藥的制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適當?shù)妮d體，特別是用于活性成分的水溶劑?；钚猿煞謨?yōu)選以濃度0.5-20％，更有利地是0.5-10％特別是大約1.5％w/w存在于這樣的制劑中。
適合于口中局部給藥的制劑包括包含在香味基底，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包含在無活性基底，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；包含在適合液態(tài)載體中的活性成分的漱口劑。
用于直腸給藥的制劑可以栓劑的形式呈現(xiàn)，該栓劑具有合適的包含例如，可可豆脂或水楊酸酯的基質(zhì)。
適合于肺內(nèi)或鼻給藥的制劑的顆粒大小范圍例如從0.1到500微米(包括顆粒大小范圍在0.1和500微米之間，增量微米例如為0.5、1，30微米、35微米，等等)，它通過鼻通道快速吸入或通過口吸入而被給予以到達肺泡囊。適宜的制劑包括活性成分的水或油性溶液。適合于氣霧劑或干粉劑給藥的制劑可按照常規(guī)方法制備，并可同其他治療藥物一起遞送，例如此前描述的化合物，如上所述該化合物用于治療或預防病毒感染。
適合于陰道給藥的制劑可以陰道栓劑、棉護墊、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑的形式呈現(xiàn)，所述制劑除含活性成分之外還包含本領域公知的這類載體。
適合于胃腸外給藥的制劑包括含水或無水無菌注射液，它可包含抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑和使制劑與計劃的接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和含水或無水無菌混懸液，它包含助懸劑和增稠劑。
制劑可以在存在于單位劑量或多劑量容器，例如，密封的安瓿和小瓶，也可保存在冷凍干燥(凍干)條件下，即刻在使用前，只需要添加無菌液態(tài)載體，例如注射用水。臨時的注射液和混懸液由無菌粉劑，顆粒和前述的那類片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑是包括日劑量或單位日次劑量，如上述，或它的適宜部分的活性成分的那些。
應該指出的是，除了上面特別提到的成分以外，本發(fā)明的制劑可包括與討論的制劑類型有關領域中常規(guī)的其它物質(zhì)，例如適合于口服給藥的那些可包括調(diào)味劑。
本發(fā)明進一步提供了獸醫(yī)用組合物，它包含至少一種上述活性成分及用于它的獸醫(yī)用載體。
獸醫(yī)用載體是適用于施用組合物的目的的物質(zhì)并且可以是固體、液體或氣態(tài)物質(zhì)，它們在獸醫(yī)領域中是其它無活性的或可接受的，并且同活性成分相容。這些獸醫(yī)用組合物可被口服，腸胃外或通過任何其他希望的途徑給藥。
本發(fā)明化合物還可以被配制以提供活性成分的控制釋放，允許更低頻率給藥或改善活性成分的藥物動力學或毒性特征。因此，本發(fā)明還提供包含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物，為達到持續(xù)或控制釋放而被配制。
活性成分的有效量至少取決于被治療狀況的性質(zhì)，毒性，不管組合物是預防使用(低劑量)或是對抗活性病毒感染，遞送的方法，和藥物制劑，并且將由臨床醫(yī)生使用常規(guī)劑量增加實驗來決定。期望每天大約0.0001到大約100mg/kg體重。典型的是每天大約0.01到大約10mg/kg體重。更典型的是每天大約.01到大約5mg/kg體重。更典型的是每天大約.05到大約0.5mg/kg體重。例如，對于大約70kg體重的成人來說，每天候選劑量范圍將為1mg到1000mg，優(yōu)選5mg到500mg，并且可采用單或多劑量形式。
給藥途徑本發(fā)明一種或多種化合物(這里被稱為活性成分)采用任意對治療情況適合的途徑給藥。合適的途徑包括口、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道的和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)，等等。將要理解，優(yōu)選的途徑可根據(jù)例如接受者的情況而變化。本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們可口服生物利用并能口服給藥。
聯(lián)合治療本發(fā)明的活性成分也可與其他活性成分聯(lián)合使用。這種組合的選擇基于治療的情況、成份的交叉反應性和聯(lián)合的藥學性質(zhì)。例如，治療病毒感染時，本發(fā)明組合物可聯(lián)合其他治療病毒感染有效的藥劑(例如，其他抗病毒劑)。
還可能使本發(fā)明的任意化合物聯(lián)合一種或多種其他活性成分，以單一劑型同時或序貫對患者給藥。聯(lián)合治療可以同時或序貫給藥方案給藥。當序貫給藥時，聯(lián)合可以兩次或更多次給藥施用。
聯(lián)合治療可提供“增效作用”或“協(xié)同作用”，換言之，當活性成分一起使用獲得的效果大于分開使用化合物所得效果之和。當活性成分(1)被共同配制和給藥或以組合制劑形式同時遞送；(2)作為獨立的制劑交替給藥或平行給藥；或(3)通過一些其他給藥方案時，可獲得協(xié)同作用。當以交替治療遞送時，當化合物序貫給藥或釋放，例如以獨立的片劑、丸劑或膠囊劑，或通過單獨注射器的不同注射，可獲得協(xié)同作用。通常，在交替治療期間，每種活性成分有效劑量被序貫，即連續(xù)地給予，而在聯(lián)合治療中，兩種或更多種活性成分的有效劑量共同給予。
本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物此處所述的化合物體內(nèi)代謝產(chǎn)物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些產(chǎn)物產(chǎn)生自，例如給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶處理。因此，本發(fā)明包括以下方法生產(chǎn)的化合物，該方法包括使本發(fā)明化合物與哺乳動物接觸足夠得到它的代謝產(chǎn)物的一段時間。此類產(chǎn)物典型通過以下步驟鑒定制備放射標記的(例如，C14或H3)本發(fā)明化合物，可檢測的劑量(例如大于大約0.5mg/kg)將它胃腸外給予動物，例如大鼠、小鼠、荷蘭豬、猴子、或人，允許代謝發(fā)生的足夠時間(典型的是大約30秒到30小時)并從尿、血或其他生物標本中分離它的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。由于它們被標記，這些產(chǎn)物很容易被分離(其他是使用能結(jié)合殘留在代謝產(chǎn)物中的表位的抗體而分離的)。代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)以常規(guī)方式測定，例如用MS或NMR分析。一般而言，代謝產(chǎn)物的分析以與本領域技術人員公知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方法進行。轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，只要它們另外在體內(nèi)不能發(fā)現(xiàn)，即使它們不具備本身的抗病毒活性，也適用于本發(fā)明化合物治療劑量的診斷分析。
測定化合物在胃腸分泌物的替代物中的穩(wěn)定性的配方和方法是已知的。在胃腸道是穩(wěn)定的此處定義的化合物，其中在37℃培育1小時后，少于大約50摩爾百分比的受保護基團在腸或胃液的替代物中脫保護。僅僅因為化合物對胃腸道是穩(wěn)定的并不意味它們在體內(nèi)不會水解。本發(fā)明的膦酸酯前體藥物典型地在消化系統(tǒng)將是穩(wěn)定的，但是一般實質(zhì)上它們在消化腔、肝臟或其它代謝器官中，或在細胞內(nèi)被水解為母體藥物。
抗病毒活性本發(fā)明化合物的抗病毒活性能使用已知的標準篩選實驗方案測量。例如，化合物的抗病毒活性可在使用以下常規(guī)實驗方案的細胞培養(yǎng)試驗中測量。
抗病毒細胞培養(yǎng)試驗試驗是基于通過用比色法在有或沒有被測試的抑制劑存在下檢測病毒感染的細胞的活力而定量抗病毒的效果。化合物誘導的細胞死亡使用代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-2H-四唑鎓-5-羧苯胺(XTT)測定，它僅通過未受損的細胞轉(zhuǎn)化為具有特殊吸收特性的產(chǎn)物，如Weislow OS，Kiser R，F(xiàn)ine DL，Bader J，Shoemaker RH and Boyd MR(1989)J NatlCancer Inst 81，577中描述的。
測定EC50的試驗方案1.在補充有5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基中維持MT2細胞。
2.在37℃下用病毒劑感染細胞3小時，使用對應于感染復數(shù)等于0.01的病毒接種物。
3.將受感染細胞分布到96-孔板中(100μl中20,000細胞/孔)，并一式三份加入不同濃度的受測抑制劑(100μl/孔培養(yǎng)基中)。包括未處理的感染和未處理的模擬感染的對照細胞。
4.37℃培養(yǎng)細胞5天。
5.制備濃度為2mg/ml的化合物在pH 7.4磷酸鹽緩沖鹽水中的溶液(6ml每測定板)，。在55℃水浴中加熱溶液5分鐘。每6ml XTT溶液加入50μl N-甲基二甲基苯基吡唑酮鎓甲硫酸酯(5μg/ml)。
6.從測試板上每孔取出100μl培養(yǎng)液。
7.每孔加入100μl XTT底物溶液，并在二氧化碳培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)45到60分鐘。
8.每孔加入20μl 2％ Triton X-100滅活病毒。
9.在450nm處讀吸光度，減去650nm處的背景吸光度。
10.相對于未處理的對照，繪制百分比吸光度圖，并估計EC50值，作為導致受感染細胞50％受保護的藥物濃度。
可使用下述一般試驗方案測定本發(fā)明化合物的細胞毒性。
細胞毒性細胞培養(yǎng)試驗(測定CC50)試驗基于使用代謝底物評價受測化合物的細胞毒性效應。
測定CC50的試驗方案1.在補充有5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基中維持MT2細胞。
2.將所述細胞分布到96-孔板中(每孔20,000細胞，在100μl培養(yǎng)基中)，并一式三份加入不同濃度的受測化合物(100μl/孔)。包括未處理的對照。
3.在37℃培養(yǎng)細胞5天。
4.在黑暗環(huán)境下制備濃度為2mg/ml的XTT在pH 7.4磷酸鹽緩沖鹽水中的溶液(6ml每測定板)。在55℃水浴中加熱溶液5分鐘。每6ml XTT溶液加入50μl N-甲基二甲基苯基吡唑酮鎓甲硫酸酯(5μg/ml)。
5.從測試板上每孔取出100μl培養(yǎng)基，并每孔加入100μl XTT底物溶液。在二氧化碳培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)45到60分鐘。
6.每孔加入20μl 2％Triton X-100終止XTT的代謝轉(zhuǎn)化。
7.在450nm處讀取吸光度，減去650nm處的背景吸光度。
8.相對于未處理對照，繪制百分比吸光度圖，估計CC50值，作為導致細胞生長50％抑制的藥物濃度。認為吸光度與細胞生長成正比。
制備本發(fā)明化合物的示范性方法本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明組合物的方法。組合物可用任意適用的有機合成方法制備。很多這類技術是本領域公知的。然而，許多公知技術詳見于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley & Sons，New York)，卷1，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1971；卷2，Ian T.Harrison and Shuyen Harrison，1974；卷3，Louis S.Hegedusand Leroy Wade，1977；Vol.4，Leroy G.Wade，jr.，1980；卷5，LeroyG.Wade，Jr.，1984；和卷6，Michael B.Smith；也見于March，J.，Advanced Organic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)，Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.在第九卷，Barry M.Trost，主編(Pergamon出版，New York，1993印刷)。
以下提供多種制備本發(fā)明組合物的示例方法。這些方法僅用于舉例說明這類制備的性質(zhì)，而不限制可適用方法的范圍。
通常，反應條件例如溫度、反應時間、溶劑、處理過程，等等，都是特殊反應操作領域中常規(guī)的那些。被引用的參考物質(zhì)和其中引用的物質(zhì)包括了對這些條件的詳細描述。典型的溫度將是-100℃到200℃，溶劑將是非質(zhì)子的或質(zhì)子的，反應時間將是10秒到10天。處理典型地由以下步驟組成猝滅任何未反應的試劑，接著在水/有機層系統(tǒng)之間分配(提取)和分離包含產(chǎn)物的層。
氧化和還原反應典型地在接近室溫(大約20℃)下進行，盡管對于金屬氫化物還原而言，通常溫度下降到0℃到-100℃，對于還原來說溶劑典型地是非質(zhì)子的，并且對于氧化來說溶劑可以是非質(zhì)子的或質(zhì)子的。調(diào)整反應時間以獲得想要的轉(zhuǎn)化。
縮合反應通常在接近室溫的溫度下進行，盡管對于非平衡、動力學控制的縮合而言，降低的溫度(0℃到-100℃)也常用。溶劑可以是質(zhì)子的(通常在平衡反應中)或是非質(zhì)子的(通常在動力學控制反應中)。
標準的合成技術例如共沸除去反應次產(chǎn)物，應用無水反應條件(例如惰性氣體環(huán)境)是本領域常用的，并將在可適用時被應用。
方案與實施例下面和在實施例中描述了這些示例方法的一般方面。下面方法的每一產(chǎn)物在它在后繼過程中使用前，任選被分離，隔離，和/或純化。
一般而言，反應條件例如溫度，反應時間，溶劑，處理過程，等等，都是進行特別反應領域常用的那些。引用的參考物質(zhì)和其中引用的物質(zhì)，包括了對這些條件的詳細描述。典型的溫度是-100℃到200℃，溶劑將是非質(zhì)子的或質(zhì)子的，反應時間將是10秒到10天。處理激活一般由以下步驟組成除去任何未反應的試劑，接著在水/有機層系統(tǒng)之間分配(提取)和分離包含產(chǎn)物的層。
氧化和還原反應典型地在接近室溫的溫度下進行(約20℃)，盡管對于金屬氫化物還原而言，通常溫度下降到0℃到-100℃，對于還原而言溶劑典型地是非質(zhì)子的，并且對于氧化而言溶劑可以是非質(zhì)子的或質(zhì)子的。調(diào)整反應時間以實現(xiàn)想要的轉(zhuǎn)化。
縮合反應典型地在接近室溫的溫度下進行，盡管對于非平衡、動力學控制縮合而言，降低的溫度(0℃到-100℃)也常用。溶劑是質(zhì)子的(通常在平衡反應中)或是非質(zhì)子的(通常在動力學控制反應中)。
標準的合成技術例如其沸除去反應次產(chǎn)物，應用無水反應條件(例如惰性氣體環(huán)境)是本領域常用的，并且在可適用時被應用。
術語“處理的(treated)”，“處理的(treating)”，“處理(treatment)”，等等，當和化學合成操作聯(lián)合使用時，意思為接觸、混合、反應、允許反應、使開始接觸，以及表示以這樣的方式處理一種或多種化學實體以便將其轉(zhuǎn)化成一種或多種其他化學實體的其他本領域慣用術語。也就是說“用化合物2處理化合物1”與“允許化合物1同化合物2反應”，“使化合物1同化合物2接觸”，“使化合物1同化合物2反應”，以及合理表示化合物1用化合物2“處理”，與之“反應”，“允許與之反應”的有機合成領域慣用的其他表述等等是同義的。例如，“處理”表示合理和通常的方式，其中允許有機化學物反應。正常濃度(0.01M到10M，典型的是0.1M到1M)，溫度(-100℃到250℃，典型的是-78℃到150℃，更典型的是-78℃到100℃，還更典型的是0℃到100℃)，反應器(典型的是玻璃、塑料、金屬)，溶劑，壓力，氣體(典型地對于氧和水不敏感性反應而言為空氣或?qū)τ谘鹾退舾行苑磻詾榈獨饣驓鍤?等等，除非另有說明，都是預期的。有機合成領域已知的相似反應的知識被用于選擇在給定過程中“處理”的條件和儀器。尤其是，有機合成領域的普通技術人員基于本領域的知識，選擇合理預期能成功實現(xiàn)所述過程的化學反應的條件和儀器。
每一范例方案和實施例(此后為“示范性方案”)中的改變導致不同特殊示范物質(zhì)產(chǎn)物的類似物。描述有機合成的適宜方法的上文引述也適用這類改變。
在每一示范性方案中，相互和/或從原料分離反應產(chǎn)物可能是有利的。每一步驟或一系列步驟中想要的產(chǎn)物用本領域常用技術分離和/或純化(此后為分離)到想要的均勻程度。典型地這樣的分離包括多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶、蒸餾、升華、或色譜法。色譜法可包括以下方法的任意個數(shù)，例如反相或正相；大小排阻；離子交換；離子交換；高、中或低壓液相色譜法和儀器；小規(guī)模分析法；模擬移動床(SMB)和制備性薄或厚層色譜法，以及小規(guī)模薄層和快速色譜法技術。
另一類分離方法包括用試劑處理混合物，選擇該試劑與想要的產(chǎn)物、未反應的原料、反應次產(chǎn)物或類似試劑結(jié)合或用其他方法使它們可分離。這些試劑包括吸附劑或吸收劑例如活性炭、分子篩、離子交換介質(zhì)、等等。選擇性地，在堿性物質(zhì)情況下試劑可以是酸，在酸性物質(zhì)情況下試劑可以是堿，結(jié)合試劑例如抗體、結(jié)合蛋白、選擇性螯合劑例如冠醚、液/液離子提取試劑(LIX)、或相似物。
選擇適當?shù)姆蛛x方法取決于有關物質(zhì)的特性。例如，蒸餾和升華中的沸點、分子量，色譜法中有或無極性官能團、多相提取中酸和堿性介質(zhì)中的物質(zhì)的穩(wěn)定性，等等。該領域普通技術人員將應用最有可能獲得想要的分離的技術。
單個立體異構(gòu)單體，例如對映異構(gòu)體，基本上不含它的立體異構(gòu)體，可以通過拆分外消旋混合物得到，使用例如利用旋光活性拆分試劑形成非對映體的方法(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)283-302)。本發(fā)明手性化合物消旋混合物可用任何適當?shù)姆椒ǚ蛛x，包括(1)用手性化合物生成離子和非對映體鹽，并用分步結(jié)晶或其他方法分離，(2)用手性衍生試劑生成非對映體化合物，分離非對映體，轉(zhuǎn)化為純凈的立體異構(gòu)體，和(3)直接在手性條件下分離基本上純凈或濃縮的立體異構(gòu)體。
在方法(1)下，通過對映體純手性堿例如番木鱉堿、奎寧、麻黃素、馬錢子堿、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)、等等和具有酸性官能度例如羧酸和磺酸的不對稱化合物反應形成非對映體鹽。通過分級結(jié)晶或離子色譜法可誘導非對映體鹽分離。關于分離氨基化合物的旋光異構(gòu)體，加入手性羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸可形成非對映體鹽。
可選擇地，通過方法(2)，將要拆分的底物同手性化合物一個對映體形反應形成非對映體對(Eliel，E.and Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。通過不對稱化合物同對映體純手性衍生試劑例如_基衍生物，反應可形成非對映體化合物，隨后分離非對映體，水解得到游離的，對映體富含的咕噸。測定光學純度的方法包括在堿存在情況下制備外消旋混合物的手性酯類，例如_基酯例如(-)_基氯甲酸酯，或Mosher酯類，α-甲氧(基)-α-(三氟甲基)苯醋酸鹽(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，并且對于存在兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)非對映體，分析核磁共振光譜。分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體萘基-異喹啉的方法后，通過正或反相色譜法，可分開和分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)化合物的穩(wěn)定非對映體(Hoye，T.，WO 96/15111)。用方法(3)，通過使用手性固定相的色譜法可分離兩種對映體的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)J.of Chromatogr.513375-378)。通過用于辨別其他具有不對稱碳原子的手性分子的方法，例如旋光性和圓二色性，可以辨別富含或純化的對映體。
實施例一般部分此處提供大量制備本發(fā)明化合物的示范性方法，例如，在下文的實施例中。這些方法預期用于舉例說明這些制備方法的特性，而并無限制應用這些方法范圍之意。本發(fā)明某些化合物可用作制備其他本發(fā)明化合物的中間體。例如，下述本發(fā)明不同膦酸酯化合物的互變。
膦酸酯R-LINK-P(O)(OR1)2，R-LINK-P(O)(OR1)(OH)和R-LINK-P(O)(OH)2的互變。
以下的方案32-38描述一般結(jié)構(gòu)R-link-P(O)(OR1)2的膦酸酯的制備，其中R1基團可以相同或不同。附加到膦酸酯，或其前體的R1基團，可以使用確定的化學轉(zhuǎn)化進行改變。膦酸酯的互變反應見方案S32說明。方案32中R基團代表亞結(jié)構(gòu)，換言之，與取代基-P(O)(OR1)2連接的藥物“支架”，或在本發(fā)明化合物，或在其前體中。在進行膦酸酯互變合成路線中的點，在R上的某些官能團可被保護。對于給定的膦酸酯轉(zhuǎn)化所用方法取決于取代基R1以及膦酸酯所連接的底物的性質(zhì)。制備和水解膦酸酯描述于有機磷化合物，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.9ff。
一般而言，通過使親核體胺或醇與相應活化的膦酸酯親電子的前體偶聯(lián)來實現(xiàn)膦酸酯的合成。例如，在核苷5′-羥基上添加氯膦酸酯是制備核苷磷酸單酯的已知方法?；罨绑w可由幾個已知方法制備。用于合成前體藥物的氯膦酸酯由取代-1，3-丙二醇制備(Wissner，et al，(1992)J.Med Chem.351650)。氯膦酸酯通過相應的氯磷磷雜環(huán)戊烷的氧化作用制備(Anderson，et al，(1984)J.Org.Chem.491304)，氯磷磷雜環(huán)戊烷是由取代的二醇同三氯化磷反應獲得。另外，氯膦酸酯物質(zhì)通過用磷酰氯處理的取代的-1，3-二醇制備(Patois，et al，(1990)J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1577)。氯膦酸酯類也可以由相應的環(huán)亞磷酸酯原位產(chǎn)生(Silverburg，et al.，(1996)Tetrahedron lett.，37771-774)，其依次可由氯磷磷雜環(huán)戊烷或氨基磷酸酯中間物制備。由焦磷酸或正磷酸制備的偶磷氟酸酯(flouridate)中間物，還可用作制備環(huán)狀前體藥物中的前體(Watanabe et al.，(1988)Tetrahedronlett.，295763-66)。
本發(fā)明膦酸酯前體藥物也可通過Mitsunobu反應由游離酸制備(Mitsunobu，(1981)Synthesis，1；Campbell，(1992)J.Org.Chem.576331)，和其他酸性偶合試劑包括，但不僅限于，碳化二亞胺(Alexander，et al，(1994)Collect.Czech.Chem.Commun.591853；Casara et al，(1992)Bioorg.Med.Chem.Lett.2145；Ohashi etal，(1988)Tetrahedron Lett，291189)，和苯并三唑基氧基三-(二甲氨基)磷鎓鹽(Campagne et al(1993)Tetrahedron Lett.346743)。
芳基鹵化物經(jīng)過與亞磷酸酯衍生物的Ni+2催化反應得到含芳基膦酸酯的化合物(Balthazar，et al(1980)J.Org.Chem.455425)。膦酸酯還可由氯膦酸酯在有鈀催化劑情況下使用芳香三氟甲磺酸酯制備(Petrakis et al(1987)J.Am.Chem.Soc.1092831；Lu et al(1987)Synthesis 726)。另一種方法，芳基膦酸酯在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯制備(Melvin(1981)Tetrahedron Lett.223375；Casteel etal(1991)Synthesis，691)。N-烷氧基芳香基鹽和環(huán)烷基膦酸酯的堿金屬衍生物得到雜芳基-2-膦酸酯連接體的一般合成(Redmore(1970)J.Org.Chem.354114)。上述這些方法也可擴展到W5基團是雜環(huán)的化合物。由膦二酸和取代的丙-1，3-二醇利用偶合試劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在堿基(例如，吡啶)存在下也可合成膦酸酯的環(huán)-1，3-丙基前體藥物。其他基于碳化二亞胺的偶合試劑如1，3-二異丙基(disopropyl)碳化二亞胺或水溶性試劑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(EDCI)，也可用于合成環(huán)膦酸酯前體藥物。
膦酸二酯S32.1轉(zhuǎn)化為相應的膦酸單酯S32.2(方案32，反應1)由很多方法完成。例如，R1是芳烷基例如苯甲基的酯S32.1通過與叔有機堿例如二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)或喹寧環(huán)反應轉(zhuǎn)化為單酯化合物S32.2，見于J.Org.Chem.(1995)602946。反應在無活性的烴類溶劑例如甲苯或二甲苯中，大約110℃進行。R1是芳基例如苯基，或鏈烯基例如烯丙基的二酯S32.1轉(zhuǎn)化為單酯S32.2，是通過用堿例如乙腈中的含水氫氧化鈉或含水四氫呋喃中的氫氧化鋰處理酯S32.1而實現(xiàn)的。膦酸二酯S32.1，其中R1基團中的一個是芳烷基例如苯甲基，另一個是烷基，經(jīng)例如使用碳鈀催化劑的氫化作用轉(zhuǎn)化為單酯S32.2，其中R1是烷基。其中兩個R1基團都是(鏈)烯基，例如烯丙基的膦酸二酯，通過用氯三(三苯基膦)銠(Wilkinson′s催化劑)在回流下乙醇水溶液中，任選在二氮雜二環(huán)辛烷存在下，例如通過使用在J.Org.Chem.(1973)383224描述的關于分裂烯丙基羧化物的操作的處理，轉(zhuǎn)化為R1是鏈烯基的單酯S32.2。
膦酸二酯S32.1或膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為相應的膦酸S32.3(方案32，反應2和3)可通過二酯或單酯同三甲基甲硅烷基溴化物反應而實現(xiàn)，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1979)739中所描述。反應在惰性溶劑例如二氯甲烷，任選在甲硅烷基化試劑例如雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺存在下室溫下進行。R1是芳烷基例如苯甲基的膦酸單酯S32.2，經(jīng)鈀催化劑氫化作用或通過在醚溶劑例如二噁烷中用氯化氫處理，轉(zhuǎn)化成相應的膦酸S32.3。R1是鏈烯基例如烯丙基的膦酸單酯S32.2通過與Wilkinson′s催化劑在含水有機溶劑例如在15％乙腈水溶液，或在含水乙醇中反應，例如使用Helv.Chim.Acta.(1985)68618中描述的操作，轉(zhuǎn)化為膦酸S32.3。R1是苯甲基的膦酸酯S32.1的鈀催化氫解見J.Org.Chem(1959)24434中描述。R1是苯基的膦酸酯S32.1的鉑-催化氫解見J.Am.Chem.Soc.(1956)782336中描述。
膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為新引入的R1基團是烷基、芳烷基、鹵烷基例如氯乙基或芳烷基的膦酸二酯S32.1(方案32，反應4)，是通過大量反應實現(xiàn)的，其中底物S32.2同羥基化合物R1OH，在有偶合劑情況下反應。典型的是，第二膦酸酯基團不同于第一引入的膦酸酯基團，換言之，R1接著引入R2，R1和R2每一個是烷基、芳烷基、鹵烷基例如氯乙基，或芳烷基(方案32，反應4a)，由此S32.2轉(zhuǎn)化為S32.1a。適宜偶合劑是用于制備羧酸酯的那些，并包括碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺，在這種情況下反應優(yōu)選在堿性有機溶劑例如吡啶中進行，或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(PYBOP，Sigma)，這種情況下反應在極性溶劑例如二甲基甲酰胺，在叔有機堿例如二異丙基乙胺存在下進行，或Aldrithiol-2(Aldrich)，在這種情況下反應在堿性溶劑例如吡啶，在三芳基膦例如三苯基膦存在下進行。做為選擇，通過使用Mitsunobu反應實現(xiàn)膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為二酯S32.1，見上述(方案7)。在二乙基二偶氮羧化物和三芳基膦例如三苯基膦存在下，底物同羥基化合物R1OH反應。做為選擇，通過單酯同R1是鏈烯基或芳烷基的鹵化物R1Br反應，膦酸單酯S32.2轉(zhuǎn)化為引入的R1基團是鏈烯基或芳烷基的膦酸二酯S32.1。烷基化反應在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈，在堿例如碳酸銫存在下進行。做為選擇，膦酸單酯分兩步操作轉(zhuǎn)化為膦酸二酯。第一步，膦酸單酯S32.2同亞硫酰(二)氯或乙二酰氯等等反應轉(zhuǎn)化為氯類似物RP(O)(OR1)Cl，如OrganicPhosphorus compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17中所述，然后由此獲得產(chǎn)物RP(O)(OR1)Cl同羥基化合物R1OH，在堿例如三乙胺存在條件下反應，得到膦酸二酯S32.1。
膦酸R-link-P(O)(OH)2用上述關于制備膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2S32.1的方法，轉(zhuǎn)化為膦酸單酯RP(O)(OR1)(OH)(方案32，反應5)，除了僅用1摩爾比例的組分R1OH或R1Br以外。二烷基膦酸酯可根據(jù)Quast et al(1974)Synthesis 490；Stowell et al(1990)Tetrahedron Lett.3261；US 5663159的方法制備。
膦酸R-link-P(O)(OH)2S32.3在偶合劑例如Aldrithiol-2(Aldrich)和三苯基膦存在下，通過同羥基化合物R1OH的偶合反應，轉(zhuǎn)化為膦酸二酯R-link-P(O)(OR1)2S32.1(方案32，反應6)。反應在堿性溶劑例如吡啶中進行。做為選擇，膦酸S32.3在約70℃使用偶合反應，使用例如，在吡啶中的二環(huán)己基碳化二亞胺，轉(zhuǎn)化為R1是芳基的膦酸酯S32.1。做為選擇，膦酸S32.3通過烷基化反應轉(zhuǎn)化為R1是鏈烯基的膦酸酯S32.1，膦酸在極性有機溶劑例如乙腈溶液中，在回流溫度下，在堿例如碳酸銫存在下，同鏈烯基溴化物R1Br反應，得到膦酸酯S32.1。
方案32
制備膦酸酯氨基甲酸酯膦酸酯可包括氨基甲酸酯鍵。氨基甲酸酯的制備見于Comprehensive Organic Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，ed.，Pergamon，1995，卷6，p.416ff，和OrganicFunctional Group Preparations，由S.R.Sandler和W.Karo，Academic出版，1986，p.260ff中的描述。根據(jù)本領域已知方法，包括Ellis，US 2002/0103378 A1和Hajima，US 6018049中的教導，通過羥基反應可形成氨基甲酰基。
方案33舉例說明合成氨基甲酸酯鍵的不同方法。如方案33所示，在產(chǎn)生氨基甲酸酯的一般反應中，醇S33.1，轉(zhuǎn)化成活化的衍生物S33.2，其中Lv是離去基團，例如鹵素、咪唑基、苯并三唑基和類似物，正如此處描述的。活化的衍生物S33.2然后同胺S33.3反應，得到氨基甲酸酯產(chǎn)物S33.4。方案33中實施例1-7描述了實現(xiàn)一般反應的方法。實施例8-10舉例說明可選擇的制備氨基甲酸酯的方法。
方案33，實施例1舉例說明使用醇S33.5的氯甲酰基衍生物制備氨基甲酸酯的方法。在此過程中，醇S33.5在0℃下在惰性溶劑中例如甲苯同光氣反應，見Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965描述，或與等效試劑例如三氯甲氧基氯甲酸酯反應，見Org.Syn.Coll.Vol.6，715，1988描述，生成氯甲酸酯S33.6。后者化合物然后同胺組分S33.3，在有機或無機堿存在條件下反應，生成氨基甲酸酯S33.7。例如，將氯甲?；衔颯33.6同胺S33.3在水混溶性溶劑例如四氫呋喃中，在含水氫氧化鈉存在下反應，見Org.Syn.Coll.Vol.3，167，1965所描述，產(chǎn)生氨基甲酸酯S33.7。可做為選擇的是，反應在二氯甲烷中，在有機堿例如二異丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下反應。
方案33，實施例2描述氯甲酸酯化合物S33.6同咪唑反應生成咪唑化物(imidazolide)S33.8。咪唑化物產(chǎn)物然后同胺S33.3反應生成氨基甲酸酯S33.7。制備咪唑化物是在0℃下，非質(zhì)子溶劑中例如二氯甲烷中進行的，制備氨基甲酸酯是在室溫下相似溶劑中，任選在堿例如二甲氨基吡啶存在下進行，見J.Med.Chem.，1989，32，357中的記述。
方案33實施例3，描述氯甲酸酯S33.6同活化的羥基化合物R”O(jiān)H反應，得到混合的碳酸酯S33.10。反應在惰性有機溶劑例如醚或二氯甲烷中，在堿存在例如二環(huán)己基胺或三乙胺存在下進行。羥基組分R″OH從方案33所示的S33.19-S 33.24化合物，和類似的化合物的組中選擇。例如，假如組分R″OH是羥基苯并三唑S33.19，N-羥基琥珀酰亞胺S33.20，或五氯酚，S33.21，通過氯甲酸酯同羥基化合物在醚溶劑中在有二環(huán)己基胺情況下反應，如在Can.J.Chem，1982，60，976中描述，得到混合的碳酸酯S33.10。其中組分R″OH是五氟酚S33.22或2-羥基吡啶S33.23的類似反應在醚溶劑中有三乙胺存在下進行，如Syn.，1986，303，和Chem.Ber.118，468，1985中所描述的。
方案33實施例4舉例說明使用烷氧基羰基咪唑S33.8制備氨基甲酸酯。在此過程中，醇S33.5同等摩爾量的羰基二咪唑S33.11反應制備中間體S33.8。反應在非質(zhì)子有機溶劑中，例如二氯甲烷或四氫呋喃中進行。酰氧基咪唑S33.8然后同等摩爾量的胺R′NH2反應生成氨基甲酸酯S33.7。反應在非質(zhì)子有機溶劑中，例如二氯甲烷中進行，如Tet.Lett.，42，2001，5227中描述的，生成氨基甲酸酯S33.7。
方案33，實施例5說明有中間體烷氧基羰基苯并三唑S33.13制備氨基甲酸酯。在此過程中，室溫下醇ROH同等摩爾量苯并三唑碳酰氯S33.12反應，得到烷氧基羰基產(chǎn)物S33.13。反應在有機溶劑例如苯或甲苯中，在叔機胺例如三乙胺存在條件下進行，如Synthesis.，1977，704.描述的。產(chǎn)物然后同胺R′NH2反應得到氨基甲酸酯S33.7。反應在甲苯或乙醇中，從室溫到大約80℃進行，如Synthesis.，1977，704.描述的。
方案33，實施例6說明氨基甲酸酯的制備，其中碳酸酯(R＇＇O)2CO，S33.14，同醇S33.5反應得到中間體烷基氧羰基中間體S33.15。后者試劑然后同胺R′NH2反應生成氨基甲酸酯S33.7。其中試劑S33.15衍生自羥基苯并三唑S33.19的方法描述在Synthesis，1993，908中；其中試劑S33.15衍生自N-羥基琥珀酰亞胺S33.20的方法描述在Tet.Lett，1992，2781中；其中試劑S33.15衍生自2-羥基吡啶S33.23的方法描述在Tet.Lett.，1991，4251中；其中試劑S33.15衍生自4-硝基酚S33.24的方法描述在Synthesis.1993，103中。反應在等摩爾量醇ROH和碳酸酯S33.14之間，在無活性有機溶劑中室溫下進行。
方案33，實施例7說明從烷氧基羰基疊氮化物S33.16制備氨基甲酸酯。在此過程中，烷基氯甲酸酯S33.6同疊氮化物例如疊氮化納反應，得到烷氧基羰基疊氮化物S33.16。后者化合物同等摩爾量胺R′NH2反應得到氨基甲酸酯S33.7。反應在室溫下極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基亞砜中進行，例如如Synthesis.，1982，404中所述。
方案33，實施例8說明經(jīng)醇ROH和胺S33.17氯甲酰衍生物之間反應制備氨基甲酸酯。在此過程中，其描述在Synthetic OrganicChemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.647中，反應物在室溫下非質(zhì)子溶劑例如乙腈中，在堿例如三乙胺存在條件下化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，實施例9說明經(jīng)醇ROH和異氰酸酯S33.18之間反應制備氨基甲酸酯。在此過程中，其描述在Synthetic Organic Chemistry，R.B.Wagner，H.D.Zook，Wiley，1953，p.645中，反應物在室溫下非質(zhì)子溶劑例如乙醚或二氯甲烷等中化合，得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33，實施例10說明經(jīng)醇ROH和胺R′NH2之間反應制備氨基甲酸酯。在此過程中，其描述在Chem.Lett.1972，373中，反應物在室溫下非質(zhì)子有機溶劑例如四氫呋喃中，在叔堿例如三乙胺，和硒存在下化合。一氧化碳通過溶液并且反應繼續(xù)進行得到氨基甲酸酯S33.7。
方案33氨基甲酸酯的制備一般反應 實施例
制備碳烷氧基-取代的膦酸酯雙酰胺化物、一酰胺化物、二酯和單酯可用很多方法將膦酸轉(zhuǎn)化為酰胺化物和酯。在一組方法中，膦酸轉(zhuǎn)化成分離的活化的中間體例如磷酰氯，或膦酸原位激活用于與胺或羥基化合物反應。
通過同亞硫酰二氯反應，膦酸轉(zhuǎn)化為磷酰氯，例如J.Gen.Chem.USSR，1983，53，480，Zh.Obschei Khim，1958，28，1063，或J.Org.Chem，1994，59，6144中所述，或通過同乙二酰氯反應，如J.Am.Chem.Soc.，1994，116，3251，或J.Org.Chem，1994，59，6144中所述，或同五氯化磷反應，如J.Org.Chem.，2001，66，329，或在J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述，生成物磷酰氯然后同胺或羥基化合物在有堿條件下反應得到酰胺化物或酯產(chǎn)物。
膦酸通過與羰基二咪唑反應轉(zhuǎn)化為活化的咪唑基衍生物，如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312，或Nucleosides & Nucleotides(2000)191885中所述?；罨幕酋Ｑ跹苌锿ㄟ^膦酸同三氯甲磺酰氯或三異丙基苯磺酰氯反應而獲得，如Tet.Lett.(1996)7857，或Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8663中描述的。活化的磺酰氧衍生物然后同胺或羥基化合物反應得到酰胺化物或酯類。
可以選擇的是，膦酸和胺或羥基反應物在有二酰亞胺偶合劑存在條件下結(jié)合。通過偶合反應在有二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下制備膦酸酰胺化物和酯類描述，例如在J.Chem.Soc.，Chem.Comm.(1991)312或Coll.Czech.Chem.Comm.(1987)522792中。使用乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺激活并偶合膦酸描述在Tet.Lett.，(2001)428841，或Nucleosides & Nucleotides(2000)191885中。
許多從膦酸制備酰胺化物和酯類的許多另外的偶合試劑已經(jīng)被描述。試劑包括Aldrithiol-2，和PYBOP和BOP，如J.Org.Chem.，1995，60，5214和J.Med.Chem.(1997)403842中所述，均三甲苯-2-磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)，如J.Med.Chem.(1996)394958所述，二苯基磷酰疊氮化物，如J.Org.Chem.(1984)491158，所述，1-(2，4，6-三異丙基苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(TPSNT)，如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)81013所述，溴三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BroP)，如Tet.Lett.，(1996)373997描述，2-氯-5，5-二甲基-2-氧-1，3，2-二氧雜膦烷(phosphinane)，如NucleosidesNucleotides 1995，14，871所述，以及二苯基氯磷酸酯，如J.Med.Chem.，1988，31，1305描述。
膦酸經(jīng)Mitsunobu反應轉(zhuǎn)化為酰胺化物和酯類，其中膦酸和胺或羥基反應物在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下結(jié)合。該操作步驟描述在Org.Lett，2001，3，643，或J.Med.Chem.，1997，40，3842中。
在合適的堿存在條件下，通過膦酸和鹵代化合物之間反應也得到膦酸酯。該方法被描述在，例如，Anal.Chem.，1987，59，1056，或J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，1993，19，2303，或J.Med.Chem.，1995，38，1372，或Tet.Lett.，2002，43，1161中。
方案34-37說明磷酸酯和膦酸轉(zhuǎn)化為碳烷氧基-取代的膦酸雙酰胺化物(方案34)，膦酸酰胺化物(方案35)，膦酸單酯(方案36)和膦酸二酯，(方案37)。方案38說明合成偕-二烷基氨基膦酸酯試劑。
方案34說明膦酸二酯S34.1轉(zhuǎn)化為膦酸雙酰胺化物S34.5的不同方法。二酯S34.1，如前述方法制備，水解成為單酯S34.2或成為膦酸S34.6。這些轉(zhuǎn)化所使用的方法如上所述。單酯S34.2通過與氨基酯S34.9反應轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S34.3，其中R2基團是H或烷基；R4b基團是二價亞烷基部分，例如，CHCH3、CHCH2CH3、CH(CH(CH3)2)、CH(CH2Ph)，和類似物，或自然界中存在的或修飾的氨基酸中的側(cè)鏈基團；和基團R5b是C1-C12烷基，例如甲基、乙基、丙基，異丙基或異丁基；C6-C20芳香基，例如苯基或取代的苯基；或C6-C20芳基烷基，例如苯甲基或benzyhydryl。反應物在有偶合劑，例如碳化二亞胺，例如二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下，如J.Am.Chem.Soc.，(1957)793575中描述的，任選在激活劑，例如羥基苯并三唑存在下結(jié)合，生產(chǎn)酰胺化物產(chǎn)品S34.3。酰胺化物形成反應也在有偶合劑，例如BOP，如J.Org.Chem.(1995)605214中描述，Aldrithiol，PYBOP和用于制備酰胺化物和酯類的類似偶合劑存在條件下進行?？梢赃x擇的是，反應物S34.2和S34.9通過Mitsunobu反應轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S34.3。由Mitsunobu反應制備酰胺化物描述在J.Med.Chem.(1995)382742中。等摩爾量反應物在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，在有三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下化合。如此獲得的一酰胺化物酯S34.3然后轉(zhuǎn)化為酰胺化物膦酸S34.4。用于水解反應的條件取決于R1基團的性質(zhì)，如同前面描述的。膦酸酰胺化物S34.4然后同氨基酯S34.9反應，如上述，生成二酰胺類產(chǎn)物S34.5，其中氨基取代基是相同或不同的?？梢赃x擇的是，膦酸S34.6可以同兩種不同的氨基酯試劑同時處理，亦即S34.9，其中R2、R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺類產(chǎn)物S34.5的混合物然后可以例如通過色譜法分離。
方案34 此操作步驟的實施例見方案34，實施例1。在此過程中，二苯甲基膦酸酯S34.14同二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)在甲苯溶液中回流條件下反應，如J.Org.Chem.，1995，60，2946所述，得到單苯甲基膦酸酯S34.15。產(chǎn)物然后同等摩爾量乙基丙氨酸酯(alaninate)S34.16和二環(huán)己基碳化二亞胺在吡啶中反應，生成酰胺化物S34.17。苯甲基然后被去除，例如用鈀催化劑氫解，生成可能不穩(wěn)定的一元酸產(chǎn)物S34.18，根據(jù)J.Med.Chem.(1997)40(23)3842中記述的方法。該化合物S34.18然后在Mitsunobu反應中同乙基白酸酯S34.19、三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物反應，如J.Med.Chem.，1995，38，2742所述，生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34.20。
使用上面的步驟，但使用不同氨基酯S34.9代替乙基白酸酯S34.19或乙基丙氨酸酯S34.16，獲得相應的產(chǎn)物S34.5。
可以選擇的是，膦酸S34.6通過應用上述偶合反應轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34.5。反應在一步中進行，在該情況下，產(chǎn)物S34.5中存在的氮相關取代基是相同的，或在兩步中進行，在該情況下，氮相關取代基可以是不同的。
該方法的實施例見方案34，實施例2。在此過程中，膦酸S34.6在吡啶溶液中同過量乙基苯基丙氨酸酯S34.21和二環(huán)己基碳化二亞胺反應，例如J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，1991，1063中描述的那樣，生成雙酰胺化物產(chǎn)物S34.22。
使用上面操作步驟，但用不同氨基酯S34.9代替乙基苯丙氨酸酯，可獲得相應產(chǎn)物S34.5。
進一步選擇，膦酸S34.6轉(zhuǎn)化為單或雙活化的衍生物S34.7，其中Lv是離去基團，例如氯、咪唑基、三異丙基苯磺酰氧，等等。通過膦酸同亞硫酰二氯或乙二酰氯等反應實現(xiàn)到氯化物S34.7(Lv＝Cl)的轉(zhuǎn)化，見Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976，p.17所述。膦酸轉(zhuǎn)化為單咪唑化物S34.7(Lv＝咪唑基)描述在J.Med.Chem，2002，45，1284和J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312中?？梢赃x擇的是，膦酸通過與三異丙基苯磺酰氯反應被活化，如Nucleosides and Nucleotides，2000，10，1885所述。活化產(chǎn)物然后同氨基酯S34.9，在有堿情況下反應生成雙酰胺化物S34.5。反應在一步中進行，在這種情況下產(chǎn)物S34.5出現(xiàn)的氮相關取代基是相同的，或在兩步中，經(jīng)由中間體S34.11進行，在這種情況下氮取代基可以是不同的。
這些方法的實施例見方案34，實施例3和5。在方案34，實施例3中說明的步驟中，膦酸S34.6同10摩爾量的亞硫酰二氯反應，如Zh.Obschei Khim.，1958，28，1063描述的那樣，生成二氯化合物S34.23。在回流溫度下非質(zhì)子溶劑例如乙腈中有堿例如三乙胺存在條件下，該產(chǎn)物同丁基絲氨酸酯S34.24反應，得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.25。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替丁基絲氨酸酯S34.24，得到相應產(chǎn)物S34.5。
在方案34，實施例5所述操作中，膦酸S34.6如J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1991，312所述，和羰基二咪唑反應得到咪唑化物S34.S32。產(chǎn)物然后在乙腈溶液中室溫下，和1摩爾量乙基丙氨酸酯S34.33反應生成單取代產(chǎn)物S34.S34。后者化合物然后同羰基二咪唑反應得到活化的中間體S34.35，該產(chǎn)物然后在相同條件下和乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a反應得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.36。
使用上述操作，但用不同的氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸酯S34.33或乙基N-甲基丙氨酸酯S34.33a，得到相應產(chǎn)物S34.5。
使用上述操作，通過首先將單酯轉(zhuǎn)化為其中Lv是離去基團例如鹵素、咪唑基等等的活化衍生物S34.8，制備中間體一酰胺化物S34.3。產(chǎn)物S34.8然后和氨基酯S34.9在有堿例如吡啶條件下反應，得到中間體一酰胺化物產(chǎn)物S34.3。后者化合物通過除去R1基團和產(chǎn)物與氨基酯S34.9的偶合，如上述，轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34.5。
此過程實施例，其中膦酸通過轉(zhuǎn)化為氯衍生物S34.26而被激活，顯示在方案34，實施例4中。在此過程中，膦酸單苯甲基酯S34.15在二氯甲烷中同亞硫酰二氯反應，如Tet.Letters.，1994，35，4097中描述的那樣，得到磷酰氯S34.26。產(chǎn)物然后在乙腈溶液中室溫下和1摩爾當量乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27反應，得到一酰胺化物產(chǎn)物S34.28。在后產(chǎn)物在乙酸乙酯中用5％碳上鈀催化劑氫化得到一元酸產(chǎn)物S34.29。產(chǎn)物經(jīng)歷Mitsunobu偶合步驟，和等摩爾量丁基丙氨酸酯S34.30，三苯基膦、二乙基偶氮二羧化物和三乙胺在四氫呋喃中得到雙酰胺化物產(chǎn)物S34.31。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基3-氨基-2-甲基丙酸酯S34.27或丁基丙氨酸S34.30，得到相應產(chǎn)物S34.5。
活化的膦酸衍生物S34.7也經(jīng)由二氨基化合物S34.10轉(zhuǎn)化為雙酰胺化物S34.5。活化膦酸衍生物例如磷酰氯通過同氨反應轉(zhuǎn)化為氨基類似物S34.10，描述在Organic Phosphorus Compounds，G.M.Kosolapoff，L.Maeir，eds，Wiley，1976中。雙氨基化合物S34.10然后在提高溫度下和鹵酯S34.12(Hal＝鹵素，也就是F、Cl、Br、I)，在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺，在堿例如4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳酸鉀存在條件下反應，得到雙酰胺化物S34.5?？梢赃x擇的是，S34.6可被兩種不同氨基酯試劑同時處理，換言之S34.12中的R4b或R5b是不同的。得到的二酰胺化物產(chǎn)物S34.5的混合物例如可通過色譜法分離。
這個過程的實施例顯示在方案34，實施例6中。在這種方法中，二氯膦酸酯S34.23和氨反應得到二酰胺S34.37。反應在水、含水醇或醇溶液中、回流溫度下進行。得到的二氨基化合物然后和兩摩爾當量的乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，在極性有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在大約150℃，在堿例如碳酸鉀存在下，任選在催化量的碘化鉀存在條件下反應得到二酰胺化物產(chǎn)物S34.39。
使用上面操作，但用不同的鹵酯S34.12代替乙基2-溴-3-甲基丁酸酯S34.38，獲得相應產(chǎn)物S34.5。
方案34所示操作也適用于制備其中氨基酯部分結(jié)合不同的官能團的雙酰胺化物。方案34，實施例7說明從酪氨酸得到的雙酰胺化物的制備。在此過程中，單咪唑化物S34.32同丙基酪氨酸酯S34.40反應，如實施例5中描述的那樣，得到一酰胺化物S34.41。產(chǎn)物同羰基二咪唑反應得到咪唑化物S34.42，并且此物質(zhì)和更多摩爾當量的丙基酪氨酸酯反應生成二酰胺化物產(chǎn)物S34.43。
使用上面操作，但用不同氨基酯S34.9代替丙基酪氨酸酯S34.40，獲得相應產(chǎn)物S34.5。上述操作兩階段中使用的氨基酯可相同或不同，以便制備具有相同或不同氨基取代基的雙酰胺化物。
方案35舉例說明制備膦酸酯一酰胺的方法。
在一個操作步驟中，膦酸單酯S34.1如方案34所述轉(zhuǎn)化為活化的衍生物S34.8。此化合物然后如上所述，和氨基酯S34.9在有堿存在條件下反應生成一酰胺產(chǎn)物S35.1。
此操作步驟見方案35，實施例1。在此方法中，一苯基膦酸酯S35.7例如，亞硫酰二氯，如J.Gen.Chem.USSR.，1983，32，367中描述的那樣反應得到氯產(chǎn)物S35.8。產(chǎn)物如方案34中描述的那樣同乙基丙氨酸S3，反應生成酰胺化物S35.10。
使用上述操作，但用不同氨基酯S34.9代替乙基丙氨酸S35.9，可獲得相應產(chǎn)物S35.1。
可以選擇的是，膦酸一酯S34.1如方案34中描述的那樣和氨基酯S34.9偶合生成酰胺化物S335.1。必要的話，R1取代基可初期分裂改變生成膦酸S35.2。該轉(zhuǎn)化過程取決于R1基團，并在上面描述。膦酸和R3基團是芳基、雜環(huán)、烷基、環(huán)丙烷基、鹵烷基等等的羥基化合物R3OH反應，通過相同的偶合過程(碳化二亞胺、Aldrithiol-2、PYBOP、Mitsunobu反應等等)見方案34，胺和膦酸偶合的描述，轉(zhuǎn)化為酯酰胺化物S35.3。
方案34實施例1 方案34實施例2
方案34實施例3 方案34實施例4 方案34實施例5 方案34實施例6
方案34實施例7 此方法實施例顯示在方案35，實施例2和3中。在實施例2所示的順序中，單苯甲基膦酸酯S35.11通過同乙基丙氨酸酯反應，使用上述方法之一，轉(zhuǎn)化為一酰胺化物S35.12。然后通過在乙酸乙酯溶液中用5％碳上鈀催化劑，催化氫化除去苯甲基，得到膦酸酰胺化物S35.13。產(chǎn)物然后在二氯甲烷溶液中室溫下和等摩爾量1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和三氟代乙醇S35.14反應，例如，如Tet.Lett.，2001，42，8841中描述的那樣，生成酰胺化物酯S35.15。
在方案35，實施例3所示順序中，一酰胺化物S35.13在四氫呋喃溶液中室溫下，和等摩爾量二環(huán)己基碳化二亞胺和4-羥基-N-甲基哌啶S35.16偶合，生成酰胺化物酯產(chǎn)物S35.17。
使用上面操作，但使用不同的一元酸S35.2替換乙基丙氨酸酯產(chǎn)物S35.12，并且使用不同的羥基化合物R3OH替換三氟代乙醇S35.14或4-羥基-N-甲基哌啶S35.16，獲得相應產(chǎn)物S35.3。
可以選擇的是，活化膦酸酯S34.8和氨反應得到酰胺化物S35.4。產(chǎn)物然后，如方案3中所述，同鹵酯S35.5，在有堿條件下反應，生成酰胺化物產(chǎn)物S35.6。如果適當，R1基團的性質(zhì)使用上述方法發(fā)生變化，得到產(chǎn)物S35.3。該方法被說明在方案35，實施例4中。在此順序中，單苯基磷酰氯S35.18，如方案34中描述的那樣，同氨反應，生成氨基產(chǎn)物S35.19。該物質(zhì)然后在N-甲基吡咯烷酮溶液中170℃下和丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20和碳酸鉀反應，生成酰胺化物產(chǎn)物S35.21。
使用這些操作，但使用不同的鹵酯S35.5替換丁基2-溴-3-苯基丙酸酯S35.20，獲得相應產(chǎn)物S35.6。
一酰胺化物產(chǎn)物S35.3也由雙重激活的膦酸酯衍生物S34.7制備。在此方法中，其實施例描述在Synlett.，1998，1，73中，中間體S34.7同有限量的氨基酯S34.9反應得到單-取代產(chǎn)物S34.11。后者化合物然后同羥基化合物R3OH在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺中，在堿例如二異丙基乙胺存在條件下，得到一酰胺化物酯S35.3。
該方法被說明在方案35，實施例5中。在此方法中，磷酰二氯S35.22在二氯甲烷溶液中和1摩爾當量乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23和二甲氨基吡啶反應，產(chǎn)生一酰胺化物S35.24。產(chǎn)物然后和酚S35.25在含碳酸鉀的二甲基甲酰胺中反應，得到酯酰胺化物產(chǎn)物S35.26。
使用這些操作，但用氨基酯34.9和/或羥基化合物R3OH替換乙基N-甲基酪氨酸酯S35.23或酚S35.25，獲得相應產(chǎn)物S35.3。
方案35 方案35實施例1 方案35實施例2
方案35實施例3 方案35實施例4 方案35實施例5 方案36說明制備其中酯基團之一結(jié)合碳烷氧基取代基的碳烷氧基-取代的膦酸二酯的方法。
一種方法中，膦酸單酯S34.1，如上述方法制備，使用上述方法之一，和其中R4b與R5b基團如方案34中所述的羥基酯S36.1偶合。例如，等摩爾量反應物在有碳化二亞胺例如二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下，如Aust.J.Chem.，1963，609中描述的那樣，任選在二甲氨基吡啶存在，如Tet.，1999，55，12997中描述的那樣，進行偶合。反應在惰性溶劑室溫下進行。
該方法被說明在方案36，實施例1中。在此方法中，單苯基膦酸酯S36.9在二氯甲烷溶液中，在二環(huán)己基碳化二亞胺存在下，和乙基3-羥基-2-甲基丙酸酯S36.10偶合，得到膦酸酯混合的二酯S36.11。
使用上述操作，但用不同的羥基酯S33.1替換乙基3-羥基-2-甲基丙酸酯S36.10，獲得相應產(chǎn)物S33.2。
膦酸單酯S34.1轉(zhuǎn)化為混合的二酯S36.2也由與羥基酯S36.1的Mitsunobu偶合反應，如Org.Lett.，Lett.，2001，643中描述的那樣完成。在此方法中，反應物34.1和S36.1在極性溶劑例如四氫呋喃中，在三芳基膦和二烷基偶氮二羧化物存在條件下結(jié)合，得到混合的二酯S36.2。R1取代基通過分裂，使用如前所述的方法而發(fā)生變化，得到一元酸產(chǎn)物S36.3。該產(chǎn)物然后，例如使用上述方法，同羥基化合物R3OH偶合，得到二酯產(chǎn)物S36.4。
該方法被說明在方案36，實施例2中。在此方法中，單烯丙基膦酸酯S36.12在四氫呋喃溶液中，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧化物存在條件下，同乳酸乙酯S36.13偶合得到混合二酯S36.14。該產(chǎn)物同三(三苯基膦)氯化銠(Wilkinson催化劑)在乙腈中，如前述反應，除去烯丙基得到一元酸產(chǎn)物S36.15。在后化合物然后在吡啶溶液中室溫下，在二環(huán)己基碳化二亞胺存在條件下，同1摩爾當量的3-羥基吡啶S36.16偶合得到混合的二酯S36.17。
使用上述方法，但用不同的羥基酯S36.1和/或不同的羥基化合物R3OH替換乳酸乙酯S36.13或3-羥基吡啶，獲得相應的產(chǎn)物S36.4。
混合的二酯S36.2還由單酯S34.1經(jīng)由活化的單酯S36.5的居間中間性獲得。在此方法中，單酯S34.1通過與例如，五氯化磷反應，如J.Org.Chem.，2001，66，329中所述，或同亞硫酰二氯或乙二酰氯(Lv＝C1)，或同吡啶中的三異丙基苯磺酰氯反應，如Nucleosides andNucleotides，2000，19，1885中所述，或同羰基二咪唑反應，如J.Med.Chem.，2002，45，1284中描述的那樣，轉(zhuǎn)化為活化的化合物S36.5。得到的活化的單酯然后同羥基酯S36.1反應，如前所述，生成混合的二酯S36.2。
該方法被說明在方案36，實施例3中。在此順序中，單苯基膦酸酯S36.9在乙腈溶液中70℃下，同十當量的亞硫酰二氯反應，得到磷酰氯S36.19。產(chǎn)物然后同乙基4-氨甲?；?2-羥基丁酸酯S36.20在含三乙胺的二氯甲烷中反應，得到混合的二酯S36.21。
使用上述操作，但用不同的羥基酯S36.1替換乙基4-氨甲酰基-2-羥基丁酸酯S36.20，獲得相應產(chǎn)物S36.2。
混合的膦酸二酯也由將R3O基團結(jié)合到其中已經(jīng)結(jié)合羥基酯部分的中間體S36.3中的選擇性途徑獲得。在此方法中，一元酸中間體S36.3轉(zhuǎn)化為活化的衍生物S36.6，其中Lv是離去基團，例如氯、咪唑、等等，如前所述。活化的中間體然后同羥基化合物R3OH，在堿存在條件下反應，得到混合的二酯產(chǎn)物S36.4。
該方法被說明在方案36，實施例4中。在此順序中，膦酸酯一元酸S36.22同三氯甲磺酰氯在含可力丁的四氫呋喃中反應，如J.Med.Chem.，1995，38，4648中所述，得到三氯甲磺酰氧產(chǎn)物S36.23。該化合物同3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24在含三乙胺的二氯甲烷中反應，得到混合的二酯產(chǎn)物S36.25。
使用以上操作，但用不同的醇R3OH替換3-(嗎啉代甲基)苯酚S36.24，獲得相應產(chǎn)物S36.4。
膦酸酯S36.4也通過在單酯S34.1上進行的烷基化反應獲得。一元酸S34.1和鹵酯S36.7之間的反應在極性溶劑中，在堿例如二異丙基乙胺，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，或三乙胺，如J.Med.Chem.，1995，38，1372中所述存在下，或在非極性溶劑例如苯中，在18-冠-6存在下，如Syn.Comm.，1995，25，3565中所述進行。
該方法被說明在方案36，實施例5中。在此過程中，一元酸S36.26同乙基2-溴-3-苯基丙酸酯酯S36.27和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中80℃下反應得到混合的二酯產(chǎn)物S36.28。
使用以上操作，但用不同的鹵酯S36.7替換乙基2-溴-3-苯基丙酸酯S36.27，獲得相應產(chǎn)物S36.4。
方案36
方案36實施例1 方案36實施例2 方案36實施例3
方案36實施例4 方案36實施例5 方案37說明制備其中酯取代基二者都結(jié)合碳烷氧基的膦酸二酯的方法。
所述化合物直接或間接從膦酸S34.6制備。在一種選擇中，膦酸同羥基酯S37.2，使用方案34-36中前面描述的反應條件偶合，例如使用二環(huán)己基碳化二亞胺或類似試劑的偶合反應，或在Mitsunobu反應條件下，得到其中酯取代基相同的二酯產(chǎn)物S37.3。
該方法被說明在方案37，實施例1中。在此過程中，膦酸S34.6同三摩爾當量的乳酸丁酯S37.5，在Aldrithiol-2和三苯基膦存在下，在吡啶中大約70℃下反應，得到二酯S37.6。
使用上面的步驟，但用不同的羥基酯S37.2替換乳酸丁酯S37.5，獲得相應的產(chǎn)物S37.3。
可選擇的是，二酯S37.3通過膦酸S34.6用鹵酯S37.1烷基化獲得。烷基化反應如方案36中關于制備酯S36.4所述的進行。
該方法被說明在方案37，實施例2中。在這個過程中，膦酸S34.6在大約.80℃下，同過量的乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7和二異丙基乙胺在二甲基甲酰胺中反應，如Anal.Chem.，1987，59，1056中所述，生成二酯S37.8。
使用上面的步驟，但用不同的鹵酯S37.1替換乙基3-溴-2-甲基丙酸酯S37.7，獲得相應的產(chǎn)物S37.3。
通過活化的膦酸衍生物S34.7同羥基酯S37.2的置換反應獲得二酯S37.3。該置換反應在極性溶劑中，在合適的堿存在下進行，如方案36中所述。該置換反應在過量的羥酯存在下進行，得到二酯產(chǎn)物S37.3，其中酯取代基相同，或順序地與有限量的不同羥基酯反應，來制備二酯S37.3，其中酯取代基不同。
該方法被說明在方案37，實施例3和4中。如實施例3中所示，磷酰二氯S35.22同3摩爾當量的乙基3-羥基-2-(羥甲基)丙酸酯S37.9在含碳酸鉀的四氫呋喃中反應，以獲得二酯產(chǎn)物S37.10。
使用上述操作，但用不同的羥基酯S37.2替換乙基3-羥基-2-(羥甲基)丙酸酯S37.9，獲得相應的產(chǎn)物S37.3。
方案37，實施例4描述等摩爾量的磷酰二氯S35.22和乙基2-甲基-3-羥基丙酸酯S37.11之間置換反應，得到單酯產(chǎn)物S37.12。反應在70℃于乙腈中，在二異丙基乙胺存在下進行。在相同的條件下，產(chǎn)物S37.12然后和1摩爾當量的乳酸乙酯S37.13反應，得到二酯產(chǎn)物S37.14。
使用上述操作，但用與不同的羥酯S37.2的順序反應替換乙基2-甲基-3-羥基丙酸酯S37.11和乳酸乙酯S37.13，獲得相應的產(chǎn)物S37.3。
方案37 方案37實施例1 方案37實施例2
方案37實施例3 方案37實施例4 2，2-二甲基-2-氨乙基膦酸中間體可通過方案5中的途徑來制備。2-甲基-2-丙基亞磺酰胺和丙酮的縮合得到亞磺酰基亞胺S38.11(J.Org.Chem.1999，64，12)。添加二甲基甲膦酸酯鋰到S38.11得到S38.12。S38.12的酸性甲醇分解得到S38.13。用Cbz基團保護胺，并除去甲基產(chǎn)生膦酸S38.14，其使用前述方法可轉(zhuǎn)化為想要的S38.15(方案38a)。化合物S38.14的替代性合成也顯示在方案38b中。根據(jù)文獻方法(J.Org.Chem.1992，57，5813；Syn.Lett.1997，8，893)，商業(yè)可獲得的2-氨基-2-甲基-1-丙醇轉(zhuǎn)化為氮丙啶S38.16。氮丙啶用亞膦酸酯打開生成S38.17(Tetrahedron Lett.1980，21，1623)。S38.17的再保護得到S38.14。
現(xiàn)在將通過下面的非限制性實施例來舉例說明本發(fā)明。
實施例1.式1的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。脫氫表雄酮(購自供應廠商，如Aldrich)，16-α-溴脫氫表雄酮，或16-β-溴脫氫表雄酮(購自供應廠商，如Steraloids)在適當溶劑例如但不僅限于THF或DMF中，在一般結(jié)構(gòu)1.3的烷基化劑存在下，可用堿，例如但不僅限于Cs2CO3或NaH處理。注意X是離去基團，在本情況下優(yōu)選三氟甲磺酸酯，但其他的離去基團也可被應用并且包括溴化物、碘化物、氯化物、p-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯，除了其它的以外。然后可以將產(chǎn)生的烷基化產(chǎn)物1.4的膦酸酯轉(zhuǎn)化為預期的終膦酸酯官能度。
例如，脫氫表雄酮可在0℃無水THF中用NaH處理。當停止產(chǎn)生氣泡時，加入二乙基膦?；谆谆撬狨?根據(jù)Tetrahedron Lett.1986，27，1477制備)，產(chǎn)生中間體1.5。然后將1.5.的膦酸酯轉(zhuǎn)化為最終想要的官能度。
實施例2.式2的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。中間體2.2是根據(jù)US 6,194,398和其中引用的任一文獻中描述的方法制備的。2.2的膦酸酯可被轉(zhuǎn)化為最終想要的膦酸官能度?；蛘?，膦酸2.3可通過在溶劑如MeCN中，用試劑如，但不僅限于，TMS-溴化物處理酯2.2的裂解而形成。然后可將膦酸2.3轉(zhuǎn)化為最終想要的膦酸官能度。
例如，根據(jù)US 6,194,398描述的制備的LY-582563在MeCN中用TMS-Br和2，6-二甲基吡啶處理產(chǎn)生膦酸2.4。然后可將LY-582563或2.4轉(zhuǎn)化為最終想要的膦酸酯衍生物。
實施例3.式3和4的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。根據(jù)US5,561,120、US 5,627,160、US 5,631,239及其中引用的任何參考文獻中的方法制備L-Fd4C和L-FddC。兩者中任何一種可在溶劑例如但不僅限于THF或DMF，和結(jié)構(gòu)3.5的烷基化劑中用堿，例如但不僅限于NaH或Cs2CO3處理。在化合物3.5中，X是離去基團，如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、p-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。應該注意的是包含胞嘧啶的化合物有時需要在堿4位上的氨基的保護。如有必要，在進行這些烷基化反應以前，可將保護基團引入在這個位置上。這類保護基團(以及在合成方案結(jié)束時它們的后續(xù)除去)的引入是核苷及核苷酸合成領域中的技術人員所熟悉的過程。
例如，在0℃ DMF中用NaH處理L-FddC。當停止產(chǎn)生氣泡時，加入二乙基膦?；谆谆撬狨?根據(jù)Tetrahedron Lett.1986，27，1477制備)。得到的產(chǎn)物3.8利用標準色譜方法分離。在烷基化反應進行以前，保護在堿4位上的氨基也許是必要的。有關這類保護基團見于上述注釋。
實施例4.式5和6的代表性化合物的合成 在實施例4中，使烯糖4.9(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中描述的獲得)與氯化苯氫硒反應，接著在高氯酸銀存在條件下用各自的膦酸酯醇4.10處理(J.Org.Chem.1991，56，2642-2647)。產(chǎn)生的氯化物經(jīng)過氧化氫的氧化作用，接著用三唑、2-氯苯二氯磷酸脂、吡啶和氨的尿嘧啶氨基分解作用(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2567)產(chǎn)生L-Fd4C膦酸酯衍生物4.12。超過10％Pd/C的氫化作用產(chǎn)生L-FddC衍生物4.13。
例如，烯糖4.9與氯化苯氫硒反應，然后用AgClO4與二乙基膦酰甲醇(來自Aldrich)處理產(chǎn)生化合物4.14。4.14在1，4-二氧雜環(huán)己烷中用H2O2和NaHCO3處理，再用三唑、2-氯苯基二氯磷酸酯在有氨的吡啶中處理，產(chǎn)生氟胞嘧啶衍化物4.15。在一個大氣壓下，用10％Pd/C氫化產(chǎn)生衍生物4.16。
實施例5.式9的代表性化合物的合成
堿基例如但不僅限于胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、5-烷基尿嘧啶、鳥嘌呤、胞嘧啶、5-鹵代和烷基胞嘧啶、2，6-二氨基嘌呤。利用本領域技術人員熟知的保護基團及條件使需保護基團的堿基得到適宜保護。
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。按WO 00/09531、US 6,395,716與US 6,444,652中描述的制備的化合物5.4，可根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中報道的方法，被轉(zhuǎn)化為烯糖5.11。烯糖5.11然后在醇5.12存在下用IBr處理，產(chǎn)生中間體5.13(見于J.Org.Chem.1991，56，2642)。中間體5.13的碘化物用AgOAc處理產(chǎn)生醋酸鹽5.14，其可在甲醇中在催化甲醇鈉存在下被脫乙?；＿@種產(chǎn)物在醋酸存在下用DEAD和PPh3處理，再在甲醇中用催化甲醇鈉的另一脫保護，將產(chǎn)生中間體5.15，這是式9的代表性物質(zhì)。根據(jù)本領域技術人員熟知的操作，中間體5.15的膦酸酯可被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其他具體實施方案。

例如，化合物5.8根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中報道的方法被轉(zhuǎn)化為烯糖5.16。烯糖5.16然后在二乙基膦酰甲醇存在下用IBr處理產(chǎn)生中間體5.17(見于J.Org.Chem.1991，56，2642)。中間體5.17然后用AgOAc處理，接著在甲醇中用催化NaOMe脫保護產(chǎn)生5.18。然后這種化合物在THF中經(jīng)與DEAD/PPh3和HOAc的Mitsunobu反應，接著二次催化NaOMe/MeOH脫保護，被轉(zhuǎn)化為差向異構(gòu)體5.19。在合成序列中的任意點，需要時，膦酸酯基團可被轉(zhuǎn)化為具有想要的取代基的膦酸酯。
實施例6.式10和11的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在US 5,565,438、US 5,567,688和US 5,587,362及其引用的參考文獻中描述了結(jié)構(gòu)型6.6的化合物的制備。該化合物然后在適宜溶劑，例如但不僅限于THF或DMF中，用有限量的NaH處理，然后用類型6.7的烷基化劑(X＝離去基團例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸和對-甲苯磺酸酯)處理。中間體6.8和6.9以混合物形式產(chǎn)生并可通過本領域技術人員熟知的色譜方法分離。應當注意如堿基在該烷基化反應過程中需要保護基團，在提供所引用專利中描述的原料6.6的整個合成方案中已經(jīng)安置適宜的保護基團或者可根據(jù)本領域技術化學人員熟知的方法在烷基化反應之前安置適宜的保護基團。如果已加入保護基團，此時可根據(jù)上述引用專利中描述的方法或根據(jù)本領域技術人員熟知的任一適合的方法裂解保護基團。這時，膦酸酯可被轉(zhuǎn)化為想要的最終膦酸酯官能度。
克來夫定，按上述引用專利中描述的制備，在0℃無水THF中用NaH處理。當停止產(chǎn)生氣泡時，加入二乙基膦酰甲基三氟甲基磺酸酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.1986，27，1477制備)。在使用硅膠，或利用反相色譜法處理后，烷基化產(chǎn)物6.10與6.11被分離。然后可將膦酸酯轉(zhuǎn)化為最終想要的產(chǎn)物。
實施例7.式12的代表性化合物的合成 +異構(gòu)體B＝如上定義的堿基，具有保護基團，如必要，如上描述本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。根據(jù)文獻方法(見于Holy，Collect.Czech.Chem.Commun.1972，37，4072報道方法)合成左旋脫氧核苷7.12。左旋脫氧核苷7.12然后通過J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213與J.Org.Chem.1991，56，2642中報道的步驟被轉(zhuǎn)化為7.13。二甲基膦酰甲醇可被任何與膦酸酯連接的醇取代?；衔?.13的雙鍵然后經(jīng)OsO4與N-甲基嗎啉N-氧化物處理產(chǎn)生二羥基化衍生物7.14。7.14的三氟甲基磺酸酯化(Triflation)產(chǎn)生三氟甲基磺酸酯的混合物，想要的產(chǎn)物7.15可通過適宜色譜方法分離。在適宜溶劑如THF中，通過用4-n-丁銨氟化物(TBAF)處理7.15而加裝氟化物，產(chǎn)生想要的中間體7.16。
式12的特殊化合物可按如下制備。
左旋胸腺嘧啶脫氧核苷7.17，通過Holy法合成，根據(jù)上述引用文獻步驟轉(zhuǎn)化為d4核苷衍生物7.18。然后化合物7.18用OsO4和NMO處理產(chǎn)生二羥基化產(chǎn)物7.19，7.19被三氟甲基磺酸酯化產(chǎn)生7.20(通過硅膠色譜法從其區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)與二-三氟甲基磺酸酯化物質(zhì)的混合物中分離)?；衔?.20然后用TBAF處理轉(zhuǎn)化為想要的化合物7.21。二乙基膦酸酯現(xiàn)在可根據(jù)本領域技術化學人員熟知的方法轉(zhuǎn)化為任一想要的基團。
實施例8-13.式13，14和15的代表性化合物的合成實施例8-13描述了用于制備式A，B或C的VX-148類似物的合成方法學與中間體化合物。
連接包括0-8個原子；優(yōu)選2-6個實施例8.適用于制備式A的VX-148類似物的苯胺中間體的一般合成 如上說明了適用于將3，5-雙官能化的硝基苯衍生物轉(zhuǎn)化為可被用于制備本發(fā)明的VX-148類似物的苯胺的一般方案。
實施例9.適用于制備式A的VX-148類似物的苯胺中間體的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。3-羥基-5-硝基-苯甲酸在亞硫酰二氯中短暫加熱產(chǎn)生?；取Ｈ缓髮⒃撐镔|(zhì)在諸如三乙胺的堿存在下與O，N-二甲基-羥胺縮合產(chǎn)生Weinreb酰胺，Weinreb酰胺與甲基鋰反應，產(chǎn)生乙酰苯衍生物。這種中間體在偶極非質(zhì)子溶劑如二甲基酰胺中，在過量E-1，4-二溴丁烯存在下，用堿如碳酸鉀處理。一溴化物由色譜法分離，然后經(jīng)歷在溶劑如甲苯中用亞磷酸三乙酯處理(或其他Arbuzov反應條件見于Engel，R.，Synthesis ofcarbon-phosphorus bonds，CRC press，1988)產(chǎn)生想要的膦酸二乙酯。其后，應用如Corey所描述的那些(J.Am.Chem.Soc.，1987，109，5551)的適宜純手性oxazaborolidine對映體選擇性還原乙酰苯的羰基，并且應用例如Mitsunobu所描述的方法(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)用疊氮化合物置換得到的醇。疊氮化合物在Staudinger條件下(Helv.Chim.Act.，1919，2，635)還原為胺并以碳酸t(yī)-丁酯形式被保護。最后，由錫(II)-介導的硝基苯還原產(chǎn)生想要的苯胺。通過與US6,054,472和US 6,344,465描述的那些類似的偶聯(lián)反應將產(chǎn)生式A的化合物。
實施例10.式B的VX-148類似物的合成
適用于將3，4-雙官能化的硝基苯衍生物轉(zhuǎn)化為苯胺的一般方案如上圖表示，利用與US 6,054,472和US 6,344,465中描述的那些類似的偶聯(lián)反應，苯胺可被轉(zhuǎn)化為式B的化合物。
實施例11.式C的代表性化合物的一般路線 3-取代硝基苯11.1的操作產(chǎn)生苯胺11.2，使用與US 6,054,472和US 6,344,465中描述的那些類似的偶聯(lián)反應可將苯胺11.2轉(zhuǎn)化為式C的化合物。
實施例12.適用于制備式C的代表性化合物的苯胺中間體的一般路線
如上所示，3-硝基苯甲醛與格氏試劑反應以引入帶有保護的醇的系鏈(tether)并同時產(chǎn)生芐型醇。用與實施例9類所述的相似的方法，用疊氮化合物置換醇。脫保護之后，釋放的醇利用堿諸如叔丁醇鎂在溶劑如四氫呋喃中用二乙基膦酰甲基三氟甲基磺酸酯(根據(jù)TetrahedronLett.1986，27，1477制備)烷基化。隨后以與實施例9中描述的相似的方式進行疊氮基和硝基的轉(zhuǎn)換。見于Batt et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5，1549。
實施例13.適用于制備式C的代表性化合物的苯胺中間體的一般路線 在溶劑如二甲基酰胺中，使用用于形成仲酰胺如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和羥基苯并三唑(HOBT)的標準試劑，使3-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸(市售)與2-氨乙基膦酸二乙基酯(市售)偶聯(lián)。隨后以與實施例9中描述的相似的方式進行硝基的還原。
實施例14.式16的代表性化合物的一般路線
上面的方案說明了可被用于制備式16的化合物的一般路線。
實施例15.適用于制備式16的化合物的苯胺中間體的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。3-羥基-5-硝基-苯甲酸在酸性甲醇中短暫加熱產(chǎn)生甲酯。然后在過量E-1，4-二溴丁烯存在下，在偶極無質(zhì)子溶劑如二甲基酰胺中用堿如碳酸鉀處理該物質(zhì)。一溴化物通過色譜法分離并在溶劑如甲苯中經(jīng)歷用亞磷酸三乙酯處理(或其他Arbuzov反應條件見于Engel，R.，Synthesis ofcarbon-phosphorus bonds，CRC press，1988)產(chǎn)生想要的膦酸二乙基酯。此后，將苯甲酸脂皂化并還原，使用方法例如Mitsunobu(Bull.Chem.Soc.Japan.，1971，44，3427)描述的方法用疊氮化合物置換得到的醇。在Staudinger條件(Helv.Chim.Acta，1919，2，635)下將疊氮化合物還原至胺并以碳酸t(yī)-丁酯形式被保護。最后，想要的苯胺由硝基苯的錫(II)-介導的還原反產(chǎn)生。如實施例10中所述，通過US 6,054,472與US 6,344,465中描述的一般方法苯胺被轉(zhuǎn)化為式16的化合物。
實施例16.式17的代表性化合物的一般路線 適合用于合成式17的代表性化合物的試劑可通過與實施例10中所示的類似途徑制得，由2-羥基-5-硝基-苯甲酸開始。
實施例17.式18的代表性化合物的一般路線 式18的代表性化合物以如上說明進行制備。式17.2的苯胺的制備在上述實施例11-13進行了說明。使用類似于US 6,054,472和US6,344,465中描述的步驟，式17.2的苯胺可被轉(zhuǎn)化為式18的化合物。
實施例18.式19的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。含磷的BILN-2061類似物18.2通過將含有磷的部分連接到羧酸基團上由母體化合物18.1合成?；衔?8.1，BILN-2061，通過如WO00/59929中所述的步驟獲得。如上所述在酯或酰胺形成之前，在噻唑環(huán)上的仲胺被適宜保護基團，如Boc基團保護。通過使用三苯基膦和二乙基氮雜二羧酸酯的Mitsunobu反應，使保護的18.1與具有羥基的含有磷的部分偶聯(lián)，然而，通過適宜的偶合試劑如EDC-HOBt、BOP試劑等等，利用含氨基的膦酸酯試劑形成酰胺基。偶聯(lián)產(chǎn)物的脫保護得到想要的18.2類型的膦酸酯。
例如，18.1.1利用(Boc)2O和三乙胺被Boc基團保護，然后在三苯基膦和二乙基氮雜二羧酸酯存在下，用2-羥乙基膦酸二乙基酯18.7處理。得到的酯用三氟乙酸處理得到類似物18.8，其中連接體是亞乙基。
實施例19.式20的代表性化合物的合成 19.3類型的膦酸類似物的合成如上所示。將包含膦酸酯的部分引入化合物19.1，或其類似物(R3＝H，Me，Et，i-Pr)，它們可通過WO00/59929中描述的方法，通過利用帶有醛基的膦酸酯試劑19.9的還原氨基化而獲得。
例如，在氰基硼氫化鈉和乙酸存在下，化合物19.1.1用2-氧代乙基膦酸二乙基酯19.10處理，產(chǎn)生化合物19.11，其中連接體是亞乙基。
實施例20.式21的代表性化合物的合成
實施例20說明了20.4類型化合物的制備。在噻唑環(huán)上的仲胺和羧酸受適宜保護基團保護。然后用三溴化硼將喹啉環(huán)7位上的甲氧基脫甲基化。接著在適合的非質(zhì)子溶劑諸如DMF中，通過在適宜的有機或無機堿存在下用膦酸酯試劑20.14處理，將帶有膦酸酯的部分引到該羥基上。在化合物20.14中，X是離去基團，例如但不僅限于，溴化物、氯化物、碘化物、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
隨后除去保護基團從而獲得20.4類型的類似物。
例如，在20.1的噻唑環(huán)上的仲胺基上利用(Boc)2O和三乙胺用Boc基團保護，并且羧酸利用EDC、DMAP和t-丁基醇被t-丁基保護，如上所示其生成20.15。在生成的20.15被三溴化硼脫甲基化之后，20.16用碳酸銫和一個當量的(三氟甲磺酰氧基)甲基膦酸二乙基酯17烷基化，然后利用三氟乙酸脫保護，產(chǎn)生20.18，如上所示其中鍵是亞甲基。
實施例21.式22的代表性化合物的合成 BILN-2061的類似物21.5合成如上所示?；衔?1.19通過WO00/59929中描述的方法，基于T.Tsuda et al.(J.Am.Chem.Soc.1980，102，6381)方法學進行合成?；衔?1.20，包含具有適宜保護基團，R4和R5的額外羰基，利用化合物21.19通過WO00/59929關于合成21.1的步驟進行合成。攜帶膦酸酯基團的部分通過還原氨基化連接到21.20的羰基上。所得的仲胺通過利用甲醛或乙醛的反復還原氨基化可被轉(zhuǎn)化為叔胺，從而產(chǎn)生21.5.2。21.20的羰基也被還原成相應的醇并且轉(zhuǎn)化為苯基碳酸酯，其與21.21反應形成化合物21.5.1，其中鍵是氨基甲酸酯。在連接攜帶膦酸酯的部分之后，利用化學領域中的技術人員熟知的適合方法除去保護基團R4和R5。
例如，如上所示，通過WO00/59929的步驟得到的化合物21.22經(jīng)(Boc)2O和三乙胺處理，接著用EDC，DMAP，和t-叔丁醇處理產(chǎn)生受保護化合物21.23?；衔?1.23然后在氰基硼氫化鈉和乙酸存在下，經(jīng)2-氨乙基膦酸二乙基酯21.24處理，產(chǎn)生帶有膦酸酯的化合物21.25(R7＝H)，其中用三氟醋酸脫保護后，膦酸酯通過仲胺連接到結(jié)構(gòu)核心上。在脫保護之前，在CH2O存在下仲胺的還原氨基化產(chǎn)生叔胺，其被轉(zhuǎn)化為帶有叔胺的21.25(R7＝Me)。
實施例22.式23的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。市售2-巰基-乙醇和三甲氧基甲烷的縮合(J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)1981，1369-1371)產(chǎn)生雜環(huán)22.3。利用例如三甲基硅烷基三氟甲基磺酸酯和膦酸酯取代的醇22.4的苷化產(chǎn)生中間體22.5。用單過氧酞酸、鎂鹽(使硫氧化為亞砜(見于美國專利6,228,860 15欄45-60行)，接著Pummerer重排(見于美國專利6,228,860 16欄25-40行)并且按美國專利6,228,860(17欄15-42行)描述的條件引入堿基(胞嘧啶或5’-氟-胞嘧啶)，產(chǎn)生想要的膦酸酯取代的類似物22.2。
特別是，利用上述步驟但使用二乙基(羥甲基)膦酸酯22.6，從雜環(huán)22.3開始，生成22.7。按上面概述的引入胞嘧啶產(chǎn)生想要的產(chǎn)物22.8。利用上述步驟，但使用不同的膦酸酯試劑22.4代替22.6，可獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物22.2。
實施例23.式24的代表性化合物的合成 本發(fā)明代表性化合物可通過23.1型的dOTC類似物(按US6,228,860中14欄45行到30欄50行及其中引用的參考文獻所描述的方法獲得)與各自的烷基化試劑23.3反應制備。以上方案說明通過5’羥基連接至dOTC的膦酸酯的制備。將底物23.1(dOTC)溶于溶劑例如但不僅限于DMF、THF中，并在適合的有機或無機堿的存在下，用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物23.3中，Y是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
例如，溶于DMF的23.6，用一個當量的氫化鈉和一個當量的根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的方法制備的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯23.4處理，生成氟胞嘧啶膦酸酯衍生物23.5，其中鍵是亞甲基。利用上述方法，但使用不同的膦酸試劑23.3代替23.4，獲得帶有不同連接基團的產(chǎn)物23.2。
實施例24式25的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。通過使呋喃糖苷嘌呤核苷，結(jié)構(gòu)24.1(按美國專利5,185,437第9欄16行到35欄19行及其中引用的參考文獻描述的方法獲得)與各自的烷基化試劑24.4的反應，制備膦酸酯取代的類似物。上面所示的是鍵通過5’-羥基連接至呋喃糖苷核苷核心的膦酸酯的制備。將母體類似物24.1溶于溶劑例如但不僅限于DMF或THF中，在有機或無機堿的存在下，并用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物24.4中，X是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。

例如，將24.5(按美國專利5,185,437第9欄16行到35欄19行及其中引用的參考文獻描述的方法獲得)溶于DMF，用三個當量的氫化鈉和二個當量的根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的方法制備的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯24.6處理，生成相應膦酸酯24.7，其中鍵是亞甲基。利用上述方法，但使用不同的膦酸酯試劑24.4代替24.6，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物24.2。
實施例25.式26的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。通過使烯糖25.8(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中描述的方法獲得；在某些情況中核苷堿基可能需要預先保護)與各自的膦酸酯醇25.9反應，制備膦酸酯取代的類似物25.3，接著用一溴化碘處理(J.Org.Chem.1991，56，2642-2647)。通過用碳上鈀還原消除生成的碘化物后，產(chǎn)生想要的產(chǎn)物25.3。

例如，將二氫呋喃25.10溶于CH2Cl2并與3.5個當量的二乙基(羥甲基)膦酸酯結(jié)合。產(chǎn)生溶液在-25℃用二個當量的一溴化碘處理。得到的膦酸酯碘化物用DBU作用并在氫化條件下還原以得到想要的產(chǎn)物25.12。使用上述操作步驟，但使用不同膦酸酯試劑25.9代替25.11，得到帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物25.3。
實施例26.式27的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。膦酸酯取代的類似物26.2通過使烯糖26.3(按J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中描述的獲得)與氯化苯氫硒反應，接著在高氯酸銀存在下，用各自的膦酸酯醇26.4處理(J.Org.Chem.1991，56，2642-2647)而制備。產(chǎn)生的氯化物用過氧化氫氧化，再用三唑、2-氯苯二氯磷酸酯、吡啶和氨(Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2567)對尿嘧啶進行氨基分解處理，以及碳上鈀的還原產(chǎn)生想要的產(chǎn)物26.2。
例如，溶于CH2Cl2的26.3，在-70℃用一個當量的氯化苯氫硒處理，接著在二乙基(羥甲基)膦酸酯存在下，用高氯酸銀處理產(chǎn)生硒化物26.7。通過首先用過氧化氫的氧化，將膦酸酯轉(zhuǎn)化為d4CP類似物，接著將尿嘧啶部分轉(zhuǎn)化為胞嘧啶，最后氫化為想要的產(chǎn)物26.8。使用上述操作步驟，但使用不同膦酸酯試劑26.4代替26.6，得到帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物26.2。
在一些情況下，轉(zhuǎn)化為想要的化合物可能需要對胞嘧啶的氨基使用適宜的保護基團。相似地，使用不同的天然和非天然含有適宜保護基團的堿基，可制備其他含有多種堿基的類似物。
實施例27.式28的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。通過使ddC 27.1(D5782 Sigma-Aldrich，按J.Org.Chem.1967，32，817中描述的制備)與各自的烷基化試劑27.3的反應，制備膦酸酯取代的類似物27.2。以上方案舉例說明了通過5’羥基連接至ddC的膦酸酯的制備。將底物27.1(ddC或類似物)溶于溶劑例如但不僅限于DMF或THF中，在適宜有機或無機堿中用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物27.3中，X是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
例如，溶于DMF的27.1，用二個當量的氫化鈉和二個當量的根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制備的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯27.4處理，生成ddC膦酸酯27.5，其中鍵是亞甲基。利用上述程序，但使用不同的膦酸酯試劑27.3代替27.4，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物27.2。
實施例28.式29的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。通過使二氧戊環(huán)基嘌呤核苷，結(jié)構(gòu)28.1(按美國專利5,925,643第4列47行到12列20行及其中引用的參考文獻中描述的獲得)與各自的烷基化試劑28.3反應，制備膦酸酯取代的類似物28.2。以上舉例說明的是通過5’羥基連接二氧戊環(huán)核苷核心的膦酸酯的制備。將母體類似物28.1溶于溶劑例如但不僅限于DMF和/或THF，并在適宜有機或無機堿存在下，用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物28.3中，X是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
例如，溶于DMF的28.4，用五個當量的氫化鈉和一個當量的根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制備的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯28.5處理，生成相應膦酸酯28.6，其中鍵是亞甲基。利用上述程序，但使用不同的膦酸酯試劑28.3代替28.5，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物28.2。
實施例29.式30的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。膦酸酯取代的類似物29.2通過使3TC(29.1)(按US5,047,407第9列12行到12列30行及其中引用的參考文獻中所描述的獲得)與各自的烷基化試劑29.3反應進行制備。以上舉例說明的是通過5’羥基連接3TC的膦酸酯的制備。將3TC溶于溶劑例如但不僅限于DMF和/或THF中，并在適宜的有機或無機堿中用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物29.3中，X是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
例如，溶于DMF的29.1，用一個當量的氫化鈉和一個當量的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯29.4(根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制備)處理，生成3TC膦酸酯29.5，其中鍵為亞甲基。利用上述程序，但使用不同的膦酸酯試劑29.3代替29.4，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物29.2。
實施例30.式31的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。起始于已知的oxathiolan-5-one(30.3)(Acta Chem.Scand.，Ser.A 1976，30，457)，還原接著利用美國專利5,914,331(11列62行到12列54行)描述的條件引入堿基，產(chǎn)生Pummerer反應的底物。使用間氯過苯甲酸在甲醇中氧化(美國專利5,047,40712列35行到12列50行)產(chǎn)生亞砜30.4.。在膦酸酯連接的醇30.5與乙酸酐存在下的Pummerer反應生成膦酸酯30.6。
例如，使oxathiolan-5-one經(jīng)歷上述條件，但使用5-氟-2-[(三甲基甲硅烷基)氧]-4-嘧啶胺，接著氧化，產(chǎn)生中間體30.7。利用Pummerer條件(Org.React.1991，40，157)引入膦酸酯部分30.8，產(chǎn)生二乙基膦酸酯產(chǎn)物30.9.。
實施例31.式32的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。醇31.3可以按J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1994，1477中描述的制備。注意其他堿基衍生物也可以相似的方法由其各自的堿基開始制備。31.3的氯化物在回流條件下用在乙醇中的胺置換(美國專利5,034,394，第9列60行到10列21行)產(chǎn)生關鍵的中間體醇。該醇用各自的烷基化試劑31.4處理，產(chǎn)生想要的膦酸酯取代的類似物31.2。在上述化合物中，R6是H，R7是環(huán)丙基，R3是NH2。
例如，關鍵中間體醇，按以上描述的(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1994，1，1477)，用一個當量的氫化鈉和一個當量的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯31.6(根據(jù)J.Org.Chem1996，61，7697中的程序制備)的處理，生成ABC膦酸酯31.7，其中鍵為亞甲基。利用上述程序，但使用不同的R3，R6，R7和膦酸酯試劑31.4代替31.6，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物31.2。
實施例32.式33的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。膦酸酯取代的類似物32.5是通過使32.3(例如，AZT(A 2169，Sigma Aldrich或按US4,724,232中描述的獲得)或3’-脫氧胸腺嘧啶核苷(D 1138 SigmaAldrich))與各自的烷基化試劑32.4反應進行制備的?？梢园凑丈鲜稣f明進行堿基或3’-取代基的進一步修飾。將AZT溶于溶劑例如但不僅限于DMF和/或THF中，并在適宜的有機或無機堿中用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物32.4中，X是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
化合物32.5用甲基次溴酸酯處理，產(chǎn)生5-溴-6-烷氧基類似物32.6(J.Med.Chem.1994，37，4297和美國專利00/22600)。通過將3’-疊氮化物還原至胺，并將胺轉(zhuǎn)化為相應乙?；衔?2.6可被加工而產(chǎn)生化合物32.7。
例如，溶于DMF的32.1，用一個當量的氫化鈉和一個當量的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯32.8(根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制備)處理，生成AZT膦酸酯32.9，其中鍵為亞甲基。用甲基次溴酸酯處理接著氫化，生成類似物32.10.。利用上述程序，但使用不同的膦酸酯試劑32.4代替32.8，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物32.2。另外，R3-R5基團可變化以生成其他化合物。
實施例33.式34的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。由市售縮水甘油開始，醇的甲硅烷基保護，接著環(huán)氧化物的鋰介導的開環(huán)產(chǎn)生醇33.4(見于Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，187-192)。利用Mitsunobu反應條件引入適合保護的堿基(Tetrahedron Lett.1997，38，4037-4038；Tetrahedron 1996，52，13655)，接著酸介導的除去甲硅烷基保護基團(J.Org.Chem.1980，45，4797)和二噻烷除去并在原位環(huán)化(J.Am.Chem.Soc.1990，112，5583)產(chǎn)生呋喃糖苷33.5。利用適合醇在TMSOTf存在下，引入膦酸酯鍵(Synlett 1998，177)產(chǎn)生類似物33.2。
例如，將三個當量的DIAD(在3位)滴加入醇33.4和腺嘌呤(三個當量)在二噁烷中的攪拌的溶液中。反應攪拌持續(xù)20小時。得到的產(chǎn)物用鹽酸在乙醇中處理15小時并過濾。殘余物用在甲醇中的[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.5個當量)攪拌生成33.7。二異丙基羥甲基膦酸酯33.8(Tetrahedron Lett.1986，27，1477)的路易斯酸介導的反應(Synlett 1998，177)產(chǎn)生膦酸酯33.9的非對映體混合物，其中鍵為亞甲基。利用上述程序，但使用不同的膦酸酯試劑33.6代替33.8，獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物33.2。
實施例34.式35的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。膦酸酯取代的類似物34.2是通過FTC(34.1)(按US 5,914,331第10列40行到18列15行及其中引用的參考文獻中所描述的獲得)與各自的烷基化試劑34.3反應進行制備的。以上舉例說明得的是通過5’羥基連接FTC的膦酸酯鍵的制備。將FTC溶于溶劑例如但不僅限于DMF和/或THF中，并在適宜的有機或無機堿存在下用帶有離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物34.3中，X是離去基團，例如但不僅限于溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
例如，溶于DMF的34.1，用一個當量的氫化鈉和一個當量的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯34.4(根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的程序制備)處理，生成FTC膦酸酯34.5，其中鍵為亞甲基。利用上述程序，但使用不同的膦酸酯試劑酯34.3代替34.4，可獲得帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物34.2。
實施例35.式37的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。上述合成方案概述了生產(chǎn)膦酸酯連接的HCV聚合酶抑制劑的序列?；衔?5.1(WO02/04425 40頁，第1段，實施例2)與氨基酸35.2(購自供應廠商如Sigma-Aldrich)在標準肽偶聯(lián)條件下反應35.1在NMP、DMF、THF、CH2Cl2或DMA中室溫與諸如HATU、HOAT、2當量的EtNiPr2結(jié)合2至60分鐘。生成的混合物然后被加到35.2維持10分鐘到5天，溫度為室溫到100℃。在標準建立(work-up)和提純程序之后，化合物35.3與2個當量的NaH在無水DMF(NMP，DMSO，或THF)中反應，接著在建立和提純后，加入35.4產(chǎn)生取代的膦酸酯35.5。
按上面說明的，以類似的方式，35.3可被轉(zhuǎn)化為35.9、35.10和35.11。結(jié)合到膦酸酯35.9、35.10和35.11的R1基團可以使用化學領域中的技術人員所熟知的已確立的化學轉(zhuǎn)換進行改變。
實施例36.式38的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。膦酸酯36.14利用本領域技術人員熟悉的方案在極性質(zhì)子惰性溶劑例如，但不僅限于NMP、DMF、THF和DMSO中，通過HATU/HOAT/EtN(i-Pr)2對36.12和36.13的作用，由36.12(WO 02/04425，59頁，第1段)制備。
可用于制備式39-43的類似物的合成方法學和中間體化合物在以下實施例37-40中描述。
實施例37.至式39的代表性化合物的一般路線本實施例描述了可被用于使含膦酸酯的基團共價結(jié)合到專利EP1162196A1中描述的化合物的連接基團(連接體)。本實施例也舉例說明了可被用于將連接體-膦酸酯部分連接到母體化合物的化學反應。

本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備?；衔?7.2在適合的質(zhì)子惰性溶劑中可以用至少二個當量的適宜有機或無機堿處理。加入帶有離去基團的適宜親電子體例如，但不僅限于二異丙基溴甲基膦酸酯，生成化合物37.3。
適宜的質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。適宜有機或無機堿包括，但不僅限于，氫化鈉、碳酸鉀和三乙胺。適宜離去基團包括，但不僅限于，氯、溴、碘、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
連接體類型I母體化合物37.2與包含親電體的膦酸酯的烷基化。至少5種官能團可被直接烷基化。官能團包括，但不僅限于，羥基、胺、酰胺、氨磺酰和羧酸。一些來自JT專利EP1162196A1攜帶有上述基團之一的化合物的典型實施例列于下表中。
實施例38.至式40和41的代表性化合物的一般路線本實施例描述了可被用于將包含膦酸酯的基團共價結(jié)合到專利EP1162196A1描述的化合物上的連接基團(連接體)。本實施例也舉例說明了可被用于將連接體-膦酸酯部分結(jié)合到母體化合物的化學反應。
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備?；衔?8.4在適合溶劑中可以用適宜的包含膦酸酯基團的烯烴，催化量的鈀催化劑，與任選的膦配基，和至少2個當量的適宜堿處理產(chǎn)生38.5?？筛鶕?jù)本領域的技術人員所熟知的操作程序可以使用其他任選的膦配基。(見于Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Leo A.PaquetteEd.-in-Chief，John Wiley & Sons，Chichester，UK，1995)。
適宜溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。適宜鈀催化劑包括，但不僅限于，醋酸鈀、氯化鈀和雙(三苯基膦)二氯化鈀。適宜膦配基包括，但不僅限于，三乙胺、二異丙基乙胺和三丁胺。適宜的包含有膦酸基團的烯烴包括，但不僅限于乙烯基膦酸和烯丙基膦酸。
連接體類型II在母體化合物中的芳香基溴化物和包含有膦酸酯基團的烯烴之間偶聯(lián)。一些攜帶有芳香基溴化物的化合物典型實施例是實施例1、2、4、7、244、180、1023、1086、1087、1093、1208、1220和1301，列于JT專利EP1162196A1中。
連接體類型III連接體類型II的氫化。
下面是舉例說明連接體類型II氫化作用的實例。
化合物38.5用偶氮二羧酸鉀，乙酸和吡啶處理(按照Liebigs Ann.Chem.1984；98-107中描述的)產(chǎn)生38.6。在母體結(jié)構(gòu)對使用鈀催化劑或蘭尼(氏)鎳的氫化作用穩(wěn)定的情況下，那些試劑的組合也可被用來實現(xiàn)同樣的轉(zhuǎn)化作用。用于那些操作程序的普通溶劑包括，但不僅限于，甲醇、乙醇、異丙醇和乙酸。
實施例39.至式42和43的代表性化合物的一般路線下面的方案描述還原氨基化反應。
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在適宜溶劑中酮39.7可以用適宜的包含膦酸酯基團的胺和適宜還原劑處理生成胺39.8。
連接體類型IV還原氨基化作用變異1包含膦酸酯基團的胺和包含醛或酮基的母體化合物之間偶聯(lián)。一些攜帶有醛或酮基的母體化合物典型實施例是實施例36、1234、1252、1256和2241，列于JT專利EP1162196A1。
變異2包含膦酸酯基團的醛或酮和包含胺基的母體化合物之間偶聯(lián)。一些攜帶有氨基的母體化合物典型實施例是實施例22、39、308、152、160和161，列于JT專利EP1162196A1。
下面是說明變異2-型的還原氨基化反應的實例。
芳香胺39.9在適宜溶劑中可以用適宜的包含膦酸酯基團的醛或酮和適宜還原劑處理，產(chǎn)生仲胺39.10。
在上述兩種連接體類型IV的變異體中，適宜的還原劑包括，但不僅限于，氫硼化鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。適宜的溶劑包括，但不僅限于，甲醇、乙醇和1，2-二氯甲烷。
實施例40.至式44和45的代表性化合物的途徑下面是描述還原氨基化反應的實例。
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在適宜溶劑中芳香胺40.11可以用包含膦酸酯基團的羧酸和適宜偶聯(lián)試劑處理產(chǎn)生酰胺40.12。
連接體類型V酰胺生成變異體1在包含膦酸酯基團的羧酸和包含胺基團的母體化合物之間生成酰胺。一些攜帶有氨基的母體化合物典型實施例是實施例22、39、308、152、160和161，列于JT專利EP1162196A1。
變異體2在包含膦酸酯基團的胺和包含羧酸的母體化合物之間生成酰胺。一些攜帶有羧酸的母體化合物典型實施例是實施例246、184、189、1015、1020、1054、255、260、292、295、305和2013，列于JT專利EP1162196A1。
下面是描述此類酰胺生成反應的實例。

本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。化合物40.13在適宜溶劑中可以用包含膦酸酯基團的胺和適宜偶聯(lián)試劑處理產(chǎn)生40.14.。
在上述連接體類型5的兩種變異體中，適宜偶聯(lián)試劑包括，但不僅限于，DCC和EDC，適宜溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺和二氯甲烷。
實施例41.式46的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。利巴韋林(41.2)的5，-羥基可被用適合保護基團選擇性保護。產(chǎn)物41.3可以用苯甲酰氯處理，適宜堿，在催化劑量的4-二甲氨基吡啶存在的條件處理，將2’-和3’-羥基轉(zhuǎn)換成其相應的苯甲酰酯，產(chǎn)生二苯甲酸酯41.4。5’-羥基可以被選擇性脫保護產(chǎn)生醇41.5。按照在US 6,087,482圖2中對于類似化合物描述的操作程序，二苯甲酸酯41.4以三步序列可被轉(zhuǎn)化為41.7。親電體41.7用偶聯(lián)劑，如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，在包含膦酸酯基團的適宜醇存在下處理，產(chǎn)生膦酸酯41.8。用含水氫氧化鈉處理41.8可使2’-和3’-羥基脫保護生成二元醇41.1。注意41.8和41.1中的RP1和RP2可以是相同或不同的保護性基團。
實施例42.式47的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在US2002/0156030 A1，第6頁，0078段至0079段中描述了3-氰基-1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑(42.2)的合成。利用這種原料，可以用上述的化學轉(zhuǎn)換序列合成化合物42.1。
適宜保護與脫保護程序(見于Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，1999)可用來制備42.3，42.3中的5’-羥基受保護，而2’-和3’-羥基則沒有。后續(xù)的保護和脫保護程序可將保護基團例如苯甲?；?’-和3’-羥基，如在醇42.4中留下5’-羥基不被保護。氧化作用可將42.4中的伯醇轉(zhuǎn)化為相應的羧酸或其酯。酯的任選脫保護作用可產(chǎn)生產(chǎn)物酸42.5。利用氧化劑例如四醋酸鉛的進一步氧化作用可將酸42.5轉(zhuǎn)化為親電體42.6，其中的離去基團是醋酸根。42.6用包含膦酸酯部分的醇在適宜偶聯(lián)劑例如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯存在下處理，產(chǎn)生膦酸酯42.8。最后，用US2002/0156030 A1，第6頁，0081段描述的程序處理，生成膦酸酯42.1。注意42.7、42.8和42.1中的RP1和RP2不必相同。
實施例43.式48的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。化合物43.2可由43.1制備，通過一系列的對2’-，3’-羥基和5’-羥基的選擇性保護產(chǎn)生43.6。5’-羥基然后可被選擇性脫保護作用產(chǎn)生醇43.7。在質(zhì)適宜子惰性溶劑中化合物43.7可以用至少二個當量的適宜有機或無機堿，和攜帶離去基團的適宜親電體的作用，如在結(jié)構(gòu)X-linker-PORP1RP2中，其中X是離去基團，產(chǎn)生膦酸酯43.8。適宜脫保護程序可用于將43.8轉(zhuǎn)化為二醇43.2。注意43.8和43.2中的RP1和RP2不必相同。
適宜質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。適宜有機或無機堿包括，但不僅限于，氫化鈉、t-胡椒基丁醚鉀和三乙胺。適宜離去基團包括，但不僅限于，氯、溴、碘、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
實施例44.式49和50的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。通過一系列保護和脫保護序列，對3’-羥基和5’-羥基選擇適宜保護基團，三醇44.1可轉(zhuǎn)化為具有無保護2’-羥基的醇44.9。通過如實施例43中描述的包含膦酸酯的親電體，44.9烷基化可產(chǎn)生44.10。在適宜脫保護后，44.10可被轉(zhuǎn)化為膦酸酯44.3。
44.4的制備如上舉例說明了。反應序列和條件與上面描述的44.2和44.3相似。
本發(fā)明的代表性化合物也可通過下面實施例41-44中說明的序列，利用對應于例如化合物41.2和42.2的對映異構(gòu)體原料制備，分別產(chǎn)生式為51和52的化合物。
實施例45.式53的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在J.Carbohydrate Res.1989，163中，充分描述了以L-山梨糖作為原料的疊氮化合物45.6的合成。以上概括了膦酸酯45.4的制備過程。45.6中伯醇的選擇性保護作用產(chǎn)生醇45.7(見于Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，1999)?；衔?5.7在適宜質(zhì)子惰性溶劑中用至少一個當量的適宜有機或無機堿處理。添加攜帶離去基團的適宜親電體產(chǎn)生化合物45.8。
J.Carbohydrate Res.1989，163中例證45.8到45.10的轉(zhuǎn)換過程。利用烷基化或還原氨基化程序，R1可被引入胺氮中。伯醇的最終脫保護作用產(chǎn)生膦酸酯45.4。注意在從45.8到45.4的序列中RP1和RP2不必相同。
適宜質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。適宜有機或無機堿包括，但不僅限于，氫化鈉、碳酸鉀和三乙胺。適宜離去基團包括，但不僅限于，氯、溴、碘、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
實施例46.式53的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。一些個體步驟的細節(jié)在上面實施例45中描述。R4基團是保護46.16中1，2-二醇的環(huán)狀保護基團。注意在46.17和46.2中的RP1和RP2不必相同。
實施例47.式54的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。以上概括了47.3的制備過程。一些個體步驟的細節(jié)在實施例45中描述。注意在47.18、47.19和47.3中的RP1和RP2不必相同。
實施例48.式56的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。每一個體步驟的細節(jié)在實施例45中描述。注意在48.23和48.5中的RP1和RP2不必相同。
實施例49式57的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在WO 92/15582 A1第18頁30行到第19頁14行中描述了49.5的制備過程。在適宜質(zhì)子惰性溶劑中化合物49.5可用至少一個當量的適宜有機或無機堿處理。添加攜帶離去基團(X)含有膦酸酯的適宜親電體如二異丙基溴甲基膦酸酯，產(chǎn)生化合物49.6。
適宜質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。適宜有機或無機堿包括，但不僅限于，氫化鈉、碳酸鉀和三乙胺。適宜離去基團包括，但不僅限于，氯、溴、碘、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
實施例50.式58的代表性化合物的合成 WO 92/15582 A1第22頁28行到23頁3行中描述了50.7的制備過程。在適宜溶劑中化合物50.7可用適宜含膦酸酯基團的胺，和適當堿處理產(chǎn)生膦酸酯50.8。適宜堿包括，但不僅限于N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺和碳酸鉀。適宜質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，DMF、DMPU和NMP。
實施例51.式59的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。51.1中的氨基可用適當保護基團保護產(chǎn)生51.9。在適當?shù)馁|(zhì)子惰性溶劑中，化合物51.9可用至少一個當量的適當有機或無機堿處理。添加攜帶離去基團(X)含有膦酸酯的適當親電體如二異丙基溴甲基膦酸酯，產(chǎn)生化合物51.10。適當脫保護程序?qū)?1.10轉(zhuǎn)化為51.11。
適宜質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。適宜有機或無機堿包括，但不僅限于，氫化鈉、碳酸鉀和三乙胺。適宜離去基團包括，但不僅限于，氯、溴、碘、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
實施例52.式60的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。含磷化合物可根據(jù)常規(guī)合成程序輕易地制備，其中使用建立的化學方法將含膦酸酯的基團連接到起始化合物上。從在WO99/62513中描述的前體化合物開始進行所述制備。從前體化合物到含磷化合物的這些轉(zhuǎn)換在ComprehensiveOrganic Transformations，Richard C.Larock，ed，VCH，1989；Comprehensive Organic Synthesis，Barry M.Trost和Ian Flemingeds.，Pergamon Press，1991中有所描述。在轉(zhuǎn)換過程中官能團的保護作用在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greeneand Peter G.M.Wuts，eds.，Wiley，1999中有所描述。
實施例53-58舉例說明了式61的合成。具有式61的本發(fā)明含磷化合物可根據(jù)實施例53-58例舉的常規(guī)合成程序輕易地制備。由在WO00/39085、WO 00/75122、WO 01/00578和WO 01/95905中描述的前體化合物開始進行所述制備。從前體化合物到含磷化合物的這些轉(zhuǎn)換在Comprehehsive Organic Transformations，Richard C.Larock，ed，VCH，1989；Comprehensive Organic Synthesis，Barry M.Trost和Ian Fleming eds.，Pergamon Press，1991中有所描述。在轉(zhuǎn)換過程中官能團的保護作用在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，eds.，Wiley，1999中有所描述。對于實施例53-55在本發(fā)明的一個具體實施方案中，Z可以是碳；在本發(fā)明的另一具體實施方案中，Z可以是氮。
實施例53.至式61的代表性化合物的一般路線 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備?；衔?3.1和53.2在堿例如雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的存在條件下，在縮合條件下可被轉(zhuǎn)化為化合物53.3。
實施例54.至式61的代表性化合物的一般路線
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。丙-2烯-酮(Prop-2-enone)衍生物54.1作為甲硅烷基醚如TBS醚，如在54.2中受保護。根據(jù)J.Heterocyclic Chem.1995，32，1043-1050和Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，3075-3080描述方法，完成其中LG是OTf、Br或Cl的甲硅烷基保護的54.2與膦酸酯54.3的烷基化。使用適宜試劑例如氟化四丁銨(TBAF)，去除54.4的甲硅烷基保護基團后得到膦酸酯54.5。
實施例55.至式61的代表性化合物的一般路線 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。氨基甲酸酯部分可用于將羥基-亞膦化合物55.2連接到雜環(huán)55.1.。常用試劑如CDI可適用于這類轉(zhuǎn)換。去除55.3中的TBS基團產(chǎn)生膦酸酯55.4。
尿素部分可用于將羥基-亞膦化合物55.6連接到雜環(huán)55.5。常用試劑如CDI可適用于這種轉(zhuǎn)換。去除55.7中的TBS基團產(chǎn)生膦酸酯55.8。
實施例56.至式61的代表性化合物的一般路線 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。
實施例57.式61的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。
實施例58.式61的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。
實施例59和60可用于制備式D、E、F和G的類似物的合成方法學和中間體在實施例59和60中描述。這些化合物是式62-65的化合物的典型實例。
實施例59.式62和64的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。樺木酸(59.1.1)可購于Sigma(Cat.No.85505-7)或按WO 02/16395A1描述從滇刺棗(Ziziphus mauriitiana Lam.)(Rhamnaceace)的莖皮中分離。二氫樺木酸按WO 02/16395A1描述通過樺木酸的氫化作用獲得。實施例59舉例說明了白樺木酸與二氫樺木酸衍生物D和F的合成。
按Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，third edition，John Wiley and Sons，Inc.中的描述，樺木酸59.1.1的羥基首先用適宜保護基團如苯甲基醚保護。受保護羥基然后被轉(zhuǎn)化為?；?9.2，然后?；?9.2用通式59.3的胺膦酸處理形成酰胺59.4。羥基的脫保護作用生成通式59.1的產(chǎn)物。二氫樺木酸可以與59.1完全同樣的方法處理生成通式F的產(chǎn)物。
例如，將樺木酸溶于適宜溶劑如DMF，并用二個當量的溴化芐同適當堿例如NaH處理。不希望有的苯甲基受保護的羧化物通過用含水K2CO3處理去除產(chǎn)生苯甲基醚，苯甲基醚然后在適宜溶劑如氯仿或二氯甲烷中經(jīng)4個當量的草酰氯處理(描述見于J.Med.Chem 2002，45，4271-4275)產(chǎn)生59.5。?；?9.5然后用2個當量的二乙基2-氨乙基-1-膦酸酯59.6(制備方法見于J.Med.Chem.1998，41，4439-4452)同4個當量的叔胺如，例如，三乙胺處理產(chǎn)生酰胺59.7。苯甲基醚的最終脫保護可通過用二-叔-丁酰聯(lián)苯鋰在THF中-78℃下處理(描述見于J.Am.Chem.Soc.1991，113，8791-8796)而實現(xiàn)，接著利用反相或正相色譜法純化產(chǎn)生59.8。利用上述程序，但使用不同膦酸酯試劑59.3代替59.6，可以制備帶有不同連接基團的一般類型D和F的相應產(chǎn)物。
實施例60.式63和65的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。實施例60描述了通式E和G.的樺木酸與二氫樺木酸的膦酸酯衍生物的合成。樺木酸60.1用例如，適當取代的?；忍幚?描述見于Tetrahedron Lett.1997，38，4277-4280)作用，形成鹵化物衍生物60.9。鹵化物60.9然后用通式60.10的羥基膦酸同適宜堿處理生成化合物60.11。二氫樺木酸然后以與60.1完全同樣的方法處理生成通式G的產(chǎn)物。
例如，將60.1溶于適宜溶劑如THF中，用二個當量的適宜堿，例如三乙胺和二個當量的溴乙酰氯處理生成化合物60.12。溴基衍生物60.12然后用二乙基羥基甲基膦酸酯(可購于Sigma(Cat.No.39262-6))同適宜堿，如Cs2CO3理(描述見于Tetrahedron Lett.1999，40，1843-1846)產(chǎn)生化合物60.14。二氫樺木酸可以完全同樣的方法處理生成通式G的產(chǎn)物。利用上述程序，但使用不同膦酸酯試劑60.10代替60.13，可以制備帶有不同連接基團的相應產(chǎn)物E和G。
實施例61-63實施例61-63描述的類似物顯示亞甲基作為連接體。但在本說明書中連接體也可以是其他基團。
實施例61.至式66的代表性化合物的一般路線環(huán)丁烷類 4-元環(huán)核苷系列本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。文獻描述的化合物61.1(堿基＝G)被顯示具有適度的抗HIV活性(50-100μM，對照lubocavir 30μM)。因此，一個目標是電子等排的膦酸酯衍生物61.2。而且，化合物61.1可衍生為其膦酸酯61.4。以相似的方式，可將膦酸基團加到lubocavir上制備碳環(huán)61.5，或者碳環(huán)電子等排物61.6。化合物61.6具有與天然核苷3’-羥基類似的羥基。這類化合物可被宿主DNA聚合酶摻入到延長鏈中，這種現(xiàn)象可能與致癌性和線粒體毒性有關。在藥物化學中已經(jīng)確立氟原子取代羥基。熟知的例子是用氟原子取代抗生素氯霉素的末端羥基，產(chǎn)生更優(yōu)的藥物氟苯尼考。至于61.6(或61.8和61.9)，氟維持了與61.5提供的假性-3’-羥基的RT之間的許多有益H-鍵相互作用，但將不提供用于摻入核苷酸的手柄。
在衍生物61.8/61.9的化學中的考慮也許需要受保護型A(使用，例如，匹氨青霉素)或者隱蔽型A(甲氧基代替苯胺)。如果需要隱蔽型A，則需要堿基的合成。在環(huán)丁-A和G衍生物合成過程中的這些方法的收率是好-至-優(yōu)。當用吡啶作為溶劑時，在非保護A存在下，氟化反應是以好的收率(～90％)的先例。由于沒有形式上的糖苷鍵(O-C-N)，酸性脫保護作用應不引起堿基脫苷化。至于其他內(nèi)部(in-house)衍生物應進行膦羧化作用。所有反應在具有有用的動力學非對映立體選擇性條件下進行。在堿基引入反應中，平衡條件可被用于提高動力學非對映立體選擇比率。由此路徑制備的所有化合物都是外消旋的。對映異構(gòu)體純化合物可通過化學領域中的技術人員熟知的方法制備。
以上舉例說明了化合物61.16制備的合成順序。其他核苷酸堿基可任選應用在這種合成序列中。
實施例62.式67的代表性化合物環(huán)丙基核苷系列 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。Chu及其同事充分地證明了62.18和62.19型的環(huán)丙基核苷的合成。Csuk等報道了另外的合成。合成方法允許62.18和62.19的同手型產(chǎn)物。同樣也報道了62.17、62.20和62.21型的化合物的合成；這些提供了外消旋物質(zhì)。
在62.17合成中的考慮文獻報道是工業(yè)化方法。外消旋產(chǎn)物非對映體通過非立體選擇性的環(huán)丙烷基化反應制備，并且如62.23中所示，由于在THP端基異構(gòu)位置存在有另外的立體中心，從具有反式的異構(gòu)體中選擇想要的具有順式環(huán)丙基取代基的異構(gòu)體，可能需要嚴格的分離技術或交替的合成制備。
在62.18和62.19合成的考慮對于D系列(化合物62.18)，關鍵性中間體62.29(見下)的合成可在6個罐分10步進行(從豐富的原料，1，25，6-二-O-異propylidine-D-甘露醇的總產(chǎn)率為24％)。嘌呤堿基可以由游離胺62.29構(gòu)成。根據(jù)已知的方法學很好地進行膦酸酯合成。對于L系列，原料是維生素C。
實施例63.式68的代表性化合物的合成乙烯核甙系列
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。文獻中只有一些化合物類型63.33和63.34的報道。大部分報道提供了反式異構(gòu)體63.34的合成。一篇討論順式異構(gòu)體63.33的報道沒有陳述從形成的順式和反式化合物的混合物中的清楚分離條件。順式異構(gòu)體與核苷抗病毒劑的幾何形狀最類似，因此是重要的化合物。建模研究表明63.33將被RT活性位點調(diào)節(jié)。但是，當在RT活性位點與替諾福韋彼此鄰接最小化時，一些提供抑制劑與模板鏈之間的結(jié)合能的堿基堆積相互作用可能消失。
實施例64.式69的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在WO 01/10429 A2中，充分描述了使用D-古洛糖酸內(nèi)酯作為原料的64.1的合成過程。64.1中的仲醇可任選用適合保護基團(例如甲硅烷基保護基團)保護產(chǎn)生64.2(見于Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，1999)?；衔?4.3可被任選脫保護產(chǎn)生含仲醇的64.4。在適宜質(zhì)子惰性溶劑中化合物64.4可用至少一個當量的適宜有機或無機堿處理。加入攜帶有離去基團的適合親電體產(chǎn)生化合物64.5。適宜質(zhì)子惰性溶劑包括，但不僅限于，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮。適宜有機或無機堿包括，但不僅限于，氫化鈉、碳酸鉀和三乙胺。適宜離去基團包括，但不僅限于，氯化物、溴化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
64.5中的異亞丙基可被除去產(chǎn)生膦酸酯64.6。Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，1999中描述了除去異亞丙基的不同程序。注意64.5和64.6中的RP1和RP2不必一樣。
以上舉例說明了膦酸酯64.6一種特殊的制備方法。64.7中的仲醇可用t-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基團保護產(chǎn)生64.8(見于Greeneand Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，1999)。通過用氰基硼氫化鈉處理64.8和64.9的混合物可使化合物64.8烷基化。
利用以下描述的過程可制備醛64.9。
可用在THF中的氟化四丁銨處理叔胺64.10除去TBDMS保護基團?；衔?4.11可在二甲基甲酰胺中用至少一個當量的叔-丁醇鉀處理。加入上述含膦酸酯的親電體產(chǎn)生64.12。64.12中的異亞丙基可以通過用鹽酸水溶液處理64.12被除去從而產(chǎn)生64.13?？蓮倪拎ず投一阎械亩一u甲基膦酸酯和對-甲苯磺酰氯在一個步驟中制備二乙基羥甲基膦酸酯的對-甲苯磺酸酯(見于Holy，et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.1982，47，3447-3463)。
實施例65.式70和71的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。按WO 01/10429 A2的描述，使用D-古洛糖酸內(nèi)酯作為原料，可進行65.1的合成。65.1用鹽酸處理可去除異亞丙基。二元醇65.2上的兩個仲醇可用適合的保護基團非選擇性保護產(chǎn)生65.3和65.4的混合物。使用在實施例64描述的程序(從64.1到64.6)，這兩種產(chǎn)物分別可轉(zhuǎn)化為65.6和65.8。
以上舉例說明了式70和71的化合物的特殊樣本的制備過程。引入和除去保護基團的詳細內(nèi)容見于Greene and Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc.，1999.其他操作與實施例64中的描述一樣。
實施例66.式72的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。在以上方案中，R4和R5是適合保護基團。X基團或者是羥基(或氧)或者是巰基(或硫)，或受適合保護的羥基或者巰基。另外，R5可以是羥基和X的環(huán)狀保護基團。WO 03/020222 A2第28頁10行到53頁22行和其中引用參考文獻中描述了制備中間體66.3，66.4，66.5和終產(chǎn)物66.6的一般方法。在WO 01/32153 A2第41頁3行到56頁29行和其中引用參考文獻中提供了另外的描述。其他從66.5到66.6轉(zhuǎn)換的良好信息來源是Townsend，Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994；和Vorbruggen and Ruh-Pohlenz，Handbook of NucleosideSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，2001。
以上描述的是二氧雜環(huán)戊烷核苷類似物的合成的特殊樣例。66.2.1和66.2.2的混合物經(jīng)p-甲苯磺酸處理，接著除去在羧酸上的芐基保護基產(chǎn)生羧酸66.2.3和66.2.4的混合物。用四乙酸鉛(IV)處理酸66.2.3產(chǎn)生醋酸鹽66.2.5，醋酸鹽66.2.5在上述反應條件下可轉(zhuǎn)化為核苷66.2.6。用從66.2.3到66.2.6的相同反應程序處理酸66.2.4可產(chǎn)生不同的非對映體66.2.8，其為L-核苷類似物。

以上描述的是oxathiolane核苷類似物合成的特殊樣例。66.3.6和66.3.8的合成與上述66.2.6和66.2.8的過程類似。
原料的制備過程及適用性 化合物66.2.1可以按照上述方法從市售原料66.4.1(可購自Acros，目錄號34693-0050或34693-0250，或來自Bpsilon，目錄號95040)制備?；衔?6.2.2可以按照上述方法從市售原料66.4.2(Fluka，目錄號59437)制備。66.3.2制備過程見于WO 03/020222 A2第34頁7行到36頁5行及其參考文獻。
實施例67.式73的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。通過首先使烯糖67.3(按J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213的描述獲得)與氯化苯氫硒反應，接著在高氯酸銀存在下用各自的膦酸酯67.4處理(J.Org.Chem.1991，56，2642-2647)制備想要的膦酸酯取代的類似物。產(chǎn)生的氯化物利用過氧化氫的氧化作用產(chǎn)生想要的膦酸酯67.2。
例如，溶于CH2Cl2的67.3，在-70℃用一個當量的氯化苯氫硒處理，接著在二乙基(羥甲基)膦酸酯(67.5)存在下用高氯酸銀處理。通過利用過氧化氫的氧化作用，將膦酸酯轉(zhuǎn)化為d4T類似物67.6。利用上述操作，但使用不同的膦酸酯試劑67.4代替67.5，得到相應的帶有不同連接基團的產(chǎn)物67.2。另外，含多種堿基的類似物可從適合保護的烯糖開始制備。(見于J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中的實例)。
實施例68.式74的代表性化合物的合成
本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。想要的膦酸酯取代的類似物通過d4T(68.1)(按US4,978,655第2列46行到3列47行的述獲得)與各自的烷基化試劑68.3反應制備。以上描述了通過5’-羥基連接到d4T的膦酸酯的制備過程。將D4T溶于溶劑例如，但不僅限于DMF或THF，并在適宜有機或無機堿存在下用攜帶離去基團的膦酸酯試劑處理。在化合物68.3中，X是離去基團例如，但不僅限于，溴化物、氯化物、碘化物、對-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯。
例如，溶于DMF的68.1，用一個當量的氫化鈉和一個當量的(甲苯-4-磺酰甲基)-膦酸二乙基酯68.4(根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697描述制備)處理產(chǎn)生其中鍵為亞甲基的d4T膦酸酯68.5。使用上述程序，但利用不同膦酸酯試劑68.3代替68.4，獲得攜帶不同連接基團的相應產(chǎn)物68.2。以相似的方式，利用多種具有含適合保護基團的不同種天然或非天然核苷堿基的d4Ts，可獲得許多其他有價值的類似物。
實施例69.式75的代表性化合物的合成本發(fā)明的代表性化合物可按下列方案69.1-69.12中的描述制備。
方案69.1
方案69.2 方案69.3
方案69.4 方案69.5
方案69.6 方案69.7
方案69.8 方案69.9
方案69.10 方案69.11
方案69.12 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。式75的本發(fā)明含磷化合物根據(jù)在方案69.1-69.12例舉的常規(guī)合成程序可以輕松制備，其中利用確立的化學方法可以結(jié)合含膦酸酯的部分。在WO 02/30930和WO 02/30931中描述了從前體化合物進行制備的過程。在ComprehensiveOrganic Transformations，Richard C.Larock，ed，VCH，1989和Comprehensive Organic Synthesis，Barry M.Trost and Ian Flemingeds.，Pergamon Press，1991中描述了這些從前體化合物轉(zhuǎn)化為含膦酸酯的化合物方法。在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，eds.，Wiley，1999中描述了在轉(zhuǎn)換過程中官能團的保護。
實施例70.式76的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。從伯醇70.3到膦酸酯70.6的轉(zhuǎn)換過程是該反應序列的核心組分。適合氧化劑可將70.3中的伯醇(5’-羥基)轉(zhuǎn)化為羧酸或其相應的酯。對于酯，另外的脫保護步驟可產(chǎn)生羧酸70.4。在文獻中記載了多種氧化程序并且它們可在本申請中被應用。這些包括，但不僅限于，下列方法(i)在Ac2O，t-BuOH和二氯甲烷中的重鉻酸吡啶鎓產(chǎn)生t-丁基酯，接著利用試劑，例如三氟醋酸脫保護將酯轉(zhuǎn)化為相應的羧酸(見于Classon，et al.，Acta Chem.Scand.Ser.B 1985，39，501-504；Cristalli，et al.，J.Med.Chem.1988，31，1179-1183)；(ii)碘苯二乙酸鹽和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧，自由基(TEMPO)在乙腈中產(chǎn)生羧酸(見于Epp，et al.，J.Org.Chem.1999，64，293-295；Jung et al.，J.Org.Chem.2001，66，2624-2635)；(iii)高碘酸鈉、氯化釕(III)在氯仿中產(chǎn)生羧酸(見于Kim，et al.，J.Med.Chem.1994，37，4020-4030；Homma，et al.，J.Med.Chem.1992，35，2881-2890)；(iv)三氧化鉻在醋酸中產(chǎn)生羧酸(見于Olsson et al.；J.Med.Chem.1986，29，1683-1689；Gallo-Rodriguez et al.；J.Med.Chem.1994，37，636-646)；(v)高錳酸鉀在含水氫氧化鉀中產(chǎn)生羧酸(見于Ha，et al.，J.Med.Chem.1986，29，1683-1689；Franchetti，et al.，J.Med.Chem.1998，41，1708-1715)；和(vi)來自S.maltophilia的核苷氧化酶產(chǎn)生羧酸(見于Mahmoudian，et al.，Tetrahedron 1998，54，8171-8182)。
利用四乙酸鉛(IV)(LG＝OAc)從70.4制備70.5的描述見于Tenget al.，J.Org.Chem.1994，59，278-280和Schultz，et al；J.Org.Chem.1983，48，3408-3412。當四乙酸鉛(IV)與氯化鋰同用時(見于Kochi，et al.，J.Am.Chem.Soc.1965，87，2052)，獲得相應的氯化物(70.5，LG＝C1)。四乙酸鉛(IV)與N-氯代琥珀酰亞胺結(jié)合可產(chǎn)生相同產(chǎn)物(70.5，LG＝C1)(見于Wang，et al.，TetrahedronAsymmetry 1990，1，527；和Wilson et al.，TetrahedronAsymmetry1990，1，525)。另外，通過溴化三甲基甲硅烷處理，醋酸根離去基團(LG)也可轉(zhuǎn)化為其他離去基團如溴化物產(chǎn)生70.5(見于Spencer，etal.，J.Org.Chem.1999，64，3987-3995)。
Teng et al.，Synlett 1996；346-348和US6,087,482；54列64行到55列20行中描述了70.5(LG＝OAc)與多種親核體的偶合作用。特別描述了在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMS-OTf)存在下70.5和二乙羥甲基膦酸酯之間的偶合作用。只要這些化合物中的官能團與偶合反應條件兼容，其他具有HO-連接體-PORP1RP2一般結(jié)構(gòu)的化合物也可以使用。在描述了70.5(LG＝鹵素)和多種醇的偶合的出版文獻中有大量的實例。反應可以被許多試劑促進，例如銀(I)鹽(見于Kim et al.；J.Org.Chem.1991，56，2642-2647；Toikka et al.，J.Chem.Soc.Perkins Trans.1，1999，13，1877-1884)，汞(II)鹽(見于Veenemanet al.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas.1987，106，129-131)，三氟化二乙基醚硼(見于Kunz et al.，Hel.Chim Acta 1985，68，283-287)，氯化錫(II)(見于O’Leary et al.，J.Org.Chem.1994，59，6629-6636)，醇鹽(見于Shortnacy-Fowler et al.，NucleosidesNucleotides 2001，20，1583-1598)，和碘(見于Kartha et al.，J.Chem.Soc.Perkins Trans.1，2001，770-772)。這些方法可選擇性用于與形成不同帶有不同離去基團(LG)的70.5的方法結(jié)合產(chǎn)生70.6。
保護基團的引入和除去在有機合成領域中是常見實踐的。許多有關涉及保護基團的轉(zhuǎn)換信息的來源可在已出版文獻中例如Greene andWuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley& Sons，Inc.，1999獲得。主要目的是暫時轉(zhuǎn)換官能團以致它將存活一系列的后繼反應程序。然后，通過預先設想的脫保護程序，可恢復最初的官能團。因此，計劃從70.1到70.2，從70.2到70.3和從70.6到70.7的轉(zhuǎn)換為允許重要的轉(zhuǎn)換(例如，從70.3到70.6)發(fā)生，同時保留已存在于核心結(jié)構(gòu)中的官能團。
應理解在70.6到70.7的轉(zhuǎn)換過程中，RP1和RP2不必保持不變，RP1和RP2的最后形式可在多種可能結(jié)構(gòu)中選擇。
上述方案為上面討論的總體方案提供了一特殊實例。使用專利文件WO 01/90121(第115頁)描述方法制備化合物70.2.1。70.2.1上的5’-羥基可作為t-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚被保護。2’-和3’-羥基可作為苯甲酰(Bz)酯被保護可產(chǎn)生70.2.2。然后5’-羥基可脫保護產(chǎn)生70.2.3。利用碘苯二乙酸鹽和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基(TEMPO)的氧化將伯醇轉(zhuǎn)化為相應的酸70.2.4。利用四乙酸鉛的進一步氧化70.2.4可產(chǎn)生70.2.5。通過TMS-OTf實現(xiàn)的70.2.5和二乙羥甲基膦酸酯(可購于Sigma-Aldrich，Cat.No.39，262-6)之間的偶合反應可產(chǎn)生70.2.6。用TMS-Br處理70.2.6將磷酸二酯轉(zhuǎn)化為相應的膦酸70.2.7。2’-和3’-羥基的脫保護作用產(chǎn)生作為通用結(jié)構(gòu)76的實例的70.2.8，其中堿基是腺嘌呤，R1、R5和R6是氫，R2是甲基，R3和R4是羥基，連接體是亞甲基，RP1和RP2都是羥基。
70.2.7和70.2.8中的膦酸為說明性實例。其他形式的膦酸酯可通過膦酸或其他形式，例如相應的二酯獲得。
實施例70-153的原料的制備過程與利用率總體結(jié)構(gòu)70.1的多種化合物可利用文獻描述程序制備也可從商業(yè)途徑購得。下面是關于制備一般結(jié)構(gòu)70.1的多種化合物的好信息來源Townsend，Chemistry of Nucleosides and Nucleotides，Plenum Press，1994；和Vorbruggen和Ruh-Pohlenz，Handbook of NucleosideSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，2001。
在下面的實施例中有有限數(shù)量的用于制備70.1結(jié)構(gòu)的常用前體。它們中的許多在本文件開頭所列出的多個專利和其中引用的參考文獻中有所描述。下面是一列這些常用前體的清單及其商業(yè)來源或制備方法。
實施例71-153實施例71-153采用實施例70中描述的反應條件。應該理解，本領域技術人員可以替換所用的具體試劑、溶劑和反應條件來適應原料的結(jié)構(gòu)和反應性需求?？蛇x擇的方法包括，但不僅限于，實施例70中詳述的那些方法，可按需要應用。可選擇的保護和脫保護的程序也可以按需要設計和調(diào)整。
實施例71.式76的代表性化合物的合成
實施例72.式76的代表性化合物的合成 實施例73.式76的代表性化合物的合成 實施例74.式76的代表性化合物的合成
實施例75.式76的代表性化合物的合成 實施例76 式76的代表性化合物的合成 實施例77.式76的代表性化合物的合成
實施例78.式76的代表性化合物的合成 實施例79.式76的代表性化合物的合成 實施例80.式76的代表性化合物的合成
實施例81.式76的代表性化合物的合成 實施例82.式76的代表性化合物的合成 實施例83.式76的代表性化合物的合成
實施例84.式76的代表性化合物的合成 實施例85.式76的代表性化合物的合成 實施例86.式76的代表性化合物的合成
實施例87.式76的代表性化合物的合成 實施例88.式76的代表性化合物的合成 實施例89.式76的代表性化合物的合成
實施例90.式76的代表性化合物的合成 實施例91.式76的代表性化合物的合成 實施例92.式76的代表性化合物的合成
實施例93.式76的代表性化合物的合成 實施例94.式76的代表性化合物的合成 實施例95.式76的代表性化合物的合成
實施例96.式76的代表性化合物的合成 實施例97.式76的代表性化合物的合成 實施例98.式76的代表性化合物的合成
實施例99.式76的代表性化合物的合成 實施例100.式76的代表性化合物的合成 實施例101.式76的代表性化合物的合成
實施例102.式76的代表性化合物的合成 實施例103.式76的代表性化合物的合成 實施例104.式76的代表性化合物的合成
實施例105.式76的代表性化合物的合成 實施例106.式76的代表性化合物的合成 實施例107.式76的代表性化合物的合成
實施例108.式76的代表性化合物的合成 實施例109.式76的代表性化合物的合成 實施例110.式76的代表性化合物的合成
實施例111.式76的代表性化合物的合成 實施例112.式76的代表性化合物的合成 實施例113.式76的代表性化合物的合成
實施例114.式76的代表性化合物的合成 注釋一個當量的TBDMS-C1可用于保護5’-羥基。二個伯醇的二個TBDMS醚的混合物可被分離，并且5’-羥基受保護的醚可用于后繼反應。
實施例115.式76的代表性化合物的合成
實施例116.式76的代表性化合物的合成 實施例117.式76的代表性化合物的合成 實施例118.式76的代表性化合物的合成 實施例119 式76的代表性化合物的合成
實施例120.式76的代表性化合物的合成 實施例121.式76的代表性化合物的合成 實施例122.式76的代表性化合物的合成
實施例123.式76的代表性化合物的合成 實施例124.式76的代表性化合物的合成 實施例125.式76的代表性化合物的合成
注釋對于原料中胺的保護存在幾種選擇。可以作為其相應的苯甲基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、三氟醋酸酰胺或N-二苯亞甲基胺衍生物得到保護。
實施例126.式76的代表性化合物的合成 實施例127.式76的代表性化合物的合成 實施例128.式76的代表性化合物的合成
實施例129.式76的代表性化合物的合成 實施例130.式76的代表性化合物的合成 實施例131.式76的代表性化合物的合成
實施例132.式76的代表性化合物的合成 實施例133.式76的代表性化合物的合成 實施例134.式76的代表性化合物的合成
實施例135.式76的代表性化合物的合成 實施例136 式76的代表性化合物的合成 實施例137.式76的代表性化合物的合成
實施例138.式76的代表性化合物的合成 實施例139.式76的代表性化合物的合成 實施例140.式76的代表性化合物的合成
實施例141.式76的代表性化合物的合成 實施例142.式76的代表性化合物的合成 實施例143.式76的代表性化合物的合成
實施例144.式76的代表性化合物的合成 注釋一個當量的TBDMS-C1可用于保護5’-羥基。二個伯醇的二個TBDMS醚的混合物可被分離，并且5’-羥基受保護的醚可用于后繼反應。
實施例145.式76的代表性化合物的合成
實施例146.式76的代表性化合物的合成 注釋一個當量的TBDMS-C1可用于保護5’-羥基。二個伯醇的二個TBDMS醚的混合物可被分離，并且5’-羥基受保護的醚可用于后繼反應。
實施例147.式76的代表性化合物的合成 實施例148.式76的代表性化合物的合成
實施例149.式76的代表性化合物的合成 實施例150.式76的代表性化合物的合成 實施例151.式76的代表性化合物的合成
實施例152.式76的代表性化合物的合成 實施例153.式76的代表性化合物的合成L-核苷類似物許多具有L-構(gòu)型的糖部分的式76的化合物或者可以購買到或者按已出版文獻描述的程序制備。實施例71-153中舉例說明的許多化合物可從實施例70中描述的前體之一制備(見于部分原料的制備和可適用性)。其他核苷類似物的對映異構(gòu)體(L-核苷)可從70.3.1、70.3.2，和70.3.3的前體的對映異構(gòu)體制備。本實施例描述了70.3.1、70.3.2，和70.3.3的對映異構(gòu)體的制備。
使用以上描述的反應序列，市售的原料153.4.1可被轉(zhuǎn)化為70.3.1的對映異構(gòu)體153.4.4。四氧化鋨催化的二羥化作用將二醇選擇性引入到羥甲基的叔-丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)醚的反面。
在中間體153.4.3中的二醇可作為它的TBDMS醚被保護。在低溫下的內(nèi)酯的二異丁基氫化鋁還原生成153.4.5，153.4.5可通過乙?；饔棉D(zhuǎn)化為153.4.6。
153.4.6的脫保護作用產(chǎn)生L-核糖(153.4.7)。酰化作用將所有的在153.4.7的羥基轉(zhuǎn)化為相應的苯甲酰酯。與多種核堿基的標準偶聯(lián)反應產(chǎn)生70.3.3的對映異構(gòu)體153.4.10。
從70.3.1、70.3.2和70.3.3，L-核苷利用熟知的程序制備，大部分程序在前面部分中，在引用的專利和出版文獻中被討論。
實施例70-153中的許多化合物具有在同一專利中描述的其相應的L-類似物原料。這些L-核苷然后可被用于相同的反應序列中產(chǎn)生L-核苷的膦酸酯類似物。
實施例154.式84和85的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。恩替卡韋衍生物154.5與結(jié)合至離去基團的膦酸酯的直接烷基化可以在適宜有機或無機堿存在下進行以產(chǎn)生154.2和154.3型的類似物。化合物154.5從US5,206,244和US5,340,816中描述的保護或脫保護的中間體制備。反應后，產(chǎn)生154.2和154.3化合物的混合物，它可以通過適合的色譜方法分離。
例如，按上圖舉例說明，恩替卡韋(154.1)用氫氧化鈉處理并與二乙基磷甲基三氟甲基磺酸酯反應產(chǎn)生154.6和154.7的混合物。利用硅膠色譜法得到分離產(chǎn)物的純樣品。
實施例155式84和85的代表性化合物的合成 本發(fā)明的代表性化合物可以如上說明進行制備。具有結(jié)構(gòu)155.4的化合物由中間體155.8制備，中間體155.8衍生自US 5,206,244和US 5,340,816描述的脫保護的中間體。二醇155.8通過公開的程序轉(zhuǎn)化為烯糖155.9。烯糖155.9在適當膦酸酯醇存在下用Ibr處理后，被轉(zhuǎn)化為碘化物155.10。Nysted亞甲基化作用產(chǎn)生烯烴155.12，其羥基立構(gòu)中心然后被翻轉(zhuǎn)產(chǎn)生最終化合物155.4。
例如，中間體155.13被轉(zhuǎn)化為烯糖155.14(見于J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213)，然后用IBr和二乙基磷甲醇處理生成碘化物155.15(見于J.Org.Chem.1991，56，2642)。碘化物使用AgOAc的親核取代產(chǎn)生醋酸鹽155.16。使用Nysted的程序(US 3,865,848；Aldrichim.Acta 1993，26，14)亞甲基化作用之后，在甲醇中利用甲醇鈉將醋酸根基團除去。生成的醇通過Mitsunobo方案發(fā)生倒轉(zhuǎn)，并第二次醋酸鹽脫保護作用產(chǎn)生想要的化合物155.18。
實施例156通式78的典型化合物的制備可按下面用圖說明的制備本發(fā)明的典型化合物
[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二異丙酯將7-羥基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮156A(50mg，0.18mmol，Pankiewicz et al.，J.Med.Chem.，45，703)，二異丙基溴甲基膦酸酯(93mg，0.36mmol)和叔-丁醇鋰(1M的THF溶液，0.54mL)在DMF(3mL)中的混合物在70℃加熱5小時。用1N HCl猝滅反應。將混合物注入5％含水氯化鋰中，用乙酸乙酯提取，并濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化，得到[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二異丙酯156B(25mg，32％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(m，12H)，1.79(s，3H)，2.05(s，3H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68(m，2H)，5.19(s，2H)，5.45(t，J＝6.6Hz，1H)，7.83(s，1H)ppm。-膦酸和[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單異丙酯向在乙腈中的[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二異丙酯156B(25mg，0.055mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.18mL，1.65mmol)溶液中在0℃加入三甲基甲硅烷基溴化物(0.126mL，1.1mmol)。讓混合物溫至室溫并攪拌4小時。甲醇0℃猝滅反應，并濃縮得到的混合物。殘余物通過制備性反相HPLC純化，除去溶劑后，得到油狀[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸156C(17mg，83％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.06(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.97(s，2H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)和[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單異丙酯156D(2mg，7％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23(d，6H)，1.81(s，3H)，2.08(s，3H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.50(d，2H)，3.77(s，3H)，3.90(s，2H)，4.50(m，1H)，5.20(s，2H)，5.47(t，J＝6.6Hz，1H)ppm。
實施例15778通式的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 [5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲基酯向四甲基亞甲基二膦酸酯(102mg，0.44mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入鈉二(三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0M，0.44mL)的THF溶液。攪拌30分鐘后，加入4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯醛157A(30mg，0.11mmol，Pankiewicz et al.，J.Med.Chem.，45，703)在THF(2.5mL)中的溶液，并再持續(xù)攪拌15分鐘。用飽和含水氯化銨猝滅反應。用乙酸乙酯提取混合物。溶劑蒸發(fā)后，殘余物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯(50％到100％)/己烷洗脫，得到油狀[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲基酯157B(30mg，71％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，3H)，2.04(s，3H)，3.45(d，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.88(d，6H)，5.20(s，3H)，5.55(m，1H)，5.95(m，1H)，7.05(m，1H)，7.65(s，1H)ppm。-膦酸向[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸二甲基酯157B(22mg，0.057mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.22mL，1.71mmol)在乙腈中的溶液中在0℃加入三甲基甲硅烷基溴化物(0.183mL，1.71mmol)。讓混合物溫至室溫并攪拌1小時。用甲醇0℃猝滅反應，并濃縮得到的混合物。溶劑去除后，殘余物通過制備性反相HPLC純化得到固體[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-1，3-二烯基]-膦酸157C(13mg，65％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.91(s，3H)，2.10(s，3H)，3.55(d，J＝6.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，5.2(s，2H)，5.6-5.8(m，2H)，6.9(m，1H)ppm。
實施例158通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮將聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)浸于二氯甲烷(10mL)中1小時。順序加入7-羥基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮158A(100mg，0.36mmol)和四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物室溫搖晃1小時。再加入四溴化碳(143mg，0.43mmol)，混合物再搖晃1小時。過濾混合物，濾液濃縮。殘余物硅膠層析(0％到60％乙酸乙酯/己烷)得到油狀6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮158B(52mg，42％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。-膦酸二乙酯將n-丁基鋰(1.6M在己烷中，1mL)在-20℃加入到等體積THF中。然后滴加二乙基甲基膦酸酯(220mg，1.45mmol)在THF(1mL)中的溶液，溶液攪拌30分鐘。在-60℃冷卻后，溶液通過插管轉(zhuǎn)移到含碘化銅(I)(276mg，1.45mmol)瓶中，得到的混合物在-30℃攪拌1小時。加入6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮158B(50mg，0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液，飽和含水氯化銨加入前讓混合物溫至0℃2小時。反應混合物用2NHCl酸化，并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物濃縮，殘余物硅膠層析(40％到100％乙酸乙酯/己烷)，得到油狀[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯158C(27mg，污染有起始的二乙基甲基膦酸酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(m，6H)，1.8-1.9(m，5H)，2.18(s，3H)，2.25(m，2H)，3.42(d，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.15(m，4H)，5.21(s，2H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(s，1H)ppm。-膦酸單乙酯[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯158C(27mg，0.066mmol)，LiOH(200mg)，MeOH(3mL)和水(1mL)的混合物在70℃攪拌4小時。冷卻后，反應溶液用2N HCl酸化，與鹽水混合，并用乙酸乙酯/乙腈提取。有機提取物濃縮，殘余物通過制備性反相HPLC(乙腈和0.1％含水CF3COOH)純化，得到[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸單乙酯158D(7mg，28％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.28(t，J＝6.9Hz，3H)，1.7-1.9(m，5H)，2.20(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.02(m，2H)，5.2-5.3(m，3H)ppm。
化合物158E可按下面用圖說明的制備 [5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸向{5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(20mg，0.039mmol)在DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液中順序加入TMSBr(50.5μL，0.39mmol)、2，6-二甲基吡啶(45.3μL，0.39mmol)。讓反應繼續(xù)進行1小時，此時通過LCMS判定反應完成。用MeOH猝滅反應混合物，并將混合物濃縮至干燥。殘余物通過制備性反相HPLC純化。包含想要產(chǎn)物的部分濃縮，并用10％TFA/DCM處理5分鐘。濃縮后，殘余物通過制備性反相HPLC純化得到油狀7mg(50％)[5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.66-1.78(m，5H)，2.10(s，3H)，2.16-2.22(m，2H)，3.34(d，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，5.16(s，2H)，5.20(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ31.57ppm；MS(m/z)355[M-H]-，357[M+H]+。
實施例159制備本發(fā)明的典型化合物。
本發(fā)明典型化合物制備如下
2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯向冷卻的(-78℃)霉酚酸甲酯159A(138mg，0.41mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.0M，0.98mL)的THF溶液。攪拌30分鐘后，加入1，4-二溴-2-丁烯(950mg，4.1mmol)在THF(2.5mL)中的溶液，持續(xù)攪拌10分鐘。得到的混合物溫熱到-30℃，在此溫度下保存16小時。用飽和含水氯化銨猝滅反應。溶劑蒸發(fā)后，用乙酸乙酯提取混合物，殘余物通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯(0％到40％)/己烷洗脫，得到油狀2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯159B(150mg，78％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3H)，2.0-2.4(m，8H)，2.62(m，1H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.76(s，3H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)，7.67(s，1H)ppm。
2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯159B(140mg，0.30mmol)和三乙基亞磷酸酯(600mg，3.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液在回流下攪拌20小時?；旌衔餄饪s，硅膠層析，用乙酸乙酯(60％至100％)/己烷洗脫，得到油狀2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯159C(70mg，43％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.52(s，3H)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.20m，3H)，5.45(m，2H)ppm。
2-[4-(二乙氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯159C(33mg，0.063mmol)和氫氧化鋰(44mg)在THF(6mL)和水(1mL)的混合物中的混合物室溫攪拌6小時。除去有機溶劑，殘余物在乙酸乙酯和5％含水碳酸氫鈉之間分配。含水層用2N HCl酸化，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取物濃縮，得到油性2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸159D(30mg，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.79(s，3H)，2.0-2.7(m，8H)，3.37(d，J＝6.6Hz)，3.75(s，3H)，4.08(m，4H)，5.19(s，2H)，5.25(m，1H)，5.44(m，1H)，5.55(m，1H)，5.45(m，2H)ppm。
2-[4-(乙氧基-羥基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸將2-[4-(二乙氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯159C(25mg，0.048mmol)和氫氧化鋰(200mg)在甲醇(3mL)和水(1mL)的混合物中的混合物在70℃攪拌2小時。蒸發(fā)有機溶劑，殘余物用2N HCl酸化，用乙酸乙酯/乙腈提取。有機提取物濃縮，殘余物通過制備性反相HPLC純化(乙腈和0.1％含水CF3COOH)，得到油狀2-[4-(乙氧基-羥基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸159E(15mg，89％)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.25(t，J＝6.9Hz，3H)，1.81(s，3H)，2.1-2.6(m，8H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.97(m，2H)，5.1-5.3(m，3H)，5.67(brs，2H)ppm。
2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯N2氣下，2-(4-溴-丁-2-烯基)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(490mg，1.05mmol)在三甲基亞磷酸酯(2.5mL，21.1mmol)中的溶液在120℃加熱1小時。反應冷卻至室溫。通過真空除去溶劑，接著通過使用EtOAc-己烷的色譜法處理反應混合物，得到460mg(88％)油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.15(s，3H)，2.52(d，1H，J＝22Hz)，2.54(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.36(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，3H)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.20-5.26(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)，7.69(s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.1ppm；MS(m/z)497.2[M+H]+，519.2[M+Na]+。
化合物159F可按下面用圖說明的制備 2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸2-[4-(二甲氧基-磷酰基)-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(460mg，0.927mmol)在1∶1∶2的H2O，MeOH，THF的溶液(8mL)與LiOH.H2O(78mg，1.86mmol)一起室溫攪拌12小時。加入第二批LiOH.H2O(40mg，0.952mmol)。沒有發(fā)現(xiàn)進一步進展后反應混合物室溫攪拌另外16小時。反應通過添加飽和含水NH4Cl溶液猝滅。真空除去有機層，產(chǎn)物從已加入5滴2N HCl酸化的含水層用EtOAc提取。產(chǎn)物進一步通過色譜法純化得到想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，3H)，2.08-2.38(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝22Hz)，2.60(d，1H，J＝22Hz)，2.57-2.64(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)3.76(s，3H)，5.20(s，2H)，5.27(t，1H，J＝6Hz)，5.36-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.5ppm；MS(m/z)481.2[M-H]-。
化合物159G可按下面用圖說明的制備.
2-[4-(2-[4-(二羥基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸向2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(25mg，0.052mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(60μL，0.52mmol)和TMSBr(67μL，0.52mmol)。讓反應繼續(xù)進行45分鐘，此時通過LCMS判定反應完成。反應混合物減壓濃縮，用含水NaOH溶液(1mL)猝滅。產(chǎn)物通過RP HPLC(使用C18柱，用H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的梯度)純化得到14.2mg(60％)固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.081-2.31(m，4H)，2.16(s，3H)，2.45(d，1H，J＝22Hz)，2.47(d，1H，J＝22Hz)，2.55-2.63(m，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.20-5.36(m，1H)，5.36-5.56(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ25.4ppm；MS(m/z)453[M-H]-。
2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸(160mg，0.332mmol)和三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)在THF(8.00mL)中的溶液與三苯基膦(345mg，1.33mmol)一起攪拌。在0℃向該溶液中加入二乙基偶氮二羧酸酯(230μL，1.33mmol)?；旌衔餃刂潦覝夭嚢?6小時。加入另外的三苯基膦(180mg，0.692mmol)，三甲基甲硅烷基乙醇(160mg，1.36mmol)，和二乙基偶氮二羧酸酯(115μL，0.665mmol)，反應混合物室溫攪拌另外1天。通過真空除去溶劑處理反應，殘余物通過硅膠色譜法純化得到192mg(85％)澄清油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.93-0.96(m，2H)，1.20-1.29(m，2H)，1.78(s，3H)，2.01-2.32(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(d，1H，J＝22Hz)，2.58(d，1H，J＝22Hz)，2.50-2.60(m，1H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.72(d，6H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.08(apptt，2H，J＝8Hz)，4.30(apptt，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.15-5.25(m，1H)，5.36-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.3ppm；MS(m/z)705.3[M+Na]+。
2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯2-[4-(二甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(184mg，0.270mmol)在叔-丁基胺(2.8mL，27mmol)中的混合物在60℃加熱24小時。讓溶液冷卻至室溫并濃縮。殘余物通過用MeOH/CH2Cl2(0-30％)的硅膠柱色譜法純化得到75mg澄清油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，0.04(s，9H)，0.89(apptt，2H，J＝9Hz)，1.23(appt t，2H，J＝9Hz)，1.77(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.36(d，1H，J＝22Hz)，2.38(d，1H，J＝22Hz)，2.52(septet，1H，J＝9Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.51(d，3H，J＝11Hz)，4.01-4.08(m，2H)，4.30(dd，2H，J＝8，9Hz)，5.11(s，2H)，5.19(br t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.56(m，2H)，8.49(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.1ppm；MS(m/z)667.4[M+Na]+。
2-(4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(67mg，0.10mmol)和PyBOP(234mg，0.450mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液與乙基(S)-(-)-乳酸酯(53mg，0.45mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)在室溫一起攪拌1小時，直到觀察到原料完全耗盡時。通過添加飽和含水氯化鈉和乙酸乙酯處理反應。分離有機層并用5％含水氯化鋰溶液洗滌。真空干燥有機層，殘余物通過用MeOH-CH2Cl2(0-20％)的硅膠色譜法純化得到57mg(74％)澄清油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，0.05(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7Hz)，1.45(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.01-2.31(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50-2.58(m，1H)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.67(d，1H，J＝22Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.69 and 3.77(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(appt t，2H，J＝7Hz)，4.20(dq，2H，J＝3，7Hz)，4.29(appt t，2H，J＝9Hz)，4.85-4.99(m，1H)，5.12(s，2H)，5.19(br t，1H，J＝6Hz)，5.33-5.61(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ28.9，29.9ppm；MS(m/z)791.4[M+Na]+。
化合物159H可按下面用圖說明的制備。
2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷酰基]-丁-2-烯基}-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(14mg，0.018mmol)在THF(1mL)中的溶液同1M TBAF在THF(55μL，0.055mmol)中的溶液一起攪拌1小時。反應混合物濃縮，用1N HCl酸化，并用EtOAc提取。有機層用鹽水洗并干燥。產(chǎn)物通過用EtOH-EtOAc(0-10％)的硅膠柱色譜法純化。通過將產(chǎn)物溶解在CH2Cl2中，并使化合物通過具有0.45μm尼龍膜的13mm Acrodisc注射器過濾器進一步純化得到8mg(77％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7Hz)，1.30(d，3H，J＝8Hz)，1.79(s，3H)，2.10-2.39(m，4H)，2.15(s，3H)，2.53(d，1H，J＝8Hz)，2.65(d，1H，J＝22Hz)，2.68(d，1H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.70 and 3.74(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.07(m，2H)，4.96(dq，1H，J＝7Hz)，5.20(s，2H)，5.27(br t，1H，J＝7Hz)，5.33-5.55(m，2H)，7.51-7.56(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.0，30.1ppm；MS(m/z)569.2[M+H]+，591.3[M+Na]+。
2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羥基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙氧基)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙酯(12mg，0.016mmol)在叔-丁基胺(1mL，9.6mmol)在65℃加熱16小時。讓溶液冷卻至室溫，濃縮得到油狀粗產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.04(s，9H)，0.86-0.98(m，2H)，1.22-1.33(m，2H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.05-2.30(m，4H)，2.10(s，3H)，2.48-2.63(m，3H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.08(appt t，2H，J＝9Hz)，4.25-4.33(m，2H)，4.75-4.84(m，1H)，5.13(s，2H)，5.15-5.23(m，1H)，5.33-5.55(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ28.9ppm；MS(m/z)725.3[M-H]-。
化合物159I可按下面用圖說明的制備.
2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羥基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸粗制的2-{4-[(1-羧基-乙氧基)-羥基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(AC-2101-59)和氟化四丁銨在THF(1M，54μL，0.054mmol)中的溶液同THF(1mL)在室溫一起攪拌2小時，此時加入更多的THF(54μL，0.054mmol)中的氟化四丁銨。反應攪拌另外16小時，直到反應完成。反應混合物真空濃縮，產(chǎn)物通過用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，以H2O，0.1％ TFA-CH3CN，0.1％ TFA為洗脫劑的RP HPLC純化得到澄清油狀產(chǎn)物(8.0mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51(d，3H，J＝7Hz)，1.79(s，3H)，2.05-2.40(m，4H)，2.11(s，3H)，2.49-2.71(m，3H)，3.38(d，2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H)，4.85(br s，1H)，5.20(s，2H)，5.21-5.30(m，1H)，5.33-5.63(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.7ppm；MS(m/z)525.2[M-H]-。
化合物159J可按下面用圖說明的制備.
2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙胺)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(20mg，0.030mmol)，PyBOP(62.4mg，0.120mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液同L-丙氨酸乙酯氫氯化物(18mg，0.12mmol)和DIEA(26μL，0.15mmol)在室溫一起攪拌1小時，此時觀察到原料完全耗盡。通過加水處理反應直到反應溶液渾濁。滴加DMF直到混合物又變澄清。反應混合物通過Acrodisc(13mm注射器濾器，具有0.45μm尼龍膜)過濾，并通過使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，用水和乙腈洗脫的RP HPLC純化?；旌虾a(chǎn)物的級分，真空濃縮除去乙腈。剩余的溶液用氯化鈉飽和并用EtOAc和乙腈提取得到7.2mg產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.05(s，9H)，0.923(appt t，2H，J＝8Hz)，1.18-1.31(m，5H)，1.41(t，3H，J＝7Hz)，1.78(s，3H)，2.03-2.36(m，4H)，2.18(s，3H)，2.43-2.63(m，3H)，3.10-3.30(m，1H)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.62 and 3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.76(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.20(dq，2H，J＝2，7Hz)，4.29(appt t，2H，J＝8Hz)，5.12(s，2H)，5.18-5.28(m，1H)，5.33-5.67(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.4，31.2ppm；MS(m/z)790.4[M+Na]+。
2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙胺)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸向2-{4-[(1-乙氧基羰基-乙胺)-甲氧基-磷?；鵠-丁-2-烯基}-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基-乙酯(7.2mg，9.38mmol)在THF(1mL)中的溶液中在室溫加入TBAF(40μL，1M溶解于THF)。反應混合物攪拌20分鐘，此時如通過LCMS判定原料完全轉(zhuǎn)化為想要的產(chǎn)物?；旌衔镎婵崭稍?，并再溶解在DMF中。產(chǎn)物通過用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，洗脫劑為H2O-CH3CN RP HPLC純化。混合含有想要產(chǎn)物的級分，并在填充在4.5cm×2cm柱上的Dowex 50WX8-400以H2O-MeOH(1∶1)洗脫鈉鹽進一步純化，得到3.2mg想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.26(dd，3H，J＝4，7Hz)，1.37(t，3H，J＝8Hz)，1.80(s，3H)，2.00-2.22(m，4H)，2.10(s，3H)，2.25-2.60(m，3H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.60 and 3.65(d，3H，J＝11Hz)，3.74(s，3H)，3.83-3.96(m，1H)，4.18(q，2H，J＝8Hz)，5.15(s，2H)，5.25-5.42(m，2H)，5.55-5.69(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ33.8，34.2ppm；MS(m/z)568.2[M+H]+，590.3[M+Na]+。
化合物159K可按下面用圖說明的制備。
6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-4-甲基-己-4-烯酸向2-[4-(羥基-甲氧基-磷?；?-丁-2-烯基]-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸2-三甲基硅烷基乙酯(11mg，0.016mmol)在THF(1mL)中的溶液中在室溫加入TBAF(50μL，1M的THF溶液)。溶液攪拌16小時，濃縮。溶液減壓干燥，并在混懸于DMF(0.8mL)和水(0.25mL)中。溶液通過Acrodisc(具有0.45μm尼龍膜的13mm注射器濾器)過濾，并通過使用Phenomenex Synergi 5μHydro RP 80A柱(50×21.2mm)，洗脫劑為H2O，0.1％ TFA-CH3CN，0.1％ TFA的RPHPLC純化。使來自柱的產(chǎn)物進行離子交換色譜法(Dowex 50WX8-400的鈉鹽形式)，使用2×4.5cm柱，用H2O-MeOH(1∶1)洗脫得到7.5mg油狀的想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，3H)，2.01-2.29(m，5H)，2.11(s，3H)，2.35(d，2H，J＝22Hz)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.53(d，3H，J＝11Hz)，3.75(s，3H)，5.19(s，2H)，5.26(t，1H，J＝6Hz)，5.43-5.54(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ23.5ppm；MS(m/z)469.2[M+H]+，491.3[M+Na]+。
實施例160制備本發(fā)明的典型化合物本發(fā)明典型化合物制備如下
6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯向6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(222mg，0.66mmol)，三苯基膦(260mg，0.996mmol)，和二乙基偶氮二羧酸酯(173mg，0.996mmol)在THF(3mL)中的溶液中在0℃加入THF(3mL)中的2-三甲基甲硅烷基乙醇(142μL，0.996mmol)的溶液。讓得到的黃色溶液溫至室溫并攪拌過夜。反應濃縮至干燥并加入乙醚和己烷。通過過濾除去三苯基膦氧化物，濾液濃縮，并通過硅膠色譜法純化得到無色油狀產(chǎn)物248mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)ppm。
[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(618mg，1.42mmol)在MeOH(10mL)，CH2Cl2(10mL)和吡啶(50μL，0.618mmol)中的溶液根據(jù)D.B.et al.，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236操作步驟用干冰/丙酮浴冷卻到-70℃。臭氧流經(jīng)由氣體分散管通過反應鼓泡，直到反應物變?yōu)樗{色(15分鐘)。用氮氣流替換臭氧流并持續(xù)鼓泡另一個15分鐘直到藍色消失。在-70℃向該溶液中部分加入硫脲(75.7mg，0.994mmol)，并除去冷卻浴。讓反應溫至室溫并攪拌15小時。通過過濾除去固體硫脲S-二氧化處理反應，然后在CH2Cl2和水之間分配。除去有機層。用CH2Cl2再洗一次含水層并合并有機提取物。有機層用含水1N HCl，飽和的NaHCO3和鹽水洗。有機提取物真空干燥，殘余物通過色譜法純化得到白固體產(chǎn)物357mg(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)ppm。
4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛甲苯(2mL)中的[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(70mg，0.21mmol)同2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(72.9mg，0.23mmol)一起在100℃加熱過夜。加入第2部分2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反應混合物再加熱1天。濃縮后，殘余物通過硅膠色譜法純化得到暗黃色油狀產(chǎn)物54mg(83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)ppm。
6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷卻到0℃。順序加入CeCl3(0.68mL，MeOH∶H2O，9∶1)溶液，LiBH4(0.14mL，0.28mmol 2M的THF)。除去冰浴，讓反應混合物溫至室溫。攪拌反應混合物40分鐘，此時TLC顯示起始醛完全消耗。通過添加含水1N HCl(0.5mL)處理反應，產(chǎn)物用CH2Cl2提取。有機層用飽和含水碳酸氫鈉溶液和鹽水洗。有機層減壓濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化得到100mg(97％)澄清液體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)ppm。
6-(2-羥基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮向[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(97mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入等分試樣THF(150μL，0.300mmol)中的2M LiBH4。室溫攪拌反應混合物1小時，此時通過TLC觀察到原料完全耗盡。通過加入含水1N HCl溶液處理反應混合物，并用EtOAc提取。有機層真空干燥，殘余物通過硅膠色譜法純化得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，9Hz)，2.07(br s，1H)，2.14(s，3H)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，3.76(t，2H，J＝6Hz)，3.77(s，3H)，4.32(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)ppm。
{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二異丙酯6-(2-羥基-乙基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(79mg，0.23mmol)同溴甲基膦酸二異丙酯(120mg，0.46mmol)有叔-丁醇鋰(22mg，0.27mmol)的DMF(2mL)存在下在70℃加熱過夜。反應混合物通過RP HPLC(乙腈和0.1％含水CF3COOH)純化得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.13-1.25(m，2H)，1.26(t，12H，J＝6Hz)，2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.60-3.73(m，4H)，3.77(s，3H)，4.05-4.16(m，2H)，4.62-4.74(m，2H)，5.07(s，2H)ppm；MS(m/z)539[M+Na]+。
[2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-乙氧基甲基]-膦酸向{2-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙氧基甲基}-膦酸二異丙酯(7.5mg，0.014mmol)在乙腈(2mL)和2，6-二甲基吡啶(25μL，0.21mmol)中的溶液中室溫加入三甲基甲硅烷基溴化物(27μL，0.21mmol)。讓反應進行18小時，此時通過LCMS顯示反應完成。通過加入MeOH猝滅反應，濃縮。殘余物通過使用C18柱的RP-HPLC純化。將收集的產(chǎn)物溶解于10％TFA/CH2Cl2以確保完全脫保護。反應混合物凍干得到想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，2.98(t，2H，J＝7Hz)，3.66-3.76(m，4H)，3.78(s，3H)，5.21(s，2H)ppm；MS(m/z)331[M-H]-。
實施例161通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮將聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，0.5g)浸于二氯甲烷(10mL)1小時。順序加入7-羥基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(100mg，0.36mmol)和碳四溴化物(143mg，0.43mmol)并在室溫搖晃混合物1小時。加入更多的碳四溴化物(143mg，0.43mmol)并再搖晃混合物1小時。過濾混合物，濾液濃縮。殘余物在硅膠上進行色譜法(0％到60％乙酸乙酯/己烷)得到油狀6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(52mg，42％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.16(s，3H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，5.21(s，2H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(brs，1H)ppm。
[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲基酯6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(33mg，0.097mmol)在三甲基亞磷酸酯(1.0mL，8.5mmol)中加熱到100℃達1小時，此時通過LCMS顯示反應完成。通過堿壓下除去過量試劑處理反應，殘余物通過使用EtOAc-己烷(20-100％)的硅膠色譜法純化得到20mg(60％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.09(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.38(t，2H，J＝6Hz)，3.64(d，6H，J＝11Hz)，3.72(s，3H)，5.14(s，2H)，5.33(q，1H，J＝6Hz)，7.65(brs，1H)ppm；MS(m/z)371[M+H]+。
實施例162通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-膦酸二甲基酯(18mg，0.049mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中在0℃加入TMSBr(63μL，0.49mmol)和2，6-二甲基吡啶(85μL，0.73mmol)。讓反應溶液溫到室溫并攪拌2小時，此時通過LCMS顯示反應完成。反應冷卻到0℃并通過加入MeOH猝滅反應。減壓濃縮反應混合物，殘余物通過使用C18柱梯度為20分鐘內(nèi)H2O-乙腈(5-0％)的RP HPLC純化得到12.2mg(73％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.44(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.24(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)，6.87(br s，1H)ppm；MS(m/z)341[M-H]-。
實施例163通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 [4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單苯酯和[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二苯酯向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸(49mg，0.13mmol)在DMF(0.4mL)和苯酚(62mg，0.65mmol)中的溶液中在0℃緩慢加入DMF(0.6mL)中的二環(huán)己基碳化二亞胺(107mg，0.52mmol)和DMAP(8mg，0.065mmol)。讓反應溫至室溫，并加熱到140℃10小時。冷卻至室溫后，混合物過濾，并用含水1N NaOH溶液提取。含水層用含水1N HCl酸化，用EtOAc提取。有機層用Na2SO4干燥，濃縮至干燥。殘余物通過RP HPLC純化得到18.5mg[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單苯酯(主要產(chǎn)物)暗黃色固體和4.1mg[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二苯酯(次要產(chǎn)物)暗黃色固體。主要產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.82(s，3H)，2.16(s，3H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.70(d，2H，J＝8Hz)，3.77(s，3H)，3.96(s，2H)，5.25(s，2H)，5.52(t，1H，J＝8Hz)，7.10-7.21(m，3H)，7.30(t，2H，J＝8Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ17.3ppm；MS(m/z)449.0[M+H]+，471.2[M+Na]+。次要產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.82(s，3H)，2.15(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.98-4.06(m，4H)，5.25(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)，7.10-7.25(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ16.3ppm；MS(m/z)525.2[M+H]+，547.2[M+Na]+。
實施例164通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸乙酯向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單苯酯(18.5mg，0.040mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯(47μL，0.400mmol)的吡啶(0.5mL)溶液中加入PyBOP(32mg，0.060mmol)。溶液在室溫攪拌1小時，此時加入另外部分的PyBOP(21mg，0.040mmol)。溶液攪拌另一個小時，濃縮。殘余物通過HPLC純化得到澄清油狀產(chǎn)物7.5mg。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.22 and 1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.42 and 1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.82 and 1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.78(s，3H)，3.89(d，1H，J＝8Hz)，3.93-4.02(m，3H)，4.10-4.22(m，2H)，4.94-5.08(m，1H)，5.25(s，2H)，5.50-5.60(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.33-7.41(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ18.9，20.3ppm(在磷上的非對映體)；MS(m/z)549.2[M+H]+，571.3[M+Na]+。
實施例165通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-苯氧基-膦酰氨基}-丙酸乙酯向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單苯酯(20mg，0.045mmol)和L-丙氨酸乙酯氫氯化物(68.5mg，0.45mmol)的吡啶(1.0mL)溶液中加入PyBOP(70mg，0.14mmol)。攪拌過夜后，混合物濃縮，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到3.6mg無色凝膠狀的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.17-1.3(m，6H)，1.8-1.9(m，3H)，2.16(s，3H)，3.17(m，1H)，3.47(d，2H)，3.72-3.8(m，5H)，3.92-4.2(m，4H)，5.25(s，2H)，5.54(m，1H)，7.18(m，3H)，7.33(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ24.1，25.0ppm(在磷上的非對映體)；MS(m/z)546.2[M-H]+。
實施例166通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 [4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸單甲酯向[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸二苯酯(53mg，0.1mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入1N NaOH(300μL)水溶液。攪拌過夜后，混合物濃縮，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到5mg無色凝膠狀產(chǎn)物，和磷酸單苯酯(7mg)和磷酸二甲基酯(14.5mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.84(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.6(d，2H，J＝12Hz)，3.75(d，3H，J＝11Hz)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，5.26(s，2H)，5.53(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.5ppm；MS(m/z)385.2[M-H]+，387.1[M+H]+。
實施例167通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 (2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯向4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(84mg，0.22mmol)，(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯草酸鹽(91mg，0.33mmol)，和三乙酰氧基氫硼化鈉(93mg，0.44mmol)的DMF(1.5mL)溶液中室溫加入乙酸(60μL，1.0mmol)。溶液攪拌2天，此時通過加入飽和含水碳酸氫鈉溶液和EtOAc猝滅反應。有機層分離，并在減壓濃縮。殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到115mg(96％)油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.16-1.27(m，2H)，1.34(t，6H，J＝7Hz)，1.94(s，3H)，2.18(s，3H)，2.20-2.31(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.54(s，2H)，3.78(s，3H)，4.14(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.65(t，1H，J＝7Hz)，6.23(br s，2H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.8ppm；MS(m/z)542.3[M+H]+，564.2[M+Na]+。
{2-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-膦酸(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，TMSBr(72μL，0.55mmol)，和2，6-二甲基吡啶(64μL，0.55mmol)溶液在CH2Cl2(1mL)和DMF(0.5mL)中室溫攪拌攪拌1小時。反應混合物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到7.8mg白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，5.25(s，2H)，5.73(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ20.2ppm；19F NMR(282.6MHz，CD3OD)δ-74.0ppm；MS(m/z)386.3[M+H]+。
實施例168通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 -2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(45mg，0.092mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液同甲磺酰氯(21μL，0.28mmol)和吡啶(45μL，0.55mmol)室溫過夜。通過加入2滴水猝滅反應。反應混合物濃縮，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到36mg凝膠狀產(chǎn)物(63％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.18-1.29(m，2H)，1.29(t，6H，J＝7Hz)，1.85(s，3H)，2.00-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，2.85(s，3H)，3.32-3.43(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.69(s，2H)，3.79(s，3H)，4.05(pent，4H，J＝7Hz)，4.30-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.45(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CD3Cl)δ27.5ppm；MS(m/z)642.2[M+Na]+。
(2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-甲磺酰-氨基}-乙基)-膦酸[2-(甲磺酰-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(18mg，0.029mmol)的乙腈(0.5mL)溶液同TMSBr(38μL，0.29mmol)和2，6-二甲基吡啶(34μL，0.29mmol)在室溫攪拌2小時。通過加入EtOAc和含水1N HCl處理反應。有機層用鹽水洗，并真空除去溶劑。將殘余物混懸于10％TFA-CH2Cl2溶液中10分鐘，然后干燥得到9.9mg白色固體產(chǎn)物(73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(s，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.10(s，3H)，2.87(s，3H)，3.24-3.35(m，2H)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，5.22(s，2H)，5.41-5.48(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，DMSO-d6)δ21.4ppm；MS(m/z)464.1[M+H]+。
實施例169通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 [2-(乙?；鵾4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(32mg，0.059mmol)的乙酸(0.5mL)溶液中加入醋酸酐(0.5mL)。溶液室溫攪拌90分鐘，此時通過加入2滴水猝滅反應。溶液真空干燥，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％ TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到28mg凝膠狀產(chǎn)物(81％)。該化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示兩個比率為70∶30旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.17-1.27(m，2H)，1.30 and 1.31(t，6H，J＝7Hz)，1.70-1.79(m，2H)，1.76(s，3H)，2.00(s，3H)，2.18(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，3.46(d，2H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，3.79 and 3.93(s，3H)，4.07(pent，4H，J＝7Hz)，4.27-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.22-5.30(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5 and 28.9ppm；MS(m/z)584.1[M+H]+，606.2[M+Na]+。
(2-{乙酰基-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸向[2-(乙酰基{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(14mg，0.024mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中加入TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)。溶液室溫攪拌1小時。通過加入甲醇和含水1N HCl猝滅反應。用EtOAc提取產(chǎn)物。合并的的有機提取物用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到5.4mg(53％)白色固體產(chǎn)物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示兩個旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67 and 1.73(s，3H)，1.85-2.12(m，5H)，2.13(s，3H)，3.30-3.61(m，4H)，3.75(s，3H)，3.76(brs，2H)，5.17(s，2H)，5.31(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5 and 28.8ppm；MS(m/z)428.2[M+H]+，450.2[M+Na]+。
實施例170通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
[2-(苯甲基-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(30mg，0.055mmol)，苯甲醛(5.6μL，0.055mmol)，三乙酰氧氫硼化鈉(23mg，0.11mmol)的溶液同乙酸(15.7μL，0.28mmol)的DMF(0.5mL)在室溫攪拌過夜。用10％含水Na2CO3溶液猝滅反應，用EtOAc提取產(chǎn)物。有機層干燥，減壓濃縮。通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到15mg(43％)凝膠狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.18-1.25(m，2H)，1.24(t，6H，J＝7Hz)，1.86(s，3H)，1.88-2.02(m，2H)，2.16(s，3H)，2.65-2.74(m，2H)，3.93(s，2H)，3.46(br d，4H，J＝7Hz)，3.76(s，3H)，4.00(pent，4H，J＝7Hz)，4.25-4.34(m，2H)，5.11(s，2H)，5.34-5.43(m，1H)，7.18-7.33(m，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ30.9ppm；MS(m/z)632.4[M+H]+，654.3[M+Na]+。
(2-{苯甲基-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸
(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(15mg，0.024mmol)的乙腈(0.5mL)溶液用TMSBr(31μL，0.24mmol)和2，6-二甲基吡啶(28μL，0.24mmol)處理。溶液室溫攪拌1小時，此時用甲醇猝滅反應。減壓除去溶劑，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到11mg(93％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.89(s，3H)，2.03-2.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.30-3.47(m，2H)，3.50(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.79(s，3H)，4.28(s，2H)，5.23(s，2H)，5.76(br s，1H)，7.46(br s，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.1ppm；MS(m/z)476.3[M+H]+，498.3[M+Na]+。
實施例171通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 [2-(甲酰-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯向(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(74mg，0.14mmol)的甲酸(1mL)溶液中加入甲酸酐(1mL)，溶液室溫攪拌1小時。反應混合物濃縮，粗產(chǎn)物進入下一步驟。該化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示兩個比率為70∶30旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CDC13)δ0.05(s，9H)，1.18-1.28(m，2H)，1.28 and 1.30(t，6H，J＝7Hz)，1.74(s，3H)，1.84-2.08(m，2H)，2.19(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.72 and 3.87(s，2H)，3.78and 3.79(s，3H)，4.06 and 4.07(pent，4H，J＝7Hz)，4.26-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，5.30-5.46(m，1H)，8.03 and 8.19(s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ27.5 and 28.1ppm；MS(m/z)570.1[M+H]+，592.2[M+Na]+。
(2-{甲酰-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-氨基}-乙基)-膦酸向粗的[2-(甲酰-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-氨基)-乙基]-膦酸二乙酯(78mg，0.14mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入TMSBr(177μL，1.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(163μL，1.4mmol)。溶液室溫攪拌1小時，此時通過加入甲醇和1N含水HCl猝滅反應。用EtOAc提取產(chǎn)物，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到29mg白色固體產(chǎn)物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示兩個比率大體為70∶30旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.62and 1.64(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.16(s，3H)，3.38-3.55(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80 and 3.91(s，2H)，5.22(s，2H)，5.39-5.52(m，1H)，8.03 and 8.18(s，1H)ppm；MS(m/z)414.2[M+H]+，436.2[M+Na]+。
實施例172通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 ({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-甲基)-膦酸二乙酯向4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(500mg，1.33mmol)，(2-氨甲基)膦酸二乙酯草酸鹽(376mg，1.46mmol)，三乙酰氧氫硼化鈉(563mg，2.66mmol)的DMF(10mL)溶液中在室溫加入乙酸(380μL，6.65mmol)。溶液攪拌過夜后，此時通過加入飽和含水碳酸氫鈉溶液和EtOAc猝滅反應。有機層分離，減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化得到500mg(71％)油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.13-1.23(m，2H)，1.25 and 1.27(t，6H，J＝7Hz)，1.65-1.75(m，2H)，1.77(s，3H)，2.13(s，3H)，2.80(s，1H)，3.14(s，2H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.73(s，3H)，4.08 and 4.09(pent，4H，J＝7Hz)，4.20-4.30(m，2H)，5.08(s，2H)，5.30(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ26.5ppm；MS(m/z)528.1[M+H]+，550.2[M+Na]+。
{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-甲基}-膦酸向({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-甲基)-膦酸二乙酯(20mg，0.038mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入TMSBr(49μL，0.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(44μL，0.38mmol)。溶液室溫攪拌1小時，此時通過加入甲醇猝滅反應。通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到5.6mg白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD and CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.13(s，3H)，2.94(br d，2H，J＝11Hz)，3.42-3.53(m，2H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，5.22(s，2H)，5.71(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ8.5ppm；MS(m/z)372.2[M+H]+，743.2[2M+H]+。
實施例173通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 2-({2-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-苯氧基-膦酰氧基)-丙酸乙酯4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(188mg，0.5mmol)的溶液同2-[(2-氨乙基)苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙酯乙酸鹽(315.8mg，0.75mmol)的CH2Cl2(3mL)一起在室溫攪拌2小時。向溶液中加入三乙酰氧氫硼化鈉(159mg，0.75mmol)，并讓反應進行1小時。通過加入飽和含水NaHCO3溶液猝滅反應并用EtOAc提取產(chǎn)物。減壓除去有機層，殘余物再混懸于10％TFA/CH2Cl2中1小時。反應混合物濃縮，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPL純化產(chǎn)物得到198mg白色固體產(chǎn)物。該化合物的NMR數(shù)據(jù)顯示兩個比率大體為45∶55的在磷上的非對映體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.23 and1.24(t，3H，J＝7Hz)，1.38 and 1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.97 and1.98(s，3H)，2.14(s，3H)，2.44-2.66(m，2H)，3.31-3.48(m，2H)，3.51(d，2H，J＝7Hz)，3.66(d，2H，J＝5Hz)，3.80(s，3H)，4.10-4.27(m，2H)，4.90-5.10(m，1H)，5.20(s，2H)，5.73-5.82(m，1H)，7.15-7.27(m，3H)，7.35-7.45(m，2H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ22.6，24.3ppm；MS(m/z)561.9[M+H]+。
實施例174通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 2-[羥基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酰氧基]-丙酸乙酯4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(38mg，0.1mmol)的溶液同2-[(2-氨乙基)-苯氧基-膦酰氧基]-丙酸乙酯乙酸(63mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1mL)一起在室溫攪拌2小時。向溶液中加入三乙酰氧氫硼化鈉(32mg，0.15mmol)并讓反應進行1小時。通過加入飽和含水NaHCO3溶液猝滅反應，并用EtOAc提取產(chǎn)物。有機層減壓除去，殘余物再混懸于10％TFA/CH2Cl2中1小時。反應混合物濃縮，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化產(chǎn)物得到15mg(154-2)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.15-1.24(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)，1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.93(s，3H)，2.10-2.25(m，2H)，2.18(s，3H)，3.10-3.31(m，2H)，3.48(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.61(m，2H)，3.77(s，3H)，4.04-4.21(m，2H)，4.29-4.40(m，2H)，4.81-4.92(m，1H)，5.13(s，2H)，5.64(t，1H，J＝7Hz)，8.70-9.11(m，3H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ21.9ppm；MS(m/z)586.3[M+H]+，1171.4[2M+H]+。
2-(羥基-{2-[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-膦酰氧基)-丙酸2-[羥基-(2-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酰氧基]-丙酸乙酯(15mg，0.026mmol)的10％TFA-CH2Cl2(1mL)溶液在室溫攪拌10分鐘。通過除去溶劑處理反應。殘余物溶解于THF(0.5mL)和水(0.4mL)中，并加入1N含水NaOH溶液(0.1mL)。溶液室溫攪拌20分鐘，此時用1N含水HCl溶液酸化。得到的溶液通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到6.8mg白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(d，3H，J＝7Hz)，1.91(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，3.12-3.33(m，2H)，3.41(d，2H，J＝6Hz)，3.56(brs，2H)，3.75(s，3H)，4.71-4.88(m，1H)，5.16(s，2H)，5.58-5.71(m，1H)，7.88(br s，3H)，8.60(br s，1H)，8.78(br s，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.0ppm；MS(m/z)458.3[M+H]+，480.3[M+Na]+。
實施例175通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 {1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯向二乙基氰基甲基膦酸酯(241mg，1.38mmol)的THF(1mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.0M，1.13mL，1.15mmol)的THF溶液。攪拌30分鐘后，滴加溶液至6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-7-羥基-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(100mg，0.23mmol)的THF(1mL)溶液中。飽和含水氯化銨加入前，將得到的混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯提取。有機層硫酸鈉干燥，濃縮至干燥。殘余物通過硅膠柱色譜法純化，得到110mg(90％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.24(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.36(t，6H)，1.86(s，3H)，2.17(s，3H)，2.43-2.57(m，2H)，3.04-3.17(m，1H)，3.47(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.44(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.18ppm；MS(m/z)560[M+Na]+。
[1-氰基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸二乙酯將{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(25mg，0.047mmol)溶解于10％ TFA/CH2Cl2(5mL)的溶液中，并室溫攪拌2小時。反應混合物減壓干燥，通過RP-HPLC純化得到16mg(80％)白色固體的想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(t，6H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.40-2.58(m，2H)，3.01-3.14(m，1H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，4.18-4.30(m，4H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.09ppm；MS(m/z)436[M-H]-，438[M+H]+。
實施例176通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 [1-氰基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-戊-3-烯基]-膦酸向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(35mg，0.065mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入TMSBr(180μL，1.38mmol)和2，6-二甲基吡啶(160μL，1.38mmol)。用MeOH猝滅反應前讓反應溶液在室溫攪拌1小時。反應混合物減壓干燥，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到15mg(60％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.38-2.57(m，2H)，3.17-3.28(m，1H)，3.44(d，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，5.25(s，2H)，5.47(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ15.28ppm；MS(m/z)380[M-H]-，382[M+H]+。
實施例177通式78的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-3-甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(45mg，0.084mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.0M，1.13mL，1.15mmol)。攪拌20分鐘后，滴加碘甲烷(52μL，0.84mmol)，并讓得到的混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物用飽和含水氯化銨猝滅，并用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮至干。殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到6.6mg(23％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.16(dd，J＝7，8Hz，2H)，1.31(t，6H)，1.38(d，3H)，1.92(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(m，1H)，2.65(m，1H)，3.30-3.42(m，2H)，3.73(s，3H)，4.14-4.27(m，6H)，5.08(s，2H)，5.28(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]+。
[1-氰基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-1，3-二甲基-戊-3-烯基]-膦酸向{1-氰基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(18mg，0.04mmol)的DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)溶液中加入TMSBr(51μL，0.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(46μL，0.4mmol)。用MeOH猝滅反應前讓反應溶液在室溫攪拌過夜。反應混合物減壓干燥，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到4.5mg(33％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.37(d，3H)，1.87(s，3H)，2.13(s，3H)，2.26(m，1H)，2.64(m，1H)，3.39(m，2H)，3.75(s，3H)，5.18(s，2H)，5.34(m，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ21.47ppm；MS(m/z)422[M-H]-，424[M+H]+。
實施例178通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(1.5g，4.46mmol)的甲苯(14mL)溶液同2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(1.68g，5.35mmol)一起在100℃加熱過夜。加入第2部分2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(495mg，1.49mmol)，反應混合物再加熱1天。濃縮后，殘余物通過硅膠色譜法純化得到1.3g(83％)油狀想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，1.03(t，3H)，1.10-1.21(m，2H)，2.15(s，3H)，2.15-2.44(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，5.10(s，2H)，6.34-6.38(m，1H)，9.28(s，1H)ppm。
6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(1.3g，3.30mmol)的甲醇(10mL)和THF(10mL)溶液冷卻到0℃。順序加入CeCl3(8.25mL，0.4M，MeOH∶H2O，9∶1)的溶液，LiBH4(1.66mL，3.30mmol的2M THF溶液)。除去冰浴，并讓反應混合物溫至室溫。反應混合物攪拌另外40分鐘，此時TLC顯示起始的醛完全耗盡。通過加入含水1N HC處理反應，并用EtOAc提取產(chǎn)物。有機層用飽和含水碳酸氫鈉和鹽水洗。減壓濃縮有機層，殘余物通過硅膠色譜法純化得到948mg(73％)無色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.07(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.13(s，3H)，2.38-2.50(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.34(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。
6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮將聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，0.66g)浸于二氯甲烷(6mL)中1小時。順序加入6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(260mg，0.66mmol)和碳四溴化物(657mg，1.98mmol)，混合物室溫搖晃1小時。過濾，濾液濃縮。殘余物通過硅膠色譜法純化得到233mg(77％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.08(t，3H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，2.14(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.73(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.53(t，J＝7.2Hz，1H)ppm。
[2-乙基-4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(230mg，0.5mmol)的三甲基亞磷酸酯(1.5mL，12.75mmol)溶液加熱到100℃4小時。通過在減壓下除去過量的三甲基亞磷酸酯處理反應。將殘余物溶解于乙腈(1mL)和TMSBr(646μL，5.0mmol)中，并在0℃加入2，6-二甲基吡啶(580μL，5.0mmol)。讓反應溶液溫到室溫并攪拌4小時。將反應冷卻到0℃并加入MeOH猝滅反應。反應混合物減壓干燥，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到77mg(58％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.08(t，3H)，2.16(s，3H)，2.43(m，2H)，2.48(d，2H，J＝22Hz)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，3.79(s，3H)，5.25(s，2H)，5.38(q，1H，J＝7Hz)ppm.；31P(121.4MHz，CD3OD)δ25.65ppm.；MS(m/z)355[M-H]-，357[M+H]+。
實施例179通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 {1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯向二乙基氰基甲基膦酸酯(233mg，1.32mmol)的THF(1mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.0M，1.21mL，1.21mmol)的THF溶液。攪拌30分鐘，將溶液滴加至6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(100mg，0.22mmol)的THF(1mL)溶液。在飽和含水氯化銨加入前，將得到的混合物室溫攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯提取。有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過制備性反相HPLC純化得到51mg(42％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.07(t，3H)，1.24(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.36(t，6H)，2.12(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35-2.47(m，2H)，2.67(m，1H)，3.00-3.14(m，1H)，3.44(d，J＝7.2，2H)，3.79(s，3H)，4.12-4.37(m，6H)，5.13(s，2H)，5.38(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ18.26ppm；MS(m/z)574[M+Na]+。
[1-氰基-3-乙基-5-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-戊-3-烯基]-膦酸將{1-氰基-3-乙基-5-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-戊-3-烯基}-膦酸二乙酯(19.5mg，0.035mmol)溶解于10％TFA/CH2Cl2(2mL)溶液中并在室溫攪拌10分鐘。反應混合物減壓干燥，并通過RP-HPLC純化得到9.5mg(61％)想要的產(chǎn)物。將該物質(zhì)溶解于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中，并加入TMSBr(27μL，0.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(23μL，0.2mmol)。讓反應溶液在室溫攪拌過夜，然后用MeOH猝滅反應。反應混合物減壓干燥，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到5.1mg(65％)的想要的白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(t，3H)，2.16(s，3H)，2.23-2.52(m，3H)，2.67(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.48(d，J＝7.2，2H)，3.81(s，3H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ14.18ppm；MS(m/z)394[M-H]-，396[M+H]+。
實施例180通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯氧甲基}-膦酸二異丙酯向溴甲基膦酸二異丙酯(680mg，2.62mmol)和6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(688mg，1.75mmol)的DMF(3mL)溶液中加入叔-丁醇鋰(1.0M in THF；2.6mL)。反應在70℃加熱2小時。冷卻至室溫后，加入更多的溴甲基膦酸二異丙基酯(680mg，2.62mmol)和叔-丁醇鋰(1.0M的THF溶液；2.6mL)。反應混合物在70℃再加熱1小時，冷卻，注入到氯化鋰溶液(5％含水)中，并用乙酸乙酯提取。有機提取物干燥，產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，己烷-乙酸乙酯洗脫得到347mg(35％)無色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.09(t，3H，J＝7.5Hz)，1.20-1.26(m，2H)，1.31(t，12H，J＝6Hz)，2.18(s，3H)，2.29(q，2H，J＝7.5Hz)，3.5(m，2H)，3.59(d，2H，J＝8.7Hz)，3.78(s，3H)，3.98(s，2H)，4.28-4.35(m，2H)，4.6-4.8(m，2H)，5.13(s，2H)，5.4(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ20.26ppm；MS(m/z)593.3[M+Na]+。
[2-乙基-4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯氧甲基]-膦酸向{2-乙基-4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯氧甲基}-膦酸二異丙酯(347mg，0.61mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.71mL，6.1mmol)和溴三甲基硅烷(0.786mL，6.1mmol)?；旌衔锸覝財嚢?小時，用甲醇(5mL)猝滅反應，濃縮，在乙酸乙酯和1N HCl(含水)之間分配。有機層濃縮得到無色油狀游離膦酸(205mg，70％)。將該物質(zhì)(20mg)溶解于三氟醋酸(0.3mL)和二氯甲烷(2.7mL)的溶液中，并在室溫攪拌30分鐘。濃縮后，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化，凍干后，得到白色固體產(chǎn)物(10mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.007(t，3H，J＝7.5Hz)，2.13(s，3H)，2.32(q，2H，J＝7.5Hz)，3.41(d，2H，J＝6.3Hz)，3.56(d，2H，J＝9Hz)，3.75(s，3H)，3.95(s，2H)，5.16(s，2H)，5.43(t，1H，J＝6.3Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ22.8ppm；MS(m/z)385.2[M-H]+，387.1[M+H]+。
實施例181通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧-苯二甲酸二甲基酯向6-烯丙氧基-4-羥基-3-甲基-苯二甲酸二甲基酯(8.06g，28.8mmol)[根據(jù)J.W.Patterson，Tetrahedron，1993，49，4789-4798合成]和吡啶(11.4g，144.0mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中在0℃加入三氟甲磺酸酐(12.19g，43.2mmol)。加入另外的三氟甲磺酸酐(3mL)后，反應在0℃攪拌2小時。0℃持續(xù)攪拌另外1小時。將反應混合物注入到DCM和HCl(1N)混合物中。分離層，含水層用DCM提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥。濾過，并真空蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化得到8.39g油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.32(s，3H)，3.89(s，6H)，4.60(m，2H)，5.33(d，J＝9.3Hz，1H)，5.41(d，J＝18.6Hz，1H)，5.95(m，1H)，6.95(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-74ppm。
6-羥基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧-苯二甲酸二甲基酯向6-烯丙氧基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧-苯二甲酸二甲基酯(8.39g，20.3mmol)的甲苯(20mL)溶液中在室溫氮氣下加入四三苯基膦鈀(0.47g，0.40mmol)和二乙基胺(2.97g，40.86mmol)。在室溫持續(xù)攪拌直到原料耗盡。將粗反應混合物在二乙醚和HCl(0.1N)之間分配。有機層用鹽水洗，并用硫酸鈉干燥。濾過，并真空蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到4.16g(55％)想要的灰白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.20(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，7.01(s，1H)ppm；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ＝-74ppm。

6-羥基-3-甲基-4-乙烯基-苯二甲酸二甲基酯向6-羥基-3-甲基-4-三氟甲磺酰氧-苯二甲酸二甲基酯(2.17g，5.85mmol)的N-甲基吡咯烷酮(pyrolidinone)(15mL)溶液中加入氯化鋰(743mg，17.5mmol)和三苯胂(179mg，0.585mmol)。加入三丁基乙烯基錫(2.04g，6.43mmol)，接著加入三(三亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物(90mg，0.087mmol)。將反應置于氮氣下并在60℃加熱18小時。將反應冷卻至室溫，并注入冰(20g)，EtOAc(40mL)，氟化鉀(1g)的混合物中。持續(xù)攪拌1小時。含水層用EtOAc提取，有機提取物通過硅藻土過濾。合并的有機層用水洗，并用硫酸鈉干燥。濾過，并真空蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到1.27g(87％)灰白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.16(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，5.46(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，5.72(dd，J＝17.1，0.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.1，11.1Hz，1H)，7.14(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。
4-乙基-6-羥基-3-甲基-苯二甲酸二甲基酯將6-羥基-3-甲基-4-乙烯基-苯二甲酸二甲基酯(1.27g，5.11mmol)溶解于苯(10mL)和EtOAc(10mL)中。加入三苯基膦氯化銠(150mg)并將反應置于氫氣下。室溫持續(xù)攪拌。14小時后，真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到1.14g(88％)想要的灰白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19(t，J＝7.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.60(q，J＝7.8Hz，2H)，3.89(s，6H)，6.87(s，1H)，10.79(s，1H)ppm。
6-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-苯二甲酸二甲基酯將4-乙基-6-羥基-3-甲基-苯二甲酸二甲基酯(1.01g，4.02mmol)溶解于DMF(5mL)中。加入碳酸鉀(3.33g，24.14mmol)，接著加入烯丙基溴化物(2.92g，24.14mmol)?；鞈乙涸?0℃加熱。14小時后，將反應冷卻至室溫，并過濾。真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到0.976g(83％)想要的無色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.57(m，2H)，5.26(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，5.41(dd，J＝13.5，1.5Hz，1H)，5.98(m，1H)，6.82(s，1H)ppm。
4-烯丙基-5-乙基-3-羥基-6-甲基-苯二甲酸二甲基酯在氮氣下6-烯丙氧基-4-乙基-3-甲基-苯二甲酸二甲基酯(1.25g，4.28mmol)在210℃加熱。14小時后，將反應冷卻至室溫。粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到0.971g(77％)想要的無色油狀產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(t，J＝7.8Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，4.89-5.01(m，2H)，5.93(m，1H)，11.22(s，1H)ppm。

6-烯丙基-5-乙基-7-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮在室溫將4-烯丙基-5-乙基-3-羥基-6-甲基-苯二甲酸二甲基酯(0.971g，3.32mmol)溶解于MeOH(8mL)中。加入氫氧化鈉(0.798g，19.95mmol)水(10mL)溶液，混懸液在55℃加熱。16小時后，將反應冷卻至室溫，并用二乙醚洗。含水層酸化(1N HCl)，混懸液用EtOAc提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥。濾過，并真空蒸發(fā)溶劑得到想要的白色固體雙酸(0.846g，98％，M+＝263)。將雙酸溶解于乙酸(6mL)和HCl(conc.，1.5mL)中。反應在80℃加熱。7小時內(nèi)每1小時分步加入Zn粉(0.635g，9.72mmol，each)。80℃持續(xù)攪拌另外10小時。將反應冷卻至室溫，加入水。得到的混懸液用EtOAc提取。合并的有機提取物用碳酸氫鈉溶液洗，并用硫酸鈉干燥。濾過，真空蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化得到0.375g(50％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.98(m，1H)，7.66(s，1H)ppm。
6-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮向6-烯丙基-5-乙基-7-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(199mg，0.857mmol)，PPh3(337mg，1.286mmol)，和2-三甲基甲硅烷基乙醇的THF(3mL)溶液中在0℃加入二異丙基偶氮二羧酸酯(259mg，1.286mmol)。讓得到的黃色溶液溫至室溫，并攪拌1小時。真空除去溶劑，并將粗物質(zhì)溶解于二乙醚(3mL)。加入己烷(1.5mL)。過濾除去三苯基膦氧化物，濾液濃縮，并通過硅膠色譜法純化得到想要的澄清油狀產(chǎn)物(261mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.95(d，J＝17.1Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.95(m，1H)ppm。
[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛根據(jù)Smith，D.B.et al.，J.Org.Chem.，1996，61，6，2236操作步驟，利用干冰/丙酮浴將6-烯丙基-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(261mg，0.788mmol)的MeOH(5mL)，CH2Cl2(5mL)和吡啶(50μL)溶液冷卻到-78℃。臭氧流經(jīng)由氣體分散管通過反應鼓泡直到反應出現(xiàn)藍色(15分鐘)。用氮氣流替換臭氧流繼續(xù)鼓泡另一個15分鐘，此時藍色消失。向該溶液中在-78℃加入硫脲(59.9mg，0.788mmol)一部分，除去冷卻浴。讓反應溫至室溫并攪拌15小時。反應混合物過濾，并在CH2Cl2和水之間分配。含水層用CH2Cl2再提取1次，合并有機提取物，用含水1N HCl，飽和NaHCO3和鹽水洗，硫酸鈉干燥。濾過，真空蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化得到181mg(69％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(m，2H)，2.21(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，4.36(m，2H)，5.18(s，2H)，9.71(s，1H)ppm。
4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-亞磷?；?-丙醛(72.9mg，0.23mmol)的甲苯(3mL)溶液在100℃加熱。15小時后，加入第2部分2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(33mg，0.11mmol)，反應混合物加熱另外9小時。真空除去甲苯，殘余物通過硅膠色譜法純化得到77.6mg(77％)想要的暗黃色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.03(s，9H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.93(s，3H)，2.21(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(d，J＝6.9Hz，2H)，4.34(m，2H)，5.18(s，2H)，6.38(m，1H)，9.35(s，1H)ppm。
5-乙基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮將4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(77.6mg，0.207mmol)溶解于MeOH(4mL)中。加入CeCl3(51.1mg，0.207mmol)的MeOH/水(9/1，0.66mL)溶液，并將溶液冷卻到0℃。滴加氫硼化鋰的THF(2M，0.105mL)溶液。15分鐘后，用1N HCl(0.5mL)猝滅反應。真空除去MeOH，粗物質(zhì)在DCM和水之間分配。含水層用DCM提取，合并的有機層用碳酸氫鈉溶液洗，硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗油，該粗油通過硅膠色譜法純化得到57.2mg(73％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.86(s，3H)，2.19(s，3H)，2.72(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.34(m，2H)，5.14(s，2H)，5.32(m，1H)ppm。
6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮5-乙基-6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(57.2mg，0.152mmol)溶解于DCM(3.5mL)中。加入聚合物結(jié)合的三苯基膦(3mmol/g，152.1mg)，混合物在室溫機械攪拌。加入碳四溴化物(151.3mg，0.456mmol)，溶液室溫攪拌。2小時后，過濾反應，真空除去溶劑。粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到58.0mg(87％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.15(t，J＝7.8Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.95(s，3H)，2.20(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，3.52(d，J＝6.3Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.28(m，2H)，5.14(s，2H)，5.50(m，1H)ppm。
{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-羥基-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧-4’-(2’’-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氫-異苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯基溴化物(58mg，0.132mmol)的三甲基亞磷酸酯(0.8mL)溶液在110℃加熱。2小時后反應完成。將反應冷卻至室溫，真空除去過量的三甲基亞磷酸酯。粗物質(zhì)無需純化下步使用。將Arbuzov反應的粗產(chǎn)物溶解于MeCN(0.8mL)中。加入三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)，室溫攪拌反應。15分鐘后，加入二甲基吡啶(155.7mg，1.453mmol)，室溫持續(xù)攪拌。2小時后加入另外的三甲基甲硅烷基溴化物(202.2mg，1.321mmol)并在室溫持續(xù)攪拌。4小時后用MeOH(2mL)猝滅反應。真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過RP-HPLC純化(洗脫劑水/MeCN)。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到2.3mg(5.1％)游離膦酸。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，2.14(s，3H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34(m，4H)，5.06(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝22.19ppm；MS＝341[M++1]。
實施例182通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
[2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛甲苯(3mL)中的[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-乙醛(90mg，0.269mmol)和2-(三苯基-亞磷?；?-丁醛(98.4mg，0.296mmol)在100℃加熱。15小時后，加入第2部分2-(三苯基-phosphanylidene)-丁醛(98.4mg，0.296mmol)，反應混合物加熱另外33小時。濃縮后，殘余物通過硅膠色譜法純化得到50.3mg(48％)想要的暗黃色油狀產(chǎn)物。
5-乙基-6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮將2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(50.3mg，0.129mmol)溶解于MeOH(3mL)中。加入CeCl3(31.9mg，0.129mmol)的MeOH/水(9/1，0.66mL)溶液，并將溶液冷卻至0℃。滴加氫硼化鋰的THF(2M，0.065mL)溶液。10分鐘后，用1N HCl(0.5mL)猝滅反應。真空除去甲醇，粗物質(zhì)在DCM和水之間分配。含水層用DCM提取，合并的有機化層用碳酸氫鈉溶液和水洗，硫酸鈉干燥。濾過，并真空蒸發(fā)溶劑得到粗油，該粗油通過硅膠色譜法純化得到35.4mg(70％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.10-1.19(m，6H)，1.26(m，2H)，2.19(s，3H)，2.32(q，J＝7.5Hz，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.54(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05(s，2H)，4.26(m，2H)，5.14(s，2H)，5.27(m，1H)ppm。
6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮將5-乙基-6-(3-羥甲基-戊-2-烯基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(35.4mg，0.090mmol)溶解于DCM(3.0mL)中。加入聚合物結(jié)合的三苯基膦(3mmol/g，90.7mg)，混合物室溫機械攪拌。加入碳四溴化物(90.2mg，0.272mmol)，溶液室溫攪拌。2小時后，過濾反應，真空除去溶劑。粗物質(zhì)通過硅膠色譜法純化得到32.0mg(78％)想要的產(chǎn)物。該物質(zhì)無需進一步純化在下步被使用。
[2-乙基-4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯基]-膦酸6-(3-溴甲基-戊-2-烯基)-5-乙基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(32mg，0.070mmol)的三甲基亞磷酸酯(0.8mL)溶液在110℃加熱。2小時后反應完成。將反應冷卻至室溫，過量的三甲基亞磷酸酯真空除去。粗物質(zhì)無需進一步純化在下一步被使用。將Arbuzov的粗產(chǎn)物溶解于MeCN(0.8mL)中。加入三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)，并室溫攪拌反應。2小時后加入第2批三甲基甲硅烷基溴化物(108.0mg，0.706mmol)。3小時后用MeOH(2mL)猝滅反應。真空蒸發(fā)溶劑，粗物質(zhì)通過RP-HPLC(洗脫劑水/MeCN)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到15.7mg(63％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98-1.09(m，6H)，2.10(s，3H)，2.30(m，2H)，2.64(q，J＝7.5Hz，2H)，3.38(m，4H)，5.03(m，1H)，5.25(s，2H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝22.26ppm；MS＝355[M++1]。
實施例183通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯將4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(19.7mg，0.052mmol)和氨乙基膦酸二乙酯草酸鹽(15.6mg，0.057mmol)溶解于DMF(0.5mL)中。加入乙酸(15.7mg，0.263mmol)，接著加入三乙酰氧氫硼化鈉(22.3mg，0.105mmol)。4小時后，粗反應混合物通過RP-HPLC(洗脫劑水r/MeCN)純化，凍干后得到27.7mg(97％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.04(s，9H)，1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，6H)，1.95(s，3H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.53(s，2H)，4.13(m，4H)，4.28(m，2H)，5.15(s，2H)，5.51(m，1H)ppm；31PNMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.39ppm；MS＝540[M++1]。

{2-[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-膦酸將(2-{4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(27.7mg，0.051mmol)溶解于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中。加入三甲基甲硅烷基溴化物(78.3mg，0.512mmol)，并室溫攪拌。20小時后用MeOH(0.3mL)猝滅反應。真空蒸發(fā)溶劑，粗物質(zhì)通過RP-HPLC(洗脫劑水/MeCN)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到14.2mg(57％)游離膦酸[MS484M++1]。將該物質(zhì)溶解于DCM(0.5mL)中。加入TFA(0.05mL)，室溫持續(xù)攪拌。20分鐘后，真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過RP-HPLC(洗脫劑水/MeCN*0.1％TFA)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到7.6mg(52％)TFA鹽形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.07(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(s，3H)，1.90(m，2H)，2.11(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99(m，2H)，3.43(d，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，5.26(s，2H)，5.45(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝20.02ppm；MS＝384[M++1]。

(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯將2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯醛(26.6mg，0.068mmol)和氨乙基膦酸二乙酯草酸鹽(20.4mg，0.075mmol)溶解于DMF(0.8mL)中。加入乙酸(20.5mg，0.342mmol)，接著加入三乙酰氧氫硼化鈉(27.6mg，0.137mmol)。8小時后，粗反應混合物通過RP-HPLC(洗脫劑∶水/MeCN)純化，凍干后得到24.9mg(65％)想要的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.05(s，9H)，1.10-1.24(m，8H)，1.35(t，J＝7.5Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.23(m，2H)，2.35(q，J＝7.8Hz，2H)，2.70(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(m，2H)，3.56(m，4H)，4.15(m，4H)，4.29(m，2H)，5.15(s，2H)，5.47(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.71ppm；MS ＝554[M++1]。
{2-[2-乙基-4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-丁-2-烯氨基]-乙基}-膦酸將(2-{2-乙基-4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-丁-2-烯氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(24.9mg，0.045mmol)溶解于DMF(0.5mL)和DCM(0.5mL)中。加入三甲基甲硅烷基溴化物(68.7mg，0.449mmol)，室溫攪拌。20小時后用MeOH(0.15mL)猝滅反應。真空蒸發(fā)溶劑，粗物質(zhì)通過RP-HPLC(洗脫劑水/MeCN)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到8.0mg游離膦酸[MS498M++1]。將該物質(zhì)溶解于DCM(0.5mL)中。加入TFA(0.05mL)，室溫持續(xù)攪拌。20分鐘后，真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過RP-HPLC(洗脫劑水/MeCN*0.1％TFA)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到4.4mg(54％)TFA鹽形式的產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.05(m，6H)，1.60(m，2H)，2.10(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.63(q，J＝6.9Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.45(m，4H)，5.24(s，2H)，5.36(m，1H)ppm.；31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ＝16.93ppm；MS＝398[M++1]。
實施例184制備84的典型化合物本發(fā)明典型化合物制備如下
2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氨基)-丙酸乙酯將4-[6’-乙基-7’-甲基-3’-氧-4’-(2’’-三甲基硅烷基-乙氧基)-1’，3’-二氫-異苯并呋喃-5’-基]-2-甲基-丁-2-烯-膦酸(44.8mg，0.101mmol)，二環(huán)己基碳化二亞胺(52.6mg，0.254mmol)，和苯酚(95.8mg，1.018mmol)溶解于吡啶(0.3mL)并在在70℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空除去吡啶。粗膦酸二苯酯物質(zhì)在DCM和HCl(0.1N)之間分配。含水層用DCM提取并且合并的有機層用硫酸鈉干燥。濾過，真空蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)無需進一步純化在下一步被使用。
將該粗物質(zhì)溶解于MeCN(0.8mL)和水(0.3mL)中。分步(0.2mL)加入含水氫氧化鈉溶液(2N，0.8mL)。在全部原料耗盡后，真空除去有機溶劑，粗物質(zhì)在氯仿和含水HCl(1N)之間分配。含水層用氯仿提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，為單苯酯和對稱酸酐的混合物。
將上面步驟的粗物質(zhì)和乙基(L)-丙氨酸鹽酸鹽(78.1mg，0.509mmol)溶解于DMF(0.4mL)中。加入DMAP(1.2mg，催化)，接著加入二異丙基乙基胺(131.3mg，1.018mmol)。室溫持續(xù)攪拌。20分鐘后觀察到酸酐完全轉(zhuǎn)變。2小時后加入PyBOP(101mg，0.202mmol)，室溫持續(xù)攪拌。過濾反應，粗反應溶液通過RP-HPLC(洗脫劑∶水/MeCN)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干得到白色粉末狀產(chǎn)物(15.7mg，25％三步驟)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.03(s，9H)，1.13-1.28(m，8H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.62-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，4.30(m，2H)，5.14(s，2H)，5.31(m，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.25-7.30(m，2H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.04，27.73ppm；MS＝615[M++1]。
2-{[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氨基]-丙酸乙酯在-20℃將2-({4-[6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氨基)-丙酸乙酯(7.5mg，0.012mmol)溶解于TFA/DCM(10％，0.3mL)。反應混合物溫到0℃并在此溫度下攪拌45分鐘。加入吡啶(0.09mL)，真空除去溶劑。粗物質(zhì)通過RP-HPLC(洗脫劑水/MeCN)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，凍干，得到白色粉末(5.5mg，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12-1.29(m，6H)，2.03(s，3H)，2.17(s，3H)，2.65-2.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(m，3H)，5.22(s，2H)，5.36(m，1H)，7.11-7.16(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.72(m，1H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ＝27.11，27.57ppm；MS＝515[M++1]。
實施例185通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(1.5g，3.45mmol)和氫氧化鈉(552mg)在甲醇(20mL)和水(7mL)的混合物中的混合物在室溫攪拌1小時。溶液用1N HCl酸化。通過抽濾收集沉淀，水洗得到想要的產(chǎn)物(1.2g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.76(s，3H)，2.13(s，3H)，2.12-2.28(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，3.37(d，2H，J＝7Hz)，3.71(s，3H)，4.22-4.28(m，2H)，5.07(s，2H)，5.13-5.17(m，1H)ppm；MS(m/z)419.3[M-H]-，443.2[M+Na]+.
({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯醇氨基}-甲基)-膦酸二乙酯向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)的THF(1mL)溶液中在0℃加入異丁基氯甲酸酯(17μL，0.13mmol)和三乙基胺(50μL，0.36mmol)。在0℃攪拌2小時后，加入二乙基(氨甲基)膦酸酯草酸鹽(62mg，0.26mmol)，室溫持續(xù)攪拌20分鐘。除去溶劑后，殘余物通過制備性反相HPLC純化得到54.8mg(81％)產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.65(dd，2H，J＝6，12Hz)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，5.86(bs，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ23.01ppm；MS(m/z)568[M-H]-，592[M+Na]+。
{[6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酰氨基]-甲基}-膦酸向({6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酰氨基}-甲基)-膦酸二乙酯(40mg，0.07mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入TMSBr(91μL，0.7mmol)，接著加入2，6-二甲基吡啶(81.5μL，0.7mmol)。讓反應進行過夜，此時通過LCMS判定反應完成。用MeOH猝滅反應混合物，濃縮至干燥，殘余物通過制備性反相HPLC純化得到2.6mg(9％)想要的白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.67(s，3H)，2.17(m，5H)，2.30-2.46(m，2H)，2.80-2.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.82(s，3H)，5.26(s，3H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ10.27ppm；MS(m/z)412[M-H]-，414[M+H]+。
實施例186通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 (2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯向6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸(50mg，0.12mmol)的THF(1mL)溶液中在0℃加入異丁基氯甲酸酯(17μL，0.13mmol)和三乙基胺(50μL，0.36mmol)。0℃攪拌2小時后，加入二乙基(氨乙基)膦酸酯草酸鹽(62mg，0.26mmol)并室溫持續(xù)攪拌1小時。除去溶劑后，殘余物通過制備性反相HPLC純化得到37mg(54％)想要的白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.15-1.22(m，2H)，1.31(t，6H)，1.81(s，3H)，1.85-1.93(m，2H)，2.18(s，3H)，2.30(m，4H)，3.41(d，2H，J＝7Hz)，3.48-3.54(m，2H)，3.77(s，3H)，3.77-4.16(m，4H)，4.26-4.32(m，2H)，5.12(s，2H)，5.17-5.19(m，1H)，6.30(bs，1H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ29.91ppm；MS(m/z)584[M+H]+。
{2-[6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-六-4-烯酰氨基]-乙基}-膦酸向(2-{6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-六-4-烯酰氨基}-乙基)-膦酸二乙酯(36.6mg，0.063mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入TMSBr(81μL，0.63mmol)，接著加入2，6-二甲基吡啶(73μL，0.63mmol)。讓反應進行過夜，此時通過LCMS判定反應完成。用MeOH猝滅反應，濃縮至干燥。殘余物通過制備性反相HPLC純化得到5.8mg(29％)想要的白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80(s，3H)，2.14(m，5H)，2.25(m，4H)，3.35(m，2H)，3.38-3.38(m，2H)，3.75(s，3H)，5.23(s，3H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ26.03ppm；MS(m/z)426[M-H]-，428[M+H]+。
實施例187制備本發(fā)明典型化合物。
本發(fā)明典型化合物制備如下
{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸二苯酯向[{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸(260mg，0.59mmol)的DMF(6mL)和苯酚(555mg，5.9mmol)溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.21g，5.9mmol)和DMAP(36mg，0.295mmol)。反應混合物加熱到140℃30分鐘。冷卻至室溫后，混合物在EtOAc/己烷(1∶1)和5％含水LiCl溶液之間分配。有機層用5％含水LiCl重復洗，然后用Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物通過硅膠色譜法純化得到75mg(21％)想要的產(chǎn)物。MS(m/z)617[M+Na]+。
{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸單苯酯向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸二苯酯(75mg，0.126mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH(0.1mL)溶液。讓混合物在室溫攪拌16小時。加入EtOAc，得到的混合物用1H HCl洗。有機層濃縮至干燥，殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到24.8mg(38％)想要的產(chǎn)物。MS(m/z)517[M-H]-，541[M+Na]+。
2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氧基)-丙酸乙酯向{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸單苯酯(25mg，0.048mmol)和乙基(S)-(-)-乳酸酯(34mg，0.288mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入PyBOP(125mg，0.24mmol)。溶液室溫攪拌16小時，并濃縮。殘余物通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到24mg(83％)想要的產(chǎn)物。MS(m/z)641[M+Na]+。
2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸乙酯向2-({4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-苯氧基-膦酰氧基)-丙酸乙酯(24mg，0.039mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，并且混合物室溫攪拌10分鐘。反應混合物減壓干燥，殘余物通過RP-HPLC純化得到18mg(90％)想要的澄清油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.18-1.34(m，3H)，1.36-1.48(dd，3H)，2.02(m，3H)，2.17(s，3H)，2.78-2.98(dd，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.05-4.25(m，2H)，4.97(m，1H)，5.21(s，2H)，5.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.18(m，5H)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ24.59，26.13ppm；MS(m/z)517[M-H]-，519[M+H]+。
實施例188通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸向2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氧基}-丙酸乙酯(10mg，0.019mmol)的THF(3mL)溶液中加入1N NaOH(232μL)，混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物減壓干燥，殘余物通過RP-HPLC純化得到6mg(77％)想要的澄清油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.41(d，J＝7Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.16(s，3H)，2.59(d，J＝22Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，4.83(m，1H)，5.26(s，2H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)ppm；31P(121.4MHz，CD3OD)δ27.02ppm；MS(m/z)413[M-H]-，415[M+H]+。
實施例189通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 2-{[4-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯基]-苯氧基-膦酰氨基}-丙酸乙酯{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}-膦酸單苯酯(1g，～1.9mmol)與pyBOP(2g，4mmol)和DMAP(120mg，0.96mmol)混合。向單酸混合物中加入L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(2.9g，19mmol)和二異丙基乙基胺(6.7mL，38mmol)的吡啶(5mL)溶液，并室溫攪拌12小時。反應混合物濃縮，并通過柱色譜法純化2次(1％ MeOH/CH2Cl23％MeOH/CH2Cl2)。在-40℃將得到的油溶解于劇烈攪拌的10％TFA/CH2Cl2(30mL)的溶液。反應逐漸溫到0℃。大約3小時后，反應完成。加入吡啶(4.5mL)，反應混合物濃縮。產(chǎn)物通過制備性TLC(5％MeOH/CH2Cl2)純化，濃縮得到210mg(21％)想要的淡黃色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.70(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.18-7.03(m，3H)，5.60-5.35(m，1H)，5.21(s，2H)，4.17-3.95(m，3H)，3.79(s，3H)，3.60-3.40(m，3H)，2.80-2.60(m，2H)，2.17(m，3H)，2.01(m，3H)，1.30-1.10(m，6H)ppm；31P NMR(121MHz，CDCl3)δ28.0，27.5ppm；MS(m/z)516[M-H]-。
實施例190通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 2-(二甲氧基-磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯向三甲基膦酰乙酸(63μL，0.39mmol)的THF(1mL)溶液中室溫加入NaN(TMS)2(0.39mmol，0.39mL)。30分鐘后，加入6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(69mg，0.156mmol)的THF(1mL)溶液。反應混合物攪拌2小時，此時觀察到沉淀。通過加入飽和含水氯化銨溶液和產(chǎn)物的EtOAc提取物處理反應混合物。有機提取物干燥，產(chǎn)物使用0-100％EtOAc-己烷硅膠色譜法純化得到40mg想要的無色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.20-1.26(m，2H)，1.79(s，3H)，2.17(s，3H)，2.42-2.72(m，2H)，3.19(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.39(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.77-3.84(m，6H)，4.27-4.34(m，2H)，5.12(s，2H)，5.24(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ25.1ppm；MS(m/z)565.2[M+Na]+。
6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-膦?；?己-4-烯酸甲酯向2-(二甲氧基-磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(30mg，0.055mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基溴化物(0.18mL)。10分鐘后，室溫加入2，6-二甲基吡啶(0.16mL)。濃縮至干燥前讓反應進行16小時。將殘余物再混懸于DMF∶H2O(8∶2，1mL)溶液，并通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到18mg白色粉末產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.63(dt，1H，J＝6，17Hz)，3.07(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.38(3，2H，J＝7Hz)，3.52(s，3H)，3.77(s，3H)，5.25(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ19.5ppm；MS(m/z)415.2[M+H]+，437.2[M+Na]+。
實施例191通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下
2-(雙-(2，2，2-三氟乙氧基)磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯向[雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-乙酸甲酯(186μL，0.88mmol)的無水THF(2mL)溶液中加入1N NaN(TMS)2的THF(0.88mL，0.88mmol)溶液。溶液室溫攪拌30分鐘，此時加入6-(4-溴-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(98mg，0.22mmol)的THF(1mL)溶液。反應混合物攪拌過夜，此時觀察到沉淀。反應混合物通過加入飽和含水氯化銨溶液和產(chǎn)物的EtOAc提取物處理。有機提取物干燥，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到72mg(48％)無色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H，J＝4，12，23Hz)，3.40(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.76(s，3H)，4.29-5.13(m，6H)，5.13(s，2H)，5.28(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)701.2[M+Na]+。
2-(雙-(2，2，2-三氟乙氧基)磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-羥氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯將[2-(雙-(2，2，2-三氟乙氧基)磷?；?-6-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸甲酯(70mg)溶解于10％三氟醋酸的二氯甲烷(5mL)溶液。10分鐘后，混合物濃縮，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化得到45mg(75％)無色油狀產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.81(s，3H)，2.16(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，3.3(ddd，1H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，3.77(s，3H)，4.33-4.43(m，4H)，5.21(s，2H)，5.33(t，1H，J＝7Hz)ppm；31P(121.4MHz，CDCl3)δ25.8ppm；MS(m/z)601.2[M+Na]+。
實施例192通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-[羥基-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷酰基]-4-甲基-己-4-烯酸向雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-磷?；柞?186μL，0.88mmol)的無水THF(0.5mL)溶液中加入1N NaOH(含水；0.06mL)和N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(0.2mL)溶液。6.5小時后，加入另一部分1N NaOH(0.06mL)，混合物攪拌過夜。濃縮后，將殘余物混懸于DMF(＜1mL)，用數(shù)滴TFA中和，通過使用C18柱梯度為H2O，0.1％TFA-乙腈，0.1％TFA的RP HPLC純化，凍干后得到5.6mg(72％)白色粉末產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.83(s，3H)，2.16(s，3H)，2.43-2.51(m，1H)，2.59-2.70(m，1H)，3.13(ddd，1H)，3.40(d，2H)，3.76(s，3H)，4.36-4.47(m，2H)，5.25(s，2H)，5.34(t，1H，J＝7Hz)ppm；MS(m/z)505.2[M+Na]+。
實施例193通式81的典型化合物的制備本發(fā)明典型化合物制備如下 磷酸單-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯根據(jù)Shadid，B.et al.，Tetrahedron，1989，45，12，3889操作步驟，向6-(4-羥基-3-甲基-丁-2-烯基)-5-甲氧基-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-3H-異苯并呋喃-1-酮(75mg，0.20mmol)和DIEA(49μL，0.28mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入2-氯-4H-1，3，2-苯并二噁phosphorin-4-酮(56.7mg，0.28mmol)。10分鐘后，加入另一部分2-氯-4H-1，3，2-苯并二噁phosphorin-4-酮(40mg，0.20mmol)和DIEA(35μL，0.20mmol)。讓反應在室溫進行另外1小時，此后通過加入H2O猝滅反應。溶液攪拌另外10分鐘，真空濃縮至小體積。產(chǎn)物用二乙基醚研磨，并從乙腈(4×10mL)共蒸發(fā)得到產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.08-1.30(m，2H)，1.84(br s，3H)，2.17(s，3H)，3.46(br s，2H)，3.76(s，3H)，4.21-4.39(m，4H)，5.12(s，2H)，5.43-5.60(m，1H)，7.83(brs，1H)；31P(121.4MHz，CDCl3)δ7.22；MS(m/z)441[M-H]-。
實施例194制備81典型化合物本發(fā)明典型化合物制備如下 磷酸單-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-羥基-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯磷酸單-{4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯基}酯(27mg，0.06mmol)的二噁烷(1mL)溶液同DIEA(21μL，0.12mmol)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29μL，0.12mmol)一起在室溫攪拌3小時。向反應溶液中加入2，2’-二吡啶二硫化物(16mg，0.072mmol)，并讓混合物室溫攪拌另外2小時。反應混合物加水稀釋，再攪拌溶液2小時，此時它被濃縮。將殘余物溶解于10％TFA/CH2Cl2溶液，并在室溫攪拌9小時。反應混合物減壓干燥，通過反相HPLC純化產(chǎn)物得到想要的白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.47(d，2H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，4.28(d，2H，J＝6Hz)，5.26(s，2H)，5.50-5.61(m，1H)；31P(121.4MHz，CD3OD)δ0.50；MS(m/z)357[M-H]-。
實施例195-199實施例195-199中描述了可用于制備通式H，I，J，和K的類似物的合成方法學和中間化合物。這些化合物是通式77-80化合物的典型實例。
麥考酚酸嗎啉乙酯的三個區(qū)域可被用于將膦酸酯前體藥物連接到霉酚酸上，如由上述化合物H，I，和K顯示的。羧酸可被膦酸替換，在化合物J中膦酸是前體藥物部分的一部分。
實施例195通式81的本發(fā)明的特殊實施方案
上面說明了本發(fā)明典型化合物。
實施例196.至通式81的典型化合物的一般路線 本發(fā)明典型化合物制備見上圖。嗎啉代乙基部分可以起做改善生物利用度的前體藥物官能度的作用，并且可被如上所述的膦酸酯前體藥物手柄替換。霉酚酸可商業(yè)獲得，例如，從Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo。在游離苯酚存在下的羧酸196.1的活化，接著加入攜帶膦酸酯基的醇，導致想要的產(chǎn)物196.3生成(US 4,786,637)。
特別的，將霉酚酸196.1溶解于二氯甲烷。順序加入亞硫酰氯、催化量的DMF。反應混合物攪拌室溫3小時，此后真空除去揮發(fā)性組分。將膦酸酯-醇溶解于二氯甲烷，并在冰浴上冷卻到大約4℃。將霉酚酸氯化物196.2溶解于二氯甲烷，加入冷卻的溶液。在約4℃攪拌90分鐘后，反應混合物用水然后用含水碳酸氫鈉洗。有機溶液干燥并蒸發(fā)得到膦酸酯前體藥物196.4。
實施例197.合成通式79的典型化合物 本發(fā)明典型化合物可按上圖制備。如上所示，C-4苯酚位為進一步的類似物提供反應性手柄。一旦197.1羧酸被嗎啉代乙基阻滯，例如在化合物197.2中，或在化合物197.3中的膦酸酯前體藥物，苯酚在堿性條件下可被烷基化。利用堿例如吡啶，碳酸鉀，或三乙基胺。離去基團例如三氟磺酸甲酯，甲磺酸酯，溴化物，或碘化物與膦酸酯前體藥物亞單元連接并在堿存在下，與化合物197.2反應?；衔?97.3可被直接使用，或以鹽的形式，化合物197.4被使用。在可被制備的大量鹽中，氯化物和硫酸氫鹽有特殊利用。
上面更詳細地概述了化合物197.4的制備。類似于化合物196.2制備化合物197.2(以上實施例中所述)。將嗎啉代乙醇二氯甲烷溶液冷卻到大約4℃。將霉酚酸氯化物197.1.1溶解于二氯甲烷，并加入到冷卻溶液中。攪拌該溶液大約90分鐘得到化合物197.2。反應混合物用水洗，硫酸鈉干燥。除去溶劑得到分離的化合物197.2。197.2酚位點可通過將化合物懸浮在吡啶中而實現(xiàn)。將三氟甲磺酸酯197.2.1加入溶液，混合物室溫攪拌大約90分鐘。將反應混合物注入水，用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。除去有機層得到化合物197.3。197.3的鹽酸鹽可任選制備。將化合物197.3溶解于異丙醇，并將溶液加入到異丙醇中的氫氯化物的混合物中。過濾收集鹽酸鹽197.4，并在真空下干燥。
實施例198.合成通式78的典型化合物 本發(fā)明典型化合物可按上圖制備。霉酚酸的羧酸可被膦酸替換，膦酸還可起前體藥物手柄的作用。為除去包含側(cè)鏈的羧酸，將酰氯197.2(實施例197中制備的)轉(zhuǎn)化為酯198.1。酚用甲硅烷基保護，隨后二羥基化和二醇的分裂產(chǎn)生醛198.3(Pankiewicz，et al.，J.Med.Chem.2002，45，703)，(Patterson et al.，US 5,444,072)。與攜帶適合保護的膦酸酯的內(nèi)鎓鹽198.3.1的維悌希反應提供想要的化合物198.4。最后脫保護得到化合物198.5.
霉酚酸酯198.1可通過攪拌酰氯198.1.1和MeOH來簡單地制備。霉酚酸酯酚位點用甲硅烷基例如TBS保護得到化合物198.2。一旦酚位點受保護，使用四氧化鋨二羥基化，隨后高碘酸鹽(periodinate)分裂得到醛198.3。將乙醛198.3和過量的內(nèi)鎓鹽198.3.1在苯中回流下加熱約24小時。反應混合物濃縮，殘余物通過柱色譜法純化得到烯烴198.4(Pankiewics et al.，J.Med.Chem.2002，45，703)。使用HF-吡啶的最終脫保護得到終產(chǎn)物198.5。
實施例199.合成通式80的典型化合物
本發(fā)明典型化合物可按上圖制備。霉酚酸酯199.1.1脫甲基化后，可以暴露膦酸酯-附著點。為此，4-OH需要用保護基團例如甲硅烷基遮掩。一旦6-OMe脫甲基化和烷基化，4位點保護基團被除去，顯示終產(chǎn)物199.4。morphonyl乙醇基團早期裝入并通過烷基化步驟實現(xiàn)。不同的保護基團可在最初裝入并在以后去除。在這樣的合成中，最后一步是形成嗎啉代乙酯化合物。

化合物199.4合成見上。酚199.1.1在CH2Cl2中用TBS基用保護，使用咪唑作為堿得到199.5。使用硫醇鹽親核體進行脫甲基化產(chǎn)生化合物199.6。文獻中的多種其它方法也適用，如在Protective Groupsin Organic Synthesis by Greene and Wuts中描述的。用膦酸酯前體藥物的三氟甲磺酸酯的6-OH烷基化使用K2CO3或TEA進行得很好得到產(chǎn)物199.7。最終脫保護除去TBS基團得到產(chǎn)物199.4。
實施例200.制備本發(fā)明的典型化合物 連接體＝0-8個原子，優(yōu)選1-6個；R1＝OMe，OEt，乙烯基，Et，環(huán)丙基，NHMe，NHCHOR2＝Me，Cl，CF3R3＝H，Me，環(huán)丙基，Et，乙烯基CF3R4＝H，Cl，Me，Et，環(huán)丙基，乙烯基，烯丙基 本發(fā)明典型化合物可按上圖和下述方案制備。
合成具有R1，R2上的變體的苯乙醛按照如下所示，母體化合物(R1＝OMe；R2＝Me)通過由霉酚酸半合成可獲得 在氮氣下向霉酚酸(500g，1.56mol)的MeOH(4L)溶液中滴加硫酸(10mL)，混懸液室溫攪拌。2小時后，反應變?yōu)榫|(zhì)，此后不久形成沉淀。讓反應在室溫攪拌10小時，此時TLC顯示反應完成。將反應在冰浴中冷卻至10℃，然后使用布氏漏斗過濾。濾餅用冰冷甲醇(750mL)洗滌，接著用己烷(750mL)洗，然后干燥得到497g(95％)想要的固體產(chǎn)物200.31H NMR(300MHz，CDCl3)δ，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.37-2.50(m，4H)，3.38(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，5.13(s，2H)，5.22(m，1H)，7.17(s，1H)。
向200.4(3.99g，11.9mmol)，PPh3(4.68g，17.9mmol)，和二異丙基偶氮二羧酸酯(3.46mL，17.9mmol)的THF(60mL)溶液中在0℃加入2-三甲基甲硅烷基乙醇(2.05mL，14.3mmol)的THF(20mL)溶液。讓得到的黃色溶液溫至室溫，并攪拌4小時。通過濃縮溶液至干燥，加入乙醚和己烷處理反應。通過過濾除去三苯基膦氧化物，濾液濃縮，并通過硅膠色譜法純化得到4.8g(100％)澄清油狀200.51HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.81(s，3H)，2.18(s，3H)，2.25-2.33(m，2H)，2.37-2.45(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7Hz)，3.62(s，3H)，3.77(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.13(s，2H)，5.12-5.22(m，1H)。
200.5(9.6g，22mmol)在MeOH(90mL)，CH2Cl2(90mL)和吡啶(0.7mL)中的溶液使用干冰/丙酮浴冷卻到-70℃。臭氧流經(jīng)由氣體分散管通過反應鼓泡直到反應變成藍色(1.5小時)。氮氣流替換臭氧流并持續(xù)鼓泡30分鐘，直到藍色消失。在-70℃向該溶液中加入一部分硫脲(1.2g，15.4mmol)，除去冷卻浴。讓反應物溫至室溫并攪拌15小時。通過過濾除去固體硫脲S-二氧化物處理反應，然后在CH2Cl2和水之間分配。除去有機層。含水層用CH2Cl2洗，合并有機提取物，用含水1NHCl，飽和NaHCO3和鹽水洗，真空干燥。殘余物通過硅膠色譜法純化得到7.3g(99％)200.6白色固體產(chǎn)物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.01(s，9H)，1.05-1.15(m，2H)，2.15(s，3H)，3.69(s，3H)，3.78(d，2H，J＝1Hz)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，9.72(d，1H，J＝1Hz)。
實施例201.制備本發(fā)明的典型化合物實施例200的R1變體
本發(fā)明典型化合物可按上圖制備。將根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成的原料用類似于上述的那些方法轉(zhuǎn)化為想要的醛。
將根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成的原料用類似于上述的那些方法轉(zhuǎn)化為想要的醛。
將根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196合成的原料用類似于上述的那些方法轉(zhuǎn)化為想要的醛。

將乙醛溶解于有機溶劑例如甲醇，加入氫硼化鈉。反應結(jié)束時，加入含水HCl溶，并真空除去溶劑。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將得到的醇溶解于有機溶劑例如二氯甲烷(DCM)。加入吡啶和乙酸酐，室溫持續(xù)攪拌。反應結(jié)束時加入另外的DCM，溶液用含水HCl溶液，含水碳酸氫鈉溶液洗，硫酸鈉干燥。過濾，并真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將醋酸鹽溶解于DCM并加入溴，根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟。反應結(jié)束時加入另外的DCM，溶液用含水硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
根據(jù)J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196操作步驟，將上步產(chǎn)物，氯化鋰，三苯胂，三丁基乙烯錫，和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物在有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在大約55℃的高溫下加熱。反應結(jié)束時，將混合物冷卻至室溫，并注入到冰，氟化鉀，水，和乙酸乙酯的混合物中。持續(xù)攪拌1小時?；鞈乙和ㄟ^硅藻土過濾，用乙酸乙酯提取。合并的有機提取物用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過色譜法進一步純化。
根據(jù)J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156操作步驟，將上步產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如DCM或THF。加入1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2苯并iodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)，溶液室溫攪拌。反應結(jié)束時，加入二乙醚，接著加入含水氫氧化鈉溶液。分離層，有機層含水氫氧化鈉溶液、水洗，用硫酸鈉干燥。過濾蒸發(fā)溶劑得到粗乙烯產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
根據(jù)J.Org.Chem.，2003，68，452-459操作步驟，將原料溶解于有機溶劑例如甲苯。加入P(異丁基NCH2CH2)3N，鈀(II)醋酸鹽，叔-丁醇鈉和芐基胺，混合物在80℃加熱。反應結(jié)束時，將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。粗物質(zhì)通過色譜法純化。任何殘留醋酸鹽通過用甲醇的甲醇鈉簡單處理除去。
將苯甲基保護的苯胺溶解于有機溶劑例如DMF。加入碳上鈀，反應混合物放置于氫氣下。反應結(jié)束時混合物通過硅藻土過濾。真空除去溶劑。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將得到的主要苯胺溶解于有機溶劑例如THF，乙腈，或DMF，并用甲醛和三乙酰氧氫硼化鈉處理，如J.Org.Chem，1996，61，3849-3862所述。用含水碳酸氫鈉猝滅反應，產(chǎn)物用有機溶劑例如乙酸乙酯提取。粗物質(zhì)用有機溶劑例如二甲基甲酰胺中的二-叔-丁基二碳酸酯和含水氫氧化鈉處理。得到的氨基甲酸酯通過色譜法純化。
根據(jù)操作步驟J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156，將伯醇產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如DCM或THF。加入1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并iodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)，溶液室溫攪拌。反應結(jié)束時加入二乙醚，接著加入含水氫氧化鈉溶液。分離層，有機層用含水氫氧化鈉溶液、水洗，并用硫酸鈉干燥。過濾蒸發(fā)溶劑得到粗醛產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。

根據(jù)來自Recl.Trav.Chem.Pay-Bas，1982，101，460的操作步驟，將原料溶解于有機溶劑例如DCM或THF，并用甲酸和新戊酸的混合酸酐處理。反應結(jié)束時，真空除去溶劑和全部揮發(fā)物，粗產(chǎn)物通過色譜法進一步純化。
將產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如DCM或THF。根據(jù)來自J.Org.Chem.，1984，48，4155-4156的操作步驟，加入1，1，1-三(酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并iodoxol-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑)，溶液室溫攪拌。反應結(jié)束時加入二乙醚，接著加入含水氫氧化鈉溶液。分離層，有機層用含水氫氧化鈉溶液、水洗，并用硫酸鈉干燥。過濾蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
實施例202.制備本發(fā)明的典型化合物實施例200和201的R2變體 根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，本發(fā)明典型化合物可按上圖制備。將原料溶解于有機溶劑例如DMF并同N-氯代琥珀酰亞胺反應。原料耗盡后，將反應混合物注入到水中，產(chǎn)物用二乙醚提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)溶劑得到粗反應產(chǎn)物。
將第1步的產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如甲醇，DCM，和吡啶的混合物。溶液冷卻到-78℃，臭氧鼓泡進入溶液知道持續(xù)變藍。用氮氣流除去過量臭氧。反應混合物溫至室溫，加入硫脲。室溫持續(xù)攪拌。反應混合物過濾，并在DCM和水之間分配。含水層用DCM提取，合并的有機層用HCl(1N)，飽和含水碳酸氫鈉溶液和鹽水洗。溶液用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)溶劑得到粗醛。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將原料溶解于有機溶劑例如甲醇，DCM，和吡啶的混合物。溶液冷卻到-78℃，臭氧鼓泡進入溶液直到持續(xù)變藍。用氮氣流除去過量臭氧。反應混合物溫至室溫，加入硫脲。室溫持續(xù)攪拌。反應混合物過濾，并在DCM和水之間分配。含水層用DCM提取，合并的有機層用HCl(1N)，飽和含水碳酸氫鈉溶液和鹽水洗。溶液用硫酸鈉干燥。過濾、蒸發(fā)溶劑得到粗醛。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將第1步產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如苯。加入三氟甲磺酰氯和二氯三(三苯基膦)rhuthenium，溶液除氣。根據(jù)來自J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1994，1339-1346的操作步驟，反應混合物在120℃加熱。反應結(jié)束時將混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。通過色譜法實現(xiàn)三氟甲基醛產(chǎn)物的進一步純化。
實施例203.通式81的典型化合物的制備合成至膦酸酯的烯烴和連接體本發(fā)明典型化合物可按以下方案合成。

苯乙醛(5.3g，15.8mmol)的甲苯(50mL)溶液同2-(三苯基-phosphanylidene)-丙醛(6.8g，20.5mmol)一起在100℃加熱過夜。濃縮后，殘余物通過硅膠色譜法純化得到4.24g(72％)暗黃色油狀不飽和醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.10-1.21(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.74(s，3H)，4.27-4.39(m，2H)，5.11(s，2H)，6.40-6.48(m，1H)，9.2(s，1H)。
三甲基甲硅烷基乙基保護的醛在溶劑例如乙腈中在堿例如三乙基胺存在下，用二乙基亞磷酸酯處理，得到羥基膦酸酯，根據(jù)例如報道于Tetrahedron，1995，51，2099操作步驟。將羥基膦酸酯O-烷基化，然后保護基團通過用三氟醋酸或氟化四丁銨處理除去，產(chǎn)生想要的甲氧基膦酸酯類似物。
選擇性地，醛同二乙基(2-氨乙基)膦酸酯混合，并且用還原劑例如三乙酰氧氫硼化鈉處理得到氨基膦酸酯類似物。
將4-[6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]-2-甲基-丁-2-烯醛(103mg，0.27mmol)的甲醇(5mL)溶液冷卻到0℃。加入CeCl3(0.68mL，MeOH∶H2O，9∶1)溶液，接著加入LiBH4(0.14mL，0.28mmol，2M的THF溶液)。除去冰浴，讓反應混合物溫至室溫。反應混合物攪拌另外40分鐘，此時TLC顯示起始醛耗盡。通過加入含水1N HCl(0.5mL)處理反應，產(chǎn)物用CH2Cl2提取。有機層用飽和含水碳酸氫鈉溶液和鹽水洗。有機層減壓濃縮，殘余物通過硅膠色譜法純化得到100mg(97％)澄清油狀液體產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，1.20(dd，2H，J＝7，8Hz)，1.81(s，3H)，2.13(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.95(s，2H)，4.27(dd，2H，J＝7，8Hz)，5.08(s，2H)，5.17-5.44(m，1H)。
將聚合物支持的三苯基膦浸于DCM1小時。順序加入烯丙醇和碳四溴化物。反應完成時，混合物過濾，濾液濃縮。必要時通過色譜法純化溴化物。
烯丙基溴化物在惰性有機溶劑例如二甲基甲酰胺用乙基二乙氧基磷酰基醋酸的堿金屬鹽(通過使乙基二乙氧基磷?；姿嵬谆璧c或氫化鈉反應制備)處理得到乙氧基羰基膦酸酯，根據(jù)例如WO95/22538操作步驟。根據(jù)常規(guī)用于酰胺形成和酯還原的方法將羧酯基團轉(zhuǎn)化為羧基酰胺和羥甲基基團。例如，羧酯用含水氫氧化鋰皂化。酸用乙基氯甲酸酯激活，用氫硼化鈉還原，除去保護基團后，得到羥甲基膦酸酯類似物。酸還可以被轉(zhuǎn)化成它的?；然?，然后同乙基胺反應得到酰胺類似物。
芳香乙醛與2-(二乙氧基磷?；?-丁-3-烯酸乙酯偶聯(lián)產(chǎn)生2-乙烯基取代的酯，根據(jù)例如報道于Synthesis，1999，282的操作步驟。在環(huán)丙烷化條件下，例如Tetrahedron Lett.1998，39，8621中所述的那些條件，將2-乙烯基轉(zhuǎn)化為2-環(huán)丙基。酯轉(zhuǎn)化為醇，該醇任選可以進一步經(jīng)歷反應(例如如下述的)產(chǎn)生不同的包含膦酸酯的霉酚酸類似物。
烯丙基醇在堿例如叔-丁醇鋰存在下，在溶劑例如二甲基甲酰胺中用溴甲基膦酸二異丙酯處理。苯酚保護基團然后通過用三氟醋酸處理除去。
根據(jù)例如報道于J.Org.Chem.1987，52，849的步驟，苯乙醛可選擇性地轉(zhuǎn)化為烯丙基磷鎓鹽。磷鎓鹽然后用商業(yè)可獲得的3，3，3-三氟-2-氧-丙酸乙酯和堿例如氫化鈉處理，產(chǎn)生2-三氟甲基取代的酯。酯轉(zhuǎn)化為醇，醇任選地可以經(jīng)歷如前述那樣的進一步反應，產(chǎn)生具有包含膦酸酯的不同側(cè)鏈的霉酚酸類似物。
實施例204.制備本發(fā)明的典型化合物引入實施例200-203的R4變體 根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將烯酮(合成綜述在Tetrahedron，1985，41，4881-4889中)和二烯(Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2948-2951)溶解于有機溶劑例如甲苯，攪拌室溫24小時并加熱至回流5小時。反應混合物冷卻至室溫并真空除去溶劑。粗反應產(chǎn)物通過色譜法進一步純化。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將第1步產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如DCM，并加入m-氯過苯甲酸。反應結(jié)束時，將溶液注入到含水氫化鈉亞硫酸鹽溶液中。有機層用飽和含水碳酸氫鈉溶液洗，并用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將粗產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如甲苯，并用二氯二氰醌(DDQ)處理。反應結(jié)束時真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過色譜法進一步純化。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，46-55的修改的操作，將產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如DCM，并用三氯化硼在回流溫度下處理。反應結(jié)束時溶液用含水HCl溶液洗。硫酸鈉干燥溶液。除去溶劑得到粗反應產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將前步產(chǎn)物和三苯基膦溶解于有機溶劑例如四氫呋喃(THF)。在0℃滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)。持續(xù)攪拌。加入2-三甲基甲硅烷基乙醇的THF溶液，并持續(xù)攪拌。反應結(jié)束時真空除去溶劑。粗反應固體用有機溶劑例如己烷和二乙醚的混合物提取。洗液合并，并真空除去溶劑。想要的TMS保護的產(chǎn)物進一步純化并通過色譜法從不想要的區(qū)域異構(gòu)體分離。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將原料溶解于有機溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)，并用N-氯代琥珀酰亞胺處理。原料耗盡后，將反應混合物注入到水，產(chǎn)物用二乙醚提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗氯取代的產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
根據(jù)來自J.Am.Chem.Soc.，1966，88，5855-5866的操作步驟，將原料溶解于有機溶劑例如苯，并同二甲基亞砜(DMSO)，二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，和正膦酸反應。反應結(jié)束時，混懸液過濾，有機層用含水碳酸氫鈉溶液洗，硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
根據(jù)Chem.Rev.，1962，62，347-404中綜述的操作，將第1步產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如DCM或THF，并與蘭尼(氏)鎳處理。所有原料耗盡時，過濾反應，真空除去溶劑。通過色譜法實現(xiàn)二甲基取代產(chǎn)物的進一步純化。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將原料溶解于有機溶劑例如DCM，并加入溴。反應結(jié)束時，加入DCM，溶液用含水硫代硫酸鈉和鹽水洗。有機層用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗物質(zhì)。通過硅膠色譜法實現(xiàn)進一步純化。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將第1步的產(chǎn)物，氯化鋰，三苯基胂，三丁基乙烯錫，和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物在有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮在大約55℃的高溫下加熱。反應結(jié)束時，將混合物冷卻至室溫，并注入到冰，氟化鉀，水，和乙酸乙酯的混合物中。攪拌持續(xù)1小時?；鞈乙和ㄟ^硅藻土過濾，并用乙酸乙酯提取。合并的有機提取物用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過色譜法進一步純化。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將第2步的產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如苯和乙酸乙酯的混合物。加入三(三苯基膦)銠(I)氯化物，并將反應置于氫氣下。真空除去溶劑，粗反應產(chǎn)物通過硅膠過濾。通過色譜法實現(xiàn)6-乙基取代化合物的進一步純化。
根據(jù)來自J.Med.Chem.，1996，39，4181-4196的操作步驟，將原料溶解于有機溶劑例如DMF。加入碳酸鉀和烯丙基溴化物，并在室溫持續(xù)攪拌。原料耗盡后，加入含水HCl溶液和二乙醚，收集有機層，真空除去溶劑。
將來自第1步的粗物質(zhì)溶解于N，N-二乙基苯胺，反應混合物在大約180℃的高溫度下加熱。反應結(jié)束時將混合物冷卻至室溫，并注入到含水HCl(2N)和乙酸乙酯的混合物。有機層用含水HCl(2N)洗，硫酸鈉干燥。過濾并除去烯丙基化合物和溶劑，得到粗產(chǎn)物。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
將第2步的產(chǎn)物溶解于有機溶劑例如甲醇，DCM，和吡啶的混合物。溶液冷卻到-78℃，臭氧鼓泡進入溶液直到持續(xù)藍色。用氮氣流除去過量的臭氧。反應混合物溫至室溫，加入硫脲。室溫持續(xù)攪拌。反應混合物過濾，并在DCM和水之間分配。含水層用DCM提取，合并的有機層用HCl(1N)，飽和含水碳酸氫鈉溶液和鹽水洗。溶液用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)溶劑得到粗醛。通過色譜法實現(xiàn)進一步純化。
根據(jù)Chem.Rev.，1989，89，863-927中綜述的操作，將醛溶解于有機溶劑例如THF，并同三苯基磷鎓仲丙基溴化物和叔-丁醇鉀反應。反應結(jié)束時，真空除去溶劑，粗物質(zhì)通過色譜法純化得到2-甲基丁-2-烯基衍生物。
實施例205.通式的典型化合物的制備將連接體引入到膦酸酯 本發(fā)明典型化合物可按上圖制備。此處顯示的酚可任選用選擇試劑烷基化。任選地，膦酸酯部分將是這類試劑的一部分；可選擇性地，任選在隨后的步驟中用不同的方法將它引入，其中三種見上說明。例如，可將烷基鹵化物與三乙基亞磷酸酯在溶劑例如甲苯(或其他的Arbuzov反應條件見Engel，R.，Synthesis of Carbon-磷Bonds，CRC Press，1988)中加熱。選擇性地，可將環(huán)氧化物與二烷基次膦酸酯的陰離子反應。在進一步的實施例中，膦酸酯試劑可以是親電子體；例如，可將乙炔化物陰離子與磷酰氯縮合，中間產(chǎn)物二氯膦酸酯用乙醇猝滅產(chǎn)生想要的膦酸二乙酯。
實施例206.通式81的典型化合物的制備 [4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-膦酸使用與實施例156和181所述的那些方法類似的方法制備此產(chǎn)物。MS(陰極模式)369.3[M+-1]。
實施例207.通式81的典型化合物的制備 2-{[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氧甲基]-苯氧基-膦酰氨基}-丙酸乙酯使用與實施例165所述的那些方法類似的方法，從與實施例193的化合物類似的物質(zhì)開始制備想要的產(chǎn)物。MS(陽極模式)546.3[M++1]&568.3[M++Na]實施例208.通式81的典型化合物的制備 2-({2-[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-苯氧基-膦酰氨基)-丙酸乙酯該產(chǎn)物使用與實施例173和193所述的那些方法類似的方法進行制備，在還原氨基化步驟中使用2-[(2-氨基-乙基)-苯氧基-膦酰氨基]-丙酸乙酯。MS(陽極模式)559.4[M++1]&581.3[M++Na]。
實施例209.通式81的典型化合物的制備 2-((1-乙氧基羰基-乙氨基)-{2-[4-(6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基)-2-甲基-丁-2-烯氨基]-乙基}-膦酰氨基)-丙酸乙酯該產(chǎn)物使用與實施例183、184和187所述的那些方法類似的方法進行制備，在還原氨基化步驟中使用2-[(2-氨乙基1)-(1-乙氧基羰基-乙基氨基)-膦酰氨基]-丙酸乙酯。MS(陽極模式)582.4[M++1]&604.3[M++Na]。
實施例210式87和88的典型化合物的制備
化合物210.1 210.1的合成向3’-脫氧尿苷(995mg，4.36mmol)在8mL無水吡啶中的溶液中加入叔-丁基二苯甲硅烷基氯化物(TBDPS-Cl，1.38g，5.01mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，27mg，0.22mmol)?；旌衔镌?3℃攪拌14小時，然后在冰浴中冷卻至0℃。向該混合物中加入苯甲酰氯(735mg，0.61mL，5.2mmol)。將混合物溫至23℃并再攪拌2小時。真空濃縮混合物得到湖狀物，將該湖狀物在水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取一次。合并的乙酸乙酯層用1M含水的檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法(15-65％乙酸乙酯在正己烷中)，得到無色油狀物。產(chǎn)量1.35g(54％).1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.40(m，13H)，5.99(s，1H)，5.58(m，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，2.43(m，1H)，2.21(m，1H)，1.03(s，9H)ppm.MS(m/z)571.1(M+H+)，593.3(M+Na+)。
化合物210.2 210.2的合成向210.1(1.31g，2.3mmol)在5mL無水 N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入苯甲基氯甲基醚(0.54g，3.45mmol)，N，N-二異丙基乙胺(446mg，0.60mL，3.45mmol)?；旌衔镌?3℃攪拌4小時。加水。用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用1M含水的檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物，將這些產(chǎn)物用于下一步，沒有進一步純化。
將上面得到的粗產(chǎn)物溶于9mL THF中。溶液冷卻到0℃。由注射器加入TBAF(4.6mL，4.6mmol)的1M溶液。將混合物溫至23℃并攪拌另外2小時。加入另外2.3ml的1M TBAF。在23℃再攪拌混合物2小時。向溶液中加入飽和的含水氯化銨。真空蒸發(fā)混合物以去除大部分的THF。水相用乙酸乙酯萃取。水層用鹽水洗滌。然后用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法(30-80％乙酸乙酯在正己烷中)純化，得到白色固體。產(chǎn)量210.2805mg(77％兩步).1HNMR(DMSO-d6)δ8.04(m，3H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(m，5H)，5.98(s，1H)，5.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.31(s，2H)，5.22(m，1H)，4.57(s，2H)，4.41(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15(m，1H)ppm.MS(m/z)453.1(M+H+)，475.3(M+Na+)。
化合物210.3 210.3的制備向210.2(800mg，1.77mmol)在3.5mL的乙腈/水的1∶1混合物中的溶液中加入二乙酸碘代苯(1.25g，3.89mmol)，TEMPO(55mg，0.35mmol)?；旌衔镌?3℃攪拌14小時。然后將混合物在-78℃欲中冷凍，凍干得到固體殘余物。用硅膠色譜法(0-15％甲醇的二氯甲烷)純化該殘余物。得到的210.3的產(chǎn)物是白色固體。產(chǎn)量735mg(89％).1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.58(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(m，5H)，6.04(s，1H)，5.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.31(s，2H)，4.87(m，1H)，4.58(s，2H)，2.40-2.20(m，2H)ppm.MS(m/z)467.1(M+H+)，489.3(M+Na+)。
化合物210.4 210.4的合成向210.3(730mg，1.57mmol)和吡啶(0.51mL，6.26mmol)在7mL無水DMF中的脫氧溶液中，加入四乙酸鉛(3.47g，7.83mmol)，混合物在23℃避光攪拌14小時。然后用15mL乙酸乙酯和10mL水稀釋混合物。用C鹽墊過濾該混合物并分離。水相用另外10mL乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空干燥，得到油狀粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物210.4用硅膠色譜法(10-50％乙酸乙酯的正己烷)純化，得到白色泡沫狀的兩個非對映異構(gòu)體的產(chǎn)物。產(chǎn)量400mg(53％).1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(m，2H)，7.82-7.63(m，2H)，7.57(m，2H)，7.31(m，5H)，6.58(m，1H)，6.17(m，1H)，5.83(m，1H)，5.65(m，1H)，5.31(s，2H)，4.59(s，2H)，2.76and2.28(m，1H)，2.10(m，1H)，2.07(s，3H)ppm.MS(m/z)481.0(M+H+)，503.3(M+Na+)。
化合物210.5a和210.5b
210.5a的合成向210.4(300mg，0.63mmol)在6mL無水二氯甲烷中的溶液中，加入二乙基羥甲基膦酸酯(0.37mL，2.5mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.34mL，1.88mmol)。混合物在23℃攪拌6小時。加入三乙胺(0.44mL，3.15mmol)，然后加水。混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用1M含水的檸檬酸，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后用無水硫酸鈉干燥，真空干燥得到殘余物。這些粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(75-95％乙酸乙酯的正己烷)春化，得到兩個產(chǎn)物，它們是各自如上所示的兩個非對映異構(gòu)體(210.5a和210.5b)。210.5a的產(chǎn)量53mg(14％)。210.5b的產(chǎn)量129mg(35％)。
210.5a的分析數(shù)據(jù)1H NMR(乙腈-d3)δ8.04(d，J＝7.0Hz，2H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，5H)，6.38(d，J＝4.0Hz，1H)，5.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.52(m，1H)，5.41(s，2H)，4.64(s，2H)，4.17(m，4H)，4.08(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝13.7，9.5Hz，1H)，2.66-2.42(m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，6H)ppm.MS(m/z)589.2(M+H+)，611.3(M+Na+)。210.5a的立體化學由另外的2D NMR(2維核磁共振)試驗證實。
210.5b的分析數(shù)據(jù)1H NMR(乙腈-d3)δ8.08(d，J＝7.3Hz，2H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(m，5H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57(m，2H)，5.41(s，2H)，4.66(s，2H)，4.12(m，5H)，3.88(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.25(m，1H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)ppm.MS(m/z)589.0(M+H+)，611.2(M+Na+)。
化合物210.6 210.6的合成向210.5a(110mg，0.19mmol)在3mL乙腈中的溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(0.43mL，3.74mmol)，然后加入碘代三甲基硅烷(0.53mL，3.74mmol)。在23℃攪拌30分鐘后，混合物加熱到40℃并在該溫度下再攪拌4小時。將反應混合物冷卻到23℃。加入三乙胺(0.52mL，3.74mmol)，然后加入水(10mL)。水混合物用5mL二乙醚萃取2次。得到的水溶液在-78℃浴中冷凍，凍干得到黃色固體。該粗產(chǎn)物用反相HPLC(高效液相色譜法)純化，得到210.6為淡黃色固體。產(chǎn)量26mg(34％)，MS(m/z)411.3(M-H-)。
化合物210.7 210.7的合成將膦酸酯210.6(12mg，0.029mmol)，羰基二咪唑(47mg，0.29mmol)和3-正-丁基胺(5.4mg，0.029mmol)溶于0.3mL無水二甲基甲酰胺(DMF)中?；旌衔镌?3℃攪拌4小時。加入MeOH(0.020mL)并再攪拌混合物30分鐘。加入三丁基銨焦磷酸酯(159mg，0.29mmol)在0.63mL無水DMF中的溶液。得到的混合物在23℃攪拌14小時。真空蒸發(fā)混合物以除去大部分DMF。殘余物用5mL水溶解，用離子交換色譜法(DEAE-纖維素樹脂，0-50％三乙基銨重碳酸酯的水)純化，得到白色固體，將它直接應用于下一個反應。
將以上獲得的產(chǎn)物溶于2mL水中。加入1M的氫氧化鈉書溶液0.3mL。在23℃攪拌混合物40分鐘。加入乙酸調(diào)節(jié)溶液的pH至5。溶液用水稀釋，用離子交換柱(DEAE-纖維素樹脂，0-50％三乙基銨重碳酸酯的水)純化，得到二磷酸膦酸酯210.7的白色固體，它是上示結(jié)構(gòu)的三乙基銨鹽。產(chǎn)量10mg(45％兩步)。1H NMR(D2O)δ7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(m，1H)，4.49(m，1H)，4.02-3.65(m，2H)，3.06(m，18H)，2.20(m，2H)，1.14(m，27H)ppm.31P NMR(D2O)δ7.46(d，1P)，-9.45(d，1P)，-23.11(t，1P)ppm.MS(m/z)467.0(M-H-)。
化合物210.8 210.8的合成向210.6(16mg，0.039mmol)在0.4mL水中的溶液中加入NaOH(7.8mg，0.19mmol)。在23℃攪拌溶液1小時。向溶液中加入乙酸(0.012mL)。然后混合物用反相HPLC(用100％水洗脫)純化，得到4.6mg 210.8的白色固體(產(chǎn)率38％)。1H NMR(D2O)δ7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(d，J＝3.4Hz，1H)，5.82(d，J＝7.9Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.68(m，1H)，3.37(m，1H)，2.16(m，2H)ppm.31P NMR(D2O)δ12.60(s，1P)ppm。MS(m/z)615.1(2M-H-)。
實施例211式89的典型化合物的制備 本發(fā)明的典型化合物可以按照上說明的制備。與211.2類的levamisole的4位連接的類似物由R3被保護的原料211.3制備。拆分對映異構(gòu)體后，將保護基團裂解，并將適當?shù)撵⑺狨ネ榛练?11.5上。
作為例子，外消旋甲基醚211.6通過公開的步驟合成(J.Med.Chem.1966，9，545-551)。期望得到的對映體211.7在手性固體和非手性超臨界流體相之間被拆分(TetrahedronAsymme try 1999，10，1275-1281)。在與BBr3反應后，得到酚211.5。用二乙基磷甲基三氟甲基磺酸酯的最后烷基化得到了期望的膦酸酯211.8。
實施例212式90和93的典型化合物的制備 本發(fā)明的典型化合物可以按照以上說明的制備。三元醇212.2可以用恰當?shù)陌⑺狨サ耐榛瘎┻M行選擇性烷基化。氮的脫保護得到膦酸酯212.1。
式90或93的特定化合物可以按照上述說明的制備?；衔?12.3，Boc保護的(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇，通過如Greene，T.，Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的攪拌(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇(WO 99/19338和Evans，G.B.等，Tetrahedron，2000，56，3053，還被報道在Evans，G.B.etal.，J.Med.Chem.2003，46，3412中)和BOC酐進行制備。然后在溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿例如氫化鈉處理化合物212.3。當冒泡停止時，加入二乙基磷甲基三氟甲基磺酸酯(根據(jù)TetrahedronLett.，1986，27，1477制備)，在用三氟乙酸(TFA)去除保護基BOC后，得到希望的膦酸酯212.4。
實施例213式91，92，94和95的典型化合物的制備 可以如上說明的制備本發(fā)明的典型化合物。三元醇213.1的伯醇可以用適當?shù)暮徐⑺狨サ耐榛瘎┻x擇性地烷基化。氮脫去保護得到膦酸酯213.2和213.3。

可以如上說明的制備式91，92，94，和95的特定化合物?；衔?13.4，Boc保護的(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇，通過如Greene，T.，Protective Groups In OrganicSynthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的，攪拌(1S)-1-(9-脫氮鳥嘌呤-9-基)-1，4-二脫氧-1，4-亞氨基-D-核糖醇(WO 99/19338和Evans，G.B.et al.，Tetrahedron，2000，56，3053，也被報道在Evans，G.B.et al.，J.Med.Chem.2003，46，3412中)和BOC酐進行制備。如在Greene，Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，1999中描述的，用TBS基團對伯醇的后續(xù)保護可以用TBSCl和咪唑在溶劑例如CH2Cl2中實現(xiàn)，以提供化合物213.4。然后在溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用堿例如氫化鈉處理化合物213.4。當冒泡停止后，加入二乙基磷甲基三氟甲基磺酸酯(根據(jù)Tetrahedron Lett.，1986，27，1477制備)，在用三氟乙酸(TFA)去除保護基BOC后，得到希望的產(chǎn)物膦酸二酯213.5和213.6的混合物?；衔?13.5和213.6還可以由更加復雜的2’-OH保護的213.4的類似物進行制備，接著用二乙基磷甲基三氟甲基磺酸酯烷基化，專有得到化合物213.5。化合物213.6還可以制備如下通過在3’-OH位置安裝不同的保護基團，然后脫去2’-OH的保護在2’中心用二乙基磷甲基三氟甲基磺酸酯烷基化，然后普遍脫保護。
實施例214式96典型化合物的制備
例如X＝Cl，Br，I，OMs，OTs，OTf其中R1，＝烷基，芳香基R1＝H、烷基、芳香基、鹵代烷基、烯基、芳烷基、芳香基R2＝H、烷基、芳香基、鹵代烷基、烯基、芳烷基、芳香基堿基＝胸腺嘧啶、腺嘌呤，鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷、二氨基嘌呤利用本領域技術人員熟知的保護基團及條件使需保護基團的堿基得到適宜保護。
本發(fā)明的典型化合物可以通過以上說明的制備。希望得到的膦酸酯取代的類似物通過使214.5(根據(jù)美國專利5,464,826中的描述獲得)和各自的烷基化試劑214.6反應制得。以上說明的是通過5’-羥基基團鍵合到2’2’-二氟核苷的膦酸酯的制備。將如美國專利5,464,826中描述的適當保護的堿溶于溶劑例如DMF，THF，并在適當?shù)挠袡C或無機堿的存在下，用含有離去基團，例如，溴，甲磺?；?，甲苯磺酰基或三氟甲磺?；撵⑺狨ピ噭┨幚怼?br> 作為例子，溶于DMF的214.1(依照美國專利5,464,826中描述的制得)，用兩當量的氫化鈉和一當量的根據(jù)J.Org.Chem.1996，61，7697中的方法制備的(甲苯-4-磺?；谆?-膦酸二乙基酯214.8處理，得到對應的膦酸酯214.9，其中所述鍵合是亞甲基。使用以上的步驟但是使用不同的膦酸酯試劑214.6替換214.8，那么得到含有不同鍵合基團的對應產(chǎn)物214.2。
實施例215式97的典型化合物的制備 本發(fā)明的典型化合物可以通過以上說明的制備。包含有多種合適保護的堿的化合物215.5，如根據(jù)美國專利5,464,826引用和制備，可以根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213中報道的方法，被轉(zhuǎn)換成glycal215.10。glycal 215.10然后在醇215.11的存在下用IBr處理，得到中間體215.12(參見J.Org.Chem.1991，56，2642)。中間體215.12的碘化物可以用AgOAc處理得到相應的乙酸酯，其在催化性甲醇中的甲醇鈉的存在下去乙酰化。在乙酸的存在下，用DEAD和PPh3處理得到的醇，接著再用催化性甲醇中的甲醇鈉脫保護，將得到中間體215.3。然后可以將中間體215.3的膦酸酯轉(zhuǎn)換成它們最終想要的形式。
例如，根據(jù)以上引用的步驟(美國專利5,464,826；J.Am.Chem.Soc.1972，94，3213)制備glycal 215.14。然后在二乙基膦酰甲醇，215.8存在下用IBr處理glycal 215.14，得到中間體215.15(參見J.Org.Chem.1991，56，2642)。然后中間體215.15用AgOAc處理，接著用催化性MeOH中的NaOMe脫保護。然后通過與在THE中的DEAD/PPh3和HOAc的Mitsunobu反應，接著第二次催化NaOMe/MeOH脫保護，將此化合物轉(zhuǎn)換成215.16。尿嘧啶到胞嘧啶的堿轉(zhuǎn)化是在用Bioorg.Med.Lett.1997，7，2567中的方法乙?；摫Ｗo之前進行的。在合成順序中的任何點，需要時，可以將膦酸酯轉(zhuǎn)化成具有希望的取代的膦酸酯。使用上面的步驟但是用不同的膦酸酯試劑215.11代替215.8，那么得到含有不同鍵合基團的相應產(chǎn)物215.3。
實施例216式98的典型化合物的制備
本發(fā)明的典型化合物可以通過以上說明的制備。含有磷的merimepodib類似物216.2由母體化合物通過烷基化合成。Merimepodib(216.1)依照US 6,054,472和US 6,344,465中描述的方法制備得到。以上顯示的是216.2的制備步驟。將merimepodib(216.1)的甲氧基基團使用恰當?shù)脑噭?，例如三溴化硼去甲基化為酚OH。然后在適當?shù)挠袡C或無機堿的存在下，通過用含有離去基團，例如，溴，甲磺?；妆交酋；蛉谆酋；撵⑺狨ピ噭?16.7處理，在合適的質(zhì)子惰性溶劑例如DMF中，將膦酸酯一部分引入至酚OH上。
例如，216.1的二氯甲烷溶液用三溴化硼處理，得到去甲基化的化合物216.8?；衔?16.8然后用碳酸銫和一當量的(三氟甲磺酰氧基)甲基膦酸二乙酯216.9處理，得到merimepodib-膦酸酯216.0，如上所示其中所述鍵合是亞甲基基團。使用以上的步驟但是用不同的膦酸酯試劑216.7，可以得到含有不同鍵合基團的相應產(chǎn)物216.2。
實施例217式99和100的典型化合物的制備
本發(fā)明的典型化合物可以如以上說明的制備。含有咪唑的中間體217.13由醛217.12通過Shih在Tetrahedron Lett.1993，34，595中的方法合成?；衔?17.12是通過US 5,807,876，US 6,054,472，和US 6,344,465中描述的兩-步方法制備的。用恰當?shù)脑噭?，例?-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)氯化物保護咪唑，并且通過在US6,054,472和US 6,344,465中關于合成216.1的類似方法將化合物217.14轉(zhuǎn)化成217.15。在除去217.15的咪唑上的保護基團后，如下所式將含有膦酸酯的部分引入到咪唑上。
例如，化合物217.15在回流條件下用在THF中的四丁基銨氟化物處理，并使用氫化鈉作為堿用217.9將得到的217.6用烷基化，得到兩個異構(gòu)體217.17和217.18，用色譜法分離他們。
實施例218式101的典型化合物的制備
本發(fā)明的典型化合物可以按照以上說明的制備。以上說明的是merimepodib類似物218.5.的制備。通過文獻方法(Ichikawa andIchibagase Yakugaku Zasshi 1963，83，103；Norio，A.et al.Tetrahedron Lett.1992，33(37)，5403)制得四取代的苯衍生物。在酚OH用恰當?shù)谋Ｗo基團(例如苯甲基)保護后，用US 6,054,472，和US 6,344,465中所述的合成216.1的相同方法合成了化合物218.21。在保護基被去除后，含有膦酸酯的部分使用含有恰當離去基團的膦酸酯試劑218.7被引入到酚OH中。

例如，218.2的溶液，依照Norio et al.(Tetrahedron Lett.1992，33(37)，5403)的方法制備，用在DMF中的氫化鈉和芐基溴處理，得到218.23?；衔?18.23依照US 6,054,472和US 6,344,465中關于由217.12合成216.1的一系列步驟被轉(zhuǎn)化成218.24。在通過催化氫化除去218.24的苯甲基保護基團后，通過在DMF中用氫化鈉和一當量的(三氟甲磺酰氧基)甲基膦酸二乙酯218.7將得到的酚烷基化，連接帶有膦酸酯的部分，得到218.25。
實施例219式102的典型化合物的制備 本發(fā)明的典型化合物可以按照以上說明的制備。merimepodib類似物219.6的合成在上面有描述?；衔?19.26，合成216.1過程中的中間物，用羰基二咪唑或三光氣處理，然后用具有連接膦酸酯部分的柄的化合物219.27處理。含有額外取代基的化合物219.27是由用氰基和硝基基團三取代的酚合成的，他可以在市場上得到也可以依照文獻的方法制備(Zolfigol，M.A.et.al.Indian J.Chem.Sect.B 2001，40，1191；De Jongh，R.O.et al.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1968，87，1327)。使用US 6,054,472，和US 6,344,465中描述的關于216.1合成的方法將得到的219.28轉(zhuǎn)化成219.29。219.29的苯甲基脫保護后，連接219.6的膦酸酯部分。
例如，依照De Jongh，R.O.et al.(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas1968，87，1327)的方法將化合物219.30的溴取代基用氰基取代，并將甲氧基轉(zhuǎn)化成苯甲氧基作為保護基，得到化合物219.31。用甲硼烷選擇性將氰基還原為氨甲基后，氨基用Boc基團保護，然后用氯化錫(II)還原硝基基團，生成化合物219.32。然后依照US 6,054,472和US6,344,465中關于合成216.1所描述的，用化合物219.26和羰基二咪唑的反應混合物處理該取代的苯胺219.32，形成脲219.33。化合物219.33容易被轉(zhuǎn)化成219.34，含有苯甲氧基的216.1的類似物。使用催化氫化去除去苯甲基的保護，然后在碳酸銫的存在下用219.9連接膦酸酯部分，制成219.34。
實施例220 本發(fā)明的范例化合物的合成方案518-1 恰當?shù)难趸瘎┛梢詫?18-1.3中所示的伯醇(5’-羥基)轉(zhuǎn)化成羧酸或其對應的酯。在酯的情況下，另外的去保護步驟將得到羧酸，518-1.4。在文獻中有多種氧化方法并且可以在這里被應用。這些包括但不局限下面的方法(i)吡啶鎓重鉻酸鹽在Ac2O，t-BuOH，和二氯甲烷制備t-丁基酯，然后用試劑例如三氟乙酸除去保護，將酯轉(zhuǎn)化成對應的羧酸(參見Classon，et al，Acta Chem.Scand.Ser.B；39；1985；501-504.Cristalli，et al；J.Med Chem.；31；1988；1179-1183.)；(ii)二乙酸碘代苯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧，乙腈中的游離基(TEMPO)，制備羧酸(參見Epp，et al；J.Org.Chem.64；1999；293-295.Jung et al；J.Org.Chem；66；2001；2624-2635.)；(iii)高碘酸鈉，氯化釕(III)在氯仿中制備羧酸(參見Kim，et al，J Med.Chem.37；1994；4020-4030.Homma，et al；J.Med.Chem.；35；1992；2881-2890)；(iv)三氧化鉻在乙酸中制備羧酸(參見Olsson et al；J.Med Chem.；29；1986；1683-1689.Gallo-Rodriguez et al；J.Med.Chem.；37；1994；636-646)；(v)高錳酸鉀在含水氫氧化鉀中制備羧酸(參見Ha，et al；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Franchetti，et al；J.Med.Chem.；41；1998；1708-1715.)；(vi)來源于S.Maltophilia的核苷氧化酶得到羧酸(參見Mahmoudian，et al；Tetrahedron；54；1998；8171-8182.)。
用四乙酸鉛(IV)(LG＝OAc)，由518-1.4制備518-1.5，在以下文獻在中有描述Teng et al；J.Org.Chem.；59；1994；278-280和Schultz，et al；J.Org.Chem.；48；1983；3408-3412。當四乙酸鉛(IV)和氯化鋰合用時(參見Kochi，et al；J.Am.Chem.Soc.；87；1965；2052)，得到相應的氯化物(1.5，LG＝Cl)。四乙酸鉛與N-氯琥珀酰亞胺聯(lián)用可以得到相同的產(chǎn)物(1.5，LG＝Cl)(參見Wang，et al；Tet.Asym.；1；1990；527 and Wilson et al；Tet.Asym.；1；1990；525)。可以選擇地，通過三甲基甲硅烷基溴處理，醋酸鹽離去基團(LG)也可以被轉(zhuǎn)換成其他的離去基團例如溴化物以得到518-1.5((參見Spencer，et al；J.Org.Chem.；64；1999；3987-3995)。
518-1.5(LG＝O Ac)與多種親核體的偶聯(lián)在文獻中有描述Teng et al；Synlett；1996；346-348和US 6,087,482；54欄64行到55欄20行。特別是描述了518-1.5和二乙基羥基甲基膦酸酯在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMS-OTf)的存在下的偶聯(lián)?？梢灶A想具有HO-連接體-PORP1RP2的一般結(jié)構(gòu)的其他化合物也可以被應用，只要在這些化合物中的官能團與偶聯(lián)反應條件兼容。在公開的文獻中有很多描述518-1.5(LG＝鹵素)與多種醇的偶聯(lián)?？梢杂煤芏嘣噭┐龠M此反應，例如銀(I)鹽(參見Kimet al；J.Org.Chem.；56；1991；2642-2647，Toikka et al；J.Chem.Soc.Perkins Trans.1；13；1999；1877-1884)，汞(II)鹽(參見Veeneman et al；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；106；1987；129-131)，三氟化硼二乙基醚合物(參見Kunz et al；He1.Chim Acta；68；1985；283-287)，氯化錫(II)(參見O’Leary et al；J.Org.Chem.；59；1994；6629-6636)，醇鹽(參見Shortnacy-Fowler et al；NucleosidesNucleotides；20；2001；1583-1598)，和碘(參見Kartha et al；J.Chem.Soc.Perkins Trans.1；2001；770-772)。這些方法在用不同的離去基團(LG)形成518-1.5中可以選擇性地與不同的方法結(jié)合使用，以制備518-1.6。
從化合物中保護基團的引入和去除在有機合成中是一項常規(guī)實踐的技術。在公開的文獻中，可獲得該技術信息的很多來源，例如，Greeneand Wuts，有機合成中的保護基團(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，3rdEd.，John Wiley & Sons，Inc.，1999。主要目的是暫時轉(zhuǎn)化官能團，以便它在后來一系列反應中將保存下來。然后，原始官能團通過預想的去保護過程可以被恢復。因此，從518-1.1到518-1.2的轉(zhuǎn)化，518-1.2 to到518-1.3的轉(zhuǎn)化，和從518-1.6到518-A的轉(zhuǎn)化是想，當保存的官能團已經(jīng)存在于化合物結(jié)構(gòu)中時，允許轉(zhuǎn)化(從518-1.3到518-1.6)的核心成分存在。
三氮唑核苷(518-2)的5’-羥基可以用恰當?shù)谋Ｗo基團選擇性保護。產(chǎn)物518-3，可以在催化量的4-二甲氨基吡啶的存在下用苯甲酰氯，恰當?shù)膲A處理，以將2’-和3’-羥基轉(zhuǎn)化成他們相應的苯甲酰酯，518-4。5’-羥基可以被選擇性地除保護得到5。按照US 6,087,482中圖2關于類似化合物所述的方法，可以三步序列將518-4轉(zhuǎn)化成518-7。在含有膦酸酯基團的恰當醇的存在下，可以用偶聯(lián)試劑，例如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯處理518-7，制得518-8。最后，用含水氫氧化鈉處理518-8，可以脫去2’-和3’-羥基得到518-1。著重指出的是，518-8和518-1中的RP1和RP2并不需要相同。
一般結(jié)構(gòu)518-1.1的多種化合物可以使用文獻中描述的方法制備，也可以商業(yè)來源買到。下面的是關于制備一般結(jié)構(gòu)518-1.1的多種化合物的信息的好來源Townsend，Chemistry of Nucleosides andNucleotides，Plenum Press，1994；和Vorbruggen and Ruh-Pohlenz，Handbook of Nucleoside Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，2001。一些示范性前體，原料和它們的商業(yè)來源包括 購自Aldrich LG＝OH，Aldrich Cat.No.R175-7基于ACD檢索，Cat.No.85729-7從各種商業(yè)來源可獲得約300LG＝OAc，R＝苯甲?；?，AldrichCat.No.15.901-8
方案518-2中的化合物518-2.1使用(WO 01/90121，第115頁，表格)描述的方法制備。518-2.1中的5’-羥基保護為t-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚，2’-和3’-羥基可被保護為苯甲酰(Bz)酯，得到518-2.2。然后可以將5’-羥基脫去保護得到518-2.3。用二乙酸碘代苯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，游離基(TEMPO)氧化，將伯醇轉(zhuǎn)化為相應的酸518-2.4。用四乙酸鉛進一步氧化518-2.4可以制得518-2.5。通過TMS-OTf實現(xiàn)的518-2.5和二乙基羥基甲基膦酸酯(從Sigma-Aldrich，Cat.No.39,262-6獲得)之間的偶聯(lián)，可以制得518-2.6。用TMS-Br處理518-2.6，可以將磷酸二酯轉(zhuǎn)化成相應的膦酸518-2.7。2’-和3’-羥基的的去保護得到518-2.8，作為一般結(jié)構(gòu)518-A的實例，其中堿是腺嘌呤，R1，R5，和R6是氫，R2是甲基基團，R3和R4是羥基基團，連接體是亞甲基基團，并且RP1和RP2都是羥基。
方案518-2 518-2.7和518-2.8中的膦酸被用作實例用來解釋說明。其他形式的膦酸酯可以通過膦酸或其他的形式，如相應的二酯制得。詳細資料參見部分INTERCONVERSIONS OF PHOSPHONATES。
在其L-構(gòu)型中帶有糖部分的一般結(jié)構(gòu)518-1.1的很多化合物可以通過市場得到或依照公開的文獻描述的方法制得。以前討論的L-核苷類似物的反D-構(gòu)型對映異構(gòu)體可以由為518-3.1，518-3.2，和518-3.3的反對映異構(gòu)體的前體制備。方案518-3描述了518-3.1，518-3.2，和518-3.3的相反對映異構(gòu)體的制備。
方案518-3 使用上面方案518-3中概述的的反應序列，可以將可商業(yè)獲得的原料518-4.1轉(zhuǎn)化成518-4.4，它是518-3.1的反對映異構(gòu)體。四氧化鋨催化的二羥基化反應應該選擇性地在羥甲基的叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚的相反面引入二醇。中間體518-4.3中的二醇可以被保護為TBDMS醚。在低溫下內(nèi)酯的氫化二異丁基鋁還原應該產(chǎn)生518-4.6，它通過乙酰化作用可被轉(zhuǎn)化成518-4.6。518-4.6的脫保護應該產(chǎn)生L-核糖(518-4.7)。?；磻梢詫?18-4.7中的所有羥基基團轉(zhuǎn)化為對應的苯甲酰酯。與多種核堿(nucleobases)的標準偶聯(lián)反應應該產(chǎn)生518-4.10，它是518-3.3的反對映異構(gòu)體。
方案518-4 在US 2002/0156030 A1，第6頁，0078段到0079段中描述了3-氰基-1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-D-呋喃核糖)-1，2，4-三唑(518-2)的制備。用這種原料，分別使用方案518-4和518-5中概述的化學轉(zhuǎn)化序列可以合成甲酰胺化合物518-1(方案518-4)或甲脒化合物518-1(方案518-5)。
方案518-5
可以使用恰當?shù)谋Ｗo，去保護步驟(參見Greene and Wuts，(1999)Protective Groups in Organic Synthesis，)制備518-3，其中5’-羥基被保護，2’，和3’-羥基不被保護(方案518-4和518-5)。后來的保護和去保護步驟可以引入保護基團例如苯?；?’，和3’-羥基上，如在518-4中流下5’-羥基未保護。氧化可以將518-4中的伯醇轉(zhuǎn)化成相應的羧酸或它的酯。酯的任選去保護可以得到酸形式的產(chǎn)物518-5。用氧化劑例如四乙酸鉛的進一步氧化可以將518-5轉(zhuǎn)化成518-6，其中離去基團是醋酸鹽。在恰當?shù)呐悸?lián)試劑，例如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的存在下，用含有膦酸酯的醇處理518-6，將得到產(chǎn)物518-8。最后，用US 2002/0156030A1，第6頁，0081段中描述的步驟處理518-8，應該得到產(chǎn)物518-1。著重指出的是，518-7、518-8和518-1中的RP1和RP2并不需要相同。
方案518-6
將叔-丁基過氧化氫(t-BuOOH)的苯(68％，3當量)溶液，在室溫下逐滴加入到烯丙基醇518-1(依照Tet.Letters(1997)382355-58的描述合成)和VO(acac)2的苯溶液中(最后濃度為0.1M)(方案518-6)。室溫下攪拌1小時后，向反應混合物中加入水飽和的Na2S2O3。得到溶液用EtOAc萃取，然后用水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-2用硅膠柱色譜法純化。
環(huán)氧化物518-2和對-茴香基氯二苯甲烷(1.5當量)溶于無水吡啶(0.17M)中，25℃攪拌2天。減壓去除溶劑，殘余物用EtOAc溶解。有機相用水，飽和的含水NaHCO3洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，得到的粗產(chǎn)物518-3用硅膠柱色譜法純化。
向甲基三苯鏻溴化物(2eq)的無水THF溶液中，在-78℃加入n-丁基鋰(2.2eq)。溶液加溫到室溫并攪拌20分鐘。冷卻到-78℃后，將該溶液加入在THF中被完全保護的518-3(最后濃度為0.06M)。反應混合物溫至室溫并攪拌12小時，此時加入水，然后用二乙醚萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-4用硅膠柱色譜法純化。
將氫化鈉(1eq)和2-氨基-4-氯-7H吡咯并[2，3-d]吡啶(1eq)溶于無水DMF(0.06M)中，在120℃攪拌10分鐘。然后加入518-4的DMF溶液，在120℃攪拌反應混合物12小時，此時減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2，用H2O洗滌，硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-5用硅膠柱色譜法純化。
將化合物518-5溶于二氯甲烷中，然后加入到1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Aldrich，Dess-Martinperiodinane，4eq)的二氯甲烷溶液(最終濃度為0.06M)中。反應混合液在室溫下攪拌4小時，此時用EtOAc稀釋，并倒入到硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機層并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-6用硅膠柱色譜法純化。
在-78℃下將酮518-6的無水THF溶液加入甲基溴化鎂(4eq)的無水THF(0.1M)溶液。在-60℃攪拌反應混合物12小時，此時反應用水飽和NH4Cl溶液猝滅?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，用EtOAc洗滌。合并的有機相用飽和的含水NH4Cl、水洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物7用硅膠柱色譜法純化。
醇518-7的無水THF溶液(0.06M)，用氟化四丁基胺(1.5eq)的THF(0.06M)溶液在室溫下處理。反應混合物攪拌3小時，此時蒸發(fā)溶劑。粗的去甲硅烷基化的二醇518-8用硅膠柱色譜法純化。
向二醇518-8和苯磺酸二異丙氧基磷酰甲基酯(1.2eq)的無水DMF溶液(0.1M)中，加入叔-丁醇鎂(1eq)。反應混合物加熱到80℃C12小時。冷卻到室溫后，加入1N檸檬酸，并用EtOAc萃取。有機相用飽和的含水NaHCO3中和，然后用飽和的含水NaCl洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-9用硅膠柱色譜法純化。
將化合物518-9溶于80％乙酸中，室溫攪拌12小時。除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-10用硅膠柱色譜法純化。
將膦酸酯518.10和2，6-二甲基吡啶(8eq)溶于CH3CN中，用三甲基甲硅烷基碘化物(8eq)處理。室溫攪拌3小時后，加入三乙胺(8eq)，然后加入甲醇。除去溶劑后，粗產(chǎn)物518-11用硅膠柱色譜法純化。
將膦二酸518-11溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷，用4N NaOH處理，加熱到100℃4小時。冷卻到室溫后，混合物用4N HCl中和。除去溶劑后，用硅膠柱色譜法純化得到粗產(chǎn)物518-12。
方案518-7
化合物518-13(Paquette et al J.Org.Chem.(1997)621730-1736)用p-甲氧基芐基溴化物(1.5eq.)，氫化鈉(1.4eq)在無水DMF中，于室溫下處理(方案518-7)。反應用TLC監(jiān)測到518-13消失。然后通過添加飽和的含水氯化銨猝滅反應。用二乙醚萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠凝膠色譜法純化得到518-14。
將518-14的THF溶液在氮氣下，逐滴加入n-BuLi(1.2eq)的THF溶液。-78℃下攪拌溶液1小時。加入過量的HMPA(1.4eq)。10分鐘后，加入MeI(5eq)的THF溶液。-78℃下再5小時，加入20％NaH2PO4水溶液，并將混合物升溫到室溫。用二乙醚萃取，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到518-15。
向化合物518-15的二氯甲烷和水溶液中，加入二氯代二氰基醌(DDQ)。在室溫下攪拌2小時后，用二氯甲烷萃取混合物，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化得到518-16。
向518-16的二氧雜環(huán)己烷溶液中，室溫下加入三苯基膦(2eq.)，2-氨基-6-氯嘌呤(2eq)。通過注射器逐滴加入二異丙基偶氮二羧化物(2eq，DIAD)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枇硗?小時。加入水猝滅反應。用乙酸乙酯萃取，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到518-17。
作為選擇，可以依照Crimmins，M.T.(1998)Tetrahedron549229-9272描述的方法加入核堿，例如偶合至環(huán)戊基醋酸酯的鈀。
向化合物518-17的THF溶液中，室溫下加入1M氟化四丁基銨(1.2eq，TBAF)。再過幾小時后，加入氯化銨的飽和溶液。用乙酸乙酯萃取，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到518-18。
將化合物18，二乙基溴甲基磷酸酯(1.5eq)和t-丁醇鋰(1.5eq)依次加入到DMF中?；旌衔镌?0℃攪拌幾小時?；旌衔锢鋮s到室溫后，加入1M KH2PO4溶液。用乙酸乙酯萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到518-19。
向518-19的丙酮溶液中，加入N-甲基嗎啉N-氧化物(2eq)和四氧化鋨(0.2eq)。混合物在室溫下攪拌16小時。加入1M亞硫酸納水溶液。在室溫下再攪拌1小時后，蒸發(fā)混合物去掉大部分丙酮。含水殘余物冷凍，凍干得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用反相HPLC純化得到518-20。
將碘三甲基硅烷(8eq，TMS-I)加入到518-20，2，6-二甲基吡啶(8eq)和乙腈的混合物中。室溫下攪拌2小時后，將混合物倒在冰上?；旌衔锶缓罄鋬?，凍干得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用反相HPLC純化得到518-21。
將518-21溶于4N NaOH水溶液中，并回流幾小時。將混合物冷卻到室溫，用4N HCl中和，用反相HPLC純化得到518-22。
化合物518-22用已知的方法可以轉(zhuǎn)化成相應的二膦酰膦酸酯518-23和藥物前體。
方案518-8
將3-環(huán)戊基-1-醇 518-24(108uL，1.2mmol，1.2eq)溶于5mL無水THF(方案518-8)。溶液冷卻到0℃。通過注射器加入1.35Mn-BuLi(0.89mL，1.2mmol，1.2eq)溶液。10分鐘后，加入二異丙基膦酰甲基p-甲苯磺酸酯(350mg，1.0mmol，1.0eq)?；旌衔镌?5℃水浴中攪拌3.5小時。用pH7的磷酸鹽緩沖水液猝滅反應。用二乙醚萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(用45％乙酸乙酯的正己烷洗脫)得到178mg的518-25(68％)。
向518-25(168mg，0.69mmol，1eq)溶于12mL丙酮的溶液中，加入在8mL水中的273mg NaHCO3?；旌衔锶缓罄鋮s到0℃。5分鐘內(nèi)分批加入4mL水中的過硫酸氫鉀(519mg，0.85mmol，1.3eq)。劇烈攪拌混合物2.5小時。然后真空蒸發(fā)混合物以除去大部分丙酮。用乙酸乙酯萃取含水殘余物得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化，得到澄清的油狀物518-26。
向518-26(21mg，0.076mmol，1.0eq)在0.25mL DMF溶液中，加入胞嘧啶(13mg，1.5eq)，碳酸銫(6mg，0.25eq)和t-丁醇鎂。混合物加熱到140℃幾小時后。冷卻到室溫后，反應混合物用反相HPLC法純化得到12.5mg的518-27(42％)。1H NMR(CDCl3)δ9.60(br s，1H)，8.96(br s，1H)，7.87(d，1H)，6.21(d，1H)，4.84(m，1H)，4.78(m，2H)，4.43(m，1H)，4.08(s，1H)，3.72(m，2H)，2.82(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(m，2H)，1.38(m，12H)ppm。
作為選擇，WO 03/105770描述的方法可被用于將具有親核胺的核堿添加到環(huán)氧化環(huán)戊基上。
從518-27到518-28的轉(zhuǎn)化在以上方案518-2中有描述。518-28轉(zhuǎn)化為相應的二磷酸膦酸酯518-29并且磷前體藥物，例如518-30可以使用這里描述的方法來完成。
環(huán)戊基中間體518-31可以由與US5206244和US5340816描述的那些類似的方法制備(方案518-4)。二醇518-31轉(zhuǎn)化成環(huán)戊烯酮518-32，并在恰當?shù)撵⑺狨ゴ即嬖谙?，用IBr處理得到518-33。轉(zhuǎn)化置換碘化物518-33，得到環(huán)戊酮中間體518-34。Nysted亞甲基化(methylenation)(US 3865848；Aldrichim. Acta(1993)2614)得到環(huán)外亞甲基518-35，它可被去除保護得到518-36。
環(huán)戊酮518-34可能是通過還原成環(huán)戊基518-37，或者通過維蒂希(Wittig)或Grubb烯烴化成烯基518-38形成本發(fā)明其它化合物的通用中間體。
方案518-9 方案518-10顯示，中間體518-39轉(zhuǎn)化為鳥苷基環(huán)戊烯酮518-40(J.Am.Chem.Soc.(1972)943213)，然后用IBr和二乙基磷酸甲醇處理，得到碘化物518-41(J.Org.Chem.(1991)562642)。用AgOAc親核取代得到醋酸酯518-42。使用Nysted的步驟亞甲基化作用后(US3865848；Aldrichim.Acta 1993，26，14)，得到518-43，通過添加甲醇鈉除去醋酸酯基團并且產(chǎn)物醇用Mitsunobo方案被轉(zhuǎn)化，第二次醋酸酯脫保護得到518-44。518-44用氟化四-丁基銨(TBAF)脫甲硅烷基將得到518-45。
方案518-10 具體實施方案
實施例221 本發(fā)明典型化合物的合成 519-1的合成向3’-脫氧尿苷(995mg，4.36mmol)的8mL無水吡啶溶液中，加入t-丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPS-Cl，1.38g，5.01mmol)，和4-二甲胺基吡啶(DMAP，27mg，0.22mmol)。混合物在23C攪拌14小時，然后在冰水浴中冷卻到0C。向該混合物中加入苯甲酰氯(735mg，0.61mL，5.2mmol)?；旌衔锷郎氐?3℃并再攪拌2小時。真空濃縮混合物得到糊狀物，其在水和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯萃取一次。合并的乙酸乙酯層依次用1M檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，真空干燥得到黃色油狀粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(15-65％乙酸乙酯的正己烷)得到無色油狀物。產(chǎn)量1.35g(54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.40(m，13H)，5.99(s，1H)，5.58(m，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，2.43(m，1H)，2.21(m，1H)，1.03(s，9H)ppm.MS(m/z)571.1(M+H+)，593.3(M+Na+)。
實施例222 本發(fā)明示范性化合物的合成 520-2的合成向519-1(1.31g，2.3mmol)的5mL無水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入苯甲基氯甲基醚(0.54g，3.45mmol)，N，N-二異丙基乙胺(446mg，0.60mL，3.45mmol)?；旌衔镌?3℃攪拌4小時。加入水?；旌嫌靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ袡C層依次用1M檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，它無須進一步純化被用于下一步的反應。
將上一步得到的粗產(chǎn)物溶于9mL THF。溶液冷卻到0C。通過注射器加入1M TBAF溶液(4.6mL，4.6mmol)?；旌衔锷郎氐?3℃并再攪拌2小時。再加入1M TBAF溶液2.3mL?；旌衔镌?3℃再攪拌2小時。向該溶液中加入飽和氯化銨水溶液?；旌衔镎婵照舭l(fā)除去大部分的THF。水層用乙酸乙酯萃取。水層用鹽水洗滌。然后用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)物。用硅膠色譜法純化(30-80％乙酸乙酯的正己烷)得到白色固體，520-2的產(chǎn)量805mg(77％兩個步驟)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(m，3H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(m，5H)，5.98(s，1H)，5.78(d，J＝7.9Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.31(s，2H)，5.22(m，1H)，4.57(s，2H)，4.41(m，1H)，3.80(m，1H)，3.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15(m，1H)ppm.MS(m/z)453.1(M+H+)，475.3(M+Na+)。
實施例223 本發(fā)明示范性化合物的合成 521-3的合成向520-2(800mg，1.77mmol)的3.5mL乙腈/水的1∶1混合物中，加入二乙酸碘苯(1.25g，3.89mmo l)，和TEMPO(55mg，0.35mmol)?；旌衔镌?3℃攪拌14小時?；旌衔锶缓笤?78℃浴中冷凍，并凍干得到固體殘余物。該殘余物用硅膠色譜法純化(0-15％甲醇的二氯甲烷)，得到白色固體產(chǎn)物521-3。產(chǎn)量735mg(89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，2H)，7.68(m，1H)，7.58(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(m，5H)，6.04(s，1H)，5.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.31(s，2H)，4.87(m，1H)，4.58(s，2H)，2.40-2.20(m，2H)ppm.MS(m/z)467.1(M+H+)，489.3(M+Na+)。
實施例224 本發(fā)明示范性化合物的合成
522-4的合成向521-3(730mg，1.57mmol)和吡啶(0.51mL，6.26mmol)在7mL無水DMF中的去氧溶液中，加入四乙酸鉛(3.47g，7.83mmol)。混合物在23℃避光攪拌14小時。混合物用15mL乙酸乙酯和10mL水稀釋。該混合物用C鹽墊過濾并分離。水相用另外10mL乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)得到油狀粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物522-4用硅膠色譜法純化(10-50％乙酸乙酯的正己烷)，得到白色泡沫狀的兩個非對映異構(gòu)體的產(chǎn)物。產(chǎn)量400mg(53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(m，2H)，7.82-7.63(m，2H)，7.57(m，2H)，7.31(m，5H)，6.58(m，1H)，6.17(m，1H)，5.83(m，1H)，5.65(m，1H)，5.31(s，2H)，4.59(s，2H)，2.76 and 2.28(m，1H)，2.10(m，1H)，2.07(s，3H)ppm.MS(m/z)481.0(M+H+)，503.3(M+Na+)。
實施例225 本發(fā)明示范性化合物的合成
523-5a的合成向522-4(300mg，0.63mmol)的6mL無水二氯甲烷溶液中，加入二乙基羥基甲基膦酸酯(0.37mL，2.5mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.34mL，1.88mmol)。混合物在23℃攪拌6小時。加入三乙胺(0.44mL，3.15mmol)，然后加入水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機層依次用1M的檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到殘余物。該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(75-95％乙酸乙酯的正己烷)得到兩個產(chǎn)物，如上所示他們是彼此非對映異構(gòu)體(523-5a和523-5b)，523-5a的產(chǎn)量53mg(14％)，523-5b的產(chǎn)量129mg(35％)。
5a的分析數(shù)據(jù)1H NMR(乙腈-d3)δ8.04(d，J＝7.0Hz，2H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，5H)，6.38(d，J＝4.0Hz，1H)，5.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.63(m，1H)，5.52(m，1H)，5.41(s，2H)，4.64(s，2H)，4.17(m，4H)，4.08(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，3.92(dd，J＝13.7，9.5Hz，1H)，2.66-2.42(m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，6H)ppm.MS(m/z)589.2(M+H+)，611.3(M+Na+)。523-5a的立體化學通過另外的2維NMR試驗證實。
523-5b的分析數(shù)據(jù)1H NMR(乙腈-d3)δ8.08(d，J＝7.3Hz，2H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(m，5H)，6.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.57(m，2H)，5.41(s，2H)，4.66(s，2H)，4.12(m，5H)，3.88(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.25(m，1H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)ppm.MS(m/z)589.0(M+H+)，611.2(M+Na+)。
實施例226 本發(fā)明示范性化合物的合成
524-6的合成向523-5a(110mg，0.19mmol)的3mL乙腈溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(0.43mL，3.74mmol)，然后加入碘三甲基硅烷(0.53mL，3.74mmol)。在23C攪拌30分鐘后，混合物被加熱到40℃并在該溫度下再攪拌4小時。反應混合物冷卻到23℃。加入三乙胺(0.52mL，3.74mmol)，然后加入水(10mL)。含水混合物用5mL二乙醚萃取兩次。得到的水溶液在-78℃浴中冷凍，并凍干得到黃色固體。該粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到淺黃色固體524-6。產(chǎn)量26mg(34％)。MS(m/z)411.3(M-H-)。
實施例227 本發(fā)明示范性化合物的合成 525-7的合成將膦酸酯524-6(12mg，0.029mmol)，羰基二咪唑(47mg，0.29mmol)，和三-n-丁胺(5.4mg，0.029mmol)溶于0.3mL二甲基甲酰胺(DMF)中?；旌衔镌?3℃攪拌4小時。加入MeOH(0.020mL)，然后繼續(xù)攪拌混合物30分鐘。加入三丁基銨焦磷酸酯(159mg，0.29mmol)的0.63mL無水DMF的溶液。在23℃攪拌得到的混合物14小時。然后真空蒸發(fā)混合物除去大部分的DMF。將殘余物溶于5mL水，并用離子交換色譜法純化(DEAE-纖維素樹脂，0-50％三乙基銨重碳酸鹽的水溶液)，得到白色固體，它被直接用于下面的反應。
將上面得到的產(chǎn)物溶于2mL水中。加入1M的氫氧化鈉水溶液0.3mL。在23℃攪拌混合物40分鐘。添加乙酸調(diào)節(jié)溶液pH至5。用水稀釋溶液，用離子交換柱純化(DEAE-纖維素樹脂，0-50％三乙基銨重碳酸鹽的水溶液)，得到白色固體二磷酸膦酸酯525-7，它是如上所示結(jié)構(gòu)的三乙基銨鹽。產(chǎn)量10mg(45％兩步)。1H NMR(D2O)δ7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.89(m，1H)，5.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(m，1H)，4.49(m，1H)，4.02-3.65(m，2H)，3.06(m，18H)，2.20(m，2H)，1.14(m，27H)ppm.31P NMR(D2O)δ7.46(d，1P)，-9.45(d，1P)，-23.11(t，1P)ppm.MS(m/z)467.0(M-H-)。
實施例228 本發(fā)明示范性化合物的合成 526-8的合成向524-6(16mg，0.039mmol)的0.4mL水溶液中，加入NaOH(7.8mg，0.19mmol)。溶液在23℃攪拌1小時。向溶液中加入乙酸(0.012mL)?；旌衔镉梅聪郒PLC(用100％水洗脫)純化，得到白色固體526-8 4.6mg(產(chǎn)率38％)。1H NMR(D2O)δ7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.86(d，J＝3.4Hz，1H)，5.82(d，J＝7.9Hz，1H)，4.48(m，1H)，3.68(m，1H)，3.37(m，1H)，2.16(m，2H)ppm.31P NMR(D2O)δ12.60(s，1P)ppm.MS(m/z)615.1(2M-H-)。
方案526-1 將叔-丁基過氧化氫(t-BuOOH)的苯(68％，3eq)溶液，室溫下逐滴加入烯丙基醇526-1(依照Tet.Lett.，382355(1997)描述的合成)和VO(acac)2的苯溶液(最終濃度0.1M)(方案526-1)。室溫下攪拌1小時后，向反應混合物中加入飽和的Na2S2O3水溶液。得到的溶液用EtOAc萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-2用硅膠柱色譜法純化。
將環(huán)氧化物526-2和p-茴香基氯二苯甲烷(1.5eq)溶于無水吡啶(0.17M)中，在25℃攪拌2天。減壓除去溶劑，并將殘余物溶解于EtOAc中。有機相用水、飽和的含水NaHCO3洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-3用硅膠柱色譜法純化。
在-78℃向甲基三苯鏻溴化物(2eq)溶于無水THF溶液中，加入n-丁基鋰(2.2eq)。溶液升溫到室溫并攪拌20分鐘。再冷卻到-78℃后，將溶液加入THF中的被完全保護的環(huán)氧化物526-3(最終0.06M)。反應混合物升溫到室溫并攪拌12小時，此時加入水，用二乙醚萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-4用硅膠柱色譜法純化。
將氫化鈉(1eq)和2-氨基-4-氯-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶(1eq)溶于無水DMF(0.06M)中，并在120℃攪拌10分鐘。然后加入526-4的DMF溶液，反應混合物在120℃再攪拌12小時，此時減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于CH2Cl2，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-5用硅膠柱色譜法純化。
將化合物526-5溶解于二氯甲烷中，加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮(Aldrich，Dess-Martinperiodinane，4eq)的二氯甲烷溶液(最終濃度為0.06M)。反應混合物在室溫下攪拌4天，此時用EtOAc稀釋，并將其加入到硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉水溶液的溶液中。分離有機層，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物6用硅膠柱色譜法純化。
將酮526-6的無水THF溶液，在-78℃加入到甲基鎂化溴(4eq)的無水THF溶液(0.1M)中。在-60℃攪拌反應混合物12小時，此時用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，用EtOAc洗滌。合并的有機相用飽和的含水NH4Cl、水洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-7用硅膠柱色譜法純化。
醇7的無水THF溶液(0.06M)在室溫下用氟化四丁基銨(1.5eq)的THF溶液處理。攪拌反應混合物3小時，此時蒸發(fā)溶劑。粗的去甲硅烷化的二醇526-8用硅膠柱色譜法純化。
向二醇526-8和苯磺酸二異丙氧基磷酰甲基酯(1.2eq)的無水DMF(0.1M)溶液中，加入叔-丁醇鎂(1eq)。反應混合物加熱到80℃12小時。冷卻到室溫后，加入1N檸檬酸，用EtOAc萃取。有機相用飽和NaHCO3水溶液中和，用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-9用硅膠柱色譜法純化。
將化合物526-9溶于80％的乙酸中，室溫下攪拌12小時。除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-10用硅膠柱色譜法純化。
將膦酸酯526-10和2，6-二甲基吡啶(8eq)溶于CH3CN，并用三甲基甲硅烷基碘化物(8eq)處理。室溫下攪拌3小時后，加入三乙胺，然后加入甲醇。除去溶劑后，粗產(chǎn)物526-11用硅膠柱色譜法純化。
將膦二酸526-11溶解于1，4-二氧雜環(huán)己烷中，用4N NaOH處理，加熱到100℃4小時。在冷卻到室溫后，反應混合物用4N HCl中和。在除去溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化得到526-12。
方案526-2

在室溫下化合物526-13(Paquette et al in J.Org.Chem.(1997)621730-1736)用無水DMF中的p-甲氧基苯甲基溴(1.5eq.)和氫化鈉(1.4eq)處理(方案526-2)。反應由TLC監(jiān)控直到526-13消失。通過加入飽和氯化銨的水溶液猝滅反應。用二乙醚萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物可經(jīng)硅膠柱色譜法純化得到526-14。
將526-14的THF溶液在氮氣下在-78℃逐滴加入到n-BuLi(1.2eq)的THF溶液中。在-78℃攪拌溶液1小時。加入過量的HMPA(1.4eq)。10分鐘后，加入MeI(5eq)的THF溶液，在-78℃再反應5小時后，加入20％NaH2PO4水溶液，并將混合物升溫到室溫。用二乙醚萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到526-15。
將二氯二氰基醌(DDQ)加入化合物526-15的二氯甲烷和水的混合溶物中，并在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷萃取混合物得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到526-16。
向526-16的二氧雜環(huán)己烷溶液中，在室溫下加入三苯基膦(2eq.)，2-氨基-6-氯嘌呤(2eq)。用注射器逐滴加入二異丙基偶氮二羧化物(2eq，DIAD)。混合物在室溫下再攪拌3小時。加入水猝滅反應。用乙酸乙酯萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到526-17。
在室溫下向化合物526-17的THF溶液中加入1M氟化四丁基銨(1.2eq，TBAF)溶液。反應另幾小時后，加入飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯萃取，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到526-18。
將化合物526-18，二乙基溴甲基膦酸酯(1.5eq)和t-丁醇鋰(1.5eq)依次加入到DMF中?；旌衔镌?0℃攪拌幾小時?；旌衔锢鋮s到室溫后，加入1M KH2PO4溶液。用乙酸乙酯萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到526-19。
向526-19的丙酮溶液加入N-甲基嗎啉N-氧化物(2eq)和四氧化鋨(0.2eq)。混合物在室溫下攪拌16小時。加入1M亞硫酸鈉水溶液。在室溫下再攪拌1小時后，蒸發(fā)混合物去除大部分丙酮。冰凍含水殘余物，并凍干得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用反相HPLC純化得到526-20。
將碘三甲基硅烷(8eq，TMS-I)加入到526-20，2，6-二甲基吡啶(8eq)和乙腈的混合物中。在室溫下攪拌2小時后，將混合物倒在冰上。冰凍混合物，并凍干得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用反相HPLC純化得到526-21。
將526-21溶解于4N NaOH水溶液并回流幾小時。將混合物冷卻到室溫，用4N HCl中和，并用反相HPLC純化得到526-22。
化合物526-22用已知的方法可以轉(zhuǎn)化成相應的二磷酸膦酸酯526-23和前體藥物。
方案526-3
將3-環(huán)戊烯-1-醇526-24(108uL，1.2mmol，1.2eq)溶解于5mL無水THF中。溶液冷卻到0℃。用注射器加入1.35Mn-BuLi(0.89mL，1.2mmol，1.2eq)的溶液。10分鐘后，加入二異丙基膦酰甲基p-甲苯磺酸酯(350mg，1.0mmol，1.0eq)。在45℃浴中攪拌混合物3.5小時。用pH為7的磷酸鹽緩沖液猝滅反應。用二乙醚萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法(用45％乙酸乙酯的正己烷洗脫)純化得到178mg的526-25(68％)。
向526-25(168mg，0.69mmol，1eq)的12mL丙酮溶液中，加入273mg NaHCO3在8mL水的溶液中。然后將混合物冷卻到0℃。在5分鐘內(nèi)分批加入過硫酸氫鉀(519mg，0.85mmol，1.3eq)在4mL水的溶液?；旌衔飫×覕嚢?.5小時。然后真空蒸發(fā)混合物除去大部分的丙酮。含水殘余物用乙酸乙酯萃取得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化得到澄清的油狀物526-26。
向526-26(21mg，0.076mmol，1.0eq)在0.25mL DMF的溶液中，加入胞嘧啶(13mg，1.5eq)和碳酸銫(6mg，0.25eq)和t-丁醇鎂。混合物加熱到140℃達幾小時。在冷卻到室溫后，反應混合物用反相HPLC純化得到12.5mg的526-27(42％)。1H NMR(CDCl3)δ9.60(brs，1H)，8.96(br s，1H)，7.87(d，1H)，6.21(d，1H)，4.84(m，1H)，4.78(m，2H)，4.43(m，1H)，4.08(s，1H)，3.72(m，2H)，2.82(m，1H)，2.33(m，1H)，1.83(m，2H)，1.38(m，12H)ppm。
從526-27到526-28的轉(zhuǎn)化在上面的方案526-2有描述。從526-28到相應的二磷酸膦酸酯526-29和磷前體藥物，例如526-30的轉(zhuǎn)化可以使用這里描述的步驟完成。
環(huán)戊基中間體526-31可以通過與US5206244和US5340816中描述的那些類似的步驟制得(方案526-4)。二醇526-31轉(zhuǎn)化為環(huán)戊烯酮526-32并在恰當?shù)撵⑺狨ゴ即嬖谙掠肐Br處理得到526-33。碘化物526-33被轉(zhuǎn)化置換得到環(huán)戊酮中間體526-34。Nysted亞甲基化(US3865848；Aldrichim.Acta(1993)2614)得到環(huán)外亞甲基526-35，它可被除去保護得到526-36。
環(huán)戊酮526-34可能是通過還原成環(huán)戊基526-37，或通過Wittig或Grubb烯烴化作用得到烯烴526-38，形成發(fā)明其他化合物的通用中間體。
方案526-4 方案526-5顯示，中間體526-39轉(zhuǎn)化為鳥苷基環(huán)戊烯酮526-40(J.Am.Chem.Soc.(1972)943213)，然后用IBr和二乙基磷酸甲醇處理得到碘化物526-41(J.Org.Chem.(1991)562642)。用AgOAc親核取代得到醋酸酯526-42。在使用Nysted的步驟(US3865848；Aldrichim.Acta 1993，26，14)亞甲基化作用后，制得526-43，通過添加甲醇鈉除去醋酸酯基團，并且用Mitsunobo方案將得到的醇轉(zhuǎn)化，第二次醋酸酯脫保護得到526-44。用氟化四-丁基銨(TBAF)將526-44去甲硅烷基化，得到526-45。
方案526-5
2’-C-Me-UP的合成 實施例229 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物527-1的合成將L-木糖(36.2g)和無水CuSO4置于500mL圓底燒瓶。加入丙酮(220mL)。向在室溫下攪拌的該漿液中，加入3.6mL 96％的硫酸?；旌衔镌诘獨庀略僭谑覝叵聰嚢?4小時?；旌衔镞^濾去除固體物質(zhì)。固體用50mL丙酮洗滌。向合并的濾液中加入25.3mL濃氫氧化銨。過濾除去沉淀物。濾液真空濃縮得到油狀物，該油狀物用無水乙醇共蒸發(fā)兩次得到黃色油狀物。上面的粗產(chǎn)物用160mL0.06M的HCl水溶液在室溫下劇烈攪拌2.5小時。在反應結(jié)束時，反應混合物是均勻的。分批加入固體NaHCO3(3.26g)。在氣體放出停止后，混合物過濾。濾液冷凍并且凍干過夜得到漿狀物，將它溶解于乙酸乙酯，用無水Na2SO4干燥，得到期望的黃色油狀物二醇。質(zhì)子NMR顯示產(chǎn)物純度＞95％。該粗產(chǎn)物的產(chǎn)量44.5g(96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.79(d，J＝3.6Hz，1H)，5.13(d，J＝4.9Hz，1H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，4.36(d，J＝3.6Hz，1H)，4.10-3.91(m，2H)，3.60(m，1H)，3.51(m，1H)，1.37(s，3H)，1.22(s，3H)ppm。
實施例230 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物528-2的合成將1，2-O-異亞丙基-L-木糖(5g，26.3mmol，1.0eq.)和2-碘苯甲酰氯(7.01g，26.3mmol)溶解于無水二氯甲烷(25mL)。溶液在冰水浴中冷卻。用注射器逐滴加入三乙胺(3.85mL，27.6mmol，1.05eq.)?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘，然后1小時內(nèi)緩慢地升溫到室溫。向反應混合物中加入水。用1M HCl水溶液洗滌混合物。用二氯甲烷20mL萃取水洗物。合并的有機提取物用20mL鹽水和5mL飽和含水碳酸氫鈉的混合物洗滌。有機層用無水Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮得到棕色油狀物。該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(0-50％EtOAc的正己烷洗脫)得到想要的黃色油狀物單-酯。產(chǎn)量7.6g(69％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，5.88(d，J＝3.7Hz，1H)，5.51(m，1H)，4.45(m，2H)，4.12(m，1H)，1.38(s，3H)，1.24(s，3H)ppm.MS(m/z)計算值420.01(M+H+)，443.00(M+Na+)，實測值420.9(M+H+)，443.0(M+Na+)。
實施例231 本發(fā)明示范性化合物的合成
化合物529-3的合成將在早先步驟中得到的產(chǎn)物(7.6g，18.1mmol，1.0eq.)溶解于35mL無水二氯甲烷。加入Dess-Martin高碘酸鹽(periodinane)(9.6g，22.6mmol，1.25eq.)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時。加入1M亞硫酸鈉溶液(7.5mL)。在室溫下再攪拌得到的混合物2小時。分批加入飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)水相溶液pH至6。分離兩層。水相用15mL二氯甲烷萃取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，伴隨良好攪拌用無水Na2SO4干燥4小時。然后過濾，伴隨良好攪拌用過量的無水MgSO4干燥過夜?；旌衔镞^濾真空濃縮得到澄清的油狀的產(chǎn)物，它不需要純化被直接用于后來的反應。產(chǎn)量6.7g(89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.29(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.16(d，J＝4.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.63(d，J＝4.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.2，2.7Hz，1H)，4.42(dd，J＝12.2，4.3Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)ppm.MS(m/z)計算值458.99(M+H2O+Na+)，實測值459.03(M+H2O+Na+)。
實施例232 本發(fā)明示范性化合物的合成
化合物530-4的合成將前一步驟得到的產(chǎn)物(6.15g，14.7mmol，1.0eq.)溶解于29mL無水THF中。溶液在冰水浴中冷卻。通過注射器逐滴加入3.0M甲基溴化鎂的二乙醚溶液(5.39mL，16.2mmol，1.1eq.)。在0℃攪拌混合物2小時。向反應混合物中加入檸檬酸水溶液(1M，10mL)。得到的混合物真空蒸發(fā)除去大部分的THF。水性殘余物用10mL EtOAc萃取兩次。有機提取物用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機相用不含水的硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到白色固體產(chǎn)物。產(chǎn)量6.11g(96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.01(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.52(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.29(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，5.72(d，J＝3.7Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.46(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.7，8.5Hz，1H)，4.12(d，J＝3.6Hz，1H)，4.08(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.26(s，3H)，1.06(s，3H)ppm.MS(m/z)計算值457.01(M+Na+)，實測值457.27(M+Na+)。
實施例233 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物531-5的合成向530-4(6.1g，14.1mmol)在20mL無水吡啶中的溶液中，加入三乙胺(3.13mL，22.5mmol)，，DMAP(0.343g，2.8mmol)，然后加入苯甲酰氯(2.61mL，22.5mmol)。混合物在70℃攪拌36小時，然后冷卻到室溫。混合物真空濃縮除去大部分的吡啶。殘余物用1M含檸檬酸水溶液酸化。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和NaHCO3，和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(0-35％乙酸乙酯的正己烷)得到7.0g(92％)的5。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，5.92(d，J＝3.7Hz，1H)，4.92(d，J＝3.5Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.46(m，2H)，1.50(s，3H)，1.39(s，3H)，1.25(s，3H)ppm.。MS(m/z)589.2(M+H+)，611.3(M+Na+).MS(m/z)計算值561.04(M+Na+)，實測值561.06(M+Na+)。
實施例234 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物532-6的合成向531-5(7.0g，13mmol)在26mL冰乙酸的溶液中，加入乙酸酐(7.7mL)。溶液在冰水浴中冷卻。10分鐘內(nèi)用注射器逐滴加入濃硫酸(1.9mL)。移去冷卻浴，讓溶液升溫到室溫，并在該溫度下再攪拌20小時。將混合物中倒入75mL的二乙醚和75g冰的混合物。分離層，水層用75mL二乙醚萃取。合并的乙醚提取物用250mL水攪拌。分批加入固體NaHCO3直到?jīng)]有氣體冒出。分離層，水層用75mL乙醚萃取。合并的乙醚提取物用鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，真空濃縮得到黃色泡沫狀的6。在產(chǎn)物混合物中存在相同分子量的兩個非對映異構(gòu)體。據(jù)推測是兩個正位異構(gòu)體。產(chǎn)量6.76g(89％)。粗產(chǎn)物不用進一步的純化被應用。MS(m/z)計算值605.03(M+Na+)，實測值604.93(M+Na+)。
實施例235 本發(fā)明示范性化合物的合成
化合物533-7的合成將532-6(6.76g，11.6mmol)溶解于22mL二氯甲烷。溶液在冰水浴中冷卻。用注射器加入SnCl4的二氯甲烷溶液(1.0M，29mL，29mmol)。移去冷卻浴，讓混合物升溫到室溫，并再攪拌1小時?；旌衔镌倮鋮s到0℃。用注射器加入三乙胺(15mL)。將得到的溶液倒在75g冰和75mL EtOAc的混合物上?；旌衔镉肅鹽墊過濾。固體用EtOAc徹底洗滌。合并的濾液用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4，干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(25-75％EtOAc的正己烷)得到淺黃色泡沫狀物7。產(chǎn)量6.0g(75％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.07(s，1H)，4.65(m，2H)，4.49(m，1H)，4.10-3.90(m，5H)，3.83(dd，J＝13.9，9.0Hz，1H)，1.88(s，3H)，1.69(s，3H)，1.18(t，J＝6.9Hz，6H)ppm。MS(m/z)計算值713.06(M+Na+)，實測值713.08(M+Na+)。
實施例236 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物534-8的合成向533-7(4.7g，6.8mmol)的30mL二氯甲烷溶液中，加入27.2mL 1.0M KH2PO4水溶液。加入0.8M NaOCl的水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入甲醇(10mL)。分批加入固體K2CO3直到水相的pH為9-10?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?小時。加入1M Na2SO3水溶液(10mL)，并在室溫下再攪拌混合物30分鐘。分離兩層。水層用二氯甲烷進一步萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)得到黃色泡沫狀物534-8，它無需進一步純化直接被用于下一步反應。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，5.28(d，J＝1.0Hz，1H)，5.05(d，J＝1.2Hz，1H)，4.98(t，J＝5.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝6.5，4.6Hz，1H)，4.11-3.95(m，5H)，3.86(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，1H)，1.93(s，3H)，1.64(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)ppm。
31P NMR(DMSO-d6)δ20.63(s，1P)ppm。MS(m/z)計算值483.14(M+Na+)，實測值483.30(M+Na+)。
實施例237 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物535-9的合成向上面得到的533-8和6.8mL乙腈和6.8mL水的混合物中加入碘苯二乙酸酯(4.97g，15mmol)，和TEMPO(0.213g，1.36mmol)?；旌衔锸覝叵聞×覕嚢?小時。然后冰凍，并凍干得到橙色固體，將它溶解于二氯甲烷中，并用硅膠色譜法純化(0-10％MeOH的CH2Cl2)得到淺黃色固體534-9。產(chǎn)量2.8g(87％兩步)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.39(brs，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，2H)，5.35(s，1H)，5.16(s，1H)，4.89(s，1H)，4.18(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，4.06(m，4H)，3.88(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.69(s，3H)，1.24(dt，J＝7.0，2.7Hz，6H)ppm.31P NMR(DMSO-d6)δ20.79(s，1P)ppm.MS(m/z)計算值473.12(M-H-)，實測值472.95(M-H-)。
實施例238 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物536-10的合成向535-9(474mg，1.0mmol)在2.0mL無水DMF中的溶液中，加入吡啶(238mg，3.0mmol)和四乙酸鉛(1.33g，3.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵卤芄鈹嚢?小時。然后將它倒入10g冰和10mL二乙醚的混合物?；旌衔镞^濾去除沉淀。分離濾液的兩層。水相用乙醚萃取兩次。合并的乙醚提取物用1M檸檬酸，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。用無水MgSO4干燥后，真空濃縮乙醚溶液得到無色油狀粗產(chǎn)物536-10，它無需進一步純化直接用于下面的反應。產(chǎn)量255mg(52％)。MS(m/z)計算值511.13(M+Na+)，實測值511.11(M+Na+)。
實施例239 本發(fā)明示范性化合物的合成
化合物537-11的合成向536-10(211mg，0.43mmol)在2.0mL無水乙腈中的溶液中，加入O，O-雙(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶(443mg，1.73mmol)和TMS-OTf(384mg，1.73mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入另外的443mg O，O-雙(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶，混合物在室溫下再攪拌4小時。用注射器逐滴加入2，6-二甲基吡啶(371mg，3.46mmol)，然后加入TMS-I(259mg，1.3mmol)。在室溫下再攪拌混合物1小時，然后將它倒在10g冰上?；旌衔锢鋬霾⒂肅鹽墊過濾。濾液冰凍，凍干得到黃色固體，將它溶解于水并用反相HPLC純化得到白色固體537-11。產(chǎn)量20mg(10％)。MS(m/z)計算值483.08(M-H-)，實測值483.34(M-H-)。
實施例240 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物538-12的合成向537-11(17mg，0.035mmol)在0.3mL水中的溶液中，加入NaOH(4.3mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌2小時后，混合物用三氟乙酸酸化，并用HPLC純化得到白色粉末的538-12。產(chǎn)量5mg(42％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.78(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10(d，J＝4.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝12.9，10.0Hz，1H)，3.78(d，J＝4.7Hz，1H)，3.65(dd，J＝12.7，9.3Hz，1H)，1.10(s，3H)ppm.31PNMR(D2O)δ14.60(s，1P)ppm。MS(m/z)計算值337.04(M-H-)，實測值337.38(M-H-)。
實施例241本發(fā)明示范性化合物的合成3’-脫氧-CP的合成 實施例242 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物540-2的合成在氮氣下向527-1(50mg，0.11mmol)在1mL乙腈的攪拌的溶液中，加入2，4，6-三異丙基苯磺酰氯(65mg，0.21mmol)，DMAP(26mg，0.21mmol)和三乙胺(22mg，0.21mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入氨水(29％，1mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。用EtOAc萃取，接著用硅膠色譜法純化得到白色固體540-2。MS(m/z)計算值468.15(M+H+)，實測值468.0(M+H+)。
實施例243 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物541-3的合成向上面得到的540-2的乙腈溶液中，加入2，6-二甲基吡啶(118mg，1.10mmol)和TMS-I(165mg，0.84mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。加入三乙胺，然后加入水?；旌衔锢鋬觯瑑龈傻玫焦腆w殘余物。該粗產(chǎn)物用反相HPLC純化得到白色固體541-3。產(chǎn)量44mg(97％兩步)。MS(m/z)計算值410.1(M-H-)，實測值410.2(M-H-)。
實施例244 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物542-4的合成向541-3(40mg，0.097mmol)在0.5mL水中的溶液中，加入NaOH(20mg，0.5mmol)。溶液在室溫下攪拌30分鐘。反相HPLC純化得到白色固體542-4。產(chǎn)量28mg(94％)。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，5.95(d，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝2.8Hz，1H)，5.40(m，1H)，4.42(m，1H)，3.78(dd，J＝12.8，9.8Hz，1H)，3.55(dd，J＝13.1，9.7Hz，1H)，2.20-2.05(m，2H)ppm。31P NMR(D2O，300MHz)δ14.66ppm.MS(m/z)計算值306.05(M-H-)，實測值305.8(M-H-)。
實施例245 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物543-5的合成向0.25mL DMF中的膦二酸542-4(9mg，0.029mmol)中，加入三丁胺(5.4mg，0.03mmol)，然后加入羰基二咪唑(48mg，0.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌4小時，此時加入MeOH(0.010mL)，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入DMF(0.64mL)中的三丁基銨焦磷酸酯(161mg，0.3mmol)，反應混合物攪拌14小時。真空蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物用離子交換HPLC純化得到白色固體543-5。產(chǎn)量3mg。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.02(d，J＝7.6Hz，1H)，5.88(d，J＝2.9Hz，1H)，5.42(m，1H)，4.41(m，1H)，4.05-3.62(m，2H)，3.05(q，J＝7.4Hz，三乙胺)，2.23-1.95(m，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，三乙胺)ppm。31P NMR(D2O，300MHz)δ7.58(d)，-8.34(d)，-22.71(t)ppm。MS(m/z)計算值465.98(M-H-)，實測值466.16(M-H-)。
實施例246 本發(fā)明示范性化合物的合成3’-脫氧-CP的合成
實施例247 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物545-2的合成在氮氣下向攪拌的1-O-甲基-2′-脫氧-D-核糖(23.9g，161.41mmol)吡啶溶液中，逐滴加入t-丁基二苯甲硅烷基氯化物(48mL，186mmol)。當添加結(jié)束時，加入固體N，N-二甲基-4-氨基吡啶。在室溫下攪拌反應12小時，并用TLC監(jiān)控反應。通過TLC當反應結(jié)束時，真空去除吡啶。將油狀殘余物在乙酸乙酯(150mL)中懸浮并形成白色固體。混合物過濾，固體用50mL另外的乙酸乙酯洗滌。然后固體丟棄。將有機濾液合并，用水(2×100mL)，1N HCl(含水)(2×100mL)和碳酸氫鈉(飽和的)(2×100mL)洗滌。收集有機相，用MgSO4(無水)干燥。蒸發(fā)并且用柱色譜法純化得到想要的非對映異構(gòu)體的混合物545-2產(chǎn)量31.15g(500％)。1H NMR(CD3CN，300MHz)δ1.08m，9H)；1.85m 1H；2.27m 2H；3.3s 3H；3.7m 2H；3.90m 1H；4.27m 1H；5.06m 1H，7.45m 6H；7.76m 4H.Ppm。
實施例248 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物546-3的合成在室溫下氮環(huán)境中將醇545-2(5.00g，12.95mmol)和三苯基膦(6.79g.25.9mmol)溶解于無水THF(50mL)中。向該攪拌溶液中逐滴加入溶解于無水THF(30mL)中的安息香酸(3.162g，25.9mmol)和二異丙基偶氮二羧化物混合物。加完后，反應在室溫下攪拌12小時。通過TLC反應結(jié)束時，真空除去溶劑。將殘余物懸浮在二乙醚(60mL)中。加入正己烷(120mL)，形成的固體過濾并棄去。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶劑，產(chǎn)物546-3用柱色譜法純化(2％至15％EtOAc的正己烷)產(chǎn)量3.074g(48.4％)。1H NMR(CD3CN，300MHz)δ0.98m 9H；2.07m 1H；2.42m 2H；3.35s 3H；3.85m 1H；3.99m1H；4.4m 1H；5.10m 1H；5.69m 1H；7.30m 1H；7.47m 5H；7.65m 6H；7.80m 1H；7.95m 1H；8.22m 1H ppm。
實施例249 本發(fā)明示范性化合物的合成
化合物547-4的合成將乙縮醛546-3(6.88g，12.95mmol)和羥基甲基膦酸酯二乙基酯(7.76mL，52.65mmol)溶解于200mL甲苯。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法在70℃真空除去甲苯，以減少反應液體積到大約25mL?；旌衔锢鋮s到室溫，加入固體p-甲苯磺酸一水合物(0.490g，2.58mmol)和甲苯(200mL)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法再次在70℃真空除去甲苯，減少反應液體積到大約25mL。加入另外兩等分部分的甲苯并且每次重復蒸發(fā)除去。反應用TLC監(jiān)控，此時將完全殘余物在乙酸乙酯(100mL)中懸浮。有機層用碳酸氫鈉(飽和的)、水洗滌，然后用MgSO4(anh)干燥。想要的膦酸酯547-4用柱色譜法純化(10％至90％EtOAc的正己烷)產(chǎn)量2.89g(33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.92s 9H；1.25t 6H；2.35t 2H；3.84m 4H；4.05m 4H；4.32q 1H；5.37t 1H；5.62q1H；7.26t 2H；7.30-7.55m 8H；7.60d 2H；7.65t 1H；7.82d 2Hppm。
實施例250 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物548-5的合成甲硅烷基547-4(2.86g，4.57mmol)溶解于最少量的甲醇中，在氮環(huán)境室溫下攪拌，加入固體狀氟化銨(1.69g，45.7mmol)，混合物在室溫下攪拌12小時，用TLC監(jiān)控反應，當反應結(jié)束后，在氮氣流中去除甲醇，加入6mL 1N乙酸(aq)，水相用乙酸乙酯(2×125mL)萃取，合并有機提取物，用Na2SO4(anh)干燥，最后產(chǎn)物548-5用柱色譜法純化(50％到100％EtOAc的正己烷)，產(chǎn)量1.59g(90％).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.21 t 6H；2.35 t 2H；3.62-3.82 m 4H；4.05 m 4H；4.12 q 1H；5.30 t 1H；5.49 q 1H；7.47t 2H；7.65 t 1H；7.90 d 2H。
實施例251 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物549-6的合成在氮中將伯醇548-5(1.43g，3.69mmol)溶解于1∶1乙腈和水的混合物(10mL)中。加入固體狀雙乙酰碘苯(2.61g，8.12mmol)和催化量的TEMPO(0.115g，0.74mmol)。反應在室溫下攪拌12小時并且用TLC監(jiān)控。當反應完全時，冰凍并且凍干。羧酸549-6用柱色譜法純化(0％到10％甲醇的二氯甲烷)產(chǎn)量0.750g(51％)。1H NMR(CD3CN，300MHz)δ1.30 t 6H；2.45 t 2H；3.84 m 1H；4.00-4.20 m 5H；4.82 d 1H；5.50 t 1H；5.82 q 1H；7.54 t 2H；7.65t 1H；7.96 d 2H。
實施例252 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物550-7的合成向DMF(3.1mL，0.07M)中的酸549-6(88mg，0.22mmol)中，加入無水吡啶(0.027mL，0.33mmol)，然后加入四乙酸鉛(146mg，0.33mmol)。在室溫下攪拌14小時，加入Et2O/H2O(1∶1，3mL)。分離有機層，用1M檸檬酸水溶液，飽和NaHCO3水溶液，和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物7(50mg，54％)直接用于下一步的反應。
實施例253 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物551-8的合成將二氯乙烷(1.1mL，0.1M)中的N-乙酰氧基-二苯氨基甲酰鳥嘌呤(gaunine)(43mg，0.11mmol)，依照Can.J.Chem.651436(1987)描述的方法合成，用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.054mL，0.22mmol)處理。反應混合物加熱到80℃ 20分鐘，然后真空除去溶劑。粗的甲硅烷基化的保護的鳥嘌呤與膦酸酯550-7(50mg，0.12mmol)在二氯乙烷中鍵合，然后加入TMSOTf(28μL，0.153mmol)。反應混合物加熱到60℃ 5小時，然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應。溶液用CH2Cl2萃取，用飽和NaHCO3洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(2％MeOH/CH2Cl2)得到膦酸二酯551-8(18mg，22％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)8.00(s，1H)，7.35-7.62(m，12H)，6.43(d，1H)，6.02(m，1H)，5.65(m，1H)，4.18(q，4H)，3.78-4.01(m，2H)，2.86(m，1H)，2.63(m，1H)，2.53(s，3H)，1.37(t，6H)ppm。31P NMR(CDCl3，300MHz)20.07(s)ppm。MS(m/z)計算值744.2(M+H+)，實測值744.9(M+H+)。
實施例254 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物552-9的合成膦酸酯551-8(14mg，0.02mmol)在室溫下用MeOH(2mL，2.0N)中的NH3處理9小時。真空去除溶劑后，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(10％MeOH/CH2Cl2)得到552-9。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.89(s，1H)，5.96(d，1H)，5.45(m，1H)，4.10-4.21(q，4H)，3.84-4.02(m，2H)，2.92-2.47(m，2H)，1.33(t，6H)ppm.31P NMR(CD3OD，300MHz)δ21.75ppm。MS(m/z)計算值404.1(M+H+)，實測值404.2(M+H+)。
實施例255 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物553-10的合成向無水乙腈(0.15mL，0.1M)中的膦酸酯鳥嘌呤核苷衍生物552-9(5.8mg，0.02mmol)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.014mL，0.12mmol)，然后加入碘三甲基硅烷(0.016mL，0.12mmol)。攪拌15分鐘后，加入三乙胺(0.12mmol)和甲醇(0.020mL)，真空去除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用反相C18柱色譜法(0-10％MeOH/H2O-1％AcOH)純化，得到膦二酸553-10。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.91(s，1H)，5.86(d，1H)，5.41(m，1H)，3.42-3.65(m，2H)，2.25-2.36(m，2H)ppm。31P NMR(D2O，300MHz)δ15.16ppm。MS(m/z)計算值346.1(M-H-)，實測值346.3(M-H-)。
實施例256 本發(fā)明示范性化合物的合成 化合物554-11的合成向DMF(144μL，0.05M)中的膦二酸553-10(2.5mg，7.2μmol)中，加入三丁胺(0.0086mL，0.036mmol)，然后加入羰基二咪唑(12mg，0.072mmol)。反應在室溫下攪拌12小時，此時加入MeOH(0.005mL)，再攪拌30分鐘。加入三丁基銨焦磷酸酯(0.040mg，72mmol)的DMF(0.16mL)，再攪拌反應混合物1小時。真空去除溶劑后，粗產(chǎn)物用離子交換HPLC純化(0-60％TEBA)得到二磷酸膦酸酯554-11。1H NMR(D2O，300MHz)δ7.94(s，1H)，5.85(d，1H)，4.47(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，2.27-2.39(m，2H)ppm。31P NMR(D2O，300MHz)δ8.09(d)，7.71(s)，-22.04(t)ppm。MS(m/z)計算值505.99(M-H-)，實測值506.2(M-H-)。
實施例257 本發(fā)明示范性化合物的合成下面的方案555-5 to 555-9描述了制備通式555-I和555-II化合物的[3.1.0]雙環(huán)正己烷構(gòu)架的一般方法。在這里描述所選擇的典型的結(jié)構(gòu)，中間體，取代基，保護基團，試劑，合成路線，只是為舉例說明制備的一般方法，并不表示任何方式的限制，也不表示對方法的優(yōu)選。雙環(huán)正己烷構(gòu)架可以通過用重氮1，3-酮酯的分解產(chǎn)生的卡賓的分子內(nèi)環(huán)丙烷化合成(Moon etal(2000)Organic Letters2(24)3793-3796)。必需品1，3-酮酯可以由乙酰乙酸酯陰離子與烯醛類，例如丙烯醛加成制得(方案555-5a)。例如，乙酰乙酸乙酯用2當量的二異丙基氨基化鋰在-78℃處理，然后用1當量的丙烯醛處理，得到1，3-酮酯555-5.1(Yoshimura etal(2002)Jour.Org.Chem.675938-5945)?？梢杂帽交谆坠柰榛然锉Ｗo羥基，得到555-5.2，它的PG是苯基二甲基甲硅烷基(PhMe2Si-)。其他的三烷基甲硅烷基保護基團也是有用的。用疊氮化對-甲苯磺酰將2重氮化得到555-5.3。用carbenoid插入催化劑，例如CuSO4或Rh(OAc)2處理555-5.3，得到非對映異構(gòu)體的混合物555-5.4。
方案555-5a
酯555-5.4可被水解成羥甲基555-5.5或直接皂化得到羧酸555-5.6(方案555-5b)。適當?shù)难趸瘎┛梢詫⒉?55-5.5轉(zhuǎn)化為羧酸555-5.6或它相應的酯。在酯的情況下，另外的脫保護步驟可以得到羧酸555-5.6。在文獻中存在多種氧化方法并且在這里可以被利用。他們包括，但不局限于以下方法(i)重鉻酸吡啶鎓溶于Ac2O，t-BuOH，和二氯甲烷中，得到t-丁基酯，然后用試劑例如三氟乙酸進行脫保護，將酯轉(zhuǎn)化為相應的羧酸(參見Classon，et al，Acta Chem.Scand.Ser.B；39；1985；501-504.Cristalli，et al；J.Med.Chem.；31；1988；1179-1183.)；(ii)二乙酸碘苯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基(TEMPO)在乙腈中，制得羧酸(參見Epp，et al；J.Org.Chem.64；1999；293-295.Jung et al；J.Org.Chem.；66；2001；2624-2635.)；(iii)高碘酸鈉，氯化釕(III)在氯仿中制得羧酸(參見Kim，et al，J Med.Chem.37；1994；4020-4030.Homma，et al；J.Med.Chem.；35；1992；2881-2890)；(iv)三氧化鉻在乙酸中制得羧酸(參見Olsson et al；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Gallo-Rodriguez et al；J.MedChem.；37；1994；636-646)；(v)高錳酸鉀在水合氫氧化鉀中制得羧酸(參見Ha，et al；J.Med.Chem.；29；1986；1683-1689.Franchetti，et al；J.Med.Chem.；41；1998；1708-1715.)。(vi)用來源于S.maltophilia的核苷氧化酶制得羧酸(參見Mahmoudian，et al；Tetrahedron；54；1998；8171-8182.)。
羧酸555-5.6用四乙酸鉛(IV)通過去羧基化可以轉(zhuǎn)化為乙酸酯555-5.7(Teng et al；(1994)J.Org.Chem.；59278-280；Schultz，et al；J.Org.Chem.；48；1983；3408-3412。當四乙酸鉛(IV)和氯化鋰一同使用(參見Kochi，et al；J.Am.Chem.Soc.；87；1965；2052)時，制得相應的氯化物555-5.8。四乙酸鉛(IV)和N-氯琥珀酰亞胺結(jié)合也可以制得555-5.8(Wang，et al；Tet.Asym；1；1990；527and Wilson et al；Tet.Asym.；1；1990；525)。作為選擇，醋酸酯也可以通過三甲基甲硅烷基溴化物處理轉(zhuǎn)化為其他的離去基團例如溴化物(Spencer，et al；J.Org.Chem.；64；1999；3987-3995)。
方案555-5b中間體555-5.7和555-5.8可以與多種親核體反應，例如Teng etal；Synlett；1996；346-348和US 6087482；54欄64行到55欄20行中所描述。尤其是，555-5.7可以在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMS-OTf)的存在下與二乙基羥基甲基膦酸酯反應制得555-5.9(方案555-5c)。可以推測，有HO-linker-PORP1RP2一般結(jié)構(gòu)的其他化合物也可以被應用，只要這些化合物的官能團與偶合反應條件相容。在描述1’乙酰基呋喃糖苷基化合物與多種醇偶合的公開文獻中有很多實施例。反應可以用多種試劑來促進，例如銀(I)鹽(參見Kimetal(1991)J.Org.Chem.562642-2647，Toikka et al(1999)J.Chem.Soc.PerkinsTrans.1；131877-1884)；汞(II)鹽(參見Veeneman et al(1987)Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；106129-131)；三氟化硼二乙基醚(參見Kunz et al(1985)Hel.Chim Acta；68283-287)；氯化錫(II)(參見O’Leary et al(1994)J.Org.Chem.596629-6636)；醇鹽(參見Shortnacy-Fowler et al(2001)Nucleosides & Nucleotides；201583-1598)；和碘(參見Kartha et al(2001)J.Chem.Soc.Perkins Trans.1 770-772)。這些方法可以在由555-5.6形成具有不同離去基團(LG)的中間體中，與不同的方法結(jié)合選擇性地被應用。
方案555-5c保護基團(在這里結(jié)構(gòu)中用PG代表)的引入和去除在有機合成中是普通技術。在公開的文獻中可得到很多該技術的信息來源，例如Greene and Wuts，有機合成中的保護基團(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，3rdEd.，John Wiley & Sons，Inc.，1999。主要目的是臨時轉(zhuǎn)化一個官能團并且遮蔽它的活性，這樣在后面一系列的反應過程中它能夠被保留下來。然后，原始的官能團由預想的脫保護步驟被恢復。因此，在方案555-(5a-c)中的轉(zhuǎn)化目的在于用適當?shù)臐撛诠倌芏然蚍磻猿煞謽?gòu)建[3.1.0]構(gòu)架。
某些中間體例如，555-5.4的酮基團被精心制作為呋喃核糖型類似物555-6.1，其中例如Z1代表羥基或被保護的羥基(方案555-6)。羥基可以被保護為苯甲酰(Bz)酯，得到555-6.2。橋頭羧酸酯可以被正交水解為555-6.3或被還原為羥甲基555-6.。555-6.4的氧化，例如用乙酸雙碘苯和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基哌啶氧基，自由基(TEMPO)，將伯醇轉(zhuǎn)化為相應的酸555-6.3。用四乙酸鉛對555-6.3進一步氧化，可以制得醋酸酯555-6.5。555-6.5和羥烷基二烷基膦酸酯化合物，例如二乙基羥甲基膦酸酯(由Sigma-Aldrich，Cat.No.39，262-6得到)和TMS-OTf的偶合，得到555-6.6。用TMS-Br處理555-6.6可以將磷酸二酯轉(zhuǎn)化為相應的膦酸555-6.7。2’-和3’-羥基的去保護，例如NH3在甲醇中，得到555-6.8。
方案555-6555-(6.6-6.8)中的膦酸在實施例中被用作舉例說明的目的。膦酸酯的其他形式可以由膦酸或其他形式，如相應的二酯制得。參見關于膦酸酯部分的示范性互變的方案555-A和555-(1-4)。
化合物例如555-6.6可以通過選擇性的保護基團(PG)去保護并引入核堿部分(B)進一步精制。例如，PG是三烷基甲硅烷基，如三乙基甲硅烷基，t-丁基二甲基甲硅烷基或苯二甲基甲硅烷基時，用氟化物試劑，如在THF中的氟化四丁基銨對555-6.6的處理，可以選擇性的去除保護基團(PG)。在Vorbruggen-型反應條件下得到的羥基可以轉(zhuǎn)化為離去基團(LG)，如氯或醋酸酯555-7.1，在原位例如Mitsunobu條件下轉(zhuǎn)化為羥基555-7.2，建立與用核堿或被保護的核堿試劑結(jié)合的碳-氮鍵得到555-7.3(方案555-7)。恰當?shù)暮藟A或被保護的核堿試劑(B)包括胸嘧啶脫氧核苷，胞嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，和它們的甲硅烷基化的形式。得到的共價附和物可能是9-嘌呤基或1-嘧啶。其他的位置異構(gòu)體可以得到并可用傳統(tǒng)的分離方法得到純凈的555-7.3化合物。2’和3’的保護基團(Bz＝苯甲酰)用含水的堿從中間體555-7.3上去除得到555-7.4。555-7.4的乙基基團可以用脫烷試劑例如三甲基甲硅烷基溴去除，得到膦酸555-7.5，它通過方案555-A和1-4的反應進一步精制成其他的膦酸酯部分，包括二磷酸膦酸酯和磷酸膦酸酯化合物。
方案555-7方案555-8顯示的是得到2’-β-甲基，2’-3’羥基雙環(huán)腺嘌呤化合物的典型路徑。腺苷555-8.1的[3.1.0]雙環(huán)類似物的3’和5’羥基基團(Kim，et al(2002)J.Med.Chem.45208-218)可以選擇性地被甲硅烷基化得到555-8.2。2’羥基基團在Dess-Martin periodinane條件下被氧化得到555-8.3。555-8.3的2’酮可用Wittig試劑進行亞甲基化作用和去甲硅烷基化作用得到555-8.4。555-8.4的環(huán)氧化作用得到555-8.5。氫化物攻擊環(huán)氧化物555-8.5的亞甲基碳得到帶有2’，3’-α-二羥基，2’-β-甲基結(jié)構(gòu)的555-8.6。這樣的合成路徑在合成各種2’，3’-α-二羥基，2’-β-甲基[3.1.0]雙環(huán)化合物的過程中是通用的，這里的B代表任何被保護或沒被保護的核堿。
方案555-82’，3’-α-二羥基，2’-β-甲基[3.1.0]雙環(huán)化合物，例如555-8.6的5’羥甲基基團，可以通過選擇性的反應例如方案555-9顯示的那些反應進行精制。5’碳可以通過氧化去羧基化作用去除掉，以允許通過直接附著到[3.1.0]構(gòu)架上的氧原子連接膦酸酯部分。555-8.6的5’羥基基團可以選擇性的被保護為5’叔-丁基二苯甲硅烷基醚(TBDPS)然后2’和3’羥基可以被保護為甲氧基甲基醚而得到555-9.1。5’TBDPSi用氟化四丁基銨(TBAF)去除并且用periodinane試劑，PhI(OAc)2和TEMPO氧化生成的羥基甲基得到羧酸555-9.2。用四乙酸鉛對555-9.2的氧化去羧基化并且用氫氧化鋰處理得到555-9.3。555-9.3的羥基用溴甲基二乙基膦酸酯烷基化得到555-9.4。膦酸酯乙基基團和2’，3’甲氧基甲基(MOM)保護基團可用碘三甲基硅烷去除掉得到555-9.5。555-9.5的膦酸基團可能被激活，例如用羰基二咪唑(CDI)并且與焦磷酸酯陰離子反應得到二磷酸膦酸酯555-9.6。其他的膦酸轉(zhuǎn)化可以按照方案555-A和555(1-4)中的描述進行。

方案555-9中間體555-8.2在制備2’羥基[3.1.0]雙環(huán)化合物(方案555-10)中是通用的。用對-甲氧基苯甲基溴對2’羥基保護并且用TBAB去除甲硅烷基得到555-10.1。用TBDPSi基團對5’羥基保護得到555-10.2。555-10.2的3’硫酯的形成是用苯基氯硫磷甲酸酯，然后用三丁基氫化錫AIBN還原得到555-10.3。用TBAF脫甲硅烷基作用并且用BAIB和TEMPO氧化得到羧酸555-10.4。
方案555-10用四乙酸鉛對555-10.4氧化去羧基化，然后用氫氧化鋰處理得到羥基555-11.1(方案555-11)。羥基555-11.1用溴甲基二乙基膦酸酯烷基化得555-11.2。碘三甲基硅烷從二乙基膦酸酯中裂解乙基基團并且用高鈰硝酸銨將555-11.2的對-甲氧基苯甲基基團脫保護得到555-11.3。用CDI將膦酸酯活化，加入焦磷酸酯得到2’-羥基二磷酸膦酸酯[3.1.0]化合物555-11.4。
方案555-11實施例258 本發(fā)明示范性化合物的合成下面的方案描述了制備本發(fā)明化合物的2’氟，2’-3’二氫核苷構(gòu)架的一般方法。
在核糖核苷和核苷類似物的2’位置引入氟的方法在下面文獻中有描述，US 5824793；US 5859233；Choo，H.etal Journal of MedicinalChemistry(2003)，46(3)，389-398；；Moon，H.etal Journal of theChemical Society.Perkin Transactions 1 (2002)，(15)，1800-1804；Lee，Kyeong；Choi，Y.etal Journal of MedicinalChemistry (2002)，45(6)，1313-1320；Lee，Kyeong；Choi，Yongseok；Hong，J.etal Nucleosides & Nucleotides (1999)，18(4 & 5)，537-540；Lee，K.etal Journal of Medicinal Chemistry(1999)，42(7)，1320-1328；Choi，Y.etal Tetrahedron Letters(1998)，39(25)，4437-4440；Chen，Shu-Hui etal Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters (1998)，8(13)，1589-1594；Siddiqui，Maqbool etal Tetrahedron Letters (1998)，39(13)，1657-1660；Nakayama，Toshiaki etal Nucleic Acids SymposiumSeries (1991)，25(Symp.Nucleic Acids Chem.，18th，1991)，191-2；Huang，Jai Tung etal Journal of Medicinal Chemistry(1991)，34(5)，1640-6；Sterzycki，Roman Z etal Journal ofMedicinal Chemistry(1990)，33(8)，2150-7；Martin，Joseph Aetal Journal of Medicinal Chemistry(1990)，33(8)，2137-45；Watanabe，Kyoichi etal Journal of Medicinal Chemistry(1990)，33(8)，2145-50；Zemlicka etal Journal of the American ChemicalSociety(1972)94(9)3213-3218。
方案556(A-F)顯示了合成路徑，利用該路徑在制備其中顯示的示范性實施方案。

方案556-A腺苷556-A.1的(-)對映異構(gòu)體在腺嘌呤環(huán)外胺的N-6和5’羥基用過量的三苯甲基(Tr，三苯基甲基，Ph3C-)氯，二甲氨基吡啶的嘧啶中三苯甲基化，制得雙-三苯甲基556-A.2，它用三氟甲磺酸酐在二氯甲烷和DMAP中處理制得556-A.3(方案556-A)。用氟化物取代2’三氟甲磺酸酯基團，在室溫下用氟化四-丁基銨在THF中制得556-A.4.
方案556-B
方案556-C
方案556-D
方案556-E
方案556-F實施例259作為實例但不局限于此，下面以表格(表100)形式命名了本發(fā)明的實施方案。這些實施方案具有如下通式“MBF”。
MBF的每個實施方案用一個取代核(Sc)來描述。在式1-108，以及在下表1.1-1.5中描述了Sc，其中A0是Sc與Lg的共價連接的點。對于在表100中描述的實施方案，Sc是用數(shù)字標明的核，并各取代基用字母或數(shù)字順序標明。表1.1-1.5列出了用于構(gòu)成表100中實施方案的核。從表1.1-1.5中每一個核被給予一個數(shù)字標號，并且在每個實施方案中這種標號首先出現(xiàn)。相似地，在表10.1-10.19和20.1-20.36中再次分別用字母或數(shù)字標號列出了選擇的連接基團(Lg)和前體藥物(Pd1和Pd2)取代基。因此，式MBF的化合物包括具有基于本文式1-108的Sc基團的化合物，以及按照下面表100中的化合物。在所有情況中，式MBF的化合物都有下表中列出的基團Lg、Pd1和Pd2。
因此，從表1.1-1.5中表100中的每個命名的化合物都以標明核的數(shù)字來描述，然后從表10.1-10.19中用標明連接基團的字母，并且從表20.1-20.36中用標明兩個前體藥物基團(Pd1和Pd2)的兩個數(shù)字來描述。在圖示的表形式中，表100中的每個實施方案都以有如下排列(syntax)的名稱出現(xiàn)Sc.Lg.Pd1.Pd2每個Sc基團都被顯示有tilda(“～”)，tilda是Sc與Lg的共價連接的點。應理解，連接基團(Lg)中的Q1和Q2，并不代表基團或原子，而僅僅是一種連通標號。Q1是至與核(Sc)的共價鍵的位點，Q2是與式MBF中的磷原子的共價鍵的位點。每個前體藥物基團(Pd1和Pd2)在符號“～”與MBF的磷原子共價健合。表10.1-10.19和20.1-20.36中的有些實施方案可能被標明為字母和數(shù)字(表10.1-10.19)或者數(shù)字和字母(表20.1-20.36)的組合。例如對于BJ1和BJ2有表10中條目。無論怎樣，表10.1-10.19的條目總是以字母開頭，并且表20.1-20.36總是以數(shù)字開頭。當核(Sc)被顯示在方括號(“[]”)中，并且共價鍵延伸到括號外時，Sc與Lg的共價連接點可以在SC上任意可取代的位置。在這里描述了連接點的選擇。作為實例但不局限于此，連接的點選自方案和實施例中的描述的那些。
表1.1
表1.2
表1.3

表1.4
表1.5
表10.1
表10.2
表10.3
表10.4
表10.5
表10.6
表10.7
表10.8
表10.9
表10.10
表10.11
表10.12
表10.13
表10.14
表10.15
表10.16
表10.17
表10.18
表10.19
表20.1
表20.2
表20.3
表20.4
表20.5
表20.6
表20.7
表20.8
表20.9
表20.10
表20.11
表20.12
表20.13
表20.14
表20.15
表20.16
表20.17
表20.18
表20.19
表20.20
表20.21
表20.22
表20.23
表20.24
表20.25
表20.26
表20.27
表20.28
表20.28
表20.29
表20.30
表20.31
表20.32
表20.33
表20.34
表20.35
表20.36
表20.37
表1001.B的前體藥物1.B.228.228；1.B.228.229；1.B.228.230；1.B.228.231；1.B.228.236；1.B.228.237；1.B.228.238；1.B.228.239；1.B.228.154；1.B.228.157；1.B.228.166；1.B.228.169；1.B.228.172；1.B.228.175；1.B.228.240；1.B.228.244；1.B.229.228；1.B.229.229；1.B.229.230；1.B.229.231；1.B.229.236；1.B.229.237；1.B.229.238；1.B.229.239；1.B.229.154；1.B.229.157；1.B.229.166；1.B.229.169；1.B.229.172；1.B.229.175；1.B.229.240；1.B.229.244；1.B.230.228；1.B.230.229；1.B.230.230；1.B.230.231；1.B.230.236；1.B.230.237；1.B.230.238；1.B.230.239；1.B.230.154；1.B.230.157；1.B.230.166；1.B.230.169；1.B.230.172；1.B.230.175；1.B.230.240；1.B.230.244；1.B.231.228；1.B.231.229；1.B.231.230；1.B.231.231；1.B.231.236；1.B.231.237；1.B.231.238；1.B.231.239；1.B.231.154；1.B.231.157；1.B.231.166；1.B.231.169；1.B.231.172；1.B.231.175；1.B.231.240；1.B.231.244；1.B.236.228；1.B.236.229；1.B.236.230；1.B.236.231；1.B.236.236；1.B.236.237；1.B.236.238；1.B.236.239；1.B.236.154；1.B.236.157；1.B.236.166；1.B.236.169；1.B.236.172；1.B.236.175；1.B.236.240；1.B.236.244；1.B.237.228；1.B.237.229；1.B.237.230；1.B.237.231；1.B.237.236；1.B.237.237；1.B.237.238；1.B.237.239；1.B.237.154；1.B.237.157；1.B.237.166；1.B.237.169；1.B.237.172；1.B.237.175；1.B.237.240；1.B.237.244；1.B.238.228；1.B.238.229；1.B.238.230；1.B.238.231；1.B.238.236；1.B.238.237；1.B.238.238；1.B.238.239；1.B.238.154；1.B.238.157；1.B.238.166；1.B.238.169；1.B.238.172；1.B.238.175；1.B.238.240；1.B.238.244；1.B.239.228；1.B.239.229；1.B.239.230；1.B.239.231；1.B.239.236；1.B.239.237；1.B.239.238；1.B.239.239；1.B.239.154；1.B.239.157；1.B.239.166；1.B.239.169；1.B.239.172；1.B.239.175；1.B.239.240；1.B.239.244；1.B.154.228；1.B.154.229；1.B.154.230；1.B.154.231；1.B.154.236；1.B.154.237；1.B.154.238；1.B.154.239；1.B.154.154；1.B.154.157；1.B.154.166；1.B.154.169；1.B.154.172；1.B.154.175；1.B.154.240；1.B.154.244；1.B.157.228；1.B.157.229；1.B.157.230；1.B.157.231；1.B.157.236；1.B.157.237；1.B.157.238；1.B.157.239；1.B.157.154；1.B.157.157；1.B.157.166；1.B.157.169；1.B.157.172；1.B.157.175；1.B.157.240；1.B.157.244；1.B.166.228；1.B.166.229；1.B.166.230；1.B.166.231；1.B.166.236；1.B.166.237；1.B.166.238；1.B.166.239；1.B.166.154；1.B.166.157；1.B.166.166；1.B.166.169；1.B.166.172；1.B.166.175；1.B.166.240；1.B.166.244；1.B.169.228；1.B.169.229；1.B.169.230；1.B.169.231；1.B.169.236；1.B.169.237；1.B.169.238；1.B.169.239；1.B.169.154；1.B.169.157；1.B.169.166；1.B.169.169；1.B.169.172；1.B.169.175；1.B.169.240；1.B.169.244；1.B.172.228；1.B.172.229；1.B.172.230；1.B.172.231；1.B.172.236；1.B.172.237；1.B.172.238；1.B.172.239；1.B.172.154；1.B.172.157；1.B.172.166；1.B.172.169；1.B.172.172；1.B.172.175；1.B.172.240；1.B.172.244；1.B.175.228；1.B.175.229；1.B.175.230；1.B.175.231；1.B.175.236；1.B.175.237；1.B.175.238；1.B.175.239；1.B.175.154；1.B.175.157；1.B.175.166；1.B.175.169；1.B.175.172；1.B.175.175；1.B.175.240；1.B.175.244；1.B.240.228；1.B.240.229；1.B.240.230；1.B.240.231；1.B.240.236；1.B.240.237；1.B.240.238；1.B.240.239；1.B.240.154；1.B.240.157；1.B.240.166；1.B.240.169；1.B.240.172；1.B.240.175；1.B.240.240；1.B.240.244；1.B.244.228；1.B.244.229；1.B.244.230；1.B.244.231；1.B.244.236；1.B.244.237；1.B.244.238；1.B.244.239；1.B.244.154；1.B.244.157；1.B.244.166；1.B.244.169；1.B.244.172；1.B.244.175；1.B.244.240；1.B.244.244；1.D的前體藥物
1.D.228.228；1.D.228.229；1.D.228.230；1.D.228.231；1.D.228.236；1.D.228.237；1.D.228.238；1.D.228.239；1.D.228.154；1.D.228.157；1.D.228.166；1.D.228.169；1.D.228.172；1.D.228.175；1.D.228.240；1.D.228.244；1.D.229.228；1.D.229.229；1.D.229.230；1.D.229.231；1.D.229.236；1.D.229.237；1.D.229.238；1.D.229.239；1.D.229.154；1.D.229.157；1.D.229.166；1.D.229.169；1.D.229.172；1.D.229.175；1.D.229.240；1.D.229.244；1.D.230.228；1.D.230.229；1.D.230.230；1.D.230.231；1.D.230.236；1.D.230.237；1.D.230.238；1.D.230.239；1.D.230.154；1.D.230.157；1.D.230.166；1.D.230.169；1.D.230.172；1.D.230.175；1.D.230.240；1.D.230.244；1.D.231.228；1.D.231.229；1.D.231.230；1.D.231.231；1.D.231.236；1.D.231.237；1.D.231.238；1.D.231.239；1.D.231.154；1.D.231.157；1.D.231.166；1.D.231.169；1.D.231.172；1.D.231.175；1.D.231.240；1.D.231.244；1.D.236.228；1.D.236.229；1.D.236.230；1.D.236.231；1.D.236.236；1.D.236.237；1.D.236.238；1.D.236.239；1.D.236.154；1.D.236.157；1.D.236.166；1.D.236.169；1.D.236.172；1.D.236.175；1.D.236.240；1.D.236.244；1.D.237.228；1.D.237.229；1.D.237.230；1.D.237.231；1.D.237.236；1.D.237.237；1.D.237.238；1.D.237.239；1.D.237.154；1.D.237.157；1.D.237.166；1.D.237.169；1.D.237.172；1.D.237.175；1.D.237.240；1.D.237.244；1.D.238.228；1.D.238.229；1.D.238.230；1.D.238.231；1.D.238.236；1.D.238.237；1.D.238.238；1.D.238.239；1.D.238.154；1.D.238.157；1.D.238.166；1.D.238.169；1.D.238.172；1.D.238.175；1.D.238.240；1.D.238.244；1.D.239.228；1.D.239.229；1.D.239.230；1.D.239.231；1.D.239.236；1.D.239.237；1.D.239.238；1.D.239.239；1.D.239.154；1.D.239.157；1.D.239.166；1.D.239.169；1.D.239.172；1.D.239.175；1.D.239.240；1.D.239.244；1.D.154.228；1.D.154.229；1.D.154.230；1.D.154.231；1.D.154.236；1.D.154.237；1.D.154.238；1.D.154.239；1.D.154.154；1.D.154.157；1.D.154.166；1.D.154.169；1.D.154.172；1.D.154.175；1.D.154.240；1.D.154.244；1.D.157.228；1.D.157.229；1.D.157.230；1.D.157.231；1.D.157.236；1.D.157.237；1.D.157.238；1.D.157.239；1.D.157.154；1.D.157.157；1.D.157.166；1.D.157.169；1.D.157.172；1.D.157.175；1.D.157.240；1.D.157.244；1.D.166.228；1.D.166.229；1.D.166.230；1.D.166.231；1.D.166.236；1.D.166.237；1.D.166.238；1.D.166.239；1.D.166.154；1.D.166.157；1.D.166.166；1.D.166.169；1.D.166.172；1.D.166.175；1.D.166.240；1.D.166.244；1.D.169.228；1.D.169.229；1.D.169.230；1.D.169.231；1.D.169.236；1.D.169.237；1.D.169.238；1.D.169.239；1.D.169.154；1.D.169.157；1.D.169.166；1.D.169.169；1.D.169.172；1.D.169.175；1.D.169.240；1.D.169.244；1.D.172.228；1.D.172.229；1.D.172.230；1.D.172.231；1.D.172.236；1.D.172.237；1.D.172.238；1.D.172.239；1.D.172.154；1.D.172.157；1.D.172.166；1.D.172.169；1.D.172.172；1.D.172.175；1.D.172.240；1.D.172.244；1.D.175.228；1.D.175.229；1.D.175.230；1.D.175.231；1.D.175.236；1.D.175.237；1.D.175.238；1.D.175.239；1.D.175.154；1.D.175.157；1.D.175.166；1.D.175.169；1.D.175.172；1.D.175.175；1.D.175.240；1.D.175.244；1.D.240.228；1.D.240.229；1.D.240.230；1.D.240.231；1.D.240.236；1.D.240.237；1.D.240.238；1.D.240.239；1.D.240.154；1.D.240.157；1.D.240.166；1.D.240.169；1.D.240.172；1.D.240.175；1.D.240.240；1.D.240.244；1.D.244.228；1.D.244.229；1.D.244.230；1.D.244.231；1.D.244.236；1.D.244.237；1.D.244.238；1.D.244.239；1.D.244.154；1.D.244.157；1.D.244.166；1.D.244.169；1.D.244.172；1.D.244.175；1.D.244.240；1.D.244.244；1.E的前體藥物1.E.228.228；1.E.228.229；1.E.228.230；1.E.228.231；1.E.228.236；1.E.228.237；1.E.228.238；1.E.228.239；1.E.228.154；1.E.228.157；1.E.228.166；1.E.228.169；1.E.228.172；1.E.228.175；1.E.228.240；1.E.228.244；1.E.229.228；1.E.229.229；1.E.229.230；1.E.229.231；1.E.229.236；1.E.229.237；1.E.229.238；1.E.229.239；1.E.229.154；1.E.229.157；1.E.229.166；1.E.229.169；1.E.229.172；1.E.229.175；1.E.229.240；1.E.229.244；1.E.230.228；1.E.230.229；1.E.230.230；1.E.230.231；1.E.230.236；1.E.230.237；1.E.230.238；1.E.230.239；1.E.230.154；1.E.230.157；1.E.230.166；1.E.230.169；1.E.230.172；1.E.230.175；1.E.230.240；1.E.230.244；1.E.231.228；1.E.231.229；1.E.231.230；1.E.231.231；1.E.231.236；1.E.231.237；1.E.231.238；1.E.231.239；1.E.231.154；1.E.231.157；1.E.231.166；1.E.231.169；1.E.231.172；1.E.231.175；1.E.231.240；1.E.231.244；1.E.236.228；1.E.236.229；1.E.236.230；1.E.236.231；1.E.236.236；1.E.236.237；1.E.236.238；1.E.236.239；1.E.236.154；1.E.236.157；1.E.236.166；1.E.236.169；1.E.236.172；1.E.236.175；1.E.236.240；1.E.236.244；1.E.237.228；1.E.237.229；1.E.237.230；1.E.237.231；1.E.237.236；1.E.237.237；1.E.237.238；1.E.237.239；1.E.237.154；1.E.237.157；1.E.237.166；1.E.237.169；1.E.237.172；1.E.237.175；1.E.237.240；1.E.237.244；1.E.238.228；1.E.238.229；1.E.238.230；1.E.238.231；1.E.238.236；1.E.238.237；1.E.238.238；1.E.238.239；1.E.238.154；1.E.238.157；1.E.238.166；1.E.238.169；1.E.238.172；1.E.238.175；1.E.238.240；1.E.238.244；1.E.239.228；1.E.239.229；1.E.239.230；1.E.239.231；1.E.239.236；1.E.239.237；1.E.239.238；1.E.239.239；1.E.239.154；1.E.239.157；1.E.239.166；1.E.239.169；1.E.239.172；1.E.239.175；1.E.239.240；1.E.239.244；1.E.154.228；1.E.154.229；1.E.154.230；1.E.154.231；1.E.154.236；1.E.154.237；1.E.154.238；1.E.154.239；1.E.154.154；1.E.154.157；1.E.154.166；1.E.154.169；1.E.154.172；1.E.154.175；1.E.154.240；1.E.154.244；1.E.157.228；1.E.157.229；1.E.157.230；1.E.157.231；1.E.157.236；1.E.157.237；1.E.157.238；1.E.157.239；1.E.157.154；1.E.157.157；1.E.157.166；1.E.157.169；1.E.157.172；1.E.157.175；1.E.157.240；1.E.157.244；1.E.166.228；1.E.166.229；1.E.166.230；1.E.166.231；1.E.166.236；1.E.166.237；1.E.166.238；1.E.166.239；1.E.166.154；1.E.166.157；1.E.166.166；1.E.166.169；1.E.166.172；1.E.166.175；1.E.166.240；1.E.166.244；1.E.169.228；1.E.169.229；1.E.169.230；1.E.169.231；1.E.169.236；1.E.169.237；1.E.169.238；1.E.169.239；1.E.169.154；1.E.169.157；1.E.169.166；1.E.169.169；1.E.169.172；1.E.169.175；1.E.169.240；1.E.169.244；1.E.172.228；1.E.172.229；1.E.172.230；1.E.172.231；1.E.172.236；1.E.172.237；1.E.172.238；1.E.172.239；1.E.172.154；1.E.172.157；1.E.172.166；1.E.172.169；1.E.172.172；1.E.172.175；1.E.172.240；1.E.172.244；1.E.175.228；1.E.175.229；1.E.175.230；1.E.175.231；1.E.175.236；1.E.175.237；1.E.175.238；1.E.175.239；1.E.175.154；1.E.175.157；1.E.175.166；1.E.175.169；1.E.175.172；1.E.175.175；1.E.175.240；1.E.175.244；1.E.240.228；1.E.240.229；1.E.240.230；1.E.240.231；1.E.240.236；1.E.240.237；1.E.240.238；1.E.240.239；1.E.240.154；1.E.240.157；1.E.240.166；1.E.240.169；1.E.240.172；1.E.240.175；1.E.240.240；1.E.240.244；1.E.244.228；1.E.244.229；1.E.244.230；1.E.244.231；1.E.244.236；1.E.244.237；1.E.244.238；1.E.244.239；1.E.244.154；1.E.244.157；1.E.244.166；1.E.244.169；1.E.244.172；1.E.244.175；1.E.244.240；1.E.244.244；1.G的前體藥物1.G.228.228；1.G.228.229；1.G.228.230；1.G.228.231；1.G.228.236；1.G.228.237；1.G.228.238；1.G.228.239；1.G.228.154；1.G.228.157；1.G.228.166；1.G.228.169；1.G.228.172；1.G.228.175；1.G.228.240；1.G.228.244；1.G.229.228；1.G.229.229；1.G.229.230；1.G.229.231；1.G.229.236；1.G.229.237；1.G.229.238；1.G.229.239；1.G.229.154；1.G.229.157；1.G.229.166；1.G.229.169；1.G.229.172；1.G.229.175；1.G.229.240；1.G.229.244；1.G.230.228；1.G.230.229；1.G.230.230；1.G.230.231；1.G.230.236；1.G.230.237；1.G.230.238；1.G.230.239；1.G.230.154；1.G.230.157；1.G.230.166；1.G.230.169；1.G.230.172；1.G.230.175；1.G.230.240；1.G.230.244；1.G.231.228；1.G.231.229；1.G.231.230；1.G.231.231；1.G.231.236；1.G.231.237；1.G.231.238；1.G.231.239；1.G.231.154；1.G.231.157；1.G.231.166；1.G.231.169；1.G.231.172；1.G.231.175；1.G.231.240；1.G.231.244；1.G.236.228；1.G.236.229；1.G.236.230；1.G.236.231；1.G.236.236；1.G.236.237；1.G.236.238；1.G.236.239；1.G.236.154；1.G.236.157；1.G.236.166；1.G.236.169；1.G.236.172；1.G.236.175；1.G.236.240；1.G.236.244；1.G.237.228；1.G.237.229；1.G.237.230；1.G.237.231；1.G.237.236；1.G.237.237；1.G.237.238；1.G.237.239；1.G.237.1541.G.237.157；1.G.237.166；1.G.237.169；1.G.237.172；1.G.237.175；1.G.237.240；1.G.237.244；1.G.238.228；1.G.238.229；1.G.238.230；1.G.238.231；1.G.238.236；1.G.238.237；1.G.238.238；1.G.238.239；1.G.238.154；1.G.238.157；1.G.238.166；1.G.238.169；1.G.238.172；1.G.238.175；1.G.238.240；1.G.238.244；1.G.239.228；1.G.239.229；1.G.239.230；1.G.239.231；1.G.239.236；1.G.239.237；1.G.239.238；1.G.239.239；1.G.239.154；1.G.239.157；1.G.239.166；1.G.239.169；1.G.239.172；1.G.239.175；1.G.239.240；1.G.239.244；1.G.154.228；1.G.154.229；1.G.154.230；1.G.154.231；1.G.154.236；1.G.154.237；1.G.154.238；1.G.154.239；1.G.154.154；1.G.154.157；1.G.154.166；1.G.154.169；1.G.154.172；1.G.154.175；1.G.154.240；1.G.154.244；1.G.157.228；1.G.157.229；1.G.157.230；1.G.157.231；1.G.157.236；1.G.157.237；1.G.157.238；1.G.157.239；1.G.157.154；1.G.157.157；1.G.157.166；1.G.157.169；1.G.157.172；1.G.157.175；1.G.157.240；1.G.157.244；1.G.166.228；1.G.166.229；1.G.166.230；1.G.166.231；1.G.166.236；1.G.166.237；1.G.166.238；1.G.166.239；1.G.166.154；1.G.166.157；1.G.166.166；1.G.166.169；1.G.166.172；1.G.166.175；1.G.166.240；1.G.166.244；1.G.169.228；1.G.169.229；1.G.169.230；1.G.169.231；1.G.169.236；1.G.169.237；1.G.169.238；1.G.169.239；1.G.169.154；1.G.169.157；1.G.169.166；1.G.169.169；1.G.169.172；1.G.169.175；1.G.169.240；1.G.169.244；1.G.172.228；1.G.172.229；1.G.172.230；1.G.172.231；1.G.172.236；1.G.172.237；1.G.172.238；1.G.172.239；1.G.172.154；1.G.172.157；1.G.172.166；1.G.172.169；1.G.172.172；1.G.172.175；1.G.172.240；1.G.172.244；1.G.175.228；1.G.175.229；1.G.175.230；1.G.175.231；1.G.175.236；1.G.175.237；1.G.175.238；1.G.175.239；1.G.175.154；1.G.175.157；1.G.175.166；1.G.175.169；1.G.175.172；1.G.175.175；1.G.175.240；1.G.175.244；1.G.240.228；1.G.240.229；1.G.240.230；1.G.240.231；1.G.240.236；1.G.240.237；1.G.240.238；1.G.240.239；1.G.240.154；1.G.240.157；1.G.240.166；1.G.240.169；1.G.240.172；1.G.240.175；1.G.240.240；1.G.240.244；1.G.244.228；1.G.244.229；1.G.244.230；1.G.244.231；1.G.244.236；1.G.244.237；1.G.244.238；1.G.244.239；1.G.244.154；1.G.244.157；1.G.244.166；1.G.244.169；1.G.244.172；1.G.244.175；1.G.244.240；1.G.244.244；1.I的前體藥物1.I.228.228；1.I.228.229；1.I.228.230；1.I.228.231；1.I.228.236；1.I.228.237；1.I.228.238；1.I.228.239；1.I.228.154；1.I.228.157；1.I.228.166；1.I.228.169；1.I.228.172；1.I.228.175；1.I.228.240；1.I.228.244；1.I.229.228；1.I.229.229；1.I.229.230；1.I.229.231；1.I.229.236；1.I.229.237；1.I.229.238；1.I.229.239；1.I.229.154；1.I.229.157；1.I.229.166；1.I.229.169；1.I.229.172；1.I.229.175；1.I.229.240；1.I.229.244；1.I.230.228；1.I.230.229；1.I.230.230；1.I.230.231；1.I.230.236；1.I.230.237；1.I.230.238；1.I.230.239；1.I.230.154；1.I.230.157；1.I.230.166；1.I.230.169；1.I.230.172；1.I.230.175；1.I.230.240；1.I.230.244；1.I.231.228；1.I.231.229；1.I.231.230；1.I.231.231；1.I.231.236；1.I.231.237；1.I.231.238；1.I.231.239；1.I.231.154；1.I.231.157；1.I.231.166；1.I.231.169；1.I.231.172；1.I.231.175；1.I.231.240；1.I.231.244；1.I.236.228；1.I.236.229；1.I.236.230；1.I.236.231；1.I.236.236；1.I.236.237；1.I.236.238；1.I.236.239；1.I.236.154；1.I.236.157；1.I.236.166；1.I.236.169；1.I.236.172；1.I.236.175；1.I.236.240；1.I.236.244；1.I.237.228；1.I.237.229；1.I.237.230；1.I.237.231；1.I.237.236；1.I.237.237；1.I.237.238；1.I.237.239；1.I.237.154；1.I.237.157；1.I.237.166；1.I.237.169；1.I.237.172；1.I.237.175；1.I.237.240；1.I.237.244；1.I.238.228；1.I.238.229；1.I.238.230；1.I.238.231；1.I.238.236；1.I.238.237；1.I.238.238；1.I.238.239；1.I.238.154；1.I.238.157；1.I.238.166；1.I.238.169；1.I.238.172；1.I.238.175；1.I.238.240；1.I.238.244；1.I.239.228；1.I.239.229；1.I.239.230；1.I.239.231；1.I.239.236；1.I.239.237；1.I.239.238；1.I.239.239；1.I.239.154；1.I.239.157；1.I.239.166；1.I.239.169；1.I.239.172；1.I.239.175；1.I.239.240；1.I.239.244；1.I.154.228；1.I.154.229；1.I.154.230；1.I.154.231；1.I.154.236；1.I.154.237；1.I.154.238；1.I.154.239；1.I.154.154；1.I.154.157；1.I.154.166；1.I.154.169；1.I.154.172；1.I.154.175；1.I.154.240；1.I.154.244；1.I.157.228；1.I.157.229；1.I.157.230；1.I.157.231；1.I.157.236；1.I.157.237；1.I.157.238；1.I.157.239；1.I.157.154；1.I.157.157；1.I.157.166；1.I.157.169；1.I.157.172；1.I.157.175；1.I.157.240；1.I.157.244；1.I.166.228；1.I.166.229；1.I.166.230；1.I.166.231；1.I.166.236；1.I.166.237；1.I.166.238；1.I.166.239；1.I.166.154；1.I.166.157；1.I.166.166；1.I.166.169；1.I.166.172；1.I.166.175；1.I.166.240；1.I.166.244；1.I.169.228；1.I.169.229；1.I.169.230；1.I.169.231；1.I.169.236；1.I.169.237；1.I.169.238；1.I.169.239；1.I.169.154；1.I.169.157；1.I.169.166；1.I.169.169；1.I.169.172；1.I.169.175；1.I.169.240；1.I.169.244；1.I.172.228；1.I.172.229；1.I.172.230；1.I.172.231；1.I.172.236；1.I.172.237；1.I.172.238；1.I.172.239；1.I.172.154；1.I.172.157；1.I.172.166；1.I.172.169；1.I.172.172；1.I.172.175；1.I.172.240；1.I.172.244；1.I.175.228；1.I.175.229；1.I.175.230；1.I.175.231；1.I.175.236；1.I.175.237；1.I.175.238；1.I.175.239；1.I.175.154；1.I.175.157；1.I.175.166；1.I.175.169；1.I.175.172；1.I.175.175；1.I.175.240；1.I.175.244；1.I.240.228；1.I.240.229；1.I.240.230；1.I.240.231；1.I.240.236；1.I.240.237；1.I.240.238；1.I.240.239；1.I.240.154；1.I.240.157；1.I.240.166；1.I.240.169；1.I.240.172；1.I.240.175；1.I.240.240；1.I.240.244；1.I.244.228；1.I.244.229；1.I.244.230；1.I.244.231；1.I.244.236；1.I.244.237；1.I.244.238；1.I.244.239；1.I.244.154；1.I.244.157；1.I.244.166；1.I.244.169；1.I.244.172；1.I.244.175；1.I.244.240；1.I.244.244；1.J的前體藥物1.J.228.228；1.J.228.229；1.J.228.230；1.J.228.231；1.J.228.236；1.J.228.237；1.J.228.238；1.J.228.239；1.J.228.154；1.J.228.157；1.J.228.166；1.J.228.169；1.J.228.172；1.J.228.175；1.J.228.240；1.J.228.244；1.J.229.228；1.J.229.229；1.J.229.230；1.J.229.231；1.J.229.236；1.J.229.237；1.J.229.238；1.J.229.239；1.J.229.154；1.J.229.157；1.J.229.166；1.J.229.169；1.J.229.172；1.J.229.175；1.J.229.240；1.J.229.244；1.J.230.228；1.J.230.229；1.J.230.230；1.J.230.231；1.J.230.236；1.J.230.237；1.J.230.238；1.J.230.239；1.J.230.154；1.J.230.157；1.J.230.166；1.J.230.169；1.J.230.172；1.J.230.175；1.J.230.240；1.J.230.244；1.J.231.228；1.J.231.229；1.J.231.230；1.J.231.231；1.J.231.236；1.J.231.237；1.J.231.238；1.J.231.239；1.J.231.154；1.J.231.157；1.J.231.166；1.J.231.169；1.J.231.172；1.J.231.175；1.J.231.240；1.J.231.244；1.J.236.228；1.J.236.229；1.J.236.230；1.J.236.231；1.J.236.236；1.J.236.237；1.J.236.238；1.J.236.239；1.J.236.154；1.J.236.157；1.J.236.166；1.J.236.169；1.J.236.172；1.J.236.175；1.J.236.240；1.J.236.244；1.J.237.228；1.J.237.229；1.J.237.230；1.J.237.231；1.J.237.236；1.J.237.237；1.J.237.238；1.J.237.239；1.J.237.154；1.J.237.157；1.J.237.166；1.J.237.169；1.J.237.172；1.J.237.175；1.J.237.240；1.J.237.244；1.J.238.228；1.J.238.229；1.J.238.230；1.J.238.231；1.J.238.236；1.J.238.237；1.J.238.238；1.J.238.239；1.J.238.154；1.J.238.157；1.J.238.166；1.J.238.169；1.J.238.172；1.J.238.175；1.J.238.240；1.J.238.244；1.J.239.228；1.J.239.229；1.J.239.230；1.J.239.231；1.J.239.236；1.J.239.237；1.J.239.238；1.J.239.239；1.J.239.154；1.J.239.157；1.J.239.166；1.J.239.169；1.J.239.172；1.J.239.175；1.J.239.240；1.J.239.244；1.J.154.228；1.J.154.229；1.J.154.230；1.J.154.231；1.J.154.236；1.J.154.237；1.J.154.238；1.J.154.239；1.J.154.154；1.J.154.157；1.J.154.166；1.J.154.169；1.J.154.172；1.J.154.175；1.J.154.240；1.J.154.244；1.J.157.228；1.J.157.229；1.J.157.230；1.J.157.231；1.J.157.236；1.J.157.237；1.J.157.238；1.J.157.239；1.J.157.154；1.J.157.157；1.J.157.166；1.J.157.169；1.J.157.172；1.J.157.175；1.J.157.240；1.J.157.244；1.J.166.228；1.J.166.229；1.J.166.230；1.J.166.231；1.J.166.236；1.J.166.237；1.J.166.238；1.J.166.239；1.J.166.154；1.J.166.157；1.J.166.166；1.J.166.169；1.J.166.172；1.J.166.175；1.J.166.240；1.J.166.244；1.J.169.228；1.J.169.229；1.J.169.230；1.J.169.231；1.J.169.236；1.J.169.237；1.J.169.238；1.J.169.239；1.J.169.154；1.J.169.157；1.J.169.166；1.J.169.169；1.J.169.172；1.J.169.175；1.J.169.240；1.J.169.244；1.J.172.228；1.J.172.229；1.J.172.230；1.J.172.231；1.J.172.236；1.J.172.237；1.J.172.238；1.J.172.239；1.J.172.154；1.J.172.157；1.J.172.166；1.J.172.169；1.J.172.172；1.J.172.175；1.J.172.240；1.J.172.244；1.J.175.228；1.J.175.229；1.J.175.230；1.J.175.231；1.J.175.236；1.J.175.237；1.J.175.238；1.J.175.239；1.J.175.154；1.J.175.157；1.J.175.166；1.J.175.169；1.J.175.172；1.J.175.175；1.J.175.240；1.J.175.244；1.J.240.228；1.J.240.229；1.J.240.230；1.J.240.231；1.J.240.236；1.J.240.237；1.J.240.238；1.J.240.239；1.J.240.154；1.J.240.157；1.J.240.166；1.J.240.169；1.J.240.172；1.J.240.175；1.J.240.240；1.J.240.244；1.J.244.228；1.J.244.229；1.J.244.230；1.J.244.231；1.J.244.236；1.J.244.237；1.J.244.238；1.J.244.239；1.J.244.154；1.J.244.157；1.J.244.166；1.J.244.169；1.J.244.172；1.J.244.175；1.J.244.240；1.J.244.244；1.L的前體藥物1.L.228.228；1.L.228.229；1.L.228.230；1.L.228.231；1.L.228.236；1.L.228.237；1.L.228.238；1.L.228.239；1.L.228.154；1.L.228.157；1.L.228.166；1.L.228.169；1.L.228.172；1.L.228.175；1.L.228.240；1.L.228.244；1.L.229.228；1.L.229.229；1.L.229.230；1.L.229.231；1.L.229.236；1.L.229.237；1.L.229.238；1.L.229.239；1.L.229.154；1.L.229.157；1.L.229.166；1.L.229.169；1.L.229.172；1.L.229.175；1.L.229.240；1.L.229.244；1.L.230.228；1.L.230.229；1.L.230.230；1.L.230.231；1.L.230.236；1.L.230.237；1.L.230.238；1.L.230.239；1.L.230.154；1.L.230.157；1.L.230.166；1.L.230.169；1.L.230.172；1.L.230.175；1.L.230.240；1.L.230.244；1.L.231.228；1.L.231.229；1.L.231.230；1.L.231.231；1.L.231.236；1.L.231.237；1.L.231.238；1.L.231.239；1.L.231.154；1.L.231.157；1.L.231.166；1.L.231.169；1.L.231.172；1.L.231.175；1.L.231.240；1.L.231.244；1.L.236.228；1.L.236.229；1.L.236.230；1.L.236.231；1.L.236.236；1.L.236.237；1.L.236.238；1.L.236.239；1.L.236.154；1.L.236.157；1.L.236.166；1.L.236.169；1.L.236.172；1.L.236.175；1.L.236.240；1.L.236.244；1.L.237.228；1.L.237.229；1.L.237.230；1.L.237.231；1.L.237.236；1.L.237.237；1.L.237.238；1.L.237.239；1.L.237.154；1.L.237.157；1.L.237.166；1.L.237.169；1.L.237.172；1.L.237.175；1.L.237.240；1.L.237.244；1.L.238.228；1.L.238.229；1.L.238.230；1.L.238.231；1.L.238.236；1.L.238.237；1.L.238.238；1.L.238.239；1.L.238.154；1.L.238.157；1.L.238.166；1.L.238.169；1.L.238.172；1.L.238.175；1.L.238.240；1.L.238.244；1.L.239.228；1.L.239.229；1.L.239.230；1.L.239.231；1.L.239.236；1.L.239.237；1.L.239.238；1.L.239.239；1.L.239.154；1.L.239.157；1.L.239.166；1.L.239.169；1.L.239.172；1.L.239.175；1.L.239.240；1.L.239.244；1.L.154.228；1.L.154.229；1.L.154.230；1.L.154.231；1.L.154.236；1.L.154.237；1.L.154.238；1.L.154.239；1.L.154.154；1.L.154.157；1.L.154.166；1.L.154.169；1.L.154.172；1.L.154.175；1.L.154.240；1.L.154.244；1.L.157.228；1.L.157.229；1.L.157.230；1.L.157.231；1.L.157.236；1.L.157.237；1.L.157.238；1.L.157.239；1.L.157.154；1.L.157.157；1.L.157.166；1.L.157.169；1.L.157.172；1.L.157.175；1.L.157.240；1.L.157.244；1.L.166.228；1.L.166.229；1.L.166.230；1.L.166.231；1.L.166.236；1.L.166.237；1.L.166.238；1.L.166.239；1.L.166.154；1.L.166.157；1.L.166.166；1.L.166.169；1.L.166.172；1.L.166.175；1.L.166.240；1.L.166.244；1.L.169.228；1.L.169.229；1.L.169.230；1.L.169.231；1.L.169.236；1.L.169.237；1.L.169.238；1.L.169.239；1.L.169.154；1.L.169.157；1.L.169.166；1.L.169.169；1.L.169.172；1.L.169.175；1.L.169.240；1.L.169.244；1.L.172.228；1.L.172.229；1.L.172.230；1.L.172.231；1.L.172.236；1.L.172.237；1.L.172.238；1.L.172.239；1.L.172.154；1.L.172.157；1.L.172.166；1.L.172.169；1.L.172.172；1.L.172.175；1.L.172.240；1.L.172.244；1.L.175.228；1.L.175.229；1.L.175.230；1.L.175.231；1.L.175.236；1.L.175.237；1.L.175.238；1.L.175.239；1.L.175.154；1.L.175.157；1.L.175.166；1.L.175.169；1.L.175.172；1.L.175.175；1.L.175.240；1.L.175.244；1.L.240.228；1.L.240.229；1.L.240.230；1.L.240.231；1.L.240.236；1.L.240.237；1.L.240.238；1.L.240.239；1.L.240.154；1.L.240.157；1.L.240.166；1.L.240.169；1.L.240.172；1.L.240.175；1.L.240.240；1.L.240.244；1.L.244.228；1.L.244.229；1.L.244.230；1.L.244.231；1.L.244.236；1.L.244.237；1.L.244.238；1.L.244.239；1.L.244.154；1.L.244.157；1.L.244.166；1.L.244.169；1.L.244.172；1.L.244.175；1.L.244.240；1.L.244.244；1.O的前體藥物1.O.228.228；1.O.228.229；1.O.228.230；1.O.228.231；1.O.228.236；1.O.228.237；1.O.228.238；1.O.228.239；1.O.228.154；1.O.228.157；1.O.228.166；1.O.228.169；1.O.228.172；1.O.228.175；1.O.228.240；1.O.228.244；1.O.229.228；1.O.229.229；1.O.229.230；1.O.229.231；1.O.229.236；1.O.229.237；1.O.229.238；1.O.229.239；1.O.229.154；1.O.229.157；1.O.229.166；1.O.229.169；1.O.229.172；1.O.229.175；1.O.229.240；1.O.229.244；1.O.230.228；1.O.230.229；1.O.230.230；1.O.230.231；1.O.230.236；1.O.230.237；1.O.230.238；1.O.230.239；1.O.230.154；1.O.230.157；1.O.230.166；1.O.230.169；1.O.230.172；1.O.230.175；1.O.230.240；1.O.230.244；1.O.231.228；1.O.231.229；1.O.231.230；1.O.231.231；1.O.231.236；1.O.231.237；1.O.231.238；1.O.231.239；1.O.231.154；1.O.231.157；1.O.231.166；1.O.231.169；1.O.231.172；1.O.231.175；1.O.231.240；1.O.231.244；1.O.236.228；1.O.236.229；1.O.236.230；1.O.236.231；1.O.236.236；1.O.236.237；1.O.236.238；1.O.236.239；1.O.236.154；1.O.236.157；1.O.236.166；1.O.236.169；1.O.236.172；1.O.236.175；1.O.236.240；1.O.236.244；1.O.237.228；1.O.237.229；1.O.237.230；1.O.237.231；1.O.237.236；1.O.237.237；1.O.237.238；1.O.237.239；1.O.237.154；1.O.237.157；1.O.237.166；1.O.237.169；1.O.237.172；1.O.237.175；1.O.237.240；1.O.237.244；1.O.238.228；1.O.238.229；1.O.238.230；1.O.238.231；1.O.238.236；1.O.238.237；1.O.238.238；1.O.238.239；1.O.238.154；1.O.238.157；1.O.238.166；1.O.238.169；1.O.238.172；1.O.238.175；1.O.238.240；1.O.238.244；1.O.239.228；1.O.239.229；1.O.239.230；1.O.239.231；1.O.239.236；1.O.239.237；1.O.239.238；1.O.239.239；1.O.239.154；1.O.239.157；1.O.239.166；1.O.239.169；1.O.239.172；1.O.239.175；1.O.239.240；1.O.239.244；1.O.154.228；1.O.154.229；1.O.154.230；1.O.154.231；1.O.154.236；1.O.154.237；1.O.154.238；1.O.154.239；1.O.154.154；1.O.154.157；1.O.154.166；1.O.154.169；1.O.154.172；1.O.154.175；1.O.154.240；1.O.154.244；1.O.157.228；1.O.157.229；1.O.157.230；1.O.157.231；1.O.157.236；1.O.157.237；1.O.157.238；1.O.157.239；1.O.157.154；1.O.157.157；1.O.157.166；1.O.157.169；1.O.157.172；1.O.157.175；1.O.157.240；1.O.157.244；1.O.166.228；1.O.166.229；1.O.166.230；1.O.166.231；1.O.166.236；1.O.166.237；1.O.166.238；1.O.166.239；1.O.166.154；1.O.166.157；1.O.166.166；1.O.166.169；1.O.166.172；1.O.166.175；1.O.166.240；1.O.166.244；1.O.169.228；1.O.169.229；1.O.169.230；1.O.169.231；1.O.169.236；1.O.169.237；1.O.169.238；1.O.169.239；1.O.169.154；1.O.169.157；1.O.169.166；1.O.169.169；1.O.169.172；1.O.169.175；1.O.169.240；1.O.169.244；1.O.172.228；1.O.172.229；1.O.172.230；1.0.172.231；1.O.172.236；1.O.172.237；1.O.172.238；1.O.172.239；1.O.172.154；1.O.172.157；1.O.172.166；1.O.172.169；1.O.172.172；1.O.172.175；1.O.172.240；1.O.172.244；1.O.175.228；1.O.175.229；1.O.175.230；1.O.175.231；1.O.175.236；1.O.175.237；1.O.175.238；1.O.175.239；1.O.175.154；1.O.175.157；1.O.175.166；1.O.175.169；1.O.175.172；1.O.175.175；1.O.175.240；1.O.175.244；1.0.240.228；1.O.240.229；1.O.240.230；1.O.240.231；1.O.240.236；1.O.240.237；1.O.240.238；1.O.240.239；1.O.240.154；1.O.240.157；1.O.240.166；1.O.240.169；1.O.240.172；1.O.240.175；1.O.240.240；1.O.240.244；1.O.244.228；1.O.244.229；1.O.244.230；1.O.244.231；1.O.244.236；1.O.244.237；1.O.244.238；1.O.244.239；1.O.244.154；1.O.244.157；1.O.244.166；1.O.244.169；1.O.244.172；1.O.244.175；1.O.244.240；1.O.244.244；
1.P的前體藥物1.P.228.228；1.P.228.229；1.P.228.230；1.P.228.231；1.P.228.236；1.P.228.237；1.P.228.238；1.P.228.239；1.P.228.154；1.P.228.157；1.P.228.166；1.P.228.169；1.P.228.172；1.P.228.175；1.P.228.240；1.P.228.244；1.P.229.228；1.P.229.229；1.P.229.230；1.P.229.231；1.P.229.236；1.P.229.237；1.P.229.238；1.P.229.239；1.P.229.154；1.P.229.157；1.P.229.166；1.P.229.169；1.P.229.172；1.P.229.175；1.P.229.240；1.P.229.244；1.P.230.228；1.P.230.229；1.P.230.230；1.P.230.231；1.P.230.236；1.P.230.237；1.P.230.238；1.P.230.239；1.P.230.154；1.P.230.157；1.P.230.166；1.P.230.169；1.P.230.172；1.P.230.175；1.P.230.240；1.P.230.244；1.P.231.228；1.P.231.229；1.P.231.230；1.P.231.231；1.P.231.236；1.P.231.237；1.P.231.238；1.P.231.239；1.P.231.154；1.P.231.157；1.P.231.166；1.P.231.169；1.P.231.172；1.P.231.175；1.P.231.240；1.P.231.244；1.P.236.228；1.P.236.229；1.P.236.230；1.P.236.231；1.P.236.236；1.P.236.237；1.P.236.238；1.P.236.239；1.P.236.154；1.P.236.157；1.P.236.166；1.P.236.169；1.P.236.172；1.P.236.175；1.P.236.240；1.P.236.244；1.P.237.228；1.P.237.229；1.P.237.230；1.P.237.231；1.P.237.236；1.P.237.237；1.P.237.238；1.P.237.239；1.P.237.154；1.P.237.157；1.P.237.166；1.P.237.169；1.P.237.172；1.P.237.175；1.P.237.240；1.P.237.244；1.P.238.228；1.P.238.229；1.P.238.230；1.P.238.231；1.P.238.236；1.P.238.237；1.P.238.238；1.P.238.239；1.P.238.154；1.P.238.157；1.P.238.166；1.P.238.169；1.P.238.172；1.P.238.175；1.P.238.240；1.P.238.244；1.P.239.228；1.P.239.229；1.P.239.230；1.P.239.231；1.P.239.236；1.P.239.237；1.P.239.238；1.P.239.239；1.P.239.154；1.P.239.157；1.P.239.166；1.P.239.169；1.P.239.172；1.P.239.175；1.P.239.240；1.P.239.244；1.P.154.228；1.P.154.229；1.P.154.230；1.P.154.231；1.P.154.236；1.P.154.237；1.P.154.238；1.P.154.239；1.P.154.154；1.P.154.157；1.P.154.166；1.P.154.169；1.P.154.172；1.P.154.175；1.P.154.240；1.P.154.244；1.P.157.228；1.P.157.229；1.P.157.230；1.P.157.231；1.P.157.236；1.P.157.237；1.P.157.238；1.P.157.239；1.P.157.154；1.P.157.157；1.P.157.166；1.P.157.169；1.P.157.172；1.P.157.175；1.P.157.240；1.P.157.244；1.P.166.228；1.P.166.229；1.P.166.230；1.P.166.231；1.P.166.236；1.P.166.237；1.P.166.238；1.P.166.239；1.P.166.154；1.P.166.157；1.P.166.166；1.P.166.169；1.P.166.172；1.P.166.175；1.P.166.240；1.P.166.244；1.P.169.228；1.P.169.229；1.P.169.230；1.P.169.231；1.P.169.236；1.P.169.237；1.P.169.238；1.P.169.239；1.P.169.154；1.P.169.157；1.P.169.166；1.P.169.169；1.P.169.172；1.P.169.175；1.P.169.240；1.P.169.244；1.P.172.228；1.P.172.229；1.P.172.230；1.P.172.231；1.P.172.236；1.P.172.237；1.P.172.238；1.P.172.239；1.P.172.154；1.P.172.157；1.P.172.166；1.P.172.169；1.P.172.172；1.P.172.175；1.P.172.240；1.P.172.244；1.P.175.228；1.P.175.229；1.P.175.230；1.P.175.231；1.P.175.236；1.P.175.237；1.P.175.238；1.P.175.239；1.P.175.154；1.P.175.157；1.P.175.166；1.P.175.169；1.P.175.172；1.P.175.175；1.P.175.240；1.P.175.244；1.P.240.228；1.P.240.229；1.P.240.230；1.P.240.231；1.P.240.236；1.P.240.237；1.P.240.238；1.P.240.239；1.P.240.154；1.P.240.157；1.P.240.166；1.P.240.169；1.P.240.172；1.P.240.175；1.P.240.240；1.P.240.244；1.P.244.228；1.P.244.229；1.P.244.230；1.P.244.231；1.P.244.236；1.P.244.237；1.P.244.238；1.P.244.239；1.P.244.154；1.P.244.157；1.P.244.166；1.P.244.169；1.P.244.172；1.P.244.175；1.P.244.240；1.P.244.244；1.U的前體藥物1.U.228.228；1.U.228.229；1.U.228.230；1.U.228.231；1.U.228.236；1.U.228.237；1.U.228.238；1.U.228.239；1.U.228.154；1.U.228.157；1.U.228.166；1.U.228.169；1.U.228.172；1.U.228.175；1.U.228.240；1.U.228.244；1.U.229.228；1.U.229.229；1.U.229.230；1.U.229.231；1.U.229.236；1.U.229.237；1.U.229.238；1.U.229.239；1.U.229.154；1.U.229.157；1.U.229.166；1.U.229.169；1.U.229.172；1.U.229.175；1.U.229.240；1.U.229.244；1.U.230.228；1.U.230.229；1.U.230.230；1.U.230.231；1.U.230.236；1.U.230.237；1.U.230.238；1.U.230.239；1.U.230.154；1.U.230.157；1.U.230.166；1.U.230.169；1.U.230.172；1.U.230.175；1.U.230.240；1.U.230.244；1.U.231.228；1.U.231.229；1.U.231.230；1.U.231.231；1.U.231.236；1.U.231.237；1.U.231.238；1.U.231.239；1.U.231.154；1.U.231.157；1.U.231.166；1.U.231.169；1.U.231.172；1.U.231.175；1.U.231.240；1.U.231.244；1.U.236.228；1.U.236.229；1.U.236.230；1.U.236.231；1.U.236.236；1.U.236.237；1.U.236.238；1.U.236.239；1.U.236.154；1.U.236.157；1.U.236.166；1.U.236.169；1.U.236.172；1.U.236.175；1.U.236.240；1.U.236.244；1.U.237.228；1.U.237.229；1.U.237.230；1.U.237.231；1.U.237.236；1.U.237.237；1.U.237.238；1.U.237.239；1.U.237.154；1.U.237.157；1.U.237.166；1.U.237.169；1.U.237.172；1.U.237.175；1.U.237.240；1.U.237.244；1.U.238.228；1.U.238.229；1.U.238.230；1.U.238.231；1.U.238.236；1.U.238.237；1.U.238.238；1.U.238.239；1.U.238.154；1.U.238.157；1.U.238.166；1.U.238.169；1.U.238.172；1.U.238.175；1.U.238.240；1.U.238.244；1.U.239.228；1.U.239.229；1.U.239.230；1.U.239.231；1.U.239.236；1.U.239.237；1.U.239.238；1.U.239.239；1.U.239.154；1.U.239.157；1.U.239.166；1.U.239.169；1.U.239.172；1.U.239.175；1.U.239.240；1.U.239.244；1.U.154.228；1.U.154.229；1.U.154.230；1.U.154.231；1.U.154.236；1.U.154.237；1.U.154.238；1.U.154.239；1.U.154.154；1.U.154.157；1.U.154.166；1.U.154.169；1.U.154.172；1.U.154.175；1.U.154.240；1.U.154.244；1.U.157.228；1.U.157.229；1.U.157.230；1.U.157.231；1.U.157.236；1.U.157.237；1.U.157.238；1.U.157.239；1.U.157.154；1.U.157.157；1.U.157.166；1.U.157.169；1.U.157.172；1.U.157.175；1.U.157.240；1.U.157.244；1.U.166.228；1.U.166.229；1.U.166.230；1.U.166.231；1.U.166.236；1.U.166.237；1.U.166.238；1.U.166.239；1.U.166.154；1.U.166.157；1.U.166.166；1.U.166.169；1.U.166.172；1.U.166.175；1.U.166.240；1.U.166.244；1.U.169.228；1.U.169.229；1.U.169.230；1.U.169.231；1.U.169.236；1.U.169.237；1.U.169.238；1.U.169.239；1.U.169.154；1.U.169.157；1.U.169.166；1.U.169.169；1.U.169.172；1.U.169.175；1.U.169.240；1.U.169.244；1.U.172.228；1.U.172.229；1.U.172.230；1.U.172.231；1.U.172.236；1.U.172.237；1.U.172.238；1.U.172.239；1.U.172.154；1.U.172.157；1.U.172.166；1.U.172.169；1.U.172.172；1.U.172.175；1.U.172.240；1.U.172.244；1.U.175.228；1.U.175.229；1.U.175.230；1.U.175.231；1.U.175.236；1.U.175.237；1.U.175.238；1.U.175.239；1.U.175.154；1.U.175.157；1.U.175.166；1.U.175.169；1.U.175.172；1.U.175.175；1.U.175.240；1.U.175.244；1.U.240.228；1.U.240.229；1.U.240.230；1.U.240.231；1.U.240.236；1.U.240.237；1.U.240.238；1.U.240.239；1.U.240.154；1.U.240.157；1.U.240.166；1.U.240.169；1.U.240.172；1.U.240.175；1.U.240.240；1.U.240.244；1.U.244.228；1.U.244.229；1.U.244.230；1.U.244.231；1.U.244.236；1.U.244.237；1.U.244.238；1.U.244.239；1.U.244.154；1.U.244.157；1.U.244.166；1.U.244.169；1.U.244.172；1.U.244.175；1.U.244.240；1.U.244.244；1.W的前體藥物1.W.228.228；1.W.228.229；1.W.228.230；1.W.228.231；1.W.228.236；1.W.228.237；1.W.228.238；1.W.228.239；1.W.228.154；1.W.228.157；1.W.228.166；1.W.228.169；1.W.228.172；1.W.228.175；1.W.228.240；1.W.228.244；1.W.229.228；1.W.229.229；1.W.229.230；1.W.229.231；1.W.229.236；1.W.229.237；1.W.229.238；1.W.229.239；1.W.229.154；1.W.229.157；1.W.229.166；1.W.229.169；1.W.229.172；1.W.229.175；1.W.229.240；1.W.229.244；1.W.230.228；1.W.230.229；1.W.230.230；1.W.230.231；1.W.230.236；1.W.230.237；1.W.230.238；1.W.230.239；1.W.230.154；1.W.230.157；1.W.230.166；1.W.230.169；1.W.230.172；1.W.230.175；1.W.230.240；1.W.230.244；1.W.231.228；1.W.231.229；1.W.231.230；1.W.231.231；1.W.231.236；1.W.231.237；1.W.231.238；1.W.231.239；1.W.231.154；1.W.231.157；1.W.231.166；1.W.231.169；1.W.231.172；1.W.231.175；1.W.231.240；1.W.231.244；1.W.236.228；1.W.236.229；1.W.236.230；1.W.236.231；1.W.236.236；1.W.236.237；1.W.236.238；1.W.236.239；1.W.236.154；1.W.236.157；1.W.236.166；1.W.236.169；1.W.236.172；1.W.236.175；1.W.236.240；1.W.236.244；1.W.237.228；1.W.237.229；1.W.237.230；1.W.237.231；1.W.237.236；1.W.237.237；1.W.237.238；1.W.237.239；1.W.237.154；1.W.237.157；1.W.237.166；1.W.237.169；1.W.237.172；1.W.237.175；1.W.237.240；1.W.237.244；1.W.238.228；1.W.238.229；1.W.238.230；1.W.238.231；1.W.238.236；1.W.238.237；1.W.238.238；1.W.238.239；1.W.238.154；1.W.238.157；1.W.238.166；1.W.238.169；1.W.238.172；1.W.238.175；1.W.238.240；1.W.238.244；1.W.239.228；1.W.239.229；1.W.239.230；1.W.239.231；1.W.239.236；1.W.239.237；1.W.239.238；1.W.239.239；1.W.239.154；1.W.239.157；1.W.239.166；1.W.239.169；1.W.239.172；1.W.239.175；1.W.239.240；1.W.239.244；1.W.154.228；1.W.154.229；1.W.154.230；1.W.154.231；1.W.154.236；1.W.154.237；1.W.154.238；1.W.154.239；1.W.154.154；1.W.154.157；1.W.154.166；1.W.154.169；1.W.154.172；1.W.154.175；1.W.154.240；1.W.154.244；1.W.157.228；1.W.157.229；1.W.157.230；1.W.157.231；1.W.157.236；1.W.157.237；1.W.157.238；1.W.157.239；1.W.157.154；1.W.157.157；1.W.157.166；1.W.157.169；1.W.157.172；1.W.157.175；1.W.157.240；1.W.157.244；1.W.166.228；1.W.166.229；1.W.166.230；1.W.166.231；1.W.166.236；1.W.166.237；1.W.166.238；1.W.166.239；1.W.166.154；1.W.166.157；1.W.166.166；1.W.166.169；1.W.166.172；1.W.166.175；1.W.166.240；1.W.166.244；1.W.169.228；1.W.169.229；1.W.169.230；1.W.169.231；1.W.169.236；1.W.169.237；1.W.169.238；1.W.169.239；1.W.169.154；1.W.169.157；1.W.169.166；1.W.169.169；1.W.169.172；1.W.169.175；1.W.169.240；1.W.169.244；1.W.172.228；1.W.172.229；1.W.172.230；1.W.172.231；1.W.172.236；1.W.172.237；1.W.172.238；1.W.172.239；1.W.172.154；1.W.172.157；1.W.172.166；1.W.172.169；1.W.172.172；1.W.172.175；1.W.172.240；1.W.172.244；1.W.175.228；1.W.175.229；1.W.175.230；1.W.175.231；1.W.175.236；1.W.175.237；1.W.175.238；1.W.175.239；1.W.175.154；1.W.175.157；1.W.175.166；1.W.175.169；1.W.175.172；1.W.175.175；1.W.175.240；1.W.175.244；1.W.240.228；1.W.240.229；1.W.240.230；1.W.240.231；1.W.240.236；1.W.240.237；1.W.240.238；1.W.240.239；1.W.240.154；1.W.240.157；1.W.240.166；1.W.240.169；1.W.240.172；1.W.240.175；1.W.240.240；1.W.240.244；1.W.244.228；1.W.244.229；1.W.244.230；1.W.244.231；1.W.244.236；1.W.244.237；1.W.244.238；1.W.244.239；1.W.244.154；1.W.244.157；1.W.244.166；1.W.244.169；1.W.244.172；1.W.244.175；1.W.244.240；1.W.244.244；1.Y的前體藥物1.Y.228.228；1.Y.228.229；1.Y.228.230；1.Y.228.231；1.Y.228.236；1.Y.228.237；1.Y.228.238；1.Y.228.239；1.Y.228.154；1.Y.228.157；1.Y.228.166；1.Y.228.169；1.Y.228.172；1.Y.228.175；1.Y.228.240；1.Y.228.244；1.Y.229.228；1.Y.229.229；1.Y.229.230；1.Y.229.231；1.Y.229.236；1.Y.229.237；1.Y.229.238；1.Y.229.239；1.Y.229.154；1.Y.229.157；1.Y.229.166；1.Y.229.169；1.Y.229.172；1.Y.229.175；1.Y.229.240；1.Y.229.244；1.Y.230.228；1.Y.230.229；1.Y.230.230；1.Y.230.231；1.Y.230.236；1.Y.230.237；1.Y.230.238；1.Y.230.239；1.Y.230.154；1.Y.230.157；1.Y.230.166；1.Y.230.169；1.Y.230.172；1.Y.230.175；1.Y.230.240；1.Y.230.244；1.Y.231.228；1.Y.231.229；1.Y.231.230；1.Y.231.231；1.Y.231.236；1.Y.231.237；1.Y.231.238；1.Y.231.239；1.Y.231.154；1.Y.231.157；1.Y.231.166；1.Y.231.169；1.Y.231.172；1.Y.231.175；1.Y.231.240；1.Y.231.244；1.Y.236.228；1.Y.236.229；1.Y.236.230；1.Y.236.231；1.Y.236.236；1.Y.236.237；1.Y.236.238；1.Y.236.239；1.Y.236.154；1.Y.236.157；1.Y.236.166；1.Y.236.169；1.Y.236.172；1.Y.236.175；1.Y.236.240；1.Y.236.244；1.Y.237.228；1.Y.237.229；1.Y.237.230；1.Y.237.231；1.Y.237.236；1.Y.237.237；1.Y.237.238；1.Y.237.239；1.Y.237.154；1.Y.237.157；1.Y.237.166；1.Y.237.169；1.Y.237.172；1.Y.237.175；1.Y.237.240；1.Y.237.244；1.Y.238.228；1.Y.238.229；1.Y.238.230；1.Y.238.231；1.Y.238.236；1.Y.238.237；1.Y.238.238；1.Y.238.239；1.Y.238.154；1.Y.238.157；1.Y.238.166；1.Y.238.169；1.Y.238.172；1.Y.238.175；1.Y.238.240；1.Y.238.244；1.Y.239.228；1.Y.239.229；1.Y.239.230；1.Y.239.231；1.Y.239.236；1.Y.239.237；1.Y.239.238；1.Y.239.239；1.Y.239.154；1.Y.239.157；1.Y.239.166；1.Y.239.169；1.Y.239.172；1.Y.239.175；1.Y.239.240；1.Y.239.244；1.Y.154.228；1.Y.154.229；1.Y.154.230；1.Y.154.231；1.Y.154.236；1.Y.154.237；1.Y.154.238；1.Y.154.239；1.Y.154.154；1.Y.154.157；1.Y.154.166；1.Y.154.169；1.Y.154.172；1.Y.154.175；1.Y.154.240；1.Y.154.244；1.Y.157.228；1.Y.157.229；1.Y.157.230；1.Y.157.231；1.Y.157.236；1.Y.157.237；1.Y.157.238；1.Y.157.239；1.Y.157.154；1.Y.157.157；1.Y.157.166；1.Y.157.169；1.Y.157.172；1.Y.157.175；1.Y.157.240；1.Y.157.244；1.Y.166.228；1.Y.166.229；1.Y.166.230；1.Y.166.231；1.Y.166.236；1.Y.166.237；1.Y.166.238；1.Y.166.239；1.Y.166.154；1.Y.166.157；1.Y.166.166；1.Y.166.169；1.Y.166.172；1.Y.166.175；1.Y.166.240；1.Y.166.244；1.Y.169.228；1.Y.169.229；1.Y.169.230；1.Y.169.231；1.Y.169.236；1.Y.169.237；1.Y.169.238；1.Y.169.239；1.Y.169.154；1.Y.169.157；1.Y.169.166；1.Y.169.169；1.Y.169.172；1.Y.169.175；1.Y.169.240；1.Y.169.244；1.Y.172.228；1.Y.172.229；1.Y.172.230；1.Y.172.231；1.Y.172.236；1.Y.172.237；1.Y.172.238；1.Y.172.239；1.Y.172.154；1.Y.172.157；1.Y.172.166；1.Y.172.169；1.Y.172.172；1.Y.172.175；1.Y.172.240；1.Y.172.244；1.Y.175.228；1.Y.175.229；1.Y.175.230；1.Y.175.231；1.Y.175.236；1.Y.175.237；1.Y.175.238；1.Y.175.239；1.Y.175.154；1.Y.175.157；1.Y.175.166；1.Y.175.169；1.Y.175.172；1.Y.175.175；1.Y.175.240；1.Y.175.244；1.Y.240.228；1.Y.240.229；1.Y.240.230；1.Y.240.231；1.Y.240.236；1.Y.240.237；1.Y.240.238；1.Y.240.239；1.Y.240.154；1.Y.240.157；1.Y.240.166；1.Y.240.169；1.Y.240.172；1.Y.240.175；1.Y.240.240；1.Y.240.244；1.Y.244.228；1.Y.244.229；1.Y.244.230；1.Y.244.231；1.Y.244.236；1.Y.244.237；1.Y.244.238；1.Y.244.239；1.Y.244.154；1.Y.244.157；1.Y.244.166；1.Y.244.169；1.Y.244.172；1.Y.244.175；1.Y.244.240；1.Y.244.244；2.B的前體藥物2.B.228.228；2.B.228.229；2.B.228.230；2.B.228.231；2.B.228.236；2.B.228.237；2.B.228.238；2.B.228.239；2.B.228.154；2.B.228.157；2.B.228.166；2.B.228.169；2.B.228.172；2.B.228.175；2.B.228.240；2.B.228.244；2.B.229.228；2.B.229.229；2.B.229.230；2.B.229.231；2.B.229.236；2.B.229.237；2.B.229.238；2.B.229.239；2.B.229.154；2.B.229.157；2.B.229.166；2.B.229.169；2.B.229.172；2.B.229.175；2.B.229.240；2.B.229.244；2.B.230.228；2.B.230.229；2.B.230.230；2.B.230.231；2.B.230.236；2.B.230.237；2.B.230.238；2.B.230.239；2.B.230.154；2.B.230.157；2.B.230.166；2.B.230.169；2.B.230.172；2.B.230.175；2.B.230.240；2.B.230.244；2.B.231.228；2.B.231.229；2.B.231.230；2.B.231.231；2.B.231.236；2.B.231.237；2.B.231.238；2.B.231.239；2.B.231.154；2.B.231.157；2.B.231.166；2.B.231.169；2.B.231.172；2.B.231.175；2.B.231.240；2.B.231.244；2.B.236.228；2.B.236.229；2.B.236.230；2.B.236.231；2.B.236.236；2.B.236.237；2.B.236.238；2.B.236.239；2.B.236.154；2.B.236.157；2.B.236.166；2.B.236.169；2.B.236.172；2.B.236.175；2.B.236.240；2.B.236.244；2.B.237.228；2.B.237.229；2.B.237.230；2.B.237.231；2.B.237.236；2.B.237.237；2.B.237.238；2.B.237.239；2.B.237.154；2.B.237.157；2.B.237.166；2.B.237.169；2.B.237.172；2.B.237.175；2.B.237.240；2.B.237.244；2.B.238.228；2.B.238.229；2.B.238.230；2.B.238.231；2.B.238.236；2.B.238.237；2.B.238.238；2.B.238.239；2.B.238.154；2.B.238.157；2.B.238.166；2.B.238.169；2.B.238.172；2.B.238.175；2.B.238.240；2.B.238.244；2.B.239.228；2.B.239.229；2.B.239.230；2.B.239.231；2.B.239.236；2.B.239.237；2.B.239.238；2.B.239.239；2.B.239.154；2.B.239.157；2.B.239.166；2.B.239.169；2.B.239.172；2.B.239.175；2.B.239.240；2.B.239.244；2.B.154.228；2.B.154.229；2.B.154.230；2.B.154.231；2.B.154.236；2.B.154.237；2.B.154.238；2.B.154.239；2.B.154.154；2.B.154.157；2.B.154.166；2.B.154.169；2.B.154.172；2.B.154.175；2.B.154.240；2.B.154.244；2.B.157.228；2.B.157.229；2.B.157.230；2.B.157.231；2.B.157.236；2.B.157.237；2.B.157.238；2.B.157.239；2.B.157.154；2.B.157.157；2.B.157.166；2.B.157.169；2.B.157.172；2.B.157.175；2.B.157.240；2.B.157.244；2.B.166.228；2.B.166.229；2.B.166.230；2.B.166.231；2.B.166.236；2.B.166.237；2.B.166.238；2.B.166.239；2.B.166.154；2.B.166.157；2.B.166.166；2.B.166.169；2.B.166.172；2.B.166.175；2.B.166.240；2.B.166.244；2.B.169.228；2.B.169.229；2.B.169.230；2.B.169.231；2.B.169.236；2.B.169.237；2.B.169.238；2.B.169.239；2.B.169.154；2.B.169.157；2.B.169.166；2.B.169.169；2.B.169.172；2.B.169.175；2.B.169.240；2.B.169.244；2.B.172.228；2.B.172.229；2.B.172.230；2.B.172.231；2.B.172.236；2.B.172.237；2.B.172.238；2.B.172.239；2.B.172.154；2.B.172.157；2.B.172.166；2.B.172.169；2.B.172.172；2.B.172.175；2.B.172.240；2.B.172.244；2.B.175.228；2.B.175.229；2.B.175.230；2.B.175.231；2.B.175.236；2.B.175.237；2.B.175.238；2.B.175.239；2.B.175.154；2.B.175.157；2.B.175.166；2.B.175.169；2.B.175.172；2.B.175.175；2.B.175.240；2.B.175.244；2.B.240.228；2.B.240.229；2.B.240.230；2.B.240.231；2.B.240.236；2.B.240.237；2.B.240.238；2.B.240.239；2.B.240.154；2.B.240.157；2.B.240.166；2.B.240.169；2.B.240.172；2.B.240.175；2.B.240.240；2.B.240.244；2.B.244.228；2.B.244.229；2.B.244.230；2.B.244.231；2.B.244.236；2.B.244.237；2.B.244.238；2.B.244.239；2.B.244.154；2.B.244.157；2.B.244.166；2.B.244.169；2.B.244.172；2.B.244.175；2.B.244.240；2.B.244.244；2.D的前體藥物2.D.228.228；2.D.228.229；2.D.228.230；2.D.228.231；2.D.228.236；2.D.228.237；2.D.228.238；2.D.228.239；2.D.228.154；2.D.228.157；2.D.228.166；2.D.228.169；2.D.228.172；2.D.228.175；2.D.228.240；2.D.228.244；2.D.229.228；2.D.229.229；2.D.229.230；2.D.229.231；2.D.229.236；2.D.229.237；2.D.229.238；2.D.229.239；2.D.229.154；2.D.229.157；2.D.229.166；2.D.229.169；2.D.229.172；2.D.229.175；2.D.229.240；2.D.229.244；2.D.230.228；2.D.230.229；2.D.230.230；2.D.230.231；2.D.230.236；2.D.230.237；2.D.230.238；2.D.230.239；2.D.230.154；2.D.230.157；2.D.230.166；2.D.230.169；2.D.230.172；2.D.230.175；2.D.230.240；2.D.230.244；2.D.231.228；2.D.231.229；2.D.231.230；2.D.231.231；2.D.231.236；2.D.231.237；2.D.231.238；2.D.231.239；2.D.231.154；2.D.231.157；2.D.231.166；2.D.231.169；2.D.231.172；2.D.231.175；2.D.231.240；2.D.231.244；2.D.236.228；2.D.236.229；2.D.236.230；2.D.236.231；2.D.236.236；2.D.236.237；2.D.236.238；2.D.236.239；2.D.236.154；2.D.236.157；2.D.236.166；2.D.236.169；2.D.236.172；2.D.236.175；2.D.236.240；2.D.236.244；2.D.237.228；2.D.237.229；2.D.237.230；2.D.237.231；2.D.237.236；2.D.237.237；2.D.237.238；2.D.237.239；2.D.237.154；2.D.237.157；2.D.237.166；2.D.237.169；2.D.237.172；2.D.237.175；2.D.237.240；2.D.237.244；2.D.238.228；2.D.238.229；2.D.238.230；2.D.238.231；2.D.238.236；2.D.238.237；2.D.238.238；2.D.238.239；2.D.238.154；2.D.238.157；2.D.238.166；2.D.238.169；2.D.238.172；2.D.238.175；2.D.238.240；2.D.238.244；2.D.239.228；2.D.239.229；2.D.239.230；2.D.239.231；2.D.239.236；2.D.239.237；2.D.239.238；2.D.239.239；2.D.239.154；2.D.239.157；2.D.239.166；2.D.239.169；2.D.239.172；2.D.239.175；2.D.239.240；2.D.239.244；2.D.154.228；2.D.154.229；2.D.154.230；2.D.154.231；2.D.154.236；2.D.154.237；2.D.154.238；2.D.154.239；2.D.154.154；2.D.154.157；2.D.154.166；2.D.154.169；2.D.154.172；2.D.154.175；2.D.154.240；2.D.154.244；2.D.157.228；2.D.157.229；2.D.157.230；2.D.157.231；2.D.157.236；2.D.157.237；2.D.157.238；2.D.157.239；2.D.157.154；2.D.157.157；2.D.157.166；2.D.157.169；2.D.157.172；2.D.157.175；2.D.157.240；2.D.157.244；2.D.166.228；2.D.166.229；2.D.166.230；2.D.166.231；2.D.166.236；2.D.166.237；2.D.166.238；2.D.166.239；2.D.166.154；2.D.166.157；2.D.166.166；2.D.166.169；2.D.166.172；2.D.166.175；2.D.166.240；2.D.166.244；2.D.169.228；2.D.169.229；2.D.169.230；2.D.169.231；2.D.169.236；2.D.169.237；2.D.169.238；2.D.169.239；2.D.169.154；2.D.169.157；2.D.169.166；2.D.169.169；2.D.169.172；2.D.169.175；2.D.169.240；2.D.169.244；2.D.172.228；2.D.172.229；2.D.172.230；2.D.172.231；2.D.172.236；2.D.172.237；2.D.172.238；2.D.172.239；2.D.172.154；2.D.172.157；2.D.172.166；2.D.172.169；2.D.172.172；2.D.172.175；2.D.172.240；2.D.172.244；2.D.175.228；2.D.175.229；2.D.175.230；2.D.175.231；2.D.175.236；2.D.175.237；2.D.175.238；2.D.175.239；2.D.175.154；2.D.175.157；2.D.175.166；2.D.175.169；2.D.175.172；2.D.175.175；2.D.175.240；2.D.175.244；2.D.240.228；2.D.240.229；2.D.240.230；2.D.240.231；2.D.240.236；2.D.240.237；2.D.240.238；2.D.240.239；2.D.240.154；2.D.240.157；2.D.240.166；2.D.240.169；2.D.240.172；2.D.240.175；2.D.240.240；2.D.240.244；2.D.244.228；2.D.244.229；2.D.244.230；2.D.244.231；2.D.244.236；2.D.244.237；2.D.244.238；2.D.244.239；2.D.244.154；2.D.244.157；2.D.244.166；2.D.244.169；2.D.244.172；2.D.244.175；2.D.244.240；2.D.244.244；2.E的前體藥物2.E.228.228；2.E.228.229；2.E.228.230；2.E.228.231；2.E.228.236；2.E.228.237；2.E.228.238；2.E.228.239；2.E.228.154；2.E.228.157；2.E.228.166；2.E.228.169；2.E.228.172；2.E.228.175；2.E.228.240；2.E.228.244；2.E.229.228；2.E.229.229；2.E.229.230；2.E.229.231；2.E.229.236；2.E.229.237；2.E.229.238；2.E.229.239；2.E.229.154；2.E.229.157；2.E.229.166；2.E.229.169；2.E.229.172；2.E.229.175；2.E.229.240；2.E.229.244；2.E.230.228；2.E.230.229；2.E.230.230；2.E.230.231；2.E.230.236；2.E.230.237；2.E.230.238；2.E.230.239；2.E.230.154；2.E.230.157；2.E.230.166；2.E.230.169；2.E.230.172；2.E.230.175；2.E.230.240；2.E.230.244；2.E.231.228；2.E.231.229；2.E.231.230；2.E.231.231；2.E.231.236；2.E.231.237；2.E.231.238；2.E.231.239；2.E.231.154；2.E.231.157；2.E.231.166；2.E.231.169；2.E.231.172；2.E.231.175；2.E.231.240；2.E.231.244；2.E.236.228；2.E.236.229；2.E.236.230；2.E.236.231；2.E.236.236；2.E.236.237；2.E.236.238；2.E.236.239；2.E.236.154；2.E.236.157；2.E.236.166；2.E.236.169；2.E.236.172；2.E.236.175；2.E.236.240；2.E.236.244；2.E.237.228；2.E.237.229；2.E.237.230；2.E.237.231；2.E.237.236；2.E.237.237；2.E.237.238；2.E.237.239；2.E.237.154；2.E.237.157；2.E.237.166；2.E.237.169；2.E.237.172；2.E.237.175；2.E.237.240；2.E.237.244；2.E.238.228；2.E.238.229；2.E.238.230；2.E.238.231；2.E.238.236；2.E.238.237；2.E.238.238；2.E.238.239；2.E.238.154；2.E.238.157；2.E.238.166；2.E.238.169；2.E.238.172；2.E.238.175；2.E.238.240；2.E.238.244；2.E.239.228；2.E.239.229；2.E.239.230；2.E.239.231；2.E.239.236；2.E.239.237；2.E.239.238；2.E.239.239；2.E.239.154；2.E.239.157；2.E.239.166；2.E.239.169；2.E.239.172；2.E.239.175；2.E.239.240；2.E.239.244；2.E.154.228；2.E.154.229；2.E.154.230；2.E.154.231；2.E.154.236；2.E.154.237；2.E.154.238；2.E.154.239；2.E.154.154；2.E.154.157；2.E.154.166；2.E.154.169；2.E.154.172；2.E.154.175；2.E.154.240；2.E.154.244；2.E.157.228；2.E.157.229；2.E.157.230；2.E.157.231；2.E.157.236；2.E.157.237；2.E.157.238；2.E.157.239；2.E.157.154；2.E.157.157；2.E.157.166；2.E.157.169；2.E.157.172；2.E.157.175；2.E.157.240；2.E.157.244；2.E.166.228；2.E.166.229；2.E.166.230；2.E.166.231；2.E.166.236；2.E.166.237；2.E.166.238；2.E.166.239；2.E.166.154；2.E.166.157；2.E.166.166；2.E.166.169；2.E.166.172；2.E.166.175；2.E.166.240；2.E.166.244；2.E.169.228；2.E.169.229；2.E.169.230；2.E.169.231；2.E.169.236；2.E.169.237；2.E.169.238；2.E.169.239；2.E.169.154；2.E.169.157；2.E.169.166；2.E.169.169；2.E.169.172；2.E.169.175；2.E.169.240；2.E.169.244；2.E.172.228；2.E.172.229；2.E.172.230；2.E.172.231；2.E.172.236；2.E.172.237；2.E.172.238；2.E.172.239；2.E.172.154；2.E.172.157；2.E.172.166；2.E.172.169；2.E.172.172；2.E.172.175；2.E.172.240；2.E.172.244；2.E.175.228；2.E.175.229；2.E.175.230；2.E.175.231；2.E.175.236；2.E.175.237；2.E.175.238；2.E.175.239；2.E.175.154；2.E.175.157；2.E.175.166；2.E.175.169；2.E.175.172；2.E.175.175；2.E.175.240；2.E.175.244；2.E.240.228；2.E.240.229；2.E.240.230；2.E.240.231；2.E.240.236；2.E.240.237；2.E.240.238；2.E.240.239；2.E.240.154；2.E.240.157；2.E.240.166；2.E.240.169；2.E.240.172；2.E.240.175；2.E.240.240；2.E.240.244；2.E.244.228；2.E.244.229；2.E.244.230；2.E.244.231；2.E.244.236；2.E.244.237；2.E.244.238；2.E.244.239；2.E.244.154；2.E.244.157；2.E.244.166；2.E.244.169；2.E.244.172；2.E.244.175；2.E.244.240；2.E.244.244；
2.G的前體藥物2.G.228.228； 2.G.228.229； 2.G.228.230； 2.G.228.231；2.G.228.236；2.G.228.237；2.G.228.238；2.G.228.239；2.G.228.154；2.G.228.157；2.G.228.166；2.G.228.169；2.G.228.172；2.G.228.175；2.G.228.240；2.G.228.244；2.G.229.228；2.G.229.229；2.G.229.230；2.G.229.231；2.G.229.236；2.G.229.237；2.G.229.238；2.G.229.239；2.G.229.154；2.G.229.157；2.G.229.166；2.G.229.169；2.G.229.172；2.G.229.175；2.G.229.240；2.G.229.244；2.G.230.228；2.G.230.229；2.G.230.230；2.G.230.231；2.G.230.236；2.G.230.237；2.G.230.238；2.G.230.239；2.G.230.154；2.G.230.157；2.G.230.166；2.G.230.169；2.G.230.172；2.G.230.175；2.G.230.240；2.G.230.244；2.G.231.228；2.G.231.229；2.G.231.230；2.G.231.231；2.G.231.236；2.G.231.237；2.G.231.238；2.G.231.239；2.G.231.154；2.G.231.157；2.G.231.166；2.G.231.169；2.G.231.172；2.G.231.175；2.G.231.240；2.G.231.244；2.G.236.228；2.G.236.229；2.G.236.230；2.G.236.231；2.G.236.236；2.G.236.237；2.G.236.238；2.G.236.239；2.G.236.154；2.G.236.157；2.G.236.166；2.G.236.169；2.G.236.172；2.G.236.175；2.G.236.240；2.G.236.244；2.G.237.228；2.G.237.229；2.G.237.230；2.G.237.231；2.G.237.236；2.G.237.237；2.G.237.238；2.G.237.239；2.G.237.154；2.G.237.157；2.G.237.166；2.G.237.169；2.G.237.172；2.G.237.175；2.G.237.240；2.G.237.244；2.G.238.228；2.G.238.229；2.G.238.230；2.G.238.231；2.G.238.236；2.G.238.237；2.G.238.238；2.G.238.239；2.G.238.154；2.G.238.157；2.G.238.166；2.G.238.169；2.G.238.172；2.G.238.175；2.G.238.240；2.G.238.244；2.G.239.228；2.G.239.229；2.G.239.230；2.G.239.231；2.G.239.236；2.G.239.237；2.G.239.238；2.G.239.239；2.G.239.154；2.G.239.157；2.G.239.166；2.G.239.169；2.G.239.172；2.G.239.175；2.G.239.240；2.G.239.244；2.G.154.228；2.G.154.229；2.G.154.230；2.G.154.231；2.G.154.236；2.G.154.237；2.G.154.238；2.G.154.239；2.G.154.154；2.G.154.157；2.G.154.166；2.G.154.169；2.G.154.172；2.G.154.175；2.G.154.240；2.G.154.244；2.G.157.228；2.G.157.229；2.G.157.230；2.G.157.231；2.G.157.236；2.G.157.237；2.G.157.238；2.G.157.239；2.G.157.154；2.G.157.157；2.G.157.166；2.G.157.169；2.G.157.172；2.G.157.175；2.G.157.240；2.G.157.244；2.G.166.228；2.G.166.229；2.G.166.230；2.G.166.231；2.G.166.236；2.G.166.237；2.G.166.238；2.G.166.239；2.G.166.154；2.G.166.157；2.G.166.166；2.G.166.169；2.G.166.172；2.G.166.175；2.G.166.240；2.G.166.244；2.G.169.228；2.G.169.229；2.G.169.230；2.G.169.231；2.G.169.236；2.G.169.237；2.G.169.238；2.G.169.239；2.G.169.154；2.G.169.157；2.G.169.166；2.G.169.169；2.G.169.172；2.G.169.175；2.G.169.240；2.G.169.244；2.G.172.228；2.G.172.229；2.G.172.230；2.G.172.231；2.G.172.236；2.G.172.237；2.G.172.238；2.G.172.239；2.G.172.154；2.G.172.157；2.G.172.166；2.G.172.169；2.G.172.172；2.G.172.175；2.G.172.240；2.G.172.244；2.G.175.228；2.G.175.229；2.G.175.230；2.G.175.231；2.G.175.236；2.G.175.237；2.G.175.238；2.G.175.239；2.G.175.154；2.G.175.157；2.G.175.166；2.G.175.169；2.G.175.172；2.G.175.175；2.G.175.240；2.G.175.244；2.G.240.228；2.G.240.229；2.G.240.230；2.G.240.231；2.G.240.236；2.G.240.237；2.G.240.238；2.G.240.239；2.G.240.154；2.G.240.157；2.G.240.166；2.G.240.169；2.G.240.172；2.G.240.175；2.G.240.240；2.G.240.244；2.G.244.228；2.G.244.229；2.G.244.230；2.G.244.231；2.G.244.236；2.G.244.237；2.G.244.238；2.G.244.239；2.G.244.154；2.G.244.157；2.G.244.166；2.G.244.169；2.G.244.172；2.G.244.175；2.G.244.240；2.G.244.244；2.I的前體藥物2.I.228.228； 2.I.228.229； 2.I.228.230； 2.I.228.231；2.I.228.236；2.I.228.237；2.I.228.238；2.I.228.239；2.I.228.154；2.I.228.157；2.I.228.166；2.I.228.169；2.I.228.172；2.I.228.175；2.I.228.240；2.I.228.244；2.I.229.228；2.I.229.229；2.I.229.230；2.I.229.231；2.I.229.236；2.I.229.237；2.I.229.238；2.I.229.239；2.I.229.154；2.I.229.157；2.I.229.166；2.I.229.169；2.I.229.172；2.I.229.175；2.I.229.240；2.I.229.244；2.I.230.228；2.I.230.229；2.I.230.230；2.I.230.231；2.I.230.236；2.I.230.237；2.I.230.238；2.I.230.239；2.I.230.154；2.I.230.157；2.I.230.166；2.I.230.169；2.I.230.172；2.I.230.175；2.I.230.240；2.I.230.244；2.I.231.228；2.I.231.229；2.I.231.230；2.I.231.231；2.I.231.236；2.I.231.237；2.I.231.238；2.I.231.239；2.I.231.154；2.I.231.157；2.I.231.166；2.I.231.169；2.I.231.172；2.I.231.175；2.I.231.240；2.I.231.244；2.I.236.228；2.I.236.229；2.I.236.230；2.I.236.231；2.I.236.236；2.I.236.237；2.I.236.238；2.I.236.239；2.I.236.154；2.I.236.157；2.I.236.166；2.I.236.169；2.I.236.172；2.I.236.175；2.I.236.240；2.I.236.244；2.I.237.228；2.I.237.229；2.I.237.230；2.I.237.231；2.I.237.236；2.I.237.237；2.I.237.238；2.I.237.239；2.I.237.154；2.I.237.157；2.I.237.166；2.I.237.169；2.I.237.172；2.I.237.175；2.I.237.240；2.I.237.244；2.I.238.228；2.I.238.229；2.I.238.230；2.I.238.231；2.I.238.236；2.I.238.237；2.I.238.238；2.I.238.239；2.I.238.154；2.I.238.157；2.I.238.166；2.I.238.169；2.I.238.172；2.I.238.175；2.I.238.240；2.I.238.244；2.I.239.228；2.I.239.229；2.I.239.230；2.I.239.231；2.I.239.236；2.I.239.237；2.I.239.238；2.I.239.239；2.I.239.154；2.I.239.157；2.I.239.166；2.I.239.169；2.I.239.172；2.I.239.175；2.I.239.240；2.I.239.244；2.I.154.228；2.I.154.229；2.I.154.230；2.I.154.231；2.I.154.236；2.I.154.237；2.I.154.238；2.I.154.239；2.I.154.154；2.I.154.157；2.I.154.166；2.I.154.169；2.I.154.172；2.I.154.175；2.I.154.240；2.I.154.244；2.I.157.228；2.I.157.229；2.I.157.230；2.I.157.231；2.I.157.236；2.I.157.237；2.I.157.238；2.I.157.239；2.I.157.154；2.I.157.157；2.I.157.166；2.I.157.169；2.I.157.172；2.I.157.175；2.I.157.240；2.I.157.244；2.I.166.228；2.I.166.229；2.I.166.230；2.I.166.231；2.I.166.236；2.I.166.237；2.I.166.238；2.I.166.239；2.I.166.154；2.I.166.157；2.I.166.166；2.I.166.169；2.I.166.172；2.I.166.175；2.I.166.240；2.I.166.244；2.I.169.228；2.I.169.229；2.I.169.230；2.I.169.231；2.I.169.236；2.I.169.237；2.I.169.238；2.I.169.239；2.I.169.154；2.I.169.157；2.I.169.166；2.I.169.169；2.I.169.172；2.I.169.175；2.I.169.240；2.I.169.244；2.I.172.228；2.I.172.229；2.I.172.230；2.I.172.231；2.I.172.236；2.I.172.237；2.I.172.238；2.I.172.239；2.I.172.154；2.I.172.157；2.I.172.166；2.I.172.169；2.I.172.172；2.I.172.175；2.I.172.240；2.I.172.244；2.I.175.228；2.I.175.229；2.I.175.230；2.I.175.231；2.I.175.236；2.I.175.237；2.I.175.238；2.I.175.239；2.I.175.154；2.I.175.157；2.I.175.166；2.I.175.169；2.I.175.172；2.I.175.175；2.I.175.240；2.I.175.244；2.I.240.228；2.I.240.229；2.I.240.230；2.I.240.231；2.I.240.236；2.I.240.237；2.I.240.238；2.I.240.239；2.I.240.154；2.I.240.157；2.I.240.166；2.I.240.169；2.I.240.172；2.I.240.175；2.I.240.240；2.I.240.244；2.I.244.228；2.I.244.229；2.I.244.230；2.I.244.231；2.I.244.236；2.I.244.237；2.I.244.238；2.I.244.239；2.I.244.154；2.I.244.157；2.I.244.166；2.I.244.169；2.I.244.172；2.I.244.175；2.I.244.240；2.I.244.244；2.J的前體藥物2.J.228.228； 2.J.228.229； 2.J.228.230； 2.J.228.231；2.J.228.236；2.J.228.237；2.J.228.238；2.J.228.239；2.J.228.154；2.J.228.157；2.J.228.166；2.J.228.169；2.J.228.172；2.J.228.175；2.J.228.240；2.J.228.244；2.J.229.228；2.J.229.229；2.J.229.230；2.J.229.231；2.J.229.236；2.J.229.237；2.J.229.238；2.J.229.239；2.J.229.154；2.J.229.157；2.J.229.166；2.J.229.169；2.J.229.172；2.J.229.175；2.J.229.240；2.J.229.244；2.J.230.228；2.J.230.229；2.J.230.230；2.J.230.231；2.J.230.236；2.J.230.237；2.J.230.238；2.J.230.239；2.J.230.154；2.J.230.157；2.J.230.166；2.J.230.169；2.J.230.172；2.J.230.175；2.J.230.240；2.J.230.244；2.J.231.228；2.J.231.229；2.J.231.230；2.J.231.231；2.J.231.236；2.J.231.237；2.J.231.238；2.J.231.239；2.J.231.154；2.J.231.157；2.J.231.166；2.J.231.169；2.J.231.172；2.J.231.175；2.J.231.240；2.J.231.244；2.J.236.228；2.J.236.229；2.J.236.230；2.J.236.231；2.J.236.236；2.J.236.237；2.J.236.238；2.J.236.239；2.J.236.154；2.J.236.157；2.J.236.166；2.J.236.169；2.J.236.172；2.J.236.175；2.J.236.240；2.J.236.244；2.J.237.228；2.J.237.229；2.J.237.230；2.J.237.231；2.J.237.236；2.J.237.237；2.J.237.238；2.J.237.239；2.J.237.154；2.J.237.157；2.J.237.166；2.J.237.169；2.J.237.172；2.J.237.175；2.J.237.240；2.J.237.244；2.J.238.228；2.J.238.229；2.J.238.230；2.J.238.231；2.J.238.236；2.J.238.237；2.J.238.238；2.J.238.239；2.J.238.154；2.J.238.157；2.J.238.166；2.J.238.169；2.J.238.172；2.J.238.175；2.J.238.240；2.J.238.244；2.J.239.228；2.J.239.229；2.J.239.230；2.J.239.231；2.J.239.236；2.J.239.237；2.J.239.238；2.J.239.239；2.J.239.154；2.J.239.157；2.J.239.166；2.J.239.169；2.J.239.172；2.J.239.175；2.J.239.240；2.J.239.244；2.J.154.228；2.J.154.229；2.J.154.230；2.J.154.231；2.J.154.236；2.J.154.237；2.J.154.238；2.J.154.239；2.J.154.154；2.J.154.157；2.J.154.166；2.J.154.169；2.J.154.172；2.J.154.175；2.J.154.240；2.J.154.244；2.J.157.228；2.J.157.229；2.J.157.230；2.J.157.231；2.J.157.236；2.J.157.237；2.J.157.238；2.J.157.239；2.J.157.154；2.J.157.157；2.J.157.166；2.J.157.169；2.J.157.172；2.J.157.175；2.J.157.240；2.J.157.244；2.J.166.228；2.J.166.229；2.J.166.230；2.J.166.231；2.J.166.236；2.J.166.237；2.J.166.238；2.J.166.239；2.J.166.154；2.J.166.157；2.J.166.166；2.J.166.169；2.J.166.172；2.J.166.175；2.J.166.240；2.J.166.244；2.J.169.228；2.J.169.229；2.J.169.230；2.J.169.231；2.J.169.236；2.J.169.237；2.J.169.238；2.J.169.239；2.J.169.154；2.J.169.157；2.J.169.166；2.J.169.169；2.J.169.172；2.J.169.175；2.J.169.240；2.J.169.244；2.J.172.228；2.J.172.229；2.J.172.230；2.J.172.231；2.J.172.236；2.J.172.237；2.J.172.238；2.J.172.239；2.J.172.154；2.J.172.157；2.J.172.166；2.J.172.169；2.J.172.172；2.J.172.175；2.J.172.240；2.J.172.244；2.J.175.228；2.J.175.229；2.J.175.230；2.J.175.231；2.J.175.236；2.J.175.237；2.J.175.238；2.J.175.239；2.J.175.154；2.J.175.157；2.J.175.166；2.J.175.169；2.J.175.172；2.J.175.175；2.J.175.240；2.J.175.244；2.J.240.228；2.J.240.229；2.J.240.230；2.J.240.231；2.J.240.236；2.J.240.237；2.J.240.238；2.J.240.239；2.J.240.154；2.J.240.157；2.J.240.166；2.J.240.169；2.J.240.172；2.J.240.175；2.J.240.240；2.J.240.244；2.J.244.228；2.J.244.229；2.J.244.230；2.J.244.231；2.J.244.236；2.J.244.237；2.J.244.238；2.J.244.239；2.J.244.154；2.J.244.157；2.J.244.166；2.J.244.169；2.J.244.172；2.J.244.175；2.J.244.240；2.J.244.244；2.L的前體藥物2.L.228.228； 2.L.228.229； 2.L.228.230； 2.L.228.231；2.L.228.236；2.L.228.237；2.L.228.238；2.L.228.239；2.L.228.154；2.L.228.157；2.L.228.166；2.L.228.169；2.L.228.172；2.L.228.175；2.L.228.240；2.L.228.244；2.L.229.228；2.L.229.229；2.L.229.230；2.L.229.231；2.L.229.236；2.L.229.237；2.L.229.238；2.L.229.239；2.L.229.154；2.L.229.157；2.L.229.166；2.L.229.169；2.L.229.172；2.L.229.175；2.L.229.240；2.L.229.244；2.L.230.228；2.L.230.229；2.L.230.230；2.L.230.231；2.L.230.236；2.L.230.237；2.L.230.238；2.L.230.239；2.L.230.154；2.L.230.157；2.L.230.166；2.L.230.169；2.L.230.172；2.L.230.175；2.L.230.240；2.L.230.244；2.L.231.228；2.L.231.229；2.L.231.230；2.L.231.231；2.L.231.236；2.L.231.237；2.L.231.238；2.L.231.239；2.L.231.154；2.L.231.157；2.L.231.166；2.L.231.169；2.L.231.172；2.L.231.175；2.L.231.240；2.L.231.244；2.L.236.228；2.L.236.229；2.L.236.230；2.L.236.231；2.L.236.236；2.L.236.237；2.L.236.238；2.L.236.239；2.L.236.154；2.L.236.157；2.L.236.166；2.L.236.169；2.L.236.172；2.L.236.175；2.L.236.240；2.L.236.244；2.L.237.228；2.L.237.229；2.L.237.230；2.L.237.231；2.L.237.236；2.L.237.237；2.L.237.238；2.L.237.239；2.L.237.154；2.L.237.157；2.L.237.166；2.L.237.169；2.L.237.172；2.L.237.175；2.L.237.240；2.L.237.244；2.L.238.228；2.L.238.229；2.L.238.230；2.L.238.231；2.L.238.236；2.L.238.237；2.L.238.238；2.L.238.239；2.L.238.154；2.L.238.157；2.L.238.166；2.L.238.169；2.L.238.172；2.L.238.175；2.L.238.240；2.L.238.244；2.L.239.228；2.L.239.229；2.L.239.230；2.L.239.231；2.L.239.236；2.L.239.237；2.L.239.238；2.L.239.239；2.L.239.154；2.L.239.157；2.L.239.166；2.L.239.169；2.L.239.172；2.L.239.175；2.L.239.240；2.L.239.244；2.L.154.228；2.L.154.229；2.L.154.230；2.L.154.231；2.L.154.236；2.L.154.237；2.L.154.238；2.L.154.239；2.L.154.154；2.L.154.157；2.L.154.166；2.L.154.169；2.L.154.172；2.L.154.175；2.L.154.240；2.L.154.244；2.L.157.228；2.L.157.229；2.L.157.230；2.L.157.231；2.L.157.236；2.L.157.237；2.L.157.238；2.L.157.239；2.L.157.154；2.L.157.157；2.L.157.166；2.L.157.169；2.L.157.172；2.L.157.175；2.L.157.240；2.L.157.244；2.L.166.228；2.L.166.229；2.L.166.230；2.L.166.231；2.L.166.236；2.L.166.237；2.L.166.238；2.L.166.239；2.L.166.154；2.L.166.157；2.L.166.166；2.L.166.169；2.L.166.172；2.L.166.175；2.L.166.240；2.L.166.244；2.L.169.228；2.L.169.229；2.L.169.230；2.L.169.231；2.L.169.236；2.L.169.237；2.L.169.238；2.L.169.239；2.L.169.154；2.L.169.157；2.L.169.166；2.L.169.169；2.L.169.172；2.L.169.175；2.L.169.240；2.L.169.244；2.L.172.228；2.L.172.229；2.L.172.230；2.L.172.231；2.L.172.236；2.L.172.237；2.L.172.238；2.L.172.239；2.L.172.154；2.L.172.157；2.L.172.166；2.L.172.169；2.L.172.172；2.L.172.175；2.L.172.240；2.L.172.244；2.L.175.228；2.L.175.229；2.L.175.230；2.L.175.231；2.L.175.236；2.L.175.237；2.L.175.238；2.L.175.239；2.L.175.154；2.L.175.157；2.L.175.166；2.L.175.169；2.L.175.172；2.L.175.175；2.L.175.240；2.L.175.244；2.L.240.228；2.L.240.229；2.L.240.230；2.L.240.231；2.L.240.236；2.L.240.237；2.L.240.238；2.L.240.239；2.L.240.154；2.L.240.157；2.L.240.166；2.L.240.169；2.L.240.172；2.L.240.175；2.L.240.240；2.L.240.244；2.L.244.228；2.L.244.229；2.L.244.230；2.L.244.231；2.L.244.236；2.L.244.237；2.L.244.238；2.L.244.239；2.L.244.154；2.L.244.157；2.L.244.166；2.L.244.169；2.L.244.172；2.L.244.175；2.L.244.240；2.L.244.244；2.O的前體藥物2.O.228.228； 2.O.228.229； 2.O.228.230； 2.O.228.231；2.O.228.236；2.O.228.237；2.O.228.238；2.O.228.239；2.O.228.154；2.O.228.157；2.O.228.166；2.O.228.169；2.O.228.172；2.O.228.175；2.O.228.240；2.O.228.244；2.O.229.228；2.O.229.229；2.O.229.230；2.O.229.231；2.O.229.236；2.O.229.237；2.O.229.238；2.O.229.239；2.O.229.154；2.O.229.157；2.O.229.166；2.O.229.169；2.O.229.172；2.O.229.175；2.O.229.240；2.O.229.244；2.O.230.228；2.O.230.229；2.O.230.230；2.O.230.231；2.O.230.236；2.O.230.237；2.O.230.238；2.O.230.239；2.O.230.154；2.O.230.157；2.O.230.166；2.O.230.169；2.O.230.172；2.O.230.175；2.O.230.240；2.O.230.244；2.O.231.228；2.O.231.229；2.O.231.230；2.O.231.231；2.O.231.236；2.O.231.237；2.O.231.238；2.O.231.239；2.O.231.154；2.O.231.157；2.O.231.166；2.O.231.169；2.O.231.172；2.O.231.175；2.O.231.240；2.O.231.244；2.O.236.228；2.O.236.229；2.O.236.230；2.O.236.231；2.O.236.236；2.O.236.237；2.O.236.238；2.O.236.239；2.O.236.154；2.O.236.157；2.O.236.166；2.O.236.169；2.O.236.172；2.O.236.175；2.O.236.240；2.O.236.244；2.O.237.228；2.O.237.229；2.O.237.230；2.O.237.231；2.O.237.236；2.O.237.237；2.O.237.238；2.O.237.239；2.O.237.154；2.O.237.157；2.O.237.166；2.O.237.169；2.O.237.172；2.O.237.175；2.O.237.240；2.O.237.244；2.O.238.228；2.O.238.229；2.O.238.230；2.O.238.231；2.O.238.236；2.O.238.237；2.O.238.238；2.O.238.239；2.O.238.154；2.O.238.157；2.O.238.166；2.O.238.169；2.O.238.172；2.O.238.175；2.O.238.240；2.O.238.244；2.O.239.228；2.O.239.229；2.O.239.230；2.O.239.231；2.O.239.236；2.O.239.237；2.O.239.238；2.O.239.239；2.O.239.154；2.O.239.157；2.O.239.166；2.O.239.169；2.O.239.172；2.O.239.175；2.O.239.240；2.O.239.244；2.O.154.228；2.O.154.229；2.O.154.230；2.O.154.231；2.O.154.236；2.O.154.237；2.O.154.238；2.O.154.239；2.O.154.154；2.O.154.157；2.O.154.166；2.O.154.169；2.O.154.172；2.O.154.175；2.O.154.240；2.O.154.244；2.O.157.228；2.O.157.229；2.O.157.230；2.O.157.231；2.O.157.236；2.O.157.237；2.O.157.238；2.O.157.239；2.O.157.154；2.O.157.157；2.O.157.166；2.O.157.169；2.O.157.172；2.O.157.175；2.O.157.240；2.O.157.244；2.O.166.228；2.O.166.229；2.O.166.230；2.O.166.231；2.O.166.236；2.O.166.237；2.O.166.238；2.O.166.239；2.O.166.154；2.O.166.157；2.O.166.166；2.O.166.169；2.O.166.172；2.O.166.175；2.O.166.240；2.O.166.244；2.O.169.228；2.O.169.229；2.O.169.230；2.O.169.231；2.O.169.236；2.O.169.237；2.O.169.238；2.O.169.239；2.O.169.154；2.O.169.157；2.O.169.166；2.O.169.169；2.O.169.172；2.O.169.175；2.O.169.240；2.O.169.244；2.O.172.228；2.O.172.229；2.O.172.230；2.O.172.231；2.O.172.236；2.O.172.237；2.O.172.238；2.O.172.239；2.O.172.154；2.O.172.157；2.O.172.166；2.O.172.169；2.O.172.172；2.O.172.175；2.O.172.240；2.O.172.244；2.O.175.228；2.O.175.229；2.O.175.230；2.O.175.231；2.O.175.236；2.O.175.237；2.O.175.238；2.O.175.239；2.O.175.154；2.O.175.157；2.O.175.166；2.O.175.169；2.O.175.172；2.O.175.175；2.O.175.240；2.O.175.244；2.O.240.228；2.O.240.229；2.O.240.230；2.O.240.231；2.O.240.236；2.O.240.237；2.O.240.238；2.O.240.239；2.O.240.154；2.O.240.157；2.O.240.166；2.O.240.169；2.O.240.172；2.O.240.175；2.O.240.240；2.O.240.244；2.O.244.228；2.O.244.229；2.O.244.230；2.O.244.231；2.O.244.236；2.O.244.237；2.O.244.238；2.O.244.239；2.O.244.154；2.O.244.157；2.O.244.166；2.O.244.169；2.O.244.172；2.O.244.175；2.O.244.240；2.O.244.244；2.P的前體藥物2.P.228.228； 2.P.228.229； 2.P.228.230； 2.P.228.231；2.P.228.236；2.P.228.237；2.P.228.238；2.P.228.239；2.P.228.154；2.P.228.157；2.P.228.166；2.P.228.169；2.P.228.172；2.P.228.175；2.P.228.240；2.P.228.244；2.P.229.228；2.P.229.229；2.P.229.230；2.P.229.231；2.P.229.236；2.P.229.237；2.P.229.238；2.P.229.239；2.P.229.154；2.P.229.157；2.P.229.166；2.P.229.169；2.P.229.172；2.P.229.175；2.P.229.240；2.P.229.244；2.P.230.228；2.P.230.229；2.P.230.230；2.P.230.231；2.P.230.236；2.P.230.237；2.P.230.238；2.P.230.239；2.P.230.154；2.P.230.157；2.P.230.166；2.P.230.169；2.P.230.172；2.P.230.175；2.P.230.240；2.P.230.244；2.P.231.228；2.P.231.229；2.P.231.230；2.P.231.231；2.P.231.236；2.P.231.237；2.P.231.238；2.P.231.239；2.P.231.154；2.P.231.157；2.P.231.166；2.P.231.169；2.P.231.172；2.P.231.175；2.P.231.240；2.P.231.244；2.P.236.228；2.P.236.229；2.P.236.230；2.P.236.231；2.P.236.236；2.P.236.237；2.P.236.238；2.P.236.239；2.P.236.154；2.P.236.157；2.P.236.166；2.P.236.169；2.P.236.172；2.P.236.175；2.P.236.240；2.P.236.244；2.P.237.228；2.P.237.229；2.P.237.230；2.P.237.231；2.P.237.236；2.P.237.237；2.P.237.238；2.P.237.239；2.P.237.154；2.P.237.157；2.P.237.166；2.P.237.169；2.P.237.172；2.P.237.175；2.P.237.240；2.P.237.244；2.P.238.228；2.P.238.229；2.P.238.230；2.P.238.231；2.P.238.236；2.P.238.237；2.P.238.238；2.P.238.239；2.P.238.154；2.P.238.157；2.P.238.166；2.P.238.169；2.P.238.172；2.P.238.175；2.P.238.240；2.P.238.244；2.P.239.228；2.P.239.229；2.P.239.230；2.P.239.231；2.P.239.236；2.P.239.237；2.P.239.238；2.P.239.239；2.P.239.154；2.P.239.157；2.P.239.166；2.P.239.169；2.P.239.172；2.P.239.175；2.P.239.240；2.P.239.244；2.P.154.228；2.P.154.229；2.P.154.230；2.P.154.231；2.P.154.236；2.P.154.237；2.P.154.238；2.P.154.239；2.P.154.154；2.P.154.157；2.P.154.166；2.P.154.169；2.P.154.172；2.P.154.175；2.P.154.240；2.P.154.244；2.P.157.228；2.P.157.229；2.P.157.230；2.P.157.231；2.P.157.236；2.P.157.237；2.P.157.238；2.P.157.239；2.P.157.154；2.P.157.157；2.P.157.166；2.P.157.169；2.P.157.172；2.P.157.175；2.P.157.240；2.P.157.244；2.P.166.228；2.P.166.229；2.P.166.230；2.P.166.231；2.P.166.236；2.P.166.237；2.P.166.238；2.P.166.239；2.P.166.154；2.P.166.157；2.P.166.166；2.P.166.169；2.P.166.172；2.P.166.175；2.P.166.240；2.P.166.244；2.P.169.228；2.P.169.229；2.P.169.230；2.P.169.231；2.P.169.236；2.P.169.237；2.P.169.238；2.P.169.239；2.P.169.154；2.P.169.157；2.P.169.166；2.P.169.169；2.P.169.172；2.P.169.175；2.P.169.240；2.P.169.244；2.P.172.228；2.P.172.229；2.P.172.230；2.P.172.231；2.P.172.236；2.P.172.237；2.P.172.238；2.P.172.239；2.P.172.154；2.P.172.157；2.P.172.166；2.P.172.169；2.P.172.172；2.P.172.175；2.P.172.240；2.P.172.244；2.P.175.228；2.P.175.229；2.P.175.230；2.P.175.231；2.P.175.236；2.P.175.237；2.P.175.238；2.P.175.239；2.P.175.154；2.P.175.157；2.P.175.166；2.P.175.169；2.P.175.172；2.P.175.175；2.P.175.240；2.P.175.244；2.P.240.228；2.P.240.229；2.P.240.230；2.P.240.231；2.P.240.236；2.P.240.237；2.P.240.238；2.P.240.239；2.P.240.154；2.P.240.157；2.P.240.166；2.P.240.169；2.P.240.172；2.P.240.175；2.P.240.240；2.P.240.244；2.P.244.228；2.P.244.229；2.P.244.230；2.P.244.231；2.P.244.236；2.P.244.237；2.P.244.238；2.P.244.239；2.P.244.154；2.P.244.157；2.P.244.166；2.P.244.169；2.P.244.172；2.P.244.175；2.P.244.240；2.P.244.244；2.U的前體藥物2.U.228.228； 2.U.228.229； 2.U.228.230； 2.U.228.231；2.U.228.236；2.U.228.237；2.U.228.238；2.U.228.239；2.U.228.154；2.U.228.157；2.U.228.166；2.U.228.169；2.U.228.172；2.U.228.175；2.U.228.240；2.U.228.244；2.U.229.228；2.U.229.229；2.U.229.230；2.U.229.231；2.U.229.236；2.U.229.237；2.U.229.238；2.U.229.239；2.U.229.154；2.U.229.157；2.U.229.166；2.U.229.169；2.U.229.172；2.U.229.175；2.U.229.240；2.U.229.244；2.U.230.228；2.U.230.229；2.U.230.230；2.U.230.231；2.U.230.236；2.U.230.237；2.U.230.238；2.U.230.239；2.U.230.154；2.U.230.157；2.U.230.166；2.U.230.169；2.U.230.172；2.U.230.175；2.U.230.240；2.U.230.244；2.U.231.228；2.U.231.229；2.U.231.230；2.U.231.231；2.U.231.236；2.U.231.237；2.U.231.238；2.U.231.239；2.U.231.154；2.U.231.157；2.U.231.166；2.U.231.169；2.U.231.172；2.U.231.175；2.U.231.240；2.U.231.244；2.U.236.228；2.U.236.229；2.U.236.230；2.U.236.231；2.U.236.236；2.U.236.237；2.U.236.238；2.U.236.239；2.U.236.154；2.U.236.157；2.U.236.166；2.U.236.169；2.U.236.172；2.U.236.175；2.U.236.240；2.U.236.244；2.U.237.228；2.U.237.229；2.U.237.230；2.U.237.231；2.U.237.236；2.U.237.237；2.U.237.238；2.U.237.239；2.U.237.154；2.U.237.157；2.U.237.166；2.U.237.169；2.U.237.172；2.U.237.175；2.U.237.240；2.U.237.244；2.U.238.228；2.U.238.229；2.U.238.230；2.U.238.231；2.U.238.236；2.U.238.237；2.U.238.238；2.U.238.239；2.U.238.154；2.U.238.157；2.U.238.166；2.U.238.169；2.U.238.172；2.U.238.175；2.U.238.240；2.U.238.244；2.U.239.228；2.U.239.229；2.U.239.230；2.U.239.231；2.U.239.236；2.U.239.237；2.U.239.238；2.U.239.239；2.U.239.154；2.U.239.157；2.U.239.166；2.U.239.169；2.U.239.172；2.U.239.175；2.U.239.240；2.U.239.244；2.U.154.228；2.U.154.229；2.U.154.230；2.U.154.231；2.U.154.236；2.U.154.237；2.U.154.238；2.U.154.239；2.U.154.154；2.U.154.157；2.U.154.166；2.U.154.169；2.U.154.172；2.U.154.175；2.U.154.240；2.U.154.244；2.U.157.228；2.U.157.229；2.U.157.230；2.U.157.231；2.U.157.236；2.U.157.237；2.U.157.238；2.U.157.239；2.U.157.154；2.U.157.157；2.U.157.166；2.U.157.169；2.U.157.172；2.U.157.175；2.U.157.240；2.U.157.244；2.U.166.228；2.U.166.229；2.U.166.230；2.U.166.231；2.U.166.236；2.U.166.237；2.U.166.238；2.U.166.239；2.U.166.154；2.U.166.157；2.U.166.166；2.U.166.169；2.U.166.172；2.U.166.175；2.U.166.240；2.U.166.244；2.U.169.228；2.U.169.229；2.U.169.230；2.U.169.231；2.U.169.236；2.U.169.237；2.U.169.238；2.U.169.239；2.U.169.154；2.U.169.157；2.U.169.166；2.U.169.169；2.U.169.172；2.U.169.175；2.U.169.240；2.U.169.244；2.U.172.228；2.U.172.229；2.U.172.230；2.U.172.231；2.U.172.236；2.U.172.237；2.U.172.238；2.U.172.239；2.U.172.154；2.U.172.157；2.U.172.166；2.U.172.169；2.U.172.172；2.U.172.175；2.U.172.240；2.U.172.244；2.U.175.228；2.U.175.229；2.U.175.230；2.U.175.231；2.U.175.236；2.U.175.237；2.U.175.238；2.U.175.239；2.U.175.154；2.U.175.157；2.U.175.166；2.U.175.169；2.U.175.172；2.U.175.175；2.U.175.240；2.U.175.244；2.U.240.228；2.U.240.229；2.U.240.230；2.U.240.231；2.U.240.236；2.U.240.237；2.U.240.238；2.U.240.239；2.U.240.154；2.U.240.157；2.U.240.166；2.U.240.169；2.U.240.172；2.U.240.175；2.U.240.240；2.U.240.244；2.U.244.228；2.U.244.229；2.U.244.230；2.U.244.231；2.U.244.236；2.U.244.237；2.U.244.238；2.U.244.239；2.U.244.154；2.U.244.157；2.U.244.166；2.U.244.169；2.U.244.172；2.U.244.175；2.U.244.240；2.U.244.244；2.W的前體藥物2.W.228.228； 2.W.228.229； 2.W.228.230； 2.W.228.231；2.W.228.236；2.W.228.237；2.W.228.238；2.W.228.239；2.W.228.154；2.W.228.157；2.W.228.166；2.W.228.169；2.W.228.172；2.W.228.175；2.W.228.240；2.W.228.244；2.W.229.228；2.W.229.229；2.W.229.230；2.W.229.231；2.W.229.236；2.W.229.237；2.W.229.238；2.W.229.239；2.W.229.154；2.W.229.157；2.W.229.166；2.W.229.169；2.W.229.172；2.W.229.175；2.W.229.240；2.W.229.244；2.W.230.228；2.W.230.229；2.W.230.230；2.W.230.231；2.W.230.236；2.W.230.237；2.W.230.238；2.W.230.239；2.W.230.154；2.W.230.157；2.W.230.166；2.W.230.169；2.W.230.172；2.W.230.175；2.W.230.240；2.W.230.244；2.W.231.228；2.W.231.229；2.W.231.230；2.W.231.231；2.W.231.236；2.W.231.237；2.W.231.238；2.W.231.239；2.W.231.154；2.W.231.157；2.W.231.166；2.W.231.169；2.W.231.172；2.W.231.175；2.W.231.240；2.W.231.244；2.W.236.228；2.W.236.229；2.W.236.230；2.W.236.231；2.W.236.236；2.W.236.237；2.W.236.238；2.W.236.239；2.W.236.154；2.W.236.157；2.W.236.166；2.W.236.169；2.W.236.172；2.W.236.175；2.W.236.240；2.W.236.244；2.W.237.228；2.W.237.229；2.W.237.230；2.W.237.231；2.W.237.236；2.W.237.237；2.W.237.238；2.W.237.239；2.W.237.154；2.W.237.157；2.W.237.166；2.W.237.169；2.W.237.172；2.W.237.175；2.W.237.240；2.W.237.244；2.W.238.228；2.W.238.229；2.W.238.230；2.W.238.231；2.W.238.236；2.W.238.237；2.W.238.238；2.W.238.239；2.W.238.154；2.W.238.157；2.W.238.166；2.W.238.169；2.W.238.172；2.W.238.175；2.W.238.240；2.W.238.244；2.W.239.228；2.W.239.229；2.W.239.230；2.W.239.231；2.W.239.236；2.W.239.237；2.W.239.238；2.W.239.239；2.W.239.154；2.W.239.157；2.W.239.166；2.W.239.169；2.W.239.172；2.W.239.175；2.W.239.240；2.W.239.244；2.W.154.228；2.W.154.229；2.W.154.230；2.W.154.231；2.W.154.236；2.W.154.237；2.W.154.238；2.W.154.239；2.W.154.154；2.W.154.157；2.W.154.166；2.W.154.169；2.W.154.172；2.W.154.175；2.W.154.240；2.W.154.244；2.W.157.228；2.W.157.229；2.W.157.230；2.W.157.231；2.W.157.236；2.W.157.237；2.W.157.238；2.W.157.239；2.W.157.154；2.W.157.157；2.W.157.166；2.W.157.169；2.W.157.172；2.W.157.175；2.W.157.240；2.W.157.244；2.W.166.228；2.W.166.229；2.W.166.230；2.W.166.231；2.W.166.236；2.W.166.237；2.W.166.238；2.W.166.239；2.W.166.154；2.W.166.157；2.W.166.166；2.W.166.169；2.W.166.172；2.W.166.175；2.W.166.240；2.W.166.244；2.W.169.228；2.W.169.229；2.W.169.230；2.W.169.231；2.W.169.236；2.W.169.237；2.W.169.238；2.W.169.239；2.W.169.154；2.W.169.157；2.W.169.166；2.W.169.169；2.W.169.172；2.W.169.175；2.W.169.240；2.W.169.244；2.W.172.228；2.W.172.229；2.W.172.230；2.W.172.231；2.W.172.236；2.W.172.237；2.W.172.238；2.W.172.239；2.W.172.154；2.W.172.157；2.W.172.166；2.W.172.169；2.W.172.172；2.W.172.175；2.W.172.240；2.W.172.244；2.W.175.228；2.W.175.229；2.W.175.230；2.W.175.231；2.W.175.236；2.W.175.237；2.W.175.238；2.W.175.239；2.W.175.154；2.W.175.157；2.W.175.166；2.W.175.169；2.W.175.172；2.W.175.175；2.W.175.240；2.W.175.244；2.W.240.228；2.W.240.229；2.W.240.230；2.W.240.231；2.W.240.236；2.W.240.237；2.W.240.238；2.W.240.239；2.W.240.154；2.W.240.157；2.W.240.166；2.W.240.169；2.W.240.172；2.W.240.175；2.W.240.240；2.W.240.244；2.W.244.228；2.W.244.229；2.W.244.230；2.W.244.231；2.W.244.236；2.W.244.237；2.W.244.238；2.W.244.239；2.W.244.154；2.W.244.157；2.W.244.166；2.W.244.169；2.W.244.172；2.W.244.175；2.W.244.240；2.W.244.244；2.Y的前體藥物2.Y.228.228；2.Y.228.229；2.Y.228.230；2.Y.228.231；2.Y.228.236；2.Y.228.237；2.Y.228.238；2.Y.228.239；2.Y.228.154；2.Y.228.157；2.Y.228.166；2.Y.228.169；2.Y.228.172；2.Y.228.175；2.Y.228.240；2.Y.228.244；2.Y.229.228；2.Y.229.229；2.Y.229.230；2.Y.229.231；2.Y.229.236；2.Y.229.237；2.Y.229.238；2.Y.229.239；2.Y.229.154；2.Y.229.157；2.Y.229.166；2.Y.229.169；2.Y.229.172；2.Y.229.175；2.Y.229.240；2.Y.229.244；2.Y.230.228；2.Y.230.229；2.Y.230.230；2.Y.230.231；2.Y.230.236；2.Y.230.237；2.Y.230.238；2.Y.230.239；2.Y.230.154；2.Y.230.157；2.Y.230.166；2.Y.230.169；2.Y.230.172；2.Y.230.175；2.Y.230.240；2.Y.230.244；2.Y.231.228；2.Y.231.229；2.Y.231.230；2.Y.231.231；2.Y.231.236；2.Y.231.237；2.Y.231.238；2.Y.231.239；2.Y.231.154；2.Y.231.157；2.Y.231.166；2.Y.231.169；2.Y.231.172；2.Y.231.175；2.Y.231.240；2.Y.231.244；2.Y.236.228；2.Y.236.229；2.Y.236.230；2.Y.236.231；2.Y.236.236；2.Y.236.237；2.Y.236.238；2.Y.236.239；2.Y.236.154；2.Y.236.157；2.Y.236.166；2.Y.236.169；2.Y.236.172；2.Y.236.175；2.Y.236.240；2.Y.236.244；2.Y.237.228；2.Y.237.229；2.Y.237.230；2.Y.237.231；2.Y.237.236；2.Y.237.237；2.Y.237.238；2.Y.237.239；2.Y.237.154；2.Y.237.157；2.Y.237.166；2.Y.237.169；2.Y.237.172；2.Y.237.175；2.Y.237.240；2.Y.237.244；2.Y.238.228；2.Y.238.229；2.Y.238.230；2.Y.238.231；2.Y.238.236；2.Y.238.237；2.Y.238.238；2.Y.238.239；2.Y.238.154；2.Y.238.157；2.Y.238.166；2.Y.238.169；2.Y.238.172；2.Y.238.175；2.Y.238.240；2.Y.238.244；2.Y.239.228；2.Y.239.229；2.Y.239.230；2.Y.239.231；2.Y.239.236；2.Y.239.237；2.Y.239.238；2.Y.239.239；2.Y.239.154；2.Y.239.157；2.Y.239.166；2.Y.239.169；2.Y.239.172；2.Y.239.175；2.Y.239.240；2.Y.239.244；2.Y.154.228；2.Y.154.229；2.Y.154.230；2.Y.154.231；2.Y.154.236；2.Y.154.237；2.Y.154.238；2.Y.154.239；2.Y.154.154；2.Y.154.157；2.Y.154.166；2.Y.154.169；2.Y.154.172；2.Y.154.175；2.Y.154.240；2.Y.154.244；2.Y.157.228；2.Y.157.229；2.Y.157.230；2.Y.157.231；2.Y.157.236；2.Y.157.237；2.Y.157.238；2.Y.157.239；2.Y.157.154；2.Y.157.157；2.Y.157.166；2.Y.157.169；2.Y.157.172；2.Y.157.175；2.Y.157.240；2.Y.157.244；2.Y.166.228；2.Y.166.229；2.Y.166.230；2.Y.166.231；2.Y.166.236；2.Y.166.237；2.Y.166.238；2.Y.166.239；2.Y.166.154；2.Y.166.157；2.Y.166.166；2.Y.166.169；2.Y.166.172；2.Y.166.175；2.Y.166.240；2.Y.166.244；2.Y.169.228；2.Y.169.229；2.Y.169.230；2.Y.169.231；2.Y.169.236；2.Y.169.237；2.Y.169.238；2.Y.169.239；2.Y.169.154；2.Y.169.157；2.Y.169.166；2.Y.169.169；2.Y.169.172；2.Y.169.175；2.Y.169.240；2.Y.169.244；2.Y.172.228；2.Y.172.229；2.Y.172.230；2.Y.172.231；2.Y.172.236；2.Y.172.237；2.Y.172.238；2.Y.172.239；2.Y.172.154；2.Y.172.157；2.Y.172.166；2.Y.172.169；2.Y.172.172；2.Y.172.175；2.Y.172.240；2.Y.172.244；2.Y.175.228；2.Y.175.229；2.Y.175.230；2.Y.175.231；2.Y.175.236；2.Y.175.237；2.Y.175.238；2.Y.175.239；2.Y.175.154；2.Y.175.157；2.Y.175.166；2.Y.175.169；2.Y.175.172；2.Y.175.175；2.Y.175.240；2.Y.175.244；2.Y.240.228；2.Y.240.229；2.Y.240.230；2.Y.240.231；2.Y.240.236；2.Y.240.237；2.Y.240.238；2.Y.240.239；2.Y.240.154；2.Y.240.157；2.Y.240.166；2.Y.240.169；2.Y.240.172；2.Y.240.175；2.Y.240.240；2.Y.240.244；2.Y.244.228；2.Y.244.229；2.Y.244.230；2.Y.244.231；2.Y.244.236；2.Y.244.237；2.Y.244.238；2.Y.244.239；2.Y.244.154；2.Y.244.157；2.Y.244.166；2.Y.244.169；2.Y.244.172；2.Y.244.175；2.Y.244.240；2.Y.244.244；3.B的前體藥物3.B.228.228； 3.B.228.229； 3.B.228.230； 3.B.228.231；3.B.228.236；3.B.228.237；3.B.228.238；3.B.228.239；3.B.228.154；3.B.228.157；3.B.228.166；3.B.228.169；3.B.228.172；3.B.228.175；3.B.228.240；3.B.228.244；3.B.229.228；3.B.229.229；3.B.229.230；3.B.229.231；3.B.229.236；3.B.229.237；3.B.229.238；3.B.229.239；3.B.229.154；3.B.229.157；3.B.229.166；3.B.229.169；3.B.229.172；3.B.229.175；3.B.229.240；3.B.229.244；3.B.230.228；3.B.230.229；3.B.230.230；3.B.230.231；3.B.230.236；3.B.230.237；3.B.230.238；3.B.230.239；3.B.230.154；3.B.230.157；3.B.230.166；3.B.230.169；3.B.230.172；3.B.230.175；3.B.230.240；3.B.230.244；3.B.231.228；3.B.231.229；3.B.231.230；3.B.231.231；3.B.231.236；3.B.231.237；3.B.231.238；3.B.231.239；3.B.231.154；3.B.231.157；3.B.231.166；3.B.231.169；3.B.231.172；3.B.231.175；3.B.231.240；3.B.231.244；3.B.236.228；3.B.236.229；3.B.236.230；3.B.236.231；3.B.236.236；3.B.236.237；3.B.236.238；3.B.236.239；3.B.236.154；3.B.236.157；3.B.236.166；3.B.236.169；3.B.236.172；3.B.236.175；3.B.236.240；3.B.236.244；3.B.237.228；3.B.237.229；3.B.237.230；3.B.237.231；3.B.237.236；3.B.237.237；3.B.237.238；3.B.237.239；3.B.237.154；3.B.237.157；3.B.237.166；3.B.237.169；3.B.237.172；3.B.237.175；3.B.237.240；3.B.237.244；3.B.238.228；3.B.238.229；3.B.238.230；3.B.238.231；3.B.238.236；3.B.238.237；3.B.238.238；3.B.238.239；3.B.238.154；3.B.238.157；3.B.238.166；3.B.238.169；3.B.238.172；3.B.238.175；3.B.238.240；3.B.238.244；3.B.239.228；3.B.239.229；3.B.239.230；3.B.239.231；3.B.239.236；3.B.239.237；3.B.239.238；3.B.239.239；3.B.239.154；3.B.239.157；3.B.239.166；3.B.239.169；3.B.239.172；3.B.239.175；3.B.239.240；3.B.239.244；3.B.154.228；3.B.154.229；3.B.154.230；3.B.154.231；3.B.154.236；3.B.154.237；3.B.154.238；3.B.154.239；3.B.154.154；3.B.154.157；3.B.154.166；3.B.154.169；3.B.154.172；3.B.154.175；3.B.154.240；3.B.154.244；3.B.157.228；3.B.157.229；3.B.157.230；3.B.157.231；3.B.157.236；3.B.157.237；3.B.157.238；3.B.157.239；3.B.157.154；3.B.157.157；3.B.157.166；3.B.157.169；3.B.157.172；3.B.157.175；3.B.157.240；3.B.157.244；3.B.166.228；3.B.166.229；3.B.166.230；3.B.166.231；3.B.166.236；3.B.166.237；3.B.166.238；3.B.166.239；3.B.166.154；3.B.166.157；3.B.166.166；3.B.166.169；3.B.166.172；3.B.166.175；3.B.166.240；3.B.166.244；3.B.169.228；3.B.169.229；3.B.169.230；3.B.169.231；3.B.169.236；3.B.169.237；3.B.169.238；3.B.169.239；3.B.169.154；3.B.169.157；3.B.169.166；3.B.169.169；3.B.169.172；3.B.169.175；3.B.169.240；3.B.169.244；3.B.172.228；3.B.172.229；3.B.172.230；3.B.172.231；3.B.172.236；3.B.172.237；3.B.172.238；3.B.172.239；3.B.172.154；3.B.172.157；3.B.172.166；3.B.172.169；3.B.172.172；3.B.172.175；3.B.172.240；3.B.172.244；3.B.175.228；3.B.175.229；3.B.175.230；3.B.175.231；3.B.175.236；3.B.175.237；3.B.175.238；3.B.175.239；3.B.175.154；3.B.175.157；3.B.175.166；3.B.175.169；3.B.175.172；3.B.175.175；3.B.175.240；3.B.175.244；3.B.240.228；3.B.240.229；3.B.240.230；3.B.240.231；3.B.240.236；3.B.240.237；3.B.240.238；3.B.240.239；3.B.240.154；3.B.240.157；3.B.240.166；3.B.240.169；3.B.240.172；3.B.240.175；3.B.240.240；3.B.240.244；3.B.244.228；3.B.244.229；3.B.244.230；3.B.244.231；3.B.244.236；3.B.244.237；3.B.244.238；3.B.244.239；3.B.244.154；3.B.244.157；3.B.244.166；3.B.244.169；3.B.244.172；3.B.244.175；3.B.244.240；3.B.244.244；3.D的前體藥物3.D.228.228； 3.D.228.229； 3.D.228.230； 3.D.228.231；3.D.228.236；3.D.228.237；3.D.228.238；3.D.228.239；3.D.228.154；3.D.228.157；3.D.228.166；3.D.228.169；3.D.228.172；3.D.228.175；3.D.228.240；3.D.228.244；3.D.229.228；3.D.229.229；3.D.229.230；3.D.229.231；3.D.229.236；3.D.229.237；3.D.229.238；3.D.229.239；3.D.229.154；3.D.229.157；3.D.229.166；3.D.229.169；3.D.229.172；3.D.229.175；3.D.229.240；3.D.229.244；3.D.230.228；3.D.230.229；3.D.230.230；3.D.230.231；3.D.230.236；3.D.230.237；3.D.230.238；3.D.230.239；3.D.230.154；3.D.230.157；3.D.230.166；3.D.230.169；3.D.230.172；3.D.230.175；3.D.230.240；3.D.230.244；3.D.231.228；3.D.231.229；3.D.231.230；3.D.231.231；3.D.231.236；3.D.231.237；3.D.231.238；3.D.231.239；3.D.231.154；3.D.231.157；3.D.231.166；3.D.231.169；3.D.231.172；3.D.231.175；3.D.231.240；3.D.231.244；3.D.236.228；3.D.236.229；3.D.236.230；3.D.236.231；3.D.236.236；3.D.236.237；3.D.236.238；3.D.236.239；3.D.236.154；3.D.236.157；3.D.236.166；3.D.236.169；3.D.236.172；3.D.236.175；3.D.236.240；3.D.236.244；3.D.237.228；3.D.237.229；3.D.237.230；3.D.237.231；3.D.237.236；3.D.237.237；3.D.237.238；3.D.237.239；3.D.237.154；3.D.237.157；3.D.237.166；3.D.237.169；3.D.237.172；3.D.237.175；3.D.237.240；3.D.237.244；3.D.238.228；3.D.238.229；3.D.238.230；3.D.238.231；3.D.238.236；3.D.238.237；3.D.238.238；3.D.238.239；3.D.238.154；3.D.238.157；3.D.238.166；3.D.238.169；3.D.238.172；3.D.238.175；3.D.238.240；3.D.238.244；3.D.239.228；3.D.239.229；3.D.239.230；3.D.239.231；3.D.239.236；3.D.239.237；3.D.239.238；3.D.239.239；3.D.239.154；3.D.239.157；3.D.239.166；3.D.239.169；3.D.239.172；3.D.239.175；3.D.239.240；3.D.239.244；3.D.154.228；3.D.154.229；3.D.154.230；3.D.154.231；3.D.154.236；3.D.154.237；3.D.154.238；3.D.154.239；3.D.154.154；3.D.154.157；3.D.154.166；3.D.154.169；3.D.154.172；3.D.154.175；3.D.154.240；3.D.154.244；3.D.157.228；3.D.157.229；3.D.157.230；3.D.157.231；3.D.157.236；3.D.157.237；3.D.157.238；3.D.157.239；3.D.157.154；3.D.157.157；3.D.157.166；3.D.157.169；3.D.157.172；3.D.157.175；3.D.157.240；3.D.157.244；3.D.166.228；3.D.166.229；3.D.166.230；3.D.166.231；3.D.166.236；3.D.166.237；3.D.166.238；3.D.166.239；3.D.166.154；3.D.166.157；3.D.166.166；3.D.166.169；3.D.166.172；3.D.166.175；3.D.166.240；3.D.166.244；3.D.169.228；3.D.169.229；3.D.169.230；3.D.169.231；3.D.169.236；3.D.169.237；3.D.169.238；3.D.169.239；3.D.169.154；3.D.169.157；3.D.169.166；3.D.169.169；3.D.169.172；3.D.169.175；3.D.169.240；3.D.169.244；3.D.172.228；3.D.172.229；3.D.172.230；3.D.172.231；3.D.172.236；3.D.172.237；3.D.172.238；3.D.172.239；3.D.172.154；3.D.172.157；3.D.172.166；3.D.172.169；3.D.172.172；3.D.172.175；3.D.172.240；3.D.172.244；3.D.175.228；3.D.175.229；3.D.175.230；3.D.175.231；3.D.175.236；3.D.175.237；3.D.175.238；3.D.175.239；3.D.175.154；3.D.175.157；3.D.175.166；3.D.175.169；3.D.175.172；3.D.175.175；3.D.175.240；3.D.175.244；3.D.240.228；3.D.240.229；3.D.240.230；3.D.240.231；3.D.240.236；3.D.240.237；3.D.240.238；3.D.240.239；3.D.240.154；3.D.240.157；3.D.240.166；3.D.240.169；3.D.240.172；3.D.240.175；3.D.240.240；3.D.240.244；3.D.244.228；3.D.244.229；3.D.244.230；3.D.244.231；3.D.244.236；3.D.244.237；3.D.244.238；3.D.244.239；3.D.244.154；3.D.244.157；3.D.244.166；3.D.244.169；3.D.244.172；3.D.244.175；3.D.244.240；3.D.244.244；3.E的前體藥物3.E.228.228； 3.E.228.229； 3.E.228.230； 3.E.228.231；3.E.228.236；3.E.228.237；3.E.228.238；3.E.228.239；3.E.228.154；3.E.228.157；3.E.228.166；3.E.228.169；3.E.228.172；3.E.228.175；3.E.228.240；3.E.228.244；3.E.229.228；3.E.229.229；3.E.229.230；3.E.229.231；3.E.229.236；3.E.229.237；3.E.229.238；3.E.229.239；3.E.229.154；3.E.229.157；3.E.229.166；3.E.229.169；3.E.229.172；3.E.229.175；3.E.229.240；3.E.229.244；3.E.230.228；3.E.230.229；3.E.230.230；3.E.230.231；3.E.230.236；3.E.230.237；3.E.230.238；3.E.230.239；3.E.230.154；3.E.230.157；3.E.230.166；3.E.230.169；3.E.230.172；3.E.230.175；3.E.230.240；3.E.230.244；3.E.231.228；3.E.231.229；3.E.231.230；3.E.231.231；3.E.231.236；3.E.231.237；3.E.231.238；3.E.231.239；3.E.231.154；3.E.231.157；3.E.231.166；3.E.231.169；3.E.231.172；3.E.231.175；3.E.231.240；3.E.231.244；3.E.236.228；3.E.236.229；3.E.236.230；3.E.236.231；3.E.236.236；3.E.236.237；3.E.236.238；3.E.236.239；3.E.236.154；3.E.236.157；3.E.236.166；3.E.236.169；3.E.236.172；3.E.236.175；3.E.236.240；3.E.236.244；3.E.237.228；3.E.237.229；3.E.237.230；3.E.237.231；3.E.237.236；3.E.237.237；3.E.237.238；3.E.237.239；3.E.237.154；3.E.237.157；3.E.237.166；3.E.237.169；3.E.237.172；3.E.237.175；3.E.237.240；3.E.237.244；3.E.238.228；3.E.238.229；3.E.238.230；3.E.238.231；3.E.238.236；3.E.238.237；3.E.238.238；3.E.238.239；3.E.238.154；3.E.238.157；3.E.238.166；3.E.238.169；3.E.238.172；3.E.238.175；3.E.238.240；3.E.238.244；3.E.239.228；3.E.239.229；3.E.239.230；3.E.239.231；3.E.239.236；3.E.239.237；3.E.239.238；3.E.239.239；3.E.239.154；3.E.239.157；3.E.239.166；3.E.239.169；3.E.239.172；3.E.239.175；3.E.239.240；3.E.239.244；3.E.154.228；3.E.154.229；3.E.154.230；3.E.154.231；3.E.154.236；3.E.154.237；3.E.154.238；3.E.154.239；3.E.154.154；3.E.154.157；3.E.154.166；3.E.154.169；3.E.154.172；3.E.154.175；3.E.154.240；3.E.154.244；3.E.157.228；3.E.157.229；3.E.157.230；3.E.157.231；3.E.157.236；3.E.157.237；3.E.157.238；3.E.157.239；3.E.157.154；3.E.157.157；3.E.157.166；3.E.157.169；3.E.157.172；3.E.157.175；3.E.157.240；3.E.157.244；3.E.166.228；3.E.166.229；3.E.166.230；3.E.166.231；3.E.166.236；3.E.166.237；3.E.166.238；3.E.166.239；3.E.166.154；3.E.166.157；3.E.166.166；3.E.166.169；3.E.166.172；3.E.166.175；3.E.166.240；3.E.166.244；3.E.169.228；3.E.169.229；3.E.169.230；3.E.169.231；3.E.169.236；3.E.169.237；3.E.169.238；3.E.169.239；3.E.169.154；3.E.169.157；3.E.169.166；3.E.169.169；3.E.169.172；3.E.169.175；3.E.169.240；3.E.169.244；3.E.172.228；3.E.172.229；3.E.172.230；3.E.172.231；3.E.172.236；3.E.172.237；3.E.172.238；3.E.172.239；3.E.172.154；3.E.172.157；3.E.172.166；3.E.172.169；3.E.172.172；3.E.172.175；3.E.172.240；3.E.172.244；3.E.175.228；3.E.175.229；3.E.175.230；3.E.175.231；3.E.175.236；3.E.175.237；3.E.175.238；3.E.175.239；3.E.175.154；3.E.175.157；3.E.175.166；3.E.175.169；3.E.175.172；3.E.175.175；3.E.175.240；3.E.175.244；3.E.240.228；3.E.240.229；3.E.240.230；3.E.240.231；3.E.240.236；3.E.240.237；3.E.240.238；3.E.240.239；3.E.240.154；3.E.240.157；3.E.240.166；3.E.240.169；3.E.240.172；3.E.240.175；3.E.240.240；3.E.240.244；3.E.244.228；3.E.244.229；3.E.244.230；3.E.244.231；3.E.244.236；3.E.244.237；3.E.244.238；3.E.244.239；3.E.244.154；3.E.244.157；3.E.244.166；3.E.244.169；3.E.244.172；3.E.244.175；3.E.244.240；3.E.244.244；3.G的前體藥物3.G.228.228； 3.G.228.229； 3.G.228.230； 3.G.228.231；3.G.228.236；3.G.228.237；3.G.228.238；3.G.228.239；3.G.228.154；3.G.228.157；3.G.228.166；3.G.228.169；3.G.228.172；3.G.228.175；3.G.228.240；3.G.228.244；3.G.229.228；3.G.229.229；3.G.229.230；3.G.229.231；3.G.229.236；3.G.229.237；3.G.229.238；3.G.229.239；3.G.229.154；3.G.229.157；3.G.229.166；3.G.229.169；3.G.229.172；3.G.229.175；3.G.229.240；3.G.229.244；3.G.230.228；3.G.230.229；3.G.230.230；3.G.230.231；3.G.230.236；3.G.230.237；3.G.230.238；3.G.230.239；3.G.230.154；3.G.230.157；3.G.230.166；3.G.230.169；3.G.230.172；3.G.230.175；3.G.230.240；3.G.230.244；3.G.231.228；3.G.231.229；3.G.231.230；3.G.231.231；3.G.231.236；3.G.231.237；3.G.231.238；3.G.231.239；3.G.231.154；3.G.231.157；3.G.231.166；3.G.231.169；3.G.231.172；3.G.231.175；3.G.231.240；3.G.231.244；3.G.236.228；3.G.236.229；3.G.236.230；3.G.236.231；3.G.236.236；3.G.236.237；3.G.236.238；3.G.236.239；3.G.236.154；3.G.236.157；3.G.236.166；3.G.236.169；3.G.236.172；3.G.236.175；3.G.236.240；3.G.236.244；3.G.237.228；3.G.237.229；3.G.237.230；3.G.237.231；3.G.237.236；3.G.237.237；3.G.237.238；3.G.237.239；3.G.237.154；3.G.237.157；3.G.237.166；3.G.237.169；3.G.237.172；3.G.237.175；3.G.237.240；3.G.237.244；3.G.238.228；3.G.238.229；3.G.238.230；3.G.238.231；3.G.238.236；3.G.238.237；3.G.238.238；3.G.238.239；3.G.238.154；3.G.238.157；3.G.238.166；3.G.238.169；3.G.238.172；3.G.238.175；3.G.238.240；3.G.238.244；3.G.239.228；3.G.239.229；3.G.239.230；3.G.239.231；3.G.239.236；3.G.239.237；3.G.239.238；3.G.239.239；3.G.239.154；3.G.239.157；3.G.239.166；3.G.239.169；3.G.239.172；3.G.239.175；3.G.239.240；3.G.239.244；3.G.154.228；3.G.154.229；3.G.154.230；3.G.154.231；3.G.154.236；3.G.154.237；3.G.154.238；3.G.154.239；3.G.154.154；3.G.154.157；3.G.154.166；3.G.154.169；3.G.154.172；3.G.154.175；3.G.154.240；3.G.154.244；3.G.157.228；3.G.157.229；3.G.157.230；3.G.157.231；3.G.157.236；3.G.157.237；3.G.157.238；3.G.157.239；3.G.157.154；3.G.157.157；3.G.157.166；3.G.157.169；3.G.157.172；3.G.157.175；3.G.157.240；3.G.157.244；3.G.166.228；3.G.166.229；3.G.166.230；3.G.166.231；3.G.166.236；3.G.166.237；3.G.166.238；3.G.166.239；3.G.166.154；3.G.166.157；3.G.166.166；3.G.166.169；3.G.166.172；3.G.166.175；3.G.166.240；3.G.166.244；3.G.169.228；3.G.169.229；3.G.169.230；3.G.169.231；3.G.169.236；3.G.169.237；3.G.169.238；3.G.169.239；3.G.169.154；3.G.169.157；3.G.169.166；3.G.169.169；3.G.169.172；3.G.169.175；3.G.169.240；3.G.169.244；3.G.172.228；3.G.172.229；3.G.172.230；3.G.172.231；3.G.172.236；3.G.172.237；3.G.172.238；3.G.172.239；3.G.172.154；3.G.172.157；3.G.172.166；3.G.172.169；3.G.172.172；3.G.172.175；3.G.172.240；3.G.172.244；3.G.175.228；3.G.175.229；3.G.175.230；3.G.175.231；3.G.175.236；3.G.175.237；3.G.175.238；3.G.175.239；3.G.175.154；3.G.175.157；3.G.175.166；3.G.175.169；3.G.175.172；3.G.175.175；3.G.175.240；3.G.175.244；3.G.240.228；3.G.240.229；3.G.240.230；3.G.240.231；3.G.240.236；3.G.240.237；3.G.240.238；3.G.240.239；3.G.240.154；3.G.240.157；3.G.240.166；3.G.240.169；3.G.240.172；3.G.240.175；3.G.240.240；3.G.240.244；3.G.244.228；3.G.244.229；3.G.244.230；3.G.244.231；3.G.244.236；3.G.244.237；3.G.244.238；3.G.244.239；3.G.244.154；3.G.244.157；3.G.244.166；3.G.244.169；3.G.244.172；3.G.244.175；3.G.244.240；3.G.244.244；3.I的前體藥物3.I.228.228； 3.I.228.229； 3.I.228.230； 3.I.228.231；3.I.228.236；3.I.228.237；3.I.228.238；3.I.228.239；3.I.228.154；3.I.228.157；3.I.228.166；3.I.228.169；3.I.228.172；3.I.228.175；3.I.228.240；3.I.228.244；3.I.229.228；3.I.229.229；3.I.229.230；3.I.229.231；3.I.229.236；3.I.229.237；3.I.229.238；3.I.229.239；3.I.229.154；3.I.229.157；3.I.229.166；3.I.229.169；3.I.229.172；3.I.229.175；3.I.229.240；3.I.229.244；3.I.230.228；3.I.230.229；3.I.230.230；3.I.230.231；3.I.230.236；3.I.230.237；3.I.230.238；3.I.230.239；3.I.230.154；3.I.230.157；3.I.230.166；3.I.230.169；3.I.230.172；3.I.230.175；3.I.230.240；3.I.230.244；3.I.231.228；3.I.231.229；3.I.231.230；3.I.231.231；3.I.231.236；3.I.231.237；3.I.231.238；3.I.231.239；3.I.231.154；3.I.231.157；3.I.231.166；3.I.231.169；3.I.231.172；3.I.231.175；3.I.231.240；3.I.231.244；3.I.236.228；3.I.236.229；3.I.236.230；3.I.236.231；3.I.236.236；3.I.236.237；3.I.236.238；3.I.236.239；3.I.236.154；3.I.236.157；3.I.236.166；3.I.236.169；3.I.236.172；3.I.236.175；3.I.236.240；3.I.236.244；3.I.237.228；3.I.237.229；3.I.237.230；3.I.237.231；3.I.237.236；3.I.237.237；3.I.237.238；3.I.237.239；3.I.237.154；3.I.237.157；3.I.237.166；3.I.237.169；3.I.237.172；3.I.237.175；3.I.237.240；3.I.237.244；3.I.238.228；3.I.238.229；3.I.238.230；3.I.238.231；3.I.238.236；3.I.238.237；3.I.238.238；3.I.238.239；3.I.238.154；3.I.238.157；3.I.238.166；3.I.238.169；3.I.238.172；3.I.238.175；3.I.238.240；3.I.238.244；3.I.239.228；3.I.239.229；3.I.239.230；3.I.239.231；3.I.239.236；3.I.239.237；3.I.239.238；3.I.239.239；3.I.239.154；3.I.239.157；3.I.239.166；3.I.239.169；3.I.239.172；3.I.239.175；3.I.239.240；3.I.239.244；3.I.154.228；3.I.154.229；3.I.154.230；3.I.154.231；3.I.154.236；3.I.154.237；3.I.154.238；3.I.154.239；3.I.154.154；3.I.154.157；3.I.154.166；3.I.154.169；3.I.154.172；3.I.154.175；3.I.154.240；3.I.154.244；3.I.157.228；3.I.157.229；3.I.157.230；3.I.157.231；3.I.157.236；3.I.157.237；3.I.157.238；3.I.157.239；3.I.157.154；3.I.157.157；3.I.157.166；3.I.157.169；3.I.157.172；3.I.157.175；3.I.157.240；3.I.157.244；3.I.166.228；3.I.166.229；3.I.166.230；3.I.166.231；3.I.166.236；3.I.166.237；3.I.166.238；3.I.166.239；3.I.166.154；3.I.166.157；3.I.166.166；3.I.166.169；3.I.166.172；3.I.166.175；3.I.166.240；3.I.166.244；3.I.169.228；3.I.169.229；3.I.169.230；3.I.169.231；3.I.169.236；3.I.169.237；3.I.169.238；3.I.169.239；3.I.169.154；3.I.169.157；3.I.169.166；3.I.169.169；3.I.169.172；3.I.169.175；3.I.169.240；3.I.169.244；3.I.172.228；3.I.172.229；3.I.172.230；3.I.172.231；3.I.172.236；3.I.172.237；3.I.172.238；3.I.172.239；3.I.172.154；3.I.172.157；3.I.172.166；3.I.172.169；3.I.172.172；3.I.172.175；3.I.172.240；3.I.172.244；3.I.175.228；3.I.175.229；3.I.175.230；3.I.175.231；3.I.175.236；3.I.175.237；3.I.175.238；3.I.175.239；3.I.175.154；3.I.175.157；3.I.175.166；3.I.175.169；3.I.175.172；3.I.175.175；3.I.175.240；3.I.175.244；3.I.240.228；3.I.240.229；3.I.240.230；3.I.240.231；3.I.240.236；3.I.240.237；3.I.240.238；3.I.240.239；3.I.240.154；3.I.240.157；3.I.240.166；3.I.240.169；3.I.240.172；3.I.240.175；3.I.240.240；3.I.240.244；3.I.244.228；3.I.244.229；3.I.244.230；3.I.244.231；3.I.244.236；3.I.244.237；3.I.244.238；3.I.244.239；3.I.244.154；3.I.244.157；3.I.244.166；3.I.244.169；3.I.244.172；3.I.244.175；3.I.244.240；3.I.244.244；3.J的前體藥物3.J.228.228； 3.J.228.229； 3.J.228.230； 3.J.228.231；3.J.228.236；3.J.228.237；3.J.228.238；3.J.228.239；3.J.228.154；3.J.228.157；3.J.228.166；3.J.228.169；3.J.228.172；3.J.228.175；3.J.228.240；3.J.228.244；3.J.229.228；3.J.229.229；3.J.229.230；3.J.229.231；3.J.229.236；3.J.229.237；3.J.229.238；3.J.229.239；3.J.229.154；3.J.229.157；3.J.229.166；3.J.229.169；3.J.229.172；3.J.229.175；3.J.229.240；3.J.229.244；3.J.230.228；3.J.230.229；3.J.230.230；3.J.230.231；3.J.230.236；3.J.230.237；3.J.230.238；3.J.230.239；3.J.230.154；3.J.230.157；3.J.230.166；3.J.230.169；3.J.230.172；3.J.230.175；3.J.230.240；3.J.230.244；3.J.231.228；3.J.231.229；3.J.231.230；3.J.231.231；3.J.231.236；3.J.231.237；3.J.231.238；3.J.231.239；3.J.231.154；3.J.231.157；3.J.231.166；3.J.231.169；3.J.231.172；3.J.231.175；3.J.231.240；3.J.231.244；3.J.236.228；3.J.236.229；3.J.236.230；3.J.236.231；3.J.236.236；3.J.236.237；3.J.236.238；3.J.236.239；3.J.236.154；3.J.236.157；3.J.236.166；3.J.236.169；3.J.236.172；3.J.236.175；3.J.236.240；3.J.236.244；3.J.237.228；3.J.237.229；3.J.237.230；3.J.237.231；3.J.237.236；3.J.237.237；3.J.237.238；3.J.237.239；3.J.237.154；3.J.237.157；3.J.237.166；3.J.237.169；3.J.237.172；3.J.237.175；3.J.237.240；3.J.237.244；3.J.238.228；3.J.238.229；3.J.238.230；3.J.238.231；3.J.238.236；3.J.238.237；3.J.238.238；3.J.238.239；3.J.238.154；3.J.238.157；3.J.238.166；3.J.238.169；3.J.238.172；3.J.238.175；3.J.238.240；3.J.238.244；3.J.239.228；3.J.239.229；3.J.239.230；3.J.239.231；3.J.239.236；3.J.239.237；3.J.239.238；3.J.239.239；3.J.239.154；3.J.239.157；3.J.239.166；3.J.239.169；3.J.239.172；3.J.239.175；3.J.239.240；3.J.239.244；3.J.154.228；3.J.154.229；3.J.154.230；3.J.154.231；3.J.154.236；3.J.154.237；3.J.154.238；3.J.154.239；3.J.154.154；3.J.154.157；3.J.154.166；3.J.154.169；3.J.154.172；3.J.154.175；3.J.154.240；3.J.154.244；3.J.157.228；3.J.157.229；3.J.157.230；3.J.157.231；3.J.157.236；3.J.157.237；3.J.157.238；3.J.157.239；3.J.157.154；3.J.157.157；3.J.157.166；3.J.157.169；3.J.157.172；3.J.157.175；3.J.157.240；3.J.157.244；3.J.166.228；3.J.166.229；3.J.166.230；3.J.166.231；3.J.166.236；3.J.166.237；3.J.166.238；3.J.166.239；3.J.166.154；3.J.166.157；3.J.166.166；3.J.166.169；3.J.166.172；3.J.166.175；3.J.166.240；3.J.166.244；3.J.169.228；3.J.169.229；3.J.169.230；3.J.169.231；3.J.169.236；3.J.169.237；3.J.169.238；3.J.169.239；3.J.169.154；3.J.169.157；3.J.169.166；3.J.169.169；3.J.169.172；3.J.169.175；3.J.169.240；3.J.169.244；3.J.172.228；3.J.172.229；3.J.172.230；3.J.172.231；3.J.172.236；3.J.172.237；3.J.172.238；3.J.172.239；3.J.172.154；3.J.172.157；3.J.172.166；3.J.172.169；3.J.172.172；3.J.172.175；3.J.172.240；3.J.172.244；3.J.175.228；3.J.175.229；3.J.175.230；3.J.175.231；3.J.175.236；3.J.175.237；3.J.175.238；3.J.175.239；3.J.175.154；3.J.175.157；3.J.175.166；3.J.175.169；3.J.175.172；3.J.175.175；3.J.175.240；3.J.175.244；3.J.240.228；3.J.240.229；3.J.240.230；3.J.240.231；3.J.240.236；3.J.240.237；3.J.240.238；3.J.240.239；3.J.240.154；3.J.240.157；3.J.240.166；3.J.240.169；3.J.240.172；3.J.240.175；3.J.240.240；3.J.240.244；3.J.244.228；3.J.244.229；3.J.244.230；3.J.244.231；3.J.244.236；3.J.244.237；3.J.244.238；3.J.244.239；3.J.244.154；3.J.244.157；3.J.244.166；3.J.244.169；3.J.244.172；3.J.244.175；3.J.244.240；3.J.244.244；3.L的前體藥物
3.L.228.228； 3.L.228.229； 3.L.228.230； 3.L.228.231；3.L.228.236；3.L.228.237；3.L.228.238；3.L.228.239；3.L.228.154；3.L.228.157；3.L.228.166；3.L.228.169；3.L.228.172；3.L.228.175；3.L.228.240；3.L.228.244；3.L.229.228；3.L.229.229；3.L.229.230；3.L.229.231；3.L.229.236；3.L.229.237；3.L.229.238；3.L.229.239；3.L.229.154；3.L.229.157；3.L.229.166；3.L.229.169；3.L.229.172；3.L.229.175；3.L.229.240；3.L.229.244；3.L.230.228；3.L.230.229；3.L.230.230；3.L.230.231；3.L.230.236；3.L.230.237；3.L.230.238；3.L.230.239；3.L.230.154；3.L.230.157；3.L.230.166；3.L.230.169；3.L.230.172；3.L.230.175；3.L.230.240；3.L.230.244；3.L.231.228；3.L.231.229；3.L.231.230；3.L.231.231；3.L.231.236；3.L.231.237；3.L.231.238；3.L.231.239；3.L.231.154；3.L.231.157；3.L.231.166；3.L.231.169；3.L.231.172；3.L.231.175；3.L.231.240；3.L.231.244；3.L.236.228；3.L.236.229；3.L.236.230；3.L.236.231；3.L.236.236；3.L.236.237；3.L.236.238；3.L.236.239；3.L.236.154；3.L.236.157；3.L.236.166；3.L.236.169；3.L.236.172；3.L.236.175；3.L.236.240；3.L.236.244；3.L.237.228；3.L.237.229；3.L.237.230；3.L.237.231；3.L.237.236；3.L.237.237；3.L.237.238；3.L.237.239；3.L.237.154；3.L.237.157；3.L.237.166；3.L.237.169；3.L.237.172；3.L.237.175；3.L.237.240；3.L.237.244；3.L.238.228；3.L.238.229；3.L.238.230；3.L.238.231；3.L.238.236；3.L.238.237；3.L.238.238；3.L.238.239；3.L.238.154；3.L.238.157；3.L.238.166；3.L.238.169；3.L.238.172；3.L.238.175；3.L.238.240；3.L.238.244；3.L.239.228；3.L.239.229；3.L.239.230；3.L.239.231；3.L.239.236；3.L.239.237；3.L.239.238；3.L.239.239；3.L.239.154；3.L.239.157；3.L.239.166；3.L.239.169；3.L.239.172；3.L.239.175；3.L.239.240；3.L.239.244；3.L.154.228；3.L.154.229；3.L.154.230；3.L.154.231；3.L.154.236；3.L.154.237；3.L.154.238；3.L.154.239；3.L.154.154；3.L.154.157；3.L.154.166；3.L.154.169；3.L.154.172；3.L.154.175；3.L.154.240；3.L.154.244；3.L.157.228；3.L.157.229；3.L.157.230；3.L.157.231；3.L.157.236；3.L.157.237；3.L.157.238；3.L.157.239；3.L.157.154；3.L.157.157；3.L.157.166；3.L.157.169；3.L.157.172；3.L.157.175；3.L.157.240；3.L.157.244；3.L.166.228；3.L.166.229；3.L.166.230；3.L.166.231；3.L.166.236；3.L.166.237；3.L.166.238；3.L.166.239；3.L.166.154；3.L.166.157；3.L.166.166；3.L.166.169；3.L.166.172；3.L.166.175；3.L.166.240；3.L.166.244；3.L.169.228；3.L.169.229；3.L.169.230；3.L.169.231；3.L.169.236；3.L.169.237；3.L.169.238；3.L.169.239；3.L.169.154；3.L.169.157；3.L.169.166；3.L.169.169；3.L.169.172；3.L.169.175；3.L.169.240；3.L.169.244；3.L.172.228；3.L.172.229；3.L.172.230；3.L.172.231；3.L.172.236；3.L.172.237；3.L.172.238；3.L.172.239；3.L.172.154；3.L.172.157；3.L.172.166；3.L.172.169；3.L.172.172；3.L.172.175；3.L.172.240；3.L.172.244；3.L.175.228；3.L.175.229；3.L.175.230；3.L.175.231；3.L.175.236；3.L.175.237；3.L.175.238；3.L.175.239；3.L.175.154；3.L.175.157；3.L.175.166；3.L.175.169；3.L.175.172；3.L.175.175；3.L.175.240；3.L.175.244；3.L.240.228；3.L.240.229；3.L.240.230；3.L.240.231；3.L.240.236；3.L.240.237；3.L.240.238；3.L.240.239；3.L.240.154；3.L.240.157；3.L.240.166；3.L.240.169；3.L.240.172；3.L.240.175；3.L.240.240；3.L.240.244；3.L.244.228；3.L.244.229；3.L.244.230；3.L.244.231；3.L.244.236；3.L.244.237；3.L.244.238；3.L.244.239；3.L.244.154；3.L.244.157；3.L.244.166；3.L.244.169；3.L.244.172；3.L.244.175；3.L.244.240；3.L.244.244；3.O的前體藥物3.O.228.228； 3.O.228.229； 3.O.228.230； 3.O.228.231；3.O.228.236；3.O.228.237；3.O.228.238；3.O.228.239；3.O.228.154；3.O.228.157；3.O.228.166；3.O.228.169；3.O.228.172；3.O.228.175；3.O.228.240；3.O.228.244；3.O.229.228；3.O.229.229；3.O.229.230；3.O.229.231；3.O.229.236；3.O.229.237；3.O.229.238；3.O.229.239；3.O.229.154；3.O.229.157；3.O.229.166；3.O.229.169；3.O.229.172；3.O.229.175；3.O.229.240；3.O.229.244；3.O.230.228；3.O.230.229；3.O.230.230；3.O.230.231；3.O.230.236；3.O.230.237；3.O.230.238；3.O.230.239；3.O.230.154；3.O.230.157；3.O.230.166；3.O.230.169；3.O.230.172；3.O.230.175；3.O.230.240；3.O.230.244；3.O.231.228；3.O.231.229；3.O.231.230；3.O.231.231；3.O.231.236；3.O.231.237；3.O.231.238；3.O.231.239；3.O.231.154；3.O.231.157；3.O.231.166；3.O.231.169；3.O.231.172；3.O.231.175；3.O.231.240；3.O.231.244；3.O.236.228；3.O.236.229；3.O.236.230；3.O.236.231；3.O.236.236；3.O.236.237；3.O.236.238；3.O.236.239；3.O.236.154；3.O.236.157；3.O.236.166；3.O.236.169；3.O.236.172；3.O.236.175；3.O.236.240；3.O.236.244；3.O.237.228；3.O.237.229；3.O.237.230；3.O.237.231；3.O.237.236；3.O.237.237；3.O.237.238；3.O.237.239；3.O.237.154；3.O.237.157；3.O.237.166；3.O.237.169；3.O.237.172；3.O.237.175；3.O.237.240；3.O.237.244；3.O.238.228；3.O.238.229；3.O.238.230；3.O.238.231；3.O.238.236；3.O.238.237；3.O.238.238；3.O.238.239；3.O.238.154；3.O.238.157；3.O.238.166；3.O.238.169；3.O.238.172；3.O.238.175；3.O.238.240；3.O.238.244；3.O.239.228；3.O.239.229；3.O.239.230；3.O.239.231；3.O.239.236；3.O.239.237；3.O.239.238；3.O.239.239；3.O.239.154；3.O.239.157；3.O.239.166；3.O.239.169；3.O.239.172；3.O.239.175；3.O.239.240；3.O.239.244；3.O.154.228；3.O.154.229；3.O.154.230；3.O.154.231；3.O.154.236；3.O.154.237；3.O.154.238；3.O.154.239；3.O.154.154；3.O.154.157；3.O.154.166；3.O.154.169；3.O.154.172；3.O.154.175；3.O.154.240；3.O.154.244；3.O.157.228；3.O.157.229；3.O.157.230；3.O.157.231；3.O.157.236；3.O.157.237；3.O.157.238；3.O.157.239；3.O.157.154；3.O.157.157；3.O.157.166；3.O.157.169；3.O.157.172；3.O.157.175；3.O.157.240；3.O.157.244；3.O.166.228；3.O.166.229；3.O.166.230；3.O.166.231；3.O.166.236；3.O.166.237；3.O.166.238；3.O.166.239；3.O.166.154；3.O.166.157；3.O.166.166；3.O.166.169；3.O.166.172；3.O.166.175；3.O.166.240；3.O.166.244；3.O.169.228；3.O.169.229；3.O.169.230；3.O.169.231；3.O.169.236；3.O.169.237；3.O.169.238；3.O.169.239；3.O.169.154；3.O.169.157；3.O.169.166；3.O.169.169；3.O.169.172；3.O.169.175；3.O.169.240；3.O.169.244；3.O.172.228；3.O.172.229；3.O.172.230；3.O.172.231；3.O.172.236；3.O.172.237；3.O.172.238；3.O.172.239；3.O.172.154；3.O.172.157；3.O.172.166；3.O.172.169；3.O.172.172；3.O.172.175；3.O.172.240；3.O.172.244；3.O.175.228；3.O.175.229；3.O.175.230；3.O.175.231；3.O.175.236；3.O.175.237；3.O.175.238；3.O.175.239；3.O.175.154；3.O.175.157；3.O.175.166；3.O.175.169；3.O.175.172；3.O.175.175；3.O.175.240；3.O.175.244；3.O.240.228；3.O.240.229；3.O.240.230；3.O.240.231；3.O.240.236；3.O.240.237；3.O.240.238；3.O.240.239；3.O.240.154；3.O.240.157；3.O.240.166；3.O.240.169；3.O.240.172；3.O.240.175；3.O.240.240；3.O.240.244；3.O.244.228；3.O.244.229；3.O.244.230；3.O.244.231；3.O.244.236；3.O.244.237；3.O.244.238；3.O.244.239；3.O.244.154；3.O.244.157；3.O.244.166；3.O.244.169；3.O.244.172；3.O.244.175；3.O.244.240；3.O.244.244；3.P的前體藥物3.P.228.228； 3.P.228.229； 3.P.228.230； 3.P.228.231；3.P.228.236；3.P.228.237；3.P.228.238；3.P.228.239；3.P.228.154；3.P.228.157；3.P.228.166；3.P.228.169；3.P.228.172；3.P.228.175；3.P.228.240；3.P.228.244；3.P.229.228；3.P.229.229；3.P.229.230；3.P.229.231；3.P.229.236；3.P.229.237；3.P.229.238；3.P.229.239；3.P.229.154；3.P.229.157；3.P.229.166；3.P.229.169；3.P.229.172；3.P.229.175；3.P.229.240；3.P.229.244；3.P.230.228；3.P.230.229；3.P.230.230；3.P.230.231；3.P.230.236；3.P.230.237；3.P.230.238；3.P.230.239；3.P.230.154；3.P.230.157；3.P.230.166；3.P.230.169；3.P.230.172；3.P.230.175；3.P.230.240；3.P.230.244；3.P.231.228；3.P.231.229；3.P.231.230；3.P.231.231；3.P.231.236；3.P.231.237；3.P.231.238；3.P.231.239；3.P.231.154；3.P.231.157；3.P.231.166；3.P.231.169；3.P.231.172；3.P.231.175；3.P.231.240；3.P.231.244；3.P.236.228；3.P.236.229；3.P.236.230；3.P.236.231；3.P.236.236；3.P.236.237；3.P.236.238；3.P.236.239；3.P.236.154；3.P.236.157；3.P.236.166；3.P.236.169；3.P.236.172；3.P.236.175；3.P.236.240；3.P.236.244；3.P.237.228；3.P.237.229；3.P.237.230；3.P.237.231；3.P.237.236；3.P.237.237；3.P.237.238；3.P.237.239；3.P.237.154；3.P.237.157；3.P.237.166；3.P.237.169；3.P.237.172；3.P.237.175；3.P.237.240；3.P.237.244；3.P.238.228；3.P.238.229；3.P.238.230；3.P.238.231；3.P.238.236；3.P.238.237；3.P.238.238；3.P.238.239；3.P.238.154；3.P.238.157；3.P.238.166；3.P.238.169；3.P.238.172；3.P.238.175；3.P.238.240；3.P.238.244；3.P.239.228；3.P.239.229；3.P.239.230；3.P.239.231；3.P.239.236；3.P.239.237；3.P.239.238；3.P.239.239；3.P.239.154；3.P.239.157；3.P.239.166；3.P.239.169；3.P.239.172；3.P.239.175；3.P.239.240；3.P.239.244；3.P.154.228；3.P.154.229；3.P.154.230；3.P.154.231；3.P.154.236；3.P.154.237；3.P.154.238；3.P.154.239；3.P.154.154；3.P.154.157；3.P.154.166；3.P.154.169；3.P.154.172；3.P.154.175；3.P.154.240；3.P.154.244；3.P.157.228；3.P.157.229；3.P.157.230；3.P.157.231；3.P.157.236；3.P.157.237；3.P.157.238；3.P.157.239；3.P.157.154；3.P.157.157；3.P.157.166；3.P.157.169；3.P.157.172；3.P.157.175；3.P.157.240；3.P.157.244；3.P.166.228；3.P.166.229；3.P.166.230；3.P.166.231；3.P.166.236；3.P.166.237；3.P.166.238；3.P.166.239；3.P.166.154；3.P.166.157；3.P.166.166；3.P.166.169；3.P.166.172；3.P.166.175；3.P.166.240；3.P.166.244；3.P.169.228；3.P.169.229；3.P.169.230；3.P.169.231；3.P.169.236；3.P.169.237；3.P.169.238；3.P.169.239；3.P.169.154；3.P.169.157；3.P.169.166；3.P.169.169；3.P.169.172；3.P.169.175；3.P.169.240；3.P.169.244；3.P.172.228；3.P.172.229；3.P.172.230；3.P.172.231；3.P.172.236；3.P.172.237；3.P.172.238；3.P.172.239；3.P.172.154；3.P.172.157；3.P.172.166；3.P.172.169；3.P.172.172；3.P.172.175；3.P.172.240；3.P.172.244；3.P.175.228；3.P.175.229；3.P.175.230；3.P.175.231；3.P.175.236；3.P.175.237；3.P.175.238；3.P.175.239；3.P.175.154；3.P.175.157；3.P.175.166；3.P.175.169；3.P.175.172；3.P.175.175；3.P.175.240；3.P.175.244；3.P.240.228；3.P.240.229；3.P.240.230；3.P.240.231；3.P.240.236；3.P.240.237；3.P.240.238；3.P.240.239；3.P.240.154；3.P.240.157；3.P.240.166；3.P.240.169；3.P.240.172；3.P.240.175；3.P.240.240；3.P.240.244；3.P.244.228；3.P.244.229；3.P.244.230；3.P.244.231；3.P.244.236；3.P.244.237；3.P.244.238；3.P.244.239；3.P.244.154；3.P.244.157；3.P.244.166；3.P.244.169；3.P.244.172；3.P.244.175；3.P.244.240；3.P.244.244；3.U的前體藥物3.U.228.228； 3.U.228.229； 3.U.228.230； 3.U.228.231；3.U.228.236；3.U.228.237；3.U.228.238；3.U.228.239；3.U.228.154；3.U.228.157；3.U.228.166；3.U.228.169；3.U.228.172；3.U.228.175；3.U.228.240；3.U.228.244；3.U.229.228；3.U.229.229；3.U.229.230；3.U.229.231；3.U.229.236；3.U.229.237；3.U.229.238；3.U.229.239；3.U.229.154；3.U.229.157；3.U.229.166；3.U.229.169；3.U.229.172；3.U.229.175；3.U.229.240；3.U.229.244；3.U.230.228；3.U.230.229；3.U.230.230；3.U.230.231；3.U.230.236；3.U.230.237；3.U.230.238；3.U.230.239；3.U.230.154；3.U.230.157；3.U.230.166；3.U.230.169；3.U.230.172；3.U.230.175；3.U.230.240；3.U.230.244；3.U.231.228；3.U.231.229；3.U.231.230；3.U.231.231；3.U.231.236；3.U.231.237；3.U.231.238；3.U.231.239；3.U.231.154；3.U.231.157；3.U.231.166；3.U.231.169；3.U.231.172；3.U.231.175；3.U.231.240；3.U.231.244；3.U.236.228；3.U.236.229；3.U.236.230；3.U.236.231；3.U.236.236；3.U.236.237；3.U.236.238；3.U.236.239；3.U.236.154；3.U.236.157；3.U.236.166；3.U.236.169；3.U.236.172；3.U.236.175；3.U.236.240；3.U.236.244；3.U.237.228；3.U.237.229；3.U.237.230；3.U.237.231；3.U.237.236；3.U.237.237；3.U.237.238；3.U.237.239；3.U.237.154；3.U.237.157；3.U.237.166；3.U.237.169；3.U.237.172；3.U.237.175；3.U.237.240；3.U.237.244；3.U.238.228；3.U.238.229；3.U.238.230；3.U.238.231；3.U.238.236；3.U.238.237；3.U.238.238；3.U.238.239；3.U.238.154；3.U.238.157；3.U.238.166；3.U.238.169；3.U.238.172；3.U.238.175；3.U.238.240；3.U.238.244；3.U.239.228；3.U.239.229；3.U.239.230；3.U.239.231；3.U.239.236；3.U.239.237；3.U.239.238；3.U.239.239；3.U.239.154；3.U.239.157；3.U.239.166；3.U.239.169；3.U.239.172；3.U.239.175；3.U.239.240；3.U.239.244；3.U.154.228；3.U.154.229；3.U.154.230；3.U.154.231；3.U.154.236；3.U.154.237；3.U.154.238；3.U.154.239；3.U.154.154；3.U.154.157；3.U.154.166；3.U.154.169；3.U.154.172；3.U.154.175；3.U.154.240；3.U.154.244；3.U.157.228；3.U.157.229；3.U.157.230；3.U.157.231；3.U.157.236；3.U.157.237；3.U.157.238；3.U.157.239；3.U.157.154；3.U.157.157；3.U.157.166；3.U.157.169；3.U.157.172；3.U.157.175；3.U.157.240；3.U.157.244；3.U.166.228；3.U.166.229；3.U.166.230；3.U.166.231；3.U.166.236；3.U.166.237；3.U.166.238；3.U.166.239；3.U.166.154；3.U.166.157；3.U.166.166；3.U.166.169；3.U.166.172；3.U.166.175；3.U.166.240；3.U.166.244；3.U.169.228；3.U.169.229；3.U.169.230；3.U.169.231；3.U.169.236；3.U.169.237；3.U.169.238；3.U.169.239；3.U.169.154；3.U.169.157；3.U.169.166；3.U.169.169；3.U.169.172；3.U.169.175；3.U.169.240；3.U.169.244；3.U.172.228；3.U.172.229；3.U.172.230；3.U.172.231；3.U.172.236；3.U.172.237；3.U.172.238；3.U.172.239；3.U.172.154；3.U.172.157；3.U.172.166；3.U.172.169；3.U.172.172；3.U.172.175；3.U.172.240；3.U.172.244；3.U.175.228；3.U.175.229；3.U.175.230；3.U.175.231；3.U.175.236；3.U.175.237；3.U.175.238；3.U.175.239；3.U.175.154；3.U.175.157；3.U.175.166；3.U.175.169；3.U.175.172；3.U.175.175；3.U.175.240；3.U.175.244；3.U.240.228；3.U.240.229；3.U.240.230；3.U.240.231；3.U.240.236；3.U.240.237；3.U.240.238；3.U.240.239；3.U.240.154；3.U.240.157；3.U.240.166；3.U.240.169；3.U.240.172；3.U.240.175；3.U.240.240；3.U.240.244；3.U.244.228；3.U.244.229；3.U.244.230；3.U.244.231；3.U.244.236；3.U.244.237；3.U.244.238；3.U.244.239；3.U.244.154；3.U.244.157；3.U.244.166；3.U.244.169；3.U.244.172；3.U.244.175；3.U.244.240；3.U.244.244；3.W的前體藥物3.W.228.228； 3.W.228.229； 3.W.228.230； 3.W.228.231；3.W.228.236；3.W.228.237；3.W.228.238；3.W.228.239；3.W.228.154；3.W.228.157；3.W.228.166；3.W.228.169；3.W.228.172；3.W.228.175；3.W.228.240；3.W.228.244；3.W.229.228；3.W.229.229；3.W.229.230；3.W.229.231；3.W.229.236；3.W.229.237；3.W.229.238；3.W.229.239；3.W.229.154；3.W.229.157；3.W.229.166；3.W.229.169；3.W.229.172；3.W.229.175；3.W.229.240；3.W.229.244；3.W.230.228；3.W.230.229；3.W.230.230；3.W.230.231；3.W.230.236；3.W.230.237；3.W.230.238；3.W.230.239；3.W.230.154；3.W.230.157；3.W.230.166；3.W.230.169；3.W.230.172；3.W.230.175；3.W.230.240；3.W.230.244；3.W.231.228；3.W.231.229；3.W.231.230；3.W.231.231；3.W.231.236；3.W.231.237；3.W.231.238；3.W.231.239；3.W.231.154；3.W.231.157；3.W.231.166；3.W.231.169；3.W.231.172；3.W.231.175；3.W.231.240；3.W.231.244；3.W.236.228；3.W.236.229；3.W.236.230；3.W.236.231；3.W.236.236；3.W.236.237；3.W.236.238；3.W.236.239；3.W.236.154；3.W.236.157；3.W.236.166；3.W.236.169；3.W.236.172；3.W.236.175；3.W.236.240；3.W.236.244；3.W.237.228；3.W.237.229；3.W.237.230；3.W.237.231；3.W.237.236；3.W.237.237；3.W.237.238；3.W.237.239；3.W.237.154；3.W.237.157；3.W.237.166；3.W.237.169；3.W.237.172；3.W.237.175；3.W.237.240；3.W.237.244；3.W.238.228；3.W.238.229；3.W.238.230；3.W.238.231；3.W.238.236；3.W.238.237；3.W.238.238；3.W.238.239；3.W.238.154；3.W.238.157；3.W.238.166；3.W.238.169；3.W.238.172；3.W.238.175；3.W.238.240；3.W.238.244；3.W.239.228；3.W.239.229；3.W.239.230；3.W.239.231；3.W.239.236；3.W.239.237；3.W.239.238；3.W.239.239；3.W.239.154；3.W.239.157；3.W.239.166；3.W.239.169；3.W.239.172；3.W.239.175；3.W.239.240；3.W.239.244；3.W.154.228；3.W.154.229；3.W.154.230；3.W.154.231；3.W.154.236；3.W.154.237；3.W.154.238；3.W.154.239；3.W.154.154；3.W.154.157；3.W.154.166；3.W.154.169；3.W.154.172；3.W.154.175；3.W.154.240；3.W.154.244；3.W.157.228；3.W.157.229；3.W.157.230；3.W.157.231；3.W.157.236；3.W.157.237；3.W.157.238；3.W.157.239；3.W.157.154；3.W.157.157；3.W.157.166；3.W.157.169；3.W.157.172；3.W.157.175；3.W.157.240；3.W.157.244；3.W.166.228；3.W.166.229；3.W.166.230；3.W.166.231；3.W.166.236；3.W.166.237；3.W.166.238；3.W.166.239；3.W.166.154；3.W.166.157；3.W.166.166；3.W.166.169；3.W.166.172；3.W.166.175；3.W.166.240；3.W.166.244；3.W.169.228；3.W.169.229；3.W.169.230；3.W.169.231；3.W.169.236；3.W.169.237；3.W.169.238；3.W.169.239；3.W.169.154；3.W.169.157；3.W.169.166；3.W.169.169；3.W.169.172；3.W.169.175；3.W.169.240；3.W.169.244；3.W.172.228；3.W.172.229；3.W.172.230；3.W.172.231；3.W.172.236；3.W.172.237；3.W.172.238；3.W.172.239；3.W.172.154；3.W.172.157；3.W.172.166；3.W.172.169；3.W.172.172；3.W.172.175；3.W.172.240；3.W.172.244；3.W.175.228；3.W.175.229；3.W.175.230；3.W.175.231；3.W.175.236；3.W.175.237；3.W.175.238；3.W.175.239；3.W.175.154；3.W.175.157；3.W.175.166；3.W.175.169；3.W.175.172；3.W.175.175；3.W.175.240；3.W.175.244；3.W.240.228；3.W.240.229；3.W.240.230；3.W.240.231；3.W.240.236；3.W.240.237；3.W.240.238；3.W.240.239；3.W.240.154；3.W.240.157；3.W.240.166；3.W.240.169；3.W.240.172；3.W.240.175；3.W.240.240；3.W.240.244；3.W.244.228；3.W.244.229；3.W.244.230；3.W.244.231；3.W.244.236；3.W.244.237；3.W.244.238；3.W.244.239；3.W.244.154；3.W.244.157；3.W.244.166；3.W.244.169；3.W.244.172；3.W.244.175；3.W.244.240；3.W.244.244；3.Y的前體藥物3.Y.228.228； 3.Y.228.229； 3.Y.228.230； 3.Y.228.231；3.Y.228.236；3.Y.228.237；3.Y.228.238；3.Y.228.239；3.Y.228.154；3.Y.228.157；3.Y.228.166；3.Y.228.169；3.Y.228.172；3.Y.228.175；3.Y.228.240；3.Y.228.244；3.Y.229.228；3.Y.229.229；3.Y.229.230；3.Y.229.231；3.Y.229.236；3.Y.229.237；3.Y.229.238；3.Y.229.239；3.Y.229.154；3.Y.229.157；3.Y.229.166；3.Y.229.169；3.Y.229.172；3.Y.229.175；3.Y.229.240；3.Y.229.244；3.Y.230.228；3.Y.230.229；3.Y.230.230；3.Y.230.231；3.Y.230.236；3.Y.230.237；3.Y.230.238；3.Y.230.239；3.Y.230.154；3.Y.230.157；3.Y.230.166；3.Y.230.169；3.Y.230.172；3.Y.230.175；3.Y.230.240；3.Y.230.244；3.Y.231.228；3.Y.231.229；3.Y.231.230；3.Y.231.231；3.Y.231.236；3.Y.231.237；3.Y.231.238；3.Y.231.239；3.Y.231.154；3.Y.231.157；3.Y.231.166；3.Y.231.169；3.Y.231.172；3.Y.231.175；3.Y.231.240；3.Y.231.244；3.Y.236.228；3.Y.236.229；3.Y.236.230；3.Y.236.231；3.Y.236.236；3.Y.236.237；3.Y.236.238；3.Y.236.239；3.Y.236.154；3.Y.236.157；3.Y.236.166；3.Y.236.169；3.Y.236.172；3.Y.236.175；3.Y.236.240；3.Y.236.244；3.Y.237.228；3.Y.237.229；3.Y.237.230；3.Y.237.231；3.Y.237.236；3.Y.237.237；3.Y.237.238；3.Y.237.239；3.Y.237.154；3.Y.237.157；3.Y.237.166；3.Y.237.169；3.Y.237.172；3.Y.237.175；3.Y.237.240；3.Y.237.244；3.Y.238.228；3.Y.238.229；3.Y.238.230；3.Y.238.231；3.Y.238.236；3.Y.238.237；3.Y.238.238；3.Y.238.239；3.Y.238.154；3.Y.238.157；3.Y.238.166；3.Y.238.169；3.Y.238.172；3.Y.238.175；3.Y.238.240；3.Y.238.244；3.Y.239.228；3.Y.239.229；3.Y.239.230；3.Y.239.231；3.Y.239.236；3.Y.239.237；3.Y.239.238；3.Y.239.239；3.Y.239.154；3.Y.239.157；3.Y.239.166；3.Y.239.169；3.Y.239.172；3.Y.239.175；3.Y.239.240；3.Y.239.244；3.Y.154.228；3.Y.154.229；3.Y.154.230；3.Y.154.231；3.Y.154.236；3.Y.154.237；3.Y.154.238；3.Y.154.239；3.Y.154.154；3.Y.154.157；3.Y.154.166；3.Y.154.169；3.Y.154.172；3.Y.154.175；3.Y.154.240；3.Y.154.244；3.Y.157.228；3.Y.157.229；3.Y.157.230；3.Y.157.231；3.Y.157.236；3.Y.157.237；3.Y.157.238；3.Y.157.239；3.Y.157.154；3.Y.157.157；3.Y.157.166；3.Y.157.169；3.Y.157.172；3.Y.157.175；3.Y.157.240；3.Y.157.244；3.Y.166.228；3.Y.166.229；3.Y.166.230；3.Y.166.231；3.Y.166.236；3.Y.166.237；3.Y.166.238；3.Y.166.239；3.Y.166.154；3.Y.166.157；3.Y.166.166；3.Y.166.169；3.Y.166.172；3.Y.166.175；3.Y.166.240；3.Y.166.244；3.Y.169.228；3.Y.169.229；3.Y.169.230；3.Y.169.231；3.Y.169.236；3.Y.169.237；3.Y.169.238；3.Y.169.239；3.Y.169.154；3.Y.169.157；3.Y.169.166；3.Y.169.169；3.Y.169.172；3.Y.169.175；3.Y.169.240；3.Y.169.244；3.Y.172.228；3.Y.172.229；3.Y.172.230；3.Y.172.231；3.Y.172.236；3.Y.172.237；3.Y.172.238；3.Y.172.239；3.Y.172.154；3.Y.172.157；3.Y.172.166；3.Y.172.169；3.Y.172.172；3.Y.172.175；3.Y.172.240；3.Y.172.244；3.Y.175.228；3.Y.175.229；3.Y.175.230；3.Y.175.231；3.Y.175.236；3.Y.175.237；3.Y.175.238；3.Y.175.239；3.Y.175.154；3.Y.175.157；3.Y.175.166；3.Y.175.169；3.Y.175.172；3.Y.175.175；3.Y.175.240；3.Y.175.244；3.Y.240.228；3.Y.240.229；3.Y.240.230；3.Y.240.231；3.Y.240.236；3.Y.240.237；3.Y.240.238；3.Y.240.239；3.Y.240.154；3.Y.240.157；3.Y.240.166；3.Y.240.169；3.Y.240.172；3.Y.240.175；3.Y.240.240；3.Y.240.244；3.Y.244.228；3.Y.244.229；3.Y.244.230；3.Y.244.231；3.Y.244.236；3.Y.244.237；3.Y.244.238；3.Y.244.239；3.Y.244.154；3.Y.244.157；3.Y.244.166；3.Y.244.169；3.Y.244.172；3.Y.244.175；3.Y.244.240；3.Y.244.244；4.B的前體藥物4.B.228.228； 4.B.228.229； 4.B.228.230； 4.B.228.231；4.B.228.236；4.B.228.237；4.B.228.238；4.B.228.239；4.B.228.154；4.B.228.157；4.B.228.166；4.B.228.169；4.B.228.172；4.B.228.175；4.B.228.240；4.B.228.244；4.B.229.228；4.B.229.229；4.B.229.230；4.B.229.231；4.B.229.236；4.B.229.237；4.B.229.238；4.B.229.239；4.B.229.154；4.B.229.157；4.B.229.166；4.B.229.169；4.B.229.172；4.B.229.175；4.B.229.240；4.B.229.244；4.B.230.228；4.B.230.229；4.B.230.230；4.B.230.231；4.B.230.236；4.B.230.237；4.B.230.238；4.B.230.239；4.B.230.154；4.B.230.157；4.B.230.166；4.B.230.169；4.B.230.172；4.B.230.175；4.B.230.240；4.B.230.244；4.B.231.228；4.B.231.229；4.B.231.230；4.B.231.231；4.B.231.236；4.B.231.237；4.B.231.238；4.B.231.239；4.B.231.154；4.B.231.157；4.B.231.166；4.B.231.169；4.B.231.172；4.B.231.175；4.B.231.240；4.B.231.244；4.B.236.228；4.B.236.229；4.B.236.230；4.B.236.231；4.B.236.236；4.B.236.237；4.B.236.238；4.B.236.239；4.B.236.154；4.B.236.157；4.B.236.166；4.B.236.169；4.B.236.172；4.B.236.175；4.B.236.240；4.B.236.244；4.B.237.228；4.B.237.229；4.B.237.230；4.B.237.231；4.B.237.236；4.B.237.237；4.B.237.238；4.B.237.239；4.B.237.154；4.B.237.157；4.B.237.166；4.B.237.169；4.B.237.172；4.B.237.175；4.B.237.240；4.B.237.244；4.B.238.228；4.B.238.229；4.B.238.230；4.B.238.231；4.B.238.236；4.B.238.237；4.B.238.238；4.B.238.239；4.B.238.154；4.B.238.157；4.B.238.166；4.B.238.169；4.B.238.172；4.B.238.175；4.B.238.240；4.B.238.244；4.B.239.228；4.B.239.229；4.B.239.230；4.B.239.231；4.B.239.236；4.B.239.237；4.B.239.238；4.B.239.239；4.B.239.154；4.B.239.157；4.B.239.166；4.B.239.169；4.B.239.172；4.B.239.175；4.B.239.240；4.B.239.244；4.B.154.228；4.B.154.229；4.B.154.230；4.B.154.231；4.B.154.236；4.B.154.237；4.B.154.238；4.B.154.239；4.B.154.154；4.B.154.157；4.B.154.166；4.B.154.169；4.B.154.172；4.B.154.175；4.B.154.240；4.B.154.244；4.B.157.228；4.B.157.229；4.B.157.230；4.B.157.231；4.B.157.236；4.B.157.237；4.B.157.238；4.B.157.239；4.B.157.154；4.B.157.157；4.B.157.166；4.B.157.169；4.B.157.172；4.B.157.175；4.B.157.240；4.B.157.244；4.B.166.228；4.B.166.229；4.B.166.230；4.B.166.231；4.B.166.236；4.B.166.237；4.B.166.238；4.B.166.239；4.B.166.154；4.B.166.157；4.B.166.166；4.B.166.169；4.B.166.172；4.B.166.175；4.B.166.240；4.B.166.244；4.B.169.228；4.B.169.229；4.B.169.230；4.B.169.231；4.B.169.236；4.B.169.237；4.B.169.238；4.B.169.239；4.B.169.154；4.B.169.157；4.B.169.166；4.B.169.169；4.B.169.172；4.B.169.175；4.B.169.240；4.B.169.244；4.B.172.228；4.B.172.229；4.B.172.230；4.B.172.231；4.B.172.236；4.B.172.237；4.B.172.238；4.B.172.239；4.B.172.154；4.B.172.157；4.B.172.166；4.B.172.169；4.B.172.172；4.B.172.175；4.B.172.240；4.B.172.244；4.B.175.228；4.B.175.229；4.B.175.230；4.B.175.231；4.B.175.236；4.B.175.237；4.B.175.238；4.B.175.239；4.B.175.154；4.B.175.157；4.B.175.166；4.B.175.169；4.B.175.172；4.B.175.175；4.B.175.240；4.B.175.244；4.B.240.228；4.B.240.229；4.B.240.230；4.B.240.231；4.B.240.236；4.B.240.237；4.B.240.238；4.B.240.239；4.B.240.154；4.B.240.157；4.B.240.166；4.B.240.169；4.B.240.172；4.B.240.175；4.B.240.240；4.B.240.244；4.B.244.228；4.B.244.229；4.B.244.230；4.B.244.231；4.B.244.236；4.B.244.237；4.B.244.238；4.B.244.239；4.B.244.154；4.B.244.157；4.B.244.166；4.B.244.169；4.B.244.172；4.B.244.175；4.B.244.240；4.B.244.244；
4.D的前體藥物4.D.228.228； 4.D.228.229； 4.D.228.230； 4.D.228.231；4.D.228.236；4.D.228.237；4.D.228.238；4.D.228.239；4.D.228.154；4.D.228.157；4.D.228.166；4.D.228.169；4.D.228.172；4.D.228.175；4.D.228.240；4.D.228.244；4.D.229.228；4.D.229.229；4.D.229.230；4.D.229.231；4.D.229.236；4.D.229.237；4.D.229.238；4.D.229.239；4.D.229.154；4.D.229.157；4.D.229.166；4.D.229.169；4.D.229.172；4.D.229.175；4.D.229.240；4.D.229.244；4.D.230.228；4.D.230.229；4.D.230.230；4.D.230.231；4.D.230.236；4.D.230.237；4.D.230.238；4.D.230.239；4.D.230.154；4.D.230.157；4.D.230.166；4.D.230.169；4.D.230.172；4.D.230.175；4.D.230.240；4.D.230.244；4.D.231.228；4.D.231.229；4.D.231.230；4.D.231.231；4.D.231.236；4.D.231.237；4.D.231.238；4.D.231.239；4.D.231.154；4.D.231.157；4.D.231.166；4.D.231.169；4.D.231.172；4.D.231.175；4.D.231.240；4.D.231.244；4.D.236.228；4.D.236.229；4.D.236.230；4.D.236.231；4.D.236.236；4.D.236.237；4.D.236.238；4.D.236.239；4.D.236.154；4.D.236.157；4.D.236.166；4.D.236.169；4.D.236.172；4.D.236.175；4.D.236.240；4.D.236.244；4.D.237.228；4.D.237.229；4.D.237.230；4.D.237.231；4.D.237.236；4.D.237.237；4.D.237.238；4.D.237.239；4.D.237.154；4.D.237.157；4.D.237.166；4.D.237.169；4.D.237.172；4.D.237.175；4.D.237.240；4.D.237.244；4.D.238.228；4.D.238.229；4.D.238.230；4.D.238.231；4.D.238.236；4.D.238.237；4.D.238.238；4.D.238.239；4.D.238.154；4.D.238.157；4.D.238.166；4.D.238.169；4.D.238.172；4.D.238.175；4.D.238.240；4.D.238.244；4.D.239.228；4.D.239.229；4.D.239.230；4.D.239.231；4.D.239.236；4.D.239.237；4.D.239.238；4.D.239.239；4.D.239.154；4.D.239.157；4.D.239.166；4.D.239.169；4.D.239.172；4.D.239.175；4.D.239.240；4.D.239.244；4.D.154.228；4.D.154.229；4.D.154.230；4.D.154.231；4.D.154.236；4.D.154.237；4.D.154.238；4.D.154.239；4.D.154.154；4.D.154.157；4.D.154.166；4.D.154.169；4.D.154.172；4.D.154.175；4.D.154.240；4.D.154.244；4.D.157.228；4.D.157.229；4.D.157.230；4.D.157.231；4.D.157.236；4.D.157.237；4.D.157.238；4.D.157.239；4.D.157.154；4.D.157.157；4.D.157.166；4.D.157.169；4.D.157.172；4.D.157.175；4.D.157.240；4.D.157.244；4.D.166.228；4.D.166.229；4.D.166.230；4.D.166.231；4.D.166.236；4.D.166.237；4.D.166.238；4.D.166.239；4.D.166.154；4.D.166.157；4.D.166.166；4.D.166.169；4.D.166.172；4.D.166.175；4.D.166.240；4.D.166.244；4.D.169.228；4.D.169.229；4.D.169.230；4.D.169.231；4.D.169.236；4.D.169.237；4.D.169.238；4.D.169.239；4.D.169.154；4.D.169.157；4.D.169.166；4.D.169.169；4.D.169.172；4.D.169.175；4.D.169.240；4.D.169.244；4.D.172.228；4.D.172.229；4.D.172.230；4.D.172.231；4.D.172.236；4.D.172.237；4.D.172.238；4.D.172.239；4.D.172.154；4.D.172.157；4.D.172.166；4.D.172.169；4.D.172.172；4.D.172.175；4.D.172.240；4.D.172.244；4.D.175.228；4.D.175.229；4.D.175.230；4.D.175.231；4.D.175.236；4.D.175.237；4.D.175.238；4.D.175.239；4.D.175.154；4.D.175.157；4.D.175.166；4.D.175.169；4.D.175.172；4.D.175.175；4.D.175.240；4.D.175.244；4.D.240.228；4.D.240.229；4.D.240.230；4.D.240.231；4.D.240.236；4.D.240.237；4.D.240.238；4.D.240.239；4.D.240.154；4.D.240.157；4.D.240.166；4.D.240.169；4.D.240.172；4.D.240.175；4.D.240.240；4.D.240.244；4.D.244.228；4.D.244.229；4.D.244.230；4.D.244.231；4.D.244.236；4.D.244.237；4.D.244.238；4.D.244.239；4.D.244.154；4.D.244.157；4.D.244.166；4.D.244.169；4.D.244.172；4.D.244.175；4.D.244.240；4.D.244.244；4.E的前體藥物4.E.228.228； 4.E.228.229； 4.E.228.230； 4.E.228.231；4.E.228.236；4.E.228.237；4.E.228.238；4.E.228.239；4.E.228.154；4.E.228.157；4.E.228.166；4.E.228.169；4.E.228.172；4.E.228.175；4.E.228.240；4.E.228.244；4.E.229.228；4.E.229.229；4.E.229.230；4.E.229.231；4.E.229.236；4.E.229.237；4.E.229.238；4.E.229.239；4.E.229.154；4.E.229.157；4.E.229.166；4.E.229.169；4.E.229.172；4.E.229.175；4.E.229.240；4.E.229.244；4.E.230.228；4.E.230.229；4.E.230.230；4.E.230.231；4.E.230.236；4.E.230.237；4.E.230.238；4.E.230.239；4.E.230.154；4.E.230.157；4.E.230.166；4.E.230.169；4.E.230.172；4.E.230.175；4.E.230.240；4.E.230.244；4.E.231.228；4.E.231.229；4.E.231.230；4.E.231.231；4.E.231.236；4.E.231.237；4.E.231.238；4.E.231.239；4.E.231.154；4.E.231.157；4.E.231.166；4.E.231.169；4.E.231.172；4.E.231.175；4.E.231.240；4.E.231.244；4.E.236.228；4.E.236.229；4.E.236.230；4.E.236.231；4.E.236.236；4.E.236.237；4.E.236.238；4.E.236.239；4.E.236.154；4.E.236.157；4.E.236.166；4.E.236.169；4.E.236.172；4.E.236.175；4.E.236.240；4.E.236.244；4.E.237.228；4.E.237.229；4.E.237.230；4.E.237.231；4.E.237.236；4.E.237.237；4.E.237.238；4.E.237.239；4.E.237.154；4.E.237.157；4.E.237.166；4.E.237.169；4.E.237.172；4.E.237.175；4.E.237.240；4.E.237.244；4.E.238.228；4.E.238.229；4.E.238.230；4.E.238.231；4.E.238.236；4.E.238.237；4.E.238.238；4.E.238.239；4.E.238.154；4.E.238.157；4.E.238.166；4.E.238.169；4.E.238.172；4.E.238.175；4.E.238.240；4.E.238.244；4.E.239.228；4.E.239.229；4.E.239.230；4.E.239.231；4.E.239.236；4.E.239.237；4.E.239.238；4.E.239.239；4.E.239.154；4.E.239.157；4.E.239.166；4.E.239.169；4.E.239.172；4.E.239.175；4.E.239.240；4.E.239.244；4.E.154.228；4.E.154.229；4.E.154.230；4.E.154.231；4.E.154.236；4.E.154.237；4.E.154.238；4.E.154.239；4.E.154.154；4.E.154.157；4.E.154.166；4.E.154.169；4.E.154.172；4.E.154.175；4.E.154.240；4.E.154.244；4.E.157.228；4.E.157.229；4.E.157.230；4.E.157.231；4.E.157.236；4.E.157.237；4.E.157.238；4.E.157.239；4.E.157.154；4.E.157.157；4.E.157.166；4.E.157.169；4.E.157.172；4.E.157.175；4.E.157.240；4.E.157.244；4.E.166.228；4.E.166.229；4.E.166.230；4.E.166.231；4.E.166.236；4.E.166.237；4.E.166.238；4.E.166.239；4.E.166.154；4.E.166.157；4.E.166.166；4.E.166.169；4.E.166.172；4.E.166.175；4.E.166.240；4.E.166.244；4.E.169.228；4.E.169.229；4.E.169.230；4.E.169.231；4.E.169.236；4.E.169.237；4.E.169.238；4.E.169.239；4.E.169.154；4.E.169.157；4.E.169.166；4.E.169.169；4.E.169.172；4.E.169.175；4.E.169.240；4.E.169.244；4.E.172.228；4.E.172.229；4.E.172.230；4.E.172.231；4.E.172.236；4.E.172.237；4.E.172.238；4.E.172.239；4.E.172.154；4.E.172.157；4.E.172.166；4.E.172.169；4.E.172.172；4.E.172.175；4.E.172.240；4.E.172.244；4.E.175.228；4.E.175.229；4.E.175.230；4.E.175.231；4.E.175.236；4.E.175.237；4.E.175.238；4.E.175.239；4.E.175.154；4.E.175.157；4.E.175.166；4.E.175.169；4.E.175.172；4.E.175.175；4.E.175.240；4.E.175.244；4.E.240.228；4.E.240.229；4.E.240.230；4.E.240.231；4.E.240.236；4.E.240.237；4.E.240.238；4.E.240.239；4.E.240.154；4.E.240.157；4.E.240.166；4.E.240.169；4.E.240.172；4.E.240.175；4.E.240.240；4.E.240.244；4.E.244.228；4.E.244.229；4.E.244.230；4.E.244.231；4.E.244.236；4.E.244.237；4.E.244.238；4.E.244.239；4.E.244.154；4.E.244.157；4.E.244.166；4.E.244.169；4.E.244.172；4.E.244.175；4.E.244.240；4.E.244.244；4.G的前體藥物4.G.228.228； 4.G.228.229； 4.G.228.230； 4.G.228.231；4.G.228.236；4.G.228.237；4.G.228.238；4.G.228.239；4.G.228.154；4.G.228.157；4.G.228.166；4.G.228.169；4.G.228.172；4.G.228.175；4.G.228.240；4.G.228.244；4.G.229.228；4.G.229.229；4.G.229.230；4.G.229.231；4.G.229.236；4.G.229.237；4.G.229.238；4.G.229.239；4.G.229.154；4.G.229.157；4.G.229.166；4.G.229.169；4.G.229.172；4.G.229.175；4.G.229.240；4.G.229.244；4.G.230.228；4.G.230.229；4.G.230.230；4.G.230.231；4.G.230.236；4.G.230.237；4.G.230.238；4.G.230.239；4.G.230.154；4.G.230.157；4.G.230.166；4.G.230.169；4.G.230.172；4.G.230.175；4.G.230.240；4.G.230.244；4.G.231.228；4.G.231.229；4.G.231.230；4.G.231.231；4.G.231.236；4.G.231.237；4.G.231.238；4.G.231.239；4.G.231.154；4.G.231.157；4.G.231.166；4.G.231.169；4.G.231.172；4.G.231.175；4.G.231.240；4.G.231.244；4.G.236.228；4.G.236.229；4.G.236.230；4.G.236.231；4.G.236.236；4.G.236.237；4.G.236.238；4.G.236.239；4.G.236.154；4.G.236.157；4.G.236.166；4.G.236.169；4.G.236.172；4.G.236.175；4.G.236.240；4.G.236.244；4.G.237.228；4.G.237.229；4.G.237.230；4.G.237.231；4.G.237.236；4.G.237.237；4.G.237.238；4.G.237.239；4.G.237.154；4.G.237.157；4.G.237.166；4.G.237.169；4.G.237.172；4.G.237.175；4.G.237.240；4.G.237.244；4.G.238.228；4.G.238.229；4.G.238.230；4.G.238.231；4.G.238.236；4.G.238.237；4.G.238.238；4.G.238.239；4.G.238.154；4.G.238.157；4.G.238.166；4.G.238.169；4.G.238.172；4.G.238.175；4.G.238.240；4.G.238.244；4.G.239.228；4.G.239.229；4.G.239.230；4.G.239.231；4.G.239.236；4.G.239.237；4.G.239.238；4.G.239.239；4.G.239.154；4.G.239.157；4.G.239.166；4.G.239.169；4.G.239.172；4.G.239.175；4.G.239.240；4.G.239.244；4.G.154.228；4.G.154.229；4.G.154.230；4.G.154.231；4.G.154.236；4.G.154.237；4.G.154.238；4.G.154.239；4.G.154.154；4.G.154.157；4.G.154.166；4.G.154.169；4.G.154.172；4.G.154.175；4.G.154.240；4.G.154.244；4.G.157.228；4.G.157.229；4.G.157.230；4.G.157.231；4.G.157.236；4.G.157.237；4.G.157.238；4.G.157.239；4.G.157.154；4.G.157.157；4.G.157.166；4.G.157.169；4.G.157.172；4.G.157.175；4.G.157.240；4.G.157.244；4.G.166.228；4.G.166.229；4.G.166.230；4.G.166.231；4.G.166.236；4.G.166.237；4.G.166.238；4.G.166.239；4.G.166.154；4.G.166.157；4.G.166.166；4.G.166.169；4.G.166.172；4.G.166.175；4.G.166.240；4.G.166.244；4.G.169.228；4.G.169.229；4.G.169.230；4.G.169.231；4.G.169.236；4.G.169.237；4.G.169.238；4.G.169.239；4.G.169.154；4.G.169.157；4.G.169.166；4.G.169.169；4.G.169.172；4.G.169.175；4.G.169.240；4.G.169.244；4.G.172.228；4.G.172.229；4.G.172.230；4.G.172.231；4.G.172.236；4.G.172.237；4.G.172.238；4.G.172.239；4.G.172.154；4.G.172.157；4.G.172.166；4.G.172.169；4.G.172.172；4.G.172.175；4.G.172.240；4.G.172.244；4.G.175.228；4.G.175.229；4.G.175.230；4.G.175.231；4.G.175.236；4.G.175.237；4.G.175.238；4.G.175.239；4.G.175.154；4.G.175.157；4.G.175.166；4.G.175.169；4.G.175.172；4.G.175.175；4.G.175.240；4.G.175.244；4.G.240.228；4.G.240.229；4.G.240.230；4.G.240.231；4.G.240.236；4.G.240.237；4.G.240.238；4.G.240.239；4.G.240.154；4.G.240.157；4.G.240.166；4.G.240.169；4.G.240.172；4.G.240.175；4.G.240.240；4.G.240.244；4.G.244.228；4.G.244.229；4.G.244.230；4.G.244.231；4.G.244.236；4.G.244.237；4.G.244.238；4.G.244.239；4.G.244.154；4.G.244.157；4.G.244.166；4.G.244.169；4.G.244.172；4.G.244.175；4.G.244.240；4.G.244.244；4.I的前體藥物4.I.228.228； 4.I.228.229； 4.I.228.230； 4.I.228.231；4.I.228.236；4.I.228.237；4.I.228.238；4.I.228.239；4.I.228.154；4.I.228.157；4.I.228.166；4.I.228.169；4.I.228.172；4.I.228.175；4.I.228.240；4.I.228.244；4.I.229.228；4.I.229.229；4.I.229.230；4.I.229.231；4.I.229.236；4.I.229.237；4.I.229.238；4.I.229.239；4.I.229.154；4.I.229.157；4.I.229.166；4.I.229.169；4.I.229.172；4.I.229.175；4.I.229.240；4.I.229.244；4.I.230.228；4.I.230.229；4.I.230.230；4.I.230.231；4.I.230.236；4.I.230.237；4.I.230.238；4.I.230.239；4.I.230.154；4.I.230.157；4.I.230.166；4.I.230.169；4.I.230.172；4.I.230.175；4.I.230.240；4.I.230.244；4.I.231.228；4.I.231.229；4.I.231.230；4.I.231.231；4.I.231.236；4.I.231.237；4.I.231.238；4.I.231.239；4.I.231.154；4.I.231.157；4.I.231.166；4.I.231.169；4.I.231.172；4.I.231.175；4.I.231.240；4.I.231.244；4.I.236.228；4.I.236.229；4.I.236.230；4.I.236.231；4.I.236.236；4.I.236.237；4.I.236.238；4.I.236.239；4.I.236.154；4.I.236.157；4.I.236.166；4.I.236.169；4.I.236.172；4.I.236.175；4.I.236.240；4.I.236.244；4.I.237.228；4.I.237.229；4.I.237.230；4.I.237.231；4.I.237.236；4.I.237.237；4.I.237.238；4.I.237.239；4.I.237.154；4.I.237.157；4.I.237.166；4.I.237.169；4.I.237.172；4.I.237.175；4.I.237.240；4.I.237.244；4.I.238.228；4.I.238.229；4.I.238.230；4.I.238.231；4.I.238.236；4.I.238.237；4.I.238.238；4.I.238.239；4.I.238.154；4.I.238.157；4.I.238.166；4.I.238.169；4.I.238.172；4.I.238.175；4.I.238.240；4.I.238.244；4.I.239.228；4.I.239.229；4.I.239.230；4.I.239.231；4.I.239.236；4.I.239.237；4.I.239.238；4.I.239.239；4.I.239.154；4.I.239.157；4.I.239.166；4.I.239.169；4.I.239.172；4.I.239.175；4.I.239.240；4.I.239.244；4.I.154.228；4.I.154.229；4.I.154.230；4.I.154.231；4.I.154.236；4.I.154.237；4.I.154.238；4.I.154.239；4.I.154.154；4.I.154.157；4.I.154.166；4.I.154.169；4.I.154.172；4.I.154.175；4.I.154.240；4.I.154.244；4.I.157.228；4.I.157.229；4.I.157.230；4.I.157.231；4.I.157.236；4.I.157.237；4.I.157.238；4.I.157.239；4.I.157.154；4.I.157.157；4.I.157.166；4.I.157.169；4.I.157.172；4.I.157.175；4.I.157.240；4.I.157.244；4.I.166.228；4.I.166.229；4.I.166.230；4.I.166.231；4.I.166.236；4.I.166.237；4.I.166.238；4.I.166.239；4.I.166.154；4.I.166.157；4.I.166.166；4.I.166.169；4.I.166.172；4.I.166.175；4.I.166.240；4.I.166.244；4.I.169.228；4.I.169.229；4.I.169.230；4.I.169.231；4.I.169.236；4.I.169.237；4.I.169.238；4.I.169.239；4.I.169.154；4.I.169.157；4.I.169.166；4.I.169.169；4.I.169.172；4.I.169.175；4.I.169.240；4.I.169.244；4.I.172.228；4.I.172.229；4.I.172.230；4.I.172.231；4.I.172.236；4.I.172.237；4.I.172.238；4.I.172.239；4.I.172.154；4.I.172.157；4.I.172.166；4.I.172.169；4.I.172.172；4.I.172.175；4.I.172.240；4.I.172.244；4.I.175.228；4.I.175.229；4.I.175.230；4.I.175.231；4.I.175.236；4.I.175.237；4.I.175.238；4.I.175.239；4.I.175.154；4.I.175.157；4.I.175.166；4.I.175.169；4.I.175.172；4.I.175.175；4.I.175.240；4.I.175.244；4.I.240.228；4.I.240.229；4.I.240.230；4.I.240.231；4.I.240.236；4.I.240.237；4.I.240.238；4.I.240.239；4.I.240.154；4.I.240.157；4.I.240.166；4.I.240.169；4.I.240.172；4.I.240.175；4.I.240.240；4.I.240.244；4.I.244.228；4.I.244.229；4.I.244.230；4.I.244.231；4.I.244.236；4.I.244.237；4.I.244.238；4.I.244.239；4.I.244.154；4.I.244.157；4.I.244.166；4.I.244.169；4.I.244.172；4.I.244.175；4.I.244.240；4.I.244.244；4.J的前體藥物4.J.228.228； 4.J.228.229； 4.J.228.230； 4.J.228.231；4.J.228.236；4.J.228.237；4.J.228.238；4.J.228.239；4.J.228.154；4.J.228.157；4.J.228.166；4.J.228.169；4.J.228.172；4.J.228.175；4.J.228.240；4.J.228.244；4.J.229.228；4.J.229.229；4.J.229.230；4.J.229.231；4.J.229.236；4.J.229.237；4.J.229.238；4.J.229.239；4.J.229.154；4.J.229.157；4.J.229.166；4.J.229.169；4.J.229.172；4.J.229.175；4.J.229.240；4.J.229.244；4.J.230.228；4.J.230.229；4.J.230.230；4.J.230.231；4.J.230.236；4.J.230.237；4.J.230.238；4.J.230.239；4.J.230.154；4.J.230.157；4.J.230.166；4.J.230.169；4.J.230.172；4.J.230.175；4.J.230.240；4.J.230.244；4.J.231.228；4.J.231.229；4.J.231.230；4.J.231.231；4.J.231.236；4.J.231.237；4.J.231.238；4.J.231.239；4.J.231.154；4.J.231.157；4.J.231.166；4.J.231.169；4.J.231.172；4.J.231.175；4.J.231.240；4.J.231.244；4.J.236.228；4.J.236.229；4.J.236.230；4.J.236.231；4.J.236.236；4.J.236.237；4.J.236.238；4.J.236.239；4.J.236.154；4.J.236.157；4.J.236.166；4.J.236.169；4.J.236.172；4.J.236.175；4.J.236.240；4.J.236.244；4.J.237.228；4.J.237.229；4.J.237.230；4.J.237.231；4.J.237.236；4.J.237.237；4.J.237.238；4.J.237.239；4.J.237.154；4.J.237.157；4.J.237.166；4.J.237.169；4.J.237.172；4.J.237.175；4.J.237.240；4.J.237.244；4.J.238.228；4.J.238.229；4.J.238.230；4.J.238.231；4.J.238.236；4.J.238.237；4.J.238.238；4.J.238.239；4.J.238.154；4.J.238.157；4.J.238.166；4.J.238.169；4.J.238.172；4.J.238.175；4.J.238.240；4.J.238.244；4.J.239.228；4.J.239.229；4.J.239.230；4.J.239.231；4.J.239.236；4.J.239.237；4.J.239.238；4.J.239.239；4.J.239.154；4.J.239.157；4.J.239.166；4.J.239.169；4.J.239.172；4.J.239.175；4.J.239.240；4.J.239.244；4.J.154.228；4.J.154.229；4.J.154.230；4.J.154.231；4.J.154.236；4.J.154.237；4.J.154.238；4.J.154.239；4.J.154.154；4.J.154.157；4.J.154.166；4.J.154.169；4.J.154.172；4.J.154.175；4.J.154.240；4.J.154.244；4.J.157.228；4.J.157.229；4.J.157.230；4.J.157.231；4.J.157.236；4.J.157.237；4.J.157.238；4.J.157.239；4.J.157.154；4.J.157.157；4.J.157.166；4.J.157.169；4.J.157.172；4.J.157.175；4.J.157.240；4.J.157.244；4.J.166.228；4.J.166.229；4.J.166.230；4.J.166.231；4.J.166.236；4.J.166.237；4.J.166.238；4.J.166.239；4.J.166.154；4.J.166.157；4.J.166.166；4.J.166.169；4.J.166.172；4.J.166.175；4.J.166.240；4.J.166.244；4.J.169.228；4.J.169.229；4.J.169.230；4.J.169.231；4.J.169.236；4.J.169.237；4.J.169.238；4.J.169.239；4.J.169.154；4.J.169.157；4.J.169.166；4.J.169.169；4.J.169.172；4.J.169.175；4.J.169.240；4.J.169.244；4.J.172.228；4.J.172.229；4.J.172.230；4.J.172.231；4.J.172.236；4.J.172.237；4.J.172.238；4.J.172.239；4.J.172.154；4.J.172.157；4.J.172.166；4.J.172.169；4.J.172.172；4.J.172.175；4.J.172.240；4.J.172.244；4.J.175.228；4.J.175.229；4.J.175.230；4.J.175.231；4.J.175.236；4.J.175.237；4.J.175.238；4.J.175.239；4.J.175.154；4.J.175.157；4.J.175.166；4.J.175.169；4.J.175.172；4.J.175.175；4.J.175.240；4.J.175.244；4.J.240.228；4.J.240.229；4.J.240.230；4.J.240.231；4.J.240.236；4.J.240.237；4.J.240.238；4.J.240.239；4.J.240.154；4.J.240.157；4.J.240.166；4.J.240.169；4.J.240.172；4.J.240.175；4.J.240.240；4.J.240.244；4.J.244.228；4.J.244.229；4.J.244.230；4.J.244.231；4.J.244.236；4.J.244.237；4.J.244.238；4.J.244.239；4.J.244.154；4.J.244.157；4.J.244.166；4.J.244.169；4.J.244.172；4.J.244.175；4.J.244.240；4.J.244.244；4.L的前體藥物4.L.228.228； 4.L.228.229； 4.L.228.230； 4.L.228.231；4.L.228.236；4.L.228.237；4.L.228.238；4.L.228.239；4.L.228.154；4.L.228.157；4.L.228.166；4.L.228.169；4.L.228.172；4.L.228.175；4.L.228.240；4.L.228.244；4.L.229.228；4.L.229.229；4.L.229.230；4.L.229.231；4.L.229.236；4.L.229.237；4.L.229.238；4.L.229.239；4.L.229.154；4.L.229.157；4.L.229.166；4.L.229.169；4.L.229.172；4.L.229.175；4.L.229.240；4.L.229.244；4.L.230.228；4.L.230.229；4.L.230.230；4.L.230.231；4.L.230.236；4.L.230.237；4.L.230.238；4.L.230.239；4.L.230.154；4.L.230.157；4.L.230.166；4.L.230.169；4.L.230.172；4.L.230.175；4.L.230.240；4.L.230.244；4.L.231.228；4.L.231.229；4.L.231.230；4.L.231.231；4.L.231.236；4.L.231.237；4.L.231.238；4.L.231.239；4.L.231.154；4.L.231.157；4.L.231.166；4.L.231.169；4.L.231.172；4.L.231.175；4.L.231.240；4.L.231.244；4.L.236.228；4.L.236.229；4.L.236.230；4.L.236.231；4.L.236.236；4.L.236.237；4.L.236.238；4.L.236.239；4.L.236.154；4.L.236.157；4.L.236.166；4.L.236.169；4.L.236.172；4.L.236.175；4.L.236.240；4.L.236.244；4.L.237.228；4.L.237.229；4.L.237.230；4.L.237.231；4.L.237.236；4.L.237.237；4.L.237.238；4.L.237.239；4.L.237.154；4.L.237.157；4.L.237.166；4.L.237.169；4.L.237.172；4.L.237.175；4.L.237.240；4.L.237.244；4.L.238.228；4.L.238.229；4.L.238.230；4.L.238.231；4.L.238.236；4.L.238.237；4.L.238.238；4.L.238.239；4.L.238.154；4.L.238.157；4.L.238.166；4.L.238.169；4.L.238.172；4.L.238.175；4.L.238.240；4.L.238.244；4.L.239.228；4.L.239.229；4.L.239.230；4.L.239.231；4.L.239.236；4.L.239.237；4.L.239.238；4.L.239.239；4.L.239.154；4.L.239.157；4.L.239.166；4.L.239.169；4.L.239.172；4.L.239.175；4.L.239.240；4.L.239.244；4.L.154.228；4.L.154.229；4.L.154.230；4.L.154.231；4.L.154.236；4.L.154.237；4.L.154.238；4.L.154.239；4.L.154.154；4.L.154.157；4.L.154.166；4.L.154.169；4.L.154.172；4.L.154.175；4.L.154.240；4.L.154.244；4.L.157.228；4.L.157.229；4.L.157.230；4.L.157.231；4.L.157.236；4.L.157.237；4.L.157.238；4.L.157.239；4.L.157.154；4.L.157.157；4.L.157.166；4.L.157.169；4.L.157.172；4.L.157.175；4.L.157.240；4.L.157.244；4.L.166.228；4.L.166.229；4.L.166.230；4.L.166.231；4.L.166.236；4.L.166.237；4.L.166.238；4.L.166.239；4.L.166.154；4.L.166.157；4.L.166.166；4.L.166.169；4.L.166.172；4.L.166.175；4.L.166.240；4.L.166.244；4.L.169.228；4.L.169.229；4.L.169.230；4.L.169.231；4.L.169.236；4.L.169.237；4.L.169.238；4.L.169.239；4.L.169.154；4.L.169.157；4.L.169.166；4.L.169.169；4.L.169.172；4.L.169.175；4.L.169.240；4.L.169.244；4.L.172.228；4.L.172.229；4.L.172.230；4.L.172.231；4.L.172.236；4.L.172.237；4.L.172.238；4.L.172.239；4.L.172.154；4.L.172.157；4.L.172.166；4.L.172.169；4.L.172.172；4.L.172.175；4.L.172.240；4.L.172.244；4.L.175.228；4.L.175.229；4.L.175.230；4.L.175.231；4.L.175.236；4.L.175.237；4.L.175.238；4.L.175.239；4.L.175.154；4.L.175.157；4.L.175.166；4.L.175.169；4.L.175.172；4.L.175.175；4.L.175.240；4.L.175.244；4.L.240.228；4.L.240.229；4.L.240.230；4.L.240.231；4.L.240.236；4.L.240.237；4.L.240.238；4.L.240.239；4.L.240.154；4.L.240.157；4.L.240.166；4.L.240.169；4.L.240.172；4.L.240.175；4.L.240.240；4.L.240.244；4.L.244.228；4.L.244.229；4.L.244.230；4.L.244.231；4.L.244.236；4.L.244.237；4.L.244.238；4.L.244.239；4.L.244.154；4.L.244.157；4.L.244.166；4.L.244.169；4.L.244.172；4.L.244.175；4.L.244.240；4.L.244.244；4.O的前體藥物4.O.228.228； 4.O.228.229； 4.O.228.230； 4.O.228.231；4.O.228.236；4.O.228.237；4.O.228.238；4.O.228.239；4.O.228.154；4.O.228.157；4.O.228.166；4.O.228.169；4.O.228.172；4.O.228.175；4.O.228.240；4.O.228.244；4.O.229.228；4.O.229.229；4.O.229.230；4.O.229.231；4.O.229.236；4.O.229.237；4.O.229.238；4.O.229.239；4.O.229.154；4.O.229.157；4.O.229.166；4.O.229.169；4.O.229.172；4.O.229.175；4.O.229.240；4.O.229.244；4.O.230.228；4.O.230.229；4.O.230.230；4.O.230.231；4.O.230.236；4.O.230.237；4.O.230.238；4.O.230.239；4.O.230.154；4.O.230.157；4.O.230.166；4.O.230.169；4.O.230.172；4.O.230.175；4.O.230.240；4.O.230.244；4.O.231.228；4.O.231.229；4.O.231.230；4.O.231.231；4.O.231.236；4.O.231.237；4.O.231.238；4.O.231.239；4.O.231.154；4.O.231.157；4.O.231.166；4.O.231.169；4.O.231.172；4.O.231.175；4.O.231.240；4.O.231.244；4.O.236.228；4.O.236.229；4.O.236.230；4.O.236.231；4.O.236.236；4.O.236.237；4.O.236.238；4.O.236.239；4.O.236.154；4.O.236.157；4.O.236.166；4.O.236.169；4.O.236.172；4.O.236.175；4.O.236.240；4.O.236.244；4.O.237.228；4.O.237.229；4.O.237.230；4.O.237.231；4.O.237.236；4.O.237.237；4.O.237.238；4.O.237.239；4.O.237.154；4.O.237.157；4.O.237.166；4.O.237.169；4.O.237.172；4.O.237.175；4.O.237.240；4.O.237.244；4.O.238.228；4.O.238.229；4.O.238.230；4.O.238.231；4.O.238.236；4.O.238.237；4.O.238.238；4.O.238.239；4.O.238.154；4.O.238.157；4.O.238.166；4.O.238.169；4.O.238.172；4.O.238.175；4.O.238.240；4.O.238.244；4.O.239.228；4.O.239.229；4.O.239.230；4.O.239.231；4.O.239.236；4.O.239.237；4.O.239.238；4.O.239.239；4.O.239.154；4.O.239.157；4.O.239.166；4.O.239.169；4.O.239.172；4.O.239.175；4.O.239.240；4.O.239.244；4.O.154.228；4.O.154.229；4.O.154.230；4.O.154.231；4.O.154.236；4.O.154.237；4.O.154.238；4.O.154.239；4.O.154.154；4.O.154.157；4.O.154.166；4.O.154.169；4.O.154.172；4.O.154.175；4.O.154.240；4.O.154.244；4.O.157.228；4.O.157.229；4.O.157.230；4.O.157.231；4.O.157.236；4.O.157.237；4.O.157.238；4.O.157.239；4.O.157.154；4.O.157.157；4.O.157.166；4.O.157.169；4.O.157.172；4.O.157.175；4.O.157.240；4.O.157.244；4.O.166.228；4.O.166.229；4.O.166.230；4.O.166.231；4.O.166.236；4.O.166.237；4.O.166.238；4.O.166.239；4.O.166.154；4.O.166.157；4.O.166.166；4.O.166.169；4.O.166.172；4.O.166.175；4.O.166.240；4.O.166.244；4.O.169.228；4.O.169.229；4.O.169.230；4.O.169.231；4.O.169.236；4.O.169.237；4.O.169.238；4.O.169.239；4.O.169.154；4.O.169.157；4.O.169.166；4.O.169.169；4.O.169.172；4.O.169.175；4.O.169.240；4.O.169.244；4.O.172.228；4.O.172.229；4.O.172.230；4.O.172.231；4.O.172.236；4.O.172.237；4.O.172.238；4.O.172.239；4.O.172.154；4.O.172.157；4.O.172.166；4.O.172.169；4.O.172.172；4.O.172.175；4.O.172.240；4.O.172.244；4.O.175.228；4.O.175.229；4.O.175.230；4.O.175.231；4.O.175.236；4.O.175.237；4.O.175.238；4.O.175.239；4.O.175.154；4.O.175.157；4.O.175.166；4.O.175.169；4.O.175.172；4.O.175.175；4.O.175.240；4.O.175.244；4.O.240.228；4.O.240.229；4.O.240.230；4.O.240.231；4.O.240.236；4.O.240.237；4.O.240.238；4.O.240.239；4.O.240.154；4.O.240.157；4.O.240.166；4.O.240.169；4.O.240.172；4.O.240.175；4.O.240.240；4.O.240.244；4.O.244.228；4.O.244.229；4.O.244.230；4.O.244.231；4.O.244.236；4.O.244.237；4.O.244.238；4.O.244.239；4.O.244.154；4.O.244.157；4.O.244.166；4.O.244.169；4.O.244.172；4.O.244.175；4.O.244.240；4.O.244.244；
4.P的前體藥物4.P.228.228； 4.P.228.229； 4.P.228.230； 4.P.228.231；4.P.228.236；4.P.228.237；4.P.228.238；4.P.228.239；4.P.228.154；4.P.228.157；4.P.228.166；4.P.228.169；4.P.228.172；4.P.228.175；4.P.228.240；4.P.228.244；4.P.229.228；4.P.229.229；4.P.229.230；4.P.229.231；4.P.229.236；4.P.229.237；4.P.229.238；4.P.229.239；4.P.229.154；4.P.229.157；4.P.229.166；4.P.229.169；4.P.229.172；4.P.229.175；4.P.229.240；4.P.229.244；4.P.230.228；4.P.230.229；4.P.230.230；4.P.230.231；4.P.230.236；4.P.230.237；4.P.230.238；4.P.230.239；4.P.230.154；4.P.230.157；4.P.230.166；4.P.230.169；4.P.230.172；4.P.230.175；4.P.230.240；4.P.230.244；4.P.231.228；4.P.231.229；4.P.231.230；4.P.231.231；4.P.231.236；4.P.231.237；4.P.231.238；4.P.231.239；4.P.231.154；4.P.231.157；4.P.231.166；4.P.231.169；4.P.231.172；4.P.231.175；4.P.231.240；4.P.231.244；4.P.236.228；4.P.236.229；4.P.236.230；4.P.236.231；4.P.236.236；4.P.236.237；4.P.236.238；4.P.236.239；4.P.236.154；4.P.236.157；4.P.236.166；4.P.236.169；4.P.236.172；4.P.236.175；4.P.236.240；4.P.236.244；4.P.237.228；4.P.237.229；4.P.237.230；4.P.237.231；4.P.237.236；4.P.237.237；4.P.237.238；4.P.237.239；4.P.237.154；4.P.237.157；4.P.237.166；4.P.237.169；4.P.237.172；4.P.237.175；4.P.237.240；4.P.237.244；4.P.238.228；4.P.238.229；4.P.238.230；4.P.238.231；4.P.238.236；4.P.238.237；4.P.238.238；4.P.238.239；4.P.238.154；4.P.238.157；4.P.238.166；4.P.238.169；4.P.238.172；4.P.238.175；4.P.238.240；4.P.238.244；4.P.239.228；4.P.239.229；4.P.239.230；4.P.239.231；4.P.239.236；4.P.239.237；4.P.239.238；4.P.239.239；4.P.239.154；4.P.239.157；4.P.239.166；4.P.239.169；4.P.239.172；4.P.239.175；4.P.239.240；4.P.239.244；4.P.154.228；4.P.154.229；4.P.154.230；4.P.154.231；4.P.154.236；4.P.154.237；4.P.154.238；4.P.154.239；4.P.154.154；4.P.154.157；4.P.154.166；4.P.154.169；4.P.154.172；4.P.154.175；4.P.154.240；4.P.154.244；4.P.157.228；4.P.157.229；4.P.157.230；4.P.157.231；4.P.157.236；4.P.157.237；4.P.157.238；4.P.157.239；4.P.157.154；4.P.157.157；4.P.157.166；4.P.157.169；4.P.157.172；4.P.157.175；4.P.157.240；4.P.157.244；4.P.166.228；4.P.166.229；4.P.166.230；4.P.166.231；4.P.166.236；4.P.166.237；4.P.166.238；4.P.166.239；4.P.166.154；4.P.166.157；4.P.166.166；4.P.166.169；4.P.166.172；4.P.166.175；4.P.166.240；4.P.166.244；4.P.169.228；4.P.169.229；4.P.169.230；4.P.169.231；4.P.169.236；4.P.169.237；4.P.169.238；4.P.169.239；4.P.169.154；4.P.169.157；4.P.169.166；4.P.169.169；4.P.169.172；4.P.169.175；4.P.169.240；4.P.169.244；4.P.172.228；4.P.172.229；4.P.172.230；4.P.172.231；4.P.172.236；4.P.172.237；4.P.172.238；4.P.172.239；4.P.172.154；4.P.172.157；4.P.172.166；4.P.172.169；4.P.172.172；4.P.172.175；4.P.172.240；4.P.172.244；4.P.175.228；4.P.175.229；4.P.175.230；4.P.175.231；4.P.175.236；4.P.175.237；4.P.175.238；4.P.175.239；4.P.175.154；4.P.175.157；4.P.175.166；4.P.175.169；4.P.175.172；4.P.175.175；4.P.175.240；4.P.175.244；4.P.240.228；4.P.240.229；4.P.240.230；4.P.240.231；4.P.240.236；4.P.240.237；4.P.240.238；4.P.240.239；4.P.240.154；4.P.240.157；4.P.240.166；4.P.240.169；4.P.240.172；4.P.240.175；4.P.240.240；4.P.240.244；4.P.244.228；4.P.244.229；4.P.244.230；4.P.244.231；4.P.244.236；4.P.244.237；4.P.244.238；4.P.244.239；4.P.244.154；4.P.244.157；4.P.244.166；4.P.244.169；4.P.244.172；4.P.244.175；4.P.244.240；4.P.244.244；4.U的前體藥物4.U.228.228； 4.U.228.229； 4.U.228.230； 4.U.228.231；4.U.228.236；4.U.228.237；4.U.228.238；4.U.228.239；4.U.228.154；4.U.228.157；4.U.228.166；4.U.228.169；4.U.228.172；4.U.228.175；4.U.228.240；4.U.228.244；4.U.229.228；4.U.229.229；4.U.229.230；4.U.229.231；4.U.229.236；4.U.229.237；4.U.229.238；4.U.229.239；4.U.229.154；4.U.229.157；4.U.229.166；4.U.229.169；4.U.229.172；4.U.229.175；4.U.229.240；4.U.229.244；4.U.230.228；4.U.230.229；4.U.230.230；4.U.230.231；4.U.230.236；4.U.230.237；4.U.230.238；4.U.230.239；4.U.230.154；4.U.230.157；4.U.230.166；4.U.230.169；4.U.230.172；4.U.230.175；4.U.230.240；4.U.230.244；4.U.231.228；4.U.231.229；4.U.231.230；4.U.231.231；4.U.231.236；4.U.231.237；4.U.231.238；4.U.231.239；4.U.231.154；4.U.231.157；4.U.231.166；4.U.231.169；4.U.231.172；4.U.231.175；4.U.231.240；4.U.231.244；4.U.236.228；4.U.236.229；4.U.236.230；4.U.236.231；4.U.236.236；4.U.236.237；4.U.236.238；4.U.236.239；4.U.236.154；4.U.236.157；4.U.236.166；4.U.236.169；4.U.236.172；4.U.236.175；4.U.236.240；4.U.236.244；4.U.237.228；4.U.237.229；4.U.237.230；4.U.237.231；4.U.237.236；4.U.237.237；4.U.237.238；4.U.237.239；4.U.237.154；4.U.237.157；4.U.237.166；4.U.237.169；4.U.237.172；4.U.237.175；4.U.237.240；4.U.237.244；4.U.238.228；4.U.238.229；4.U.238.230；4.U.238.231；4.U.238.236；4.U.238.237；4.U.238.238；4.U.238.239；4.U.238.154；4.U.238.157；4.U.238.166；4.U.238.169；4.U.238.172；4.U.238.175；4.U.238.240；4.U.238.244；4.U.239.228；4.U.239.229；4.U.239.230；4.U.239.231；4.U.239.236；4.U.239.237；4.U.239.238；4.U.239.239；4.U.239.154；4.U.239.157；4.U.239.166；4.U.239.169；4.U.239.172；4.U.239.175；4.U.239.240；4.U.239.244；4.U.154.228；4.U.154.229；4.U.154.230；4.U.154.231；4.U.154.236；4.U.154.237；4.U.154.238；4.U.154.239；4.U.154.154；4.U.154.157；4.U.154.166；4.U.154.169；4.U.154.172；4.U.154.175；4.U.154.240；4.U.154.244；4.U.157.228；4.U.157.229；4.U.157.230；4.U.157.231；4.U.157.236；4.U.157.237；4.U.157.238；4.U.157.239；4.U.157.154；4.U.157.157；4.U.157.166；4.U.157.169；4.U.157.172；4.U.157.175；4.U.157.240；4.U.157.244；4.U.166.228；4.U.166.229；4.U.166.230；4.U.166.231；4.U.166.236；4.U.166.237；4.U.166.238；4.U.166.239；4.U.166.154；4.U.166.157；4.U.166.166；4.U.166.169；4.U.166.172；4.U.166.175；4.U.166.240；4.U.166.244；4.U.169.228；4.U.169.229；4.U.169.230；4.U.169.231；4.U.169.236；4.U.169.237；4.U.169.238；4.U.169.239；4.U.169.154；4.U.169.157；4.U.169.166；4.U.169.169；4.U.169.172；4.U.169.175；4.U.169.240；4.U.169.244；4.U.172.228；4.U.172.229；4.U.172.230；4.U.172.231；4.U.172.236；4.U.172.237；4.U.172.238；4.U.172.239；4.U.172.154；4.U.172.157；4.U.172.166；4.U.172.169；4.U.172.172；4.U.172.175；4.U.172.240；4.U.172.244；4.U.175.228；4.U.175.229；4.U.175.230；4.U.175.231；4.U.175.236；4.U.175.237；4.U.175.238；4.U.175.239；4.U.175.154；4.U.175.157；4.U.175.166；4.U.175.169；4.U.175.172；4.U.175.175；4.U.175.240；4.U.175.244；4.U.240.228；4.U.240.229；4.U.240.230；4.U.240.231；4.U.240.236；4.U.240.237；4.U.240.238；4.U.240.239；4.U.240.154；4.U.240.157；4.U.240.166；4.U.240.169；4.U.240.172；4.U.240.175；4.U.240.240；4.U.240.244；4.U.244.228；4.U.244.229；4.U.244.230；4.U.244.231；4.U.244.236；4.U.244.237；4.U.244.238；4.U.244.239；4.U.244.154；4.U.244.157；4.U.244.166；4.U.244.169；4.U.244.172；4.U.244.175；4.U.244.240；4.U.244.244；4.W的前體藥物4.W.228.228； 4.W.228.229； 4.W.228.230； 4.W.228.231；4.W.228.236；4.W.228.237；4.W.228.238；4.W.228.239；4.W.228.154；4.W.228.157；4.W.228.166；4.W.228.169；4.W.228.172；4.W.228.175；4.W.228.240；4.W.228.244；4.W.229.228；4.W.229.229；4.W.229.230；4.W.229.231；4.W.229.236；4.W.229.237；4.W.229.238；4.W.229.239；4.W.229.154；4.W.229.157；4.W.229.166；4.W.229.169；4.W.229.172；4.W.229.175；4.W.229.240；4.W.229.244；4.W.230.228；4.W.230.229；4.W.230.230；4.W.230.231；4.W.230.236；4.W.230.237；4.W.230.238；4.W.230.239；4.W.230.154；4.W.230.157；4.W.230.166；4.W.230.169；4.W.230.172；4.W.230.175；4.W.230.240；4.W.230.244；4.W.231.228；4.W.231.229；4.W.231.230；4.W.231.231；4.W.231.236；4.W.231.237；4.W.231.238；4.W.231.239；4.W.231.154；4.W.231.157；4.W.231.166；4.W.231.169；4.W.231.172；4.W.231.175；4.W.231.240；4.W.231.244；4.W.236.228；4.W.236.229；4.W.236.230；4.W.236.231；4.W.236.236；4.W.236.237；4.W.236.238；4.W.236.239；4.W.236.154；4.W.236.157；4.W.236.166；4.W.236.169；4.W.236.172；4.W.236.175；4.W.236.240；4.W.236.244；4.W.237.228；4.W.237.229；4.W.237.230；4.W.237.231；4.W.237.236；4.W.237.237；4.W.237.238；4.W.237.239；4.W.237.154；4.W.237.157；4.W.237.166；4.W.237.169；4.W.237.172；4.W.237.175；4.W.237.240；4.W.237.244；4.W.238.228；4.W.238.229；4.W.238.230；4.W.238.231；4.W.238.236；4.W.238.237；4.W.238.238；4.W.238.239；4.W.238.154；4.W.238.157；4.W.238.166；4.W.238.169；4.W.238.172；4.W.238.175；4.W.238.240；4.W.238.244；4.W.239.228；4.W.239.229；4.W.239.230；4.W.239.231；4.W.239.236；4.W.239.237；4.W.239.238；4.W.239.239；4.W.239.154；4.W.239.157；4.W.239.166；4.W.239.169；4.W.239.172；4.W.239.175；4.W.239.240；4.W.239.244；4.W.154.228；4.W.154.229；4.W.154.230；4.W.154.231；4.W.154.236；4.W.154.237；4.W.154.238；4.W.154.239；4.W.154.154；4.W.154.157；4.W.154.166；4.W.154.169；4.W.154.172；4.W.154.175；4.W.154.240；4.W.154.244；4.W.157.228；4.W.157.229；4.W.157.230；4.W.157.231；4.W.157.236；4.W.157.237；4.W.157.238；4.W.157.239；4.W.157.154；4.W.157.157；4.W.157.166；4.W.157.169；4.W.157.172；4.W.157.175；4.W.157.240；4.W.157.244；4.W.166.228；4.W.166.229；4.W.166.230；4.W.166.231；4.W.166.236；4.W.166.237；4.W.166.238；4.W.166.239；4.W.166.154；4.W.166.157；4.W.166.166；4.W.166.169；4.W.166.172；4.W.166.175；4.W.166.240；4.W.166.244；4.W.169.228；4.W.169.229；4.W.169.230；4.W.169.231；4.W.169.236；4.W.169.237；4.W.169.238；4.W.169.239；4.W.169.154；4.W.169.157；4.W.169.166；4.W.169.169；4.W.169.172；4.W.169.175；4.W.169.240；4.W.169.244；4.W.172.228；4.W.172.229；4.W.172.230；4.W.172.231；4.W.172.236；4.W.172.237；4.W.172.238；4.W.172.239；4.W.172.154；4.W.172.157；4.W.172.166；4.W.172.169；4.W.172.172；4.W.172.175；4.W.172.240；4.W.172.244；4.W.175.228；4.W.175.229；4.W.175.230；4.W.175.231；4.W.175.236；4.W.175.237；4.W.175.238；4.W.175.239；4.W.175.154；4.W.175.157；4.W.175.166；4.W.175.169；4.W.175.172；4.W.175.175；4.W.175.240；4.W.175.244；4.W.240.228；4.W.240.229；4.W.240.230；4.W.240.231；4.W.240.236；4.W.240.237；4.W.240.238；4.W.240.239；4.W.240.154；4.W.240.157；4.W.240.166；4.W.240.169；4.W.240.172；4.W.240.175；4.W.240.240；4.W.240.244；4.W.244.228；4.W.244.229；4.W.244.230；4.W.244.231；4.W.244.236；4.W.244.237；4.W.244.238；4.W.244.239；4.W.244.154；4.W.244.157；4.W.244.166；4.W.244.169；4.W.244.172；4.W.244.175；4.W.244.240；4.W.244.244；4.Y的前體藥物4.Y.228.228； 4.Y.228.229； 4.Y.228.230； 4.Y.228.231；4.Y.228.236；4.Y.228.237；4.Y.228.238；4.Y.228.239；4.Y.228.154；4.Y.228.157；4.Y.228.166；4.Y.228.169；4.Y.228.172；4.Y.228.175；4.Y.228.240；4.Y.228.244；4.Y.229.228；4.Y.229.229；4.Y.229.230；4.Y.229.231；4.Y.229.236；4.Y.229.237；4.Y.229.238；4.Y.229.239；4.Y.229.154；4.Y.229.157；4.Y.229.166；4.Y.229.169；4.Y.229.172；4.Y.229.175；4.Y.229.240；4.Y.229.244；4.Y.230.228；4.Y.230.229；4.Y.230.230；4.Y.230.231；4.Y.230.236；4.Y.230.237；4.Y.230.238；4.Y.230.239；4.Y.230.154；4.Y.230.157；4.Y.230.166；4.Y.230.169；4.Y.230.172；4.Y.230.175；4.Y.230.240；4.Y.230.244；4.Y.231.228；4.Y.231.229；4.Y.231.230；4.Y.231.231；4.Y.231.236；4.Y.231.237；4.Y.231.238；4.Y.231.239；4.Y.231.154；4.Y.231.157；4.Y.231.166；4.Y.231.169；4.Y.231.172；4.Y.231.175；4.Y.231.240；4.Y.231.244；4.Y.236.228；4.Y.236.229；4.Y.236.230；4.Y.236.231；4.Y.236.236；4.Y.236.237；4.Y.236.238；4.Y.236.239；4.Y.236.154；4.Y.236.157；4.Y.236.166；4.Y.236.169；4.Y.236.172；4.Y.236.175；4.Y.236.240；4.Y.236.244；4.Y.237.228；4.Y.237.229；4.Y.237.230；4.Y.237.231；4.Y.237.236；4.Y.237.237；4.Y.237.238；4.Y.237.239；4.Y.237.154；4.Y.237.157；4.Y.237.166；4.Y.237.169；4.Y.237.172；4.Y.237.175；4.Y.237.240；4.Y.237.244；4.Y.238.228；4.Y.238.229；4.Y.238.230；4.Y.238.231；4.Y.238.236；4.Y.238.237；4.Y.238.238；4.Y.238.239；4.Y.238.154；4.Y.238.157；4.Y.238.166；4.Y.238.169；4.Y.238.172；4.Y.238.175；4.Y.238.240；4.Y.238.244；4.Y.239.228；4.Y.239.229；4.Y.239.230；4.Y.239.231；4.Y.239.236；4.Y.239.237；4.Y.239.238；4.Y.239.239；4.Y.239.154；4.Y.239.157；4.Y.239.166；4.Y.239.169；4.Y.239.172；4.Y.239.175；4.Y.239.240；4.Y.239.244；4.Y.154.228；4.Y.154.229；4.Y.154.230；4.Y.154.231；4.Y.154.236；4.Y.154.237；4.Y.154.238；4.Y.154.239；4.Y.154.154；4.Y.154.157；4.Y.154.166；4.Y.154.169；4.Y.154.172；4.Y.154.175；4.Y.154.240；4.Y.154.244；4.Y.157.228；4.Y.157.229；4.Y.157.230；4.Y.157.231；4.Y.157.236；4.Y.157.237；4.Y.157.238；4.Y.157.239；4.Y.157.154；4.Y.157.157；4.Y.157.166；4.Y.157.169；4.Y.157.172；4.Y.157.175；4.Y.157.240；4.Y.157.244；4.Y.166.228；4.Y.166.229；4.Y.166.230；4.Y.166.231；4.Y.166.236；4.Y.166.237；4.Y.166.238；4.Y.166.239；4.Y.166.154；4.Y.166.157；4.Y.166.166；4.Y.166.169；4.Y.166.172；4.Y.166.175；4.Y.166.240；4.Y.166.244；4.Y.169.228；4.Y.169.229；4.Y.169.230；4.Y.169.231；4.Y.169.236；4.Y.169.237；4.Y.169.238；4.Y.169.239；4.Y.169.154；4.Y.169.157；4.Y.169.166；4.Y.169.169；4.Y.169.172；4.Y.169.175；4.Y.169.240；4.Y.169.244；4.Y.172.228；4.Y.172.229；4.Y.172.230；4.Y.172.231；4.Y.172.236；4.Y.172.237；4.Y.172.238；4.Y.172.239；4.Y.172.154；4.Y.172.157；4.Y.172.166；4.Y.172.169；4.Y.172.172；4.Y.172.175；4.Y.172.240；4.Y.172.244；4.Y.175.228；4.Y.175.229；4.Y.175.230；4.Y.175.231；4.Y.175.236；4.Y.175.237；4.Y.175.238；4.Y.175.239；4.Y.175.154；4.Y.175.157；4.Y.175.166；4.Y.175.169；4.Y.175.172；4.Y.175.175；4.Y.175.240；4.Y.175.244；4.Y.240.228；4.Y.240.229；4.Y.240.230；4.Y.240.231；4.Y.240.236；4.Y.240.237；4.Y.240.238；4.Y.240.239；4.Y.240.154；4.Y.240.157；4.Y.240.166；4.Y.240.169；4.Y.240.172；4.Y.240.175；4.Y.240.240；4.Y.240.244；4.Y.244.228；4.Y.244.229；4.Y.244.230；4.Y.244.231；4.Y.244.236；4.Y.244.237；4.Y.244.238；4.Y.244.239；4.Y.244.154；4.Y.244.157；4.Y.244.166；4.Y.244.169；4.Y.244.172；4.Y.244.175；4.Y.244.240；4.Y.244.244；5.B的前體藥物5.B.228.228； 5.B.228.229； 5.B.228.230； 5.B.228.231；5.B.228.236；5.B.228.237；5.B.228.238；5.B.228.239；5.B.228.154；5.B.228.157；5.B.228.166；5.B.228.169；5.B.228.172；5.B.228.175；5.B.228.240；5.B.228.244；5.B.229.228；5.1.229.229；5.B.229.230；5.B.229.231；5.B.229.236；5.B.229.237；5.B.229.238；5.B.229.239；5.B.229.154；5.B.229.157；5.B.229.166；5.B.229.169；5.B.229.172；5.B.229.175；5.B.229.240；5.B.229.244；5.B.230.228；5.B.230.229；5.B.230.230；5.B.230.231；5.B.230.236；5.B.230.237；5.B.230.238；5.B.230.239；5.B.230.154；5.B.230.157；5.B.230.166；5.B.230.169；5.B.230.172；5.B.230.175；5.B.230.240；5.B.230.244；5.B.231.228；5.B.231.229；5.B.231.230；5.B.231.231；5.B.231.236；5.B.231.237；5.B.231.238；5.B.231.239；5.B.231.154；5.B.231.157；5.B.231.166；5.B.231.169；5.B.231.172；5.B.231.175；5.B.231.240；5.B.231.244；5.B.236.228；5.B.236.229；5.B.236.230；5.B.236.231；5.B.236.236；5.B.236.237；5.B.236.238；5.B.236.239；5.B.236.154；5.B.236.157；5.B.236.166；5.B.236.169；5.B.236.172；5.B.236.175；5.B.236.240；5.B.236.244；5.B.237.228；5.B.237.229；5.B.237.230；5.B.237.231；5.B.237.236；5.B.237.237；5.B.237.238；5.B.237.239；5.B.237.154；5.B.237.157；5.B.237.166；5.B.237.169；5.B.237.172；5.B.237.175；5.B.237.240；5.B.237.244；5.B.238.228；5.B.238.229；5.B.238.230；5.B.238.231；5.B.238.236；5.B.238.237；5.B.238.238；5.B.238.239；5.B.238.154；5.B.238.157；5.B.238.166；5.B.238.169；5.B.238.172；5.B.238.175；5.B.238.240；5.B.238.244；5.B.239.228；5.B.239.229；5.B.239.230；5.B.239.231；5.B.239.236；5.B.239.237；5.B.239.238；5.B.239.239；5.B.239.154；5.B.239.157；5.B.239.166；5.B.239.169；5.B.239.172；5.B.239.175；5.B.239.240；5.B.239.244；5.B.154.228；5.B.154.229；5.B.154.230；5.B.154.231；5.B.154.236；5.B.154.237；5.B.154.238；5.B.154.239；5.B.154.154；5.B.154.157；5.B.154.166；5.B.154.169；5.B.154.172；5.B.154.175；5.B.154.240；5.B.154.244；5.B.157.228；5.B.157.229；5.B.157.230；5.B.157.231；5.B.157.236；5.B.157.237；5.B.157.238；5.B.157.239；5.B.157.154；5.B.157.157；5.B.157.166；5.B.157.169；5.B.157.172；5.B.157.175；5.B.157.240；5.B.157.244；5.B.166.228；5.B.166.229；5.B.166.230；5.B.166.231；5.B.166.236；5.B.166.237；5.B.166.238；5.B.166.239；5.B.166.154；5.B.166.157；5.B.166.166；5.B.166.169；5.B.166.172；5.B.166.175；5.B.166.240；5.B.166.244；5.B.169.228；5.B.169.229；5.B.169.230；5.B.169.231；5.B.169.236；5.B.169.237；5.B.169.238；5.B.169.239；5.B.169.154；5.B.169.157；5.B.169.166；5.B.169.169；5.B.169.172；5.B.169.175；5.B.169.240；5.B.169.244；5.B.172.228；5.B.172.229；5.B.172.230；5.B.172.231；5.B.172.236；5.B.172.237；5.B.172.238；5.B.172.239；5.B.172.154；5.B.172.157；5.B.172.166；5.B.172.169；5.B.172.172；5.B.172.175；5.B.172.240；5.B.172.244；5.B.175.228；5.B.175.229；5.B.175.230；5.B.175.231；5.B.175.236；5.B.175.237；5.B.175.238；5.B.175.239；5.B.175.154；5.B.175.157；5.B.175.166；5.B.175.169；5.B.175.172；5.B.175.175；5.B.175.240；5.B.175.244；5.B.240.228；5.B.240.229；5.B.240.230；5.B.240.231；5.B.240.236；5.B.240.237；5.B.240.238；5.B.240.239；5.B.240.154；5.B.240.157；5.B.240.166；5.B.240.169；5.B.240.172；5.B.240.175；5.B.240.240；5.B.240.244；5.B.244.228；5.B.244.229；5.B.244.230；5.B.244.231；5.B.244.236；5.B.244.237；5.B.244.238；5.B.244.239；5.B.244.154；5.B.244.157；5.B.244.166；5.B.244.169；5.B.244.172；5.B.244.175；5.B.244.240；5.B.244.244；5.D的前體藥物5.D.228.228； 5.D.228.229； 5.D.228.230； 5.D.228.231；5.D.228.236；5.D.228.237；5.D.228.238；5.D.228.239；5.D.228.154；5.D.228.157；5.D.228.166；5.D.228.169；5.D.228.172；5.D.228.175；5.D.228.240；5.D.228.244；5.D.229.228；5.D.229.229；5.D.229.230；5.D.229.231；5.D.229.236；5.D.229.237；5.D.229.238；5.D.229.239；5.D.229.154；5.D.229.157；5.D.229.166；5.D.229.169；5.D.229.172；5.D.229.175；5.D.229.240；5.D.229.244；5.D.230.228；5.D.230.229；5.D.230.230；5.D.230.231；5.D.230.236；5.D.230.237；5.D.230.238；5.D.230.239；5.D.230.154；5.D.230.157；5.D.230.166；5.D.230.169；5.D.230.172；5.D.230.175；5.D.230.240；5.D.230.244；5.D.231.228；5.D.231.229；5.D.231.230；5.D.231.231；5.D.231.236；5.D.231.237；5.D.231.238；5.D.231.239；5.D.231.154；5.D.231.157；5.D.231.166；5.D.231.169；5.D.231.172；5.D.231.175；5.D.231.240；5.D.231.244；5.D.236.228；5.D.236.229；5.D.236.230；5.D.236.231；5.D.236.236；5.D.236.237；5.D.236.238；5.D.236.239；5.D.236.154；5.D.236.157；5.D.236.166；5.D.236.169；5.D.236.172；5.D.236.175；5.D.236.240；5.D.236.244；5.D.237.228；5.D.237.229；5.D.237.230；5.D.237.231；5.D.237.236；5.D.237.237；5.D.237.238；5.D.237.239；5.D.237.154；5.D.237.157；5.D.237.166；5.D.237.169；5.D.237.172；5.D.237.175；5.D.237.240；5.D.237.244；5.D.238.228；5.D.238.229；5.D.238.230；5.D.238.231；5.D.238.236；5.D.238.237；5.D.238.238；5.D.238.239；5.D.238.154；5.D.238.157；5.D.238.166；5.D.238.169；5.D.238.172；5.D.238.175；5.D.238.240；5.D.238.244；5.D.239.228；5.D.239.229；5.D.239.230；5.D.239.231；5.D.239.236；5.D.239.237；5.D.239.238；5.D.239.239；5.D.239.154；5.D.239.157；5.D.239.166；5.D.239.169；5.D.239.172；5.D.239.175；5.D.239.240；5.D.239.244；5.D.154.228；5.D.154.229；5.D.154.230；5.D.154.231；5.D.154.236；5.D.154.237；5.D.154.238；5.D.154.239；5.D.154.154；5.D.154.157；5.D.154.166；5.D.154.169；5.D.154.172；5.D.154.175；5.D.154.240；5.D.154.244；5.D.157.228；5.D.157.229；5.D.157.230；5.D.157.231；5.D.157.236；5.D.157.237；5.D.157.238；5.D.157.239；5.D.157.154；5.D.157.157；5.D.157.166；5.D.157.169；5.D.157.172；5.D.157.175；5.D.157.240；5.D.157.244；5.D.166.228；5.D.166.229；5.D.166.230；5.D.166.231；5.D.166.236；5.D.166.237；5.D.166.238；5.D.166.239；5.D.166.154；5.D.166.157；5.D.166.166；5.D.166.169；5.D.166.172；5.D.166.175；5.D.166.240；5.D.166.244；5.D.169.228；5.D.169.229；5.D.169.230；5.D.169.231；5.D.169.236；5.D.169.237；5.D.169.238；5.D.169.239；5.D.169.154；5.D.169.157；5.D.169.166；5.D.169.169；5.D.169.172；5.D.169.175；5.D.169.240；5.D.169.244；5.D.172.228；5.D.172.229；5.D.172.230；5.D.172.231；5.D.172.236；5.D.172.237；5.D.172.238；5.D.172.239；5.D.172.154；5.D.172.157；5.D.172.166；5.D.172.169；5.D.172.172；5.D.172.175；5.D.172.240；5.D.172.244；5.D.175.228；5.D.175.229；5.D.175.230；5.D.175.231；5.D.175.236；5.D.175.237；5.D.175.238；5.D.175.239；5.D.175.154；5.D.175.157；5.D.175.166；5.D.175.169；5.D.175.172；5.D.175.175；5.D.175.240；5.D.175.244；5.D.240.228；5.D.240.229；5.D.240.230；5.D.240.231；5.D.240.236；5.D.240.237；5.D.240.238；5.D.240.239；5.D.240.154；5.D.240.157；5.D.240.166；5.D.240.169；5.D.240.172；5.D.240.175；5.D.240.240；5.D.240.244；5.D.244.228；5.D.244.229；5.D.244.230；5.D.244.231；5.D.244.236；5.D.244.237；5.D.244.238；5.D.244.239；5.D.244.154；5.D.244.157；5.D.244.166；5.D.244.169；5.D.244.172；5.D.244.175；5.D.244.240；5.D.244.244；5.E的前體藥物5.E.228.228； 5.E.228.229； 5.E.228.230； 5.E.228.231；5.E.228.236；5.E.228.237；5.E.228.238；5.E.228.239；5.E.228.154；5.E.228.157；5.E.228.166；5.E.228.169；5.E.228.172；5.E.228.175；5.E.228.240；5.E.228.244；5.E.229.228；5.E.229.229；5.E.229.230；5.E.229.231；5.E.229.236；5.E.229.237；5.E.229.238；5.E.229.239；5.E.229.154；5.E.229.157；5.E.229.166；5.E.229.169；5.E.229.172；5.E.229.175；5.E.229.240；5.E.229.244；5.E.230.228；5.E.230.229；5.E.230.230；5.E.230.231；5.E.230.236；5.E.230.237；5.E.230.238；5.E.230.239；5.E.230.154；5.E.230.157；5.E.230.166；5.E.230.169；5.E.230.172；5.E.230.175；5.E.230.240；5.E.230.244；5.E.231.228；5.E.231.229；5.E.231.230；5.E.231.231；5.E.231.236；5.E.231.237；5.E.231.238；5.E.231.239；5.E.231.154；5.E.231.157；5.E.231.166；5.E.231.169；5.E.231.172；5.E.231.175；5.E.231.240；5.E.231.244；5.E.236.228；5.E.236.229；5.E.236.230；5.E.236.231；5.E.236.236；5.E.236.237；5.E.236.238；5.E.236.239；5.E.236.154；5.E.236.157；5.E.236.166；5.E.236.169；5.E.236.172；5.E.236.175；5.E.236.240；5.E.236.244；5.E.237.228；5.E.237.229；5.E.237.230；5.E.237.231；5.E.237.236；5.E.237.237；5.E.237.238；5.E.237.239；5.E.237.154；5.E.237.157；5.E.237.166；5.E.237.169；5.E.237.172；5.E.237.175；5.E.237.240；5.E.237.244；5.E.238.228；5.E.238.229；5.E.238.230；5.E.238.231；5.E.238.236；5.E.238.237；5.E.238.238；5.E.238.239；5.E.238.154；5.E.238.157；5.E.238.166；5.E.238.169；5.E.238.172；5.E.238.175；5.E.238.240；5.E.238.244；5.E.239.228；5.E.239.229；5.E.239.230；5.E.239.231；5.E.239.236；5.E.239.237；5.E.239.238；5.E.239.239；5.E.239.154；5.E.239.157；5.E.239.166；5.E.239.169；5.E.239.172；5.E.239.175；5.E.239.240；5.E.239.244；5.E.154.228；5.E.154.229；5.E.154.230；5.E.154.231；5.E.154.236；5.E.154.237；5.E.154.238；5.E.154.239；5.E.154.154；5.E.154.157；5.E.154.166；5.E.154.169；5.E.154.172；5.E.154.175；5.E.154.240；5.E.154.244；5.E.157.228；5.E.157.229；5.E.157.230；5.E.157.231；5.E.157.236；5.E.157.237；5.E.157.238；5.E.157.239；5.E.157.154；5.E.157.157；5.E.157.166；5.E.157.169；5.E.157.172；5.E.157.175；5.E.157.240；5.E.157.244；5.E.166.228；5.E.166.229；5.E.166.230；5.E.166.231；5.E.166.236；5.E.166.237；5.E.166.238；5.E.166.239；5.E.166.154；5.E.166.157；5.E.166.166；5.E.166.169；5.E.166.172；5.E.166.175；5.E.166.240；5.E.166.244；5.E.169.228；5.E.169.229；5.E.169.230；5.E.169.231；5.E.169.236；5.E.169.237；5.E.169.238；5.E.169.239；5.E.169.154；5.E.169.157；5.E.169.166；5.E.169.169；5.E.169.172；5.E.169.175；5.E.169.240；5.E.169.244；5.E.172.228；5.E.172.229；5.E.172.230；5.E.172.231；5.E.172.236；5.E.172.237；5.E.172.238；5.E.172.239；5.E.172.154；5.E.172.157；5.E.172.166；5.E.172.169；5.E.172.172；5.E.172.175；5.E.172.240；5.E.172.244；5.E.175.228；5.E.175.229；5.E.175.230；5.E.175.231；5.E.175.236；5.E.175.237；5.E.175.238；5.E.175.239；5.E.175.154；5.E.175.157；5.E.175.166；5.E.175.169；5.E.175.172；5.E.175.175；5.E.175.240；5.E.175.244；5.E.240.228；5.E.240.229；5.E.240.230；5.E.240.231；5.E.240.236；5.E.240.237；5.E.240.238；5.E.240.239；5.E.240.154；5.E.240.157；5.E.240.166；5.E.240.169；5.E.240.172；5.E.240.175；5.E.240.240；5.E.240.244；5.E.244.228；5.E.244.229；5.E.244.230；5.E.244.231；5.E.244.236；5.E.244.237；5.E.244.238；5.E.244.239；5.E.244.154；5.E.244.157；5.E.244.166；5.E.244.169；5.E.244.172；5.E.244.175；5.E.244.240；5.E.244.244；5.G的前體藥物5.G.228.228； 5.G.228.229； 5.G.228.230； 5.G.228.231；5.G.228.236；5.G.228.237；5.G.228.238；5.G.228.239；5.G.228.154；5.G.228.157；5.G.228.166；5.G.228.169；5.G.228.172；5.G.228.175；5.G.228.240；5.G.228.244；5.G.229.228；5.G.229.229；5.G.229.230；5.G.229.231；5.G.229.236；5.G.229.237；5.G.229.238；5.G.229.239；5.G.229.154；5.G.229.157；5.G.229.166；5.G.229.169；5.G.229.172；5.G.229.175；5.G.229.240；5.G.229.244；5.G.230.228；5.G.230.229；5.G.230.230；5.G.230.231；5.G.230.236；5.G.230.237；5.G.230.238；5.G.230.239；5.G.230.154；5.G.230.157；5.G.230.166；5.G.230.169；5.G.230.172；5.G.230.175；5.G.230.240；5.G.230.244；5.G.231.228；5.G.231.229；5.G.231.230；5.G.231.231；5.G.231.236；5.G.231.237；5.G.231.238；5.G.231.239；5.G.231.154；5.G.231.157；5.G.231.166；5.G.231.169；5.G.231.172；5.G.231.175；5.G.231.240；5.G.231.244；5.G.236.228；5.G.236.229；5.G.236.230；5.G.236.231；5.G.236.236；5.G.236.237；5.G.236.238；5.G.236.239；5.G.236.154；5.G.236.157；5.G.236.166；5.G.236.169；5.G.236.172；5.G.236.175；5.G.236.240；5.G.236.244；5.G.237.228；5.G.237.229；5.G.237.230；5.G.237.231；5.G.237.236；5.G.237.237；5.G.237.238；5.G.237.239；5.G.237.154；5.G.237.157；5.G.237.166；5.G.237.169；5.G.237.172；5.G.237.175；5.G.237.240；5.G.237.244；5.G.238.228；5.G.238.229；5.G.238.230；5.G.238.231；5.G.238.236；5.G.238.237；5.G.238.238；5.G.238.239；5.G.238.154；5.G.238.157；5.G.238.166；5.G.238.169；5.G.238.172；5.G.238.175；5.G.238.240；5.G.238.244；5.G.239.228；5.G.239.229；5.G.239.230；5.G.239.231；5.G.239.236；5.G.239.237；5.G.239.238；5.G.239.239；5.G.239.154；5.G.239.157；5.G.239.166；5.G.239.169；5.G.239.172；5.G.239.175；5.G.239.240；5.G.239.244；5.G.154.228；5.G.154.229；5.G.154.230；5.G.154.231；5.G.154.236；5.G.154.237；5.G.154.238；5.G.154.239；5.G.154.154；5.G.154.157；5.G.154.166；5.G.154.169；5.G.154.172；5.G.154.175；5.G.154.240；5.G.154.244；5.G.157.228；5.G.157.229；5.G.157.230；5.G.157.231；5.G.157.236；5.G.157.237；5.G.157.238；5.G.157.239；5.G.157.154；5.G.157.157；5.G.157.166；5.G.157.169；5.G.157.172；5.G.157.175；5.G.157.240；5.G.157.244；5.G.166.228；5.G.166.229；5.G.166.230；5.G.166.231；5.G.166.236；5.G.166.237；5.G.166.238；5.G.166.239；5.G.166.154；5.G.166.157；5.G.166.166；5.G.166.169；5.G.166.172；5.G.166.175；5.G.166.240；5.G.166.244；5.G.169.228；5.G.169.229；5.G.169.230；5.G.169.231；5.G.169.236；5.G.169.237；5.G.169.238；5.G.169.239；5.G.169.154；5.G.169.157；5.G.169.166；5.G.169.169；5.G.169.172；5.G.169.175；5.G.169.240；5.G.169.244；5.G.172.228；5.G.172.229；5.G.172.230；5.G.172.231；5.G.172.236；5.G.172.237；5.G.172.238；5.G.172.239；5.G.172.154；5.G.172.157；5.G.172.166；5.G.172.169；5.G.172.172；5.G.172.175；5.G.172.240；5.G.172.244；5.G.175.228；5.G.175.229；5.G.175.230；5.G.175.231；5.G.175.236；5.G.175.237；5.G.175.238；5.G.175.239；5.G.175.154；5.G.175.157；5.G.175.166；5.G.175.169；5.G.175.172；5.G.175.175；5.G.175.240；5.G.175.244；5.G.240.228；5.G.240.229；5.G.240.230；5.G.240.231；5.G.240.236；5.G.240.237；5.G.240.238；5.G.240.239；5.G.240.154；5.G.240.157；5.G.240.166；5.G.240.169；5.G.240.172；5.G.240.175；5.G.240.240；5.G.240.244；5.G.244.228；5.G.244.229；5.G.244.230；5.G.244.231；5.G.244.236；5.G.244.237；5.G.244.238；5.G.244.239；5.G.244.154；5.G.244.157；5.G.244.166；5.G.244.169；5.G.244.172；5.G.244.175；5.G.244.240；5.G.244.244；5.I的前體藥物5.I.228.228；5.I.228.229；5.I.228.230；5.I.228.231；5.I.228.236；5.I.228.237；5.I.228.238；5.I.228.239；5.I.228.154；5.I.228.157；5.I.228.166；5.I.228.169；5.I.228.172；5.I.228.175；5.I.228.240；5.I.228.244；5.I.229.228；5.I.229.229；5.I.229.230；5.I.229.231；5.I.229.236；5.I.229.237；5.I.229.238；5.I.229.239；5.I.229.154；5.I.229.157；5.I.229.166；5.I.229.169；5.I.229.172；5.I.229.175；5.I.229.240；5.I.229.244；5.I.230.228；5.I.230.229；5.I.230.230；5.I.230.231；5.I.230.236；5.I.230.237；5.I.230.238；5.I.230.239；5.I.230.154；5.I.230.157；5.I.230.166；5.I.230.169；5.I.230.172；5.I.230.175；5.I.230.240；5.I.230.244；5.I.231.228；5.I.231.229；5.I.231.230；5.I.231.231；5.I.231.236；5.I.231.237；5.I.231.238；5.I.231.239；5.I.231.154；5.I.231.157；5.I.231.166；5.I.231.169；5.I.231.172；5.I.231.175；5.I.231.240；5.I.231.244；5.I.236.228；5.I.236.229；5.I.236.230；5.I.236.231；5.I.236.236；5.I.236.237；5.I.236.238；5.I.236.239；5.I.236.154；5.I.236.157；5.I.236.166；5.I.236.169；5.I.236.172；5.I.236.175；5.I.236.240；5.I.236.244；5.I.237.228；5.I.237.229；5.I.237.230；5.I.237.231；5.I.237.236；5.I.237.237；5.I.237.238；5.I.237.239；5.I.237.154；5.I.237.157；5.I.237.166；5.I.237.169；5.I.237.172；5.I.237.175；5.I.237.240；5.I.237.244；5.I.238.228；5.I.238.229；5.I.238.230；5.I.238.231；5.I.238.236；5.I.238.237；5.I.238.238；5.I.238.239；5.I.238.154；5.I.238.157；5.I.238.166；5.I.238.169；5.I.238.172；5.I.238.175；5.I.238.240；5.I.238.244；5.I.239.228；5.I.239.229；5.I.239.230；5.I.239.231；5.I.239.236；5.I.239.237；5.I.239.238；5.I.239.239；5.I.239.154；5.I.239.157；5.I.239.166；5.I.239.169；5.I.239.172；5.I.239.175；5.I.239.240；5.I.239.244；5.I.154.228；5.I.154.229；5.I.154.230；5.I.154.231；5.I.154.236；5.I.154.237；5.I.154.238；5.I.154.239；5.I.154.154；5.I.154.157；5.I.154.166；5.I.154.169；5.I.154.172；5.I.154.175；5.I.154.240；5.I.154.244；5.I.157.228；5.I.157.229；5.I.157.230；5.I.157.231；5.I.157.236；5.I.157.237；5.I.157.238；5.I.157.239；5.I.157.154；5.I.157.157；5.I.157.166；5.I.157.169；5.I.157.172；5.I.157.175；5.I.157.240；5.I.157.244；5.I.166.228；5.I.166.229；5.I.166.230；5.I.166.231；5.I.166.236；5.I.166.237；5.I.166.238；5.I.166.239；5.I.166.154；5.I.166.157；5.I.166.166；5.I.166.169；5.I.166.172；5.I.166.175；5.I.166.240；5.I.166.244；5.I.169.228；5.I.169.229；5.I.169.230；5.I.169.231；5.I.169.236；5.I.169.237；5.I.169.238；5.I.169.239；5.I.169.154；5.I.169.157；5.I.169.166；5.I.169.169；5.I.169.172；5.I.169.175；5.I.169.240；5.I.169.244；5.I.172.228；5.I.172.229；5.I.172.230；5.I.172.231；5.I.172.236；5.I.172.237；5.I.172.238；5.I.172.239；5.I.172.154；5.I.172.157；5.I.172.166；5.I.172.169；5.I.172.172；5.I.172.175；5.I.172.240；5.I.172.244；5.I.175.228；5.I.175.229；5.I.175.230；5.I.175.231；5.I.175.236；5.I.175.237；5.I.175.238；5.I.175.239；5.I.175.154；5.I.175.157；5.I.175.166；5.I.175.169；5.I.175.172；5.I.175.175；5.I.175.240；5.I.175.244；5.I.240.228；5.I.240.229；5.I.240.230；5.I.240.231；5.I.240.236；5.I.240.237；5.I.240.238；5.I.240.239；5.I.240.154；5.I.240.157；5.I.240.166；5.I.240.169；5.I.240.172；5.I.240.175；5.I.240.240；5.I.240.244；5.I.244.228；5.I.244.229；5.I.244.230；5.I.244.231；5.I.244.236；5.I.244.237；5.I.244.238；5.I.244.239；5.I.244.154；5.I.244.157；5.I.244.166；5.I.244.169；5.I.244.172；5.I.244.175；5.I.244.240；5.I.244.244；5.J的前體藥物5.J.228.228； 5.J.228.229； 5.J.228.230； 5.J.228.231；5.J.228.236；5.J.228.237；5.J.228.238；5.J.228.239；5.J.228.154；5.J.228.157；5.J.228.166；5.J.228.169；5.J.228.172；5.J.228.175；5.J.228.240；5.J.228.244；5.J.229.228；5.J.229.229；5.J.229.230；5.J.229.231；5.J.229.236；5.J.229.237；5.J.229.238；5.J.229.239；5.J.229.154；5.J.229.157；5.J.229.166；5.J.229.169；5.J.229.172；5.J.229.175；5.J.229.240；5.J.229.244；5.J.230.228；5.J.230.229；5.J.230.230；5.J.230.231；5.J.230.236；5.J.230.237；5.J.230.238；5.J.230.239；5.J.230.154；5.J.230.157；5.J.230.166；5.J.230.169；5.J.230.172；5.J.230.175；5.J.230.240；5.J.230.244；5.J.231.228；5.J.231.229；5.J.231.230；5.J.231.231；5.J.231.236；5.J.231.237；5.J.231.238；5.J.231.239；5.J.231.154；5.J.231.157；5.J.231.166；5.J.231.169；5.J.231.172；5.J.231.175；5.J.231.240；5.J.231.244；5.J.236.228；5.J.236.229；5.J.236.230；5.J.236.231；5.J.236.236；5.J.236.237；5.J.236.238；5.J.236.239；5.J.236.154；5.J.236.157；5.J.236.166；5.J.236.169；5.J.236.172；5.J.236.175；5.J.236.240；5.J.236.244；5.J.237.228；5.J.237.229；5.J.237.230；5.J.237.231；5.J.237.236；5.J.237.237；5.J.237.238；5.J.237.239；5.J.237.154；5.J.237.157；5.J.237.166；5.J.237.169；5.J.237.172；5.J.237.175；5.J.237.240；5.J.237.244；5.J.238.228；5.J.238.229；5.J.238.230；5.J.238.231；5.J.238.236；5.J.238.237；5.J.238.238；5.J.238.239；5.J.238.154；5.J.238.157；5.J.238.166；5.J.238.169；5.J.238.172；5.J.238.175；5.J.238.240；5.J.238.244；5.J.239.228；5.J.239.229；5.J.239.230；5.J.239.231；5.J.239.236；5.J.239.237；5.J.239.238；5.J.239.239；5.J.239.154；5.J.239.157；5.J.239.166；5.J.239.169；5.J.239.172；5.J.239.175；5.J.239.240；5.J.239.244；5.J.154.228；5.J.154.229；5.J.154.230；5.J.154.231；5.J.154.236；5.J.154.237；5.J.154.238；5.J.154.239；5.J.154.154；5.J.154.157；5.J.154.166；5.J.154.169；5.J.154.172；5.J.154.175；5.J.154.240；5.J.154.244；5.J.157.228；5.J.157.229；5.J.157.230；5.J.157.231；5.J.157.236；5.J.157.237；5.J.157.238；5.J.157.239；5.J.157.154；5.J.157.157；5.J.157.166；5.J.157.169；5.J.157.172；5.J.157.175；5.J.157.240；5.J.157.244；5.J.166.228；5.J.166.229；5.J.166.230；5.J.166.231；5.J.166.236；5.J.166.237；5.J.166.238；5.J.166.239；5.J.166.154；5.J.166.157；5.J.166.166；5.J.166.169；5.J.166.172；5.J.166.175；5.J.166.240；5.J.166.244；5.J.169.228；5.J.169.229；5.J.169.230；5.J.169.231；5.J.169.236；5.J.169.237；5.J.169.238；5.J.169.239；5.J.169.154；5.J.169.157；5.J.169.166；5.J.169.169；5.J.169.172；5.J.169.175；5.J.169.240；5.J.169.244；5.J.172.228；5.J.172.229；5.J.172.230；5.J.172.231；5.J.172.236；5.J.172.237；5.J.172.238；5.J.172.239；5.J.172.154；5.J.172.157；5.J.172.166；5.J.172.169；5.J.172.172；5.J.172.175；5.J.172.240；5.J.172.244；5.J.175.228；5.J.175.229；5.J.175.230；5.J.175.231；5.J.175.236；5.J.175.237；5.J.175.238；5.J.175.239；5.J.175.154；5.J.175.157；5.J.175.166；5.J.175.169；5.J.175.172；5.J.175.175；5.J.175.240；5.J.175.244；5.J.240.228；5.J.240.229；5.J.240.230；5.J.240.231；5.J.240.236；5.J.240.237；5.J.240.238；5.J.240.239；5.J.240.154；5.J.240.157；5.J.240.166；5.J.240.169；5.J.240.172；5.J.240.175；5.J.240.240；5.J.240.244；5.J.244.228；5.J.244.229；5.J.244.230；5.J.244.231；5.J.244.236；5.J.244.237；5.J.244.238；5.J.244.239；5.J.244.154；5.J.244.157；5.J.244.166；5.J.244.169；5.J.244.172；5.J.244.175；5.J.244.240；5.J.244.244；5.L的前體藥物5.L.228.228； 5.L.228.229； 5.L.228.230； 5.L.228.231；5.L.228.236；5.L.228.237；5.L.228.238；5.L.228.239；5.L.228.154；5.L.228.157；5.L.228.166；5.L.228.169；5.L.228.172；5.L.228.175；5.L.228.240；5.L.228.244；5.L.229.228；5.L.229.229；5.L.229.230；5.L.229.231；5.L.229.236；5.L.229.237；5.L.229.238；5.L.229.239；5.L.229.154；5.L.229.157；5.L.229.166；5.L.229.169；5.L.229.172；5.L.229.175；5.L.229.240；5.L.229.244；5.L.230.228；5.L.230.229；5.L.230.230；5.L.230.231；5.L.230.236；5.L.230.237；5.L.230.238；5.L.230.239；5.L.230.154；5.L.230.157；5.L.230.166；5.L.230.169；5.L.230.172；5.L.230.175；5.L.230.240；5.L.230.244；5.L.231.228；5.L.231.229；5.L.231.230；5.L.231.231；5.L.231.236；5.L.231.237；5.L.231.238；5.L.231.239；5.L.231.154；5.L.231.157；5.L.231.166；5.L.231.169；5.L.231.172；5.L.231.175；5.L.231.240；5.L.231.244；5.L.236.228；5.L.236.229；5.L.236.230；5.L.236.231；5.L.236.236；5.L.236.237；5.L.236.238；5.L.236.239；5.L.236.154；5.L.236.157；5.L.236.166；5.L.236.169；5.L.236.172；5.L.236.175；5.L.236.240；5.L.236.244；5.L.237.228；5.L.237.229；5.L.237.230；5.L.237.231；5.L.237.236；5.L.237.237；5.L.237.238；5.L.237.239；5.L.237.154；5.L.237.157；5.L.237.166；5.L.237.169；5.L.237.172；5.L.237.175；5.L.237.240；5.L.237.244；5.L.238.228；5.L.238.229；5.L.238.230；5.L.238.231；5.L.238.236；5.L.238.237；5.L.238.238；5.L.238.239；5.L.238.154；5.L.238.157；5.L.238.166；5.L.238.169；5.L.238.172；5.L.238.175；5.L.238.240；5.L.238.244；5.L.239.228；5.L.239.229；5.L.239.230；5.L.239.231；5.L.239.236；5.L.239.237；5.L.239.238；5.L.239.239；5.L.239.154；5.L.239.157；5.L.239.166；5.L.239.169；5.L.239.172；5.L.239.175；5.L.239.240；5.L.239.244；5.L.154.228；5.L.154.229；5.L.154.230；5.L.154.231；5.L.154.236；5.L.154.237；5.L.154.238；5.L.154.239；5.L.154.154；5.L.154.157；5.L.154.166；5.L.154.169；5.L.154.172；5.L.154.175；5.L.154.240；5.L.154.244；5.L.157.228；5.L.157.229；5.L.157.230；5.L.157.231；5.L.157.236；5.L.157.237；5.L.157.238；5.L.157.239；5.L.157.154；5.L.157.157；5.L.157.166；5.L.157.169；5.L.157.172；5.L.157.175；5.L.157.240；5.L.157.244；5.L.166.228；5.L.166.229；5.L.166.230；5.L.166.231；5.L.166.236；5.L.166.237；5.L.166.238；5.L.166.239；5.L.166.154；5.L.166.157；5.L.166.166；5.L.166.169；5.L.166.172；5.L.166.175；5.L.166.240；5.L.166.244；5.L.169.228；5.L.169.229；5.L.169.230；5.L.169.231；5.L.169.236；5.L.169.237；5.L.169.238；5.L.169.239；5.L.169.154；5.L.169.157；5.L.169.166；5.L.169.169；5.L.169.172；5.L.169.175；5.L.169.240；5.L.169.244；5.L.172.228；5.L.172.229；5.L.172.230；5.L.172.231；5.L.172.236；5.L.172.237；5.L.172.238；5.L.172.239；5.L.172.154；5.L.172.157；5.L.172.166；5.L.172.169；5.L.172.172；5.L.172.175；5.L.172.240；5.L.172.244；5.L.175.228；5.L.175.229；5.L.175.230；5.L.175.231；5.L.175.236；5.L.175.237；5.L.175.238；5.L.175.239；5.L.175.154；5.L.175.157；5.L.175.166；5.L.175.169；5.L.175.172；5.L.175.175；5.L.175.240；5.L.175.244；5.L.240.228；5.L.240.229；5.L.240.230；5.L.240.231；5.L.240.236；5.L.240.237；5.L.240.238；5.L.240.239；5.L.240.154；5.L.240.157；5.L.240.166；5.L.240.169；5.L.240.172；5.L.240.175；5.L.240.240；5.L.240.244；5.L.244.228；5.L.244.229；5.L.244.230；5.L.244.231；5.L.244.236；5.L.244.237；5.L.244.238；5.L.244.239；5.L.244.154；5.L.244.157；5.L.244.166；5.L.244.169；5.L.244.172；5.L.244.175；5.L.244.240；5.L.244.244；5.O的前體藥物5.O.228.228； 5.O.228.229； 5.O.228.230； 5.O.228.231；5.O.228.236；5.O.228.237；5.O.228.238；5.O.228.239；5.O.228.154；5.O.228.157；5.O.228.166；5.O.228.169；5.O.228.172；5.O.228.175；5.O.228.240；5.O.228.244；5.O.229.228；5.O.229.229；5.O.229.230；5.O.229.231；5.O.229.236；5.O.229.237；5.O.229.238；5.O.229.239；5.O.229.154；5.O.229.157；5.O.229.166；5.O.229.169；5.O.229.172；5.O.229.175；5.O.229.240；5.O.229.244；5.O.230.228；5.O.230.229；5.O.230.230；5.O.230.231；5.O.230.236；5.O.230.237；5.O.230.238；5.O.230.239；5.O.230.154；5.O.230.157；5.O.230.166；5.O.230.169；5.O.230.172；5.O.230.175；5.O.230.240；5.O.230.244；5.O.231.228；5.O.231.229；5.O.231.230；5.O.231.231；5.O.231.236；5.O.231.237；5.O.231.238；5.O.231.239；5.O.231.154；5.O.231.157；5.O.231.166；5.O.231.169；5.O.231.172；5.O.231.175；5.O.231.240；5.O.231.244；5.O.236.228；5.O.236.229；5.O.236.230；5.O.236.231；5.O.236.236；5.O.236.237；5.O.236.238；5.O.236.239；5.O.236.154；5.O.236.157；5.O.236.166；5.O.236.169；5.O.236.172；5.O.236.175；5.O.236.240；5.O.236.244；5.O.237.228；5.O.237.229；5.O.237.230；5.O.237.231；5.O.237.236；5.O.237.237；5.O.237.238；5.O.237.239；5.O.237.154；5.O.237.157；5.O.237.166；5.O.237.169；5.O.237.172；5.O.237.175；5.O.237.240；5.O.237.244；5.O.238.228；5.O.238.229；5.O.238.230；5.O.238.231；5.O.238.236；5.O.238.237；5.O.238.238；5.O.238.239；5.O.238.154；5.O.238.157；5.O.238.166；5.O.238.169；5.O.238.172；5.O.238.175；5.O.238.240；5.O.238.244；5.O.239.228；5.O.239.229；5.O.239.230；5.O.239.231；5.O.239.236；5.O.239.237；5.O.239.238；5.O.239.239；5.O.239.154；5.O.239.157；5.O.239.166；5.O.239.169；5.O.239.172；5.O.239.175；5.O.239.240；5.O.239.244；5.O.154.228；5.O.154.229；5.O.154.230；5.O.154.231；5.O.154.236；5.O.154.237；5.O.154.238；5.O.154.239；5.O.154.154；5.O.154.157；5.O.154.166；5.O.154.169；5.O.154.172；5.O.154.175；5.O.154.240；5.O.154.244；5.O.157.228；5.O.157.229；5.O.157.230；5.O.157.231；5.O.157.236；5.O.157.237；5.O.157.238；5.O.157.239；5.O.157.154；5.O.157.157；5.O.157.166；5.O.157.169；5.O.157.172；5.O.157.175；5.O.157.240；5.O.157.244；5.O.166.228；5.O.166.229；5.O.166.230；5.O.166.231；5.O.166.236；5.O.166.237；5.O.166.238；5.O.166.239；5.O.166.154；5.O.166.157；5.O.166.166；5.O.166.169；5.O.166.172；5.O.166.175；5.O.166.240；5.O.166.244；5.O.169.228；5.O.169.229；5.O.169.230；5.O.169.231；5.O.169.236；5.O.169.237；5.O.169.238；5.O.169.239；5.O.169.154；5.O.169.157；5.O.169.166；5.O.169.169；5.O.169.172；5.O.169.175；5.O.169.240；5.O.169.244；5.O.172.228；5.O.172.229；5.O.172.230；5.O.172.231；5.O.172.236；5.O.172.237；5.O.172.238；5.O.172.239；5.O.172.154；5.O.172.157；5.O.172.166；5.O.172.169；5.O.172.172；5.O.172.175；5.O.172.240；5.O.172.244；5.O.175.228；5.O.175.229；5.O.175.230；5.O.175.231；5.O.175.236；5.O.175.237；5.O.175.238；5.O.175.239；5.O.175.154；5.O.175.157；5.O.175.166；5.O.175.169；5.O.175.172；5.O.175.175；5.O.175.240；5.O.175.244；5.O.240.228；5.O.240.229；5.O.240.230；5.O.240.231；5.O.240.236；5.O.240.237；5.O.240.238；5.O.240.239；5.O.240.154；5.O.240.157；5.O.240.166；5.O.240.169；5.O.240.172；5.O.240.175；5.O.240.240；5.O.240.244；5.O.244.228；5.O.244.229；5.O.244.230；5.O.244.231；5.O.244.236；5.O.244.237；5.O.244.238；5.O.244.239；5.O.244.154；5.O.244.157；5.O.244.166；5.O.244.169；5.O.244.172；5.O.244.175；5.O.244.240；5.O.244.244；5.P的前體藥物5.P.228.228； 5.P.228.229； 5.P.228.230； 5.P.228.231；5.P.228.236；5.P.228.237；5.P.228.238；5.P.228.239；5.P.228.154；5.P.228.157；5.P.228.166；5.P.228.169；5.P.228.172；5.P.228.175；5.P.228.240；5.P.228.244；5.P.229.228；5.P.229.229；5.P.229.230；5.P.229.231；5.P.229.236；5.P.229.237；5.P.229.238；5.P.229.239；5.P.229.154；5.P.229.157；5.P.229.166；5.P.229.169；5.P.229.172；5.P.229.175；5.P.229.240；5.P.229.244；5.P.230.228；5.P.230.229；5.P.230.230；5.P.230.231；5.P.230.236；5.P.230.237；5.P.230.238；5.P.230.239；5.P.230.154；5.P.230.157；5.P.230.166；5.P.230.169；5.P.230.172；5.P.230.175；5.P.230.240；5.P.230.244；5.P.231.228；5.P.231.229；5.P.231.230；5.P.231.231；5.P.231.236；5.P.231.237；5.P.231.238；5.P.231.239；5.P.231.154；5.P.231.157；5.P.231.166；5.P.231.169；5.P.231.172；5.P.231.175；5.P.231.240；5.P.231.244；5.P.236.228；5.P.236.229；5.P.236.230；5.P.236.231；5.P.236.236；5.P.236.237；5.P.236.238；5.P.236.239；5.P.236.154；5.P.236.157；5.P.236.166；5.P.236.169；5.P.236.172；5.P.236.175；5.P.236.240；5.P.236.244；5.P.237.228；5.P.237.229；5.P.237.230；5.P.237.231；5.P.237.236；5.P.237.237；5.P.237.238；5.P.237.239；5.P.237.154；5.P.237.157；5.P.237.166；5.P.237.169；5.P.237.172；5.P.237.175；5.P.237.240；5.P.237.244；5.P.238.228；5.P.238.229；5.P.238.230；5.P.238.231；5.P.238.236；5.P.238.237；5.P.238.238；5.P.238.239；5.P.238.154；5.P.238.157；5.P.238.166；5.P.238.169；5.P.238.172；5.P.238.175；5.P.238.240；5.P.238.244；5.P.239.228；5.P.239.229；5.P.239.230；5.P.239.231；5.P.239.236；5.P.239.237；5.P.239.238；5.P.239.239；5.P.239.154；5.P.239.157；5.P.239.166；5.P.239.169；5.P.239.172；5.P.239.175；5.P.239.240；5.P.239.244；5.P.154.228；5.P.154.229；5.P.154.230；5.P.154.231；5.P.154.236；5.P.154.237；5.P.154.238；5.P.154.239；5.P.154.154；5.P.154.157；5.P.154.166；5.P.154.169；5.P.154.172；5.P.154.175；5.P.154.240；5.P.154.244；5.P.157.228；5.P.157.229；5.P.157.230；5.P.157.231；5.P.157.236；5.P.157.237；5.P.157.238；5.P.157.239；5.P.157.154；5.P.157.157；5.P.157.166；5.P.157.169；5.P.157.172；5.P.157.175；5.P.157.240；5.P.157.244；5.P.166.228；5.P.166.229；5.P.166.230；5.P.166.231；5.P.166.236；5.P.166.237；5.P.166.238；5.P.166.239；5.P.166.154；5.P.166.157；5.P.166.166；5.P.166.169；5.P.166.172；5.P.166.175；5.P.166.240；5.P.166.244；5.P.169.228；5.P.169.229；5.P.169.230；5.P.169.231；5.P.169.236；5.P.169.237；5.P.169.238；5.P.169.239；5.P.169.154；5.P.169.157；5.P.169.166；5.P.169.169；5.P.169.172；5.P.169.175；5.P.169.240；5.P.169.244；5.P.172.228；5.P.172.229；5.P.172.230；5.P.172.231；5.P.172.236；5.P.172.237；5.P.172.238；5.P.172.239；5.P.172.154；5.P.172.157；5.P.172.166；5.P.172.169；5.P.172.172；5.P.172.175；5.P.172.240；5.P.172.244；5.P.175.228；5.P.175.229；5.P.175.230；5.P.175.231；5.P.175.236；5.P.175.237；5.P.175.238；5.P.175.239；5.P.175.154；5.P.175.157；5.P.175.166；5.P.175.169；5.P.175.172；5.P.175.175；5.P.175.240；5.P.175.244；5.P.240.228；5.P.240.229；5.P.240.230；5.P.240.231；5.P.240.236；5.P.240.237；5.P.240.238；5.P.240.239；5.P.240.154；5.P.240.157；5.P.240.166；5.P.240.169；5.P.240.172；5.P.240.175；5.P.240.240；5.P.240.244；5.P.244.228；5.P.244.229；5.P.244.230；5.P.244.231；5.P.244.236；5.P.244.237；5.P.244.238；5.P.244.239；5.P.244.154；5.P.244.157；5.P.244.166；5.P.244.169；5.P.244.172；5.P.244.175；5.P.244.240；5.P.244.244；5.U的前體藥物5.U.228.228； 5.U.228.229； 5.U.228.230； 5.U.228.231；5.U.228.236；5.U.228.237；5.U.228.238；5.U.228.239；5.U.228.154；5.U.228.157；5.U.228.166；5.U.228.169；5.U.228.172；5.U.228.175；5.U.228.240；5.U.228.244；5.U.229.228；5.U.229.229；5.U.229.230；5.U.229.231；5.U.229.236；5.U.229.237；5.U.229.238；5.U.229.239；5.U.229.154；5.U.229.157；5.U.229.166；5.U.229.169；5.U.229.172；5.U.229.175；5.U.229.240；5.U.229.244；5.U.230.228；5.U.230.229；5.U.230.230；5.U.230.231；5.U.230.236；5.U.230.237；5.U.230.238；5.U.230.239；5.U.230.154；5.U.230.157；5.U.230.166；5.U.230.169；5.U.230.172；5.U.230.175；5.U.230.240；5.U.230.244；5.U.231.228；5.U.231.229；5.U.231.230；5.U.231.231；5.U.231.236；5.U.231.237；5.U.231.238；5.U.231.239；5.U.231.154；5.U.231.157；5.U.231.166；5.U.231.169；5.U.231.172；5.U.231.175；5.U.231.240；5.U.231.244；5.U.236.228；5.U.236.229；5.U.236.230；5.U.236.231；5.U.236.236；5.U.236.237；5.U.236.238；5.U.236.239；5.U.236.154；5.U.236.157；5.U.236.166；5.U.236.169；5.U.236.172；5.U.236.175；5.U.236.240；5.U.236.244；5.U.237.228；5.U.237.229；5.U.237.230；5.U.237.231；5.U.237.236；5.U.237.237；5.U.237.238；5.U.237.239；5.U.237.154；5.U.237.157；5.U.237.166；5.U.237.169；5.U.237.172；5.U.237.175；5.U.237.240；5.U.237.244；5.U.238.228；5.U.238.229；5.U.238.230；5.U.238.231；5.U.238.236；5.U.238.237；5.U.238.238；5.U.238.239；5.U.238.154；5.U.238.157；5.U.238.166；5.U.238.169；5.U.238.172；5.U.238.175；5.U.238.240；5.U.238.244；5.U.239.228；5.U.239.229；5.U.239.230；5.U.239.231；5.U.239.236；5.U.239.237；5.U.239.238；5.U.239.239；5.U.239.154；5.U.239.157；5.U.239.166；5.U.239.169；5.U.239.172；5.U.239.175；5.U.239.240；5.U.239.244；5.U.154.228；5.U.154.229；5.U.154.230；5.U.154.231；5.U.154.236；5.U.154.237；5.U.154.238；5.U.154.239；5.U.154.154；5.U.154.157；5.U.154.166；5.U.154.169；5.U.154.172；5.U.154.175；5.U.154.240；5.U.154.244；5.U.157.228；5.U.157.229；5.U.157.230；5.U.157.231；5.U.157.236；5.U.157.237；5.U.157.238；5.U.157.239；5.U.157.154；5.U.157.157；5.U.157.166；5.U.157.169；5.U.157.172；5.U.157.175；5.U.157.240；5.U.157.244；5.U.166.228；5.U.166.229；5.U.166.230；5.U.166.231；5.U.166.236；5.U.166.237；5.U.166.238；5.U.166.239；5.U.166.154；5.U.166.157；5.U.166.166；5.U.166.169；5.U.166.172；5.U.166.175；5.U.166.240；5.U.166.244；5.U.169.228；5.U.169.229；5.U.169.230；5.U.169.231；5.U.169.236；5.U.169.237；5.U.169.238；5.U.169.239；5.U.169.154；5.U.169.157；5.U.169.166；5.U.169.169；5.U.169.172；5.U.169.175；5.U.169.240；5.U.169.244；5.U.172.228；5.U.172.229；5.U.172.230；5.U.172.231；5.U.172.236；5.U.172.237；5.U.172.238；5.U.172.239；5.U.172.154；5.U.172.157；5.U.172.166；5.U.172.169；5.U.172.172；5.U.172.175；5.U.172.240；5.U.172.244；5.U.175.228；5.U.175.229；5.U.175.230；5.U.175.231；5.U.175.236；5.U.175.237；5.U.175.238；5.U.175.239；5.U.175.154；5.U.175.157；5.U.175.166；5.U.175.169；5.U.175.172；5.U.175.175；5.U.175.240；5.U.175.244；5.U.240.228；5.U.240.229；5.U.240.230；5.U.240.231；5.U.240.236；5.U.240.237；5.U.240.238；5.U.240.239；5.U.240.154；5.U.240.157；5.U.240.166；5.U.240.169；5.U.240.172；5.U.240.175；5.U.240.240；5.U.240.244；5.U.244.228；5.U.244.229；5.U.244.230；5.U.244.231；5.U.244.236；5.U.244.237；5.U.244.238；5.U.244.239；5.U.244.154；5.U.244.157；5.U.244.166；5.U.244.169；5.U.244.172；5.U.244.175；5.U.244.240；5.U.244.244；5.W的前體藥物5.W.228.228； 5.W.228.229； 5.W.228.230； 5.W.228.231；5.W.228.236；5.W.228.237；5.W.228.238；5.W.228.239；5.W.228.154；5.W.228.157；5.W.228.166；5.W.228.169；5.W.228.172；5.W.228.175；5.W.228.240；5.W.228.244；5.W.229.228；5.W.229.229；5.W.229.230；5.W.229.231；5.W.229.236；5.W.229.237；5.W.229.238；5.W.229.239；5.W.229.154；5.W.229.157；5.W.229.166；5.W.229.169；5.W.229.172；5.W.229.175；5.W.229.240；5.W.229.244；5.W.230.228；5.W.230.229；5.W.230.230；5.W.230.231；5.W.230.236；5.W.230.237；5.W.230.238；5.W.230.239；5.W.230.154；5.W.230.157；5.W.230.166；5.W.230.169；5.W.230.172；5.W.230.175；5.W.230.240；5.W.230.244；5.W.231.228；5.W.231.229；5.W.231.230；5.W.231.231；5.W.231.236；5.W.231.237；5.W.231.238；5.W.231.239；5.W.231.154；5.W.231.157；5.W.231.166；5.W.231.169；5.W.231.172；5.W.231.175；5.W.231.240；5.W.231.244；5.W.236.228；5.W.236.229；5.W.236.230；5.W.236.231；5.W.236.236；5.W.236.237；5.W.236.238；5.W.236.239；5.W.236.154；5.W.236.157；5.W.236.166；5.W.236.169；5.W.236.172；5.W.236.175；5.W.236.240；5.W.236.244；5.W.237.228；5.W.237.229；5.W.237.230；5.W.237.231；5.W.237.236；5.W.237.237；5.W.237.238；5.W.237.239；5.W.237.154；5.W.237.157；5.W.237.166；5.W.237.169；5.W.237.172；5.W.237.175；5.W.237.240；5.W.237.244；5.W.238.228；5.W.238.229；5.W.238.230；5.W.238.231；5.W.238.236；5.W.238.237；5.W.238.238；5.W.238.239；5.W.238.154；5.W.238.157；5.W.238.166；5.W.238.169；5.W.238.172；5.W.238.175；5.W.238.240；5.W.238.244；5.W.239.228；5.W.239.229；5.W.239.230；5.W.239.231；5.W.239.236；5.W.239.237；5.W.239.238；5.W.239.239；5.W.239.154；5.W.239.157；5.W.239.166；5.W.239.169；5.W.239.172；5.W.239.175；5.W.239.240；5.W.239.244；5.W.154.228；5.W.154.229；5.W.154.230；5.W.154.231；5.W.154.236；5.W.154.237；5.W.154.238；5.W.154.239；5.W.154.154；5.W.154.157；5.W.154.166；5.W.154.169；5.W.154.172；5.W.154.175；5.W.154.240；5.W.154.244；5.W.157.228；5.W.157.229；5.W.157.230；5.W.157.231；5.W.157.236；5.W.157.237；5.W.157.238；5.W.157.239；5.W.157.154；5.W.157.157；5.W.157.166；5.W.157.169；5.W.157.172；5.W.157.175；5.W.157.240；5.W.157.244；5.W.166.228；5.W.166.229；5.W.166.230；5.W.166.231；5.W.166.236；5.W.166.237；5.W.166.238；5.W.166.239；5.W.166.154；5.W.166.157；5.W.166.166；5.W.166.169；5.W.166.172；5.W.166.175；5.W.166.240；5.W.166.244；5.W.169.228；5.W.169.229；5.W.169.230；5.W.169.231；5.W.169.236；5.W.169.237；5.W.169.238；5.W.169.239；5.W.169.154；5.W.169.157；5.W.169.166；5.W.169.169；5.W.169.172；5.W.169.175；5.W.169.240；5.W.169.244；5.W.172.228；5.W.172.229；5.W.172.230；5.W.172.231；5.W.172.236；5.W.172.237；5.W.172.238；5.W.172.239；5.W.172.154；5.W.172.157；5.W.172.166；5.W.172.169；5.W.172.172；5.W.172.175；5.W.172.240；5.W.172.244；5.W.175.228；5.W.175.229；5.W.175.230；5.W.175.231；5.W.175.236；5.W.175.237；5.W.175.238；5.W.175.239；5.W.175.154；5.W.175.157；5.W.175.166；5.W.175.169；5.W.175.172；5.W.175.175；5.W.175.240；5.W.175.244；5.W.240.228；5.W.240.229；5.W.240.230；5.W.240.231；5.W.240.236；5.W.240.237；5.W.240.238；5.W.240.239；5.W.240.154；5.W.240.157；5.W.240.166；5.W.240.169；5.W.240.172；5.W.240.175；5.W.240.240；5.W.240.244；5.W.244.228；5.W.244.229；5.W.244.230；5.W.244.231；5.W.244.236；5.W.244.237；5.W.244.238；5.W.244.239；5.W.244.154；5.W.244.157；5.W.244.166；5.W.244.169；5.W.244.172；5.W.244.175；5.W.244.240；5.W.244.244；5.Y的前體藥物
5.Y.228.228； 5.Y.228.229； 5.Y.228.230； 5.Y.228.231；5.Y.228.236；5.Y.228.237；5.Y.228.238；5.Y.228.239；5.Y.228.154；5.Y.228.157；5.Y.228.166；5.Y.228.169；5.Y.228.172；5.Y.228.175；5.Y.228.240；5.Y.228.244；5.Y.229.228；5.Y.229.229；5.Y.229.230；5.Y.229.231；5.Y.229.236；5.Y.229.237；5.Y.229.238；5.Y.229.239；5.Y.229.154；5.Y.229.157；5.Y.229.166；5.Y.229.169；5.Y.229.172；5.Y.229.175；5.Y.229.240；5.Y.229.244；5.Y.230.228；5.Y.230.229；5.Y.230.230；5.Y.230.231；5.Y.230.236；5.Y.230.237；5.Y.230.238；5.Y.230.239；5.Y.230.154；5.Y.230.157；5.Y.230.166；5.Y.230.169；5.Y.230.172；5.Y.230.175；5.Y.230.240；5.Y.230.244；5.Y.231.228；5.Y.231.229；5.Y.231.230；5.Y.231.231；5.Y.231.236；5.Y.231.237；5.Y.231.238；5.Y.231.239；5.Y.231.154；5.Y.231.157；5.Y.231.166；5.Y.231.169；5.Y.231.172；5.Y.231.175；5.Y.231.240；5.Y.231.244；5.Y.236.228；5.Y.236.229；5.Y.236.230；5.Y.236.231；5.Y.236.236；5.Y.236.237；5.Y.236.238；5.Y.236.239；5.Y.236.154；5.Y.236.157；5.Y.236.166；5.Y.236.169；5.Y.236.172；5.Y.236.175；5.Y.236.240；5.Y.236.244；5.Y.237.228；5.Y.237.229；5.Y.237.230；5.Y.237.231；5.Y.237.236；5.Y.237.237；5.Y.237.238；5.Y.237.239；5.Y.237.154；5.Y.237.157；5.Y.237.166；5.Y.237.169；5.Y.237.172；5.Y.237.175；5.Y.237.240；5.Y.237.244；5.Y.238.228；5.Y.238.229；5.Y.238.230；5.Y.238.231；5.Y.238.236；5.Y.238.237；5.Y.238.238；5.Y.238.239；5.Y.238.154；5.Y.238.157；5.Y.238.166；5.Y.238.169；5.Y.238.172；5.Y.238.175；5.Y.238.240；5.Y.238.244；5.Y.239.228；5.Y.239.229；5.Y.239.230；5.Y.239.231；5.Y.239.236；5.Y.239.237；5.Y.239.238；5.Y.239.239；5.Y.239.154；5.Y.239.157；5.Y.239.166；5.Y.239.169；5.Y.239.172；5.Y.239.175；5.Y.239.240；5.Y.239.244；5.Y.154.228；5.Y.154.229；5.Y.154.230；5.Y.154.231；5.Y.154.236；5.Y.154.237；5.Y.154.238；5.Y.154.239；5.Y.154.154；5.Y.154.157；5.Y.154.166；5.Y.154.169；5.Y.154.172；5.Y.154.175；5.Y.154.240；5.Y.154.244；5.Y.157.228；5.Y.157.229；5.Y.157.230；5.Y.157.231；5.Y.157.236；5.Y.157.237；5.Y.157.238；5.Y.157.239；5.Y.157.154；5.Y.157.157；5.Y.157.166；5.Y.157.169；5.Y.157.172；5.Y.157.175；5.Y.157.240；5.Y.157.244；5.Y.166.228；5.Y.166.229；5.Y.166.230；5.Y.166.231；5.Y.166.236；5.Y.166.237；5.Y.166.238；5.Y.166.239；5.Y.166.154；5.Y.166.157；5.Y.166.166；5.Y.166.169；5.Y.166.172；5.Y.166.175；5.Y.166.240；5.Y.166.244；5.Y.169.228；5.Y.169.229；5.Y.169.230；5.Y.169.231；5.Y.169.236；5.Y.169.237；5.Y.169.238；5.Y.169.239；5.Y.169.154；5.Y.169.157；5.Y.169.166；5.Y.169.169；5.Y.169.172；5.Y.169.175；5.Y.169.240；5.Y.169.244；5.Y.172.228；5.Y.172.229；5.Y.172.230；5.Y.172.231；5.Y.172.236；5.Y.172.237；5.Y.172.238；5.Y.172.239；5.Y.172.154；5.Y.172.157；5.Y.172.166；5.Y.172.169；5.Y.172.172；5.Y.172.175；5.Y.172.240；5.Y.172.244；5.Y.175.228；5.Y.175.229；5.Y.175.230；5.Y.175.231；5.Y.175.236；5.Y.175.237；5.Y.175.238；5.Y.175.239；5.Y.175.154；5.Y.175.157；5.Y.175.166；5.Y.175.169；5.Y.175.172；5.Y.175.175；5.Y.175.240；5.Y.175.244；5.Y.240.228；5.Y.240.229；5.Y.240.230；5.Y.240.231；5.Y.240.236；5.Y.240.237；5.Y.240.238；5.Y.240.239；5.Y.240.154；5.Y.240.157；5.Y.240.166；5.Y.240.169；5.Y.240.172；5.Y.240.175；5.Y.240.240；5.Y.240.244；5.Y.244.228；5.Y.244.229；5.Y.244.230；5.Y.244.231；5.Y.244.236；5.Y.244.237；5.Y.244.238；5.Y.244.239；5.Y.244.154；5.Y.244.157；5.Y.244.166；5.Y.244.169；5.Y.244.172；5.Y.244.175；5.Y.244.240；5.Y.244.244；6.B的前體藥物6.B.228.228； 6.B.228.229； 6.B.228.230； 6.B.228.231；6.B.228.236；6.B.228.237；6.B.228.238；6.B.228.239；6.B.228.154；6.B.228.157；6.B.228.166；6.B.228.169；6.B.228.172；6.B.228.175；6.B.228.240；6.B.228.244；6.B.229.228；6.B.229.229；6.B.229.230；6.B.229.231；6.B.229.236；6.B.229.237；6.B.229.238；6.B.229.239；6.B.229.154；6.B.229.157；6.B.229.166；6.B.229.169；6.B.229.172；6.B.229.175；6.B.229.240；6.B.229.244；6.B.230.228；6.B.230.229；6.B.230.230；6.B.230.231；6.B.230.236；6.B.230.237；6.B.230.238；6.B.230.239；6.B.230.154；6.B.230.157；6.B.230.166；6.B.230.169；6.B.230.172；6.B.230.175；6.B.230.240；6.B.230.244；6.B.231.228；6.B.231.229；6.B.231.230；6.B.231.231；6.B.231.236；6.B.231.237；6.B.231.238；6.B.231.239；6.B.231.154；6.B.231.157；6.B.231.166；6.B.231.169；6.B.231.172；6.B.231.175；6.B.231.240；6.B.231.244；6.B.236.228；6.B.236.229；6.B.236.230；6.B.236.231；6.B.236.236；6.B.236.237；6.B.236.238；6.B.236.239；6.B.236.154；6.B.236.157；6.B.236.166；6.B.236.169；6.B.236.172；6.B.236.175；6.B.236.240；6.B.236.244；6.B.237.228；6.B.237.229；6.B.237.230；6.B.237.231；6.B.237.236；6.B.237.237；6.B.237.238；6.B.237.239；6.B.237.154；6.B.237.157；6.B.237.166；6.B.237.169；6.B.237.172；6.B.237.175；6.B.237.240；6.B.237.244；6.B.238.228；6.B.238.229；6.B.238.230；6.B.238.231；6.B.238.236；6.B.238.237；6.B.238.238；6.B.238.239；6.B.238.154；6.B.238.157；6.B.238.166；6.B.238.169；6.B.238.172；6.B.238.175；6.B.238.240；6.B.238.244；6.B.239.228；6.B.239.229；6.B.239.230；6.B.239.231；6.B.239.236；6.B.239.237；6.B.239.238；6.B.239.239；6.B.239.154；6.B.239.157；6.B.239.166；6.B.239.169；6.B.239.172；6.B.239.175；6.B.239.240；6.B.239.244；6.B.154.228；6.B.154.229；6.B.154.230；6.B.154.231；6.B.154.236；6.B.154.237；6.B.154.238；6.B.154.239；6.B.154.154；6.B.154.157；6.B.154.166；6.B.154.169；6.B.154.172；6.B.154.175；6.B.154.240；6.B.154.244；6.B.157.228；6.B.157.229；6.B.157.230；6.B.157.231；6.B.157.236；6.B.157.237；6.B.157.238；6.B.157.239；6.B.157.154；6.B.157.157；6.B.157.166；6.B.157.169；6.B.157.172；6.B.157.175；6.B.157.240；6.B.157.244；6.B.166.228；6.B.166.229；6.B.166.230；6.B.166.231；6.B.166.236；6.B.166.237；6.B.166.238；6.B.166.239；6.B.166.154；6.B.166.157；6.B.166.166；6.B.166.169；6.B.166.172；6.B.166.175；6.B.166.240；6.B.166.244；6.B.169.228；6.B.169.229；6.B.169.230；6.B.169.231；6.B.169.236；6.B.169.237；6.B.169.238；6.B.169.239；6.B.169.154；6.B.169.157；6.B.169.166；6.B.169.169；6.B.169.172；6.B.169.175；6.B.169.240；6.B.169.244；6.B.172.228；6.B.172.229；6.B.172.230；6.B.172.231；6.B.172.236；6.B.172.237；6.B.172.238；6.B.172.239；6.B.172.154；6.B.172.157；6.B.172.166；6.B.172.169；6.B.172.172；6.B.172.175；6.B.172.240；6.B.172.244；6.B.175.228；6.B.175.229；6.B.175.230；6.B.175.231；6.B.175.236；6.B.175.237；6.B.175.238；6.B.175.239；6.B.175.154；6.B.175.157；6.B.175.166；6.B.175.169；6.B.175.172；6.B.175.175；6.B.175.240；6.B.175.244；6.B.240.228；6.B.240.229；6.B.240.230；6.B.240.231；6.B.240.236；6.B.240.237；6.B.240.238；6.B.240.239；6.B.240.154；6.B.240.157；6.B.240.166；6.B.240.169；6.B.240.172；6.B.240.175；6.B.240.240；6.B.240.244；6.B.244.228；6.B.244.229；6.B.244.230；6.B.244.231；6.B.244.236；6.B.244.237；6.B.244.238；6.B.244.239；6.B.244.154；6.B.244.157；6.B.244.166；6.B.244.169；6.B.244.172；6.B.244.175；6.B.244.240；6.B.244.244；6.D的前體藥物6.D.228.228； 6.D.228.229； 6.D.228.230； 6.D.228.231；6.D.228.236；6.D.228.237；6.D.228.238；6.D.228.239；6.D.228.154；6.D.228.157；6.D.228.166；6.D.228.169；6.D.228.172；6.D.228.175；6.D.228.240；6.D.228.244；6.D.229.228；6.D.229.229；6.D.229.230；6.D.229.231；6.D.229.236；6.D.229.237；6.D.229.238；6.D.229.239；6.D.229.154；6.D.229.157；6.D.229.166；6.D.229.169；6.D.229.172；6.D.229.175；6.D.229.240；6.D.229.244；6.D.230.228；6.D.230.229；6.D.230.230；6.D.230.231；6.D.230.236；6.D.230.237；6.D.230.238；6.D.230.239；6.D.230.154；6.D.230.157；6.D.230.166；6.D.230.169；6.D.230.172；6.D.230.175；6.D.230.240；6.D.230.244；6.D.231.228；6.D.231.229；6.D.231.230；6.D.231.231；6.D.231.236；6.D.231.237；6.D.231.238；6.D.231.239；6.D.231.154；6.D.231.157；6.D.231.166；6.D.231.169；6.D.231.172；6.D.231.175；6.D.231.240；6.D.231.244；6.D.236.228；6.D.236.229；6.D.236.230；6.D.236.231；6.D.236.236；6.D.236.237；6.D.236.238；6.D.236.239；6.D.236.154；6.D.236.157；6.D.236.166；6.D.236.169；6.D.236.172；6.D.236.175；6.D.236.240；6.D.236.244；6.D.237.228；6.D.237.229；6.D.237.230；6.D.237.231；6.D.237.236；6.D.237.237；6.D.237.238；6.D.237.239；6.D.237.154；6.D.237.157；6.D.237.166；6.D.237.169；6.D.237.172；6.D.237.175；6.D.237.240；6.D.237.244；6.D.238.228；6.D.238.229；6.D.238.230；6.D.238.231；6.D.238.236；6.D.238.237；6.D.238.238；6.D.238.239；6.D.238.154；6.D.238.157；6.D.238.166；6.D.238.169；6.D.238.172；6.D.238.175；6.D.238.240；6.D.238.244；6.D.239.228；6.D.239.229；6.D.239.230；6.D.239.231；6.D.239.236；6.D.239.237；6.D.239.238；6.D.239.239；6.D.239.154；6.D.239.157；6.D.239.166；6.D.239.169；6.D.239.172；6.D.239.175；6.D.239.240；6.D.239.244；6.D.154.228；6.D.154.229；6.D.154.230；6.D.154.231；6.D.154.236；6.D.154.237；6.D.154.238；6.D.154.239；6.D.154.154；6.D.154.157；6.D.154.166；6.D.154.169；6.D.154.172；6.D.154.175；6.D.154.240；6.D.154.244；6.D.157.228；6.D.157.229；6.D.157.230；6.D.157.231；6.D.157.236；6.D.157.237；6.D.157.238；6.D.157.239；6.D.157.154；6.D.157.157；6.D.157.166；6.D.157.169；6.D.157.172；6.D.157.175；6.D.157.240；6.D.157.244；6.D.166.228；6.D.166.229；6.D.166.230；6.D.166.231；6.D.166.236；6.D.166.237；6.D.166.238；6.D.166.239；6.D.166.154；6.D.166.157；6.D.166.166；6.D.166.169；6.D.166.172；6.D.166.175；6.D.166.240；6.D.166.244；6.D.169.228；6.D.169.229；6.D.169.230；6.D.169.231；6.D.169.236；6.D.169.237；6.D.169.238；6.D.169.239；6.D.169.154；6.D.169.157；6.D.169.166；6.D.169.169；6.D.169.172；6.D.169.175；6.D.169.240；6.D.169.244；6.D.172.228；6.D.172.229；6.D.172.230；6.D.172.231；6.D.172.236；6.D.172.237；6.D.172.238；6.D.172.239；6.D.172.154；6.D.172.157；6.D.172.166；6.D.172.169；6.D.172.172；6.D.172.175；6.D.172.240；6.D.172.244；6.D.175.228；6.D.175.229；6.D.175.230；6.D.175.231；6.D.175.236；6.D.175.237；6.D.175.238；6.D.175.239；6.D.175.154；6.D.175.157；6.D.175.166；6.D.175.169；6.D.175.172；6.D.175.175；6.D.175.240；6.D.175.244；6.D.240.228；6.D.240.229；6.D.240.230；6.D.240.231；6.D.240.236；6.D.240.237；6.D.240.238；6.D.240.239；6.D.240.154；6.D.240.157；6.D.240.166；6.D.240.169；6.D.240.172；6.D.240.175；6.D.240.240；6.D.240.244；6.D.244.228；6.D.244.229；6.D.244.230；6.D.244.231；6.D.244.236；6.D.244.237；6.D.244.238；6.D.244.239；6.D.244.154；6.D.244.157；6.D.244.166；6.D.244.169；6.D.244.172；6.D.244.175；6.D.244.240；6.D.244.244；6.E的前體藥物6.E.228.228； 6.E.228.229； 6.E.228.230； 6.E.228.231；6.E.228.236；6.E.228.237；6.E.228.238；6.E.228.239；6.E.228.154；6.E.228.157；6.E.228.166；6.E.228.169；6.E.228.172；6.E.228.175；6.E.228.240；6.E.228.244；6.E.229.228；6.E.229.229；6.E.229.230；6.E.229.231；6.E.229.236；6.E.229.237；6.E.229.238；6.E.229.239；6.E.229.154；6.E.229.157；6.E.229.166；6.E.229.169；6.E.229.172；6.E.229.175；6.E.229.240；6.E.229.244；6.E.230.228；6.E.230.229；6.E.230.230；6.E.230.231；6.E.230.236；6.E.230.237；6.E.230.238；6.E.230.239；6.E.230.154；6.E.230.157；6.E.230.166；6.E.230.169；6.E.230.172；6.E.230.175；6.E.230.240；6.E.230.244；6.E.231.228；6.E.231.229；6.E.231.230；6.E.231.231；6.E.231.236；6.E.231.237；6.E.231.238；6.E.231.239；6.E.231.154；6.E.231.157；6.E.231.166；6.E.231.169；6.E.231.172；6.E.231.175；6.E.231.240；6.E.231.244；6.E.236.228；6.E.236.229；6.E.236.230；6.E.236.231；6.E.236.236；6.E.236.237；6.E.236.238；6.E.236.239；6.E.236.154；6.E.236.157；6.E.236.166；6.E.236.169；6.E.236.172；6.E.236.175；6.E.236.240；6.E.236.244；6.E.237.228；6.E.237.229；6.E.237.230；6.E.237.231；6.E.237.236；6.E.237.237；6.E.237.238；6.E.237.239；6.E.237.154；6.E.237.157；6.E.237.166；6.E.237.169；6.E.237.172；6.E.237.175；6.E.237.240；6.E.237.244；6.E.238.228；6.E.238.229；6.E.238.230；6.E.238.231；6.E.238.236；6.E.238.237；6.E.238.238；6.E.238.239；6.E.238.154；6.E.238.157；6.E.238.166；6.E.238.169；6.E.238.172；6.E.238.175；6.E.238.240；6.E.238.244；6.E.239.228；6.E.239.229；6.E.239.230；6.E.239.231；6.E.239.236；6.E.239.237；6.E.239.238；6.E.239.239；6.E.239.154；6.E.239.157；6.E.239.166；6.E.239.169；6.E.239.172；6.E.239.175；6.E.239.240；6.E.239.244；6.E.154.228；6.E.154.229；6.E.154.230；6.E.154.231；6.E.154.236；6.E.154.237；6.E.154.238；6.E.154.239；6.E.154.154；6.E.154.157；6.E.154.166；6.E.154.169；6.E.154.172；6.E.154.175；6.E.154.240；6.E.154.244；6.E.157.228；6.E.157.229；6.E.157.230；6.E.157.231；6.E.157.236；6.E.157.237；6.E.157.238；6.E.157.239；6.E.157.154；6.E.157.157；6.E.157.166；6.E.157.169；6.E.157.172；6.E.157.175；6.E.157.240；6.E.157.244；6.E.166.228；6.E.166.229；6.E.166.230；6.E.166.231；6.E.166.236；6.E.166.237；6.E.166.238；6.E.166.239；6.E.166.154；6.E.166.157；6.E.166.166；6.E.166.169；6.E.166.172；6.E.166.175；6.E.166.240；6.E.166.244；6.E.169.228；6.E.169.229；6.E.169.230；6.E.169.231；6.E.169.236；6.E.169.237；6.E.169.238；6.E.169.239；6.E.169.154；6.E.169.157；6.E.169.166；6.E.169.169；6.E.169.172；6.E.169.175；6.E.169.240；6.E.169.244；6.E.172.228；6.E.172.229；6.E.172.230；6.E.172.231；6.E.172.236；6.E.172.237；6.E.172.238；6.E.172.239；6.E.172.154；6.E.172.157；6.E.172.166；6.E.172.169；6.E.172.172；6.E.172.175；6.E.172.240；6.E.172.244；6.E.175.228；6.E.175.229；6.E.175.230；6.E.175.231；6.E.175.236；6.E.175.237；6.E.175.238；6.E.175.239；6.E.175.154；6.E.175.157；6.E.175.166；6.E.175.169；6.E.175.172；6.E.175.175；6.E.175.240；6.E.175.244；6.E.240.228；6.E.240.229；6.E.240.230；6.E.240.231；6.E.240.236；6.E.240.237；6.E.240.238；6.E.240.239；6.E.240.154；6.E.240.157；6.E.240.166；6.E.240.169；6.E.240.172；6.E.240.175；6.E.240.240；6.E.240.244；6.E.244.228；6.E.244.229；6.E.244.230；6.E.244.231；6.E.244.236；6.E.244.237；6.E.244.238；6.E.244.239；6.E.244.154；6.E.244.157；6.E.244.166；6.E.244.169；6.E.244.172；6.E.244.175；6.E.244.240；6.E.244.244；6.G的前體藥物6.G.228.228； 6.G.228.229； 6.G.228.230； 6.G.228.231；6.G.228.236；6.G.228.237；6.G.228.238；6.G.228.239；6.G.228.154；6.G.228.157；6.G.228.166；6.G.228.169；6.G.228.172；6.G.228.175；6.G.228.240；6.G.228.244；6.G.229.228；6.G.229.229；6.G.229.230；6.G.229.231；6.G.229.236；6.G.229.237；6.G.229.238；6.G.229.239；6.G.229.154；6.G.229.157；6.G.229.166；6.G.229.169；6.G.229.172；6.G.229.175；6.G.229.240；6.G.229.244；6.G.230.228；6.G.230.229；6.G.230.230；6.G.230.231；6.G.230.236；6.G.230.237；6.G.230.238；6.G.230.239；6.G.230.154；6.G.230.157；6.G.230.166；6.G.230.169；6.G.230.172；6.G.230.175；6.G.230.240；6.G.230.244；6.G.231.228；6.G.231.229；6.G.231.230；6.G.231.231；6.G.231.236；6.G.231.237；6.G.231.238；6.G.231.239；6.G.231.154；6.G.231.157；6.G.231.166；6.G.231.169；6.G.231.172；6.G.231.175；6.G.231.240；6.G.231.244；6.G.236.228；6.G.236.229；6.G.236.230；6.G.236.231；6.G.236.236；6.G.236.237；6.G.236.238；6.G.236.239；6.G.236.154；6.G.236.157；6.G.236.166；6.G.236.169；6.G.236.172；6.G.236.175；6.G.236.240；6.G.236.244；6.G.237.228；6.G.237.229；6.G.237.230；6.G.237.231；6.G.237.236；6.G.237.237；6.G.237.238；6.G.237.239；6.G.237.154；6.G.237.157；6.G.237.166；6.G.237.169；6.G.237.172；6.G.237.175；6.G.237.240；6.G.237.244；6.G.238.228；6.G.238.229；6.G.238.230；6.G.238.231；6.G.238.236；6.G.238.237；6.G.238.238；6.G.238.239；6.G.238.154；6.G.238.157；6.G.238.166；6.G.238.169；6.G.238.172；6.G.238.175；6.G.238.240；6.G.238.244；6.G.239.228；6.G.239.229；6.G.239.230；6.G.239.231；6.G.239.236；6.G.239.237；6.G.239.238；6.G.239.239；6.G.239.154；6.G.239.157；6.G.239.166；6.G.239.169；6.G.239.172；6.G.239.175；6.G.239.240；6.G.239.244；6.G.154.228；6.G.154.229；6.G.154.230；6.G.154.231；6.G.154.236；6.G.154.237；6.G.154.238；6.G.154.239；6.G.154.154；6.G.154.157；6.G.154.166；6.G.154.169；6.G.154.172；6.G.154.175；6.G.154.240；6.G.154.244；6.G.157.228；6.G.157.229；6.G.157.230；6.G.157.231；6.G.157.236；6.G.157.237；6.G.157.238；6.G.157.239；6.G.157.154；6.G.157.157；6.G.157.166；6.G.157.169；6.G.157.172；6.G.157.175；6.G.157.240；6.G.157.244；6.G.166.228；6.G.166.229；6.G.166.230；6.G.166.231；6.G.166.236；6.G.166.237；6.G.166.238；6.G.166.239；6.G.166.154；6.G.166.157；6.G.166.166；6.G.166.169；6.G.166.172；6.G.166.175；6.G.166.240；6.G.166.244；6.G.169.228；6.G.169.229；6.G.169.230；6.G.169.231；6.G.169.236；6.G.169.237；6.G.169.238；6.G.169.239；6.G.169.154；6.G.169.157；6.G.169.166；6.G.169.169；6.G.169.172；6.G.169.175；6.G.169.240；6.G.169.244；6.G.172.228；6.G.172.229；6.G.172.230；6.G.172.231；6.G.172.236；6.G.172.237；6.G.172.238；6.G.172.239；6.G.172.154；6.G.172.157；6.G.172.166；6.G.172.169；6.G.172.172；6.G.172.175；6.G.172.240；6.G.172.244；6.G.175.228；6.G.175.229；6.G.175.230；6.G.175.231；6.G.175.236；6.G.175.237；6.G.175.238；6.G.175.239；6.G.175.154；6.G.175.157；6.G.175.166；6.G.175.169；6.G.175.172；6.G.175.175；6.G.175.240；6.G.175.244；6.G.240.228；6.G.240.229；6.G.240.230；6.G.240.231；6.G.240.236；6.G.240.237；6.G.240.238；6.G.240.239；6.G.240.154；6.G.240.157；6.G.240.166；6.G.240.169；6.G.240.172；6.G.240.175；6.G.240.240；6.G.240.244；6.G.244.228；6.G.244.229；6.G.244.230；6.G.244.231；6.G.244.236；6.G.244.237；6.G.244.238；6.G.244.239；6.G.244.154；6.G.244.157；6.G.244.166；6.G.244.169；6.G.244.172；6.G.244.175；6.G.244.240；6.G.244.244；6.I的前體藥物6.I.228.228； 6.I.228.229； 6.I.228.230； 6.I.228.231；6.I.228.236；6.I.228.237；6.I.228.238；6.I.228.239；6.I.228.154；6.I.228.157；6.I.228.166；6.I.228.169；6.I.228.172；6.I.228.175；6.I.228.240；6.I.228.244；6.I.229.228；6.I.229.229；6.I.229.230；6.I.229.231；6.I.229.236；6.I.229.237；6.I.229.238；6.I.229.239；6.I.229.154；6.I.229.157；6.I.229.166；6.I.229.169；6.I.229.172；6.I.229.175；6.I.229.240；6.I.229.244；6.I.230.228；6.I.230.229；6.I.230.230；6.I.230.231；6.I.230.236；6.I.230.237；6.I.230.238；6.I.230.239；6.I.230.154；6.I.230.157；6.I.230.166；6.I.230.169；6.I.230.172；6.I.230.175；6.I.230.240；6.I.230.244；6.I.231.228；6.I.231.229；6.I.231.230；6.I.231.231；6.I.231.236；6.I.231.237；6.I.231.238；6.I.231.239；6.I.231.154；6.I.231.157；6.I.231.166；6.I.231.169；6.I.231.172；6.I.231.175；6.I.231.240；6.I.231.244；6.I.236.228；6.I.236.229；6.I.236.230；6.I.236.231；6.I.236.236；6.I.236.237；6.I.236.238；6.I.236.239；6.I.236.154；6.I.236.157；6.I.236.166；6.I.236.169；6.I.236.172；6.I.236.175；6.I.236.240；6.I.236.244；6.I.237.228；6.I.237.229；6.I.237.230；6.I.237.231；6.I.237.236；6.I.237.237；6.I.237.238；6.I.237.239；6.I.237.154；6.I.237.157；6.I.237.166；6.I.237.169；6.I.237.172；6.I.237.175；6.I.237.240；6.I.237.244；6.I.238.228；6.I.238.229；6.I.238.230；6.I.238.231；6.I.238.236；6.I.238.237；6.I.238.238；6.I.238.239；6.I.238.154；6.I.238.157；6.I.238.166；6.I.238.169；6.I.238.172；6.I.238.175；6.I.238.240；6.I.238.244；6.I.239.228；6.I.239.229；6.I.239.230；6.I.239.231；6.I.239.236；6.I.239.237；6.I.239.238；6.I.239.239；6.I.239.154；6.I.239.157；6.I.239.166；6.I.239.169；6.I.239.172；6.I.239.175；6.I.239.240；6.I.239.244；6.I.154.228；6.I.154.229；6.I.154.230；6.I.154.231；6.I.154.236；6.I.154.237；6.I.154.238；6.I.154.239；6.I.154.154；6.I.154.157；6.I.154.166；6.I.154.169；6.I.154.172；6.I.154.175；6.I.154.240；6.I.154.244；6.I.157.228；6.I.157.229；6.I.157.230；6.I.157.231；6.I.157.236；6.I.157.237；6.I.157.238；6.I.157.239；6.I.157.154；6.I.157.157；6.I.157.166；6.I.157.169；6.I.157.172；6.I.157.175；6.I.157.240；6.I.157.244；6.I.166.228；6.I.166.229；6.I.166.230；6.I.166.231；6.I.166.236；6.I.166.237；6.I.166.238；6.I.166.239；6.I.166.154；6.I.166.157；6.I.166.166；6.I.166.169；6.I.166.172；6.I.166.175；6.I.166.240；6.I.166.244；6.I.169.228；6.I.169.229；6.I.169.230；6.I.169.231；6.I.169.236；6.I.169.237；6.I.169.238；6.I.169.239；6.I.169.154；6.I.169.157；6.I.169.166；6.I.169.169；6.I.169.172；6.I.169.175；6.I.169.240；6.I.169.244；6.I.172.228；6.I.172.229；6.I.172.230；6.I.172.231；6.I.172.236；6.I.172.237；6.I.172.238；6.I.172.239；6.I.172.154；6.I.172.157；6.I.172.166；6.I.172.169；6.I.172.172；6.I.172.175；6.I.172.240；6.I.172.244；6.I.175.228；6.I.175.229；6.I.175.230；6.I.175.231；6.I.175.236；6.I.175.237；6.I.175.238；6.I.175.239；6.I.175.154；6.I.175.157；6.I.175.166；6.I.175.169；6.I.175.172；6.I.175.175；6.I.175.240；6.I.175.244；6.I.240.228；6.I.240.229；6.I.240.230；6.I.240.231；6.I.240.236；6.I.240.237；6.I.240.238；6.I.240.239；6.I.240.154；6.I.240.157；6.I.240.166；6.I.240.169；6.I.240.172；6.I.240.175；6.I.240.240；6.I.240.244；6.I.244.228；6.I.244.229；6.I.244.230；6.I.244.231；6.I.244.236；6.I.244.237；6.I.244.238；6.I.244.239；6.I.244.154；6.I.244.157；6.I.244.166；6.I.244.169；6.I.244.172；6.I.244.175；6.I.244.240；6.I.244.244；6.J的前體藥物6.J.228.228； 6.J.228.229； 6.J.228.230； 6.J.228.231；6.J.228.236；6.J.228.237；6.J.228.238；6.J.228.239；6.J.228.154；6.J.228.157；6.J.228.166；6.J.228.169；6.J.228.172；6.J.228.175；6.J.228.240；6.J.228.244；6.J.229.228；6.J.229.229；6.J.229.230；6.J.229.231；6.J.229.236；6.J.229.237；6.J.229.238；6.J.229.239；6.J.229.154；6.J.229.157；6.J.229.166；6.J.229.169；6.J.229.172；6.J.229.175；6.J.229.240；6.J.229.244；6.J.230.228；6.J.230.229；6.J.230.230；6.J.230.231；6.J.230.236；6.J.230.237；6.J.230.238；6.J.230.239；6.J.230.154；6.J.230.157；6.J.230.166；6.J.230.169；6.J.230.172；6.J.230.175；6.J.230.240；6.J.230.244；6.J.231.228；6.J.231.229；6.J.231.230；6.J.231.231；6.J.231.236；6.J.231.237；6.J.231.238；6.J.231.239；6.J.231.154；6.J.231.157；6.J.231.166；6.J.231.169；6.J.231.172；6.J.231.175；6.J.231.240；6.J.231.244；6.J.236.228；6.J.236.229；6.J.236.230；6.J.236.231；6.J.236.236；6.J.236.237；6.J.236.238；6.J.236.239；6.J.236.154；6.J.236.157；6.J.236.166；6.J.236.169；6.J.236.172；6.J.236.175；6.J.236.240；6.J.236.244；6.J.237.228；6.J.237.229；6.J.237.230；6.J.237.231；6.J.237.236；6.J.237.237；6.J.237.238；6.J.237.239；6.J.237.154；6.J.237.157；6.J.237.166；6.J.237.169；6.J.237.172；6.J.237.175；6.J.237.240；6.J.237.244；6.J.238.228；6.J.238.229；6.J.238.230；6.J.238.231；6.J.238.236；6.J.238.237；6.J.238.238；6.J.238.239；6.J.238.154；6.J.238.157；6.J.238.166；6.J.238.169；6.J.238.172；6.J.238.175；6.J.238.240；6.J.238.244；6.J.239.228；6.J.239.229；6.J.239.230；6.J.239.231；6.J.239.236；6.J.239.237；6.J.239.238；6.J.239.239；6.J.239.154；6.J.239.157；6.J.239.166；6.J.239.169；6.J.239.172；6.J.239.175；6.J.239.240；6.J.239.244；6.J.154.228；6.J.154.229；6.J.154.230；6.J.154.231；6.J.154.236；6.J.154.237；6.J.154.238；6.J.154.239；6.J.154.154；6.J.154.157；6.J.154.166；6.J.154.169；6.J.154.172；6.J.154.175；6.J.154.240；6.J.154.244；6.J.157.228；6.J.157.229；6.J.157.230；6.J.157.231；6.J.157.236；6.J.157.237；6.J.157.238；6.J.157.239；6.J.157.154；6.J.157.157；6.J.157.166；6.J.157.169；6.J.157.172；6.J.157.175；6.J.157.240；6.J.157.244；6.J.166.228；6.J.166.229；6.J.166.230；6.J.166.231；6.J.166.236；6.J.166.237；6.J.166.238；6.J.166.239；6.J.166.154；6.J.166.157；6.J.166.166；6.J.166.169；6.J.166.172；6.J.166.175；6.J.166.240；6.J.166.244；6.J.169.228；6.J.169.229；6.J.169.230；6.J.169.231；6.J.169.236；6.J.169.237；6.J.169.238；6.J.169.239；6.J.169.154；6.J.169.157；6.J.169.166；6.J.169.169；6.J.169.172；6.J.169.175；6.J.169.240；6.J.169.244；6.J.172.228；6.J.172.229；6.J.172.230；6.J.172.231；6.J.172.236；6.J.172.237；6.J.172.238；6.J.172.239；6.J.172.154；6.J.172.157；6.J.172.166；6.J.172.169；6.J.172.172；6.J.172.175；6.J.172.240；6.J.172.244；6.J.175.228；6.J.175.229；6.J.175.230；6.J.175.231；6.J.175.236；6.J.175.237；6.J.175.238；6.J.175.239；6.J.175.154；6.J.175.157；6.J.175.166；6.J.175.169；6.J.175.172；6.J.175.175；6.J.175.240；6.J.175.244；6.J.240.228；6.J.240.229；6.J.240.230；6.J.240.231；6.J.240.236；6.J.240.237；6.J.240.238；6.J.240.239；6.J.240.154；6.J.240.157；6.J.240.166；6.J.240.169；6.J.240.172；6.J.240.175；6.J.240.240；6.J.240.244；6.J.244.228；6.J.244.229；6.J.244.230；6.J.244.231；6.J.244.236；6.J.244.237；6.J.244.238；6.J.244.239；6.J.244.154；6.J.244.157；6.J.244.166；6.J.244.169；6.J.244.172；6.J.244.175；6.J.244.240；6.J.244.244；
6.L的前體藥物6.L.228.228； 6.L.228.229； 6.L.228.230； 6.L.228.231；6.L.228.236；6.L.228.237；6.L.228.238；6.L.228.239；6.L.228.154；6.L.228.157；6.L.228.166；6.L.228.169；6.L.228.172；6.L.228.175；6.L.228.240；6.L.228.244；6.L.229.228；6.L.229.229；6.L.229.230；6.L.229.231；6.L.229.236；6.L.229.237；6.L.229.238；6.L.229.239；6.L.229.154；6.L.229.157；6.L.229.166；6.L.229.169；6.L.229.172；6.L.229.175；6.L.229.240；6.L.229.244；6.L.230.228；6.L.230.229；6.L.230.230；6.L.230.231；6.L.230.236；6.L.230.237；6.L.230.238；6.L.230.239；6.L.230.154；6.L.230.157；6.L.230.166；6.L.230.169；6.L.230.172；6.L.230.175；6.L.230.240；6.L.230.244；6.L.231.228；6.L.231.229；6.L.231.230；6.L.231.231；6.L.231.236；6.L.231.237；6.L.231.238；6.L.231.239；6.L.231.154；6.L.231.157；6.L.231.166；6.L.231.169；6.L.231.172；6.L.231.175；6.L.231.240；6.L.231.244；6.L.236.228；6.L.236.229；6.L.236.230；6.L.236.231；6.L.236.236；6.L.236.237；6.L.236.238；6.L.236.239；6.L.236.154；6.L.236.157；6.L.236.166；6.L.236.169；6.L.236.172；6.L.236.175；6.L.236.240；6.L.236.244；6.L.237.228；6.L.237.229；6.L.237.230；6.L.237.231；6.L.237.236；6.L.237.237；6.L.237.238；6.L.237.239；6.L.237.154；6.L.237.157；6.L.237.166；6.L.237.169；6.L.237.172；6.L.237.175；6.L.237.240；6.L.237.244；6.L.238.228；6.L.238.229；6.L.238.230；6.L.238.231；6.L.238.236；6.L.238.237；6.L.238.238；6.L.238.239；6.L.238.154；6.L.238.157；6.L.238.166；6.L.238.169；6.L.238.172；6.L.238.175；6.L.238.240；6.L.238.244；6.L.239.228；6.L.239.229；6.L.239.230；6.L.239.231；6.L.239.236；6.L.239.237；6.L.239.238；6.L.239.239；6.L.239.154；6.L.239.157；6.L.239.166；6.L.239.169；6.L.239.172；6.L.239.175；6.L.239.240；6.L.239.244；6.L.154.228；6.L.154.229；6.L.154.230；6.L.154.231；6.L.154.236；6.L.154.237；6.L.154.238；6.L.154.239；6.L.154.154；6.L.154.157；6.L.154.166；6.L.154.169；6.L.154.172；6.L.154.175；6.L.154.240；6.L.154.244；6.L.157.228；6.L.157.229；6.L.157.230；6.L.157.231；6.L.157.236；6.L.157.237；6.L.157.238；6.L.157.239；6.L.157.154；6.L.157.157；6.L.157.166；6.L.157.169；6.L.157.172；6.L.157.175；6.L.157.240；6.L.157.244；6.L.166.228；6.L.166.229；6.L.166.230；6.L.166.231；6.L.166.236；6.L.166.237；6.L.166.238；6.L.166.239；6.L.166.154；6.L.166.157；6.L.166.166；6.L.166.169；6.L.166.172；6.L.166.175；6.L.166.240；6.L.166.244；6.L.169.228；6.L.169.229；6.L.169.230；6.L.169.231；6.L.169.236；6.L.169.237；6.L.169.238；6.L.169.239；6.L.169.154；6.L.169.157；6.L.169.166；6.L.169.169；6.L.169.172；6.L.169.175；6.L.169.240；6.L.169.244；6.L.172.228；6.L.172.229；6.L.172.230；6.L.172.231；6.L.172.236；6.L.172.237；6.L.172.238；6.L.172.239；6.L.172.154；6.L.172.157；6.L.172.166；6.L.172.169；6.L.172.172；6.L.172.175；6.L.172.240；6.L.172.244；6.L.175.228；6.L.175.229；6.L.175.230；6.L.175.231；6.L.175.236；6.L.175.237；6.L.175.238；6.L.175.239；6.L.175.154；6.L.175.157；6.L.175.166；6.L.175.169；6.L.175.172；6.L.175.175；6.L.175.240；6.L.175.244；6.L.240.228；6.L.240.229；6.L.240.230；6.L.240.231；6.L.240.236；6.L.240.237；6.L.240.238；6.L.240.239；6.L.240.154；6.L.240.157；6.L.240.166；6.L.240.169；6.L.240.172；6.L.240.175；6.L.240.240；6.L.240.244；6.L.244.228；6.L.244.229；6.L.244.230；6.L.244.231；6.L.244.236；6.L.244.237；6.L.244.238；6.L.244.239；6.L.244.154；6.L.244.157；6.L.244.166；6.L.244.169；6.L.244.172；6.L.244.175；6.L.244.240；6.L 244.244；6.O的前體藥物6.O.228.228； 6.O.228.229； 6.O.228.230； 6.O.228.231；6.O.228.236；6.O.228.237；6.O.228.238；6.O.228.239；6.O.228.154；6.O.228.157；6.O.228.166；6.O.228.169；6.O.228.172；6.O.228.175；6.O.228.240；6.O.228.244；6.O.229.228；6.O.229.229；6.O.229.230；6.O.229.231；6.O.229.236；6.O.229.237；6.O.229.238；6.O.229.239；6.O.229.154；6.O.229.157；6.O.229.166；6.O.229.169；6.O.229.172；6.O.229.175；6.O.229.240；6.O.229.244；6.O.230.228；6.O.230.229；6.O.230.230；6.O.230.231；6.O.230.236；6.O.230.237；6.O.230.238；6.O.230.239；6.O.230.154；6.O.230.157；6.O.23O.166；6.O.230.169；6.O.230.172；6.O.230.175；6.O.230.240；6.O.230.244；6.O.231.228；6.O.231.229；6.O.231.230；6.O.231.231；6.O.231.236；6.O.231.237；6.O.231.238；6.O.231.239；6.O.231.154；6.O.231.157；6.O.231.166；6.O.231.169；6.O.231.172；6.O.231.175；6.O.231.240；6.O.231.244；6.O.236.228；6.O.236.229；6.O.236.230；6.O.236.231；6.O.236.236；6.O.236.237；6.O.236.238；6.O.236.239；6.O.236.154；6.O.236.157；6.O.236.166；6.O.236.169；6.O.236.172；6.O.236.175；6.O.236.240；6.O.236.244；6.O.237.228；6.O.237.229；6.O.237.230；6.O.237.231；6.O.237.236；6.O.237.237；6.O.237.238；6.O.237.239；6.O.237.154；6.O.237.157；6.O.237.166；6.O.237.169；6.O.237.172；6.O.237.175；6.O.237.240；6.O.237.244；6.O.238.228；6.O.238.229；6.O.238.230；6.O.238.231；6.O.238.236；6.O.238.237；6.O.238.238；6.O.238.239；6.O.238.154；6.O.238.157；6.O.238.166；6.O.238.169；6.O.238.172；6.O.238.175；6.O.238.240；6.O.238.244；6.O.239.228；6.O.239.229；6.O.239.230；6.O.239.231；6.O.239.236；6.O.239.237；6.O.239.238；6.O.239.239；6.O.239.154；6.O.239.157；6.O.239.166；6.O.239.169；6.O.239.172；6.O.239.175；6.O.239.240；6.O.239.244；6.O.154.228；6.O.154.229；6.O.154.230；6.O.154.231；6.O.154.236；6.O.154.237；6.O.154.238；6.O.154.239；6.O.154.154；6.O.154.157；6.O.154.166；6.O.154.169；6.O.154.172；6.O.154.175；6.O.154.240；6.O.154.244；6.O.157.228；6.O.157.229；6.O.157.230；6.O.157.231；6.O.157.236；6.O.157.237；6.O.157.238；6.O.157.239；6.O.157.154；6.O.157.157；6.O.157.166；6.O.157.169；6.O.157.172；6.O.157.175；6.O.157.240；6.O.157.244；6.O.166.228；6.O.166.229；6.O.166.230；6.O.166.231；6.O.166.236；6.O.166.237；6.O.166.238；6.O.166.239；6.O.166.154；6.O.166.157；6.O.166.166；6.O.166.169；6.O.166.172；6.O.166.175；6.O.166.240；6.O.166.244；6.O.169.228；6.O.169.229；6.O.169.230；6.O.169.231；6.O.169.236；6.O.169.237；6.O.169.238；6.O.169.239；6.O.169.154；6.O.169.157；6.O.169.166；6.O.169.169；6.O.169.172；6.O.169.175；6.O.169.240；6.O.169.244；6.O.172.228；6.O.172.229；6.O.172.230；6.O.172.231；6.O.172.236；6.O.172.237；6.O.172.238；6.O.172.239；6.O.172.154；6.O.172.157；6.O.172.166；6.O.172.169；6.O.172.172；6.O.172.175；6.O.172.240；6.O.172.244；6.O.175.228；6.O.175.229；6.O.175.230；6.O.175.231；6.O.175.236；6.O.175.237；6.O.175.238；6.O.175.239；6.O.175.154；6.O.175.157；6.O.175.166；6.O.175.169；6.O.175.172；6.O.175.175；6.O.175.240；6.O.175.244；6.O.240.228；6.O.240.229；6.O.240.230；6.O.240.231；6.O.240.236；6.O.240.237；6.O.240.238；6.O.240.239；6.O.240.154；6.O.240.157；6.O.240.166；6.O.240.169；6.O.240.172；6.O.240.175；6.O.240.240；6.O.240.244；6.O.244.228；6.O.244.229；6.O.244.230；6.O.244.231；6.O.244.236；6.O.244.237；6.O.244.238；6.O.244.239；6.O.244.154；6.O.244.157；6.O.244.166；6.O.244.169；6.O.244.172；6.O.244.175；6.O.244.240；6.O.244.244；6.P的前體藥物6.P.228.228； 6.P.228.229； 6.P.228.230； 6.P.228.231；6.P.228.236；6.P.228.237；6.P.228.238；6.P.228.239；6.P.228.154；6.P.228.157；6.P.228.166；6.P.228.169；6.P.228.172；6.P.228.175；6.P.228.240；6.P.228.244；6.P.229.228；6.P.229.229；6.P.229.230；6.P.229.231；6.P.229.236；6.P.229.237；6.P.229.238；6.P.229.239；6.P.229.154；6.P.229.157；6.P.229.166；6.P.229.169；6.P.229.172；6.P.229.175；6.P.229.240；6.P.229.244；6.P.230.228；6.P.230.229；6.P.230.230；6.P.23O.231；6.P.230.236；6.P.230.237；6.P.230.238；6.P.230.239；6.P.230.154；6.P.230.157；6.P.230.166；6.P.230.169；6.P.230.172；6.P.230.175；6.P.230.240；6.P.230.244；6.P.231.228；6.P.231.229；6.P.231.230；6.P.231.231；6.P.231.236；6.P.231.237；6.P.231.238；6.P.231.239；6.P.231.154；6.P.231.157；6.P.231.166；6.P.231.169；6.P.231.172；6.P.231.175；6.P.231.240；6.P.231.244；6.P.236.228；6.P.236.229；6.P.236.230；6.P.236.231；6.P.236.236；6.P.236.237；6.P.236.238；6.P.236.239；6.P.236.154；6.P.236.157；6.P.236.166；6.P.236.169；6.P.236.172；6.P.236.175；6.P.236.240；6.P.236.244；6.P.237.228；6.P.237.229；6.P.237.230；6.P.237.231；6.P.237.236；6.P.237.237；6.P.237.238；6.P.237.239；6.P.237.154；6.P.237.157；6.P.237.166；6.P.237.169；6.P.237.172；6.P.237.175；6.P.237.240；6.P.237.244；6.P.238.228；6.P.238.229；6.P.238.230；6.P.238.231；6.P.238.236；6.P.238.237；6.P.238.238；6.P.238.239；6.P.238.154；6.P.238.157；6.P.238.166；6.P.238.169；6.P.238.172；6.P.238.175；6.P.238.240；6.P.238.244；6.P.239.228；6.P.239.229；6.P.239.230；6.P.239.231；6.P.239.236；6.P.239.237；6.P.239.238；6.P.239.239；6.P.239.154；6.P.239.157；6.P.239.166；6.P.239.169；6.P.239.172；6.P.239.175；6.P.239.240；6.P.239.244；6.P.154.228；6.P.154.229；6.P.154.230；6.P.154.231；6.P.154.236；6.P.154.237；6.P.154.238；6.P.154.239；6.P.154.154；6.P.154.157；6.P.154.166；6.P.154.169；6.P.154.172；6.P.154.175；6.P.154.240；6.P.154.244；6.P.157.228；6.P.157.229；6.P.157.230；6.P.157.231；6.P.157.236；6.P.157.237；6.P.157.238；6.P.157.239；6.P.157.154；6.P.157.157；6.P.157.166；6.P.157.169；6.P.157.172；6.P.157.175；6.P.157.240；6.P.157.244；6.P.166.228；6.P.166.229；6.P.166.230；6.P.166.231；6.P.166.236；6.P.166.237；6.P.166.238；6.P.166.239；6.P.166.154；6.P.166.157；6.P.166.166；6.P.166.169；6.P.166.172；6.P.166.175；6.P.166.240；6.P.166.244；6.P.169.228；6.P.169.229；6.P.169.230；6.P.169.231；6.P.169.236；6.P.169.237；6.P.169.238；6.P.169.239；6.P.169.154；6.P.169.157；6.P.169.166；6.P.169.169；6.P.169.172；6.P.169.175；6.P.169.240；6.P.169.244；6.P.172.228；6.P.172.229；6.P.172.230；6.P.172.231；6.P.172.236；6.P.172.237；6.P.172.238；6.P.172.239；6.P.172.154；6.P.172.157；6.P.172.166；6.P.172.169；6.P.172.172；6.P.172.175；6.P.172.240；6.P.172.244；6.P.175.228；6.P.175.229；6.P.175.230；6.P.175.231；6.P.175.236；6.P.175.237；6.P.175.238；6.P.175.239；6.P.175.154；6.P.175.157；6.P.175.166；6.P.175.169；6.P.175.172；6.P.175.175；6.P.175.240；6.P.175.244；6.P.240.228；6.P.240.229；6.P.240.230；6.P.240.231；6.P.240.236；6.P.240.237；6.P.240.238；6.P.240.239；6.P.240.154；6.P.240.157；6.P.240.166；6.P.240.169；6.P.240.172；6.P.240.175；6.P.240.240；6.P.240.244；6.P.244.228；6.P.244.229；6.P.244.230；6.P.244.231；6.P.244.236；6.P.244.237；6.P.244.238；6.P.244.239；6.P.244.154；6.P.244.157；6.P.244.166；6.P.244.169；6.P.244.172；6.P.244.175；6.P.244.240；6.P.244.244；6.U的前體藥物6.U.228.228； 6.U.228.229； 6.U.228.230； 6.U.228.231；6.U.228.236；6.U.228.237；6.U.228.238；6.U.228.239；6.U.228.154；6.U.228.157；6.U.228.166；6.U.228.169；6.U.228.172；6.U.228.175；6.U.228.240；6.U.228.244；6.U.229.228；6.U.229.229；6.U.229.230；6.U.229.231；6.U.229.236；6.U.229.237；6.U.229.238；6.U.229.239；6.U.229.154；6.U.229.157；6.U.229.166；6.U.229.169；6.U.229.172；6.U.229.175；6.U.229.240；6.U.229.244；6.U.230.228；6.U.230.229；6.U.230.230；6.U.230.231；6.U.230.236；6.U.230.237；6.U.230.238；6.U.230.239；6.U.230.154；6.U.230.157；6.U.230.166；6.U.230.169；6.U.230.172；6.U.230.175；6.U.230.240；6.U.230.244；6.U.231.228；6.U.231.229；6.U.231.230；6.U.231.231；6.U.231.236；6.U.231.237；6.U.231.238；6.U.231.239；6.U.231.154；6.U.231.157；6.U.231.166；6.U.231.169；6.U.231.172；6.U.231.175；6.U.231.240；6.U.231.244；6.U.236.228；6.U.236.229；6.U.236.230；6.U.236.231；6.U.236.236；6.U.236.237；6.U.236.238；6.U.236.239；6.U.236.154；6.U.236.157；6.U.236.166；6.U.236.169；6.U.236.172；6.U.236.175；6.U.236.240；6.U.236.244；6.U.237.228；6.U.237.229；6.U.237.230；6.U.237.231；6.U.237.236；6.U.237.237；6.U.237.238；6.U.237.239；6.U.237.154；6.U.237.157；6.U.237.166；6.U.237.169；6.U.237.172；6.U.237.175；6.U.237.240；6.U.237.244；6.U.238.228；6.U.238.229；6.U.238.230；6.U.238.231；6.U.238.236；6.U.238.237；6.U.238.238；6.U.238.239；6.U.238.154；6.U.238.157；6.U.238.166；6.U.238.169；6.U.238.172；6.U.238.175；6.U.238.240；6.U.238.244；6.U.239.228；6.U.239.229；6.U.239.230；6.U.239.231；6.U.239.236；6.U.239.237；6.U.239.238；6.U.239.239；6.U.239.154；6.U.239.157；6.U.239.166；6.U.239.169；6.U.239.172；6.U.239.175；6.U.239.240；6.U.239.244；6.U.154.228；6.U.154.229；6.U.154.230；6.U.154.231；6.U.154.236；6.U.154.237；6.U.154.238；6.U.154.239；6.U.154.154；6.U.154.157；6.U.154.166；6.U.154.169；6.U.154.172；6.U.154.175；6.U.154.240；6.U.154.244；6.U.157.228；6.U.157.229；6.U.157.230；6.U.157.231；6.U.157.236；6.U.157.237；6.U.157.238；6.U.157.239；6.U.157.154；6.U.157.157；6.U.157.166；6.U.157.169；6.U.157.172；6.U.157.175；6.U.157.240；6.U.157.244；6.U.166.228；6.U.166.229；6.U.166.230；6.U.166.231；6.U.166.236；6.U.166.237；6.U.166.238；6.U.166.239；6.U.166.154；6.U.166.157；6.U.166.166；6.U.166.169；6.U.166.172；6.U.166.175；6.U.166.240；6.U.166.244；6.U.169.228；6.U.169.229；6.U.169.230；6.U.169.231；6.U.169.236；6.U.169.237；6.U.169.238；6.U.169.239；6.U.169.154；6.U.169.157；6.U.169.166；6.U.169.169；6.U.169.172；6.U.169.175；6.U.169.240；6.U.169.244；6.U.172.228；6.U.172.229；6.U.172.230；6.U.172.231；6.U.172.236；6.U.172.237；6.U.172.238；6.U.172.239；6.U.172.154；6.U.172.157；6.U.172.166；6.U.172.169；6.U.172.172；6.U.172.175；6.U.172.240；6.U.172.244；6.U.175.228；6.U.175.229；6.U.175.230；6.U.175.231；6.U.175.236；6.U.175.237；6.U.175.238；6.U.175.239；6.U.175.154；6.U.175.157；6.U.175.166；6.U.175.169；6.U.175.172；6.U.175.175；6.U.175.240；6.U.175.244；6.U.240.228；6.U.240.229；6.U.240.230；6.U.240.231；6.U.240.236；6.U.240.237；6.U.240.238；6.U.240.239；6.U.240.154；6.U.240.157；6.U.240.166；6.U.240.169；6.U.240.172；6.U.240.175；6.U.240.240；6.U.240.244；6.U.244.228；6.U.244.229；6.U.244.230；6.U.244.231；6.U.244.236；6.U.244.237；6.U.244.238；6.U.244.239；6.U.244.154；6.U.244.157；6.U.244.166；6.U.244.169；6.U.244.172；6.U.244.175；6.U.244.240；6.U.244.244；6.W的前體藥物6.W.228.228； 6.W.228.229； 6.W.228.230； 6.W.228.231；6.W.228.236；6.W.228.237；6.W.228.238；6.W.228.239；6.W.228.154；6.W.228.157；6.W.228.166；6.W.228.169；6.W.228.172；6.W.228.175；6.W.228.240；6.W.228.244；6.W.229.228；6.W.229.229；6.W.229.230；6.W.229.231；6.W.229.236；6.W.229.237；6.W.229.238；6.W.229.239；6.W.229.154；6.W.229.157；6.W.229.166；6.W.229.169；6.W.229.172；6.W.229.175；6.W.229.240；6.W.229.244；6.W.230.228；6.W.230.229；6.W.230.230；6.W.230.231；6.W.230.236；6.W.230.237；6.W.230.238；6.W.230.239；6.W.230.154；6.W.230.157；6.W.230.166；6.W.230.169；6.W.230.172；6.W.230.175；6.W.230.240；6.W.230.244；6.W.231.228；6.W.231.229；6.W.231.230；6.W.231.231；6.W.231.236；6.W.231.237；6.W.231.238；6.W.231.239；6.W.231.154；6.W.231.157；6.W.231.166；6.W.231.169；6.W.231.172；6.W.231.175；6.W.231.240；6.W.231.244；6.W.236.228；6.W.236.229；6.W.236.230；6.W.236.231；6.W.236.236；6.W.236.237；6.W.236.238；6.W.236.239；6.W.236.154；6.W.236.157；6.W.236.166；6.W.236.169；6.W.236.172；6.W.236.175；6.W.236.240；6.W.236.244；6.W.237.228；6.W.237.229；6.W.237.230；6.W.237.231；6.W.237.236；6.W.237.237；6.W.237.238；6.W.237.239；6.W.237.154；6.W.237.157；6.W.237.166；6.W.237.169；6.W.237.172；6.W.237.175；6.W.237.240；6.W.237.244；6.W.238.228；6.W.238.229；6.W.238.230；6.W.238.231；6.W.238.236；6.W.238.237；6.W.238.238；6.W.238.239；6.W.238.154；6.W.238.157；6.W.238.166；6.W.238.169；6.W.238.172；6.W.238.175；6.W.238.240；6.W.238.244；6.W.239.228；6.W.239.229；6.W.239.230；6.W.239.231；6.W.239.236；6.W.239.237；6.W.239.238；6.W.239.239；6.W.239.154；6.W.239.157；6.W.239.166；6.W.239.169；6.W.239.172；6.W.239.175；6.W.239.240；6.W.239.244；6.W.154.228；6.W.154.229；6.W.154.230；6.W.154.231；6.W.154.236；6.W.154.237；6.W.154.238；6.W.154.239；6.W.154.154；6.W.154.157；6.W.154.166；6.W.154.169；6.W.154.172；6.W.154.175；6.W.154.240；6.W.154.244；6.W.157.228；6.W.157.229；6.W.157.230；6.W.157.231；6.W.157.236；6.W.157.237；6.W.157.238；6.W.157.239；6.W.157.154；6.W.157.157；6.W.157.166；6.W.157.169；6.W.157.172；6.W.157.175；6.W.157.240；6.W.157.244；6.W.166.228；6.W.166.229；6.W.166.230；6.W.166.231；6.W.166.236；6.W.166.237；6.W.166.238；6.W.166.239；6.W.166.154；6.W.166.157；6.W.166.166；6.W.166.169；6.W.166.172；6.W.166.175；6.W.166.240；6.W.166.244；6.W.169.228；6.W.169.229；6.W.169.230；6.W.169.231；6.W.169.236；6.W.169.237；6.W.169.238；6.W.169.239；6.W.169.154；6.W.169.157；6.W.169.166；6.W.169.169；6.W.169.172；6.W.169.175；6.W.169.240；6.W.169.244；6.W.172.228；6.W.172.229；6.W.172.230；6.W.172.231；6.W.172.236；6.W.172.237；6.W.172.238；6.W.172.239；6.W.172.154；6.W.172.157；6.W.172.166；6.W.172.169；6.W.172.172；6.W.172.175；6.W.172.240；6.W.172.244；6.W.175.228；6.W.175.229；6.W.175.230；6.W.175.231；6.W.175.236；6.W.175.237；6.W.175.238；6.W.175.239；6.W.175.154；6.W.175.157；6.W.175.166；6.W.175.169；6.W.175.172；6.W.175.175；6.W.175.240；6.W.175.244；6.W.240.228；6.W.240.229；6.W.240.230；6.W.240.231；6.W.240.236；6.W.240.237；6.W.240.238；6.W.240.239；6.W.240.154；6.W.240.157；6.W.240.166；6.W.240.169；6.W.240.172；6.W.240.175；6.W.240.240；6.W.240.244；6.W.244.228；6.W.244.229；6.W.244.230；6.W.244.231；6.W.244.236；6.W.244.237；6.W.244.238；6.W.244.239；6.W.244.154；6.W.244.157；6.W.244.166；6.W.244.169；6.W.244.172；6.W.244.175；6.W.244.240；6.W.244.244；6.Y的前體藥物6.Y.228.228； 6.Y.228.229； 6.Y.228.230； 6.Y.228.231；6.Y.228.236；6.Y.228.237；6.Y.228.238；6.Y.228.239；6.Y.228.154；6.Y.228.157；6.Y.228.166；6.Y.228.169；6.Y.228.172；6.Y.228.175；6.Y.228.240；6.Y.228.244；6.Y.229.228；6.Y.229.229；6.Y.229.230；6.Y.229.231；6.Y.229.236；6.Y.229.237；6.Y.229.238；6.Y.229.239；6.Y.229.154；6.Y.229.157；6.Y.229.166；6.Y.229.169；6.Y.229.172；6.Y.229.175；6.Y.229.240；6.Y.229.244；6.Y.230.228；6.Y.230.229；6.Y.230.230；6.Y.230.231；6.Y.230.236；6.Y.230.237；6.Y.230.238；6.Y.230.239；6.Y.230.154；6.Y.230.157；6.Y.230.166；6.Y.230.169；6.Y.230.172；6.Y.230.175；6.Y.230.240；6.Y.230.244；6.Y.231.228；6.Y.231.229；6.Y.231.230；6.Y.231.231；6.Y.231.236；6.Y.231.237；6.Y.231.238；6.Y.231.239；6.Y.231.154；6.Y.231.157；6.Y.231.166；6.Y.231.169；6.Y.231.172；6.Y.231.175；6.Y.231.240；6.Y.231.244；6.Y.236.228；6.Y.236.229；6.Y.236.230；6.Y.236.231；6.Y.236.236；6.Y.236.237；6.Y.236.238；6.Y.236.239；6.Y.236.154；6.Y.236.157；6.Y.236.166；6.Y.236.169；6.Y.236.172；6.Y.236.175；6.Y.236.240；6.Y.236.244；6.Y.237.228；6.Y.237.229；6.Y.237.230；6.Y.237.231；6.Y.237.236；6.Y.237.237；6.Y.237.238；6.Y.237.239；6.Y.237.154；6.Y.237.157；6.Y.237.166；6.Y.237.169；6.Y.237.172；6.Y.237.175；6.Y.237.240；6.Y.237.244；6.Y.238.228；6.Y.238.229；6.Y.238.230；6.Y.238.231；6.Y.238.236；6.Y.238.237；6.Y.238.238；6.Y.238.239；6.Y.238.154；6.Y.238.157；6.Y.238.166；6.Y.238.169；6.Y.238.172；6.Y.238.175；6.Y.238.240；6.Y.238.244；6.Y.239.228；6.Y.239.229；6.Y.239.230；6.Y.239.231；6.Y.239.236；6.Y.239.237；6.Y.239.238；6.Y.239.239；6.Y.239.154；6.Y.239.157；6.Y.239.166；6.Y.239.169；6.Y.239.172；6.Y.239.175；6.Y.239.240；6.Y.239.244；6.Y.154.228；6.Y.154.229；6.Y.154.230；6.Y.154.231；6.Y.154.236；6.Y.154.237；6.Y.154.238；6.Y.154.239；6.Y.154.154；6.Y.154.157；6.Y.154.166；6.Y.154.169；6.Y.154.172；6.Y.154.175；6.Y.154.240；6.Y.154.244；6.Y.157.228；6.Y.157.229；6.Y.157.230；6.Y.157.231；6.Y.157.236；6.Y.157.237；6.Y.157.238；6.Y.157.239；6.Y.157.154；6.Y.157.157；6.Y.157.166；6.Y.157.169；6.Y.157.172；6.Y.157.175；6.Y.157.240；6.Y.157.244；6.Y.166.228；6.Y.166.229；6.Y.166.230；6.Y.166.231；6.Y.166.236；6.Y.166.237；6.Y.166.238；6.Y.166.239；6.Y.166.154；6.Y.166.157；6.Y.166.166；6.Y.166.169；6.Y.166.172；6.Y.166.175；6.Y.166.240；6.Y.166.244；6.Y.169.228；6.Y.169.229；6.Y.169.230；6.Y.169.231；6.Y.169.236；6.Y.169.237；6.Y.169.238；6.Y.169.239；6.Y.169.154；6.Y.169.157；6.Y.169.166；6.Y.169.169；6.Y.169.172；6.Y.169.175；6.Y.169.240；6.Y.169.244；6.Y.172.228；6.Y.172.229；6.Y.172.230；6.Y.172.231；6.Y.172.236；6.Y.172.237；6.Y.172.238；6.Y.172.239；6.Y.172.154；6.Y.172.157；6.Y.172.166；6.Y.172.169；6.Y.172.172；6.Y.172.175；6.Y.172.240；6.Y.172.244；6.Y.175.228；6.Y.175.229；6.Y.175.230；6.Y.175.231；6.Y.175.236；6.Y.175.237；6.Y.175.238；6.Y.175.239；6.Y.175.154；6.Y.175.157；6.Y.175.166；6.Y.175.169；6.Y.175.172；6.Y.175.175；6.Y.175.240；6.Y.175.244；6.Y.240.228；6.Y.240.229；6.Y.240.230；6.Y.240.231；6.Y.240.236；6.Y.240.237；6.Y.240.238；6.Y.240.239；6.Y.240.154；6.Y.240.157；6.Y.240.166；6.Y.240.169；6.Y.240.172；6.Y.240.175；6.Y.240.240；6.Y.240.244；6.Y.244.228；6.Y.244.229；6.Y.244.230；6.Y.244.231；6.Y.244.236；6.Y.244.237；6.Y.244.238；6.Y.244.239；6.Y.244.154；6.Y.244.157；6.Y.244.166；6.Y.244.169；6.Y.244.172；6.Y.244.175；6.Y.244.240；6.Y.244.244；7.AH的前體藥物7.AH.4.157； 7.AH.4.158； 7.AH.4.196； 7.AH.4.223；7.AH.4.240； 7.AH.4.244； 7.AH.4.243； 7.AH.4.247； 7.AH.5.157；7.AH.5.158； 7.AH.5.196； 7.AH.5.223； 7.AH.5.240； 7.AH.5.244；7.AH.5.243； 7.AH.5.247； 7.AH.7.157； 7.AH.7.158； 7.AH.7.196；7.AH.7.223； 7.AH.7.240； 7.AH.7.244； 7.AH.7.243； 7.AH.7.247；7.AH.15.157；7.AH.15.158；7.AH.15.196；7.AH.15.223；7.AH.15.240；7.AH.15.244；7.AH.15.243；7.AH.15.247；7.AH.16.157；7.AH.16.158；7.AH.16.196；7.AH.16.223；7.AH.16.240；7.AH.16.244；7.AH.16.243；7.AH.16.247；7.AH.18.157；7.AH.18.158；7.AH.18.196；7.AH.18.223；7.AH.18.240；7.AH.18.244；7.AH.18.243；7.AH.18.247；7.AH.26.157；7.AH.26.158；7.AH.26.196；7.AH.26.223；7.AH.26.240；7.AH.26.244；7.AH.26.243；7.AH.26.247；7.AH.27.157；7.AH.27.158；7.AH.27.196；7.AH.27.223；7.AH.27.240；7.AH.27.244；7.AH.27.243；7.AH.27.247；7.AH.29.157；7.AH.29.158；7.AH.29.196；7.AH.29.223；7.AH.29.240；7.AH.29.244；7.AH.29.243；7.AH.29.247；7.AH.54.157；7.AH.54.158；7.AH.54.196；7.AH.54.223；7.AH.54.240；7.AH.54.244；7.AH.54.243；7.AH.54.247；7.AH.55.157；7.AH.55.158；7.AH.55.196；7.AH.55.223；7.AH.55.240；7.AH.55.244；7.AH.55.243；7.AH.55.247；7.AH.56.157；7.AH.56.158；7.AH.56.196；7.AH.56.223；7.AH.56.240；7.AH.56.244；7.AH.56.243； 7.AH.56.247； 7.AH.157.157； 7.AH.157.158；7.AH.157.196； 7.AH.157.223； 7.AH.157.240； 7.AH.157.244；7.AH.157.243； 7.AH.157.247； 7.AH.196.157； 7.AH.196.158；7.AH.196.196； 7.AH.196.223； 7.AH.196.240； 7.AH.196.244；7.AH.196.243；7.AH.196.247；7.AH.223.157；7.AH.223.158；7.AH.223.196；7.AH.223.223；7.AH.223.240；7.AH.223.244；7.AH.223.243；7.AH.223.247；7.AH.240.157；7.AH.240.158；7.AH.240.196；7.AH.240.223；7.AH.240.240；7.AH.240.244；7.AH.240.243；7.AH.240.247；7.AH.244.157；7.AH.244.158；7.AH.244.196；7.AH.244.223；7.AH.244.240；7.AH.244.244；7.AH.244.243；7.AH.244.247；7.AH.247.157；7.AH.247.158；7.AH.247.196；7.AH.247.223；7.AH.247.240；7.AH.247.244；7.AH.247.243；7.AH.247.247；7.AJ的前體藥物7.AJ.4.157； 7.AJ.4.158； 7.AJ.4.1.96； 7.AJ.4.223；7.AJ.4.240； 7.AJ.4.244； 7.AJ.4.243； 7.AJ.4.247； 7.AJ.5.157；7.AJ.5.158； 7.AJ.5.196； 7.AJ.5.223； 7.AJ.5.240； 7.AJ.5.244；7.AJ.5.243； 7.AJ.5.247； 7.AJ.7.157； 7.AJ.7.158； 7.AJ.7.196；7.AJ.7.223； 7.AJ.7.240； 7.AJ.7.244； 7.AJ.7.243； 7.AJ.7.247；7.AJ.15.157；7.AJ.15.158；7.AJ.15.196；7.AJ.15.223；7.AJ.15.240；7.AJ.15.244；7.AJ.15.243；7.AJ.15.247；7.AJ.16.157；7.AJ.16.158；7.AJ.16.196；7.AJ.16.223；7.AJ.16.240；7.AJ.16.244；7.AJ.16.243；7.AJ.16.247；7.AJ.18.157；7.AJ.18.158；7.AJ.18.196；7.AJ.18.223；7.AJ.18.240；7.AJ.18.244；7.AJ.18.243；7.AJ.18.247；7.AJ.26.157；7.AJ.26.158；7.AJ.26.196；7.AJ.26.223；7.AJ.26.240；7.AJ.26.244；7.AJ.26.243；7.AJ.26.247；7.AJ.27.157；7.AJ.27.158；7.AJ.27.196；7.AJ.27.223；7.AJ.27.240；7.AJ.27.244；7.AJ.27.243；7.AJ.27.247；7.AJ.29.157；7.AJ.29.158；7.AJ.29.196；7.AJ.29.223；7.AJ.29.240；7.AJ.29.244；7.AJ.29.243；7.AJ.29.247；7.AJ.54.157；7.AJ.54.158；7.AJ.54.196；7.AJ.54.223；7.AJ.54.240；7.AJ.54.244；7.AJ.54.243；7.AJ.54.247；7.AJ.55.157；7.AJ.55.158；7.AJ.55.196；7.AJ.55.223；7.AJ.55.240；7.AJ.55.244；7.AJ.55.243；7.AJ.55.247；7.AJ.56.157；7.AJ.56.158；7.AJ.56.196；7.AJ.56.223；7.AJ.56.240；7.AJ.56.244；7.AJ.56.243；7.AJ.56.247；7.AJ.157.157； 7.AJ.157.158；7.AJ.157.196； 7.AJ.157.223； 7.AJ.157.240； 7.AJ.157.244；7.AJ.157.243； 7.AJ.157.247； 7.AJ.196.157； 7.AJ.196.158；7.AJ.196.196； 7.AJ.196.223； 7.AJ.196.240； 7.AJ.196.244；7.AJ.196.243； 7.AJ.196.247； 7.AJ.223.157； 7.AJ.223.158；7.AJ.223.196； 7.AJ.223.223； 7.AJ.223.240； 7.AJ.223.244；7.AJ.223.243； 7.AJ.223.247； 7.AJ.240.157； 7.AJ.240.158；7.AJ.240.196； 7.AJ.240.223； 7.AJ.240.240； 7.AJ.240.244；7.AJ.240.243； 7.AJ.240.247； 7.AJ.244.157； 7.AJ.244.158；7.AJ.244.196； 7.AJ.244.223； 7.AJ.244.240； 7.AJ.244.244；7.AJ.244.243； 7.AJ.244.247； 7.AJ.247.157； 7.AJ.247.158；7.AJ.247.196； 7.AJ.247.223； 7.AJ.247.240； 7.AJ.247.244；7.AJ.247.243； 7.AJ.247.247；7.AN的前體藥物7.AN.4.157； 7.AN.4.158； 7.AN.4.196； 7.AN.4.223；7.AN.4.240； 7.AN.4.244； 7.AN.4.243； 7.AN.4.247； 7.AN.5.157；7.AN.5.158； 7.AN.5.196； 7.AN.5.223； 7.AN.5.240； 7.AN.5.244；7.AN.5.243； 7.AN.5.247； 7.AN.7.157； 7.AN.7.158； 7.AN.7.196；7.AN.7.223； 7.AN.7.240； 7.AN.7.244； 7.AN.7.243； 7.AN.7.247；7.AN.15.157；7.AN.15.158；7.AN.15.196；7.AN.15.223；7.AN.15.240；7.AN.15.244；7.AN.15.243；7.AN.15.247；7.AN.16.157；7.AN.16.158；7.AN.16.196；7.AN.16.223；7.AN.16.240；7.AN.16.244；7.AN.16.243；7.AN.16.247；7.AN.18.157；7.AN.18.158；7.AN.18.196；7.AN.18.223；7.AN.18.240；7.AN.18.244；7.AN.18.243；7.AN.18.247；7.AN.26.157；7.AN.26.158；7.AN.26.196；7.AN.26.223；7.AN.26.240；7.AN.26.244；7.AN.26.243；7.AN.26.247；7.AN.27.157；7.AN.27.158；7.AN.27.196；7.AN.27.223；7.AN.27.240；7.AN.27.244；7.AN.27.243；7.AN.27.247；7.AN.29.157；7.AN.29.158；7.AN.29.196；7.AN.29.223；7.AN.29.240；7.AN.29.244；7.AN.29.243；7.AN.29.247；7.AN.54.157；7.AN.54.158；7.AN.54.196；7.AN.54.223；7.AN.54.240；7.AN.54.244；7.AN.54.243；7.AN.54.247；7.AN.55.157；7.AN.55.158；7.AN.55.196；7.AN.55.223；7.AN.55.240；7.AN.55.244；7.AN.55.243；7.AN.55.247；7.AN.56.157；7.AN.56.158；7.AN.56.196；7.AN.56.223；7.AN.56.240；7.AN.56.244；7.AN.56.243；7.AN.56.247；7.AN.157.157； 7.AN.157.158；7.AN.157.196； 7.AN.157.223； 7.AN.157.240； 7.AN.157.244；7.AN.157.243； 7.AN.157.247； 7.AN.196.157； 7.AN.196.158；7.AN.196.196； 7.AN.196.223； 7.AN.196.240； 7.AN.196.244；7.AN.196.243； 7.AN.196.247； 7.AN.223.157； 7.AN.223.158；7.AN.223.196； 7.AN.223.223； 7.AN.223.240； 7.AN.223.244；7.AN.223.243； 7.AN.223.247； 7.AN.240.157； 7.AN.240.158；7.AN.240.196； 7.AN.240.223； 7.AN.240.240； 7.AN.240.244；7.AN.240.243； 7.AN.240.247； 7.AN.244.157； 7.AN.244.158；7.AN.244.196； 7.AN.244.223； 7.AN.244.240； 7.AN.244.244；7.AN.244.243； 7.AN.244.247； 7.AN.247.157； 7.AN.247.158；7.AN.247.196； 7.AN.247.223； 7.AN.247.240； 7.AN.247.244；7.AN.247.243； 7.AN.247.247；7.AP的前體藥物7.AP.4.157； 7.AP.4.158； 7.AP.4.196； 7.AP.4.223；7.AP.4.240； 7.AP.4.244； 7.AP.4.243； 7.AP.4.247； 7.AP.5.157；7.AP.5.158； 7.AP.5.196； 7.AP.5.223； 7.AP.5.240； 7.AP.5.244；7.AP.5.243； 7.AP.5.247； 7.AP.7.157； 7.AP.7.158； 7.AP.7.196；7.AP.7.223； 7.AP.7.240； 7.AP.7.244； 7.AP.7.243； 7.AP.7.247；7.AP.15.157；7.AP.15.158；7.AP.15.196；7.AP.15.223；7.AP.15.240；7.AP.15.244；7.AP.15.243；7.AP.15.247；7.AP.16.157；7.AP.16.158；7.AP.16.196；7.AP.16.223；7.AP.16.240；7.AP.16.244；7.AP.16.243；7.AP.16.247；7.AP.18.157；7.AP.18.158；7.AP.18.196；7.AP.18.223；7.AP.18.240；7.AP.18.244；7.AP.18.243；7.AP.18.247；7.AP.26.157；7.AP.26.158；7.AP.26.196；7.AP.26.223；7.AP.26.240；7.AP.26.244；7.AP.26.243；7.AP.26.247；7.AP.27.157；7.AP.27.158；7.AP.27.196；7.AP.27.223；7.AP.27.240；7.AP.27.244；7.AP.27.243；7.AP.27.247；7.AP.29.157；7.AP.29.158；7.AP.29.196；7.AP.29.223；7.AP.29.240；7.AP.29.244；7.AP.29.243；7.AP.29.247；7.AP.54.157；7.AP.54.158；7.AP.54.196；7.AP.54.223；7.AP.54.240；7.AP.54.244；7.AP.54.243；7.AP.54.247；7.AP.55.157；7.AP.55.158；7.AP.55.196；7.AP.55.223；7.AP.55.240；7.AP.55.244；7.AP.55.243；7.AP.55.247；7.AP.56.157；7.AP.56.158；7.AP.56.196；7.AP.56.223；7.AP.56.240；7.AP.56.244；7.AP.56.243；7.AP.56.247；7.AP.157.157； 7.AP.157.158；7.AP.157.196； 7.AP.157.223； 7.AP.157.240； 7.AP.157.244；7.AP.157.243； 7.AP.157.247； 7.AP.196.157； 7.AP.196.158；7.AP.196.196； 7.AP.196.223； 7.AP.196.240； 7.AP.196.244；7.AP.196.243； 7.AP.196.247； 7.AP.223.157； 7.AP.223.158；7.AP.223.196； 7.AP.223.223； 7.AP.223.240； 7.AP.223.244；7.AP.223.243； 7.AP.223.247； 7.AP.240.157； 7.AP.240.158；7.AP.240.196； 7.AP.240.223； 7.AP.240.240； 7.AP.240.244；7.AP.240.243； 7.AP.240.247； 7.AP.244.157； 7.AP.244.158；7.AP.244.196； 7.AP.244.223； 7.AP.244.240； 7.AP.244.244；7.AP.244.243； 7.AP.244.247； 7.AP.247.157； 7.AP.247.158；7.AP.247.196； 7.AP.247.223； 7.AP.247.240； 7.AP.247.244；7.AP.247.243； 7.AP.247.247；7.AZ的前體藥物7.AZ.4.157； 7.AZ.4.158； 7.AZ.4.196； 7.AZ.4.223；7.AZ.4.240；7.AZ.4.244；7.AZ.4.243；7.AZ.4.247；7.AZ.5.157；7.AZ.5.158； 7.AZ.5.196； 7.AZ.5.223； 7.AZ.5.240； 7.AZ.5.244；7.AZ.5.243； 7.AZ.5.247； 7.AZ.7.157； 7.AZ.7.158； 7.AZ.7.196；7.AZ.7.223； 7.AZ.7.240； 7.AZ.7.244； 7.AZ.7.243； 7.AZ.7.247；7.AZ.15.157；7.AZ.15.158；7.AZ.15.196；7.AZ.15.223；7.AZ.15.240；7.AZ.15.244；7.AZ.15.243；7.AZ.15.247；7.AZ.16.157；7.AZ.16.158；7.AZ.16.196；7.AZ.16.223；7.AZ.16.240；7.AZ.16.244；7.AZ.16.243；7.AZ.16.247；7.AZ.18.157；7.AZ.18.158；7.AZ.18.196；7.AZ.18.223；7.AZ.18.240；7.AZ.18.244；7.AZ.18.243；7.AZ.18.247；7.AZ.26.157；7.AZ.26.158；7.AZ.26.196；7.AZ.26.223；7.AZ.26.240；7.AZ.26.244；7.AZ.26.243；7.AZ.26.247；7.AZ.27.157；7.AZ.27.158；7.AZ.27.196；7.AZ.27.223；7.AZ.27.240；7.AZ.27.244；7.AZ.27.243；7.AZ.27.247；7.AZ.29.157；7.AZ.29.158；7.AZ.29.196；7.AZ.29.223；7.AZ.29.240；7.AZ.29.244；7.AZ.29.243；7.AZ.29.247；7.AZ.54.157；7.AZ.54.158；7.AZ.54.196；7.AZ.54.223；7.AZ.54.240；7.AZ.54.244；7.AZ.54.243；7.AZ.54.247；7.AZ.55.157；7.AZ.55.158；7.AZ.55.196；7.AZ.55.223；7.AZ.55.240；7.AZ.55.244；7.AZ.55.243；7.AZ.55.247；7.AZ.56.157；7.AZ.56.158；7.AZ.56.196；7.AZ.56.223；7.AZ.56.240；7.AZ.56.244；7.AZ.56.243；7.AZ.56.247；7.AZ.157.157； 7.AZ.157.158；7.AZ.157.196； 7.AZ.157.223； 7.AZ.157.240； 7.AZ.157.244；7.AZ.157.243； 7.AZ.157.247； 7.AZ.196.157； 7.AZ.196.158；7.AZ.196.196； 7.AZ.196.223； 7.AZ.196.240； 7.AZ.196.244；7.AZ.196.243； 7.AZ.196.247； 7.AZ.223.157； 7.AZ.223.158；7.AZ.223.196； 7.AZ.223.223； 7.AZ.223.240； 7.AZ.223.244；7.AZ.223.243； 7.AZ.223.247； 7.AZ.240.157； 7.AZ.240.158；7.AZ.240.196； 7.AZ.240.223； 7.AZ.240.240； 7.AZ.240.244；7.AZ.240.243； 7.AZ.240.247； 7.AZ.244.157； 7.AZ.244.158；7.AZ.244.196； 7.AZ.244.223； 7.AZ.244.240； 7.AZ.244.244；7.AZ.244.243； 7.AZ.244.247； 7.AZ.247.157； 7.AZ.247.158；7.AZ.247.196； 7.AZ.247.223； 7.AZ.247.240； 7.AZ.247.244；7.AZ.247.243；7.AZ.247.247；7.BF的前體藥物7.BF.4.157； 7.BF.4.158； 7.BF.4.196； 7.BF.4.223；7.BF.4.240； 7.BF.4.244； 7.BF.4.243； 7.BF.4.247； 7.BF.5.157；7.BF.5.158； 7.BF.5.196； 7.BF.5.223； 7.BF.5.240； 7.BF.5.244；7.BF.5.243； 7.BF.5.247； 7.BF.7.157； 7.BF.7.158； 7.BF.7.196；7.BF.7.223； 7.BF.7.240； 7.BF.7.244； 7.BF.7.243； 7.BF.7.247；7.BF.15.157；7.BF.15.158；7.BF.15.196；7.BF.15.223；7.BF.15.240；7.BF.15.244；7.BF.15.243；7.BF.15.247；7.BF.16.157；7.BF.16.158；7.BF.16.196；7.BF.16.223；7.BF.16.240；7.BF.16.244；7.BF.16.243；7.BF.16.247；7.BF.18.157；7.BF.18.158；7.BF.18.196；7.BF.18.223；7.BF.18.240；7.BF.18.244；7.BF.18.243；7.BF.18.247；7.BF.26.157；7.BF.26.158；7.BF.26.196；7.BF.26.223；7.BF.26.240；7.BF.26.244；7.BF.26.243；7.BF.26.247；7.BF.27.157；7.BF.27.158；7.BF.27.196；7.BF.27.223；7.BF.27.240；7.BF.27.244；7.BF.27.243；7.BF.27.247；7.BF.29.157；7.BF.29.158；7.BF.29.196；7.BF.29.223；7.BF.29.240；7.BF.29.244；7.BF.29.243；7.BF.29.247；7.BF.54.157；7.BF.54.158；7.BF.54.196；7.BF.54.223；7.BF.54.240；7.BF.54.244；7.BF.54.243；7.BF.54.247；7.BF.55.157；7.BF.55.158；7.BF.55.196；7.BF.55.223；7.BF.55.240；7.BF.55.244；7.BF.55.243；7.BF.55.247；7.BF.56.157；7.BF.56.158；7.BF.56.196；7.BF.56.223；7.BF.56.240；7.BF.56.244；7.BF.56.243；7.BF.56.247；7.BF.157.157； 7.BF.157.158；7.BF.157.196； 7.BF.157.223； 7.BF.157.240； 7.BF.157.244；7.BF.157.243； 7.BF.157.247； 7.BF.196.157； 7.BF.196.158；7.BF.196.196； 7.BF.196.223； 7.BF.196.240； 7.BF.196.244；7.BF.196.243； 7.BF.196.247； 7.BF.223.157； 7.BF.223.158；7.BF.223.196； 7.BF.223.223； 7.BF.223.240； 7.BF.223.244；7.BF.223.243； 7.BF.223.247； 7.BF.240.157； 7.BF.240.158；7.BF.240.196；7.BF.240.223；7.BF.240.240；7.BF.240.244；7.BF.240.243；7.BF.240.247；7.BF.244.157；7.BF.244.158；7.BF.244.196；7.BF.244.223；7.BF.244.240；7.BF.244.244；7.BF.244.243；7.BF.244.247；7.BF.247.157；7.BF.247.158；7.BF.247.196；7.BF.247.223；7.BF.247.240；7.BF.247.244；7.BF.247.243；7.BF.247.247；7.CI的前體藥物7.CI.4.157； 7.CI.4.158；7.CI.4.196； 7.CI.4.223；7.CI.4.240； 7.CI.4.244； 7.CI.4.243； 7.CI.4.247； 7.CI.5.157；7.CI.5.158； 7.CI.5.196； 7.CI.5.223； 7.CI.5.240； 7.CI.5.244；7.CI.5.243； 7.CI.5.247； 7.CI.7.157； 7.CI.7.158； 7.CI.7.196；7.CI.7.223； 7.CI.7.240； 7.CI.7.244； 7.CI.7.243； 7.CI.7.247；7.CI.15.157；7.CI.15.158；7.CI.15.196；7.CI.15.223；7.CI.15.240；7.CI.15.244；7.CI.15.243；7.CI.15.247；7.CI.16.157；7.CI.16.158；7.CI.16.196；7.CI.16.223；7.CI.16.240；7.CI.16.244；7.CI.16.243；7.CI.16.247；7.CI.18.157；7.CI.18.158；7.CI.18.196；7.CI.18.223；7.CI.18.240；7.CI.18.244；7.CI.18.243；7.CI.18.247；7.CI.26.157；7.CI.26.158；7.CI.26.196；7.CI.26.223；7.CI.26.240；7.CI.26.244；7.CI.26.243；7.CI.26.247；7.CI.27.157；7.CI.27.158；7.CI.27.196；7.CI.27.223；7.CI.27.240；7.CI.27.244；7.CI.27.243；7.CI.27.247；7.CI.29.157；7.CI.29.158；7.CI.29.196；7.CI.29.223；7.CI.29.240；7.CI.29.244；7.CI.29.243；7.CI.29.247；7.CI.54.157；7.CI.54.158；7.CI.54.196；7.CI.54.223；7.CI.54.240；7.CI.54.244；7.CI.54.243；7.CI.54.247；7.CI.55.157；7.CI.55.158；7.CI.55.196；7.CI.55.223；7.CI.55.240；7.CI.55.244；7.CI.55.243；7.CI.55.247；7.CI.56.157；7.CI.56.158；7.CI.56.196；7.CI.56.223；7.CI.56.240；7.CI.56.244；7.CI.56.243； 7.CI.56.247；7.CI.157.157；7.CI.157.158；7.CI.157.196； 7.CI.157.223； 7.CI.157.240；7.CI.157.244；7.CI.157.243；7.CI.157.247；7.CI.196.157；7.CI.196.158；7.CI.196.196；7.CI.196.223；7.CI.196.240；7.CI.196.244；7.CI.196.243；7.CI.196.247；7.CI.223.157；7.CI.223.158；7.CI.223.196；7.CI.223.223；7.CI.223.240；7.CI.223.244；7.CI.223.243；7.CI.223.247；7.CI.240.157；7.CI.240.158；7.CI.240.196；7.CI.240.223；7.CI.240.240；7.CI.240.244；7.CI.240.243；7.CI.240.247；7.CI.244.157；7.CI.244.158；7.CI.244.196；7.CI.244.223；7.CI.244.240；7.CI.244.244；7.CI.244.243；7.CI.244.247；7.CI.247.157；7.CI.247.158；7.CI.247.196；7.CI.247.223；7.CI.247.240；7.CI.247.244；7.CI.247.243；7.CI.247.247；7.CO的前體藥物7.CO.4.157； 7.CO.4.158； 7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244； 7.CO.4.243； 7.CO.4.247； 7.CO.5.157；7.CO.5.158； 7.CO.5.196； 7.CO.5.223； 7.CO.5.240； 7.CO.5.244；7.CO.5.243； 7.CO.5.247； 7.CO.7.157； 7.CO.7.158； 7.CO.7.196；7.CO.7.223； 7.CO.7.240； 7.CO.7.244； 7.CO.7.243； 7.CO.7.247；7.CO.15.157；7.CO.15.158；7.CO.15.196；7.CO.15.223；7.CO.15.240；7.CO.15.244；7.CO.15.243；7.CO.15.247；7.CO.16.157；7.CO.16.158；7.CO.16.196；7.CO.16.223；7.CO.16.240；7.CO.16.244；7.CO.16.243；7.CO.16.247；7.CO.18.157；7.CO.18.158；7.CO.18.196；7.CO.18.223；7.CO.18.240；7.CO.18.244；7.CO.18.243；7.CO.18.247；7.CO.26.157；7.CO.26.158；7.CO.26.196；7.CO.26.223；7.CO.26.240；7.CO.26.244；7.CO.26.243；7.CO.26.247；7.CO.27.157；7.CO.27.158；7.CO.27.196；7.CO.27.223；7.CO.27.240；7.CO.27.244；7.CO.27.243；7.CO.27.247；7.CO.29.157；7.CO.29.158；7.CO.29.196；7.CO.29.223；7.CO.29.240；7.CO.29.244；7.CO.29.243；7.CO.29.247；7.CO.54.157；7.CO.54.158；7.CO.54.196；7.CO.54.223；7.CO.54.240；7.CO.54.244；7.CO.54.243；7.CO.54.247；7.CO.55.157；7.CO.55.158；7.CO.55.196；7.CO.55.223；7.CO.55.240；7.CO.55.244；7.CO.55.243；7.CO.55.247；7.CO.56.157；7.CO.56.158；7.CO.56.196；7.CO.56.223；7.CO.56.240；7.CO.56.244；7.CO.56.243；7.CO.56.247；7.CO.157.157； 7.CO.157.158；7.CO.157.196； 7.CO.157.223； 7.CO.157.240； 7.CO.157.244；7.CO.157.243； 7.CO.157.247； 7.CO.196.157； 7.CO.196.158；7.CO.196.196； 7.CO.196.223； 7.CO.196.240； 7.CO.196.244；7.CO.196.243； 7.CO.196.247； 7.CO.223.157； 7.CO.223.158；7.CO.223.196； 7.CO.223.223； 7.CO.223.240； 7.CO.223.244；7.CO.223.243； 7.CO.223.247； 7.CO.240.157； 7.CO.240.158；7.CO.240.196； 7.CO.240.223； 7.CO.240.240； 7.CO.240.244；7.CO.240.243； 7.CO.240.247； 7.CO.244.157； 7.CO.244.158；7.CO.244.196； 7.CO.244.223； 7.CO.244.240； 7.CO.244.244；7.CO.244.243；7.CO.244.247；7.CO.4.157；7.CO.4.158；7.CO.4.196；7.CO.4.223；7.CO.4.240；7.CO.4.244；7.CO.4.243；7.CO.4.247；8.AH的前體藥物8.AH.4.157； 8.AH.4.158；8.AH.4.196； 8.AH.4.223；8.AH.4.240； 8.AH.4.244； 8.AH.4.243； 8.AH.4.247； 8.AH.5.157；8.AH.5.158； 8.AH.5.196； 8.AH.5.223； 8.AH.5.240； 8.AH.5.244；8.AH.5.243； 8.AH.5.247； 8.AH.7.157； 8.AH.7.158； 8.AH.7.196；8.AH.7.223； 8.AH.7.240； 8.AH.7.244； 8.AH.7.243； 8.AH.7.247；8.AH.15.157；8.AH.15.158；8.AH.15.196；8.AH.15.223；8.AH.15.240；8.AH.15.244；8.AH.15.243；8.AH.15.247；8.AH.16.157；8.AH.16.158；8.AH.16.196；8.AH.16.223；8.AH.16.240；8.AH.16.244；8.AH.16.243；8.AH.16.247；8.AH.18.157；8.AH.18.158；8.AH.18.196；8.AH.18.223；8.AH.18.240；8.AH.18.244；8.AH.18.243；8.AH.18.247；8.AH.26.157；8.AH.26.158；8.AH.26.196；8.AH.26.223；8.AH.26.240；8.AH.26.244；8.AH.26.243；8.AH.26.247；8.AH.27.157；8.AH.27.158；8.AH.27.196；8.AH.27.223；8.AH.27.240；8.AH.27.244；8.AH.27.243；8.AH.27.247；8.AH.29.157；8.AH.29.158；8.AH.29.196；8.AH.29.223；8.AH.29.240；8.AH.29.244；8.AH.29.243；8.AH.29.247；8.AH.54.157；8.AH.54.158；8.AH.54.196；8.AH.54.223；8.AH.54.240；8.AH.54.244；8.AH.54.243；8.AH.54.247；8.AH.55.157；8.AH.55.158；8.AH.55.196；8.AH.55.223；8.AH.55.240；8.AH.55.244；8.AH.55.243；8.AH.55.247；8.AH.56.157；8.AH.56.158；8.AH.56.196；8.AH.56.223；8.AH.56.240；8.AH.56.244；8.AH.56.243；8.AH.56.247；8.AH.157.157； 8.AH.157.158；8.AH.157.196； 8.AH.157.223； 8.AH.157.240； 8.AH.157.244；8.AH.157.243； 8.AH.157.247； 8.AH.196.157； 8.AH.196.158；8.AH.196.196； 8.AH.196.223； 8.AH.196.240； 8.AH.196.244；8.AH.196.243； 8.AH.196.247； 8.AH.223.157； 8.AH.223.158；8.AH.223.196； 8.AH.223.223； 8.AH.223.240； 8.AH.223.244；8.AH.223.243； 8.AH.223.247； 8.AH.240.157； 8.AH.240.158；8.AH.240.196； 8.AH.240.223； 8.AH.240.240； 8.AH.240.244；8.AH.240.243； 8.AH.240.247； 8.AH.244.157； 8.AH.244.158；8.AH.244.196； 8.AH.244.223； 8.AH.244.240； 8.AH.244.244；8.AH.244.243； 8.AH.244.247； 8.AH.247.157； 8.AH.247.158；8.AH.247.196； 8.AH.247.223； 8.AH.247.240； 8.AH.247.244；8.AH.247.243； 8.AH.247.247；8.AJ的前體藥物8.AJ.4.157； 8.AJ.4.158； 8.AJ.4.196； 8.AJ.4.223；8.AJ.4.240；8.AJ.4.244；8.AJ.4.243；8.AJ.4.247；8.AJ.5.157；8.AJ.5.158；8.AJ.5.196；8.AJ.5.223；8.AJ.5.240；8.AJ.5.244；8.AJ.5.243；8.AJ.5.247；8.AJ.7.157；8.AJ.7.158；8.AJ.7.196；8.AJ.7.223；8.AJ.7.240；8.AJ.7.244；8.AJ.7.243；8.AJ.7.247；8.AJ.15.157；8.AJ.15.158；8.AJ.15.196；8.AJ.15.223；8.AJ.15.240；8.AJ.15.244；8.AJ.15.243；8.AJ.15.247；8.AJ.16.157；8.AJ.16.158；8.AJ.16.196；8.AJ.16.223；8.AJ.16.240；8.AJ.16.244；8.AJ.16.243；8.AJ.16.247；8.AJ.18.157；8.AJ.18.158；8.AJ.18.196；8.AJ.18.223；8.AJ.18.240；8.AJ.18.244；8.AJ.18.243；8.AJ.18.247；8.AJ.26.157；8.AJ.26.158；8.AJ.26.196；8.AJ.26.223；8.AJ.26.240；8.AJ.26.244；8.AJ.26.243；8.AJ.26.247；8.AJ.27.157；8.AJ.27.158；8.AJ.27.196；8.AJ.27.223；8.AJ.27.240；8.AJ.27.244；8.AJ.27.243；8.AJ.27.247；8.AJ.29.157；8.AJ.29.158；8.AJ.29.196；8.AJ.29.223；8.AJ.29.240；8.AJ.29.244；8.AJ.29.243；8.AJ.29.247；8.AJ.54.157；8.AJ.54.158；8.AJ.54.196；8.AJ.54.223；8.AJ.54.240；8.AJ.54.244；8.AJ.54.243；8.AJ.54.247；8.AJ.55.157；8.AJ.55.158；8.AJ.55.196；8.AJ.55.223；8.AJ.55.240；8.AJ.55.244；8.AJ.55.243；8.AJ.55.247；8.AJ.56.157；8.AJ.56.158；8.AJ.56.196；8.AJ.56.223；8.AJ.56.240；8.AJ.56.244；8.AJ.56.243；8.AJ.56.247；8.AJ.157.157； 8.AJ.157.158；8.AJ.157.196； 8.AJ.157.223； 8.AJ.157.240； 8.AJ.157.244；8.AJ.157.243； 8.AJ.157.247； 8.AJ.196.157； 8.AJ.196.158；8.AJ.196.196； 8.AJ.196.223； 8.AJ.196.240； 8.AJ.196.244；8.AJ.196.243； 8.AJ.196.247； 8.AJ.223.157； 8.AJ.223.158；8.AJ.223.196； 8.AJ.223.223； 8.AJ.223.240； 8.AJ.223.244；8.AJ.223.243； 8.AJ.223.247； 8.AJ.240.157； 8.AJ.240.158；8.AJ.240.196； 8.AJ.240.223； 8.AJ.240.240； 8.AJ.240.244；8.AJ.240.243； 8.AJ.240.247； 8.AJ.244.157； 8.AJ.244.158；8.AJ.244.196； 8.AJ.244.223； 8.AJ.244.240； 8.AJ.244.244；8.AJ.244.243； 8.AJ.244.247； 8.AJ.247.157； 8.AJ.247.158；8.AJ.247.196； 8.AJ.247.223； 8.AJ.247.240； 8.AJ.247.244；8.AJ.247.243； 8.AJ.247.247；8.AN的前體藥物
8.AN.4.157； 8.AN.4.158； 8.AN.4.196； 8.AN.4.223；8.AN.4.240； 8.AN.4.244； 8.AN.4.243； 8.AN.4.247； 8.AN.5.157；8.AN.5.158； 8.AN.5.196； 8.AN.5.223； 8.AN.5.240； 8.AN.5.244；8.AN.5.243； 8.AN.5.247； 8.AN.7.157； 8.AN.7.158； 8.AN.7.196；8.AN.7.223； 8.AN.7.240； 8.AN.7.244； 8.AN.7.243； 8.AN.7.247；8.AN.15.157；8.AN.15.158；8.AN.15.196；8.AN.15.223；8.AN.15.240；8.AN.15.244；8.AN.15.243；8.AN.15.247；8.AN.16.157；8.AN.16.158；8.AN.16.196；8.AN.16.223；8.AN.16.240；8.AN.16.244；8.AN.16.243；8.AN.16.247；8.AN.18.157；8.AN.18.158；8.AN.18.196；8.AN.18.223；8.AN.18.240；8.AN.18.244；8.AN.18.243；8.AN.18.247；8.AN.26.157；8.AN.26.158；8.AN.26.196；8.AN.26.223；8.AN.26.240；8.AN.26.244；8.AN.26.243；8.AN.26.247；8.AN.27.157；8.AN.27.158；8.AN.27.196；8.AN.27.223；8.AN.27.240；8.AN.27.244；8.AN.27.243；8.AN.27.247；8.AN.29.157；8.AN.29.158；8.AN.29.196；8.AN.29.223；8.AN.29.240；8.AN.29.244；8.AN.29.243；8.AN.29.247；8.AN.54.157；8.AN.54.158；8.AN.54.196；8.AN.54.223；8.AN.54.240；8.AN.54.244；8.AN.54.243；8.AN.54.247；8.AN.55.157；8.AN.55.158；8.AN.55.196；8.AN.55.223；8.AN.55.240；8.AN.55.244；8.AN.55.243；8.AN.55.247；8.AN.56.157；8.AN.56.158；8.AN.56.196；8.AN.56.223；8.AN.56.240；8.AN.56.244；8.AN.56.243；8.AN.56.247；8.AN.157.157； 8.AN.157.158；8.AN.157.196； 8.AN.157.223； 8.AN.157.240； 8.AN.157.244；8.AN.157.243； 8.AN.157.247； 8.AN.196.157； 8.AN.196.158；8.AN.196.196； 8.AN.196.223； 8.AN.196.240； 8.AN.196.244；8.AN.196.243； 8.AN.196.247； 8.AN.223.157； 8.AN.223.158；8.AN.223.196； 8.AN.223.223； 8.AN.223.240； 8.AN.223.244；8.AN.223.243； 8.AN.223.247； 8.AN.240.157； 8.AN.240.158；8.AN.240.196； 8.AN.240.223； 8.AN.240.240； 8.AN.240.244；8.AN.240.243； 8.AN.240.247； 8.AN.244.157； 8.AN.244.158；8.AN.244.196； 8.AN.244.223； 8.AN.244.240； 8.AN.244.244；8.AN.244.243；8.AN.244.247；8.AN.247.157；8.AN.247.158；8.AN.247.196；8.AN.247.223；8.AN.247.240；8.AN.247.244；8.AN.247.243；8.AN.247.247；8.AP的前體藥物8.AP.4.157； 8.AP.4.158； 8.AP.4.196； 8.AP.4.223；8.AP.4.240； 8.AP.4.244； 8.AP.4.243； 8.AP.4.247； 8.AP.5.157；8.AP.5.158； 8.AP.5.196； 8.AP.5.223； 8.AP.5.240； 8.AP.5.244；8.AP.5.243； 8.AP.5.247； 8.AP.7.157； 8.AP.7.158； 8.AP.7.196；8.AP.7.223； 8.AP.7.240； 8.AP.7.244； 8.AP.7.243； 8.AP.7.247；8.AP.15.157；8.AP.15.158；8.AP.15.196；8.AP.15.223；8.AP.15.240；8.AP.15.244；8.AP.15.243；8.AP.15.247；8.AP.16.157；8.AP.16.158；8.AP.16.196；8.AP.16.223；8.AP.16.240；8.AP.16.244；8.AP.16.243；8.AP.16.247；8.AP.18.157；8.AP.18.158；8.AP.18.196；8.AP.18.223；8.AP.18.240；8.AP.18.244；8.AP.18.243；8.AP.18.247；8.AP.26.157；8.AP.26.158；8.AP.26.196；8.AP.26.223；8.AP.26.240；8.AP.26.244；8.AP.26.243；8.AP.26.247；8.AP.27.157；8.AP.27.158；8.AP.27.196；8.AP.27.223；8.AP.27.240；8.AP.27.244；8.AP.27.243；8.AP.27.247；8.AP.29.157；8.AP.29.158；8.AP.29.196；8.AP.29.223；8.AP.29.240；8.AP.29.244；8.AP.29.243；8.AP.29.247；8.AP.54.157；8.AP.54.158；8.AP.54.196；8.AP.54.223；8.AP.54.240；8.AP.54.244；8.AP.54.243；8.AP.54.247；8.AP.55.157；8.AP.55.158；8.AP.55.196；8.AP.55.223；8.AP.55.240；8.AP.55.244；8.AP.55.243；8.AP.55.247；8.AP.56.157；8.AP.56.158；8.AP.56.196；8.AP.56.223；8.AP.56.240；8.AP.56.244；8.AP.56.243；8.AP.56.247；8.AP.157.157； 8.AP.157.158；8.AP.157.196； 8.AP.157.223； 8.AP.157.240； 8.AP.157.244；8.AP.157.243； 8.AP.157.247； 8.AP.196.157； 8.AP.196.158；8.AP.196.196； 8.AP.196.223； 8.AP.196.240； 8.AP.196.244；8.AP.196.243； 8.AP.196.247； 8.AP.223.157； 8.AP.223.158；8.AP.223.196；8.AP.223.223；8.AP.223.240；8.AP.223.244；8.AP.223.243；8.AP.223.247；8.AP.240.157；8.AP.240.158；8.AP.240.196；8.AP.240.223；8.AP.240.240；8.AP.240.244；8.AP.240.243；8.AP.240.247；8.AP.244.157；8.AP.244.158；8.AP.244.196；8.AP.244.223；8.AP.244.240；8.AP.244.244；8.AP.244.243；8.AP.244.247；8.AP.247.157；8.AP.247.158；8.AP.247.196；8.AP.247.223；8.AP.247.240；8.AP.247.244；8.AP.247.243；8.AP.247.247；8.AZ的前體藥物8.AZ.4.157； 8.AZ.4.158； 8 .AZ.4.196； 8.AZ.4.223；8.AZ.4.240； 8.AZ.4.244； 8.AZ.4.243； 8.AZ.4.247； 8.AZ.5.157；8.AZ.5.158； 8.AZ.5.196； 8.AZ.5.223； 8.AZ.5.240； 8.AZ.5.244；8.AZ.5.243； 8.AZ.5.247； 8.AZ.7.157； 8.AZ.7.158； 8.AZ.7.196；8.AZ.7.223； 8.AZ.7.240； 8.AZ.7.244； 8.AZ.7.243； 8.AZ.7.247；8.AZ.15.157；8.AZ.15.158；8.AZ.15.196；8.AZ.15.223；8.AZ.15.240；8.AZ.15.244；8.AZ.15.243；8.AZ.15.247；8.AZ.16.157；8.AZ.16.158；8.AZ.16.196；8.AZ.16.223；8.AZ.16.240；8.AZ.16.244；8.AZ.16.243；8.AZ.16.247；8.AZ.18.157；8.AZ.18.158；8.AZ.18.196；8.AZ.18.223；8.AZ.18.240；8.AZ.18.244；8.AZ.18.243；8.AZ.18.247；8.AZ.26.157；8.AZ.26.158；8.AZ.26.196；8.AZ.26.223；8.AZ.26.240；8.AZ.26.244；8.AZ.26.243；8.AZ.26.247；8.AZ.27.157；8.AZ.27.158；8.AZ.27.196；8.AZ.27.223；8.AZ.27.240；8.AZ.27.244；8.AZ.27.243；8.AZ.27.247；8.AZ.29.157；8.AZ.29.158；8.AZ.29.196；8.AZ.29.223；8.AZ.29.240；8.AZ.29.244；8.AZ.29.243；8.AZ.29.247；8.AZ.54.157；8.AZ.54.158；8.AZ.54.196；8.AZ.54.223；8.AZ.54.240；8.AZ.54.244；8.AZ.54.243；8.AZ.54.247；8.AZ.55.157；8.AZ.55.158；8.AZ.55.196；8.AZ.55.223；8.AZ.55.240；8.AZ.55.244；8.AZ.55.243；8.AZ.55.247；8.AZ.56.157；8.AZ.56.158；8.AZ.56.196；8.AZ.56.223；8.AZ.56.240；8.AZ.56.244；8.AZ.56.243； 8.AZ.56.247； 8.AZ.157.157；8.AZ.157.158；8.AZ.157.196；8.AZ.157.223；8.AZ.157.240；8.AZ.157.244；8.AZ.157.243；8.AZ.157.247；8.AZ.196.157；8.AZ.196.158；8.AZ.196.196；8.AZ.196.223；8.AZ.196.240；8.AZ.196.244；8.AZ.196.243；8.AZ.196.247；8.AZ.223.157；8.AZ.223.158；8.AZ.223.196；8.AZ.223.223；8.AZ.223.240；8.AZ.223.244；8.AZ.223.243；8.AZ.223.247；8.AZ.240.157；8.AZ.240.158；8.AZ.240.196；8.AZ.240.223；8.AZ.240.240；8.AZ.240.244；8.AZ.240.243；8.AZ.240.247；8.AZ.244.157；8.AZ.244.158；8.AZ.244.196；8.AZ.244.223；8.AZ.244.240；8.AZ.244.244；8.AZ.244.243；8.AZ.244.247；8.AZ.247.157；8.AZ.247.158；8.AZ.247.196；8.AZ.247.223；8.AZ.247.240；8.AZ.247.244；8.AZ.247.243；8.AZ.247.247；8.BF的前體藥物8.BF.4.157； 8.BF.4.158；8.BF.4.196； 8.BF.4.223；8.BF.4.240； 8.BF.4.244； 8.BF.4.243； 8.BF.4.247； 8.BF.5.157；8.BF.5.158； 8.BF.5.196； 8.BF.5.223； 8.BF.5.240； 8.BF.5.244；8.BF.5.243； 8.BF.5.247； 8.BF.7.157； 8.BF.7.158； 8.BF.7.196；8.BF.7.223； 8.BF.7.240； 8.BF.7.244； 8.BF.7.243； 8.BF.7.247；8.BF.15.157；8.BF.15.158；8.BF.15.196；8.BF.15.223；8.BF.15.240；8.BF.15.244；8.BF.15.243；8.BF.15.247；8.BF.16.157；8.BF.16.158；8.BF.16.196；8.BF.16.223；8.BF.16.240；8.BF.16.244；8.BF.16.243；8.BF.16.247；8.BF.18.157；8.BF.18.158；8.BF.18.196；8.BF.18.223；8.BF.18.240；8.BF.18.244；8.BF.18.243；8.BF.18.247；8.BF.26.157；8.BF.26.158；8.BF.26.196；8.BF.26.223；8.BF.26.240；8.BF.26.244；8.BF.26.243；8.BF.26.247；8.BF.27.157；8.BF.27.158；8.BF.27.196；8.BF.27.223；8.BF.27.240；8.BF.27.244；8.BF.27.243；8.BF.27.247；8.BF.29.157；8.BF.29.158；8.BF.29.196；8.BF.29.223；8.BF.29.240；8.BF.29.244；8.BF.29.243；8.BF.29.247；8.BF.54.157；8.BF.54.158；8.BF.54.196；8.BF.54.223；8.BF.54.240；8.BF.54.244；8.BF.54.243；8.BF.54.247；8.BF.55.157；8.BF.55.158；8.BF.55.196；8.BF.55.223；8.BF.55.240；8.BF.55.244；8.BF.55.243；8.BF.55.247；8.BF.56.157；8.BF.56.158；8.BF.56.196；8.BF.56.223；8.BF.56.240；8.BF.56.244；8.BF.56.243；8.BF.56.247；8.BF.157.157； 8.BF.157.158；8.BF.157.196； 8.BF.157.223； 8.BF.157.240； 8.BF.157.244；8.BF.157.243； 8.BF.157.247； 8.BF.196.157； 8.BF.196.158；8.BF.196.196； 8.BF.196.223； 8.BF.196.240； 8.BF.196.244；8.BF.196.243； 8.BF.196.247； 8.BF.223.157； 8.BF.223.158；8.BF.223.196； 8.BF.223.223； 8.BF.223.240； 8.BF.223.244；8.BF.223.243； 8.BF.223.247； 8.BF.240.157； 8.BF.240.158；8.BF.240.196； 8.BF.240.223； 8.BF.240.240； 8.BF.240.244；8.BF.240.243； 8.BF.240.247； 8.BF.244.157； 8.BF.244.158；8.BF.244.196； 8.BF.244.223； 8.BF.244.240； 8.BF.244.244；8.BF.244.243； 8.BF.244.247； 8.BF.247.157； 8.BF.247.158；8.BF.247.196； 8.BF.247.223； 8.BF.247.240； 8.BF.247.244；8.BF.247.243； 8.BF.247.247；8.CI的前體藥物8.CI.4.157； 8.CI.4.158；8.CI.4.196； 8.CI.4.223；8.CI.4.240； 8.CI.4.244； 8.CI.4.243； 8.CI.4.247； 8.CI.5.157；8.CI.5.158； 8.CI.5.196； 8.CI.5.223； 8.CI.5.240； 8.CI.5.244；8.CI.5.243； 8.CI.5.247； 8.CI.7.157； 8.CI.7.158； 8.CI.7.196；8.CI.7.223； 8.CI.7.240； 8.CI.7.244； 8.CI.7.243； 8.CI.7.247；8.CI.15.157；8.CI.15.158；8.CI.15.196；8.CI.15.223；8.CI.15.240；8.CI.15.244；8.CI.15.243；8.CI.15.247；8.CI.16.157；8.CI.16.158；8.CI.16.196；8.CI.16.223；8.CI.16.240；8.CI.16.244；8.CI.16.243；8.CI.16.247；8.CI.18.157；8.CI.18.158；8.CI.18.196；8.CI.18.223；8.CI.18.240；8.CI.18.244；8.CI.18.243；8.CI.18.247；8.CI.26.157；8.CI.26.158；8.CI.26.196；8.CI.26.223；8.CI.26.240；8.CI.26.244；8.CI.26.243；8.CI.26.247；8.CI.27.157；8.CI.27.158；8.CI.27.196；8.CI.27.223；8.CI.27.240；8.CI.27.244；8.CI.27.243；8.CI.27.247；8.CI.29.157；8.CI.29.158；8.CI.29.196；8.CI.29.223；8.CI.29.240；8.CI.29.244；8.CI.29.243；8.CI.29.247；8.CI.54.157；8.CI.54.158；8.CI.54.196；8.CI.54.223；8.CI.54.240；8.CI.54.244；8.CI.54.243；8.CI.54.247；8.CI.55.157；8.CI.55.158；8.CI.55.196；8.CI.55.223；8.CI.55.240；8.CI.55.244；8.CI.55.243；8.CI.55.247；8.CI.56.157；8.CI.56.158；8.CI.56.196；8.CI.56.223；8.CI.56.240；8.CI.56.244；8.CI.56.243；8.CI.56.247；8.CI.157.157； 8.CI.157.158；8.CI.157.196； 8.CI.157.223； 8.CI.157.240； 8.CI.157.244；8.CI.157.243； 8.CI.157.247； 8.CI.196.157； 8.CI.196.158；8.CI.196.196； 8.CI.196.223； 8.CI.196.240； 8.CI.196.244；8.CI.196.243； 8.CI.196.247； 8.CI.223.157； 8.CI.223.158；8.CI.223.196； 8.CI.223.223； 8.CI.223.240； 8.CI.223.244；8.CI.223.243； 8.CI.223.247； 8.CI.240.157； 8.CI.240.158；8.CI.240.196； 8.CI.240.223； 8.CI.240.240； 8.CI.240.244；8.CI.240.243； 8.CI.240.247； 8.CI.244.157； 8.CI.244.158；8.CI.244.196； 8.CI.244.223； 8.CI.244.240； 8.CI.244.244；8.CI.244.243； 8.CI.244.247； 8.CI.247.157； 8.CI.247.158；8.CI.247.196； 8.CI.247.223； 8.CI.247.240； 8.CI.247.244；8.CI.247.243； 8.CI.247.247；8.CO的前體藥物8.CO.4.157； 8.CO.4.158； 8.CO.4.196； 8.CO.4.223；8.CO.4.240；8.CO.4.244；8.CO.4.243；8.CO.4.247；8.CO.5.157；8.CO.5.158；8.CO.5.196；8.CO.5.223；8.CO.5.240；8.CO.5.244；8.CO.5.243；8.CO.5.247；8.CO.7.157；8.CO.7.158；8.CO.7.196；8.CO.7.223； 8.CO.7.240； 8.CO.7.244； 8.CO.7.243； 8.CO.7.247；8.CO.15.157；8.CO.15.158；8.CO.15.196；8.CO.15.223；8.CO.15.240；8.CO.15.244；8.CO.15.243；8.CO.15.247；8.CO.16.157；8.CO.16.158；8.CO.16.196；8.CO.16.223；8.CO.16.240；8.CO.16.244；8.CO.16.243；8.CO.16.247；8.CO.18.157；8.CO.18.158；8.CO.18.196；8.CO.18.223；8.CO.18.240；8.CO.18.244；8.CO.18.243；8.CO.18.247；8.CO.26.157；8.CO.26.158；8.CO.26.196；8.CO.26.223；8.CO.26.240；8.CO.26.244；8.CO.26.243；8.CO.26.247；8.CO.27.157；8.CO.27.158；8.CO.27.196；8.CO.27.223；8.CO.27.240；8.CO.27.244；8.CO.27.243；8.CO.27.247；8.CO.29.157；8.CO.29.158；8.CO.29.196；8.CO.29.223；8.CO.29.240；8.CO.29.244；8.CO.29.243；8.CO.29.247；8.CO.54.157；8.CO.54.158；8.CO.54.196；8.CO.54.223；8.CO.54.240；8.CO.54.244；8.CO.54.243；8.CO.54.247；8.CO.55.157；8.CO.55.158；8.CO.55.196；8.CO.55.223；8.CO.55.240；8.CO.55.244；8.CO.55.243；8.CO.55.247；8.CO.56.157；8.CO.56.158；8.CO.56.196；8.CO.56.223；8.CO.56.240；8.CO.56.244；8.CO.56.243；8.CO.56.247；8.CO.157.157； 8.CO.157.158；8.CO.157.196； 8.CO.157.223； 8.CO.157.240； 8.CO.157.244；8.CO.157.243； 8.CO.157.247； 8.CO.196.157； 8.CO.196.158；8.CO.196.196； 8.CO.196.223； 8.CO.196.240； 8.CO.196.244；8.CO.196.243； 8.CO.196.247； 8.CO.223.157； 8.CO.223.158；8.CO.223.196； 8.CO.223.223； 8.CO.223.240； 8.CO.223.244；8.CO.223.243； 8.CO.223.247； 8.CO.240.157； 8.CO.240.158；8.CO.240.196； 8.CO.240.223； 8.CO.240.240； 8.CO.240.244；8.CO.240.243； 8.CO.240.247； 8.CO.244.157； 8.CO.244.158；8.CO.244.196； 8.CO.244.223； 8.CO.244.240； 8.CO.244.244；8.CO.244.243； 8.CO.244.247； 8.CO.247.157； 8.CO.247.158；8.CO.247.196； 8.CO.247.223； 8.CO.247.240； 8.CO.247.244；8.CO.247.243； 8.CO.247.247；
9.AH的前體藥物9.AH.4.157； 9.AH.4.158； 9.AH.4.196； 9.AH.4.223；9.AH.4.240； 9.AH.4.244； 9.AH.4.243； 9.AH.4.247； 9.AH.5.157；9.AH.5.158； 9.AH.5.196； 9.AH.5.223； 9.AH.5.240； 9.AH.5.244；9.AH.5.243； 9.AH.5.247； 9.AH.7.157； 9.AH.7.158； 9.AH.7.196；9.AH.7.223； 9.AH.7.240； 9.AH.7.244； 9.AH.7.243； 9.AH.7.247；9.AH.15.157；9.AH.15.158；9.AH.15.196；9.AH.15.223；9.AH.15.240；9.AH.15.244；9.AH.15.243；9.AH.15.247；9.AH.16.157；9.AH.16.158；9.AH.16.196；9.AH.16.223；9.AH.16.240；9.AH.16.244；9.AH.16.243；9.AH.16.247；9.AH.18.157；9.AH.18.158；9.AH.18.196；9.AH.18.223；9.AH.18.240；9.AH.18.244；9.AH.18.243；9.AH.18.247；9.AH.26.157；9.AH.26.158；9.AH.26.196；9.AH.26.223；9.AH.26.240；9.AH.26.244；9.AH.26.243；9.AH.26.247；9.AH.27.157；9.AH.27.158；9.AH.27.196；9.AH.27.223；9.AH.27.240；9.AH.27.244；9.AH.27.243；9.AH.27.247；9.AH.29.157；9.AH.29.158；9.AH.29.196；9.AH.29.223；9.AH.29.240；9.AH.29.244；9.AH.29.243；9.AH.29.247；9.AH.54.157；9.AH.54.158；9.AH.54.196；9.AH.54.223；9.AH.54.240；9.AH.54.244；9.AH.54.243；9.AH.54.247；9.AH.55.157；9.AH.55.158；9.AH.55.196；9.AH.55.223；9.AH.55.240；9.AH.55.244；9.AH.55.243；9.AH.55.247；9.AH.56.157；9.AH.56.158；9.AH.56.196；9.AH.56.223；9.AH.56.240；9.AH.56.244；9.AH.56.243；9.AH.56.247；9.AH.157.157； 9.AH.157.158；9.AH.157.196； 9.AH.157.223； 9.AH.157.240； 9.AH.157.244；9.AH.157.243； 9.AH.157.247； 9.AH.196.157； 9.AH.196.158；9.AH.196.196； 9.AH.196.223； 9.AH.196.240； 9.AH.196.244；9.AH.196.243； 9.AH.196.247； 9.AH.223.157； 9.AH.223.158；9.AH.223.196； 9.AH.223.223； 9.AH.223.240； 9.AH.223.244；9.AH.223.243； 9.AH.223.247； 9.AH.240.157； 9.AH.240.158；9.AH.240.196； 9.AH.240.223； 9.AH.240.240； 9.AH.240.244；9.AH.240.243； 9.AH.240.247； 9.AH.244.157； 9.AH.244.158；9.AH.244.196；9.AH.244.223；9.AH.244.240；9.AH.244.244；9.AH.244.243；9.AH.244.247；9.AH.247.157；9.AH.247.158；9.AH.247.196；9.AH.247.223；9.AH.247.240；9.AH.247.244；9.AH.247.243；9.AH.247.247；9.AJ的前體藥物9.AJ.4.157； 9.AJ.4.158； 9.AJ.4.196； 9.AJ.4.223；9.AJ.4.240； 9.AJ.4.244； 9.AJ.4.243； 9.AJ.4.247； 9.AJ.5.157；9.AJ.5.158； 9.AJ.5.196； 9.AJ.5.223； 9.AJ.5.240； 9.AJ.5.244；9.AJ.5.243； 9.AJ.5.247； 9.AJ.7.157； 9.AJ.7.158； 9.AJ.7.196；9.AJ.7.223； 9.AJ.7.240； 9.AJ.7.244； 9.AJ.7.243； 9.AJ.7.247；9.AJ.15.157；9.AJ.15.158；9.AJ.15.196；9.AJ.15.223；9.AJ.15.240；9.AJ.15.244；9.AJ.15.243；9.AJ.15.247；9.AJ.16.157；9.AJ.16.158；9.AJ.16.196；9.AJ.16.223；9.AJ.16.240；9.AJ.16.244；9.AJ.16.243；9.AJ.16.247；9.AJ.18.157；9.AJ.18.158；9.AJ.18.196；9.AJ.18.223；9.AJ.18.240；9.AJ.18.244；9.AJ.18.243；9.AJ.18.247；9.AJ.26.157；9.AJ.26.158；9.AJ.26.196；9.AJ.26.223；9.AJ.26.240；9.AJ.26.244；9.AJ.26.243；9.AJ.26.247；9.AJ.27.157；9.AJ.27.158；9.AJ.27.196；9.AJ.27.223；9.AJ.27.240；9.AJ.27.244；9.AJ.27.243；9.AJ.27.247；9.AJ.29.157；9.AJ.29.158；9.AJ.29.196；9.AJ.29.223；9.AJ.29.240；9.AJ.29.244；9.AJ.29.243；9.AJ.29.247；9.AJ.54.157；9.AJ.54.158；9.AJ.54.196；9.AJ.54.223；9.AJ.54.240；9.AJ.54.244；9.AJ.54.243；9.AJ.54.247；9.AJ.55.157；9.AJ.55.158；9.AJ.55.196；9.AJ.55.223；9.AJ.55.240；9.AJ.55.244；9.AJ.55.243；9.AJ.55.247；9.AJ.56.157；9.AJ.56.158；9.AJ.56.196；9.AJ.56.223；9.AJ.56.240；9.AJ.56.244；9.AJ.56.243；9.AJ.56.247；9.AJ.157.157； 9.AJ.157.158；9.AJ.157.196； 9.AJ.157.223； 9.AJ.157.240； 9.AJ.157.244；9.AJ.157.243； 9.AJ.157.247； 9.AJ.196.157； 9.AJ.196.158；9.AJ.196.196；9.AJ.196.223；9.AJ.196.240；9.AJ.196.244；9.AJ.196.243；9.AJ.196.247；9.AJ.223.157；9.AJ.223.158；9.AJ.223.196；9.AJ.223.223；9.AJ.223.240；9.AJ.223.244；9.AJ.223.243；9.AJ.223.247；9.AJ.240.157；9.AJ.240.158；9.AJ.240.196；9.AJ.240.223；9.AJ.240.240；9.AJ.240.244；9.AJ.240.243；9.AJ.240.247；9.AJ.244.157；9.AJ.244.158；9.AJ.244.196；9.AJ.244.223；9.AJ.244.240；9.AJ.244.244；9.AJ.244.243；9.AJ.244.247；9.AJ.247.157；9.AJ.247.158；9.AJ.247.196；9.AJ.247.223；9.AJ.247.240；9.AJ.247.244；9.AJ.247.243；9.AJ.247.247；9.AN的前體藥物9.AN.4.157； 9.AN.4.158；9.AN.4.196； 9.AN.4.223；9.AN.4.240； 9.AN.4.244； 9.AN.4.243； 9.AN.4.247； 9.AN.5.157；9.AN.5.158； 9.AN.5.196； 9.AN.5.223； 9.AN.5.240； 9.AN.5.244；9.AN.5.243； 9.AN.5.247； 9.AN.7.157； 9.AN.7.158； 9.AN.7.196；9.AN.7.223； 9.AN.7.240； 9.AN.7.244； 9.AN.7.243； 9.AN.7.247；9.AN.15.157；9.AN.15.158；9.AN.15.196；9.AN.15.223；9.AN.15.240；9.AN.15.244；9.AN.15.243；9.AN.15.247；9.AN.16.157；9.AN.16.158；9.AN.16.196；9.AN.16.223；9.AN.16.240；9.AN.16.244；9.AN.16.243；9.AN.16.247；9.AN.18.157；9.AN.18.158；9.AN.18.196；9.AN.18.223；9.AN.18.240；9.AN.18.244；9.AN.18.243；9.AN.18.247；9.AN.26.157；9.AN.26.158；9.AN.26.196；9.AN.26.223；9.AN.26.240；9.AN.26.244；9.AN.26.243；9.AN.26.247；9.AN.27.157；9.AN.27.158；9.AN.27.196；9.AN.27.223；9.AN.27.240；9.AN.27.244；9.AN.27.243；9.AN.27.247；9.AN.29.157；9.AN.29.158；9.AN.29.196；9.AN.29.223；9.AN.29.240；9.AN.29.244；9.AN.29.243；9.AN.29.247；9.AN.54.157；9.AN.54.158；9.AN.54.196；9.AN.54.223；9.AN.54.240；9.AN.54.244；9.AN.54.243；9.AN.54.247；9.AN.55.157；9.AN.55.158；9.AN.55.196；9.AN.55.223；9.AN.55.240；9.AN.55.244；9.AN.55.243；9.AN.55.247；9.AN.56.157；9.AN.56.158；9.AN.56.196；9.AN.56.223；9.AN.56.240；9.AN.56.244；9.AN.56.243；9.AN.56.247；9.AN.157.157； 9.AN.157.158；9.AN.157.196； 9.AN.157.223； 9.AN.157.240； 9.AN.157.244；9.AN.157.243； 9.AN.157.247； 9.AN.196.157； 9.AN.196.158；9.AN.196.196； 9.AN.196.223； 9.AN.196.240； 9.AN.196.244；9.AN.196.243； 9.AN.196.247； 9.AN.223.157； 9.AN.223.158；9.AN.223.196； 9.AN.223.223； 9.AN.223.240； 9.AN.223.244；9.AN.223.243； 9.AN.223.247； 9.AN.240.157； 9.AN.240.158；9.AN.240.196； 9.AN.240.223； 9.AN.240.240； 9.AN.240.244；9.AN.240.243； 9.AN.240.247； 9.AN.244.157； 9.AN.244.158；9.AN.244.196； 9.AN.244.223； 9.AN.244.240； 9.AN.244.244；9.AN.244.243； 9.AN.244.247； 9.AN.247.157； 9.AN.247.158；9.AN.247.196； 9.AN.247.223； 9.AN.247.240； 9.AN.247.244；9.AN.247.243；9.AN.247.247；9.AP的前體藥物9.AP.4.157； 9.AP.4.158； 9.AP.4.196； 9.AP.4.223；9.AP.4.240； 9.AP.4.244； 9.AP.4.243； 9.AP.4.247； 9.AP.5.157；9.AP.5.158； 9.AP.5.196； 9.AP.5.223； 9.AP.5.240； 9.AP.5.244；9.AP.5.243； 9.AP.5.247； 9.AP.7.157； 9.AP.7.158； 9.AP.7.196；9.AP.7.223； 9.AP.7.240； 9.AP.7.244； 9.AP.7.243； 9.AP.7.247；9.AP.15.157；9.AP.15.158；9.AP.15.196；9.AP.15.223；9.AP.15.240；9.AP.15.244；9.AP.15.243；9.AP.15.247；9.AP.16.157；9.AP.16.158；9.AP.16.196；9.AP.16.223；9.AP.16.240；9.AP.16.244；9.AP.16.243；9.AP.16.247；9.AP.18.157；9.AP.18.158；9.AP.18.196；9.AP.18.223；9.AP.18.240；9.AP.18.244；9.AP.18.243；9.AP.18.247；9.AP.26.157；9.AP.26.158；9.AP.26.196；9.AP.26.223；9.AP.26.240；9.AP.26.244；9.AP.26.243；9.AP.26.247；9.AP.27.157；9.AP.27.158；9.AP.27.196；9.AP.27.223；9.AP.27.240；9.AP.27.244；9.AP.27.243；9.AP.27.247；9.AP.29.157；9.AP.29.158；9.AP.29.196；9.AP.29.223；9.AP.29.240；9.AP.29.244；9.AP.29.243；9.AP.29.247；9.AP.54.157；9.AP.54.158；9.AP.54.196；9.AP.54.223；9.AP.54.240；9.AP.54.244；9.AP.54.243；9.AP.54.247；9.AP.55.157；9.AP.55.158；9.AP.55.196；9.AP.55.223；9.AP.55.240；9.AP.55.244；9.AP.55.243；9.AP.55.247；9.AP.56.157；9.AP.56.158；9.AP.56.196；9.AP.56.223；9.AP.56.240；9.AP.56.244；9.AP.56.243；9.AP.56.247；9.AP.157.157； 9.AP.157.158；9.AP.157.196； 9.AP.157.223； 9.AP.157.240； 9.AP.157.244；9.AP.157.243； 9.AP.157.247； 9.AP.196.157； 9.AP.196.158；9.AP.196.196； 9.AP.196.223； 9.AP.196.240； 9.AP.196.244；9.AP.196.243； 9.AP.196.247； 9.AP.223.157； 9.AP.223.158；9.AP.223.196； 9.AP.223.223； 9.AP.223.240； 9.AP.223.244；9.AP.223.243； 9.AP.223.247； 9.AP.240.157； 9.AP.240.158；9.AP.240.196； 9.AP.240.223； 9.AP.240.240； 9.AP.240.244；9.AP.240.243； 9.AP.240.247； 9.AP.244.157； 9.AP.244.158；9.AP.244.196； 9.AP.244.223； 9.AP.244.240； 9.AP.244.244；9.AP.244.243； 9.AP.244.247； 9.AP.247.157； 9.AP.247.158；9.AP.247.196； 9.AP.247.223； 9.AP.247.240； 9.AP.247.244；9.AP.247.243； 9.AP.247.247；9.AZ的前體藥物9.AZ.4.157； 9.AZ.4.158；9.AZ.4.196； 9.AZ.4.223；9.AZ.4.240； 9.AZ.4.244； 9.AZ.4.243； 9.AZ.4.247； 9.AZ.5.157；9.AZ.5.158； 9.AZ.5.196； 9.AZ.5.223； 9.AZ.5.240； 9.AZ.5.244；9.AZ.5.243； 9.AZ.5.247； 9.AZ.7.157； 9.AZ.7.158； 9.AZ.7.196；9.AZ.7.223； 9.AZ.7.240； 9.AZ.7.244； 9.AZ.7.243； 9.AZ.7.247；9.AZ.15.157；9.AZ.15.158；9.AZ.15.196；9.AZ.15.223；9.AZ.15.240；9.AZ.15.244；9.AZ.15.243；9.AZ.15.247；9.AZ.16.157；9.AZ.16.158；9.AZ.16.196；9.AZ.16.223；9.AZ.16.240；9.AZ.16.244；9.AZ.16.243；9.AZ.16.247；9.AZ.18.157；9.AZ.18.158；9.AZ.18.196；9.AZ.18.223；9.AZ.18.240；9.AZ.18.244；9.AZ.18.243；9.AZ.18.247；9.AZ.26.157；9.AZ.26.158；9.AZ.26.196；9.AZ.26.223；9.AZ.26.240；9.AZ.26.244；9.AZ.26.243；9.AZ.26.247；9.AZ.27.157；9.AZ.27.158；9.AZ.27.196；9.AZ.27.223；9.AZ.27.240；9.AZ.27.244；9.AZ.27.243；9.AZ.27.247；9.AZ.29.157；9.AZ.29.158；9.AZ.29.196；9.AZ.29.223；9.AZ.29.240；9.AZ.29.244；9.AZ.29.243；9.AZ.29.247；9.AZ.54.157；9.AZ.54.158；9.AZ.54.196；9.AZ.54.223；9.AZ.54.240；9.AZ.54.244；9.AZ.54.243；9.AZ.54.247；9.AZ.55.157；9.AZ.55.158；9.AZ.55.196；9.AZ.55.223；9.AZ.55.240；9.AZ.55.244；9.AZ.55.243；9.AZ.55.247；9.AZ.56.157；9.AZ.56.158；9.AZ.56.196；9.AZ.56.223；9.AZ.56.240；9.AZ.56.244；9.AZ.56.243； 9.AZ.56.247；9.AZ.157.157； 9.AZ.157.158；9.AZ.157.196； 9.AZ.157.223； 9.AZ.157.240； 9.AZ.157.244；9.AZ.157.243； 9.AZ.157.247； 9.AZ.196.157； 9.AZ.196.158；9.AZ.196.196； 9.AZ.196.223； 9.AZ.196.240； 9.AZ.196.244；9.AZ.196.243； 9.AZ.196.247； 9.AZ.223.157； 9.AZ.223.158；9.AZ.223.196； 9.AZ.223.223； 9.AZ.223.240； 9.AZ.223.244；9.AZ.223.243； 9.AZ.223.247； 9.AZ.240.157； 9.AZ.240.158；9.AZ.240.196； 9.AZ.240.223； 9.AZ.240.240； 9.AZ.240.244；9.AZ.240.243； 9.AZ.240.247； 9.AZ.244.157； 9.AZ.244.158；9.AZ.244.196； 9.AZ.244.223； 9.AZ.244.240； 9.AZ.244.244；9.AZ.244.243； 9.AZ.244.247； 9.AZ.247.157； 9.AZ.247.158；9.AZ.247.196； 9.AZ.247.223； 9.AZ.247.240； 9.AZ.247.244；9.AZ.247.243； 9.AZ.247.247；9.BF的前體藥物9.BF.4.157； 9.BF.4.158； 9.BF.4.196； 9.BF.4.223；9.BF.4.240；9.BF.4.244；9.BF.4.243；9.BF.4.247；9.BF.5.157；9.BF.5.158； 9.BF.5.196； 9.BF.5.223； 9.BF.5.240； 9.BF.5.244；9.BF.5.243； 9.BF.5.247； 9.BF.7.157； 9.BF.7.158； 9.BF.7.196；9.BF.7.223； 9.BF.7.240； 9.BF.7.244； 9.BF.7.243； 9.BF.7.247；9.BF.15.157；9.BF.15.158；9.BF.15.196；9.BF.15.223；9.BF.15.240；9.BF.15.244；9.BF.15.243；9.BF.15.247；9.BF.16.157；9.BF.16.158；9.BF.16.196；9.BF.16.223；9.BF.16.240；9.BF.16.244；9.BF.16.243；9.BF.16.247；9.BF.18.157；9.BF.18.158；9.BF.18.196；9.BF.18.223；9.BF.18.240；9.BF.18.244；9.BF.18.243；9.BF.18.247；9.BF.26.157；9.BF.26.158；9.BF.26.196；9.BF.26.223；9.BF.26.240；9.BF.26.244；9.BF.26.243；9.BF.26.247；9.BF.27.157；9.BF.27.158；9.BF.27.196；9.BF.27.223；9.BF.27.240；9.BF.27.244；9.BF.27.243；9.BF.27.247；9.BF.29.157；9.BF.29.158；9.BF.29.196；9.BF.29.223；9.BF.29.240；9.BF.29.244；9.BF.29.243；9.BF.29.247；9.BF.54.157；9.BF.54.158；9.BF.54.196；9.BF.54.223；9.BF.54.240；9.BF.54.244；9.BF.54.243；9.BF.54.247；9.BF.55.157；9.BF.55.158；9.BF.55.196；9.BF.55.223；9.BF.55.240；9.BF.55.244；9.BF.55.243；9.BF.55.247；9.BF.56.157；9.BF.56.158；9.BF.56.196；9.BF.56.223；9.BF.56.240；9.BF.56.244；9.BF.56.243；9.BF.56.247；9.BF.157.157； 9.BF.157.158；9.BF.157.196； 9.BF.157.223； 9.BF.157.240； 9.BF.157.244；9.BF.157.243； 9.BF.157.247； 9.BF.196.157； 9.BF.196.158；9.BF.196.196； 9.BF.196.223； 9.BF.196.240； 9.BF.196.244；9.BF.196.243； 9.BF.196.247； 9.BF.223.157； 9.BF.223.158；9.BF.223.196； 9.BF.223.223； 9.BF.223.240； 9.BF.223.244；9.BF.223.243； 9.BF.223.247； 9.BF.240.157； 9.BF.240.158；9.BF.240.196； 9.BF.240.223； 9.BF.240.240； 9.BF.240.244；9.BF.240.243； 9.BF.240.247； 9.BF.244.157； 9.BF.244.158；9.BF.244.196； 9.BF.244.223； 9.BF.244.240； 9.BF.244.244；9.BF.244.243； 9.BF.244.247； 9.BF.247.157； 9.BF.247.158；9.BF.247.196； 9.BF.247.223； 9.BF.247.240； 9.BF.247.244；9.BF.247.243；9.BF.247.247；9.CI的前體藥物9.CI.4.157； 9.CI.4.158； 9.CI.4.196； 9.CI.4.223；9.CI.4.240； 9.CI.4.244； 9.CI.4.243； 9.CI.4.247； 9.CI.5.157；9.CI.5.158； 9.CI.5.196； 9.CI.5.223； 9.CI.5.240； 9.CI.5.244；9.CI.5.243； 9.CI.5.247； 9.CI.7.157； 9.CI.7.158； 9.CI.7.196；9.CI.7.223； 9.CI.7.240； 9.CI.7.244； 9.CI.7.243； 9.CI.7.247；9.CI.15.157；9.CI.15.158；9.CI.15.196；9.CI.15.223；9.CI.15.240；9.CI.15.244；9.CI.15.243；9.CI.15.247；9.CI.16.157；9.CI.16.158；9.CI.16.196；9.CI.16.223；9.CI.16.240；9.CI.16.244；9.CI.16.243；9.CI.16.247；9.CI.18.157；9.CI.18.158；9.CI.18.196；9.CI.18.223；9.CI.18.240；9.CI.18.244；9.CI.18.243；9.CI.18.247；9.CI.26.157；9.CI.26.158；9.CI.26.196；9.CI.26.223；9.CI.26.240；9.CI.26.244；9.CI.26.243；9.CI.26.247；9.CI.27.157；9.CI.27.158；9.CI.27.196；9.CI.27.223；9.CI.27.240；9.CI.27.244；9.CI.27.243；9.CI.27.247；9.CI.29.157；9.CI.29.158；9.CI.29.196；9.CI.29.223；9.CI.29.240；9.CI.29.244；9.CI.29.243；9.CI.29.247；9.CI.54.157；9.CI.54.158；9.CI.54.196；9.CI.54.223；9.CI.54.240；9.CI.54.244；9.CI.54.243；9.CI.54.247；9.CI.55.157；9.CI.55.158；9.CI.55.196；9.CI.55.223；9.CI.55.240；9.CI.55.244；9.CI.55.243；9.CI.55.247；9.CI.56.157；9.CI.56.158；9.CI.56.196；9.CI.56.223；9.CI.56.240；9.CI.56.244；9.CI.56.243； 9.CI.56.247；9.CI.157.157； 9.CI.157.158；9.CI.157.196； 9.CI.157.223； 9.CI.157.240； 9.CI.157.244；9.CI.157.243； 9.CI.157.247； 9.CI.196.157； 9.CI.196.158；9.CI.196.196； 9.CI.196.223； 9.CI.196.240； 9.CI.196.244；9.CI.196.243； 9.CI.196.247； 9.CI.223.157； 9.CI.223.158；9.CI.223.196； 9.CI.223.223； 9.CI.223.240； 9.CI.223.244；9.CI.223.243； 9.CI.223.247； 9.CI.240.157； 9.CI.240.158；9.CI.240.196；9.CI.240.223；9.CI.240.240；9.CI.240.244；9.CI.240.243；9.CI.240.247；9.CI.244.157；9.CI.244.158；9.CI.244.196；9.CI.244.223；9.CI.244.240；9.CI.244.244；9.CI.244.243；9.CI.244.247；9.CI.247.157；9.CI.247.158；9.CI.247.196；9.CI.247.223；9.CI.247.240；9.CI.247.244；9.CI.247.243；9.CI.247.247；9.CO的前體藥物9.CO.4.157； 9.CO.4.158； 9.CO.4.196； 9.CO.4.223；9.CO.4.240； 9.CO.4.244； 9.CO.4.243； 9.CO.4.247； 9.CO.5.157；9.CO.5.158； 9.CO.5.196； 9.CO.5.223； 9.CO.5.240； 9.CO.5.244；9.CO.5.243； 9.CO.5.247； 9.CO.7.157； 9.CO.7.158； 9.CO.7.196；9.CO.7.223； 9.CO.7.240； 9.CO.7.244； 9.CO.7.243； 9.CO.7.247；9.CO.15.157；9.CO.15.158；9.CO.15.196；9.CO.15.223；9.CO.15.240；9.CO.15.244；9.CO.15.243；9.CO.15.247；9.CO.16.157；9.CO.16.158；9.CO.16.196；9.CO.16.223；9.CO.16.240；9.CO.16.244；9.CO.16.243；9.CO.16.247；9.CO.18.157；9.CO.18.158；9.CO.18.196；9.CO.18.223；9.CO.18.240；9.CO.18.244；9.CO.18.243；9.CO.18.247；9.CO.26.157；9.CO.26.158；9.CO.26.196；9.CO.26.223；9.CO.26.240；9.CO.26.244；9.CO.26.243；9.CO.26.247；9.CO.27.157；9.CO.27.158；9.CO.27.196；9.CO.27.223；9.CO.27.240；9.CO.27.244；9.CO.27.243；9.CO.27.247；9.CO.29.157；9.CO.29.158；9.CO.29.196；9.CO.29.223；9.CO.29.240；9.CO.29.244；9.CO.29.243；9.CO.29.247；9.CO.54.157；9.CO.54.158；9.CO.54.196；9.CO.54.223；9.CO.54.240；9.CO.54.244；9.CO.54.243；9.CO.54.247；9.CO.55.157；9.CO.55.158；9.CO.55.196；9.CO.55.223；9.CO.55.240；9.CO.55.244；9.CO.55.243；9.CO.55.247；9.CO.56.157；9.CO.56.158；9.CO.56.196；9.CO.56.223；9.CO.56.240；9.CO.56.244；9.CO.56.243；9.CO.56.247；9.CO.157.157； 9.CO.157.158；9.CO.157.196； 9.CO.157.223； 9.CO.157.240； 9.CO.157.244；9.CO.157.243；9.CO.157.247；9.CO.196.157；9.CO.196.158；9.CO.196.196；9.CO.196.223；9.CO.196.240；9.CO.196.244；9.CO.196.243；9.CO.196.247；9.CO.223.157；9.CO.223.158；9.CO.223.196；9.CO.223.223；9.CO.223.240；9.CO.223.244；9.CO.223.243；9.CO.223.247；9.CO.240.157；9.CO.240.158；9.CO.240.196；9.CO.240.223；9.CO.240.240；9.CO.240.244；9.CO.240.243；9.CO.240.247；9.CO.244.157；9.CO.244.158；9.CO.244.196；9.CO.244.223；9.CO.244.240；9.CO.244.244；9.CO.244.243；9.CO.244.247；9.CO.247.157；9.CO.247.158；9.CO.247.196；9.CO.247.223；9.CO.247.240；9.CO.247.244；9.CO.247.243；9.CO.247.247；10.AH的前體藥物10.AH.4.157； 10.AH.4.158； 10.AH.4.196； 10.AH.4.223；10.AH.4.240；10.AH.4.244；10.AH.4.243；10.AH.4.247；10.AH.5.157；10.AH.5.158；10.AH.5.196；10.AH.5.223；10.AH.5.240；10.AH.5.244；10.AH.5.243；10.AH.5.247；10.AH.7.157；10.AH.7.158；10.AH.7.196；10.AH.7.223；10.AH.7.240；10.AH.7.244；10.AH.7.243；10.AH.7.247；10.AH.15.157； 10.AH.15.158； 10.AH.15.196； 10.AH.15.223；10.AH.15.240； 10.AH.15.244； 10.AH.15.243； 10.AH.15.247；10.AH.16.157； 10.AH.16.158； 10.AH.16.196； 10.AH.16.223；10.AH.16.240； 10.AH.16.244； 10.AH.16.243； 10.AH.16.247；10.AH.18.157； 10.AH.18.158； 10.AH.18.196； 10.AH.18.223；10.AH.18.240； 10.AH.18.244； 10.AH.18.243； 10.AH.18.247；10.AH.26.157； 10.AH.26.158； 10.AH.26.196； 10.AH.26.223；10.AH.26.240； 10.AH.26.244； 10.AH.26.243； 10.AH.26.247；10.AH.27.157； 10.AH.27.158； 10.AH.27.196； 10.AH.27.223；10.AH.27.240； 10.AH.27.244； 10.AH.27.243； 10.AH.27.247；10.AH.29.157； 10.AH.29.158； 10.AH.29.196； 10.AH.29.223；10.AH.29.240； 10.AH.29.244； 10.AH.29.243； 10.AH.29.247；10.AH.54.157； 10.AH.54.158； 10.AH.54.196； 10.AH.54.223；10.AH.54.240； 10.AH.54.244； 10.AH.54.243； 10.AH.54.247；10.AH.55.157； 10.AH.55.158； 10.AH.55.196； 10.AH.55.223；10.AH.55.240； 10.AH.55.244； 10.AH.55.243； 10.AH.55.247；10.AH.56.157； 10.AH.56.158； 10.AH.56.196； 10.AH.56.223；10.AH.56.240； 10.AH.56.244； 10.AH.56.243； 10.AH.56.247；10.AH.157.157；10.AH.157.158；10.AH.157.196；10.AH.157.223；10.AH.157.240；10.AH.157.244；10.AH.157.243；10.AH.157.247；10.AH.196.157；10.AH.196.158；10.AH.196.196；10.AH.196.223；10.AH.196.240；10.AH.196.244；10.AH.196.243；10.AH.196.247；10.AH.223.157；10.AH.223.158；10.AH.223.196；10.AH.223.223；10.AH.223.240；10.AH.223.244；10.AH.223.243；10.AH.223.247；10.AH.240.157；10.AH.240.158；10.AH.240.196；10.AH.240.223；10.AH.240.240；10.AH.240.244；10.AH.240.243；10.AH.240.247；10.AH.244.157；10.AH.244.158；10.AH.244.196；10.AH.244.223；10.AH.244.240；10.AH.244.244；10.AH.244.243；10.AH.244.247；10.AH.247.157；10.AH.247.158；10.AH.247.196；10.AH.247.223；10.AH.247.240；10.AH.247.244；10.AH.247.243；10.AH.247.247；10.AJ的前體藥物10.AJ.4.157；10.AJ.4.158； 10.AJ.4.196； 10.AJ.4.223；10.AJ.4.240；10.AJ.4.244；10.AJ.4.243；10.AJ.4.247；10.AJ.5.157；10.AJ.5.158；10.AJ.5.196；10.AJ.5.223；10.AJ.5.240；10.AJ.5.244；10.AJ.5.243；10.AJ.5.247；10.AJ.7.157；10.AJ.7.158；10.AJ.7.196；10.AJ.7.223；10.AJ.7.240；10.AJ.7.244；10.AJ.7.243；10.AJ.7.247；10.AJ.15.157； 10.AJ.15.158； 10.AJ.15.196； 10.AJ.15.223；10.AJ.15.240； 10.AJ.15.244； 10.AJ.15.243； 10.AJ.15.247；10.AJ.16.157； 10.AJ.16.158； 10.AJ.16.196； 10.AJ.16.223；10.AJ.16.240； 10.AJ.16.244； 10.AJ.16.243； 10.AJ.16.247；10.AJ.18.157； 10.AJ.18.158； 10.AJ.18.196； 10.AJ.18.223；10.AJ.18.240； 10.AJ.18.244； 10.AJ.18.243； 10.AJ.18.247；10.AJ.26.157； 10.AJ.26.158； 10.AJ.26.196； 10.AJ.26.223；10.AJ.26.240； 10.AJ.26.244； 10.AJ.26.243； 10.AJ.26.247；10.AJ.27.157； 10.AJ.27.158； 10.AJ.27.196； 10.AJ.27.223；10.AJ.27.240； 10.AJ.27.244； 10.AJ.27.243； 10.AJ.27.247；10.AJ.29.157； 10.AJ.29.158； 10.AJ.29.196； 10.AJ.29.223；10.AJ.29.240； 10.AJ.29.244； 10.AJ.29.243； 10.AJ.29.247；10.AJ.54.157； 10.AJ.54.158； 10.AJ.54.196； 10.AJ.54.223；10.AJ.54.240； 10.AJ.54.244； 10.AJ.54.243； 10.AJ.54.247；10.AJ.55.157； 10.AJ.55.158； 10.AJ.55.196； 10.AJ.55.223；10.AJ.55.240； 10.AJ.55.244； 10.AJ.55.243； 10.AJ.55.247；10.AJ.56.157； 10.AJ.56.158； 10.AJ.56.196； 10.AJ.56.223；10.AJ.56.240； 10.AJ.56.244； 10.AJ.56.243； 10.AJ.56.247；10.AJ.157.157；10.AJ.157.158；10.AJ.157.196；10.AJ.157.223；10.AJ.157.240；10.AJ.157.244；10.AJ.157.243；10.AJ.157.247；10.AJ.196.157；10.AJ.196.158；10.AJ.196.196；10.AJ.196.223；10.AJ.196.240；10.AJ.196.244；10.AJ.196.243；10.AJ.196.247；10.AJ.223.157；10.AJ.223.158；10.AJ.223.196；10.AJ.223.223；10.AJ.223.240；10.AJ.223.244；10.AJ.223.243；10.AJ.223.247；10.AJ.240.157；10.AJ.240.158；10.AJ.240.196；10.AJ.240.223；10.AJ.240.240；10.AJ.240.244；10.AJ.240.243；10.AJ.240.247；10.AJ.244.157；10.AJ.244.158；10.AJ.244.196；10.AJ.244.223；10.AJ.244.240；10.AJ.244.244；10.AJ.244.243；10.AJ.244.247；10.AJ.247.157；10.AJ.247.158；10.AJ.247.196；10.AJ.247.223；10.AJ.247.240；10.AJ.247.244；10.AJ.247.243；10.AJ.247.247；
10.AN的前體藥物10.AN.4.157； 10.AN.4.158； 10.AN.4.196； 10.AN.4.223；10.AN.4.240；10.AN.4.244；10.AN.4.243；10.AN.4.247；10.AN.5.157；10.AN.5.158；10.AN.5.196；10.AN.5.223；10.AN.5.240；10.AN.5.244；10.AN.5.243；10.AN.5.247；10.AN.7.157；10.AN.7.158；10.AN.7.196；10.AN.7.223；10.AN.7.240；10.AN.7.244；10.AN.7.243；10.AN.7.247；10.AN.15.157； 10.AN.15.158； 10.AN.15.196； 10.AN.15.223；10.AN.15.240； 10.AN.15.244； 10.AN.15.243； 10.AN.15.247；10.AN.16.157； 10.AN.16.158； 10.AN.16.196； 10.AN.16.223；10.AN.16.240； 10.AN.16.244； 10.AN.16.243； 10.AN.16.247；10.AN.18.157； 10.AN.18.158； 10.AN.18.196； 10.AN.18.223；10.AN.18.240； 10.AN.18.244； 10.AN.18.243； 10.AN.18.247；10.AN.26.157； 10.AN.26.158； 10.AN.26.196； 10.AN.26.223；10.AN.26.240； 10.AN.26.244； 10.AN.26.243； 10.AN.26.247；10.AN.27.157； 10.AN.27.158； 10.AN.27.196； 10.AN.27.223；10.AN.27.240； 10.AN.27.244； 10.AN.27.243； 10.AN.27.247；10.AN.29.157； 10.AN.29.158； 10.AN.29.196； 10.AN.29.223；10.AN.29.240； 10.AN.29.244； 10.AN.29.243； 10.AN.29.247；10.AN.54.157； 10.AN.54.158； 10.AN.54.196； 10.AN.54.223；10.AN.54.240； 10.AN.54.244； 10.AN.54.243； 10.AN.54.247；10.AN.55.157； 10.AN.55.158； 10.AN.55.196； 10.AN.55.223；10.AN.55.240； 10.AN.55.244； 10.AN.55.243； 10.AN.55.247；10.AN.56.157； 10.AN.56.158； 10.AN.56.196； 10.AN.56.223；10.AN.56.240； 10.AN.56.244； 10.AN.56.243； 10.AN.56.247；10.AN.157.157； 10.AN.157.158； 10.AN.157.196； 10.AN.157.223；10.AN.157.240； 10.AN.157.244； 10.AN.157.243； 10.AN.157.247；10.AN.196.157； 10.AN.196.158； 10.AN.196.196； 10.AN.196.223；10.AN.196.240； 10.AN.196.244； 10.AN.196.243； 10.AN.196.247；10.AN.223.157； 10.AN.223.158； 10.AN.223.196； 10.AN.223.223；10.AN.223.240；10.AN.223.244；10.AN.223.243；10.AN.223.247；10.AN.240.157；10.AN.240.158；10.AN.240.196；10.AN.240.223；10.AN.240.240；10.AN.240.244；10.AN.240.243；10.AN.240.247；10.AN.244.157；10.AN.244.158；10.AN.244.196；10.AN.244.223；10.AN.244.240；10.AN.244.244；10.AN.244.243；10.AN.244.247；10.AN.247.157；10.AN.247.158；10.AN.247.196；10.AN.247.223；10.AN.247.240；10.AN.247.244；10.AN.247.243；10.AN.247.247；10.AP的前體藥物10.AP.4.157； 10.AP.4.158； 10.AP.4.196； 10.AP.4.223；10.AP.4.240；10.AP.4.244；10.AP.4.243；10.AP.4.247；10.AP.5.157；10.AP.5.158；10.AP.5.196；10.AP.5.223；10.AP.5.240；10.AP.5.244；10.AP.5.243；10.AP.5.247；10.AP.7.157；10.AP.7.158；10.AP.7.196；10.AP.7.223；10.AP.7.240；10.AP.7.244；10.AP.7.243；10.AP.7.247；10.AP.15.157； 10.AP.15.158； 10.AP.15.196； 10.AP.15.223；10.AP.15.240； 10.AP.15.244； 10.AP.15.243； 10.AP.15.247；10.AP.16.157； 10.AP.16.158； 10.AP.16.196； 10.AP.16.223；10.AP.16.240； 10.AP.16.244； 10.AP.16.243； 10.AP.16.247；10.AP.18.157； 10.AP.18.158； 10.AP.18.196； 10.AP.18.223；10.AP.18.240； 10.AP.18.244； 10.AP.18.243； 10.AP.18.247；10.AP.26.157； 10.AP.26.158； 10.AP.26.196； 10.AP.26.223；10.AP.26.240； 10.AP.26.244； 10.AP.26.243； 10.AP.26.247；10.AP.27.157； 10.AP.27.158； 10.AP.27.196； 10.AP.27.223；10.AP.27.240； 10.AP.27.244； 10.AP.27.243； 10.AP.27.247；10.AP.29.157； 10.AP.29.158； 10.AP.29.196； 10.AP.29.223；10.AP.29.240； 10.AP.29.244； 10.AP.29.243； 10.AP.29.247；10.AP.54.157； 10.AP.54.158； 10.AP.54.196； 10.AP.54.223；10.AP.54.240； 10.AP.54.244； 10.AP.54.243； 10.AP.54.247；10.AP.55.157； 10.AP.55.158； 10.AP.55.196； 10.AP.55.223；10.AP.55.240； 10.AP.55.244； 10.AP.55.243； 10.AP.55.247；10.AP.56.157； 10.AP.56.158； 10.AP.56.196； 10.AP.56.223；10.AP.56.240； 10.AP.56.244； 10.AP.56.243； 10.AP.56.247；10.AP.157.157；10.AP.157.158；10.AP.157.196；10.AP.157.223；10.AP.157.240；10.AP.157.244；10.AP.157.243；10.AP.157.247；10.AP.196.157；10.AP.196.158；10.AP.196.196；10.AP.196.223；10.AP.196.240；10.AP.196.244；10.AP.196.243；10.AP.196.247；10.AP.223.157；10.AP.223.158；10.AP.223.196；10.AP.223.223；10.AP.223.240；10.AP.223.244；10.AP.223.243；10.AP.223.247；10.AP.240.157；10.AP.240.158；10.AP.240.196；10.AP.240.223；10.AP.240.240；10.AP.240.244；10.AP.240.243；10.AP.240.247；10.AP.244.157；10.AP.244.158；10.AP.244.196；10.AP.244.223；10.AP.244.240；10.AP.244.244；10.AP.244.243；10.AP.244.247；10.AP.247.157；10.AP.247.158；10.AP.247.196；10.AP.247.223；10.AP.247.240；10.AP.247.244；10.AP.247.243；10.AP.247.247；10.AZ的前體藥物10.AZ.4.157； 10.AZ.4.158； 10.AZ.4.196； 10.AZ.4.223；10.AZ.4.240；10.AZ.4.244；10.AZ.4.243；10.AZ.4.247；10.AZ.5.157；10.AZ.5.158；10.AZ.5.196；10.AZ.5.223；10.AZ.5.240；10.AZ.5.244；10.AZ.5.243；10.AZ.5.247；10.AZ.7.157；10.AZ.7.158；10.AZ.7.196；10.AZ.7.223；10.AZ.7.240；10.AZ.7.244；10.AZ.7.243；10.AZ.7.247；10.AZ.15.157； 10.AZ.15.158； 10.AZ.15.196； 10.AZ.15.223；10.AZ.15.240； 10.AZ.15.244； 10.AZ.15.243； 10.AZ.15.247；10.AZ.16.157； 10.AZ.16.158； 10.AZ.16.196； 10.AZ.16.223；10.AZ.16.240； 10.AZ.16.244； 10.AZ.16.243； 10.AZ.16.247；10.AZ.18.157； 10.AZ.18.158； 10.AZ.18.196； 10.AZ.18.223；10.AZ.18.240； 10.AZ.18.244； 10.AZ.18.243； 10.AZ.18.247；10.AZ.26.157； 10.AZ.26.158； 10.AZ.26.196； 10.AZ.26.223；10.AZ.26.240； 10.AZ.26.244； 10.AZ.26.243； 10.AZ.26.247；10.AZ.27.157； 10.AZ.27.158； 10.AZ.27.196； 10.AZ.27.223；10.AZ.27.240； 10.AZ.27.244； 10.AZ.27.243； 10.AZ.27.247；10.AZ.29.157； 10.AZ.29.158； 10.AZ.29.196； 10.AZ.29.223；10.AZ.29.240； 10.AZ.29.244； 10.AZ.29.243； 10.AZ.29.247；10.AZ.54.157； 10.AZ.54.158； 10.AZ.54.196； 10.AZ.54.223；10.AZ.54.240； 10.AZ.54.244； 10.AZ.54.243； 10.AZ.54.247；10.AZ.55.157； 10.AZ.55.158； 10.AZ.55.196； 10.AZ.55.223；10.AZ.55.240； 10.AZ.55.244； 10.AZ.55.243； 10.AZ.55.247；10.AZ.56.157； 10.AZ.56.158； 10.AZ.56.196； 10.AZ.56.223；10.AZ.56.240； 10.AZ.56.244； 10.AZ.56.243； 10.AZ.56.247；10.AZ.157.157；10.AZ.157.158；10.AZ.157.196；10.AZ.157.223；10.AZ.157.240；10.AZ.157.244；10.AZ.157.243；10.AZ.157.247；10.AZ.196.157；10.AZ.196.158；10.AZ.196.196；10.AZ.196.223；10.AZ.196.240；10.AZ.196.244；10.AZ.196.243；10.AZ.196.247；10.AZ.223.157；10.AZ.223.158；10.AZ.223.196；10.AZ.223.223；10.AZ.223.240；10.AZ.223.244；10.AZ.223.243；10.AZ.223.247；10.AZ.240.157；10.AZ.240.158；10.AZ.240.196；10.AZ.240.223；10.AZ.240.240；10.AZ.240.244；10.AZ.240.243；10.AZ.240.247；10.AZ.244.157；10.AZ.244.158；10.AZ.244.196；10.AZ.244.223；10.AZ.244.240；10.AZ.244.244；10.AZ.244.243；10.AZ.244.247；10.AZ.247.157；10.AZ.247.158；10.AZ.247.196；10.AZ.247.223；10.AZ.247.240；10.AZ.247.244；10.AZ.247.243；10.AZ.247.247；10.BF的前體藥物10.BF.4.157； 10.BF.4.158；10.BF.4.196； 10.BF.4.223；10.BF.4.240；10.BF.4.244；10.BF.4.243；10.BF.4.247；10.BF.5.157；10.BF.5.158；10.BF.5.196；10.BF.5.223；10.BF.5.240；10.BF.5.244；10.BF.5.243；10.BF.5.247；10.BF.7.157；10.BF.7.158；10.BF.7.196；10.BF.7.223；10.BF.7.240；10.BF.7.244；10.BF.7.243；10.BF.7.247；10.BF.15.157； 10.BF.15.158； 10.BF.15.196； 10.BF.15.223；10.BF.15.240； 10.BF.15.244； 10.BF.15.243； 10.BF.15.247；10.BF.16.157； 10.BF.16.158； 10.BF.16.196； 10.BF.16.223；10.BF.16.240； 10.BF.16.244； 10.BF.16.243； 10.BF.16.247；10.BF.18.157； 10.BF.18.158； 10.BF.18.196； 10.BF.18.223；10.BF.18.240； 10.BF.18.244； 10.BF.18.243； 10.BF.18.247；10.BF.26.157； 10.BF.26.158； 10.BF.26.196； 10.BF.26.223；10.BF.26.240； 10.BF.26.244； 10.BF.26.243； 10.BF.26.247；10.BF.27.157； 10.BF.27.158； 10.BF.27.196； 10.BF.27.223；10.BF.27.240； 10.BF.27.244； 10.BF.27.243； 10.BF.27.247；10.BF.29.157； 10.BF.29.158； 10.BF.29.196； 10.BF.29.223；10.BF.29.240； 10.BF.29.244； 10.BF.29.243； 10.BF.29.247；10.BF.54.157； 10.BF.54.158； 10.BF.54.196； 10.BF.54.223；10.BF.54.240； 10.BF.54.244； 10.BF.54.243； 10.BF.54.247；10.BF.55.157； 10.BF.55.158； 10.BF.55.196； 10.BF.55.223；10.BF.55.240； 10.BF.55.244； 10.BF.55.243； 10.BF.55.247；10.BF.56.157； 10.BF.56.158； 10.BF.56.196； 10.BF.56.223；10.BF.56.240； 10.BF.56.244； 10.BF.56.243； 10.BF.56.247；10.BF.157.157； 10.BF.157.158； 10.BF.157.196； 10.BF.157.223；10.BF.157.240； 10.BF.157.244； 10.BF.157.243； 10.BF.157.247；10.BF.196.157； 10.BF.196.158； 10.BF.196.196； 10.BF.196.223；10.BF.196.240； 10.BF.196.244； 10.BF.196.243； 10.BF.196.247；10.BF.223.157； 10.BF.223.158； 10.BF.223.196； 10.BF.223.223；10.BF.223.240； 10.BF.223.244； 10.BF.223.243； 10.BF.223.247；10.BF.240.157； 10.BF.240.158； 10.BF.240.196； 10.BF.240.223；10.BF.240.240； 10.BF.240.244； 10.BF.240.243； 10.BF.240.247；10.BF.244.157； 10.BF.244.158； 10.BF.244.196； 10.BF.244.223；10.BF.244.240； 10.BF.244.244； 10.BF.244.243； 10.BF.244.247；10.BF.247.157；10.BF.247.158；10.BF.247.196；10.BF.247.223；10.BF.247.240；10.BF.247.244；10.BF.247.243；10.BF.247.247；10.CI的前體藥物10.CI.4.157； 10.CI.4.158； 10.CI.4.196； 10.CI.4.223；10.CI.4.240；10.CI.4.244；10.CI.4.243；10.CI.4.247；10.CI.5.157；10.CI.5.158；10.CI.5.196；10.CI.5.223；10.CI.5.240；10.CI.5.244；10.CI.5.243；10.CI.5.247；10.CI.7.157；10.CI.7.158；10.CI.7.196；10.CI.7.223；10.CI.7.240；10.CI.7.244；10.CI.7.243；10.CI.7.247；10.CI.15.157； 10.CI.15.158； 10.CI.15.196； 10.CI.15.223；10.CI.15.240； 10.CI.15.244； 10.CI.15.243； 10.CI.15.247；10.CI.16.157； 10.CI.16.158； 10.CI.16.196； 10.CI.16.223；10.CI.16.240； 10.CI.16.244； 10.CI.16.243； 10.CI.16.247；10.CI.18.157； 10.CI.18.158； 10.CI.18.196； 10.CI.18.223；10.CI.18.240； 10.CI.18.244； 10.CI.18.243； 10.CI.18.247；10.CI.26.157； 10.CI.26.158； 10.CI.26.196； 10.CI.26.223；10.CI.26.240； 10.CI.26.244； 10.CI.26.243； 10.CI.26.247；10.CI.27.157； 10.CI.27.158； 10.CI.27.196； 10.CI.27.223；10.CI.27.240； 10.CI.27.244； 10.CI.27.243； 10.CI.27.247；10.CI.29.157； 10.CI.29.158； 10.CI.29.196； 10.CI.29.223；10.CI.29.240； 10.CI.29.244； 10.CI.29.243； 10.CI.29.247；10.CI.54.157； 10.CI.54.158； 10.CI.54.196； 10.CI.54.223；10.CI.54.240； 10.CI.54.244； 10.CI.54.243； 10.CI.54.247；10.CI.55.157； 10.CI.55.158； 10.CI.55.196； 10.CI.55.223；10.CI.55.240； 10.CI.55.244； 10.CI.55.243； 10.CI.55.247；10.CI.56.157； 10.CI.56.158； 10.CI.56.196； 10.CI.56.223；10.CI.56.240； 10.CI.56.244； 10.CI.56.243； 10.CI.56.247；10.CI.157.157； 10.CI.157.158； 10.CI.157.196； 10.CI.157.223；10.CI.157.240； 10.CI.157.244； 10.CI.157.243； 10.CI.157.247；10.CI.196.157；10.CI.196.158；10.CI.196.196；10.CI.196.223；10.CI.196.240；10.CI.196.244；10.CI.196.243；10.CI.196.247；10.CI.223.157；10.CI.223.158；10.CI.223.196；10.CI.223.223；10.CI.223.240；10.CI.223.244；10.CI.223.243；10.CI.223.247；10.CI.240.157；10.CI.240.158；10.CI.240.196；10.CI.240.223；10.CI.240.240；10.CI.240.244；10.CI.240.243；10.CI.240.247；10.CI.244.157；10.CI.244.158；10.CI.244.196；10.CI.244.223；10.CI.244.240；10.CI.244.244；10.CI.244.243；10.CI.244.247；10.CI.247.157；10.CI.247.158；10.CI.247.196；10.CI.247.223；10.CI.247.240；10.CI.247.244；10.CI.247.243；10.CI.247.247；10.CO的前體藥物10.CO.4.157； 10.CO.4.158； 10.CO.4.196； 10.CO.4.223；10.CO.4.240；10.CO.4.244；10.CO.4.243；10.CO.4.247；10.CO.5.157；10.CO.5.158；10.CO.5.196；10.CO.5.223；10.CO.5.240；10.CO.5.244；10.CO.5.243；10.CO.5.247；10.CO.7.157；10.CO.7.158；10.CO.7.196；10.CO.7.223；10.CO.7.240；10.CO.7.244；10.CO.7.243；10.CO.7.247；10.CO.15.157； 10.CO.15.158； 10.CO.15.196； 10.CO.15.223；10.CO.15.240； 10.CO.15.244； 10.CO.15.243； 10.CO.15.247；10.CO.16.157； 10.CO.16.158； 10.CO.16.196； 10.CO.16.223；10.CO.16.240； 10.CO.16.244； 10.CO.16.243； 10.CO.16.247；10.CO.18.157； 10.CO.18.158； 10.CO.18.196； 10.CO.18.223；10.CO.18.240； 10.CO.18.244； 10.CO.18.243； 10.CO.18.247；10.CO.26.157； 10.CO.26.158； 10.CO.26.196； 10.CO.26.223；10.CO.26.240； 10.CO.26.244； 10.CO.26.243； 10.CO.26.247；10.CO.27.157； 10.CO.27.158； 10.CO.27.196； 10.CO.27.223；10.CO.27.240； 10.CO.27.244； 10.CO.27.243； 10.CO.27.247；10.CO.29.157； 10.CO.29.158； 10.CO.29.196； 10.CO.29.223；10.CO.29.240； 10.CO.29.244； 10.CO.29.243； 10.CO.29.247；10.CO.54.157； 10.CO.54.158； 10.CO.54.196； 10.CO.54.223；10.CO.54.240； 10.CO.54.244； 10.CO.54.243； 10.CO.54.247；10.CO.55.157； 10.CO.55.158； 10.CO.55.196； 10.CO.55.223；10.CO.55.240； 10.CO.55.244； 10.CO.55.243； 10.CO.55.247；10.CO.56.157； 10.CO.56.158； 10.CO.56.196； 10.CO.56.223；10.CO.56.240； 10.CO.56.244； 10.CO.56.243； 10.CO.56.247；10.CO.157.157；10.CO.157.158；10.CO.157.196；10.CO.157.223；10.CO.157.240；10.CO.157.244；10.CO.157.243；10.CO.157.247；10.CO.196.157；10.CO.196.158；10.CO.196.196；10.CO.196.223；10.CO.196.240；10.CO.196.244；10.CO.196.243；10.CO.196.247；10.CO.223.157；10.CO.223.158；10.CO.223.196；10.CO.223.223；10.CO.223.240；10.CO.223.244；10.CO.223.243；10.CO.223.247；10.CO.240.157；10.CO.240.158；10.CO.240.196；10.CO.240.223；10.CO.240.240；10.CO.240.244；10.CO.240.243；10.CO.240.247；10.CO.244.157；10.CO.244.158；10.CO.244.196；10.CO.244.223；10.CO.244.240；10.CO.244.244；10.CO.244.243；10.CO.244.247；10.CO.247.157；10.CO.247.158；10.CO.247.196；10.CO.247.223；10.CO.247.240；10.CO.247.244；10.CO.247.243；10.CO.247.247；11.AH的前體藥物11.AH.4.157； 11.AH.4.158； 11.AH.4.196； 11.AH.4.223；11.AH.4.240；11.AH.4.244；11.AH.4.243；11.AH.4.247；11.AH.5.157；11.AH.5.158；11.AH.5.196；11.AH.5.223；11.AH.5.240；11.AH.5.244；11.AH.5.243；11.AH.5.247；11.AH.7.157；11.AH.7.158；11.AH.7.196；11.AH.7.223；11.AH.7.240；11.AH.7.244；11.AH.7.243；11.AH.7.247；11.AH.15.157； 11.AH.15.158； 11.AH.15.196； 11.AH.15.223；11.AH.15.240； 11.AH.15.244； 11.AH.15.243； 11.AH.15.247；11.AH.16.157； 11.AH.16.158； 11.AH.16.196； 11.AH.16.223；11.AH.16.240； 11.AH.16.244； 11.AH.16.243； 11.AH.16.247；11.AH.18.157； 11.AH.18.158； 11.AH.18.196； 11.AH.18.223；11.AH.18.240； 11.AH.18.244； 11.AH.18.243； 11.AH.18.247；11.AH.26.157； 11.AH.26.158； 11.AH.26.196； 11.AH.26.223；11.AH.26.240； 11.AH.26.244； 11.AH.26.243； 11.AH.26.247；11.AH.27.157； 11.AH.27.158； 11.AH.27.196； 11.AH.27.223；11.AH.27.240； 11.AH.27.244； 11.AH.27.243； 11.AH.27.247；11.AH.29.157； 11.AH.29.158； 11.AH.29.196； 11.AH.29.223；11.AH.29.240； 11.AH.29.244； 11.AH.29.243； 11.AH.29.247；11.AH.54.157； 11.AH.54.158； 11.AH.54.196； 11.AH.54.223；11.AH.54.240； 11.AH.54.244； 11.AH.54.243； 11.AH.54.247；11.AH.55.157； 11.AH.55.158； 11.AH.55.196； 11.AH.55.223；11.AH.55.240； 11.AH.55.244； 11.AH.55.243； 11.AH.55.247；11.AH.56.157； 11.AH.56.158； 11.AH.56.196； 11.AH.56.223；11.AH.56.240； 11.AH.56.244； 11.AH.56.243； 11.AH.56.247；11.AH.157.157；11.AH.157.158；11.AH.157.196；11.AH.157.223；11.AH.157.240；11.AH.157.244；11.AH.157.243；11.AH.157.247；11.AH.196.157；11.AH.196.158；11.AH.196.196；11.AH.196.223；11.AH.196.240；11.AH.196.244；11.AH.196.243；11.AH.196.247；11.AH.223.157；11.AH.223.158；11.AH.223.196；11.AH.223.223；11.AH.223.240；11.AH.223.244；11.AH.223.243；11.AH.223.247；11.AH.240.157；11.AH.240.158；11.AH.240.196；11.AH.240.223；11.AH.240.240；11.AH.240.244；11.AH.240.243；11.AH.240.247；11.AH.244.157；11.AH.244.158；11.AH.244.196；11.AH.244.223；11.AH.244.240；11.AH.244.244；11.AH.244.243；11.AH.244.247；11.AH.247.157；11.AH.247.158；11.AH.247.196；11.AH.247.223；11.AH.247.240；11.AH.247.244；11.AH.247.243；11.AH.247.247；11.AJ的前體藥物
11.AJ.4.157； 11.AJ.4.158； 11.AJ.4.196； 11.AJ.4.223；11.AJ.4.240；11.AJ.4.244；11.AJ.4.243；11.AJ.4.247；11.AJ.5.157；11.AJ.5.158；11.AJ.5.196；11.AJ.5.223；11.AJ.5.240；11.AJ.5.244；11.AJ.5.243；11.AJ.5.247；11.AJ.7.157；11.AJ.7.158；11.AJ.7.196；11.AJ.7.223；11.AJ.7.240；11.AJ.7.244；11.AJ.7.243；11.AJ.7.247；11.AJ.15.157； 11.AJ.15.158； 11.AJ.15.196； 11.AJ.15.223；11.AJ.15.240； 11.AJ.15.244； 11.AJ.15.243； 11.AJ.15.247；11.AJ.16.157； 11.AJ.16.158； 11.AJ.16.196； 11.AJ.16.223；11.AJ.16.240； 11.AJ.16.244； 11.AJ.16.243； 11.AJ.16.247；11.AJ.18.157； 11.AJ.18.158； 11.AJ.18.196； 11.AJ.18.223；11.AJ.18.240； 11.AJ.18.244； 11.AJ.18.243； 11.AJ.18.247；11.AJ.26.157； 11.AJ.26.158； 11.AJ.26.196； 11.AJ.26.223；11.AJ.26.240； 11.AJ.26.244； 11.AJ.26.243； 11.AJ.26.247；11.AJ.27.157； 11.AJ.27.158； 11.AJ.27.196； 11.AJ.27.223；11.AJ.27.240； 11.AJ.27.244； 11.AJ.27.243； 11.AJ.27.247；11.AJ.29.157； 11.AJ.29.158； 11.AJ.29.196； 11.AJ.29.223；11.AJ.29.240； 11.AJ.29.244； 11.AJ.29.243； 11.AJ.29.247；11.AJ.54.157； 11.AJ.54.158； 11.AJ.54.196； 11.AJ.54.223；11.AJ.54.240； 11.AJ.54.244； 11.AJ.54.243； 11.AJ.54.247；11.AJ.55.157； 11.AJ.55.158； 11.AJ.55.196； 11.AJ.55.223；11.AJ.55.240； 11.AJ.55.244； 11.AJ.55.243； 11.AJ.55.247；11.AJ.56.157； 11.AJ.56.158； 11.AJ.56.196； 11.AJ.56.223；11.AJ.56.240； 11.AJ.56.244； 11.AJ.56.243； 11.AJ.56.247；11.AJ.157.157； 11.AJ.157.158； 11.AJ.157.196； 11.AJ.157.223；11.AJ.157.240； 11.AJ.157.244； 11.AJ.157.243； 11.AJ.157.247；11.AJ.196.157； 11.AJ.196.158； 11.AJ.196.196； 11.AJ.196.223；11.AJ.196.240； 11.AJ.196.244； 11.AJ.196.243； 11.AJ.196.247；11.AJ.223.157； 11.AJ.223.158； 11.AJ.223.196； 11.AJ.223.223；11.AJ.223.240； 11.AJ.223.244； 11.AJ.223.243； 11.AJ.223.247；11.AJ.240.157；11.AJ.240.158；11.AJ.240.196；11.AJ.240.223；11.AJ.240.240；11.AJ.240.244；11.AJ.240.243；11.AJ.240.247；11.AJ.244.157；11.AJ.244.158；11.AJ.244.196；11.AJ.244.223；11.AJ.244.240；11.AJ.244.244；11.AJ.244.243；11.AJ.244.247；11.AJ.247.157；11.AJ.247.158；11.AJ.247.196；11.AJ.247.223；11.AJ.247.240；11.AJ.247.244；11.AJ.247.243；11.AJ.247.247；11.AN的前體藥物11.AN.4.157； 11.AN.4.158； 11.AN.4.196； 11.AN.4.223；11.AN.4.240；11.AN.4.244；11.AN.4.243；11.AN.4.247；11.AN.5.157；11.AN.5.158；11.AN.5.196；11.AN.5.223；11.AN.5.240；11.AN.5.244；11.AN.5.243；11.AN.5.247；11.AN.7.157；11.AN.7.158；11.AN.7.196；11.AN.7.223；11.AN.7.240；11.AN.7.244；11.AN.7.243；11.AN.7.247；11.AN.15.157； 11.AN.15.158； 11.AN.15.196； 11.AN.15.223；11.AN.15.240； 11.AN.15.244； 11.AN.15.243； 11.AN.15.247；11.AN.16.157； 11.AN.16.158； 11.AN.16.196； 11.AN.16.223；11.AN.16.240； 11.AN.16.244； 11.AN.16.243； 11.AN.16.247；11.AN.18.157； 11.AN.18.158； 11.AN.18.196； 11.AN.18.223；11.AN.18.240； 11.AN.18.244； 11.AN.18.243； 11.AN.18.247；11.AN.26.157； 11.AN.26.158； 11.AN.26.196； 11.AN.26.223；11.AN.26.240； 11.AN.26.244； 11.AN.26.243； 11.AN.26.247；11.AN.27.157； 11.AN.27.158； 11.AN.27.196； 11.AN.27.223；11.AN.27.240； 11.AN.27.244； 11.AN.27.243； 11.AN.27.247；11.AN.29.157； 11.AN.29.158； 11.AN.29.196； 11.AN.29.223；11.AN.29.240； 11.AN.29.244； 11.AN.29.243； 11.AN.29.247；11.AN.54.157； 11.AN.54.158； 11.AN.54.196； 11.AN.54.223；11.AN.54.240； 11.AN.54.244； 11.AN.54.243； 11.AN.54.247；11.AN.55.157； 11.AN.55.158； 11.AN.55.196； 11.AN.55.223；11.AN.55.240； 11.AN.55.244； 11.AN.55.243； 11.AN.55.247；11.AN.56.157； 11.AN.56.158； 11.AN.56.196； 11.AN.56.223；11.AN.56.240； 11.AN.56.244； 11.AN.56.243； 11.AN.56.247；11.AN.157.157；11.AN.157.158；11.AN.157.196；11.AN.157.223；11.AN.157.240；11.AN.157.244；11.AN.157.243；11.AN.157.247；11.AN.196.157；11.AN.196.158；11.AN.196.196；11.AN.196.223；11.AN.196.240；11.AN.196.244；11.AN.196.243；11.AN.196.247；11.AN.223.157；11.AN.223.158；11.AN.223.196；11.AN.223.223；11.AN.223.240；11.AN.223.244；11.AN.223.243；11.AN.223.247；11.AN.240.157；11.AN.240.158；11.AN.240.196；11.AN.240.223；11.AN.240.240；11.AN.240.244；11.AN.240.243；11.AN.240.247；11.AN.244.157；11.AN.244.158；11.AN.244.196；11.AN.244.223；11.AN.244.240；11.AN.244.244；11.AN.244.243；11.AN.244.247；11.AN.247.157；11.AN.247.158；11.AN.247.196；11.AN.247.223；11.AN.247.240；11.AN.247.244；11.AN.247.243；11.AN.247.247；11.AP的前體藥物11.AP.4.157； 11.AP.4.158； 11.AP.4.196； 11.AP.4.223；11.AP.4.240；11.AP.4.244；11.AP.4.243；11.AP.4.247；11.AP.5.157；11.AP.5.158；11.AP.5.196；11.AP.5.223；11.AP.5.240；11.AP.5.244；11.AP.5.243；11.AP.5.247；11.AP.7.157；11.AP.7.158；11.AP.7.196；11.AP.7.223；11.AP.7.240；11.AP.7.244；11.AP.7.243；11.AP.7.247；11.AP.15.157； 11.AP.15.158； 11.AP.15.196； 11.AP.15.223；11.AP.15.240； 11.AP.15.244； 11.AP.15.243； 11.AP.15.247；11.AP.16.157； 11.AP.16.158； 11.AP.16.196； 11.AP.16.223；11.AP.16.240； 11.AP.16.244； 11.AP.16.243； 11.AP.16.247；11.AP.18.157； 11.AP.18.158； 11.AP.18.196； 11.AP.18.223；11.AP.18.240； 11.AP.18.244； 11.AP.18.243； 11.AP.18.247；11.AP.26.157； 11.AP.26.158； 11.AP.26.196； 11.AP.26.223；11.AP.26.240； 11.AP.26.244； 11.AP.26.243； 11.AP.26.247；11.AP.27.157； 11.AP.27.158； 11.AP.27.196； 11.AP.27.223；11.AP.27.240； 11.AP.27.244； 11.AP.27.243； 11.AP.27.247；11.AP.29.157； 11.AP.29.158； 11.AP.29.196； 11.AP.29.223；11.AP.29.240； 11.AP.29.244； 11.AP.29.243； 11.AP.29.247；11.AP.54.157； 11.AP.54.158； 11.AP.54.196； 11.AP.54.223；11.AP.54.240； 11.AP.54.244； 11.AP.54.243； 11.AP.54.247；11.AP.55.157； 11.AP.55.158； 11.AP.55.196； 11.AP.55.223；11.AP.55.240； 11.AP.55.244； 11.AP.55.243； 11.AP.55.247；11.AP.56.157； 11.AP.56.158； 11.AP.56.196； 11.AP.56.223；11.AP.56.240； 11.AP.56.244； 11.AP.56.243； 11.AP.56.247；11.AP.157.157；11.AP.157.158；11.AP.157.196；11.AP.157.223；11.AP.157.240；11.AP.157.244；11.AP.157.243；11.AP.157.247；11.AP.196.157；11.AP.196.158；11.AP.196.196；11.AP.196.223；11.AP.196.240；11.AP.196.244；11.AP.196.243；11.AP.196.247；11.AP.223.157；11.AP.223.158；11.AP.223.196；11.AP.223.223；11.AP.223.240；11.AP.223.244；11.AP.223.243；11.AP.223.247；11.AP.240.157；11.AP.240.158；11.AP.240.196；11.AP.240.223；11.AP.240.240；11.AP.240.244；11.AP.240.243；11.AP.240.247；11.AP.244.157；11.AP.244.158；11.AP.244.196；11.AP.244.223；11.AP.244.240；11.AP.244.244；11.AP.244.243；11.AP.244.247；11.AP.247.157；11.AP.247.158；11.AP.247.196；11.AP.247.223；11.AP.247.240；11.AP.247.244；11.AP.247.243；11.AP.247.247；11.AZ的前體藥物11.AZ.4.157；11.AZ.4.158； 11.AZ.4.196； 11.AZ.4.223；11.AZ.4.240；11.AZ.4.244；11.AZ.4.243；11.AZ.4.247；11.AZ.5.157；11.AZ.5.158；11.AZ.5.196；11.AZ.5.223；11.AZ.5.240；11.AZ.5.244；11.AZ.5.243；11.AZ.5.247；11.AZ.7.157；11.AZ.7.158；11.AZ.7.196；11.AZ.7.223；11.AZ.7.240；11.AZ.7.244；11.AZ.7.243；11.AZ.7.247；11.AZ.15.157； 11.AZ.15.158； 11.AZ.15.196； 11.AZ.15.223；11.AZ.15.240； 11.AZ.15.244； 11.AZ.15.243； 11.AZ.15.247；11.AZ.16.157； 11.AZ.16.158； 11.AZ.16.196； 11.AZ.16.223；11.AZ.16.240； 11.AZ.16.244； 11.AZ.16.243； 11.AZ.16.247；11.AZ.18.157； 11.AZ.18.158； 11.AZ.18.196； 11.AZ.18.223；11.AZ.18.240； 11.AZ.18.244； 11.AZ.18.243； 11.AZ.18.247；11.AZ.26.157； 11.AZ.26.158； 11.AZ.26.196； 11.AZ.26.223；11.AZ.26.240； 11.AZ.26.244； 11.AZ.26.243； 11.AZ.26.247；11.AZ.27.157； 11.AZ.27.158； 11.AZ.27.196； 11.AZ.27.223；11.AZ.27.240； 11.AZ.27.244； 11.AZ.27.243； 11.AZ.27.247；11.AZ.29.157； 11.AZ.29.158； 11.AZ.29.196； 11.AZ.29.223；11.AZ.29.240； 11.AZ.29.244； 11.AZ.29.243； 11.AZ.29.247；11.AZ.54.157； 11.AZ.54.158； 11.AZ.54.196； 11.AZ.54.223；11.AZ.54.240； 11.AZ.54.244； 11.AZ.54.243； 11.AZ.54.247；11.AZ.55.157； 11.AZ.55.158； 11.AZ.55.196； 11.AZ.55.223；11.AZ.55.240； 11.AZ.55.244； 11.AZ.55.243； 11.AZ.55.247；11.AZ.56.157； 11.AZ.56.158； 11.AZ.56.196； 11.AZ.56.223；11.AZ.56.240； 11.AZ.56.244； 11.AZ.56.243； 11.AZ.56.247；11.AZ.157.157；11.AZ.157.158；11.AZ.157.196；11.AZ.157.223；11.AZ.157.240；11.AZ.157.244；11.AZ.157.243；11.AZ.157.247；11.AZ.196.157；11.AZ.196.158；11.AZ.196.196；11.AZ.196.223；11.AZ.196.240；11.AZ.196.244；11.AZ.196.243；11.AZ.196.247；11.AZ.223.157；11.AZ.223.158；11.AZ.223.196；11.AZ.223.223；11.AZ.223.240；11.AZ.223.244；11.AZ.223.243；11.AZ.223.247；11.AZ.240.157；11.AZ.240.158；11.AZ.240.196；11.AZ.240.223；11.AZ.240.240；11.AZ.240.244；11.AZ.240.243；11.AZ.240.247；11.AZ.244.157；11.AZ.244.158；11.AZ.244.196；11.AZ.244.223；11.AZ.244.240；11.AZ.244.244；11.AZ.244.243；11.AZ.244.247；11.AZ.247.157；11.AZ.247.158；11.AZ.247.196；11.AZ.247.223；11.AZ.247.240；11.AZ.247.244；11.AZ.247.243；11.AZ.247.247；11.BF的前體藥物11.BF.4.157； 11.BF.4.158； 11.BF.4.196； 11.BF.4.223；11.BF.4.240；11.BF.4.244；11.BF.4.243；11.BF.4.247；11.BF.5.157；11.BF.5.158；11.BF.5.196；11.BF.5.223；11.BF.5.240；11.BF.5.244；11.BF.5.243；11.BF.5.247；11.BF.7.157；11.BF.7.158；11.BF.7.196；11.BF.7.223；11.BF.7.240；11.BF.7.244；11.BF.7.243；11.BF.7.247；11.BF.15.157； 11.BF.15.158； 11.BF.15.196； 11.BF.15.223；11.BF.15.240； 11.BF.15.244； 11.BF.15.243； 11.BF.15.247；11.BF.16.157； 11.BF.16.158； 11.BF.16.196； 11.BF.16.223；11.BF.16.240； 11.BF.16.244； 11.BF.16.243； 11.BF.16.247；11.BF.18.157； 11.BF.18.158； 11.BF.18.196； 11.BF.18.223；11.BF.18.240； 11.BF.18.244； 11.BF.18.243； 11.BF.18.247；11.BF.26.157； 11.BF.26.158； 11.BF.26.196； 11.BF.26.223；11.BF.26.240； 11.BF.26.244； 11.BF.26.243； 11.BF.26.247；11.BF.27.157； 11.BF.27.158； 11.BF.27.196； 11.BF.27.223；11.BF.27.240； 11.BF.27.244； 11.BF.27.243； 11.BF.27.247；11.BF.29.157； 11.BF.29.158； 11.BF.29.196； 11.BF.29.223；11.BF.29.240； 11.BF.29.244； 11.BF.29.243； 11.BF.29.247；11.BF.54.157； 11.BF.54.158； 11.BF.54.196； 11.BF.54.223；11.BF.54.240； 11.BF.54.244； 11.BF.54.243； 11.BF.54.247；11.BF.55.157； 11.BF.55.158； 11.BF.55.196； 11.BF.55.223；11.BF.55.240； 11.BF.55.244； 11.BF.55.243； 11.BF.55.247；11.BF.56.157； 11.BF.56.158； 11.BF.56.196； 11.BF.56.223；11.BF.56.240； 11.BF.56.244； 11.BF.56.243； 11.BF.56.247；11.BF.157.157； 11.BF.157.158； 11.BF.157.196； 11.BF.157.223；11.BF.157.240； 11.BF.157.244； 11.BF.157.243； 11.BF.157.247；11.BF.196.157； 11.BF.196.158； 11.BF.196.196； 11.BF.196.223；11.BF.196.240；11.BF.196.244；11.BF.196.243；11.BF.196.247；11.BF.223.157；11.BF.223.158；11.BF.223.196；11.BF.223.223；11.BF.223.240；11.BF.223.244；11.BF.223.243；11.BF.223.247；11.BF.240.157；11.BF.240.158；11.BF.240.196；11.BF.240.223；11.BF.240.240；11.BF.240.244；11.BF.240.243；11.BF.240.247；11.BF.244.157；11.BF.244.158；11.BF.244.196；11.BF.244.223；11.BF.244.240；11.BF.244.244；11.BF.244.243；11.BF.244.247；11.BF.247.157；11.BF.247.158；11.BF.247.196；11.BF.247.223；11.BF.247.240；11.BF.247.244；11.BF.247.243；11.BF.247.247；11.CI的前體藥物11.CI.4.157； 11.CI.4.158； 11.CI.4.196； 11.CI.4.223；11.CI.4.240；11.CI.4.244；11.CI.4.243；11.CI.4.247；11.CI.5.157；11.CI.5.158；11.CI.5.196；11.CI.5.223；11.CI.5.240；11.CI.5.244；11.CI.5.243；11.CI.5.247；11.CI.7.157；11.CI.7.158；11.CI.7.196；11.CI.7.223；11.CI.7.240；11.CI.7.244；11.CI.7.243；11.CI.7.247；11.CI.15.157； 11.CI.15.158； 11.CI.15.196；11.CI.15.223；11.CI.15.240； 11.CI.15.244； 11.CI.15.243；11.CI.15.247；11.CI.16.157； 11.CI.16.158； 11.CI.16.196；11.CI.16.223；11.CI.16.240； 11.CI.16.244； 11.CI.16.243；11.CI.16.247；11.CI.18.157； 11.CI.18.158； 11.CI.18.196；11.CI.18.223；11.CI.18.240； 11.CI.18.244； 11.CI.18.243；11.CI.18.247；11.CI.26.157； 11.CI.26.158； 11.CI.26.196；11.CI.26.223；11.CI.26.240； 11.CI.26.244； 11.CI.26.243；11.CI.26.247；11.CI.27.157； 11.CI.27.158； 11.CI.27.196；11.CI.27.223；11.CI.27.240； 11.CI.27.244； 11.CI.27.243；11.CI.27.247；11.CI.29.157； 11.CI.29.158； 11.CI.29.196；11.CI.29.223；11.CI.29.240； 11.CI.29.244； 11.CI.29.243；11.CI.29.247；11.CI.54.157； 11.CI.54.158； 11.CI.54.196；11.CI.54.223；11.CI.54.240； 11.CI.54.244； 11.CI.54.243； 11.CI.54.247；11.CI.55.157； 11.CI.55.158； 11.CI.55.196； 11.CI.55.223；11.CI.55.240； 11.CI.55.244； 11.CI.55.243； 11.CI.55.247；11.CI.56.157； 11.CI.56.158； 11.CI.56.196； 11.CI.56.223；11.CI.56.240； 11.CI.56.244； 11.CI.56.243； 11.CI.56.247；11.CI.157.157；11.CI.157.158；11.CI.157.196；11.CI.157.223；11.CI.157.240；11.CI.157.244；11.CI.157.243；11.CI.157.247；11.CI.196.157；11.CI.196.158；11.CI.196.196；11.CI.196.223；11.CI.196.240；11.CI.196.244；11.CI.196.243；11.CI.196.247；11.CI.223.157；11.CI.223.158；11.CI.223.196；11.CI.223.223；11.CI.223.240；11.CI.223.244；11.CI.223.243；11.CI.223.247；11.CI.240.157；11.CI.240.158；11.CI.240.196；11.CI.240.223；11.CI.240.240；11.CI.240.244；11.CI.240.243；11.CI.240.247；11.CI.244.157；11.CI.244.158；11.CI.244.196；11.CI.244.223；11.CI.244.240；11.CI.244.244；11.CI.244.243；11.CI.244.247；11.CI.247.157；11.CI.247.158；11.CI.247.196；11.CI.247.223；11.CI.247.240；11.CI.247.244；11.CI.247.243；11.CI.247.247；11.CO的前體藥物11.CO.4.157； 11.CO.4.158； 11.CO.4.196； 11.CO.4.223；11.CO.4.240；11.CO.4.244；11.CO.4.243；11.CO.4.247；11.CO.5.157；11.CO.5.158；11.CO.5.196；11.CO.5.223；11.CO.5.240；11.CO.5.244；11.CO.5.243；11.CO.5.247；11.CO.7.157；11.CO.7.158；11.CO.7.196；11.CO.7.223；11.CO.7.240；11.CO.7.244；11.CO.7.243；11.CO.7.247；11.CO.15.157； 11.CO.15.158； 11.CO.15.196； 11.CO.15.223；11.CO.15.240； 11.CO.15.244； 11.CO.15.243； 11.CO.15.247；11.CO.16.157； 11.CO.16.158； 11.CO.16.196； 11.CO.16.223；11.CO.16.240； 11.CO.16.244； 11.CO.16.243； 11.CO.16.247；11.CO.18.157； 11.CO.18.158； 11.CO.18.196； 11.CO.18.223；11.CO.18.240； 11.CO.18.244； 11.CO.18.243； 11.CO.18.247；11.CO.26.157； 11.CO.26.158； 11.CO.26.196； 11.CO.26.223；11.CO.26.240； 11.CO.26.244； 11.CO.26.243； 11.CO.26.247；11.CO.27.157； 11.CO.27.158； 11.CO.27.196； 11.CO.27.223；11.CO.27.240； 11.CO.27.244； 11.CO.27.243； 11.CO.27.247；11.CO.29.157； 11.CO.29.158； 11.CO.29.196； 11.CO.29.223；11.CO.29.240； 11.CO.29.244； 11.CO.29.243； 11.CO.29.247；11.CO.54.157； 11.CO.54.158； 11.CO.54.196； 11.CO.54.223；11.CO.54.240； 11.CO.54.244； 11.CO.54.243； 11.CO.54.247；11.CO.55.157； 11.CO.55.158； 11.CO.55.196； 11.CO.55.223；11.CO.55.240； 11.CO.55.244； 11.CO.55.243； 11.CO.55.247；11.CO.56.157； 11.CO.56.158； 11.CO.56.196； 11.CO.56.223；11.CO.56.240； 11.CO.56.244； 11.CO.56.243； 11.CO.56.247；11.CO.157.157；11.CO.157.158；11.CO.157.196；11.CO.157.223；11.CO.157.240；11.CO.157.244；11.CO.157.243；11.CO.157.247；11.CO.196.157；11.CO.196.158；11.CO.196.196；11.CO.196.223；11.CO.196.240；11.CO.196.244；11.CO.196.243；11.CO.196.247；11.CO.223.157；11.CO.223.158；11.CO.223.196；11.CO.223.223；11.CO.223.240；11.CO.223.244；11.CO.223.243；11.CO.223.247；11.CO.240.157；11.CO.240.158；11.CO.240.196；11.CO.240.223；11.CO.240.240；11.CO.240.244；11.CO.240.243；11.CO.240.247；11.CO.244.157；11.CO.244.158；11.CO.244.196；11.CO.244.223；11.CO.244.240；11.CO.244.244；11.CO.244.243；11.CO.244.247；11.CO.247.157；11.CO.247.158；11.CO.247.196；11.CO.247.223；11.CO.247.240；11.CO.247.244；11.CO.247.243；11.CO.247.247；12.AH的前體藥物12.AH.4.157； 12.AH.4.158； 12.AH.4.196； 12.AH.4.223；12.AH.4.240；12.AH.4.244；12.AH.4.243；12.AH.4.247；12.AH.5.157；12.AH.5.158；12.AH.5.196；12.AH.5.223；12.AH.5.240；12.AH.5.244；12.AH.5.243；12.AH.5.247；12.AH.7.157；12.AH.7.158；12.AH.7.196；12.AH.7.223；12.AH.7.240；12.AH.7.244；12.AH.7.243；12.AH.7.247；12.AH.15.157； 12.AH.15.158； 12.AH.15.196； 12.AH.15.223；12.AH.15.240； 12.AH.15.244； 12.AH.15.243； 12.AH.15.247；12.AH.16.157； 12.AH.16.158； 12.AH.16.196； 12.AH.16.223；12.AH.16.240； 12.AH.16.244； 12.AH.16.243； 12.AH.16.247；12.AH.18.157； 12.AH.18.158； 12.AH.18.196； 12.AH.18.223；12.AH.18.240； 12.AH.18.244； 12.AH.18.243； 12.AH.18.247；12.AH.26.157； 12.AH.26.158； 12.AH.26.196； 12.AH.26.223；12.AH.26.240； 12.AH.26.244； 12.AH.26.243； 12.AH.26.247；12.AH.27.157； 12.AH.27.158； 12.AH.27.196； 12.AH.27.223；12.AH.27.240； 12.AH.27.244； 12.AH.27.243； 12.AH.27.247；12.AH.29.157； 12.AH.29.158； 12.AH.29.196； 12.AH.29.223；12.AH.29.240； 12.AH.29.244； 12.AH.29.243； 12.AH.29.247；12.AH.54.157； 12.AH.54.158； 12.AH.54.196； 12.AH.54.223；12.AH.54.240； 12.AH.54.244； 12.AH.54.243； 12.AH.54.247；12.AH.55.157； 12.AH.55.158； 12.AH.55.196； 12.AH.55.223；12.AH.55.240； 12.AH.55.244； 12.AH.55.243； 12.AH.55.247；12.AH.56.157； 12.AH.56.158； 12.AH.56.196； 12.AH.56.223；12.AH.56.240； 12.AH.56.244； 12.AH.56.243； 12.AH.56.247；12.AH.157.157； 12.AH.157.158； 12.AH.157.196； 12.AH.157.223；12.AH.157.240； 12.AH.157.244； 12.AH.157.243； 12.AH.157.247；12.AH.196.157； 12.AH.196.158； 12.AH.196.196； 12.AH.196.223；12.AH.196.240； 12.AH.196.244； 12.AH.196.243； 12.AH.196.247；12.AH.223.157； 12.AH.223.158； 12.AH.223.196； 12.AH.223.223；12.AH.223.240； 12.AH.223.244； 12.AH.223.243； 12.AH.223.247；12.AH.240.157； 12.AH.240.158； 12.AH.240.196； 12.AH.240.223；12.AH.240.240； 12.AH.240.244； 12.AH.240.243； 12.AH.240.247；12.AH.244.157；12.AH.244.158；12.AH.244.196；12.AH.244.223；12.AH.244.240；12.AH.244.244；12.AH.244.243；12.AH.244.247；12.AH.247.157；12.AH.247.158；12.AH.247.196；12.AH.247.223；12.AH.247.240；12.AH.247.244；12.AH.247.243；12.AH.247.247；12.AJ的前體藥物12.AJ.4.157； 12.AJ.4.158； 12.AJ.4.196； 12.AJ.4.223；12.AJ.4.240；12.AJ.4.244；12.AJ.4.243；12.AJ.4.247；12.AJ.5.157；12.AJ.5.158；12.AJ.5.196；12.AJ.5.223；12.AJ.5.240；12.AJ.5.244；12.AJ.5.243；12.AJ.5.247；12.AJ.7.157；12.AJ.7.158；12.AJ.7.196；12.AJ.7.223；12.AJ.7.240；12.AJ.7.244；12.AJ.7.243；12.AJ.7.247；12.AJ.15.157； 12.AJ.15.158； 12.AJ.15.196； 12.AJ.15.223；12.AJ.15.240； 12.AJ.15.244； 12.AJ.15.243； 12.AJ.15.247；12.AJ.16.157； 12.AJ.16.158； 12.AJ.16.196； 12.AJ.16.223；12.AJ.16.240； 12.AJ.16.244； 12.AJ.16.243； 12.AJ.16.247；12.AJ.18.157； 12.AJ.18.158； 12.AJ.18.196； 12.AJ.18.223；12.AJ.18.240； 12.AJ.18.244； 12.AJ.18.243； 12.AJ.18.247；12.AJ.26.157； 12.AJ.26.158； 12.AJ.26.196； 12.AJ.26.223；12.AJ.26.240； 12.AJ.26.244； 12.AJ.26.243； 12.AJ.26.247；12.AJ.27.157； 12.AJ.27.158； 12.AJ.27.196； 12.AJ.27.223；12.AJ.27.240； 12.AJ.27.244； 12.AJ.27.243； 12.AJ.27.247；12.AJ.29.157； 12.AJ.29.158； 12.AJ.29.196； 12.AJ.29.223；12.AJ.29.240； 12.AJ.29.244； 12.AJ.29.243； 12.AJ.29.247；12.AJ.54.157； 12.AJ.54.158； 12.AJ.54.196； 12.AJ.54.223；12.AJ.54.240； 12.AJ.54.244； 12.AJ.54.243； 12.AJ.54.247；12.AJ.55.157； 12.AJ.55.158； 12.AJ.55.196； 12.AJ.55.223；12.AJ.55.240； 12.AJ.55.244； 12.AJ.55.243； 12.AJ.55.247；12.AJ.56.157； 12.AJ.56.158； 12.AJ.56.196； 12.AJ.56.223；12.AJ.56.240； 12.AJ.56.244； 12.AJ.56.243； 12.AJ.56.247；12.AJ.157.157；12.AJ.157.158；12.AJ.157.196；12.AJ.157.223；12.AJ.157.240；12.AJ.157.244；12.AJ.157.243；12.AJ.157.247；12.AJ.196.157；12.AJ.196.158；12.AJ.196.196；12.AJ.196.223；12.AJ.196.240；12.AJ.196.244；12.AJ.196.243；12.AJ.196.247；12.AJ.223.157；12.AJ.223.158；12.AJ.223.196；12.AJ.223.223；12.AJ.223.240；12.AJ.223.244；12.AJ.223.243；12.AJ.223.247；12.AJ.240.157；12.AJ.240.158；12.AJ.240.196；12.AJ.240.223；12.AJ.240.240；12.AJ.240.244；12.AJ.240.243；12.AJ.240.247；12.AJ.244.157；12.AJ.244.158；12.AJ.244.196；12.AJ.244.223；12.AJ.244.240；12.AJ.244.244；12.AJ.244.243；12.AJ.244.247；12.AJ.247.157；12.AJ.247.158；12.AJ.247.196；12.AJ.247.223；12.AJ.247.240；12.AJ.247.244；12.AJ.247.243；12.AJ.247.247；12.AN的前體藥物12.AN.4.157； 12.AN.4.158； 12.AN.4.196； 12.AN.4.223；12.AN.4.240；12.AN.4.244；12.AN.4.243；12.AN.4.247；12.AN.5.157；12.AN.5.158；12.AN.5.196；12.AN.5.223；12.AN.5.240；12.AN.5.244；12.AN.5.243；12.AN.5.247；12.AN.7.157；12.AN.7.158；12.AN.7.196；12.AN.7.223；12.AN.7.240；12.AN.7.244；12.AN.7.243；12.AN.7.247；12.AN.15.157； 12.AN.15.158； 12.AN.15.196； 12.AN.15.223；12.AN.15.240； 12.AN.15.244； 12.AN.15.243； 12.AN.15.247；12.AN.16.157； 12.AN.16.158； 12.AN.16.196； 12.AN.16.223；12.AN.16.240； 12.AN.16.244； 12.AN.16.243； 12.AN.16.247；12.AN.18.157； 12.AN.18.158； 12.AN.18.196； 12.AN.18.223；12.AN.18.240； 12.AN.18.244； 12.AN.18.243； 12.AN.18.247；12.AN.26.157； 12.AN.26.158； 12.AN.26.196； 12.AN.26.223；12.AN.26.240； 12.AN.26.244； 12.AN.26.243； 12.AN.26.247；12.AN.27.157； 12.AN.27.158； 12.AN.27.196； 12.AN.27.223；12.AN.27.240； 12.AN.27.244； 12.AN.27.243； 12.AN.27.247；12.AN.29.157； 12.AN.29.158； 12.AN.29.196； 12.AN.29.223；12.AN.29.240； 12.AN.29.244； 12.AN.29.243； 12.AN.29.247；12.AN.54.157； 12.AN.54.158； 12.AN.54.196； 12.AN.54.223；12.AN.54.240； 12.AN.54.244； 12.AN.54.243； 12.AN.54.247；12.AN.55.157； 12.AN.55.158； 12.AN.55.196； 12.AN.55.223；12.AN.55.240； 12.AN.55.244； 12.AN.55.243； 12.AN.55.247；12.AN.56.157； 12.AN.56.158； 12.AN.56.196； 12.AN.56.223；12.AN.56.240； 12.AN.56.244； 12.AN.56.243； 12.AN.56.247；12.AN.157.157；12.AN.157.158；12.AN.157.196；12.AN.157.223；12.AN.157.240；12.AN.157.244；12.AN.157.243；12.AN.157.247；12.AN.196.157；12.AN.196.158；12.AN.196.196；12.AN.196.223；12.AN.196.240；12.AN.196.244；12.AN.196.243；12.AN.196.247；12.AN.223.157；12.AN.223.158；12.AN.223.196；12.AN.223.223；12.AN.223.240；12.AN.223.244；12.AN.223.243；12.AN.223.247；12.AN.240.157；12.AN.240.158；12.AN.240.196；12.AN.240.223；12.AN.240.240；12.AN.240.244；12.AN.240.243；12.AN.240.247；12.AN.244.157；12.AN.244.158；12.AN.244.196；12.AN.244.223；12.AN.244.240；12.AN.244.244；12.AN.244.243；12.AN.244.247；12.AN.247.157；12.AN.247.158；12.AN.247.196；12.AN.247.223；12.AN.247.240；12.AN.247.244；12.AN.247.243；12.AN.247.247；12.AP的前體藥物12.AP.4.157； 12.AP.4.158； 12.AP.4.196； 12.AP.4.223；12.AP.4.240；12.AP.4.244；12.AP.4.243；12.AP.4.247；12.AP.5.157；12.AP.5.158；12.AP.5.196；12.AP.5.223；12.AP.5.240；12.AP.5.244；12.AP.5.243；12.AP.5.247；12.AP.7.157；12.AP.7.158；12.AP.7.196；12.AP.7.223；12.AP.7.240；12.AP.7.244；12.AP.7.243；12.AP.7.247；12.AP.15.157； 12.AP.15.158； 12.AP.15.196； 12.AP.15.223；12.AP.15.240； 12.AP.15.244； 12.AP.15.243； 12.AP.15.247；12.AP.16.157； 12.AP.16.158； 12.AP.16.196； 12.AP.16.223；12.AP.16.240； 12.AP.16.244； 12.AP.16.243； 12.AP.16.247；12.AP.18.157； 12.AP.18.158； 12.AP.18.196； 12.AP.18.223；12.AP.18.240； 12.AP.18.244； 12.AP.18.243； 12.AP.18.247；12.AP.26.157； 12.AP.26.158； 12.AP.26.196； 12.AP.26.223；12.AP.26.240； 12.AP.26.244； 12.AP.26.243； 12.AP.26.247；12.AP.27.157； 12.AP.27.158； 12.AP.27.196； 12.AP.27.223；12.AP.27.240； 12.AP.27.244； 12.AP.27.243； 12.AP.27.247；12.AP.29.157； 12.AP.29.158； 12.AP.29.196； 12.AP.29.223；12.AP.29.240； 12.AP.29.244； 12.AP.29.243； 12.AP.29.247；12.AP.54.157； 12.AP.54.158； 12.AP.54.196； 12.AP.54.223；12.AP.54.240； 12.AP.54.244； 12.AP.54.243； 12.AP.54.247；12.AP.55.157； 12.AP.55.158； 12.AP.55.196； 12.AP.55.223；12.AP.55.240； 12.AP.55.244； 12.AP.55.243； 12.AP.55.247；12.AP.56.157； 12.AP.56.158； 12.AP.56.196； 12.AP.56.223；12.AP.56.240； 12.AP.56.244； 12.AP.56.243； 12.AP.56.247；12.AP.157.157；12.AP.157.158；12.AP.157.196；12.AP.157.223；12.AP.157.240；12.AP.157.244；12.AP.157.243；12.AP.157.247；12.AP.196.157；12.AP.196.158；12.AP.196.196；12.AP.196.223；12.AP.196.240；12.AP.196.244；12.AP.196.243；12.AP.196.247；12.AP.223.157；12.AP.223.158；12.AP.223.196；12.AP.223.223；12.AP.223.240；12.AP.223.244；12.AP.223.243；12.AP.223.247；12.AP.240.157；12.AP.240.158；12.AP.240.196；12.AP.240.223；12.AP.240.240；12.AP.240.244；12.AP.240.243；12.AP.240.247；12.AP.244.157；12.AP.244.158；12.AP.244.196；12.AP.244.223；12.AP.244.240；12.AP.244.244；12.AP.244.243；12.AP.244.247；12.AP.247.157；12.AP.247.158；12.AP.247.196；12.AP.247.223；12.AP.247.240；12.AP.247.244；12.AP.247.243；12.AP.247.247；
12.AZ的前體藥物12.AZ.4.157； 12.AZ.4.158； 12.AZ.4.196； 12.AZ.4.223；12.AZ.4.240；12.AZ.4.244；12.AZ.4.243；12.AZ.4.247；12.AZ.5.157；12.AZ.5.158；12.AZ.5.196；12.AZ.5.223；12.AZ.5.240；12.AZ.5.244；12.AZ.5.243；12.AZ.5.247；12.AZ.7.157；12.AZ.7.158；12.AZ.7.196；12.AZ.7.223；12.AZ.7.240；12.AZ.7.244；12.AZ.7.243；12.AZ.7.247；12.AZ.15.157； 12.AZ.15.158； 12.AZ.15.196； 12.AZ.15.223；12.AZ.15.240； 12.AZ.15.244； 12.AZ.15.243； 12.AZ.15.247；12.AZ.16.157； 12.AZ.16.158； 12.AZ.16.196； 12.AZ.16.223；12.AZ.16.240； 12.AZ.16.244； 12.AZ.16.243； 12.AZ.16.247；12.AZ.18.157； 12.AZ.18.158； 12.AZ.18.196； 12.AZ.18.223；12.AZ.18.240； 12.AZ.18.244； 12.AZ.18.243； 12.AZ.18.247；12.AZ.26.157； 12.AZ.26.158； 12.AZ.26.196； 12.AZ.26.223；12.AZ.26.240； 12.AZ.26.244； 12.AZ.26.243； 12.AZ.26.247；12.AZ.27.157； 12.AZ.27.158； 12.AZ.27.196； 12.AZ.27.223；12.AZ.27.240； 12.AZ.27.244； 12.AZ.27.243； 12.AZ.27.247；12.AZ.29.157； 12.AZ.29.158； 12.AZ.29.196； 12.AZ.29.223；12.AZ.29.240； 12.AZ.29.244； 12.AZ.29.243； 12.AZ.29.247；12.AZ.54.157； 12.AZ.54.158； 12.AZ.54.196； 12.AZ.54.223；12.AZ.54.240； 12.AZ.54.244； 12.AZ.54.243； 12.AZ.54.247；12.AZ.55.157； 12.AZ.55.158； 12.AZ.55.196； 12.AZ.55.223；12.AZ.55.240； 12.AZ.55.244； 12.AZ.55.243； 12.AZ.55.247；12.AZ.56.157； 12.AZ.56.158； 12.AZ.56.196； 12.AZ.56.223；12.AZ.56.240； 12.AZ.56.244； 12.AZ.56.243； 12.AZ.56.247；12.AZ.157.157； 12.AZ.157.158； 12.AZ.157.196； 12.AZ.157.223；12.AZ.157.240； 12.AZ.157.244； 12.AZ.157.243； 12.AZ.157.247；12.AZ.196.157； 12.AZ.196.158； 12.AZ.196.196； 12.AZ.196.223；12.AZ.196.240； 12.AZ.196.244； 12.AZ.196.243； 12.AZ.196.247；12.AZ.223.157；12.AZ.223.158；12.AZ.223.196；12.AZ.223.223；12.AZ.223.240；12.AZ.223.244；12.AZ.223.243；12.AZ.223.247；12.AZ.240.157；12.AZ.240.158；12.AZ.240.196；12.AZ.240.223；12.AZ.240.240；12.AZ.240.244；12.AZ.240.243；12.AZ.240.247；12.AZ.244.157；12.AZ.244.158；12.AZ.244.196；12.AZ.244.223；12.AZ.244.240；12.AZ.244.244；12.AZ.244.243；12.AZ.244.247；12.AZ.247.157；12.AZ.247.158；12.AZ.247.196；12.AZ.247.223；12.AZ.247.240；12.AZ.247.244；12.AZ.247.243；12.AZ.247.247；12.BF的前體藥物12.BF.4.157； 12.BF.4.158； 12.BF.4.196； 12.BF.4.223；12.BF.4.240；12.BF.4.244；12.BF.4.243；12.BF.4.247；12.BF.5.157；12.BF.5.158；12.BF.5.196；12.BF.5.223；12.BF.5.240；12.BF.5.244；12.BF.5.243；12.BF.5.247；12.BF.7.157；12.BF.7.158；12.BF.7.196；12.BF.7.223；12.BF.7.240；12.BF.7.244；12.BF.7.243；12.BF.7.247；12.BF.15.157； 12.BF.15.158； 12.BF.15.196； 12.BF.15.223；12.BF.15.240； 12.BF.15.244； 12.BF.15.243； 12.BF.15.247；12.BF.16.157； 12.BF.16.158； 12.BF.16.196； 12.BF.16.223；12.BF.16.240； 12.BF.16.244； 12.BF.16.243； 12.BF.16.247；12.BF.18.157； 12.BF.18.158； 12.BF.18.196； 12.BF.18.223；12.BF.18.240； 12.BF.18.244； 12.BF.18.243； 12.BF.18.247；12.BF.26.157； 12.BF.26.158； 12.BF.26.196； 12.BF.26.223；12.BF.26.240； 12.BF.26.244； 12.BF.26.243； 12.BF.26.247；12.BF.27.157； 12.BF.27.158； 12.BF.27.196； 12.BF.27.223；12.BF.27.240； 12.BF.27.244； 12.BF.27.243； 12.BF.27.247；12.BF.29.157； 12.BF.29.158； 12.BF.29.196； 12.BF.29.223；12.BF.29.240； 12.BF.29.244； 12.BF.29.243； 12.BF.29.247；12.BF.54.157； 12.BF.54.158； 12.BF.54.196； 12.BF.54.223；12.BF.54.240； 12.BF.54.244； 12.BF.54.243； 12.BF.54.247；12.BF.55.157； 12.BF.55.158； 12.BF.55.196； 12.BF.55.223；12.BF.55.240； 12.BF.55.244； 12.BF.55.243； 12.BF.55.247；12.BF.56.157； 12.BF.56.158； 12.BF.56.196； 12.BF.56.223；12.BF.56.240； 12.BF.56.244； 12.BF.56.243； 12.BF.56.247；12.BF.157.157；12.BF.157.158；12.BF.157.196；12.BF.157.223；12.BF.157.240；12.BF.157.244；12.BF.157.243；12.BF.157.247；12.BF.196.157；12.BF.196.158；12.BF.196.196；12.BF.196.223；12.BF.196.240；12.BF.196.244；12.BF.196.243；12.BF.196.247；12.BF.223.157；12.BF.223.158；12.BF.223.196；12.BF.223.223；12.BF.223.240；12.BF.223.244；12.BF.223.243；12.BF.223.247；12.BF.240.157；12.BF.240.158；12.BF.240.196；12.BF.240.223；12.BF.240.240；12.BF.240.244；12.BF.240.243；12.BF.240.247；12.BF.244.157；12.BF.244.158；12.BF.244.196；12.BF.244.223；12.BF.244.240；12.BF.244.244；12.BF.244.243；12.BF.244.247；12.BF.247.157；12.BF.247.158；12.BF.247.196；12.BF.247.223；12.BF.247.240；12.BF.247.244；12.BF.247.243；12.BF.247.247；12.CI的前體藥物12.CI.4.157； 12.CI.4.158； 12.CI.4.196； 12.CI.4.223；12.CI.4.240；12.CI.4.244；12.CI.4.243；12.CI.4.247；12.CI.5.157；12.CI.5.158；12.CI.5.196；12.CI.5.223；12.CI.5.240；12.CI.5.244；12.CI.5.243；12.CI.5.247；12.CI.7.157；12.CI.7.158；12.CI.7.196；12.CI.7.223；12.CI.7.240；12.CI.7.244；12.CI.7.243；12.CI.7.247；12.CI.15.157； 12.CI.15.158； 12.CI.15.196； 12.CI.15.223；12.CI.15.240； 12.CI.15.244； 12.CI.15.243； 12.CI.15.247；12.CI.16.157； 12.CI.16.158； 12.CI.16.196； 12.CI.16.223；12.CI.16.240； 12.CI.16.244； 12.CI.16.243； 12.CI.16.247；12.CI.18.157； 12.CI.18.158； 12.CI.18.196； 12.CI.18.223；12.CI.18.240； 12.CI.18.244； 12.CI.18.243； 12.CI.18.247；12.CI.26.157； 12.CI.26.158； 12.CI.26.196； 12.CI.26.223；12.CI.26.240； 12.CI.26.244； 12.CI.26.243； 12.CI.26.247；12.CI.27.157； 12.CI.27.158； 12.CI.27.196； 12.CI.27.223；12.CI.27.240； 12.CI.27.244； 12.CI.27.243； 12.CI.27.247；12.CI.29.157； 12.CI.29.158； 12.CI.29.196； 12.CI.29.223；12.CI.29.240； 12.CI.29.244； 12.CI.29.243； 12.CI.29.247；12.CI.54.157； 12.CI.54.158； 12.CI.54.196； 12.CI.54.223；12.CI.54.240； 12.CI.54.244； 12.CI.54.243； 12.CI.54.247；12.CI.55.157； 12.CI.55.158； 12.CI.55.196； 12.CI.55.223；12.CI.55.240； 12.CI.55.244； 12.CI.55.243； 12.CI.55.247；12.CI.56.157； 12.CI.56.158； 12.CI.56.196； 12.CI.56.223；12.CI.56.240； 12.CI.56.244； 12.CI.56.243； 12.CI.56.247；12.CI.157.157；12.CI.157.158；12.CI.157.196；12.CI.157.223；12.CI.157.240；12.CI.157.244；12.CI.157.243；12.CI.157.247；12.CI.196.157；12.CI.196.158；12.CI.196.196；12.CI.196.223；12.CI.196.240；12.CI.196.244；12.CI.196.243；12.CI.196.247；12.CI.223.157；12.CI.223.158；12.CI.223.196；12.CI.223.223；12.CI.223.240；12.CI.223.244；12.CI.223.243；12.CI.223.247；12.CI.240.157；12.CI.240.158；12.CI.240.196；12.CI.240.223；12.CI.240.240；12.CI.240.244；12.CI.240.243；12.CI.240.247；12.CI.244.157；12.CI.244.158；12.CI.244.196；12.CI.244.223；12.CI.244.240；12.CI.244.244；12.CI.244.243；12.CI.244.247；12.CI.247.157；12.CI.247.158；12.CI.247.196；12.CI.247.223；12.CI.247.240；12.CI.247.244；12.CI.247.243；12.CI.247.247；12.CO的前體藥物12.CO.4.157； 12.CO.4.158； 12.CO.4.196； 12.CO.4.223；12.CO.4.240；12.CO.4.244；12.CO.4.243；12.CO.4.247；12.CO.5.157；12.CO.5.158；12.CO.5.196；12.CO.5.223；12.CO.5.240；12.CO.5.244；12.CO.5.243；12.CO.5.247；12.CO.7.157；12.CO.7.158；12.CO.7.196；12.CO.7.223；12.CO.7.240；12.CO.7.244；12.CO.7.243；12.CO.7.247；12.CO.15.157； 12.CO.15.158； 12.CO.15.196； 12.CO.15.223；12.CO.15.240； 12.CO.15.244； 12.CO.15.243； 12.CO.15.247；12.CO.16.157； 12.CO.16.158； 12.CO.16.196； 12.CO.16.223；12.CO.16.240； 12.CO.16.244； 12.CO.16.243； 12.CO.16.247；12.CO.18.157； 12.CO.18.158； 12.CO.18.196； 12.CO.18.223；12.CO.18.240； 12.CO.18.244； 12.CO.18.243； 12.CO.18.247；12.CO.26.157； 12.CO.26.158； 12.CO.26.196； 12.CO.26.223；12.CO.26.240； 12.CO.26.244； 12.CO.26.243； 12.CO.26.247；12.CO.27.157； 12.CO.27.158； 12.CO.27.196； 12.CO.27.223；12.CO.27.240； 12.CO.27.244； 12.CO.27.243； 12.CO.27.247；12.CO.29.157； 12.CO.29.158； 12.CO.29.196； 12.CO.29.223；12.CO.29.240； 12.CO.29.244； 12.CO.29.243； 12.CO.29.247；12.CO.54.157； 12.CO.54.158； 12.CO.54.196； 12.CO.54.223；12.CO.54.240； 12.CO.54.244； 12.CO.54.243； 12.CO.54.247；12.CO.55.157； 12.CO.55.158； 12.CO.55.196； 12.CO.55.223；12.CO.55.240； 12.CO.55.244； 12.CO.55.243； 12.CO.55.247；12.CO.56.157； 12.CO.56.158； 12.CO.56.196； 12.CO.56.223；12.CO.56.240； 12.CO.56.244； 12.CO.56.243； 12.CO.56.247；12.CO.157.157； 12.CO.157.158； 12.CO.157.196； 12.CO.157.223；12.CO.157.240； 12.CO.157.244； 12.CO.157.243； 12.CO.157.247；12.CO.196.157； 12.CO.196.158； 12.CO.196.196； 12.CO.196.223；12.CO.196.240； 12.CO.196.244； 12.CO.196.243； 12.CO.196.247；12.CO.223.157； 12.CO.223.158； 12.CO.223.196； 12.CO.223.223；12.CO.223.240； 12.CO.223.244； 12.CO.223.243； 12.CO.223.247；12.CO.240.157； 12.CO.240.158； 12.CO.240.196； 12.CO.240.223；12.CO.240.240； 12.CO.240.244； 12.CO.240.243； 12.CO.240.247；12.CO.244.157； 12.CO.244.158； 12.CO.244.196； 12.CO.244.223；12.CO.244.240；12.CO.244.244；12.CO.244.243；12.CO.244.247；12.CO.247.157；12.CO.247.158；12.CO.247.196；12.CO.247.223；12.CO.247.240；12.CO.247.244；12.CO.247.243；12.CO.247.247.
13.B的體藥物13.B.228.228；13.B.228.229；13.B.228.230；13.B.228.231；13.B.228.236； 13.B.228.237； 13.B.228.238； 13.B.228.239；13.B.228.154； 13.B.228.157； 13.B.228.166； 13.B.228.169；13.B.228.172； 13.B.228.175； 13.B.228.240； 13.B.228.244；13.B.229.228； 13.B.229.229； 13.B.229.230； 13.B.229.231；13.B.229.236； 13.B.229.237； 13.B.229.238； 13.B.229.239；13.B.229.154； 13.B.229.157； 13.B.229.166； 13.B.229.169；13.B.229.172； 13.B.229.175； 13.B.229.240； 13.B.229.244；13.B.230.228； 13.B.230.229； 13.B.230.230； 13.B.230.231；13.B.230.236； 13.B.230.237； 13.B.230.238； 13.B.230.239；13.B.230.154； 13.B.230.157； 13.B.230.166； 13.B.230.169；13.B.230.172； 13.B.230.175； 13.B.230.240； 13.B.230.244；13.B.231.228； 13.B.231.229； 13.B.231.230； 13.B.231.231；13.B.231.236； 13.B.231.237； 13.B.231.238； 13.B.231.239；13.B.231.154； 13.B.231.157； 13.B.231.166； 13.B.231.169；13.B.231.172； 13.B.231.175； 13.B.231.240； 13.B.231.244；13.B.236.228； 13.B.236.229； 13.B.236.230； 13.B.236.231；13.B.236.236； 13.B.236.237； 13.B.236.238； 13.B.236.239；13.B.236.154； 13.B.236.157； 13.B.236.166； 13.B.236.169；13.B.236.172； 13.B.236.175； 13.B.236.240； 13.B.236.244；13.B.237.228； 13.B.237.229； 13.B.237.230； 13.B.237.231；13.B.237.236； 13.B.237.237； 13.B.237.238； 13.B.237.239；13.B.237.154； 13.B.237.157； 13.B.237.166； 13.B.237.169；13.B.237.172； 13.B.237.175； 13.B.237.240； 13.B.237.244；13.B.238.228；13.B.238.229；13.B.238.230；13.B.238.231；13.B.238.236；13.B.238.237；13.B.238.238；13.B.238.239；13.B.238.154；13.B.238.157；13.B.238.166；13.B.238.169；13.B.238.172；13.B.238.175；13.B.238.240；13.B.238.244；13.B.239.228；13.B.239.229；13.B.239.230；13.B.239.231；13.B.239.236；13.B.239.237；13.B.239.238；13.B.239.239；13.B.239.154；13.B.239.157；13.B.239.166；13.B.239.169；13.B.239.172；13.B.239.175；13.B.239.240；13.B.239.244；13.B.154.228；13.B.154.229；13.B.154.230；13.B.154.231；13.B.154.236；13.B.154.237；13.B.154.238；13.B.154.239；13.B.154.154；13.B.154.157；13.B.154.166；13.B.154.169；13.B.154.172；13.B.154.175；13.B.154.240；13.B.154.244；13.B.157.228；13.B.157.229；13.B.157.230；13.B.157.231；13.B.157.236；13.B.157.237；13.B.157.238；13.B.157.239；13.B.157.154；13.B.157.157；13.B.157.166；13.B.157.169；13.B.157.172；13.B.157.175；13.B.157.240；13.B.157.244；13.B.166.228；13.B.166.229；13.B.166.230；13.B.166.231；13.B.166.236；13.B.166.237；13.B.166.238；13.B.166.239；13.B.166.154；13.B.166.157；13.B.166.166；13.B.166.169；13.B.166.172；13.B.166.175；13.B.166.240；13.B.166.244；13.B.169.228；13.B.169.229；13.B.169.230；13.B.169.231；13.B.169.236；13.B.169.237；13.B.169.238；13.B.169.239；13.B.169.154；13.B.169.157；13.B.169.166；13.B.169.169；13.B.169.172；13.B.169.175；13.B.169.240；13.B.169.244；13.B.172.228；13.B.172.229；13.B.172.230；13.B.172.231；13.B.172.236；13.B.172.237；13.B.172.238；13.B.172.239；13.B.172.154；13.B.172.157；13.B.172.166；13.B.172.169；13.B.172.172；13.B.172.175；13.B.172.240；13.B.172.244；13.B.175.228；13.B.175.229；13.B.175.230；13.B.175.231；13.B.175.236；13.B.175.237；13.B.175.238；13.B.175.239；13.B.175.154；13.B.175.157；13.B.175.166；13.B.175.169；13.B.175.172；13.B.175.175；13.B.175.240；13.B.175.244；13.B.240.228；13.B.240.229；13.B.240.230；13.B.240.231；13.B.240.236；13.B.240.237；13.B.240.238；13.B.240.239；13.B.240.154；13.B.240.157；13.B.240.166；13.B.240.169；13.B.240.172；13.B.240.175；13.B.240.240；13.B.240.244；13.B.244.228；13.B.244.229；13.B.244.230；13.B.244.231；13.B.244.236；13.B.244.237；13.B.244.238；13.B.244.239；13.B.244.154；13.B.244.157；13.B.244.166；13.B.244.169；13.B.244.172；13.B.244.175；13.B.244.240；13.B.244.244；13.D的體藥物13.D.228.228；13.D.228.229；13.D.228.230；13.D.228.231；13.D.228.236； 13.D.228.237； 13.D.228.238； 13.D.228.239；13.D.228.154； 13.D.228.157； 13.D.228.166； 13.D.228.169；13.D.228.172； 13.D.228.175； 13.D.228.240； 13.D.228.244；13.D.229.228； 13.D.229.229； 13.D.229.230； 13.D.229.231；13.D.229.236； 13.D.229.237； 13.D.229.238； 13.D.229.239；13.D.229.154； 13.D.229.157； 13.D.229.166； 13.D.229.169；13.D.229.172； 13.D.229.175； 13.D.229.240； 13.D.229.244；13.D.230.228； 13.D.230.229； 13.D.230.230； 13.D.230.231；13.D.230.236； 13.D.230.237； 13.D.230.238； 13.D.230.239；13.D.230.154； 13.D.230.157； 13.D.230.166； 13.D.230.169；13.D.230.172； 13.D.230.175； 13.D.230.240； 13.D.230.244；13.D.231.228； 13.D.231.229； 13.D.231.230； 13.D.231.231；13.D.231.236； 13.D.231.237； 13.D.231.238； 13.D.231.239；13.D.231.154； 13.D.231.157； 13.D.231.166； 13.D.231.169；13.D.231.172； 13.D.231.175； 13.D.231.240； 13.D.231.244；13.D.236.228；13.D.236.229；13.D.236.230；13.D.236.231；13.D.236.236；13.D.236.237；13.D.236.238；13.D.236.239；13.D.236.154；13.D.236.157；13.D.236.166；13.D.236.169；13.D.236.172；13.D.236.175；13.D.236.240；13.D.236.244；13.D.237.228；13.D.237.229；13.D.237.230；13.D.237.231；13.D.237.236；13.D.237.237；13.D.237.238；13.D.237.239；13.D.237.154；13.D.237.157；13.D.237.166；13.D.237.169；13.D.237.172；13.D.237.175；13.D.237.240；13.D.237.244；13.D.238.228；13.D.238.229；13.D.238.230；13.D.238.231；13.D.238.236；13.D.238.237；13.D.238.238；13.D.238.239；13.D.238.154；13.D.238.157；13.D.238.166；13.D.238.169；13.D.238.172；13.D.238.175；13.D.238.240；13.D.238.244；13.D.239.228；13.D.239.229；13.D.239.230；13.D.239.231；13.D.239.236；13.D.239.237；13.D.239.238；13.D.239.239；13.D.239.154；13.D.239.157；13.D.239.166；13.D.239.169；13.D.239.172；13.D.239.175；13.D.239.240；13.D.239.244；13.D.154.228；13.D.154.229；13.D.154.230；13.D.154.231；13.D.154.236；13.D.154.237；13.D.154.238；13.D.154.239；13.D.154.154；13.D.154.157；13.D.154.166；13.D.154.169；13.D.154.172；13.D.154.175；13.D.154.240；13.D.154.244；13.D.157.228；13.D.157.229；13.D.157.230；13.D.157.231；13.D.157.236；13.D.157.237；13.D.157.238；13.D.157.239；13.D.157.154；13.D.157.157；13.D.157.166；13.D.157.169；13.D.157.172；13.D.157.175；13.D.157.240；13.D.157.244；13.D.166.228；13.D.166.229；13.D.166.230；13.D.166.231；13.D.166.236；13.D.166.237；13.D.166.238；13.D.166.239；13.D.166.154；13.D.166.157；13.D.166.166；13.D.166.169；13.D.166.172；13.D.166.175；13.D.166.240；13.D.166.244；13.D.169.228；13.D.169.229；13.D.169.230；13.D.169.231；13.D.169.236；13.D.169.237；13.D.169.238；13.D.169.239；13.D.169.154；13.D.169.157；13.D.169.166；13.D.169.169；13.D.169.172；13.D.169.175；13.D.169.240；13.D.169.244；13.D.172.228；13.D.172.229；13.D.172.230；13.D.172.231；13.D.172.236；13.D.172.237；13.D.172.238；13.D.172.239；13.D.172.154；13.D.172.157；13.D.172.166；13.D.172.169；13.D.172.172；13.D.172.175；13.D.172.240；13.D.172.244；13.D.175.228；13.D.175.229；13.D.175.230；13.D.175.231；13.D.175.236；13.D.175.237；13.D.175.238；13.D.175.239；13.D.175.154；13.D.175.157；13.D.175.166；13.D.175.169；13.D.175.172；13.D.175.175；13.D.175.240；13.D.175.244；13.D.240.228；13.D.240.229；13.D.240.230；13.D.240.231；13.D.240.236；13.D.240.237；13.D.240.238；13.D.240.239；13.D.240.154；13.D.240.157；13.D.240.166；13.D.240.169；13.D.240.172；13.D.240.175；13.D.240.240；13.D.240.244；13.D.244.228；13.D.244.229；13.D.244.230；13.D.244.231；13.D.244.236；13.D.244.237；13.D.244.238；13.D.244.239；13.D.244.154；13.D.244.157；13.D.244.166；13.D.244.169；13.D.244.172；13.D.244.175；13.D.244.240；13.D.244.244；13.E的體藥物13.E.228.228； 13.E.228.229；13.E.228.230；13.E.228.231；13.E.228.236； 13.E.228.237； 13.E.228.238； 13.E.228.239；13.E.228.154； 13.E.228.157； 13.E.228.166； 13.E.228.169；13.E.228.172； 13.E.228.175； 13.E.228.240； 13.E.228.244；13.E.229.228； 13.E.229.229； 13.E.229.230； 13.E.229.231；13.E.229.236； 13.E.229.237； 13.E.229.238； 13.E.229.239；13.E.229.154； 13.E.229.157； 13.E.229.166； 13.E.229.169；13.E.229.172； 13.E.229.175； 13.E.229.240； 13.E.229.244；13.E.230.228；13.E.230.229；13.E.230.230；13.E.230.231；13.E.230.236；13.E.230.237；13.E.230.238；13.E.230.239；13.E.230.154；13.E.230.157；13.E.230.166；13.E.230.169；13.E.230.172；13.E.230.175；13.E.230.240；13.E.230.244；13.E.231.228；13.E.231.229；13.E.231.230；13.E.231.231；13.E.231.236；13.E.231.237；13.E.231.238；13.E.231.239；13.E.231.154；13.E.231.157；13.E.231.166；13.E.231.169；13.E.231.172；13.E.231.175；13.E.231.240；13.E.231.244；13.E.236.228；13.E.236.229；13.E.236.230；13.E.236.231；13.E.236.236；13.E.236.237；13.E.236.238；13.E.236.239；13.E.236.154；13.E.236.157；13.E.236.166；13.E.236.169；13.E.236.172；13.E.236.175；13.E.236.240；13.E.236.244；13.E.237.228；13.E.237.229；13.E.237.230；13.E.237.231；13.E.237.236；13.E.237.237；13.E.237.238；13.E.237.239；13.E.237.154；13.E.237.157；13.E.237.166；13.E.237.169；13.E.237.172；13.E.237.175；13.E.237.240；13.E.237.244；13.E.238.228；13.E.238.229；13.E.238.230；13.E.238.231；13.E.238.236；13.E.238.237；13.E.238.238；13.E.238.239；13.E.238.154；13.E.238.157；13.E.238.166；13.E.238.169；13.E.238.172；13.E.238.175；13.E.238.240；13.E.238.244；13.E.239.228；13.E.239.229；13.E.239.230；13.E.239.231；13.E.239.236；13.E.239.237；13.E.239.238；13.E.239.239；13.E.239.154；13.E.239.157；13.E.239.166；13.E.239.169；13.E.239.172；13.E.239.175；13.E.239.240；13.E.239.244；13.E.154.228；13.E.154.229；13.E.154.230；13.E.154.231；13.E.154.236；13.E.154.237；13.E.154.238；13.E.154.239；13.E.154.154；13.E.154.157；13.E.154.166；13.E.154.169；13.E.154.172；13.E.154.175；13.E.154.240；13.E.154.244；13.E.157.228；13.E.157.229；13.E.157.230；13.E.157.231；13.E.157.236；13.E.157.237；13.E.157.238；13.E.157.239；13.E.157.154；13.E.157.157；13.E.157.166；13.E.157.169；13.E.157.172；13.E.157.175；13.E.157.240；13.E.157.244；13.E.166.228；13.E.166.229；13.E.166.230；13.E.166.231；13.E.166.236；13.E.166.237；13.E.166.238；13.E.166.239；13.E.166.154；13.E.166.157；13.E.166.166；13.E.166.169；13.E.166.172；13.E.166.175；13.E.166.240；13.E.166.244；13.E.169.228；13.E.169.229；13.E.169.230；13.E.169.231；13.E.169.236；13.E.169.237；13.E.169.238；13.E.169.239；13.E.169.154；13.E.169.157；13.E.169.166；13.E.169.169；13.E.169.172；13.E.169.175；13.E.169.240；13.E.169.244；13.E.172.228；13.E.172.229；13.E.172.230；13.E.172.231；13.E.172.236；13.E.172.237；13.E.172.238；13.E.172.239；13.E.172.154；13.E.172.157；13.E.172.166；13.E.172.169；13.E.172.172；13.E.172.175；13.E.172.240；13.E.172.244；13.E.175.228；13.E.175.229；13.E.175.230；13.E.175.231；13.E.175.236；13.E.175.237；13.E.175.238；13.E.175.239；13.E.175.154；13.E.175.157；13.E.175.166；13.E.175.169；13.E.175.172；13.E.175.175；13.E.175.240；13.E.175.244；13.E.240.228；13.E.240.229；13.E.240.230；13.E.240.231；13.E.240.236；13.E.240.237；13.E.240.238；13.E.240.239；13.E.240.154；13.E.240.157；13.E.240.166；13.E.240.169；13.E.240.172；13.E.240.175；13.E.240.240；13.E.240.244；13.E.244.228；13.E.244.229；13.E.244.230；13.E.244.231；13.E.244.236；13.E.244.237；13.E.244.238；13.E.244.239；13.E.244.154；13.E.244.157；13.E.244.166；13.E.244.169；13.E.244.172；13.E.244.175；13.E.244.240；13.E.244.244；13.G的體藥物
13.G.228.228；13.G.228.229；13.G.228.230；13.G.228.231；13.G.228.236； 13.G.228.237； 13.G.228.238； 13.G.228.239；13.G.228.154； 13.G.228.157； 13.G.228.166； 13.G.228.169；13.G.228.172； 13.G.228.175； 13.G.228.240； 13.G.228.244；13.G.229.228； 13.G.229.229； 13.G.229.230； 13.G.229.231；13.G.229.236； 13.G.229.237； 13.G.229.238； 13.G.229.239；13.G.229.154； 13.G.229.157； 13.G.229.166； 13.G.229.169；13.G.229.172； 13.G.229.175； 13.G.229.240； 13.G.229.244；13.G.230.228； 13.G.230.229； 13.G.230.230； 13.G.230.231；13.G.230.236； 13.G.230.237； 13.G.230.238； 13.G.230.239；13.G.230.154； 13.G.230.157； 13.G.230.166； 13.G.230.169；13.G.230.172； 13.G.230.175； 13.G.230.240； 13.G.230.244；13.G.231.228； 13.G.231.229； 13.G.231.230； 13.G.231.231；13.G.231.236； 13.G.231.237； 13.G.231.238； 13.G.231.239；13.G.231.154； 13.G.231.157； 13.G.231.166； 13.G.231.169；13.G.231.172； 13.G.231.175； 13.G.231.240； 13.G.231.244；13.G.236.228； 13.G.236.229； 13.G.236.230； 13.G.236.231；13.G.236.236； 13.G.236.237； 13.G.236.238； 13.G.236.239；13.G.236.154； 13.G.236.157； 13.G.236.166； 13.G.236.169；13.G.236.172； 13.G.236.175； 13.G.236.240； 13.G.236.244；13.G.237.228； 13.G.237.229； 13.G.237.230； 13.G.237.231；13.G.237.236； 13.G.237.237； 13.G.237.238； 13.G.237.239；13.G.237.154； 13.G.237.157； 13.G.237.166； 13.G.237.169；13.G.237.172； 13.G.237.175； 13.G.237.240； 13.G.237.244；13.G.238.228； 13.G.238.229； 13.G.238.230； 13.G.238.231；13.G.238.236； 13.G.238.237； 13.G.238.238； 13.G.238.239；13.G.238.154； 13.G.238.157； 13.G.238.166； 13.G.238.169；13.G.238.172； 13.G.238.175； 13.G.238.240； 13.G.238.244；13.G.239.228； 13.G.239.229； 13.G.239.230； 13.G.239.231；13.G.239.236；13.G.239.237；13.G.239.238；13.G.239.239；13.G.239.154；13.G.239.157；13.G.239.166；13.G.239.169；13.G.239.172；13.G.239.175；13.G.239.240；13.G.239.244；13.G.154.228；13.G.154.229；13.G.154.230；13.G.154.231；13.G.154.236；13.G.154.237；13.G.154.238；13.G.154.239；13.G.154.154；13.G.154.157；13.G.154.166；13.G.154.169；13.G.154.172；13.G.154.175；13.G.154.240；13.G.154.244；13.G.157.228；13.G.157.229；13.G.157.230；13.G.157.231；13.G.157.236；13.G.157.237；13.G.157.238；13.G.157.239；13.G.157.154；13.G.157.157；13.G.157.166；13.G.157.169；13.G.157.172；13.G.157.175；13.G.157.240；13.G.157.244；13.G.166.228；13.G.166.229；13.G.166.230；13.G.166.231；13.G.166.236；13.G.166.237；13.G.166.238；13.G.166.239；13.G.166.154；13.G.166.157；13.G.166.166；13.G.166.169；13.G.166.172；13.G.166.175；13.G.166.240；13.G.166.244；13.G.169.228；13.G.169.229；13.G.169.230；13.G.169.231；13.G.169.236；13.G.169.237；13.G.169.238；13.G.169.239；13.G.169.154；13.G.169.157；13.G.169.166；13.G.169.169；13.G.169.172；13.G.169.175；13.G.169.240；13.G.169.244；13.G.172.228；13.G.172.229；13.G.172.230；13.G.172.231；13.G.172.236；13.G.172.237；13.G.172.238；13.G.172.239；13.G.172.154；13.G.172.157；13.G.172.166；13.G.172.169；13.G.172.172；13.G.172.175；13.G.172.240；13.G.172.244；13.G.175.228；13.G.175.229；13.G.175.230；13.G.175.231；13.G.175.236；13.G.175.237；13.G.175.238；13.G.175.239；13.G.175.154；13.G.175.157；13.G.175.166；13.G.175.169；13.G.175.172；13.G.175.175；13.G.175.240；13.G.175.244；13.G.240.228；13.G.240.229；13.G.240.230；13.G.240.231；13.G.240.236；13.G.240.237；13.G.240.238；13.G.240.239；13.G.240.154；13.G.240.157；13.G.240.166；13.G.240.169；13.G.240.172；13.G.240.175；13.G.240.240；13.G.240.244；13.G.244.228；13.G.244.229；13.G.244.230；13.G.244.231；13.G.244.236；13.G.244.237；13.G.244.238；13.G.244.239；13.G.244.154；13.G.244.157；13.G.244.166；13.G.244.169；13.G.244.172；13.G.244.175；13.G.244.240；13.G.244.244；13.I的體藥物13.I.228.228；13.I.228.229；13.I.228.230；13.I.228.231；13.I.228.236； 13.I.228.237； 13.I.228.238； 13.I.228.239；13.I.228.154； 13.I.228.157； 13.I.228.166； 13.I.228.169；13.I.228.172； 13.I.228.175； 13.I.228.240； 13.I.228.244；13.I.229.228； 13.I.229.229； 13.I.229.230； 13.I.229.231；13.I.229.236； 13.I.229.237； 13.I.229.238； 13.I.229.239；13.I.229.154； 13.I.229.157； 13.I.229.166； 13.I.229.169；13.I.229.172； 13.I.229.175； 13.I.229.240； 13.I.229.244；13.I.230.228； 13.I.230.229； 13.I.230.230； 13.I.230.231；13.I.230.236； 13.I.230.237； 13.I.230.238； 13.I.230.239；13.I.230.154； 13.I.230.157； 13.I.230.166； 13.I.230.169；13.I.230.172； 13.I.230.175； 13.I.230.240； 13.I.230.244；13.I.231.228； 13.I.231.229； 13.I.231.230； 13.I.231.231；13.I.231.236； 13.I.231.237； 13.I.231.238； 13.I.231.239；13.I.231.154； 13.I.231.157； 13.I.231.166； 13.I.231.169；13.I.231.172； 13.I.231.175； 13.I.231.240； 13.I.231.244；13.I.236.228； 13.I.236.229； 13.I.236.230； 13.I.236.231；13.I.236.236； 13.I.236.237； 13.I.236.238； 13.I.236.239；13.I.236.154； 13.I.236.157； 13.I.236.166； 13.I.236.169；13.I.236.172； 13.I.236.175； 13.I.236.240； 13.I.236.244；13.I.237.228； 13.I.237.229； 13.I.237.230； 13.I.237.231；13.I.237.236；13.I.237.237；13.I.237.238；13.I.237.239；13.I.237.154；13.I.237.157；13.I.237.166；13.I.237.169；13.I.237.172；13.I.237.175；13.I.237.240；13.I.237.244；13.I.238.228；13.I.238.229；13.I.238.230；13.I.238.231；13.I.238.236；13.I.238.237；13.I.238.238；13.I.238.239；13.I.238.154；13.I.238.157；13.I.238.166；13.I.238.169；13.I.238.172；13.I.238.175；13.I.238.240；13.I.238.244；13.I.239.228；13.I.239.229；13.I.239.230；13.I.239.231；13.I.239.236；13.I.239.237；13.I.239.238；13.I.239.239；13.I.239.154；13.I.239.157；13.I.239.166；13.I.239.169；13.I.239.172；13.I.239.175；13.I.239.240；13.I.239.244；13.I.154.228；13.I.154.229；13.I.154.230；13.I.154.231；13.I.154.236；13.I.154.237；13.I.154.238；13.I.154.239；13.I.154.154；13.I.154.157；13.I.154.166；13.I.154.169；13.I.154.172；13.I.154.175；13.I.154.240；13.I.154.244；13.I.157.228；13.I.157.229；13.I.157.230；13.I.157.231；13.I.157.236；13.I.157.237；13.I.157.238；13.I.157.239；13.I.157.154；13.I.157.157；13.I.157.166；13.I.157.169；13.I.157.172；13.I.157.175；13.I.157.240；13.I.157.244；13.I.166.228；13.I.166.229；13.I.166.230；13.I.166.231；13.I.166.236；13.I.166.237；13.I.166.238；13.I.166.239；13.I.166.154；13.I.166.157；13.I.166.166；13.I.166.169；13.I.166.172；13.I.166.175；13.I.166.240；13.I.166.244；13.I.169.228；13.I.169.229；13.I.169.230；13.I.169.231；13.I.169.236；13.I.169.237；13.I.169.238；13.I.169.239；13.I.169.154；13.I.169.157；13.I.169.166；13.I.169.169；13.I.169.172；13.I.169.175；13.I.169.240；13.I.169.244；13.I.172.228；13.I.172.229；13.I.172.230；13.I.172.231；13.I.172.236；13.I.172.237；13.I.172.238；13.I.172.239；13.I.172.154；13.I.172.157；13.I.172.166；13.I.172.169；13.I.172.172；13.I.172.175；13.I.172.240；13.I.172.244；13.I.175.228；13.I.175.229；13.I.175.230；13.I.175.231；13.I.175.236；13.I.175.237；13.I.175.238；13.I.175.239；13.I.175.154；13.I.175.157；13.I.175.166；13.I.175.169；13.I.175.172；13.I.175.175；13.I.175.240；13.I.175.244；13.I.240.228；13.I.240.229；13.I.240.230；13.I.240.231；13.I.240.236；13.I.240.237；13.I.240.238；13.I.240.239；13.I.240.154；13.I.240.157；13.I.240.166；13.I.240.169；13.I.240.172；13.I.240.175；13.I.240.240；13.I.240.244；13.I.244.228；13.I.244.229；13.I.244.230；13.I.244.231；13.I.244.236；13.I.244.237；13.I.244.238；13.I.244.239；13.I.244.154；13.I.244.157；13.I.244.166；13.I.244.169；13.I.244.172；13.I.244.175；13.I.244.240；13.I.244.244；13.J的體藥物13.J.228.228；13.J.228.229；13.J.228.230；13.J.228.231；13.J.228.236； 13.J.228.237； 13.J.228.238； 13.J.228.239；13.J.228.154； 13.J.228.157； 13.J.228.166； 13.J.228.169；13.J.228.172； 13.J.228.175； 13.J.228.240； 13.J.228.244；13.J.229.228； 13.J.229.229； 13.J.229.230； 13.J.229.231；13.J.229.236； 13.J.229.237； 13.J.229.238； 13.J.229.239；13.J.229.154； 13.J.229.157； 13.J.229.166； 13.J.229.169；13.J.229.172； 13.J.229.175； 13.J.229.240； 13.J.229.244；13.J.230.228； 13.J.230.229； 13.J.230.230； 13.J.230.231；13.J.230.236； 13.J.230.237； 13.J.230.238； 13.J.230.239；13.J.230.154； 13.J.230.157； 13.J.230.166； 13.J.230.169；13.J.230.172； 13.J.230.175； 13.J.230.240； 13.J.230.244；13.J.231.228； 13.J.231.229； 13.J.231.230； 13.J.231.231；13.J.231.236；13.J.231.237；13.J.231.238；13.J.231.239；13.J.231.154；13.J.231.157；13.J.231.166；13.J.231.169；13.J.231.172；13.J.231.175；13.J.231.240；13.J.231.244；13.J.236.228；13.J.236.229；13.J.236.230；13.J.236.231；13.J.236.236；13.J.236.237；13.J.236.238；13.J.236.239；13.J.236.154；13.J.236.157；13.J.236.166；13.J.236.169；13.J.236.172；13.J.236.175；13.J.236.240；13.J.236.244；13.J.237.228；13.J.237.229；13.J.237.230；13.J.237.231；13.J.237.236；13.J.237.237；13.J.237.238；13.J.237.239；13.J.237.154；13.J.237.157；13.J.237.166；13.J.237.169；13.J.237.172；13.J.237.175；13.J.237.240；13.J.237.244；13.J.238.228；13.J.238.229；13.J.238.230；13.J.238.231；13.J.238.236；13.J.238.237；13.J.238.238；13.J.238.239；13.J.238.154；13.J.238.157；13.J.238.166；13.J.238.169；13.J.238.172；13.J.238.175；13.J.238.240；13.J.238.244；13.J.239.228；13.J.239.229；13.J.239.230；13.J.239.231；13.J.239.236；13.J.239.237；13.J.239.238；13.J.239.239；13.J.239.154；13.J.239.157；13.J.239.166；13.J.239.169；13.J.239.172；13.J.239.175；13.J.239.240；13.J.239.244；13.J.154.228；13.J.154.229；13.J.154.230；13.J.154.231；13.J.154.236；13.J.154.237；13.J.154.238；13.J.154.239；13.J.154.154；13.J.154.157；13.J.154.166；13.J.154.169；13.J.154.172；13.J.154.175；13.J.154.240；13.J.154.244；13.J.157.228；13.J.157.229；13.J.157.230；13.J.157.231；13.J.157.236；13.J.157.237；13.J.157.238；13.J.157.239；13.J.157.154；13.J.157.157；13.J.157.166；13.J.157.169；13.J.157.172；13.J.157.175；13.J.157.240；13.J.157.244；13.J.166.228；13.J.166.229；13.J.166.230；13.J.166.231；13.J.166.236；13.J.166.237；13.J.166.238；13.J.166.239；13.J.166.154；13.J.166.157；13.J.166.166；13.J.166.169；13.J.166.172；13.J.166.175；13.J.166.240；13.J.166.244；13.J.169.228；13.J.169.229；13.J.169.230；13.J.169.231；13.J.169.236；13.J.169.237；13.J.169.238；13.J.169.239；13.J.169.154；13.J.169.157；13.J.169.166；13.J.169.169；13.J.169.172；13.J.169.175；13.J.169.240；13.J.169.244；13.J.172.228；13.J.172.229；13.J.172.230；13.J.172.231；13.J.172.236；13.J.172.237；13.J.172.238；13.J.172.239；13.J.172.154；13.J.172.157；13.J.172.166；13.J.172.169；13.J.172.172；13.J.172.175；13.J.172.240；13.J.172.244；13.J.175.228；13.J.175.229；13.J.175.230；13.J.175.231；13.J.175.236；13.J.175.237；13.J.175.238；13.J.175.239；13.J.175.154；13.J.175.157；13.J.175.166；13.J.175.169；13.J.175.172；13.J.175.175；13.J.175.240；13.J.175.244；13.J.240.228；13.J.240.229；13.J.240.230；13.J.240.231；13.J.240.236；13.J.240.237；13.J.240.238；13.J.240.239；13.J.240.154；13.J.240.157；13.J.240.166；13.J.240.169；13.J.240.172；13.J.240.175；13.J.240.240；13.J.240.244；13.J.244.228；13.J.244.229；13.J.244.230；13.J.244.231；13.J.244.236；13.J.244.237；13.J.244.238；13.J.244.239；13.J.244.154；13.J.244.157；13.J.244.166；13.J.244.169；13.J.244.172；13.J.244.175；13.J.244.240；13.J.244.244；13.L的體藥物13.L.228.228；13.L.228.229；13.L.228.230；13.L.228.231；13.L.228.236； 13.L.228.237； 13.L.228.238； 13.L.228.239；13.L.228.154； 13.L.228.157； 13.L.228.166； 13.L.228.169；13.L.228.172； 13.L.228.175； 13.L.228.240； 13.L.228.244；13.L.229.228； 13.L.229.229； 13.L.229.230； 13.L.229.231；13.L.229.236；13.L.229.237；13.L.229.238；13.L.229.239；13.L.229.154；13.L.229.157；13.L.229.166；13.L.229.169；13.L.229.172；13.L.229.175；13.L.229.240；13.L.229.244；13.L.230.228；13.L.230.229；13.L.230.230；13.L.230.231；13.L.230.236；13.L.230.237；13.L.230.238；13.L.230.239；13.L.230.154；13.L.230.157；13.L.230.166；13.L.230.169；13.L.230.172；13.L.230.175；13.L.230.240；13.L.230.244；13.L.231.228；13.L.231.229；13.L.231.230；13.L.231.231；13.L.231.236；13.L.231.237；13.L.231.238；13.L.231.239；13.L.231.154；13.L.231.157；13.L.231.166；13.L.231.169；13.L.231.172；13.L.231.175；13.L.231.240；13.L.231.244；13.L.236.228；13.L.236.229；13.L.236.230；13.L.236.231；13.L.236.236；13.L.236.237；13.L.236.238；13.L.236.239；13.L.236.154；13.L.236.157；13.L.236.166；13.L.236.169；13.L.236.172；13.L.236.175；13.L.236.240；13.L.236.244；13.L.237.228；13.L.237.229；13.L.237.230；13.L.237.231；13.L.237.236；13.L.237.237；13.L.237.238；13.L.237.239；13.L.237.154；13.L.237.157；13.L.237.166；13.L.237.169；13.L.237.172；13.L.237.175；13.L.237.240；13.L.237.244；13.L.238.228；13.L.238.229；13.L.238.230；13.L.238.231；13.L.238.236；13.L.238.237；13.L.238.238；13.L.238.239；13.L.238.154；13.L.238.157；13.L.238.166；13.L.238.169；13.L.238.172；13.L.238.175；13.L.238.240；13.L.238.244；13.L.239.228；13.L.239.229；13.L.239.230；13.L.239.231；13.L.239.236；13.L.239.237；13.L.239.238；13.L.239.239；13.L.239.154；13.L.239.157；13.L.239.166；13.L.239.169；13.L.239.172；13.L.239.175；13.L.239.240；13.L.239.244；13.L.154.228；13.L.154.229；13.L.154.230；13.L.154.231；13.L.154.236；13.L.154.237；13.L.154.238；13.L.154.239；13.L.154.154；13.L.154.157；13.L.154.166；13.L.154.169；13.L.154.172；13.L.154.175；13.L.154.240；13.L.154.244；13.L.157.228；13.L.157.229；13.L.157.230；13.L.157.231；13.L.157.236；13.L.157.237；13.L.157.238；13.L.157.239；13.L.157.154；13.L.157.157；13.L.157.166；13.L.157.169；13.L.157.172；13.L.157.175；13.L.157.240；13.1L.157.244；13.L.166.228；13.L.166.229；13.L.166.230；13.L.166.231；13.L.166.236；13.L.166.237；13.L.166.238；13.L.166.239；13.L.166.154；13.L.166.157；13.L.166.166；13.L.166.169；13.L.166.172；13.L.166.175；13.L.166.240；13.L.166.244；13.L.169.228；13.L.169.229；13.L.169.230；13.L.169.231；13.L.169.236；13.L.169.237；13.L.169.238；13.L.169.239；13.L.169.154；13.L.169.157；13.L.169.166；13.L.169.169；13.L.169.172；13.L.169.175；13.L.169.240；13.L.169.244；13.L.172.228；13.L.172.229；13.L.172.230；13.L.172.231；13.L.172.236；13.L.172.237；13.L.172.238；13.L.172.239；13.L.172.154；13.L.172.157；13.L.172.166；13.L.172.169；13.L.172.172；13.L.172.175；13.L.172.240；13.L.172.244；13.L.175.228；13.L.175.229；13.L.175.230；13.L.175.231；13.L.175.236；13.L.175.237；13.L.175.238；13.L.175.239；13.L.175.154；13.L.175.157；13.L.175.166；13.L.175.169；13.L.175.172；13.L.175.175；13.L.175.240；13.L.175.244；13.L.240.228；13.L.240.229；13.L.240.230；13.L.240.231；13.L.240.236；13.L.240.237；13.L.240.238；13.L.240.239；13.L.240.154；13.L.240.157；13.L.240.166；13.L.240.169；13.L.240.172；13.L.240.175；13.L.240.240；13.L.240.244；13.L.244.228；13.L.244.229；13.L.244.230；13.L.244.231；13.L.244.236；13.L.244.237；13.L.244.238；13.L.244.239；13.L.244.154；13.L.244.157；13.L.244.166；13.L.244.169；13.L.244.172；13.L.244.175；13.L.244.240；13.L.244.244；13.O的體藥物13.O.228.228；13.O.228.229；13.O.228.230；13.O.228.231；13.O.228.236； 13.O.228.237； 13.O.228.238； 13.O.228.239；13.O.228.154； 13.O.228.157； 13.O.228.166； 13.O.228.169；13.O.228.172； 13.O.228.175； 13.O.228.240； 13.O.228.244；13.O.229.228； 13.O.229.229； 13.O.229.230； 13.O.229.231；13.O.229.236； 13.O.229.237； 13.O.229.238； 13.O.229.239；13.O.229.154； 13.O.229.157； 13.O.229.166； 13.O.229.169；13.O.229.172； 13.O.229.175； 13.O.229.240； 13.O.229.244；13.O.230.228； 13.O.230.229； 13.O.230.230； 13.O.230.231；13.O.230.236； 13.O.230.237； 13.O.230.238； 13.O.230.239；13.O.230.154； 13.O.230.157； 13.O.230.166； 13.O.230.169；13.O.230.172； 13.O.230.175； 13.O.230.240； 13.O.230.244；13.O.231.228； 13.O.231.229； 13.O.231.230； 13.O.231.231；13.O.231.236； 13.O.231.237； 13.O.231.238； 13.O.231.239；13.O.231.154； 13.O.231.157； 13.O.231.166； 13.O.231.169；13.O.231.172； 13.O.231.175； 13.O.231.240； 13.O.231.244；13.O.236.228； 13.O.236.229； 13.O.236.230； 13.O.236.231；13.O.236.236； 13.O.236.237； 13.O.236.238； 13.O.236.239；13.O.236.154； 13.O.236.157； 13.O.236.166； 13.O.236.169；13.O.236.172； 13.O.236.175； 13.O.236.240； 13.O.236.244；13.O.237.228； 13.O.237.229； 13.O.237.230； 13.O.237.231；13.O.237.236； 13.O.237.237； 13.O.237.238； 13.O.237.239；13.O.237.154； 13.O.237.157； 13.O.237.166； 13.O.237.169；13.O.237.172； 13.O.237.175； 13.O.237.240； 13.O.237.244；13.O.238.228； 13.O.238.229； 13.O.238.230； 13.O.238.231；13.O.238.236； 13.O.238.237； 13.O.238.238； 13.O.238.239；13.O.238.154；13.O.238.157；13.O.238.166；13.O.238.169；13.O.238.172；13.O.238.175；13.O.238.240；13.O.238.244；13.O.239.228；13.O.239.229；13.O.239.230；13.O.239.231；13.O.239.236；13.O.239.237；13.O.239.238；13.O.239.239；13.O.239.154；13.O.239.157；13.O.239.166；13.O.239.169；13.O.239.172；13.O.239.175；13.O.239.240；13.O.239.244；13.O.154.228；13.O.154.229；13.O.154.230；13.O.154.231；13.O.154.236；13.O.154.237；13.O.154.238；13.O.154.239；13.O.154.154；13.O.154.157；13.O.154.166；13.O.154.169；13.O.154.172；13.O.154.175；13.O.154.240；13.O.154.244；13.O.157.228；13.O.157.229；13.O.157.230；13.O.157.231；13.O.157.236；13.O.157.237；13.O.157.238；13.O.157.239；13.O.157.154；13.O.157.157；13.O.157.166；13.O.157.169；13.O.157.172；13.O.157.175；13.O.157.240；13.O.157.244；13.O.166.228；13.O.166.229；13.O.166.230；13.O.166.231；13.O.166.236；13.O.166.237；13.O.166.238；13.O.166.239；13.O.166.154；13.O.166.157；13.O.166.166；13.O.166.169；13.O.166.172；13.O.166.175；13.O.166.240；13.O.166.244；13.O.169.228；13.O.169.229；13.O.169.230；13.O.169.231；13.O.169.236；13.O.169.237；13.O.169.238；13.O.169.239；13.O.169.154；13.O.169.157；13.O.169.166；13.O.169.169；13.O.169.172；13.O.169.175；13.O.169.240；13.O.169.244；13.O.172.228；13.O.172.229；13.O.172.230；13.O.172.231；13.O.172.236；13.O.172.237；13.O.172.238；13.O.172.239；13.O.172.154；13.O.172.157；13.O.172.166；13.O.172.169；13.O.172.172；13.O.172.175；13.O.172.240；13.O.172.244；13.O.175.228；13.O.175.229；13.O.175.230；13.O.175.231；13.O.175.236；13.O.175.237；13.O.175.238；13.O.175.239；13.O.175.154；13.O.175.157；13.O.175.166；13.O.175.169；13.O.175.172；13.O.175.175；13.O.175.240；13.O.175.244；13.O.240.228；13.O.240.229；13.O.240.230；13.O.240.231；13.O.240.236；13.O.240.237；13.O.240.238；13.O.240.239；13.O.240.154；13.O.240.157；13.O.240.166；13.O.240.169；13.O.240.172；13.O.240.175；13.O.240.240；13.O.240.244；13.O.244.228；13.O.244.229；13.O.244.230；13.O.244.231；13.O.244.236；13.O.244.237；13.O.244.238；13.O.244.239；13.O.244.154；13.O.244.157；13.O.244.166；13.O.244.169；13.O.244.172；13.O.244.175；13.O.244.240；13.O.244.244；13.P的體藥物13.P.228.228；13.P.228.229；13.P.228.230；13.P.228.231；13.P.228.236； 13.P.228.237； 13.P.228.238； 13.P.228.239；13.P.228.154； 13.P.228.157； 13.P.228.166； 13.P.228.169；13.P.228.172； 13.P.228.175； 13.P.228.240； 13.P.228.244；13.P.229.228； 13.P.229.229； 13.P.229.230； 13.P.229.231；13.P.229.236； 13.P.229.237； 13.P.229.238； 13.P.229.239；13.P.229.154； 13.P.229.157； 13.P.229.166； 13.P.229.169；13.P.229.172； 13.P.229.175； 13.P.229.240； 13.P.229.244；13.P.230.228； 13.P.230.229； 13.P.230.230； 13.P.230.231；13.P.230.236； 13.P.230.237； 13.P.230.238； 13.P.230.239；13.P.230.154； 13.P.230.157； 13.P.230.166； 13.P.230.169；13.P.230.172； 13.P.230.175； 13.P.230.240； 13.P.230.244；13.P.231.228； 13.P.231.229； 13.P.231.230； 13.P.231.231；13.P.231.236； 13.P.231.237； 13.P.231.238； 13.P.231.239；13.P.231.154； 13.P.231.157； 13.P.231.166； 13.P.231.169；13.P.231.172； 13.P.231.175； 13.P.231.240； 13.P.231.244；13.P.236.228； 13.P.236.229； 13.P.236.230； 13.P.236.231；13.P.236.236； 13.P.236.237； 13.P.236.238； 13.P.236.239；13.P.236.154；13.P.236.157；13.P.236.166；13.P.236.169；13.P.236.172；13.P.236.175；13.P.236.240；13.P.236.244；13.P.237.228；13.P.237.229；13.P.237.230；13.P.237.231；13.P.237.236；13.P.237.237；13.P.237.238；13.P.237.239；13.P.237.154；13.P.237.157；13.P.237.166；13.P.237.169；13.P.237.172；13.P.237.175；13.P.237.240；13.P.237.244；13.P.238.228；13.P.238.229；13.P.238.230；13.P.238.231；13.P.238.236；13.P.238.237；13.P.238.238；13.P.238.239；13.P.238.154；13.P.238.157；13.P.238.166；13.P.238.169；13.P.238.172；13.P.238.175；13.P.238.240；13.P.238.244；13.P.239.228；13.P.239.229；13.P.239.230；13.P.239.231；13.P.239.236；13.P.239.237；13.P.239.238；13.P.239.239；13.P.239.154；13.P.239.157；13.P.239.166；13.P.239.169；13.P.239.172；13.P.239.175；13.P.239.240；13.P.239.244；13.P.154.228；13.P.154.229；13.P.154.230；13.P.154.231；13.P.154.236；13.P.154.237；13.P.154.238；13.P.154.239；13.P.154.154；13.P.154.157；13.P.154.166；13.P.154.169；13.P.154.172；13.P.154.175；13.P.154.240；13.P.154.244；13.P.157.228；13.P.157.229；13.P.157.230；13.P.157.231；13.P.157.236；13.P.157.237；13.P.157.238；13.P.157.239；13.P.157.154；13.P.157.157；13.P.157.166；13.P.157.169；13.P.157.172；13.P.157.175；13.P.157.240；13.P.157.244；13.P.166.228；13.P.166.229；13.P.166.230；13.P.166.231；13.P.166.236；13.P.166.237；13.P.166.238；13.P.166.239；13.P.166.154；13.P.166.157；13.P.166.166；13.P.166.169；13.P.166.172；13.P.166.175；13.P.166.240；13.P.166.244；13.P.169.228；13.P.169.229；13.P.169.230；13.P.169.231；13.P.169.236；13.P.169.237；13.P.169.238；13.P.169.239；13.P.169.154；13.P.169.157；13.P.169.166；13.P.169.169；13.P.169.172；13.P.169.175；13.P.169.240；13.P.169.244；13.P.172.228；13.P.172.229；13.P.172.230；13.P.172.231；13.P.172.236；13.P.172.237；13.P.172.238；13.P.172.239；13.P.172.154；13.P.172.157；13.P.172.166；13.P.172.169；13.P.172.172；13.P.172.175；13.P.172.240；13.P.172.244；13.P.175.228；13.P.175.229；13.P.175.230；13.P.175.231；13.P.175.236；13.P.175.237；13.P.175.238；13.P.175.239；13.P.175.154；13.P.175.157；13.P.175.166；13.P.175.169；13.P.175.172；13.P.175.175；13.P.175.240；13.P.175.244；13.P.240.228；13.P.240.229；13.P.240.230；13.P.240.231；13.P.240.236；13.P.240.237；13.P.240.238；13.P.240.239；13.P.240.154；13.P.240.157；13.P.240.166；13.P.240.169；13.P.240.172；13.P.240.175；13.P.240.240；13.P.240.244；13.P.244.228；13.P.244.229；13.P.244.230；13.P.244.231；13.P.244.236；13.P.244.237；13.P.244.238；13.P.244.239；13.P.244.154；13.P.244.157；13.P.244.166；13.P.244.169；13.P.244.172；13.P.244.175；13.P.244.240；13.P.244.244；13.U的體藥物13.U.228.228；13.U.228.229；13.U.228.230；13.U.228.231；13.U.228.236； 13.U.228.237； 13.U.228.238； 13.U.228.239；13.U.228.154； 13.U.228.157； 13.U.228.166； 13.U.228.169；13.U.228.172； 13.U.228.175； 13.U.228.240； 13.U.228.244；13.U.229.228； 13.U.229.229； 13.U.229.230； 13.U.229.231；13.U.229.236； 13.U.229.237； 13.U.229.238； 13.U.229.239；13.U.229.154； 13.U.229.157； 13.U.229.166； 13.U.229.169；13.U.229.172； 13.U.229.175； 13.U.229.240； 13.U.229.244；13.U.230.228； 13.U.230.229； 13.U.230.230； 13.U.230.231；13.U.230.236； 13.U.230.237； 13.U.230.238； 13.U.230.239；13.U.230.154；13.U.230.157；13.U.230.166；13.U.230.169；13.U.230.172；13.U.230.175；13.U.230.240；13.U.230.244；13.U.231.228；13.U.231.229；13.U.231.230；13.U.231.231；13.U.231.236；13.U.231.237；13.U.231.238；13.U.231.239；13.U.231.154；13.U.231.157；13.U.231.166；13.U.231.169；13.U.231.172；13.U.231.175；13.U.231.240；13.U.231.244；13.U.236.228；13.U.236.229；13.U.236.230；13.U.236.231；13.U.236.236；13.U.236.237；13.U.236.238；13.U.236.239；13.U.236.154；13.U.236.157；13.U.236.166；13.U.236.169；13.U.236.172；13.U.236.175；13.U.236.240；13.U.236.244；13.U.237.228；13.U.237.229；13.U.237.230；13.U.237.231；13.U.237.236；13.U.237.237；13.U.237.238；13.U.237.239；13.U.237.154；13.U.237.157；13.U.237.166；13.U.237.169；13.U.237.172；13.U.237.175；13.U.237.240；13.U.237.244；13.U.238.228；13.U.238.229；13.U.238.230；13.U.238.231；13.U.238.236；13.U.238.237；13.U.238.238；13.U.238.239；13.U.238.154；13.U.238.157；13.U.238.166；13.U.238.169；13.U.238.172；13.U.238.175；13.U.238.240；13.U.238.244；13.U.239.228；13.U.239.229；13.U.239.230；13.U.239.231；13.U.239.236；13.U.239.237；13.U.239.238；13.U.239.239；13.U.239.154；13.U.239.157；13.U.239.166；13.U.239.169；13.U.239.172；13.U.239.175；13.U.239.240；13.U.239.244；13.U.154.228；13.U.154.229；13.U.154.230；13.U.154.231；13.U.154.236；13.U.154.237；13.U.154.238；13.U.154.239；13.U.154.154；13.U.154.157；13.U.154.166；13.U.154.169；13.U.154.172；13.U.154.175；13.U.154.240；13.U.154.244；13.U.157.228；13.U.157.229；13.U.157.230；13.U.157.231；13.U.157.236；13.U.157.237；13.U.157.238；13.U.157.239；13.U.157.154；13.U.157.157；13.U.157.166；13.U.157.169；13.U.157.172；13.U.157.175；13.U.157.240；13.U.157.244；13.U.166.228；13.U.166.229；13.U.166.230；13.U.166.231；13.U.166.236；13.U.166.237；13.U.166.238；13.U.166.239；13.U.166.154；13.U.166.157；13.U.166.166；13.U.166.169；13.U.166.172；13.U.166.175；13.U.166.240；13.U.166.244；13.U.169.228；13.U.169.229；13.U.169.230；13.U.169.231；13.U.169.236；13.U.169.237；13.U.169.238；13.U.169.239；13.U.169.154；13.U.169.157；13.U.169.166；13.U.169.169；13.U.169.172；13.U.169.175；13.U.169.240；13.U.169.244；13.U.172.228；13.U.172.229；13.U.172.230；13.U.172.231；13.U.172.236；13.U.172.237；13.U.172.238；13.U.172.239；13.U.172.154；13.U.172.157；13.U.172.166；13.U.172.169；13.U.172.172；13.U.172.175；13.U.172.240；13.U.172.244；13.U.175.228；13.U.175.229；13.U.175.230；13.U.175.231；13.U.175.236；13.U.175.237；13.U.175.238；13.U.175.239；13.U.175.154；13.U.175.157；13.U.175.166；13.U.175.169；13.U.175.172；13.U.175.175；13.U.175.240；13.U.175.244；13.U.240.228；13.U.240.229；13.U.240.230；13.U.240.231；13.U.240.236；13.U.240.237；13.U.240.238；13.U.240.239；13.U.240.154；13.U.240.157；13.U.240.166；13.U.240.169；13.U.240.172；13.U.240.175；13.U.240.240；13.U.240.244；13.U.244.228；13.U.244.229；13.U.244.230；13.U.244.231；13.U.244.236；13.U.244.237；13.U.244.238；13.U.244.239；13.U.244.154；13.U.244.157；13.U.244.166；13.U.244.169；13.U.244.172；13.U.244.175；13.U.244.240；13.U.244.244；13.W的體藥物13.W.228.228；13.W.228.229；13.W.228.230；13.W.228.231；13.W.228.236； 13.W.228.237； 13.W.228.238； 13.W.228.239；13.W.228.154；13.W.228.157；13.W.228.166；13.W.228.169；13.W.228.172；13.W.228.175；13.W.228.240；13.W.228.244；13.W.229.228；13.W.229.229；13.W.229.230；13.W.229.231；13.W.229.236；13.W.229.237；13.W.229.238；13.W.229.239；13.W.229.154；13.W.229.157；13.W.229.166；13.W.229.169；13.W.229.172；13.W.229.175；13.W.229.240；13.W.229.244；13.W.230.228；13.W.230.229；13.W.230.230；13.W.230.231；13.W.230.236；13.W.230.237；13.W.230.238；13.W.230.239；13.W.230.154；13.W.230.157；13.W.230.166；13.W.230.169；13.W.230.172；13.W.230.175；13.W.230.240；13.W.230.244；13.W.231.228；13.W.231.229；13.W.231.230；13.W.231.231；13.W.231.236；13.W.231.237；13.W.231.238；13.W.231.239；13.W.231.154；13.W.231.157；13.W.231.166；13.W.231.169；13.W.231.172；13.W.231.175；13.W.231.240；13.W.231.244；13.W.236.228；13.W.236.229；13.W.236.230；13.W.236.231；13.W.236.236；13.W.236.237；13.W.236.238；13.W.236.239；13.W.236.154；13.W.236.157；13.W.236.166；13.W.236.169；13.W.236.172；13.W.236.175；13.W.236.240；13.W.236.244；13.W.237.228；13.W.237.229；13.W.237.230；13.W.237.231；13.W.237.236；13.W.237.237；13.W.237.238；13.W.237.239；13.W.237.154；13.W.237.157；13.W.237.166；13.W.237.169；13.W.237.172；13.W.237.175；13.W.237.240；13.W.237.244；13.W.238.228；13.W.238.229；13.W.238.230；13.W.238.231；13.W.238.236；13.W.238.237；13.W.238.238；13.W.238.239；13.W.238.154；13.W.238.157；13.W.238.166；13.W.238.169；13.W.238.172；13.W.238.175；13.W.238.240；13.W.238.244；13.W.239.228；13.W.239.229；13.W.239.230；13.W.239.231；13.W.239.236；13.W.239.237；13.W.239.238；13.W.239.239；13.W.239.154；13.W.239.157；13.W.239.166；13.W.239.169；13.W.239.172；13.W.239.175；13.W.239.240；13.W.239.244；13.W.154.228；13.W.154.229；13.W.154.230；13.W.154.231；13.W.154.236；13.W.154.237；13.W.154.238；13.W.154.239；13.W.154.154；13.W.154.157；13.W.154.166；13.W.154.169；13.W.154.172；13.W.154.175；13.W.154.240；13.W.154.244；13.W.157.228；13.W.157.229；13.W.157.230；13.W.157.231；13.W.157.236；13.W.157.237；13.W.157.238；13.W.157.239；13.W.157.154；13.W.157.157；13.W.157.166；13.W.157.169；13.W.157.172；13.W.157.175；13.W.157.240；13.W.157.244；13.W.166.228；13.W.166.229；13.W.166.230；13.W.166.231；13.W.166.236；13.W.166.237；13.W.166.238；13.W.166.239；13.W.166.154；13.W.166.157；13.W.166.166；13.W.166.169；13.W.166.172；13.W.166.175；13.W.166.240；13.W.166.244；13.W.169.228；13.W.169.229；13.W.169.230；13.W.169.231；13.W.169.236；13.W.169.237；13.W.169.238；13.W.169.239；13.W.169.154；13.W.169.157；13.W.169.166；13.W.169.169；13.W.169.172；13.W.169.175；13.W.169.240；13.W.169.244；13.W.172.228；13.W.172.229；13.W.172.230；13.W.172.231；13.W.172.236；13.W.172.237；13.W.172.238；13.W.172.239；13.W.172.154；13.W.172.157；13.W.172.166；13.W.172.169；13.W.172.172；13.W.172.175；13.W.172.240；13.W.172.244；13.W.175.228；13.W.175.229；13.W.175.230；13.W.175.231；13.W.175.236；13.W.175.237；13.W.175.238；13.W.175.239；13.W.175.154；13.W.175.157；13.W.175.166；13.W.175.169；13.W.175.172；13.W.175.175；13.W.175.240；13.W.175.244；13.W.240.228；13.W.240.229；13.W.240.230；13.W.240.231；13.W.240.236；13.W.240.237；13.W.240.238；13.W.240.239；13.W.240.154；13.W.240.157；13.W.240.166；13.W.240.169；13.W.240.172；13.W.240.175；13.W.240.240；13.W.240.244；13.W.244.228；13.W.244.229；13.W.244.230；13.W.244.231；13.W.244.236；13.W.244.237；13.W.244.238；13.W.244.239；13.W.244.154；13.W.244.157；13.W.244.166；13.W.244.169；13.W.244.172；13.W.244.175；13.W.244.240；13.W.244.244；13.Y的體藥物13.Y.228.228；13.Y.228.229；13.Y.228.230；13.Y.228.231；13.Y.228.236；13.Y.228.237；13.Y.228.238；13.Y.228.239；13.Y.228.154；13.Y.228.157；13.Y.228.166；13.Y.228.169；13.Y.228.172；13.Y.228.175；13.Y.228.240；13.Y.228.244；13.Y.229.228；13.Y.229.229；13.Y.229.230；13.Y.229.231；13.Y.229.236；13.Y.229.237；13.Y.229.238；13.Y.229.239；13.Y.229.154；13.Y.229.157；13.Y.229.166；13.Y.229.169；13.Y.229.172；13.Y.229.175；13.Y.229.240；13.Y.229.244；13.Y.230.228；13.Y.230.229；13.Y.230.230；13.Y.230.231；13.Y.230.236；13.Y.230.237；13.Y.230.238；13.Y.230.239；13.Y.230.154；13.Y.230.157；13.Y.230.166；13.Y.230.169；13.Y.230.172；13.Y.230.175；13.Y.230.240；13.Y.230.244；13.Y.231.228；13.Y.231.229；13.Y.231.230；13.Y.231.231；13.Y.231.236；13.Y.231.237；13.Y.231.238；13.Y.231.239；13.Y.231.154；13.Y.231.157；13.Y.231.166；13.Y.231.169；13.Y.231.172；13.Y.231.175；13.Y.231.240；13.Y.231.244；13.Y.236.228；13.Y.236.229；13.Y.236.230；13.Y.236.231；13.Y.236.236；13.Y.236.237；13.Y.236.238；13.Y.236.239；13.Y.236.154；13.Y.236.157；13.Y.236.166；13.Y.236.169；13.Y.236.172；13.Y.236.175；13.Y.236.240；13.Y.236.244；13.Y.237.228；13.Y.237.229；13.Y.237.230；13.Y.237.231；13.Y.237.236；13.Y.237.237；13.Y.237.238；13.Y.237.239；13.Y.237.154；13.Y.237.157；13.Y.237.166；13.Y.237.169；13.Y.237.172；13.Y.237.175；13.Y.237.240；13.Y.237.244；13.Y.238.228；13.Y.238.229；13.Y.238.230；13.Y.238.231；13.Y.238.236；13.Y.238.237；13.Y.238.238；13.Y.238.239；13.Y.238.154；13.Y.238.157；13.Y.238.166；13.Y.238.169；13.Y.238.172；13.Y.238.175；13.Y.238.240；13.Y.238.244；13.Y.239.228；13.Y.239.229；13.Y.239.230；13.Y.239.231；13.Y.239.236；13.Y.239.237；13.Y.239.238；13.Y.239.239；13.Y.239.154；13.Y.239.157；13.Y.239.166；13.Y.239.169；13.Y.239.172；13.Y.239.175；13.Y.239.240；13.Y.239.244；13.Y.154.228；13.Y.154.229；13.Y.154.230；13.Y.154.231；13.Y.154.236；13.Y.154.237；13.Y.154.238；13.Y.154.239；13.Y.154.154；13.Y.154.157；13.Y.154.166；13.Y.154.169；13.Y.154.172；13.Y.154.175；13.Y.154.240；13.Y.154.244；13.Y.157.228；13.Y.157.229；13.Y.157.230；13.Y.157.231；13.Y.157.236；13.Y.157.237；13.Y.157.238；13.Y.157.239；13.Y.157.154；13.Y.157.157；13.Y.157.166；13.Y.157.169；13.Y.157.172；13.Y.157.175；13.Y.157.240；13.Y.157.244；13.Y.166.228；13.Y.166.229；13.Y.166.230；13.Y.166.231；13.Y.166.236；13.Y.166.237；13.Y.166.238；13.Y.166.239；13.Y.166.154；13.Y.166.157；13.Y.166.166；13.Y.166.169；13.Y.166.172；13.Y.166.175；13.Y.166.240；13.Y.166.244；13.Y.169.228；13.Y.169.229；13.Y.169.230；13.Y.169.231；13.Y.169.236；13.Y.169.237；13.Y.169.238；13.Y.169.239；13.Y.169.154；13.Y.169.157；13.Y.169.166；13.Y.169.169；13.Y.169.172；13.Y.169.175；13.Y.169.240；13.Y.169.244；13.Y.172.228；13.Y.172.229；13.Y.172.230；13.Y.172.231；13.Y.172.236；13.Y.172.237；13.Y.172.238；13.Y.172.239；13.Y.172.154；13.Y.172.157；13.Y.172.166；13.Y.172.169；13.Y.172.172；13.Y.172.175；13.Y.172.240；13.Y.172.244；13.Y.175.228；13.Y.175.229；13.Y.175.230；13.Y.175.231；13.Y.175.236；13.Y.175.237；13.Y.175.238；13.Y.175.239；13.Y.175.154；13.Y.175.157；13.Y.175.166；13.Y.175.169；13.Y.175.172；13.Y.175.175；13.Y.175.240；13.Y.175.244；13.Y.240.228；13.Y.240.229；13.Y.240.230；13.Y.240.231；13.Y.240.236；13.Y.240.237；13.Y.240.238；13.Y.240.239；13.Y.240.154；13.Y.240.157；13.Y.240.166；13.Y.240.169；13.Y.240.172；13.Y.240.175；13.Y.240.240；13.Y.240.244；13.Y.244.228；13.Y.244.229；13.Y.244.230；13.Y.244.231；13.Y.244.236；13.Y.244.237；13.Y.244.238；13.Y.244.239；13.Y.244.154；13.Y.244.157；13.Y.244.166；13.Y.244.169；13.Y.244.172；13.Y.244.175；13.Y.244.240；13.Y.244.244；14.AH的體藥物14.AH.4.157；14.AH.4.158；14.AH.4.196；14.AH.4.223；14.AH.4.240；14.AH.4.244；14.AH.4.243；14.AH.4.247；14.AH.5.157；14.AH.5.158；14.AH.5.196；14.AH.5.223；14.AH.5.240；14.AH.5.244；14.AH.5.243；14.AH.5.247；14.AH.7.157；14.AH.7.158；14.AH.7.196；14.AH.7.223；14.AH.7.240；14.AH.7.244；14.AH.7.243；14.AH.7.247；14.AH.15.157； 14.AH.15.158； 14.AH.15.196； 14.AH.15.223；14.AH.15.240； 14.AH.15.244； 14.AH.15.243； 14.AH.15.247；14.AH.16.157； 14.AH.16.158； 14.AH.16.196； 14.AH.16.223；14.AH.16.240； 14.AH.16.244； 14.AH.16.243； 14.AH.16.247；14.AH.18.157； 14.AH.18.158； 14.AH.18.196； 14.AH.18.223；14.AH.18.240； 14.AH.18.244； 14.AH.18.243； 14.AH.18.247；14.AH.26.157； 14.AH.26.158； 14.AH.26.196； 14.AH.26.223；14.AH.26.240； 14.AH.26.244； 14.AH.26.243； 14.AH.26.247；14.AH.27.157； 14.AH.27.158； 14.AH.27.196； 14.AH.27.223；14.AH.27.240； 14.AH.27.244； 14.AH.27.243； 14.AH.27.247；14.AH.29.157； 14.AH.29.158； 14.AH.29.196； 14.AH.29.223；14.AH.29.240； 14.AH.29.244； 14.AH.29.243； 14.AH.29.247；14.AH.54.157； 14.AH.54.158； 14.AH.54.196； 14.AH.54.223；14.AH.54.240； 14.AH.54.244； 14.AH.54.243； 14.AH.54.247；14.AH.55.157； 14.AH.55.158； 14.AH.55.196； 14.AH.55.223；14.AH.55.240； 14.AH.55.244； 14.AH.55.243； 14.AH.55.247；14.AH.56.157； 14.AH.56.158； 14.AH.56.196； 14.AH.56.223；14.AH.56.240； 14.AH.56.244； 14.AH.56.243； 14.AH.56.247；14.AH.157.157；14.AH.157.158；14.AH.157.196；14.AH.157.223；14.AH.157.240；14.AH.157.244；14.AH.157.243；14.AH.157.247；14.AH.196.157；14.AH.196.158；14.AH.196.196；14.AH.196.223；14.AH.196.240；14.AH.196.244；14.AH.196.243；14.AH.196.247；14.AH.223.157；14.AH.223.158；14.AH.223.196；14.AH.223.223；14.AH.223.240；14.AH.223.244；14.AH.223.243；14.AH.223.247；14.AH.240.157；14.AH.240.158；14.AH.240.196；14.AH.240.223；14.AH.240.240；14.AH.240.244；14.AH.240.243；14.AH.240.247；14.AH.244.157；14.AH.244.158；14.AH.244.196；14.AH.244.223；14.AH.244.240；14.AH.244.244；14.AH.244.243；14.AH.244.247；14.AH.247.157；14.AH.247.158；14.AH.247.196；14.AH.247.223；14.AH.247.240；14.AH.247.244；14.AH.247.243；14.AH.247.247；14.AJ的體藥物14.AJ.4.157； 14.AJ.4.158； 14.AJ.4.196； 14.AJ.4.223；14.AJ.4.240；14.AJ.4.244；14.AJ.4.243；14.AJ.4.247；14.AJ.5.157；14.AJ.5.158；14.AJ.5.196；14.AJ.5.223；14.AJ.5.240；14.AJ.5.244；14.AJ.5.243；14.AJ.5.247；14.AJ.7.157；14.AJ.7.158；14.AJ.7.196；14.AJ.7.223；14.AJ.7.240；14.AJ.7.244；14.AJ.7.243；14.AJ.7.247；14.AJ.15.157； 14.AJ.15.158； 14.AJ.15.196； 14.AJ.15.223；14.AJ.15.240； 14.AJ.15.244； 14.AJ.15.243； 14.AJ.15.247；14.AJ.16.157； 14.AJ.16.158； 14.AJ.16.196； 14.AJ.16.223；14.AJ.16.240； 14.AJ.16.244； 14.AJ.16.243； 14.AJ.16.247；14.AJ.18.157； 14.AJ.18.158； 14.AJ.18.196； 14.AJ.18.223；14.AJ.18.240； 14.AJ.18.244； 14.AJ.18.243； 14.AJ.18.247；14.AJ.26.157； 14.AJ.26.158； 14.AJ.26.196； 14.AJ.26.223；14.AJ.26.240； 14.AJ.26.244； 14.AJ.26.243； 14.AJ.26.247；14.AJ.27.157； 14.AJ.27.158； 14.AJ.27.196； 14.AJ.27.223；14.AJ.27.240； 14.AJ.27.244； 14.AJ.27.243； 14.AJ.27.247；14.AJ.29.157； 14.AJ.29.158； 14.AJ.29.196； 14.AJ.29.223；14.AJ.29.240； 14.AJ.29.244； 14.AJ.29.243； 14.AJ.29.247；14.AJ.54.157； 14.AJ.54.158； 14.AJ.54.196； 14.AJ.54.223；14.AJ.54.240； 14.AJ.54.244； 14.AJ.54.243； 14.AJ.54.247；14.AJ.55.157； 14.AJ.55.158； 14.AJ.55.196； 14.AJ.55.223；14.AJ.55.240； 14.AJ.55.244； 14.AJ.55.243； 14.AJ.55.247；14.AJ.56.157； 14.AJ.56.158； 14.AJ.56.196； 14.AJ.56.223；14.AJ.56.240； 14.AJ.56.244； 14.AJ.56.243； 14.AJ.56.247；14.AJ.157.157；14.AJ.157.158；14.AJ.157.196；14.AJ.157.223；14.AJ.157.240；14.AJ.157.244；14.AJ.157.243；14.AJ.157.247；14.AJ.196.157；14.AJ.196.158；14.AJ.196.196；14.AJ.196.223；14.AJ.196.240；14.AJ.196.244；14.AJ.196.243；14.AJ.196.247；14.AJ.223.157；14.AJ.223.158；14.AJ.223.196；14.AJ.223.223；14.AJ.223.240；14.AJ.223.244；14.AJ.223.243；14.AJ.223.247；14.AJ.240.157；14.AJ.240.158；14.AJ.240.196；14.AJ.240.223；14.AJ.240.240；14.AJ.240.244；14.AJ.240.243；14.AJ.240.247；14.AJ.244.157；14.AJ.244.158；14.AJ.244.196；14.AJ.244.223；14.AJ.244.240；14.AJ.244.244；14.AJ.244.243；14.AJ.244.247；14.AJ.247.157；14.AJ.247.158；14.AJ.247.196；14.AJ.247.223；14.AJ.247.240；14.AJ.247.244；14.AJ.247.243；14.AJ.247.247；
14.AN的體藥物14.AN.4.157； 14.AN.4.158； 14.AN.4.196； 14.AN.4.223；14.AN.4.240；14.AN.4.244；14.AN.4.243；14.AN.4.247；14.AN.5.157；14.AN.5.158；14.AN.5.196；14.AN.5.223；14.AN.5.240；14.AN.5.244；14.AN.5.243；14.AN.5.247；14.AN.7.157；14.AN.7.158；14.AN.7.196；14.AN.7.223；14.AN.7.240；14.AN.7.244；14.AN.7.243；14.AN.7.247；14.AN.15.157； 14.AN.15.158； 14.AN.15.196； 14.AN.15.223；14.AN.15.240； 14.AN.15.244； 14.AN.15.243； 14.AN.15.247；14.AN.16.157； 14.AN.16.158； 14.AN.16.196； 14.AN.16.223；14.AN.16.240； 14.AN.16.244； 14.AN.16.243； 14.AN.16.247；14.AN.18.157； 14.AN.18.158； 14.AN.18.196； 14.AN.18.223；14.AN.18.240； 14.AN.18.244； 14.AN.18.243； 14.AN.18.247；14.AN.26.157； 14.AN.26.158； 14.AN.26.196； 14.AN.26.223；14.AN.26.240； 14.AN.26.244； 14.AN.26.243； 14.AN.26.247；14.AN.27.157； 14.AN.27.158； 14.AN.27.196； 14.AN.27.223；14.AN.27.240； 14.AN.27.244； 14.AN.27.243； 14.AN.27.247；14.AN.29.157； 14.AN.29.158； 14.AN.29.196； 14.AN.29.223；14.AN.29.240； 14.AN.29.244； 14.AN.29.243； 14.AN.29.247；14.AN.54.157； 14.AN.54.158； 14.AN.54.196； 14.AN.54.223；14.AN.54.240； 14.AN.54.244； 14.AN.54.243； 14.AN.54.247；14.AN.55.157； 14.AN.55.158； 14.AN.55.196； 14.AN.55.223；14.AN.55.240； 14.AN.55.244； 14.AN.55.243； 14.AN.55.247；14.AN.56.157； 14.AN.56.158； 14.AN.56.196； 14.AN.56.223；14.AN.56.240； 14.AN.56.244； 14.AN.56.243； 14.AN.56.247；14.AN.157.157； 14.AN.157.158； 14.AN.157.196； 14.AN.157.223；14.AN.157.240； 14.AN.157.244； 14.AN.157.243； 14.AN.157.247；14.AN.196.157； 14.AN.196.158； 14.AN.196.196； 14.AN.196.223；14.AN.196.240； 14.AN.196.244； 14.AN.196.243； 14.AN.196.247；14.AN.223.157；14.AN.223.158；14.AN.223.196；14.AN.223.223；14.AN.223.240；14.AN.223.244；14.AN.223.243；14.AN.223.247；14.AN.240.157；14.AN.240.158；14.AN.240.196；14.AN.240.223；14.AN.240.240；14.AN.240.244；14.AN.240.243；14.AN.240.247；14.AN.244.157；14.AN.244.158；14.AN.244.196；14.AN.244.223；14.AN.244.240；14.AN.244.244；14.AN.244.243；14.AN.244.247；14.AN.247.157；14.AN.247.158；14.AN.247.196；14.AN.247.223；14.AN.247.240；14.AN.247.244；14.AN.247.243；14.AN.247.247；14.AP的體藥物14.AP.4.157； 14.AP.4.158； 14.AP.4.196； 14.AP.4.223；14.AP.4.240；14.AP.4.244；14.AP.4.243；14.AP.4.247；14.AP.5.157；14.AP.5.158；14.AP.5.196；14.AP.5.223；14.AP.5.240；14.AP.5.244；14.AP.5.243；14.AP.5.247；14.AP.7.157；14.AP.7.158；14.AP.7.196；14.AP.7.223；14.AP.7.240；14.AP.7.244；14.AP.7.243；14.AP.7.247；14.AP.15.157； 14.AP.15.158； 14.AP.15.196； 14.AP.15.223；14.AP.15.240； 14.AP.15.244； 14.AP.15.243； 14.AP.15.247；14.AP.16.157； 14.AP.16.158； 14.AP.16.196； 14.AP.16.223；14.AP.16.240； 14.AP.16.244； 14.AP.16.243； 14.AP.16.247；14.AP.18.157； 14.AP.18.158； 14.AP.18.196； 14.AP.18.223；14.AP.18.240； 14.AP.18.244； 14.AP.18.243； 14.AP.18.247；14.AP.26.157； 14.AP.26.158； 14.AP.26.196； 14.AP.26.223；14.AP.26.240； 14.AP.26.244； 14.AP.26.243； 14.AP.26.247；14.AP.27.157； 14.AP.27.158； 14.AP.27.196； 14.AP.27.223；14.AP.27.240； 14.AP.27.244； 14.AP.27.243； 14.AP.27.247；14.AP.29.157； 14.AP.29.158； 14.AP.29.196； 14.AP.29.223；14.AP.29.240； 14.AP.29.244； 14.AP.29.243； 14.AP.29.247；14.AP.54.157； 14.AP.54.158； 14.AP.54.196； 14.AP.54.223；14.AP.54.240； 14.AP.54.244； 14.AP.54.243； 14.AP.54.247；14.AP.55.157； 14.AP.55.158； 14.AP.55.196； 14.AP.55.223；14.AP.55.240； 14.AP.55.244； 14.AP.55.243； 14.AP.55.247；14.AP.56.157； 14.AP.56.158； 14.AP.56.196； 14.AP.56.223；14.AP.56.240； 14.AP.56.244； 14.AP.56.243； 14.AP.56.247；14.AP.157.157；14.AP.157.158；14.AP.157.196；14.AP.157.223；14.AP.157.240；14.AP.157.244；14.AP.157.243；14.AP.157.247；14.AP.196.157；14.AP.196.158；14.AP.196.196；14.AP.196.223；14.AP.196.240；14.AP.196.244；14.AP.196.243；14.AP.196.247；14.AP.223.157；14.AP.223.158；14.AP.223.196；14.AP.223.223；14.AP.223.240；14.AP.223.244；14.AP.223.243；14.AP.223.247；14.AP.240.157；14.AP.240.158；14.AP.240.196；14.AP.240.223；14.AP.240.240；14.AP.240.244；14.AP.240.243；14.AP.240.247；14.AP.244.157；14.AP.244.158；14.AP.244.196；14.AP.244.223；14.AP.244.240；14.AP.244.244；14.AP.244.243；14.AP.244.247；14.AP.247.157；14.AP.247.158；14.AP.247.196；14.AP.247.223；14.AP.247.240；14.AP.247.244；14.AP.247.243；14.AP.247.247；14.AZ的體藥物14.AZ.4.157； 14.AZ.4.158； 14.AZ.4.196； 14.AZ.4.223；14.AZ.4.240；14.AZ.4.244；14.AZ.4.243；14.AZ.4.247；14.AZ.5.157；14.AZ.5.158；14.AZ.5.196；14.AZ.5.223；14.AZ.5.240；14.AZ.5.244；14.AZ.5.243；14.AZ.5.247；14.AZ.7.157；14.AZ.7.158；14.AZ.7.196；14.AZ.7.223；14.AZ.7.240；14.AZ.7.244；14.AZ.7.243；14.AZ.7.247；14.AZ.15.157； 14.AZ.15.158； 14.AZ.15.196； 14.AZ.15.223；14.AZ.15.240； 14.AZ.15.244； 14.AZ.15.243； 14.AZ.15.247；14.AZ.16.157； 14.AZ.16.158； 14.AZ.16.196； 14.AZ.16.223；14.AZ.16.240； 14.AZ.16.244； 14.AZ.16.243； 14.AZ.16.247；14.AZ.18.157； 14.AZ.18.158； 14.AZ.18.196； 14.AZ.18.223；14.AZ.18.240； 14.AZ.18.244； 14.AZ.18.243； 14.AZ.18.247；14.AZ.26.157； 14.AZ.26.158； 14.AZ.26.196； 14.AZ.26.223；14.AZ.26.240； 14.AZ.26.244； 14.AZ.26.243； 14.AZ.26.247；14.AZ.27.157； 14.AZ.27.158； 14.AZ.27.196； 14.AZ.27.223；14.AZ.27.240； 14.AZ.27.244； 14.AZ.27.243； 14.AZ.27.247；14.AZ.29.157； 14.AZ.29.158； 14.AZ.29.196； 14.AZ.29.223；14.AZ.29.240； 14.AZ.29.244； 14.AZ.29.243； 14.AZ.29.247；14.AZ.54.157； 14.AZ.54.158； 14.AZ.54.196； 14.AZ.54.223；14.AZ.54.240； 14.AZ.54.244； 14.AZ.54.243； 14.AZ.54.247；14.AZ.55.157； 14.AZ.55.158； 14.AZ.55.196； 14.AZ.55.223；14.AZ.55.240； 14.AZ.55.244； 14.AZ.55.243； 14.AZ.55.247；14.AZ.56.157； 14.AZ.56.158； 14.AZ.56.196； 14.AZ.56.223；14.AZ.56.240； 14.AZ.56.244； 14.AZ.56.243； 14.AZ.56.247；14.AZ.157.157；14.AZ.157.158；14.AZ.157.196；14.AZ.157.223；14.AZ.157.240；14.AZ.157.244；14.AZ.157.243；14.AZ.157.247；14.AZ.196.157；14.AZ.196.158；14.AZ.196.196；14.AZ.196.223；14.AZ.196.240；14.AZ.196.244；14.AZ.196.243；14.AZ.196.247；14.AZ.223.157；14.AZ.223.158；14.AZ.223.196；14.AZ.223.223；14.AZ.223.240；14.AZ.223.244；14.AZ.223.243；14.AZ.223.247；14.AZ.240.157；14.AZ.240.158；14.AZ.240.196；14.AZ.240.223；14.AZ.240.240；14.AZ.240.244；14.AZ.240.243；14.AZ.240.247；14.AZ.244.157；14.AZ.244.158；14.AZ.244.196；14.AZ.244.223；14.AZ.244.240；14.AZ.244.244；14.AZ.244.243；14.AZ.244.247；14.AZ.247.157；14.AZ.247.158；14.AZ.247.196；14.AZ.247.223；14.AZ.247.240；14.AZ.247.244；14.AZ.247.243；14.AZ.247.247；14.BF的體藥物14.BF.4.157； 14.BF.4.158； 14.BF.4.196； 14.BF.4.223；14.BF.4.240；14.BF.4.244；14.BF.4.243；14.BF.4.247；14.BF.5.157；14.BF.5.158；14.BF.5.196；14.BF.5.223；14.BF.5.240；14.BF.5.244；14.BF.5.243；14.BF.5.247；14.BF.7.157；14.BF.7.158；14.BF.7.196；14.BF.7.223；14.BF.7.240；14.BF.7.244；14.BF.7.243；14.BF.7.247；14.BF.15.157； 14.BF.15.158； 14.BF.15.196； 14.BF.15.223；14.BF.15.240； 14.BF.15.244； 14.BF.15.243； 14.BF.15.247；14.BF.16.157； 14.BF.16.158； 14.BF.16.196； 14.BF.16.223；14.BF.16.240； 14.BF.16.244； 14.BF.16.243； 14.BF.16.247；14.BF.18.157； 14.BF.18.158； 14.BF.18.196； 14.BF.18.223；14.BF.18.240； 14.BF.18.244； 14.BF.18.243； 14.BF.18.247；14.BF.26.157； 14.BF.26.158； 14.BF.26.196； 14.BF.26.223；14.BF.26.240； 14.BF.26.244； 14.BF.26.243； 14.BF.26.247；14.BF.27.157； 14.BF.27.158； 14.BF.27.196； 14.BF.27.223；14.BF.27.240； 14.BF.27.244； 14.BF.27.243； 14.BF.27.247；14.BF.29.157； 14.BF.29.158； 14.BF.29.196； 14.BF.29.223；14.BF.29.240； 14.BF.29.244； 14.BF.29.243； 14.BF.29.247；14.BF.54.157； 14.BF.54.158； 14.BF.54.196； 14.BF.54.223；14.BF.54.240； 14.BF.54.244； 14.BF.54.243； 14.BF.54.247；14.BF.55.157； 14.BF.55.158； 14.BF.55.196； 14.BF.55.223；14.BF.55.240； 14.BF.55.244； 14.BF.55.243； 14.BF.55.247；14.BF.56.157； 14.BF.56.158； 14.BF.56.196； 14.BF.56.223；14.BF.56.240； 14.BF.56.244； 14.BF.56.243； 14.BF.56.247；14.BF.157.157； 14.BF.157.158； 14.BF.157.196； 14.BF.157.223；14.BF.157.240； 14.BF.157.244； 14.BF.157.243； 14.BF.157.247；14.BF.196.157； 14.BF.196.158； 14.BF.196.196； 14.BF.196.223；14.BF.196.240； 14.BF.196.244； 14.BF.196.243； 14.BF.196.247；14.BF.223.157； 14.BF.223.158； 14.BF.223.196； 14.BF.223.223；14.BF.223.240； 14.BF.223.244； 14.BF.223.243； 14.BF.223.247；14.BF.240.157； 14.BF.240.158； 14.BF.240.196； 14.BF.240.223；14.BF.240.240； 14.BF.240.244； 14.BF.240.243； 14.BF.240.247；14.BF.244.157； 14.BF.244.158； 14.BF.244.196； 14.BF.244.223；14.BF.244.240；14.BF.244.244；14.BF.244.243；14.BF.244.247；14.BF.247.157；14.BF.247.158；14.BF.247.196；14.BF.247.223；14.BF.247.240；14.BF.247.244；14.BF.247.243；14.BF.247.247；14.CI的體藥物14.CI.4.157；14.CI.4.158；14.CI.4.196；14.CI.4.223；14.CI.4.240；14.CI.4.244；14.CI.4.243；14.CI.4.247；14.CI.5.157；14.CI.5.158；14.CI.5.196；14.CI.5.223；14.CI.5.240；14.CI.5.244；14.CI.5.243；14.CI.5.247；14.CI.7.157；14.CI.7.158；14.CI.7.196；14.CI.7.223；14.CI.7.240；14.CI.7.244；14.CI.7.243；14.CI.7.247；14.CI.15.157； 14.CI.15.158； 14.CI.15.196； 14.CI.15.223；14.CI.15.240； 14.CI.15.244； 14.CI.15.243； 14.CI.15.247；14.CI.16.157； 14.CI.16.158； 14.CI.16.196； 14.CI.16.223；14.CI.16.240； 14.CI.16.244； 14.CI.16.243； 14.CI.16.247；14.CI.18.157； 14.CI.18.158； 14.CI.18.196； 14.CI.18.223；14.CI.18.240； 14.CI.18.244； 14.CI.18.243； 14.CI.18.247；14.CI.26.157； 14.CI.26.158； 14.CI.26.196； 14.CI.26.223；14.CI.26.240； 14.CI.26.244； 14.CI.26.243； 14.CI.26.247；14.CI.27.157； 14.CI.27.158； 14.CI.27.196； 14.CI.27.223；14.CI.27.240； 14.CI.27.244； 14.CI.27.243； 14.CI.27.247；14.CI.29.157； 14.CI.29.158； 14.CI.29.196； 14.CI.29.223；14.CI.29.240； 14.CI.29.244； 14.CI.29.243； 14.CI.29.247；14.CI.54.157； 14.CI.54.158； 14.CI.54.196； 14.CI.54.223；14.CI.54.240； 14.CI.54.244； 14.CI.54.243； 14.CI.54.247；14.CI.55.157； 14.CI.55.158； 14.CI.55.196； 14.CI.55.223；14.CI.55.240； 14.CI.55.244； 14.CI.55.243； 14.CI.55.247；14.CI.56.157； 14.CI.56.158； 14.CI.56.196； 14.CI.56.223；14.CI.56.240； 14.CI.56.244； 14.CI.56.243； 14.CI.56.247；14.CI.157.157； 14.CI.157.158； 14.CI.157.196； 14.CI.157.223；14.CI.157.240；14.CI.157.244；14.CI.157.243；14.CI.157.247；14.CI.196.157；14.CI.196.158；14.CI.196.196；14.CI.196.223；14.CI.196.240；14.CI.196.244；14.CI.196.243；14.CI.196.247；14.CI.223.157；14.CI.223.158；14.CI.223.196；14.CI.223.223；14.CI.223.240；14.CI.223.244；14.CI.223.243；14.CI.223.247；14.CI.240.157；14.CI.240.158；14.CI.240.196；14.CI.240.223；14.CI.240.240；14.CI.240.244；14.CI.240.243；14.CI.240.247；14.CI.244.157；14.CI.244.158；14.CI.244.196；14.CI.244.223；14.CI.244.240；14.CI.244.244；14.CI.244.243；14.CI.244.247；14.CI.247.157；14.CI.247.158；14.CI.247.196；14.CI.247.223；14.CI.247.240；14.CI.247.244；14.CI.247.243；14.CI.247.247；14.CO的體藥物14.CO.4.157； 14.CO.4.158； 14.CO.4.196； 14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247；14.CO.5.157；14.CO.5.158；14.CO.5.196；14.CO.5.223；14.CO.5.240；14.CO.5.244；14.CO.5.243；14.CO.5.247；14.CO.7.157；14.CO.7.158；14.CO.7.196；14.CO.7.223；14.CO.7.240；14.CO.7.244；14.CO.7.243；14.CO.7.247；14.CO.15.157； 14.CO.15.158； 14.CO.15.196； 14.CO.15.223；14.CO.15.240； 14.CO.15.244； 14.CO.15.243； 14.CO.15.247；14.CO.16.157； 14.CO.16.158； 14.CO.16.196； 14.CO.16.223；14.CO.16.240； 14.CO.16.244； 14.CO.16.243； 14.CO.16.247；14.CO.18.157； 14.CO.18.158； 14.CO.18.196； 14.CO.18.223；14.CO.18.240； 14.CO.18.244； 14.CO.18.243； 14.CO.18.247；14.CO.26.157； 14.CO.26.158； 14.CO.26.196； 14.CO.26.223；14.CO.26.240； 14.CO.26.244； 14.CO.26.243； 14.CO.26.247；14.CO.27.157； 14.CO.27.158； 14.CO.27.196； 14.CO.27.223；14.CO.27.240； 14.CO.27.244； 14.CO.27.243； 14.CO.27.247；14.CO.29.157； 14.CO.29.158； 14.CO.29.196； 14.CO.29.223；14.CO.29.240； 14.CO.29.244； 14.CO.29.243； 14.CO.29.247；14.CO.54.157； 14.CO.54.158； 14.CO.54.196； 14.CO.54.223；14.CO.54.240； 14.CO.54.244； 14.CO.54.243； 14.CO.54.247；14.CO.55.157； 14.CO.55.158； 14.CO.55.196； 14.CO.55.223；14.CO.55.240； 14.CO.55.244； 14.CO.55.243； 14.CO.55.247；14.CO.56.157； 14.CO.56.158； 14.CO.56.196； 14.CO.56.223；14.CO.56.240； 14.CO.56.244； 14.CO.56.243； 14.CO.56.247；14.CO.157.157；14.CO.157.158；14.CO.157.196；14.CO.157.223；14.CO.157.240；14.CO.157.244；14.CO.157.243；14.CO.157.247；14.CO.196.157；14.CO.196.158；14.CO.196.196；14.CO.196.223；14.CO.196.240；14.CO.196.244；14.CO.196.243；14.CO.196.247；14.CO.223.157；14.CO.223.158；14.CO.223.196；14.CO.223.223；14.CO.223.240；14.CO.223.244；14.CO.223.243；14.CO.223.247；14.CO.240.157；14.CO.240.158；14.CO.240.196；14.CO.240.223；14.CO.240.240；14.CO.240.244；14.CO.240.243；14.CO.240.247；14.CO.244.157；14.CO.244.158；14.CO.244.196；14.CO.244.223；14.CO.244.240；14.CO.244.244；14.CO.244.243；14.CO.244.247；14.CO.4.157；14.CO.4.158；14.CO.4.196；14.CO.4.223；14.CO.4.240；14.CO.4.244；14.CO.4.243；14.CO.4.247.
以上所有引用的文獻和專利都在應用處明確地標出了參考文獻的出處，特別是在以上文獻中的引用部分或者引用的頁數(shù)都在參考文獻中用特殊標示做了標記。本發(fā)明已經(jīng)充分公開使得本領域普通技術人員可以制造并且使用以下權(quán)利要求主題中的物質(zhì)，而且對制備方法的某些修正和權(quán)利要求中的合成物在本發(fā)明的范圍內(nèi)都能夠被實現(xiàn)。
在下文中的權(quán)利要求，上標和下標的特定變量是不同的，例如R1與R1是截然不同的。
權(quán)利要求
1.包含與一個或多個膦酸酯基團連接的抗病毒化合物的綴合物；或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它是通式501-569中任何一個的化合物，該化合物被一個或多個基團A0取代，其中A0是A1，A2或W3，條件是所述綴合物包括至少一個A1；A1是 A2是 A3是 Y1獨立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；并且當Y2連接兩個亞磷原子時，Y2也可以是C(R2)(R2)；Rx獨立地是H，R1，R2，W3，保護基團，或通式 其中Ry獨立地是H，W3，R2或保護基團；R1獨立地是H或1至18個碳原子的烷基；R2獨立地是H，R1，R3或R4，其中每個R4獨立地被0至3個R3基團取代或在碳原子上連接在一起，兩個R2基團形成一個3至8碳的環(huán)，并且該環(huán)可以被0至3個R3基團取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當R3與雜原子結(jié)合時，那么R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-0C(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1至18個碳原子的烷基，2至18個碳原子的烯基，或2至18個碳原子的炔基；R5是R4，其中每個R4被0至3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SOM2R5，或-SOM2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0至3個R2基團取代；W6是獨立地被1，2，或3個A3基團取代的W3；M2是0，1或2；M12a是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M12b是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；M1a，M1c，和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；X149是胸腺嘧啶，腺嘌呤，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，5-烷基尿嘧啶，鳥嘌呤，胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶，5-烷基胞嘧啶，或2，6-二氨基嘌呤；X150是OH，Cl，NH2，H，Me，或MeO；X151是H，NH2，或NH-烷基；X152和X153獨立地是H，烷基，或環(huán)丙基；X154是鹵素；X155是烷氧基，芳氧基，鹵取代的烷氧基，烯氧基，或芳香基烷氧基；X156是烷基；以及X157是胸腺嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，肌苷，或二氨基嘌呤。
3.權(quán)利要求2所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其具有如下通式[DRUG]-(A0)nn其中DRUG是通式501-561中任何一個的化合物；并且nn是1，2，或3。
4.權(quán)利要求2所述的綴合物，其具有通式1-108中的任何一個通式；其中A0是A1；X51是H，α-Br，或β-Br；X52是C1-C6烷基或C7-C10芳烷基基團；X53是H，烷基或取代的烷基；X54是CH或N；X55是胸腺嘧啶，腺嘌呤，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，5-烷基尿嘧啶，鳥嘌呤，胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶，5-烷基胞嘧啶，或2，6-二氨基嘌呤；X56是H，Me，Et，或i-Pr；X57是H或F；X58是OH，Cl，NH2，H，Me，或MeO；X59是H或NH2；X60是OH，Cl，NH2，或H；X61是H，NH2，或NH-烷基；X62和X63獨立地是H，烷基，或環(huán)丙基；X64是H，N3，NH2，或NHAc；X65是鹵素；X66是烷氧基，芳氧基，鹵取代的烷氧基，烯氧基，芳香基烷氧基；X67是O或NH；X68是H，醋酸根，苯甲基，苯甲氧基羰基，或氨基保護基團；X69是H或烷基；X70是H；烷基；被含有3到大約6個碳原子的環(huán)烷基取代的烷基，該環(huán)烷基任選被一個或多個烷基取代；烯基；被含有3到大約6個碳原子的環(huán)烷基取代的烯基，該環(huán)烷基任選被一個或多個烷基取代；羥基-取代的烷基；烷氧基-取代的烷基；酰氧基-取代的烷基；芳基；取代的芳基；芳基烷基；或(取代的芳基)烷基；X71和X72各自獨立地是氫，烷基，苯基，或取代的苯基；X73是烷氧基，取代的烷基，烷基酰胺基氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，疊氮基，氯，羥基，1-嗎啉基，1-吡咯烷基和烷基硫基；X74是芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基；X75和X76與X74中的氮或碳連接，其中X75是H，鹵素，硝基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(氟-取代的)C1-C6烷基，(氟-取代的)C1-C6烷氧基，C2-C8烷氧基烷基，(氟-取代的)C2-C8烷氧基烷基，N(Ra)(Rb)，(CH2)1-3N(Ra)(Rb)，(CH2)0-3Rc，或O(CH2)0-3Rc；和X76是H，鹵素，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(氟-取代的)C1-6烷基，(氟-取代的)C1-6烷氧基，C2-8烷氧基烷基，(氟-取代的)C2-8烷氧基烷基，N(Ra)(Rb)，(CH2)1-3N(Ra)(Rb)，(CH2)0-3Rc，O(CH2)0-3Rc，(CH2)0-3Rd，O(CH2)0-3Rd，C(＝O)CH2C(＝O)Re，或Rf；Ra和Rb各自獨立地是H，C1-C6烷基，或(氟-取代的)C1-C6烷基；Rc是芳基，或取代的芳基；Rd是雜環(huán)，或取代的雜環(huán)；Re是雜芳基或取代的雜芳基；Rf是X120-NH(CH2)1-3X121，其中X120是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，它是飽和或不飽和的并且含有碳原子和1至3個氮原子以及它是未被取代的或被一個或多個取代基取代，取代基選自鹵素，氰基，OH，(CH2)1-4OH，氧代，N(Ra)(Rb)，C1-C6烷基，氟化的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟化的C1-C6烷氧基，(CH2)0-4CO2Ra，(CH2)0-4C(＝O)N(Ra)(Rb)，(CH2)0-4SO2Ra，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)，(CH2)0-4N(Ra)C(＝O)Rb，(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb，C2-C8烷氧基烷基和(氟-取代的)C2-C8烷氧基烷基；并且X121是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，或嗎啉基，它是未取代的或被一個或多個取代基取代，取代基選自鹵素，氰基，OH，(CH2)1-4OH，氧代，N(Ra)(Rb)，C1-C6烷基，氟化的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氟化的C1-C6烷氧基，(CH2)0-4CO2Ra，(CH2)0-4C(＝O)N(Ra)(Rb)，(CH2)0-4SO2Ra，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)，(CH2)0-4N(Ra)C(＝O)Rb，(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb，C2-C8烷氧基烷基和(氟-取代的)C2-C8烷氧基烷基；X77是H或C1-6烷基；X78是OH，被保護的羥基，或N(Ra)(Rb)；X79與X74中的氮或碳連接；X79是H，鹵素，硝基，氧代，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷氧基，C1-6烷氧基，(氟-取代的)C1-6烷基，(氟-取代的)C1-6烷氧基，C2-8烷氧基烷基，(氟-取代的)C2-8烷氧基烷基，N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)，C(＝O)N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4C(＝O)N(Ra)(Rb)，N(Ra)C(＝O)Rb，(CH2)1-4N(Ra)C(＝O)Rb，SO2Ra(CH2)1-4SO2Ra，SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb，(CH2)0-3Rc或(CH2)0-3Rg；X80是(i)5-或6-元雜芳香環(huán)，它含有1至4個氮原子，0至2個硫原子，以及至少1個碳原子；或(ii)8-至10-元稠合的雙環(huán)雜環(huán)，它含有1至4個氮原子，0至2個硫原子，以及碳原子，其中與中心二酮部分連接的雜環(huán)的環(huán)是5-或6元雜芳香環(huán)，它含有至少一個氮或硫原子并且雜環(huán)的另一個環(huán)是飽和的或不飽和的環(huán)；其中X80通過碳原子與中心丙烯酮部分連接，并且X80中的至少一個氮或硫原子與連接的點相鄰；X81與X80中氮或碳連接，并且獨立地選自H，鹵素，OH，(CH2)1-4OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(氟-取代的)C1-C6烷基，(氟-取代的)C1-C6烷氧基，C1-C8烷氧基烷基，(氟-取代的)C1-C8烷氧基烷基，N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)，C(＝O)N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4C(＝O)N(Ra)(Rb)，N(Ra)C(＝O)Rb，(CH2)1-4N(Ra)C(-O)Rb，SO2Ra，(CH2)1-4SO2Ra，SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb和(CH2)0-3Rb；Rg是5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，它是飽和或不飽和的并且它含有一個或多個碳原子，和1至4個氮原子，所述雜環(huán)是未被取代的或被一個或多個取代基取代，取代基選自鹵素，氰基，OH，(CH2)1-4OH，氧代，N(Ra)(Rb)，C1-C6烷基，(氟-取代的)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(氟-取代的)C1-C6烷氧基，(CH2)0-4CO2Ra，(CH2)0-4C(＝O)N(Ra)(Rb)，(CH2)0-4SO2Ra，(CH2)1-4N(Ra)(Rb)，(CH2)0-4N(Ra)C(＝O)Rb，(CH2)0-4SO2N(Ra)(Rb)，(CH2)1-4N(Ra)SO2Rb，C2-C8烷氧基烷基，(氟-取代的)C2-C8烷氧基烷基，苯基和苯甲基；X82是OH，F(xiàn)，或氰基；X83是N或CH；X84是順式H或及式H；X85是C8-C16烷基，它在鏈中可以任選包含1至5個氧原子；X86是H，甲基，羥甲基，或氟甲基；X87和X88各自獨立地是H或C1-4烷基，其中烷基任選被OH，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基硫基，或一至三個鹵素原子取代；X89是-O-或-S(O)n-，其中n是0，1，或2；X90是H，甲基，羥甲基，或氟甲基；X91是H羥基，烷基，疊氮基，氰基，烯基，炔基，溴乙烯基，-C(O)O(烷基)，-O(酰基)，烷氧基，烯氧基，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)，-NH(?；?，-N(低級烷基)2，-N(?；?2；X92是H，C2-4烯基，C2-4炔基，或任選被氨基，羥基，或1至3個氟原子取代的C1-4烷基；X93和X94中的一個是羥基或C1-4烷氧基，并且X93和X94中的另外一個選自H；羥基；鹵素；任選被1至3個氟原子取代的C1-4烷基；C1-10烷氧基，任選被C1-3烷氧基或1至3個氟原子取代；C2-6烯氧基；C1-4烷基硫基；C1-8烷基羰氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；或X93是H，C2-4烯基，C2-4炔基，或任選被氨基，羥基，或1至3個氟原子取代的C1-4烷基，X92和X94中的一個是羥基或C1-4烷氧基，并且X92和X94中的另外一個選自H；羥基；鹵素；任選被1至3個氟原子取代的C1-4烷基；C1-10烷氧基，任選被C1-3烷氧基或1至3個氟原子取代；C2-6烯氧基；C1-4烷基硫基；C1-8烷基羰氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；或X92和X93和它們連接的碳原子一起形成一個3-至6元飽和單環(huán)系統(tǒng)，它任選含有選自O，S，和NC0-4烷基的雜原子；X95是H，OH，SH，NH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6環(huán)烷基氨基，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或CF3；或X92和X95可任選在一起成為鍵，該鍵連接它們所連接的兩個碳；X96是H，甲基，羥甲基，或氟甲基；X97選自以下基團 和 U，G，和J各自獨立地是CH或N；D是N，CH，C-CN，C-NO2，C-C1-3烷基，C-NHCONH2，C-CONT11T11，C-CSNT11T11，C-COOT11，C-C(＝NH)NH2，C-羥基，C-C1-3烷氧基，C-氨基，C-C1-4烷基氨基，C-二(C1-4烷基)氨基，C-鹵素，C-(1，3-噁唑-2-基)，C-(1，3噻唑-2-基)，或C-(咪唑-2-基)；其中烷基是未被取代的或被一至三個基團取代，該基團獨立地選自鹵素，氨基，羥基，羧基和C1-3烷氧基；E是N或CT5；Wa是O或S；T1是H，C2-4烯基，C2-4炔基，或任選被氨基，羥基，或1至3個氟原子取代的C1-4烷基；并且T2和T3中的一個是羥基或C1-4烷氧基，T2和T3中的另一個選自H；羥基；鹵素；任選被1至3個氟原子取代的C1-4烷基；C1-10烷氧基，任選被C1-3烷氧基或1至3個氟原子取代；C2-6烯氧基；C1-4烷基硫基；C1-8烷基羰氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；或T2是H，C2-4烯基，C2-4炔基，或任選被氨基，羥基，或1至3個氟原子取代的C1-4烷基；并且T1和T3中的一個是羥基或C1-4烷氧基，T1和T3中的另一個選自H；羥基；鹵素；任選被1至3個氟原子取代的C1-4烷基；C1-10烷氧基，任選被C1-3烷氧基或1至3個氟原子取代；C2-6烯氧基；C1-4烷基硫基；C1-8烷基羰氧基；芳氧基羰基；疊氮基；氨基；C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；或T1和T2與它們所連接的碳原子一起形成一個3-至6元飽和的單環(huán)系統(tǒng)，該系統(tǒng)任選含有選自O，S，和NC0-4烷基的雜原子；T4和T6各自獨立地是H，OH，SH，NH2，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C3-6環(huán)烷基氨基，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或CF3；T5是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4烷基氨基，CF3，或鹵素；T14是H，CF3，C1-4烷基，氨基，C1-4烷基氨基，C3-6環(huán)烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；T7是H，氨基，C1-4烷基氨基，C3-6環(huán)烷基氨基，或二(C1-4烷基)氨基；每個T11獨立地是H或C1-6烷基；T8是H，鹵素，CN，羧基，C1-4烷氧基羰基，N3，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，羥基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6烷基磺酰基，或(C1-4烷基)0-2氨甲基；X98是甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙基，甲基，環(huán)丙基，N-甲基氨基，或N-甲酰基氨基；X99是甲基，氟，或三氟甲基；X100是H，甲基，乙基，環(huán)丙基，乙烯基，或三氟甲基；X101是H，甲基，乙基，環(huán)丙基，氯，乙烯基，丙烯基，3-甲基-1-丁烯-基；X102是胸腺嘧啶，腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，肌苷，或二氨基嘌呤；X103是OH，OR，NR2，CN，NO2，F(xiàn)，Cl，Br，或I；X104是腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，或吡唑并[3，4-d]嘧啶；X105選自O，C(Ry)2，OC(Ry)2，NR和S；X106選自O，C(Ry)2，C＝C(Ry)2，NR和S；X107選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，以及吡唑并[3，4-D]嘧啶；X108獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；X109選自H，C1-C8烷基，取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，取代的C1-C8烯基，C1-C8炔基和取代的C1-C8炔基；X110獨立地是O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；X111是腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑或吡唑并[3，4-D]嘧啶；X112獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；X113是F；X114獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，羧基，硫酸根，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)元環(huán)內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，4-二烷基氨基吡啶鎓，羥基-取代的C1-C8烷基，C1-C8烷基巰基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基亞磺?；?-SOAr)，芳基硫基，-SO2NR2，-SOR，-C(＝O)OR，-C(＝O)NR2，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰基，疊氮基，硝基，C1-C8烷氧基，取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，取代的C1-C8烯基，C1-C8炔基，取代的C1-C8炔基，芳基，取代的芳基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，保護基團，或W3；或當被結(jié)合在一起時，兩個Ry形成一個3至7個碳原子的碳環(huán)；X115獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；X116選自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基和C1-C8取代的炔基。
5.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式
6.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式
7.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式
8.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式
9.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代。
10.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中M12a是1。
11.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式
12.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式
13.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是獨立地被0或1個R2基團取代的碳環(huán)。
14.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
15.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是獨立地被0或1個R2基團取代的碳環(huán)。
16.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式 其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a獨立地被0或1個R2基團取代。
17.權(quán)利要求2-4中任何一項的綴合物，其中各A1具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
18.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各A2具有以下通式
19.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各A2具有以下通式
20.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各M12b是1。
21.權(quán)利要求20的綴合物，其中M12b是0，Y2是鍵和W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5任選地和獨立地被1，2，或3個R2基團取代。
22.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各A2具有以下通式 其中W5a是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5a任選地和獨立地被1，2，或3個R2基團取代。
23.權(quán)利要求22的綴合物，其中M12a是1。
24.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各A2選自苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，吡啶基和取代的吡啶基。
25.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各A2具有以下通式
26.權(quán)利要求2-17中任何一項的綴合物，其中各A2具有以下通式
27.權(quán)利要求26的綴合物，其中M12b是1。
28.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
29.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
30.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(Rx)或S。
31.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
32.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
33.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
34.權(quán)利要求33的綴合物，其中M12d是1。
35.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
36.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
37.權(quán)利要求36的綴合物，其中W5是碳環(huán)。
38.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
39.權(quán)利要求38的綴合物，其中W5是苯基。
40.權(quán)利要求39的綴合物，其中M12b是1。
41.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(Rx)或S。
42.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)。
43.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(Rx)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
44.權(quán)利要求43的綴合物，其中R1是H。
45.權(quán)利要求44的綴合物，其中M12d是1。
46.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中所述苯基碳環(huán)被0，1，2，或3個R2基團取代。
47.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中所述苯基碳環(huán)被0，1，2，或3個R2基團取代。
48.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
49.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
50.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
51.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(R2)或S。
52.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；和Y2c是O，N(Ry)或S。
53.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
54.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
55.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)。
56.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
57.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式
58.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2a是O，N(R2)或S。
59.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；和Y2c是O，N(Ry)或S。
60.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y1a是O或S；Y2b是O或N(R2)；Y2d是O或N(Ry)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
61.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)；和M12d是1，2，3，4，5，6，7或8。
62.權(quán)利要求2-27中任何一項的綴合物，其中各A3具有以下通式 其中Y2b是O或N(R2)。
63.權(quán)利要求3的綴合物，其中A0具有以下通式 其中各R獨立地是烷基。
64.權(quán)利要求1，2，3或4的綴合物，它具有以下通式 或它的藥物學上可接受的鹽或溶劑化物，其中DRUG是抗病毒化合物；Y1獨立地是O，S，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，或N(N(Rx)(Rx))；Y2獨立地是鍵，O，N(Rx)，N(O)(Rx)，N(ORx)，N(O)(ORx)，N(N(Rx)(Rx))，-S(O)M2-，或-S(O)M2-S(O)M2-；Rx獨立地是H，R2，W3，保護基，或通式 Ry獨立地是H，W3，R2或保護基；R2獨立地是H，R3或R4，其中各R4獨立地被0到3個R3基團取代；R3是R3a，R3b，R3c或R3d，條件是當R3與雜原子結(jié)合時，則R3是R3c或R3d；R3a是F，Cl，Br，I，-CN，N3或-NO2；R3b是Y1；R3c是-Rx，-N(Rx)(Rx)，-SRx，-S(O)Rx，-S(O)2Rx，-S(O)(ORx)，-S(O)2(ORx)，-OC(Y1)Rx，-OC(Y1)ORx，-OC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-SC(Y1)Rx，-SC(Y1)ORx，-SC(Y1)(N(Rx)(Rx))，-N(Rx)C(Y1)Rx，-N(Rx)C(Y1)ORx，或-N(Rx)C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R3d是-C(Y1)Rx，-C(Y1)ORx或-C(Y1)(N(Rx)(Rx))；R4是1到18個碳原子的烷基，2到18個碳原子的鏈烯基，或2到18個碳原子的炔基；R5是R4，其中各R4被0到3個R3基團取代；W3是W4或W5；W4是R5，-C(Y1)R5，-C(Y1)W5，-SO2R5，或-SO2W5；W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0到3個R2基團取代；M2是1，2，或3；M1a，M1c和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；nn是1，2，或3；和L是直接的鍵或連接基團。
65.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2c是O，N(Ry)或S。
66.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Rx具有以下通式 其中Y1a是O或S；和Y2d是O或N(Ry)。
67.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Rx具有以下通式
68.權(quán)利要求65-67中任何一項的綴合物，其中各Ry獨立地是H或1到10個碳的烷基。
69.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Rx具有以下通式
70.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Rx具有以下通式
71.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Rx具有以下通式
72.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Y1是O或S。
73.權(quán)利要求64的綴合物，其中各Y2是O，N(Ry)或S。
74.權(quán)利要求64-73中任何一項的綴合物，其中nn是1。
75.權(quán)利要求64-73中任何一項的綴合物，其中nn是2。
76.權(quán)利要求64-73中任何一項的綴合物，其中nn是3。
77.權(quán)利要求64的綴合物，其中所述抗病毒化合物是通式501-569中任何一個的化合物。
78.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L具有約20道爾頓到約400道爾頓的分子量。
79.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L具有約5埃到約300埃的長度。
80.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L以約5埃到約200埃，含該范圍端值，分開通式501-569中任何一個的化合物與膦酸酯基團的亞磷。
81.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L是二價、支化或未支化、飽和或不飽和的烴鏈，具有2到25個碳原子，其中所述碳原子中的一個或多個任選地被(-O-)替代，并且其中該鏈任選在碳上被一個或多個取代基取代，該取代基選自(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C1-C6)鏈烷?；?C1-C6)鏈烷?；趸?C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷硫基，疊氮基，氰基，硝基，鹵素，羥基，氧代(＝O)，羧基，芳基，芳氧基，雜芳基，和雜芳氧基。
82.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L具有通式W-A，其中A是(C1-C24)亞烷基，(C2-C24)亞鏈烯基，(C2-C24)亞炔基，(C3-C8)亞環(huán)烷基，(C6-C10)芳基或它們的組合，其中各W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R)-，-C(＝O)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)M2-N(R)-，-N(R)-S(O)M2-，或直接的鍵；其中各R獨立地是H或1到10個碳的烷基。
83.權(quán)利要求82的綴合物，其中各A是1到10碳的亞烷基。
84.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L是由肽形成的二價基團。
85.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L是由氨基酸形成的二價基團。
86.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L是由聚-L-谷氨酸，聚-L-天冬氨酸，聚-L-組氨酸，聚-L-鳥氨酸，聚-L-絲氨酸，聚-L-蘇氨酸，聚-L-酪氨酸，聚-L-亮氨酸，聚-L-賴氨酸-L-苯丙氨酸，聚-L-賴氨酸或聚-L-賴氨酸-L-酪氨酸形成的二價基團。
87.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L具有通式W-(CH2)n，其中，n在約1和約10之間；并且W是-N(R)C(＝O)-，-C(＝O)N(R)-，-OC(＝O)-，-C(＝O)O-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(＝O)-，-N(R)-，-N(R)C＝N(R)-N(R)-，-C(R)＝N(R)-，-S(O)M2-N(R)-，-N(R)-S(O)M2-，或直接的鍵；其中各R獨立地是H或(C1-C6)烷基。
88.權(quán)利要求77的綴合物，其中各L是亞甲基，亞乙基，或亞丙基。
89.權(quán)利要求77的綴合物，其中在L的碳原子上各L與P連接。
90.根據(jù)在權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它是分離和純化的。
91.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是抗炎化合物。
92.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是抗感染的化合物。
93.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是有抗免疫-介導的狀況活性的化合物。
94.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是有抗代謝疾病活性的化合物。
95.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是激酶抑制劑。
96.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是核苷。
97.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是IMPDH抑制劑。
98.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是抗代謝物。
99.權(quán)利要求1-89中任何一項中描述的綴合物，它不是PNP抑制劑。
100.權(quán)利要求2-89中任何一項中描述的綴合物，它不是通式509-510，556-557和559-562中任何一個的取代的化合物。
101.權(quán)利要求4-89中任何一項中描述的綴合物，它不是通式13-18，72，77-83和90-102中任何一個的化合物。
102.本申請描述的抗病毒綴合物。
103.通式MBF的化合物。
104.權(quán)利要求103所述的化合物，它選自表格100。
105.一種藥物組合物，它包含藥學上可接受的賦形劑和權(quán)利要求1-89和91-102中任何一項中描述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物或權(quán)利要求103或104中描述的化合物。
106.一種單位劑量形式，它包含權(quán)利要求1-89和91-102中任何一項中描述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或權(quán)利要求103或104中描述的化合物；以及藥學上可接受的賦形劑。
107.一種促進體內(nèi)或體外抗-病毒作用的方法，它包括使需要這樣的治療的樣品與權(quán)利要求1-89和91-102中任何一項中描述的綴合物或權(quán)利要求103或104中描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸。
108.權(quán)利要求107所述的方法，其中所述接觸是在體內(nèi)。
109.一種抑制動物中病毒感染的方法，它包括對所述動物施用有效量的權(quán)利要求1-89和91-102中任何一項中描述的綴合物或權(quán)利要求103或104中描述的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
110.權(quán)利要求109所述的方法，其中所述綴合物或化合物與藥學上可接受的載體一起被配制。
111.權(quán)利要求110所述的方法，其中所得制劑進一步包括第二活性組分。
112.權(quán)利要求1-89和91-102中任何一項中描述的綴合物或權(quán)利要求103或104中描述的化合物，其用于醫(yī)學治療中。
113.權(quán)利要求1-89和91-102中任何一項中描述的綴合物或權(quán)利要求103或104中描述的化合物制備用于治療動物中病毒感染的藥劑中的用途。
114.本申請描述的膦酸酯取代的抗病毒化合物。
115.一種制備本申請方案和實施例中描述的綴合物的方法。
116.權(quán)利要求1所述的綴合物，它具有以下通式 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑和吡唑并[3，4-d]嘧啶；X選自O，C(Ry)2，C＝C(Ry)2，NR和S；Z1獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；Z2選自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，和C1-C8取代的炔基；Y1獨立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；Y2獨立地是鍵，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；M2是0，1或2；Ry獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，C1-C8烷基鹵化物，羧化物，硫酸根，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亞砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亞砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR2)，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰(-CN)，疊氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，保護基團(PG)，或W3；或當被結(jié)合在一起時，Ry形成一個3至7個碳原子的碳環(huán)；Rx獨立地是Ry，保護基團，或通式 其中M1a，M1c，和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；R是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；并且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0至3個Ry基團取代。
117.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中C1-C8取代的烷基，C1-C8取代的烯基，C1-C8取代的炔基，C6-C20取代的芳基和C2-C20取代的雜環(huán)獨立地被一個或多個取代基取代，取代基選自F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3+，-NHR，-NR2，-NR3+，C1-C8烷基鹵化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C3-C12碳環(huán)，C6-C20芳基，C2-C20雜環(huán)，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯，和前體藥物部分。
118.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中所述保護基團選自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯，和氨基甲酸酯。
119.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中W5選自以下結(jié)構(gòu) 和
120.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中X是O，并且Ry是H。
121.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中X是C＝CH2并且Ry是H。
122.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中Z1是OH。
123.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中Z2是C1-C8烷基或取代的C1-C8烷基。
124.權(quán)利要求123所述的綴合物，其中Z2是CH3。
125.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下通式
126.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下通式
127.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下通式
128.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
129.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
130.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
131.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
132.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
133.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
134.權(quán)利要求133所述的綴合物，其中Z1是OH。
135.權(quán)利要求133所述的綴合物，其中Z2是C1-C8烷基或C1-C8取代的烷基。
136.權(quán)利要求135所述的綴合物，其中Z2是CH3。
137.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
138.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
139.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
140.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
141.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
142.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
143.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
144.權(quán)利要求116所述的綴合物，它具有以下的通式
145.權(quán)利要求144所述的綴合物，它具有以下的通式 其中R2是H或C1-C8烷基。
146.權(quán)利要求145所述的綴合物，它具有以下的通式
147.權(quán)利要求145所述的綴合物，它具有以下的通式 其中Y2c是O，N(Ry)或S。
148.權(quán)利要求147所述的綴合物，它具有以下的通式
149.權(quán)利要求148所述的綴合物，其中Y2c是O。
150.權(quán)利要求148所述的綴合物，其中Y2c是N(CH3)。
151.權(quán)利要求148所述的綴合物，其中Ry是H或C1-C8烷基。
152.權(quán)利要求116所述的綴合物，其中所述取代的三唑具有以下結(jié)構(gòu)
153.具有以下通式的綴合物 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，以及吡唑并[3，4-d]嘧啶；Z1獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；Z2選自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，和C1-C8取代的炔基，Ry獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，C1-C8烷基鹵化物，羧化物，硫酸根，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亞砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亞砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR2)，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰(-CN)，疊氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，保護基團(PG)，或W3；或當被結(jié)合在一起時，Ry形成一個3至7個碳原子的碳環(huán)；R是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；和W3是W4或W5，其中W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；并且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0至3個Ry基團取代。
154.權(quán)利要求153所述的綴合物，它具有以下通式 其中PG是保護基團，選自醚-形成基團，硫醚-形成基團，酯-形成基團，硫酯-形成基團，甲硅烷基-醚形成基團，酰胺-形成基團，縮醛-形成基團，酮縮醇-形成基團，碳酸酯-形成基團，氨基甲酸酯-形成基團，尿素-形成基團，氨基酸綴合物和多肽綴合物。
155.一種治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
156.一種治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
157.一種治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物和具有抗-HCV特性的第二化合物的藥物組合組合物或制劑。
158.一種藥物組合物，它包含有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，藥學上可接受的賦形劑；以及具有抗HCV特性的第二化合物。
159.一種抑制病毒酶的方法，它包括使懷疑含有被病毒感染的細胞或組織的樣品與權(quán)利要求116所述的組合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸的步驟。
160.一種治療或預防動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含治療有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制劑。
161.權(quán)利要求160所述的方法，其中所述綴合物與藥學上可接受的載體一起被配制。
162.權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物制備用于治療HCV的藥劑的用途。
163.權(quán)利要求116所述的綴合物，它能夠在人PBMC中累積。
164.權(quán)利要求163所述的綴合物，其中當與不具有膦酸酯基團的綴合物的類似物相比時，所述綴合物或該綴合物在人PBMC中的細胞內(nèi)代謝物的生物利用度被增加。
165.權(quán)利要求163所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的綴合物的類似物相比時，所述綴合物或該綴合物在人PBMC中的細胞內(nèi)代謝物的細胞內(nèi)半衰期被增加。
166.權(quán)利要求165所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約50％。
167.權(quán)利要求165所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約100％。
168.權(quán)利要求163所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的代謝物的類似物相比時，所述綴合物在人PBMC中的代謝物的細胞內(nèi)半衰期被增加。
169.權(quán)利要求168所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約50％。
170.權(quán)利要求168所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約100％.
171.權(quán)利要求168所述的綴合物，其中所述半衰期被增加大于100％。
172.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體。
173.權(quán)利要求172所述的藥物組合物，它進一步包含治療有效量的利巴韋林或干擾素。
174.權(quán)利要求172所述的藥物組合物，它進一步包含治療有效量的AIDS治療劑，它選自HIV抑制劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑。
175.權(quán)利要求174所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是HIV-蛋白酶抑制劑。
176.權(quán)利要求174所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
177.權(quán)利要求174所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
178.權(quán)利要求174所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是HIV整合酶抑制劑。
179.一種制備藥物組合物的方法，它包括使權(quán)利要求116所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體混合。
180.一種抑制RNA-依賴性RNA聚合酶的方法，它包括對需要這樣的治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
181.一種治療HCV感染的方法，它包括對需要這樣的治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
182.一種治療影響白血液細胞的障礙的方法，它包括對需要白-血液-細胞靶向的患者給予權(quán)利要求116所述的綴合物。
183.一種制備HCV抑制劑化合物的方法，該化合物對白血液細胞具有選擇性和期望的藥物活性，該方法包括用包含前體藥物部分或初始的前體藥物部分的有機取代基取代已知具有所期望的藥物活性的化合物上的至少一個氫原子，以提供所述綴合物。
184.權(quán)利要求183所述的方法，其中所述綴合物是通過一系列化學反應合成的，在反應中所述第二結(jié)構(gòu)的氫被所述有機取代基取代。
185.權(quán)利要求183所述的方法，其中所述綴合物是通過一系列化學反應合成的，所述反應從不包括已知具有上述期望的藥物活性的化合物。
186.一種在白血液細胞內(nèi)累積RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑化合物的方法，它包括對樣品施用包含權(quán)利要求116所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的組合物。
187.權(quán)利要求186所述的方法，其中所述的樣品是患者。
188.權(quán)利要求1所述的綴合物，它具有以下的通式 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，以及吡唑并[3，4-D]嘧啶；X選自O，C(Ry)2，OC(Ry)2，NR和S；Z1獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；Z2選自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，和C1-C8取代的炔基；Y1獨立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；Y2獨立地是鍵，O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；M2是0，1或2；Ry獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，C1-C8烷基鹵化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亞砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亞砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR2)，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰(-CN)，疊氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，保護基團，或W3；或當被結(jié)合在一起時，Ry形成一個3至7個碳原子的碳環(huán)；Rx獨立地是Ry，保護基團，或如下通式 其中M1a，M1c，和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；R是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；并且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0至3個Ry基團取代。
189.權(quán)利要求188所述的綴合物，其中C1-C8取代的烷基，C1-C8取代的烯基，C1-C8取代的炔基，C6-C20取代的芳基和C2-C20取代的雜環(huán)獨立地被一個或多個取代基取代，取代基選自F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3+，-NHR，-NR2，-NR3+，C1-C8烷基鹵化物，羧化物，硫酸根，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C3-C12碳環(huán)，C6-C20芳基，C2-C20雜環(huán)，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯和前體藥物部分。
190.權(quán)利要求188所述的綴合物，其中所述保護基團選自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯和氨基甲酸酯。
191.權(quán)利要求188所述的綴合物，其中W5選自如下結(jié)構(gòu) 和
192.權(quán)利要求188所述的綴合物，其中X是O并且Ry是H。
193.權(quán)利要求188所述的綴合物，它具有以下通式
194.權(quán)利要求188所述的綴合物，它具有以下通式
195.權(quán)利要求194所述的綴合物，其中Z1是OH。
196.權(quán)利要求194所述的綴合物，其中Z2是CH3。
197.權(quán)利要求193所述的綴合物，它具有以下通式
198.權(quán)利要求197所述的綴合物，其中Z2是C1-C8烷基或C1-C8取代的烷基。
199.權(quán)利要求197所述的綴合物，它具有以下結(jié)構(gòu)
200.權(quán)利要求197所述的綴合物，它具有以下結(jié)構(gòu)
201.權(quán)利要求193所述的綴合物，它具有以下結(jié)構(gòu)
202.權(quán)利要求201所述的綴合物，它具有以下結(jié)構(gòu)
203.權(quán)利要求202所述的綴合物，它具有以下結(jié)構(gòu)
204.權(quán)利要求203所述的綴合物，它具有以下結(jié)構(gòu)
205.權(quán)利要求204所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2是H或C1-C8烷基。
206.權(quán)利要求205所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
207.權(quán)利要求206所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y2c是O，N(Ry)或S。
208.權(quán)利要求207所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
209.權(quán)利要求208所述的綴合物，其中Y2c是O。
210.權(quán)利要求208所述的綴合物，其中Y2c是N(CH3)。
211.權(quán)利要求188所述的綴合物，其中所述取代的三唑具有如下結(jié)構(gòu)
212.權(quán)利要求1所述的綴合物，它具有以下通式 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；其中B選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，以及吡唑并[3，4-D]嘧啶；Xa選自O，NR和S；Z1獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；Z2選自H，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，和C1-C8取代的炔基；Ry獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，R，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，C1-C8烷基鹵化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亞砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亞砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR2)，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰(-CN)，疊氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，保護基團，或W3；或當被結(jié)合在一起時，Ry形成一個3至7個碳原子的碳環(huán)；R是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；并且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0至3個Ry基團取代。
213.權(quán)利要求212所述的綴合物，它具有通式IIa 其中PG是保護基團，選自醚-形成基團，硫醚-形成基團，酯-形成基團，硫酯-形成基團，甲硅烷基-醚形成基團，酰胺-形成基團，縮醛-形成基團，酮縮醇-形成基團，碳酸酯-形成基團，氨基甲酸酯-形成基團，尿素-形成基團，氨基酸綴合物和多肽綴合物。
214.一種治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求188所述綴合物的藥物組合物或制劑。
215.一種治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求188所述綴合物的藥物組合物或制劑。
216.一種治療或預防被感染動物的HCV感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求188所述的綴合物和具有抗-HCV特性的第二化合物的藥物組合組合物或制劑。
217.一種藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求188所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受的賦形劑；以及具有抗-HCV特性的第二化合物。
218.一種抑制病毒酶的方法，它包括使懷疑含有被病毒感染的細胞或組織的樣品與權(quán)利要求188所述的綴合物接觸。
219.一種治療或預防動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含治療有效量的權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制劑。
220.權(quán)利要求219所述的方法，其中所述綴合物與藥學上可接受的載體一起被配制。
221.權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物制備用于治療HCV的藥劑的用途。
222.權(quán)利要求188所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它能夠在人PBMC中累積。
223.權(quán)利要求222所述的綴合物，其中當與不具有膦酸酯基團的綴合物的類似物相比時，所述綴合物或該綴合物的細胞內(nèi)代謝物在人PBMC中的生物利用度被增加。
224.權(quán)利要求222所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的綴合物的類似物相比時，所述綴合物或該綴合物的細胞內(nèi)代謝物在人PBMC中的半衰期被增加。
225.權(quán)利要求224所述的綴合物，其中所述半衰期提高至少大約50％。
226.權(quán)利要求224所述的綴合物，其中所述半衰期提高至少大約100％。
227.權(quán)利要求222所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的代謝物的類似物相比時，所述綴合物的代謝物在人PBMC中的細胞內(nèi)半衰期被增加。
228.權(quán)利要求227所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約50％。
229.權(quán)利要求227所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約100％。
230.權(quán)利要求227所述的綴合物，其中所述半衰期被增加大于100％。
231.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求188所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及藥學上可接受的賦形劑。
232.權(quán)利要求231所述的藥物組合物，它進一步包含治療有效量的利巴韋林或干擾素。
233.權(quán)利要求231所述的藥物組合物，它進一步包含治療有效量的AIDS治療劑，它選自HIV抑制劑，抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑。
234.權(quán)利要求233所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是HIV-蛋白酶抑制劑。
235.權(quán)利要求233所述的藥物組合物，其中HIV抑制劑是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
236.權(quán)利要求233所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
237.一種制備藥物組合物的方法，它包括使權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物與藥學上可接受的賦形劑混合。
238.一種抑制RNA-依賴性RNA聚合酶的方法，它包括對需要這樣的治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
239.一種治療HCV感染的方法，它包括對需要這樣的治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
240.一種治療影響白血液細胞的障礙的方法，它包括對需要白-血液-細胞靶向的患者給予權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
241.一種制備HCV抑制劑綴合物的方法，所述綴合物對白血液細胞具有選擇性并具有期望的藥物活性，該方法包括用包含前體藥物部分或初始的前體藥物部分的有機取代基取代已知具有期望的藥物活性的化合物上的至少一個氫原子，以提供所述綴合物。
242.權(quán)利要求241所述的方法，其中所述綴合物是通過一系列化學反應合成的，在反應中所述第二結(jié)構(gòu)的氫被所述有機取代基取代。
243.權(quán)利要求241所述的方法，其中所述綴合物是通過一系列化學反應合成的，該反應從不包括已知具有期望的藥物活性的化合物。
244.一種在白血液細胞內(nèi)累積RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑化合物的方法，它包括對樣品給予包含權(quán)利要求188所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的組合物。
245.權(quán)利要求244所述的方法，其中所述樣品是患者。
246.權(quán)利要求1所述的綴合物，它具有以下通式 或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。其中B選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，以及吡唑并[3，4-d]嘧啶；X是選自O，C(Ry)2，OC(Ry)2，NR和S；Z獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br，和I；Y1獨立地是O，S，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，或N-NR2；Y2獨立地是O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；M2是0，1或2；Ry獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，C1-C8烷基鹵化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亞砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亞砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR2)，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰(-CN)，疊氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，或W3；或當被結(jié)合在一起時，Ry形成一個3至7個碳原子的碳環(huán)；Rx獨立地是Ry，保護基團，或如下通式 其中M1a，M1c，和M1d獨立地是0或1；M12c是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12；并且R是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且W3是W4或W5，其中W4是R，-C(Y1)Ry，-C(Y1)W5，-SO2Ry，或-SO2W5；并且W5是碳環(huán)或雜環(huán)，其中W5獨立地被0至3個Ry基團取代。
247.權(quán)利要求246所述的綴合物，其中C1-C8取代的烷基，C1-C8取代的烯基，C1-C8取代的炔基，C6-C20取代的芳基，和C2-C20取代的雜環(huán)獨立地被一個或多個取代基取代，取代基選自F，Cl，Br，I，OH，-NH2，-NH3+，-NHR，-NR2，-NR3+，C1-C8烷基鹵化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，-SO2R，-SO2Ar，-SOAr，-SAr，-SO2NR2，-SOR，-CO2R，-C(＝O)NR2，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，-CN，-N3，-NO2，C1-C8烷氧基，C1-C8三氟烷基，C1-C8烷基，C3-C12碳環(huán)，C6-C20芳基，C2-C20雜環(huán)，聚乙烯氧基，膦酸酯，磷酸酯和前體藥物部分。
248.權(quán)利要求246所述的綴合物，其中所述保護基團選自羧基酯，甲酰胺，芳基醚，烷基醚，三烷基甲硅烷基醚，磺酸酯，碳酸酯和氨基甲酸酯。
249.權(quán)利要求249所述的綴合物，其中W5選自以下結(jié)構(gòu) 和
250.權(quán)利要求246所述的綴合物，其中X是O并且每個Ry是H。
251.權(quán)利要求246所述的綴合物，其中所述綴合物是拆分的具有如下結(jié)構(gòu)的對映體
252.權(quán)利要求246所述的綴合物，其中所述綴合物是拆分的對映體，具有如下結(jié)構(gòu)
253.權(quán)利要求251所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
254.權(quán)利要求251所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
255.權(quán)利要求254所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
256.權(quán)利要求255所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
257.權(quán)利要求256所述的綴合物，含有結(jié)構(gòu)式
258.權(quán)利要求257所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu) 其中R2是H或C1-C8烷基。
259.權(quán)利要求258所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
260.權(quán)利要求259所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
261.權(quán)利要求259所述的綴合物，其中Z是H。
262.權(quán)利要求259所述的綴合物，其中B是腺嘌呤。
263.權(quán)利要求259所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y2c是O，N(Ry)或S。
264.權(quán)利要求263所述的綴合物，它具有如下結(jié)構(gòu)
265.權(quán)利要求264所述的綴合物，其中Y2c是O。
266.權(quán)利要求264所述的綴合物，其中Y2c是N(CH3)。
267.權(quán)利要求246所述的綴合物，其中所述取代的三唑具有如下結(jié)構(gòu)
268.權(quán)利要求1所述的綴合物，它具有以下通式 其中B選自腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶，胸腺嘧啶，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜鳥嘌呤，7-去氮-8-氮雜腺嘌呤，肌苷，水粉蕈素，硝基吡咯，硝基吲哚，2-氨基嘌呤，2-氨基-6-氯嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，次黃嘌呤，假尿苷，假胞嘧啶，假異胞嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，異胞嘧啶，異鳥嘌呤，7-去氮鳥嘌呤，2-硫代嘧啶，6-硫代鳥嘌呤，4-硫代胸腺嘧啶，4-硫代尿嘧啶，O6-甲基鳥嘌呤，N6-甲基腺嘌呤，O4-甲基胸腺嘧啶，5，6-二氫胸腺嘧啶，5，6-二氫尿嘧啶，4-甲基吲哚，取代的三唑，和吡唑并[3，4-d]嘧啶；X選自O，C(Ry)2，OC(Ry)2，NR和S；Z獨立地選自H，OH，OR，NR2，CN，NO2，SH，SR，F(xiàn)，Cl，Br和I；Y2獨立地是O，CR2，NR，+N(O)(R)，N(OR)，+N(O)(OR)，N-NR2，S，S-S，S(O)，或S(O)2；Ry獨立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，-C(＝Y(jié)1)R，-C(＝Y(jié)1)OR，-C(＝Y(jié)1)N(R)2，-N(R)2，-+N(R)3，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(OR)，-S(O)2(OR)，-OC(＝Y(jié)1)R，-OC(＝Y(jié)1)OR，-OC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-SC(＝Y(jié)1)R，-SC(＝Y(jié)1)OR，-SC(＝Y(jié)1)(N(R)2)，-N(R)C(＝Y(jié)1)R，-N(R)C(＝Y(jié)1)OR，或-N(R)C(＝Y(jié)1)N(R)2，氨基(-NH2)，銨(-NH3+)，烷基氨基，二烷基氨基，三烷基銨，C1-C8烷基，C1-C8烷基鹵化物，羧酸酯，硫酸酯，氨基磺酸酯，磺酸酯，5-7元環(huán)磺內(nèi)酰胺，C1-C8烷基磺酸酯，C1-C8烷基氨基，4-二烷基氨基吡啶鎓，C1-C8烷基羥基，C1-C8烷基巰基，烷基砜(-SO2R)，芳基砜(-SO2Ar)，芳基亞砜(-SOAr)，芳基硫基(-SAr)，氨磺酰(-SO2NR2)，烷基亞砜(-SOR)，酯(-C(＝O)OR)，酰胺基(-C(＝O)NR2)，5-7元環(huán)內(nèi)酰胺，5-7元環(huán)內(nèi)酯，氰(-CN)，疊氮基(-N3)，硝基(-NO2)，C1-C8烷氧基(-OR)，C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，聚乙烯氧基，或W3；或當被結(jié)合在一起時，Ry形成一個3至7碳原子的碳環(huán)；R是C1-C8烷基，C1-C8取代的烷基，C1-C8烯基，C1-C8取代的烯基，C1-C8炔基，C1-C8取代的炔基，C6-C20芳基，C6-C20取代的芳基，C2-C20雜環(huán)，C2-C20取代的雜環(huán)，或保護基團；并且PG是保護基團，選自醚-形成基團，酯-形成基團，甲硅烷基-醚形成基團，酰胺-形成基團，縮醛-形成基團，縮酮-形成基團，碳酸酯-形成基團，氨基甲酸酯-形成基團，氨基酸和多肽。
269.一種治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
270.一種治療或預防被感染動物中HCV感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的藥物組合物或制劑。
271.一種治療或預防被感染動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物和具有抗病毒特性的第二化合物的藥物組合組合物或制劑。
272.一種藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；藥學上可接受的賦形劑；以及具有抗病毒特性的第二化合物。
273.一種抑制病毒酶的方法，它包括使懷疑含有被病毒感染的細胞或組織的樣品與權(quán)利要求246所述的綴合物，或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物接觸的步驟。
274.一種治療或預防動物中病毒感染的癥狀或效應的方法，它包括對所述動物給予包含有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制劑。
275.權(quán)利要求274所述的方法，其中所述綴合物與藥學上可接受的載體一起被配制。
276.權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物制備用于治療病毒的藥劑的用途。
277.權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物，它能夠在人PBMC中累積。
278.權(quán)利要求277所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的綴合物的類似物相比時，所述綴合物或該綴合物的細胞內(nèi)代謝物在人PBMC中的生物利用度被增加。
279.權(quán)利要求277所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的綴合物的類似物相比時，所述綴合物或該綴合物的細胞內(nèi)代謝物在人PBMC中的半衰期被增加。
280.權(quán)利要求279所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約50％。
281.權(quán)利要求279所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約100％。
282.權(quán)利要求277所述的綴合物，其中當與不具有前體藥物部分的代謝物的類似物相比時，所述綴合物的代謝物在人PBMC中的細胞內(nèi)半衰期被增加。
283.權(quán)利要求282所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約50％。
284.權(quán)利要求282所述的綴合物，其中所述半衰期被增加至少大約100％。
285.權(quán)利要求282所述的綴合物，其中所述半衰期被增加大于100％。
286.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；以及藥學上可接受的賦形劑。
287.權(quán)利要求286所述的藥物組合物，它進一步包含治療有效量的AIDS治療劑，該AIDS治療劑選自HIV抑制劑，抗-感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑。
288.權(quán)利要求287所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是HIV-蛋白酶抑制劑。
289.權(quán)利要求287所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
290.權(quán)利要求287所述的藥物組合物，其中所述HIV抑制劑是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
291.一種制備藥物組合物的方法，它包括將權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物；和藥學上可接受的賦形劑混合。
292.一種抑制RNA-依賴性RNA聚合酶的方法，它包括對需要這樣的治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
293.一種治療病毒感染的方法，它包括對需要這樣的治療的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求246所述的綴合物或它的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
294.一種治療影響白血液細胞的障礙的方法，它包括對需要白-血液-細胞靶向的患者給予權(quán)利要求246所述的綴合物。
295.一種制備HCV抑制劑綴合物的方法，所述綴合物對白血液細胞具有選擇性和期望的藥物活性，該方法包括用包含前體藥物部分或初始的前體藥物部分的有機取代基取代已知具有所述期望的藥物活性的化合物上的至少一個氫原子，以提供綴合物。
296.權(quán)利要求295所述的方法，其中所述綴合物是通過一系列化學反應合成的，在反應中所述第二結(jié)構(gòu)的氫被所述有機取代基取代。
297.權(quán)利要求295所述的方法，其中所述綴合物是通過一系列化學反應合成的，在反應中從不包括已知具有所述期望的藥物活性的化合物。
298.一種在白血液細胞內(nèi)累積RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑化合物的方法，它包括對樣品施用包含權(quán)利要求246所述的綴合物的組合物。
299.權(quán)利要求298所述的方法，其中所述樣品是患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗病毒活性的磷取代的化合物，包含這種化合物的組合物，和包括施用這種化合物的治療方法，以及適用于制備這種化合物的方法和中間體。
文檔編號C07F9/6561GK1780643SQ200480011150
公開日2006年5月31日 申請日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者C·G·布加姆拉, C·E·坎尼扎羅, J·M·陳, X·陳, A·丘, L·S·宗, M·法迪斯, H·金, R·F·希爾施曼, A·X·黃, C·U·金, T·A·基爾施伯格, C·P·李, W·A·李, R·L·麥克曼, D·Y·馬科維奇, D·歐里, V·K·普拉薩德, H·J·樸, A·S·雷, R·舍洛克, S·斯瓦米納坦, W·沃特金斯, J·R·張 申請人:吉里德科學公司