專(zhuān)利名稱(chēng)：：異喹啉衍生物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及異喹啉衍生物；包括有效量的異喹啉衍生物的組合物；和包括給藥有效量的異喹啉衍生物用于治療或防止炎性疾病或再灌注疾病的方法。2.
背景技術(shù)：
炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、和自身免疫糖尿病，典型地表現(xiàn)為與再灌注疾病如中風(fēng)和心臟病發(fā)作有關(guān)的病癥不同的病癥，并且可臨床上表現(xiàn)為不同實(shí)體。然而，在這兩種類(lèi)型的病癥之間可能有共同的基礎(chǔ)機(jī)理。具體地，炎性疾病和再灌注疾病可誘導(dǎo)前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子合成，它們又可引起細(xì)胞毒性自由基如一氧化氮和超氧化物的產(chǎn)生。NO和超氧化物可反應(yīng)形成過(guò)氧亞硝酸基陰離子(ONOO-)(Szaboetal.，Shock679-88，1996)。在炎性疾病和再灌注疾病中觀察到的ONOO-誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死涉及核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARS)的活化。PARS的活化被認(rèn)為是炎癥和再灌注疾病中細(xì)胞介導(dǎo)死亡中的重要步驟(Szaboetal.，TrendsPharmacol.Sci.19287-98，1998)。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了多種PARS抑制劑。參見(jiàn)例如Banasiketal.，J.Biol.Chem.，2671569-75，1992；和Banasiketal.，Mol.Cell.Biochem.，138185-97，1994；WO00/39104；WO00/39070；WO99/59975；WO99/59973；WO99/11649；WO99/11645；WO99/11644；WO99/11628；WO99/11623；WO99/11311；WO00/42040；Zhangetal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，278590-98，2000；Whiteetal.，J.Med.Chem.，434084-4097，2000；Griffinetal.，J.Med.Chem.，415247-5256，1998；Shinkwinetal.，Bioorg.Med.Chem.，7297-308，1999；和Sorianoetat.，NatureMedicine，7108-113，2001。與PARS抑制劑的給藥有關(guān)的副作用已經(jīng)在Milanetal.，Science，223589-591，1984中討論。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)討論過(guò)異喹啉化合物。例如，在Cushmanetal.，J.Med.Chem.，433688-3698，2300和Cushmanetal.，J.Med.Chem.42446-57，1999中報(bào)到了細(xì)胞毒性的非喜樹(shù)堿拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；茚并[1，2-c]異喹啉在Cushmanetal.，WO00/21537中報(bào)導(dǎo)作為抗腫瘤劑；在Hrbataetal.，WO93/05023中報(bào)導(dǎo)作為腫瘤抑制劑。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了異喹啉化合物的合成。例如參見(jiàn)Wawzoneketal.，Org.Prep.Proc.Int.，14163-8，1982；Wawzoneketal.，Can.J.Chem.，592833，1981；Andoietal.，Bull.Chem.Soc.Japan，471014-17，1974；Dusemundetal.，Arch.Pharm(Weinlheim，Ger.)，317381-2，1984；和Laletal.，IndianJ.Chem.，Sect.B，38B33-39，1999。然而，本領(lǐng)域中仍然需要可用于治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病的化合物。第2節(jié)中對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引用不是對(duì)該參考文獻(xiàn)作為現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。3.
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明部分地基于對(duì)新型取代四環(huán)苯甲酰胺衍生物及其在治療或預(yù)防炎癥、細(xì)胞死亡和治療休克和再灌注疾病中表現(xiàn)出的作用的發(fā)現(xiàn)。因此，一方面，本發(fā)明包括如以下發(fā)明詳述一節(jié)中所述的式I、式la、式Ib、式II、式III、式13、式22、式37或式40的化合物或其可藥用鹽或水合物(“異喹啉衍生物”)。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防主體的炎性疾病或再灌注疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的主體給藥有效量的異喹啉衍生物。另一方面，本發(fā)明還包括制備式Ia、式Ib、式II、式III、式13、式22、或式40的異喹啉衍生物的方法。異喹啉衍生物可用于治療或預(yù)防多種狀況和疾病，包括但不限于炎性疾病或再灌注疾病。(I，Ia和Ib)本發(fā)明還包括藥學(xué)組合物，其包括有效量的異喹啉衍生物和可藥用鹽載體。組合物用于治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病。本發(fā)明包括當(dāng)作為可藥用鹽前藥、水合鹽如可藥用鹽、或其混合物提供的異喹啉衍生物。在以下的說(shuō)明書(shū)中詳述本發(fā)明。雖然可使用類(lèi)似或等價(jià)于本文中所述的那些的任何方法和材料實(shí)踐或試驗(yàn)本發(fā)明，現(xiàn)在只描述示例性的方法和材料。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求可以使本發(fā)明的其它特點(diǎn)、目的和優(yōu)點(diǎn)變得顯而易見(jiàn)。在說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求中，除非上下文明顯地限定，單數(shù)形成還包括復(fù)數(shù)形成。除非另外定義，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)名詞都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同的意思。本說(shuō)明書(shū)中引用的所有的專(zhuān)利和公開(kāi)都被并入本文作為參考。4.發(fā)明詳述本發(fā)明提供以下所述式I、式la、式Ib、式II、式III、式13、式37和式40的異喹啉衍生物及其可藥用鹽和水合物其中R5為NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-烷基雜環(huán)，n為0-5的整數(shù)；R11和R12獨(dú)立地為-氫或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成雜環(huán)胺；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1，Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個(gè)不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代；和Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。本發(fā)明還涉及式(Ia)的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R5為NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-烷基雜環(huán)，n為0-5的整數(shù)；R11和R12獨(dú)立地為-氫或-C1-C9烷基、或N、R11和R12一起形成雜環(huán)胺；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個(gè)不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；和Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為-SO2-。在其它說(shuō)明性實(shí)施方案中，式Ia化合物中的R5和X如下所述<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="625">R5XNH-C(O)-NH-CH2-NH-CH(鹵代)-NH-CH(OH)(CH2)n-NH-CH(亞芳基)(OH)-NH-O-NH-NH-NH-S-NH-CH(NR11R12)-NH-N(SO2Y)-S-C(O)-S-CH2-S-CH(鹵代)-S-CH(OH)(CH2)n-S-CH(亞芳基)(OH)-S-O-S-NH-S-S-S-CH(NR11R12)-S-N(SO2Y)-</table></tables>本發(fā)明還涉及式Ib的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-，其中Y為-OH、-NH2或-烷基雜環(huán)，n為0-5的整數(shù)；R11和R12獨(dú)立地為-氫或-C1-C9烷基，或N、R11和R12一起形成雜環(huán)胺；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；和R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個(gè)不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；和Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-(CH2)n-、-CH(OH)-亞芳基-、-O-、-NH-、-S-或-CH(NR11R12)-，其中n為0-5的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為-N(SO2Y)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C(O)O-苯基，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基或-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基中的一個(gè)或多個(gè)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，A為-SO2-或-SO2NH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5為S。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5為O。在其它說(shuō)明性實(shí)施方案中，式Ib的化合物中的R5和X如下所述示例性的式Ib的化合物如下所述及其可藥用鹽和水合物。另外的示例性的式Ib的化合物如下所述及其可藥用鹽和水合物。本發(fā)明還涉及式II的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R6為-H或C1-C4烷基；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；其中R1、R4和R10中至少一個(gè)不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2；和Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，B為雜環(huán)胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B為芳基烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-NZ1Z2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。本發(fā)明還涉及式III的化合物及其可藥用鹽和水合物其中X為-CH2-或-O-；R2和R3獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-烷基鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C3烷基、-NO2、-NH2、-CONH2、-C(O)OH、-OC(O)-C1-C5烷基或-C(O)O-C1-C5烷基；R8和R9獨(dú)立地為-氫或-A-B；A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-；和B為-C1-C3烷基、-NZ1Z2、-雜環(huán)或-烷基氨基，各自未被取代或被-鏈烷醇、-烷基氨基、-氨基烷基、-氨基二烷基或-雜環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)取代，各自未被取代或被-C1-C10烷基或-鏈烷醇取代；和Z1和Z2獨(dú)立地為-氫或-C1-C8烷基，其未被取代或被-羥基或-NZ3Z4中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C3烷基，其未被取代或被-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起為雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，-X-為-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，-X-為-O-。在一個(gè)實(shí)施方案中，R8為氫和R9為-A-B。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R8為-A-B和R9為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，或者R8為氫和R9為-A-B，或者R8為-A-B和R9為氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3、R8和R9為氫和R2為-A-B，其中A為-NHC(O)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R8和R9為氫和R3為-A-B，其中A為-NHC(O)-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R8為氫和R9為-A-B，其中A為-SO2-或-SO2NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3、R8和R9中至少一個(gè)不為氫。本發(fā)明還涉及式13的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；A為SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；和Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9為-A-B，其中-A-為-SO2-或-SO2NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。本發(fā)明還涉及式22的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1-R4和R7-R10如上述式13中定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9為-A-B，其中-A-為-SO2-或-SO2NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。本發(fā)明另外還涉及式37的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1-R4和R7-R10如上述式13中定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。本發(fā)明另外還涉及式40的化合物及其可藥用鹽和水合物其中R1-R4和R7-R10如上述式13中定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R4各自為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中至少一個(gè)不為氫。4.1定義以下定義用于異喹啉衍生物中“C1-C3烷基”是指包含1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C3烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基和異丙基?！癈1-C4烷基”是指包含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C4烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基?！癈1-C5烷基”是指包含1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C5烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基?！癈1-C8烷基”是指包含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C8烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基和異辛基?！癈1-C9烷基”是指包含1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C9烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基和異壬基?！癈1-C10烷基”是指包含1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C10烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基、新戊基、異己基、異庚基、異辛基、異壬基和異癸基?！癈2-C10烯基”是指包含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10烯基的例子包括但不限于乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、異戊烯、1-己烯、2-己烯、、3-己烯、異己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯、1-壬烯、2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、1-癸烯、2-癸烯、3-癸烯、4-癸烯和5-癸烯。“C2-C10炔基”是指包含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、異戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、異己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔和5-癸炔?！癈1-C4亞烷基”是指其中C1-C4烷基的氫原子之一被鍵代替的C1-C4烷基。C1-C4亞烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-?！癈1-C5亞烷基”是指其中C1-C5烷基的氫原子之一被鍵代替的C1-C5烷基。C1-C5亞烷基的例子包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-?！巴榛u代”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基中氫原子的一個(gè)或多個(gè)被-F、-Cl、-Br或-I代替。烷基鹵代的示例性例子包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)?！巴榛被笔侵溉缟隙x的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基中氫原子的一個(gè)或多個(gè)被-NH2代替。烷基氨基的示例性例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2NH2)?！鞍被榛笔侵?NH基團(tuán)，所述基團(tuán)的氮原子連接于如上定義的C1-C4烷基。氨基烷基的示例性例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3?！鞍被榛笔侵高B接于兩個(gè)如上定義的C1-C4烷基的氮原子。氨基二烷基的示例性例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2和-N(C(CH3)3)(CH3)?！胺蓟笔侵副交蜻拎せ?。芳基的例子包括但不限于苯基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。芳基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基、或-NO2?！胺蓟榛笔侵溉缟隙x的芳基，其中芳基的氫原子之一已經(jīng)被如上定義的C1-C5烷基代替。芳基烷基的示例性例子包括但不限于2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、4-丁基苯基、2-戊基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、4-仲丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基和4-叔丁基苯基。“芳基酰胺基”是指如上定義的芳基，其中芳基的氫原子之一已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)-C(O)NH2基團(tuán)代替。芳基酰胺基的示例性例子包括但不限于2-(H2N(O)C)-苯基、3-(H2N(O)C)-苯基、4-(H2N(O)C)-苯基、2-(H2N(O)C)-吡啶基、3-(H2N(O)C)-吡啶基和4-(H2N(O)C)-吡啶基?！巴榛s環(huán)”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經(jīng)被雜環(huán)代替。烷基雜環(huán)基的示例性例子包括但不限于-CH2CH2-嗎啉、-CH2CH2-哌啶、-CH2CH2CH2-嗎啉和-CH2CH2CH2-咪唑?！巴榛０坊笔侵溉缟隙x的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經(jīng)被-C(O)NH2基團(tuán)代替。烷基酰胺基的示例性例子包括但不限于-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH3)2CH2C(O)NH2。“鏈烷醇”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經(jīng)被羥基代替。鏈烷醇基團(tuán)的示例性例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CHCH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。“烷基羧基”是指如上定義的C1-C5烷基，其中C1-C5烷基的氫原子之一已經(jīng)被-COOH代替。烷基羧基的示例性例子包括但不限于-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH?！癗-酰胺基烷基”是指-NHC(O)-基團(tuán)，其中所述基團(tuán)的羰基碳原子連接于如上定義的C1-C5烷基。N-酰胺基烷基的示例性例子包括但不限于-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3?！棒弱０坊榛笔侵?C(O)NH-基團(tuán)，其中所述基團(tuán)的碳原子連接于如上定義的C1-C5烷基。羧酰胺基烷基的示例性例子包括但不限于-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NHC(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3。“亞芳基”為其中苯基的氫原子之一已經(jīng)被鍵代替的苯基。亞芳基可為鄰位、間位或?qū)ξ粯?gòu)型并且可未被取代或獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2?！癈3-C8碳環(huán)”為包含3-8個(gè)碳原子的非芳香的、飽和的、單環(huán)烴環(huán)。C3-C8碳環(huán)的示例性例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。C3-Cs碳環(huán)可未被取代或獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2?！半s環(huán)”是指其中1-4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地被N、O或S原子代替的5到10元芳香或非芳香碳環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)的示例性例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、異噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、異氮茚基和吲唑基。雜環(huán)基團(tuán)可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-C1-C5烷基、鹵代、-烷基鹵代、羥基、-O-C1-C5烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-OC(O)-(C1-C5烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2?！半s環(huán)胺”為具有1-4個(gè)環(huán)氮原子的如上定義的雜環(huán)。雜環(huán)胺的示例性例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、異噁唑基、苯并異噁唑基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、異氮茚基、吲唑基和嗎啉基；其各自可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代-N-(C1-C5烷基)、-C(O)-(C1-C5烷基)、-N-C(O)(C1-C4烷基)、-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C1-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-COOH、-C1-C5亞烷基-OC(O)-C1-C5烷基、-C1-C5亞烷基-C(O)O-C1-C5烷基、或未被取代或被一個(gè)或多個(gè)-C1-C10烷基、-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2或-NH2取代的雜環(huán)或C3-C8碳環(huán)?！胞u代”為-F、-Cl、-Br或-I?！爸黧w”為哺乳動(dòng)物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬、或非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。本發(fā)明還包括藥學(xué)組合物，其包括有效量的異喹啉衍生物和可藥用鹽載體。本發(fā)明包括當(dāng)作為可藥用前藥、水合鹽如可藥用鹽、或其混合物提供的異喹啉衍生物。代表性的”可藥用鹽”包括例如水溶性的和水不溶性的鹽例如乙酸鹽、amsonate(4，4-二氨基二苯基乙烯-2，2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、clavulariate、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸、fiunarate、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、glycollylarsanilate、六氟磷酸鹽、己基雷鎖酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽酯，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、suramate、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。當(dāng)用于異喹啉衍生物時(shí)，“有效量”為有效用于(a)治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病或(b)在體內(nèi)或體外細(xì)胞中抑制PARS的量。在本文中使用以下縮寫(xiě)，其具有以下所示的定義AcOH為乙酸，CEP為盲腸結(jié)扎和穿刺，DMEM為Dulbecco’sModifiedEagleMedium，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，DMSO為二甲基亞砜，EtOAc為乙酸乙酯，EtOH為乙醇，HEPES為4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，HPLC為高壓液相色譜法，LPS為脂多糖，MeCN為乙腈，MeOH為甲醇，MS為質(zhì)譜學(xué)，Ms為甲磺?；?甲烷磺?；?，NEt3為三乙胺，NMR為核磁共振，PBS為磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)，PARS為聚(ADP-核糖)合成酶，Py為吡啶，SDS為十二烷基硫酸鹽(鈉鹽)，STZ為鏈脲菌素，TCA為三氯乙酸，Tf為三氟甲磺?；?三氟甲烷磺?；?，TFA為三氟乙酸，THF為四氫呋喃，TLC為薄層色譜法，TNF為腫瘤壞死因子，TRIS為三(羥基甲基)氨基甲烷，和Ts為甲苯磺酰(對(duì)-甲苯磺?；?。使用異喹啉衍生物的方法本發(fā)明還包括抑制細(xì)胞中PARS的方法。PARS，又名聚(ADP-ribose)合成酶，PARP((聚(ADP核糖)聚合酶，EC2.4.99)和ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶(ADPRT，EC2.4.2.30)，為用于催化NAD+的ADP核糖殘基向受體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移的核酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括將細(xì)胞與足夠抑制細(xì)胞中PARS的量的異喹啉衍生物接觸。通常，可使用具有或能夠具有PARS活性、或能夠表達(dá)PARS的任何細(xì)胞。細(xì)胞可以以任何形式提供。例如，可以在體外、回體(exvivo)或體內(nèi)提供細(xì)胞?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中已知的任何方法測(cè)量PARS活性，例如在Banasiketal.，J.Biol.Chem.2671569-75(1991)中所述的方法。能夠表達(dá)PARS的細(xì)胞的說(shuō)明性例子包括但不限于肌肉、骨骼、齒齦、神經(jīng)、腦、肝、腎、胰腺、肺、心臟、膀胱、胃、結(jié)腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉、子宮、卵巢、前列腺、腱、骨髓、血液、淋巴、睪丸、陰道和贅生性細(xì)胞。本發(fā)明還提供抑制、預(yù)防、或治療主體的炎癥或炎性疾病的方法。炎癥可與炎性疾病有關(guān)。炎性疾病可起因于身體組織的炎癥。這些包括局部炎性反應(yīng)和全身炎癥。這種疾病的例子包括器官移植排斥、器官移植產(chǎn)生的復(fù)氧損傷(參見(jiàn)Gruppetal.，J.Mol.CellCardiol.31297-303(1999))，包括但不限于以下器官的移植心臟、肺、肝和腎；關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨再吸收增加有關(guān)的骨疾病；炎性腸疾病如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴雷特綜合癥、和克羅恩病(Crohn′sdisease)；炎性肺病如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、和慢性阻塞性氣道疾??；眼炎性疾病，包括角膜營(yíng)養(yǎng)不良、沙眼、盤(pán)尾絲蟲(chóng)病、眼色素層炎、交感性眼炎和內(nèi)眼炎；齒齦慢性炎性疾病，包括牙齦炎和牙周炎；肺結(jié)核；麻風(fēng)病；腎炎性疾病，包括尿毒癥并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎病。皮膚炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)神經(jīng)退行性病變和阿爾茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒或自身免疫腦炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥，其包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病如微量蛋白尿和進(jìn)行性糖尿病腎病、多發(fā)性神經(jīng)病、足壞疽、動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、單神經(jīng)病、自律神經(jīng)性病變、足潰瘍、關(guān)節(jié)問(wèn)題、和皮膚或粘膜并發(fā)癥如感染、脛骨色斑(shinspot)、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進(jìn)性壞死；免疫復(fù)合體型血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)；心臟炎性疾病，如心肌炎、缺血性心臟病、高膽甾醇血癥、和動(dòng)脈粥樣硬化；以及多種可具有顯著炎性組分的其它疾病，包括子癇前癥；慢性肝衰、腦和脊髓創(chuàng)傷、和癌癥。炎性疾病也可為身體的全身炎癥，例如格蘭氏陽(yáng)性休克或格蘭氏陰性休克、失血性休克或過(guò)敏性休克、或癌癥化療誘導(dǎo)的響應(yīng)前炎性細(xì)胞因子的休克如與前炎性細(xì)胞因子有關(guān)的休克。這種休克可通過(guò)例如癌癥治療時(shí)給藥的化療劑誘導(dǎo)。在一個(gè)實(shí)施方案中，由器官移植產(chǎn)生的復(fù)氧損傷在器官移植過(guò)程中發(fā)生。本發(fā)明還包括治療、預(yù)防、或抑制需要治療、預(yù)防、或抑制的主體的再灌注疾病的方法。該方法包括給藥在主體中足夠治療、預(yù)防或抑制再灌注疾病的量的異喹啉衍生物。再灌注是指在(如血管收縮或阻塞之后發(fā)生的)局部缺血之后血管中血流恢復(fù)的過(guò)程。再灌注疾病可在自然發(fā)生的急性發(fā)作如心肌梗塞、中風(fēng)之后產(chǎn)生，或在其中有意或無(wú)意地阻斷血管中血流的手術(shù)過(guò)程中產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，對(duì)主體給藥有效量的異喹啉衍生物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病、或用于抑制PARS活性、或這些活性中超過(guò)一種的藥學(xué)組合物。該組合物可適合于內(nèi)服并包括有效量的異喹啉衍生物和可藥用鹽載體。該衍生物特別有用，在于它們表現(xiàn)出極低的周?chē)拘?peripheraltoxicity)或沒(méi)有周?chē)拘?。異喹啉衍生物可以足夠治療或預(yù)防主體的炎性疾病或再灌注疾病和/或預(yù)防其發(fā)展的量給藥?？梢酝ㄟ^(guò)治療劑的任何給藥方式完成異喹啉衍生物的給藥。這些方式包括系統(tǒng)或局部給藥，例如口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、腸胃外給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、陰道給藥、頰給藥、直腸給藥或局部給藥的給藥方式。取決于預(yù)定的給藥方式，組合物可為固體、半固體或液體劑型，諸如例如可注射劑、片劑、栓劑、丸劑、定時(shí)釋放型膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、粉末、液體、懸浮液等，優(yōu)選為單位劑量并符合常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐。同樣，它們也可以靜脈內(nèi)(小球和輸注給藥)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射形式給藥，都使用藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的形式。示例性的藥學(xué)組合物為包括異喹啉衍生物和可藥用鹽載體的片劑和膠囊，可藥用鹽載體例如a)稀釋劑，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和/或聚乙二醇；用于片劑的還有c)粘合劑，如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成的樹(shù)膠如阿拉伯膠、黃芪膠或海藻酸鈉、蠟和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望還有d)崩解劑，如淀粉、瓊脂、甲基纖維素、斑脫土、黃原膠、褐藻酸及其鈉鹽、或起泡合劑；和/或e)吸收劑、著色劑、香味素和甜味劑。液體組合物，特別是可注射的組合物可通過(guò)例如溶解、分散等制備。例如，將異喹啉衍生物溶解于或混合于可藥用溶劑如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，從而形成可注射的等滲溶液或懸浮液。還可將異喹啉衍生物配制為栓劑，其可使用聚烷撐二醇如丙二醇作為載體從脂肪乳劑或懸浮劑制備。異喹啉衍生物也可以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)給藥，如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層小囊。脂質(zhì)體可由多種磷脂形成，包括膽固醇、硬脂酰胺或磷酯酰膽堿。在一些實(shí)施方案中，如美國(guó)專(zhuān)利5,262,564中所述，用藥物的水溶液將脂質(zhì)組分膜水合以形成包封藥物的脂質(zhì)層。異喹啉衍生物也可通過(guò)使用單克隆抗體作為結(jié)合異喹啉衍生物分子的專(zhuān)用載體給藥。異喹啉衍生物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥乙基天冬酰胺(aspanamide)酚、或棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴(lài)氨酸。此外，異喹啉衍生物可偶聯(lián)于可用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的一類(lèi)生物降解性聚合物，例如聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩性的水凝膠嵌段共聚物。非腸道可注射給藥通常用于皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射和輸注?？勺⑸鋭┛梢猿Ｒ?guī)的方式制備，作為液體溶液或懸浮液或在注射之前適用于溶于液體中的固體形式。一個(gè)用于腸胃外給藥的實(shí)施方案使用美國(guó)專(zhuān)利3,710,795的緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入法，所述參考文獻(xiàn)被并入本文作為參考。該組合物可經(jīng)過(guò)滅菌或包含無(wú)毒量的助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、pH緩沖劑、和其它物質(zhì)，包括但不限于乙酸鈉或油酸三乙醇胺酯。另外，它們也可包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)?？煞謩e根據(jù)常規(guī)的混合、造粒或包衣方法制備組合物，并且本發(fā)明的藥學(xué)組合物可包含以重量計(jì)或以體積計(jì)為約0.1％到約99％，優(yōu)選約1％到約70％的異喹啉衍生物。使用異喹啉衍生物的給藥方案根據(jù)多種因素選擇，包括患者的類(lèi)型、物種、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；要治療狀況的嚴(yán)重程度；患者的腎或肝功能；和使用的具體異喹啉衍生物。本領(lǐng)域普通的醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定和開(kāi)處方用于預(yù)防、對(duì)抗或抑制狀況進(jìn)展所需的藥物有效量。當(dāng)用于所述作用時(shí)，本發(fā)明的有效劑量為每天約0.05來(lái)約1000mg異喹啉衍生物。體內(nèi)或體外使用的組合物可包含約0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg的異喹啉衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為可以刻痕的片劑形式。有效的血漿異喹啉衍生物水平可為每千克體重每天約0.002mg到約50mg。異喹啉衍生物可以單個(gè)日劑量給藥，或?qū)⑷談┝糠譃槊刻靸?、三或四次的劑量給藥。此外，異喹啉衍生物可以通過(guò)局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體以鼻內(nèi)形式給藥，或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的經(jīng)皮皮膚貼片形式通過(guò)經(jīng)皮途徑給藥。對(duì)于以經(jīng)皮給藥系統(tǒng)給藥，在整個(gè)給藥方案中，劑量給藥可為持續(xù)的而不是間歇性的。其它示例性的局部制劑包括霜?jiǎng)?、膏劑、洗液、氣溶膠噴霧劑和凝膠劑，其中異喹啉衍生物的濃度以w/w或w/v計(jì)為約0.1％到約15％。制備異喹啉衍生物的方法用于制備異喹啉衍生物的合成路線的例子在以下實(shí)施例中闡述并概括在圖解1-10中。以下圖解1說(shuō)明制備其中X為-CH2-和R5為O的式(I)的異喹啉衍生物的方法。圖解1其中化合物8a-8af如下b.R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基r.R＝-N(CH2CH2OH)2c.R＝4-CH2CO2OH-哌嗪-1-基s.R＝-NHCH2CH2CNd.R＝咪唑-1-基t.R＝-NHC(NH)NH2e.R＝L-脯氨醇u.R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]f.R＝嗎啉-4-基v.R＝-NH[4-(N-嗎啉)苯基]g.R＝NHCH2CH2NMe2w.R＝-NHCH2CH2(4-N-芐基哌啶)h.R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基x.R＝-NHCH2CH2(噻吩基)i.R＝NHCH2CH2N-吡啶-1-基y.R＝-NH[1-(4-氮雜苯并咪唑)]j.R＝NHCH2CH2-嗎啉-4-基z.R＝-NH[1-(4-(2′-吡啶基)哌嗪)]k.R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氫吡咯烷-1-基)aa.R＝NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2l.R＝NHCH2CH2CH2-嗎啉-4-基ab.R＝-NH[1-(4-芐基哌嗪)]m.NHCH2CH2CH2-(四氫吡咯烷-1-基)ac.R＝-NH2Ad.n.R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基R＝-NHCH2CH2Pho.R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)ae.R＝-NHCH2CH2[4-OMe(苯基)]p.R＝N(CH2CH2NEt2)2af.R＝-NHC(O)(N-嗎啉)5，6-二氫-5，11-二酮-11H-異喹啉(2)通過(guò)使化合物1(AldrichChemical，Milwaukee，WI)與氨在甲醇中反應(yīng)制備。(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3a)通過(guò)使2與NaBH4在乙醇中反應(yīng)制備。(±)11-羥基-11-甲基-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(3b)通過(guò)使2與MeMgI反應(yīng)制備。(±)11-羥基-11-(間甲氧基苯基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3c)使用m-MeO-C6H4MgI從2制備。(±)11-N，N-二甲基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5a)使用氯乙酰氯與3a反應(yīng)隨后與二甲胺反應(yīng)制備。類(lèi)似地制備(±)11-N，N-二乙基氨基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5b)、(±)11-N-(哌啶-1-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5d)、(±)11-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5c)、(±)11-N-(嗎啉-4-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(5e)。(+)11-N-(嗎啉-4-基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)也從(±)11-溴-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(4b)制備。5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(6)通過(guò)使用CF3COOH/三乙基硅烷還原5，6-二氫-5，11-二酮-11H-異喹啉(2)或(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(3a)制備。9-氯磺?；?5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(7)通過(guò)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(6)的氯磺?；苽?。9-[N-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8a)從9-氯磺?；?5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(7)和N-甲基哌嗪制備。類(lèi)似地制備9-[N-(4-甲氧甲?；鶃喖谆哙?1-基)磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8b)、9-[N-4-(2-羥基乙基哌嗪-1-基)-磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8c)、9-[N-(咪唑-1-基)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-異喹啉(8d)、9-[N-(2-羥基prolinyl)磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8e)、9-[N-嗎啉磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8f)、9-[N-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8g)、9-[N-(2-[哌啶-1-基]乙基)-氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8h)、9-[N(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2c]異喹啉(8i)、9-[N-(2-[嗎啉-4-基]乙基)-氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(8j)、9-[N-(2-[N-甲基四氫吡咯烷-1-基]乙基)氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8k)、9-[N-(3-[嗎啉-4-基]丙基)-氨基磺酰基]-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2c]異喹啉(8l)、9-[N-(3-[四氫吡咯烷-1-基]丙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-C]異喹啉(8m)、9-[N-(3-[咪唑-1-基]丙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-C]異喹啉(8n)、9-[N[3-(4-甲基哌嗪-1-基]丙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2C]異喹啉(8o)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二乙基氨基]乙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2-c]異喹啉(8p)、9-[N，N-二-(2-[N，N-二甲基氨基]乙基)氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-1H-茚并-[1，2-c]異喹啉(Sq)、和9-[N，N-二(2-[N，N-二羥基乙基氨基]乙基)-氨基磺?；鵠-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并-[1，2c]異喹啉(8r)?？墒褂眠m當(dāng)?shù)陌分虚g體通過(guò)上述制備8a-8r的化合物的方法制備化合物8s-8af。圖解2說(shuō)明制備式8ag-8ao的末端羧酸化合物的方法。該方法包括使磺酰氯7與氨基酸烷基酯在堿(優(yōu)選三乙胺)的存在下反應(yīng)，得到中間體末端羧酸烷基酯，然后用堿如氫氧化鈉將其水解，得到相應(yīng)的末端羧酸。圖解2ag.R＝-NHCH2COOHah.R＝-NH(CH2)2COOHal.R＝-NH(CH2)3COOHaj.R＝-NH(CH2)4COOHak.R＝-NH(CH2)5COOHal.R＝-NHCH(CH2COOH)COOHam.R＝-NHCH((CH2)2COOH)COOHan.R＝-NHCH((CH2)4NH2)COOHao.R＝-NHCH(CH2OH)COOH其中R′為-烷基羧基、-烷基氨基或-鏈烷醇；R″為-C1-C6烷基；和n為1到6的整數(shù)。制備9-磺酰胺羧酸衍生物的通用方法9-磺酰胺基羧酸酯的制備向式41或42的酯在CH2Cl2中的0.5M溶液中加入化合物7(1.0eq)并攪拌所得混合物5分鐘。然后加入三乙胺(約5eq)并在室溫下攪拌得到的反應(yīng)和用TLC或HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直到完成。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用MeOH洗滌固體得到中間體9-磺酰胺基羧酸酯，其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。酯水解向9-磺酰胺羧酸酯在乙醇中的約0.5M溶液中加入約3.0N的氫氧化鈉水溶液(約5.0eq)，如有必要將所得反應(yīng)回流和用TLC或HPLC監(jiān)測(cè)直到完成。用約1.0NHCl將反應(yīng)混合物中和到約pH7.0，并用EtOAc萃取中和的反應(yīng)混合物兩次。將合并的EtOAc層順序地用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗的殘余物，其通過(guò)急驟柱色譜法純化得到所需的9-磺酰胺羧酸化合物。在其中磺酰胺具有叔丁基酯基時(shí)，可使用純TFA進(jìn)行酸水解。在以下圖解3中說(shuō)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)將式11的化合物和式12的化合物在堿存在下、在足以產(chǎn)生式13的化合物的時(shí)間和溫度下接觸制備通式13的異喹啉衍生物。圖解3其中R1-R4和R7-R10如上述式(I)中的定義；和Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rb為-Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb和Rd都是-Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式12的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式12的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約1到約1當(dāng)量的式12的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約1到約10當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約3到約7當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約5到約6當(dāng)量的堿。用于圖解3中的適當(dāng)?shù)膲A為有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為三乙胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為碳酸鉀。圖解3的方法可在溶劑的存在下進(jìn)行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為乙腈。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為DMF。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中溶劑不是水，溶劑基本上為無(wú)水的，即包括少于約1％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法進(jìn)行約0.5小時(shí)到約48小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法進(jìn)行約3小時(shí)到約36小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法進(jìn)行約8小時(shí)到約24小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法進(jìn)行約15小時(shí)到約20小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法在約0℃到約200℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法在約25℃到約150℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解3的方法在約50℃到約100℃的溫度下進(jìn)行。制備式13的化合物的通用方法向式11高鄰苯二酸酐(約1當(dāng)量)在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嬷械娜芤褐屑尤胧?2的化合物(約1到約2eq)，隨后加入適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺(約1到約5eq)。攪拌所得反應(yīng)約1小時(shí)，此時(shí)出現(xiàn)有色的沉淀物。然后加熱回流反應(yīng)約20小時(shí)，冷卻到室溫并過(guò)濾。用乙腈洗滌收集的固體并在真空下干燥，得到式13的化合物。圖解4從5-氯-11H-茚并[1，2c]異喹啉(14)制備酰胺衍生物2-二甲基氨基-N-(5-氧代-5，11-二氫-6H-茚并[1，2c]異喹啉-2-基)-乙酰胺(17)。將化合物14硝化得到硝基化合物15，使用甲酸銨將其還原得到胺16，將其衍生為乙酰胺17，隨后用氯乙酰胺中間體胺化。通過(guò)化合物14的溴化制備2-溴-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(18)。圖解5說(shuō)明制備氧取代的式(I)的異喹啉衍生物的方法，其中R5和X為氧。圖解5其中R1-R5如上述式(I)中的定義；Ra的每種情況獨(dú)立地為C1-C3烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-OTs或-OTf；R’為-C1-C10烷基、-鏈烷醇或烷基羧基；和R”為-C1-C10烷基、芳基、雜環(huán)、鏈烷醇或烷基羧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb為-Br。在上述圖解5說(shuō)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)包括將式20的化合物與式21的化合物在堿的存在下、在足以產(chǎn)生式22的化合物的時(shí)間和溫度下接觸的方法制備式22的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式21的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式20的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式21的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式20的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式21的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式20的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式21的化合物使用約1到約10當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式21的化合物使用約3到約7當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式21的化合物使用約5到約6當(dāng)量的堿。用于該方法的適當(dāng)?shù)膲A為有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為三乙胺。該方法可在溶劑的存在下進(jìn)行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為乙腈。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑基本上為無(wú)水的，即包括少于約1％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法進(jìn)行約1小時(shí)到約96小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法進(jìn)行約18小時(shí)到約72小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法進(jìn)行約24小時(shí)到約48小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法在約25℃到約200℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法在約50℃到約150℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法在約75℃到約125℃的溫度下進(jìn)行。圖解6說(shuō)明用于制備本發(fā)明的氮取代的異喹啉衍生物的方法。圖解6在以下圖解7中說(shuō)明的選擇性的實(shí)施方案中，通過(guò)包括使式36的化合物與式11或式20的化合物在堿的存在下、在足以產(chǎn)生式37的化合物的時(shí)間和溫度下接觸的步驟的方法制備通式37的氮取代的異喹啉衍生物。圖解7其中R1-R4和R7-R10如上述式(I)中的定義；Ra在每種情況中獨(dú)立地為C1-C3烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-Ots或-OTf，和Rc為C1-C3烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb為-Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為甲基和Rb為-Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rc為甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式11的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式11的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式11的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式20的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式20的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式20的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式36的化合物使用約1到約10當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約3到約7當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式11的化合物使用約5到約6當(dāng)量的堿。用于該方法的適當(dāng)?shù)膲A為有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為三乙胺。圖解7的方法可在溶劑的存在下進(jìn)行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為乙腈。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑基本上為無(wú)水的，即包括少于約1％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，圖解7的方法進(jìn)行約1小時(shí)到約96小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解7的方法進(jìn)行約18小時(shí)到約72小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解7的方法進(jìn)行約24小時(shí)到約48小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解7的方法在約25℃到約200℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解7的方法在約50℃到約150℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解7的方法在約75℃到約125℃的溫度下進(jìn)行。制備式37的化合物的通用方法從高鄰苯二酸酯在惰性氣氛下，向式20的高鄰苯二酸酯(約1eq)和式36的N-?；彴被郊纂?約1到約2eq)在溶劑如DMF的溶液中加入堿(約5eq)如碳酸鉀，并在約100℃攪拌反應(yīng)約48小時(shí)，然后冷卻到室溫。然后將反應(yīng)混合物傾入到約1N氫氧化鈉中并用EtOAc萃取得到的溶液。用約1NHCl、飽和氯化鈉水溶液順序地洗滌EtOAc層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。使用溫?zé)岬募妆饺芙獾玫降臍堄辔锊⒌玫降娜芤豪鋮s到室溫，用正己烷沉淀。過(guò)濾固體沉淀物，用正己烷洗滌并在50℃真空烘箱中干燥72h，得到式36的化合物。以下在圖解8中描述圖解7中有用的中間體苯基酰胺36的合成。在該方法中，在酸的存在下，使用?；然蛩狒；?8的氰基苯胺化合物的胺基。圖解8其中R7-R10如上述式(I)中的定義；和Rc為C1-C3烷基。用于圖解8的方法中的適當(dāng)?shù)乃岚ǖ幌抻诹蛩岷土姿?。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為硫酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rc為甲基。圖解8的方法可在溶劑的存在下進(jìn)行，包括但不限于乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、或其混合物。制備式36的化合物的通用方法在90℃下向式38的化合物(約1eq)在乙酸酐(約6eq)的溶液中加入1滴硫酸(催化)并在約90℃攪拌所得反應(yīng)約2h，然后在室溫靜置約12h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并攪拌得到的溶液約2h，然后使用1N氫氧化鈉將溶液中和到約pH7.0。過(guò)濾所得沉淀物，用水(約4x)洗滌并真空干燥約72h，得到式36的化合物在圖解9中說(shuō)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)包括使式39的化合物與式11a或式20的化合物在堿的存在下、在足以產(chǎn)生式40的化合物的時(shí)間和溫度下接觸的步驟的方法制備通式40的硫取代的異喹啉衍生物。圖解9R1-R4和R7-R10如上述式(I)中的定義；Ra在每種情況中獨(dú)立地為C1-C3烷基；Rb為-Cl、-Br、-I、-OMs、-Ots或-OTf，和Rd為-H或Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb為-Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為甲基和Rb為-Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd為-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rd為-Br。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式11a的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式11a的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式11a的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式11a的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式11a的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式11a的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式20的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式20的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式20的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約1到約10當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約3到約7當(dāng)量的堿。在另一個(gè)實(shí)施方案中，約每1當(dāng)量的式39的化合物使用約5到約6當(dāng)量的堿。用于圖解9的方法的適當(dāng)?shù)膲A為有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑；和無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿為三乙胺。圖解9的方法可在溶劑的存在下進(jìn)行，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為DMF。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為乙腈。在一個(gè)實(shí)施方案中，圖解9的方法進(jìn)行約1小時(shí)到約120小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解9的方法進(jìn)行約24小時(shí)到約96小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解9的方法進(jìn)行約60小時(shí)到約80小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解9的方法在約0℃到約200℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解9的方法在約25℃到約150℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，圖解9的方法在約50℃到約100℃的溫度下進(jìn)行。制備式40的化合物的通用方法從高鄰苯二酸酐在惰性氣氛下，在攪拌下，將適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嬷械氖?9的巰基芐腈(約1.0eq)和式11a的高鄰苯二酸酐(約2.0eq)溶液加熱直到所有的反應(yīng)物溶解。加入適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺(約1到約5eq)，并使反應(yīng)在約90℃攪拌約72小時(shí)，然后冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物并用甲醇洗滌收集的固體，然后在約50℃的真空烘箱中干燥，得到式40的化合物。從高鄰苯二酸酯在惰性氣氛下，在攪拌下，將適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嬷械氖?9的巰基芐腈(約1.0eq)和式20的高鄰苯二酸酯(約2.0eq)溶液加熱直到所有的反應(yīng)物溶解。加入適當(dāng)?shù)膲A如三乙胺(約1到約5eq)，并使反應(yīng)在約90℃攪拌約72小時(shí)，然后冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物并用甲醇洗滌收集的固體，然后在約50℃的真空烘箱中干燥，得到式40的化合物。以下圖解10說(shuō)明用于制備其中X為-N(SO2Y)-、和R1-R9以及Y如上述式(I)異喹啉衍生物中的定義的式(I)的異喹啉衍生物的方法。圖解10式(I)的異喹啉衍生物，其中X為-N(SO2Y)-可通過(guò)在氫化鈉的存在下，使式41的溴代中間體與式42的芳腈反應(yīng)使用一鍋燴偶聯(lián)/環(huán)化方法制備其中X為-N(SO2Y)-的式(1)的異喹啉衍生物。式41和42的中間體可使用有機(jī)合成領(lǐng)域公知的技術(shù)從市售的起始材料制備。以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，其不限制權(quán)利要求中描述的本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例說(shuō)明示例性異喹啉衍生物的合成并表明其在治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病中的有用性。5.實(shí)施例實(shí)施例1示例性異喹啉衍生物的制備a)通用方法使用Varian300MHz光譜儀得到質(zhì)子核磁共振譜，化學(xué)位移值(δ)單位為百萬(wàn)分之一(ppm)。TLC使用預(yù)涂硅膠60F-254的薄層色譜板進(jìn)行，制備TLC使用預(yù)涂的Whatman60ATLC板進(jìn)行。所有的中間體和最終化合物根據(jù)1HNMR和MS數(shù)據(jù)表征。b)5，6-二氫-5，11-二酮-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(2)的制備將攪拌的1(55g，0.22mol)在NH3/MeOH(7.0N，700mL)中的懸浮液回流24h。然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過(guò)濾，用甲醇洗，得到46g橙色的上述標(biāo)題產(chǎn)物，84％收率。1HNMR(DMSO-d6)δ7.48-7.61(m，4H)，7.80-7.88(m，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(d，J＝7.5Hz，1H)，13.05(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ106.33，121.63，122.94，123.27，124.80，128.45，132.17，133.60，134.03，134.68，134.68，134.81，137.09，156.41，163.76，190.57；MS(ES-)m/z246.2(M-1)；元素分析C16H9NO2C，77.72；H，3.67；N，5.67；實(shí)測(cè)值C，77.54；H，3.69，N，5.69。c)(±)11-羥基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3a)的制備在室溫下，在30分鐘內(nèi)，向攪拌的2(2.5g，0.01mol)在EtOH(25mL)的懸浮液中少量多次加入NaBH4(3.75g，0.1mol)。再攪拌反應(yīng)混合物2h，任何冷卻到0℃。然后將其與10％HCl(10％溶液)研磨。過(guò)濾所得固體沉淀物并用水和甲醇洗，得到3a(2.326g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ5.58(d，J＝8.1Hz，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.89(m，6H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，12.29(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ77.44，118.81，120.15，124.28，125.04，125.67，126.34，128.46，128.64，128.95，133.27，135.62，136.12，139.93，148.55，163.69；MS(ES+)m/z250.1(M+1)；元素分析C6H11NO2C，77.10；H，4.45；N，5.62。實(shí)測(cè)值C，77.01，H，4.57，N，5.59。類(lèi)似地，通過(guò)將2分別與MeMgI和m-MeO-C6H4MgBr反應(yīng)制備化合物(±)11-羥基-11-甲基-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(3b)和(±)11-羥基-11-(2-甲氧基苯基)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2c]異喹啉(3c)。d)11-取代的5，6-二氫-5-氧代-1H-茚并[1，2-c]異喹啉(5a-e)的制備5aR＝NMe25bR＝NEt25cR＝-哌啶-4-基5dR＝-N-甲基-哌嗪-4-基5eR＝-嗎啉-1-基在0℃下向攪拌的3a(0.5g，2mmol)在吡啶(10mL)中的懸浮液中加入氯乙酰氯(0.81g，0.006mol)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌24h。然后將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并用EtOAc萃取。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，得到粗的化合物4a，其進(jìn)一步用二甲胺處理并在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并用10％HCl處理。然后用飽和NaHCO3水溶液將得到的混合物堿化并過(guò)濾所得固體，得到所需的產(chǎn)物5a。1HNMR(DMSO-D6)δ2.31(s，6H)，5.00(s，1H)，7.28-7.45(m，3H)，7.68-7.73(m，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.1Hz，1H)，12.26(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ68.09，116.28，120.52，124.58，125.74，126.27，126.34，127.68，128.64，133.02，136.27，144.45，163.80；MS(ES+)m/z277.2(M+1)。通過(guò)如上過(guò)程，使4a分別與二乙胺、哌嗪、N-甲基哌啶和嗎啉反應(yīng)制備以下化合物(±)11-二乙基氨基-5，6-二氫-5-氧代-1H-茚并[1，2-c]異喹啉(5b)、(±)11-哌嗪-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5c)、(±)1-(N-甲基哌嗪)-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5d)、和(±)11-嗎啉-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)。e)(±)11-嗎啉-5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(5e)的制備在室溫下，向攪拌的3a(0.6g，2.4mmol)在三氟乙酸(5mL)中的懸浮液中加入三溴化磷(1.0M的CH2Cl2溶液，3mL)，并攪拌反應(yīng)混合物8h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并過(guò)濾所得固體，得到溴代化合物4b(0.61g，76％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.35-7.50(m，3H)，7.61(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H，12.41(s，1H)；13NMR(DMSO-d6)δ52.06，79.35，114.43，120.56，123.58，125.27，125.50，126.68，128.55，128.86，129.66，133.73，135.91，136.61，141.39，143.95，163.74。將化合物4b(0.5g)懸浮在MeOH(10mL)中，在室溫下用過(guò)量的嗎啉(約5.0eq)處理并在60℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并用乙酸乙酯(40mL)稀釋。分離有機(jī)層并萃取到稀鹽酸(10％溶液)中，然后用飽和的NaHCO3水溶液堿化水層并過(guò)濾所得固體沉淀物，干燥，得到化合物5e(0.46g，90％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.56(m，4H)，3.49(m，4H)，5.04(s，1H)，7.31-7.45(m，3H)，7.65-7.76(m，2H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20-8.24(m，2H)，12.29(s，1H)；13CNMR(DMSO-D6)δ49.36，67.62，68.11，115.20，120.60，124.47，125.84，126.34，126.41，127.76，128.30，128.72，133.09，136.30，138.96，140.35，144.44，163.67。f)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(6)的制備方法I在室溫下，向攪拌的3a(0.35g，1.4mmol)在三氟乙酸(10mL)中的懸浮液中加入三乙基硅烷(0.812g，7mmol)，并攪拌反應(yīng)混合物24h。真空蒸發(fā)三氟乙酸并向得到的粗產(chǎn)物中加入EtOAc。過(guò)濾所得固體并用H2O和EtOAc洗，得到上述標(biāo)題化合物6(0.285g，87％)。1HNMR(DMSO-D6)δ3.89(s，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，12.31(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ33.51，116.50，120.19，124.01，125.51，125.55，126.42，127.50，127.68，128.56，133.45，136.39，137.53，140.18，143.80，163.46；MS(ES)m/z232.1(M-1)；元素分析C16H11NOC，82.38；H，4.75；N，6.00。實(shí)測(cè)值C，81.79；H，4.45，N，5.99。方法II在室溫下，向攪拌的2(40g，0.16mol)在三氟乙酸(2.5L)中的懸浮液中少量多次加入三乙基硅烷(94g，0.8mol)，攪拌反應(yīng)混合物96小時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中使用TLC(洗脫劑5％MeOH/CH2Cl2)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上，過(guò)濾，用大量的H2O和MeOH洗并在真空中干燥，得到上述標(biāo)題化合物6(33.1g，88％)，其光譜數(shù)據(jù)與方法I中得到的化合物6樣品的數(shù)據(jù)相同。g)9-氯磺?；?5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(7)的制備在0℃下將化合物6(40g，0.17mol)少量多次加入到氯磺酸(112mL，1.71mol)中，并使反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌2h。將反應(yīng)混合物慢慢地傾倒在冰上并過(guò)濾所得黃色固體，用水和EtOAc充分洗滌并真空干燥，得到上述標(biāo)題產(chǎn)物7(52g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，IH)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)；元素分析C16H12ClNO4SC，54.94；H，3.46；N，4.00；實(shí)測(cè)值C，55.28；H，3.43，N，3.68；Karl-Fisher，2.95。h)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉的9-磺酰胺基衍生物(8a-af)的制備a.R＝4-甲基-哌嗪-1-基q.R＝-NN(CH2CH2NMe2)2b.R＝4-CH2CO2Me-哌嗪-1-基r.R＝-N(CH2CH2OH)2c.R＝4-CH2CO2OH-哌嗪-1-基s.R＝-NHCH2CH2CNd.R＝咪唑-1-基t.R＝-NHC(NH)NH2e.R＝L-脯氨醇u.R＝-NH[4-(1，2，4-三唑)]f.R＝嗎啉-4-基v.R＝-NH[4-(N-嗎啉)苯基]g.R＝NHCH2CH2NMe2w.R＝-NHCH2CH2(4-N-芐基哌啶)h.R＝NHCH2CH2-哌啶-1-基x.R＝-NHCH2CH2(噻吩基)i.R＝NHCH2CH2N-吡啶-1-基y.R＝-NH[1-(4-氮雜苯并咪唑)]j.R＝NHCH2CH2-嗎啉-4-基z.R＝-NH[1-(4-(2′-吡啶基)哌嗪)]k.R＝NHCH2CH2-(2-N-Me-四氫吡咯烷-1-基)aa.R＝NHCH2CH2N[CH2CH2OH]2l.R＝NHCH2CH2CH2-嗎啉-4-基ab.R＝-NH[1-(4-芐基哌嗪)]m.NHCH2CH2CH2-(四氫吡咯烷-1-基)ac.R＝-NH2Ad.n.R＝NHCH2CH2CH2-咪唑-1-基R＝-NHCH2CH2Pho.R＝NHCH2CH2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)ae.R＝-NHCH2CH2[4-OMe(苯基)]p.R＝N(CH2CH2NEt2)2af.R＝-NHC(O)(N-嗎啉)方法I向攪拌的3-(4-嗎啉)-1-丙胺(17.28g，0.12mol)在EtOAc中的懸浮液中加入飽和NaHCO3水溶液(300mL)，并攪拌混合物15min。然后在室溫下少量多次引入化合物7(4.0g，0.012mol)。攪拌反應(yīng)混合物24h；過(guò)濾并用H2O、EtOAc和MeOH洗；在MeOH中回流30min；趁熱過(guò)濾；并用甲醇洗，得到化合物8l，為游離堿(2.33g，44％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.47-1.52(m，2H)，2.16-2.21(m，4H)，2.47-2.48(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.23(m，4H)，4.02(s，2H)，7.49-7.58(m，1H)，7.78-7.82(m，3H)，7.97(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)。通過(guò)方法I還制備了8d、8g、8h、8j、8l、8m-8r的游離堿，但是分別用咪唑、2-二甲氨基乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-嗎啉基)-乙胺、3-(N-嗎啉基)丙胺、3-(N-四氫吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)-丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)-丙胺、二(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二(2-(二甲氨基)-乙基)胺和二(2-羥基乙基)胺代替3-(4-嗎啉)-1-丙胺。方法II向攪拌的3-(4-嗎啉)-1-丙胺(4.250g)在CH2Cl2(100mL)中的懸浮液中加入7(1.950g，5.89mmol)并攪拌得到的混合物5分鐘。隨后，加入三乙胺(3mL)并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24h。之后收集沉淀物并用MeOH(2×100mL)洗，將粗的固體產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中。用MeOH(200mL)稀釋?zhuān)訜峄亓?0min并趁熱過(guò)濾。用MeOH(200mL)洗滌得到的濾餅得到所需的產(chǎn)物，為8l的游離堿(1.460g，56％)。使用方法II制備化合物8a-r的游離堿，但是分別用約一當(dāng)量的咪唑、2-二甲氨基乙胺、2-(N-哌啶基)-乙胺、2-(N-嗎啉基)-乙胺、3-(N-嗎啉基)-丙胺、3-(N-四氫吡咯烷基)-丙胺、3-(N-咪唑基)丙胺、3-(N-(4-甲基哌嗪基)丙胺、二(2-(二乙基氨基)-乙基)胺、二(2-(二甲氨基)-乙基)胺和二(2-羥基乙基)胺代替3-(4-嗎啉)-1-丙胺。k)8l的甲磺酸鹽的制備在0℃下，將游離堿8l(1.0g)加入到甲磺酸(10mL)并使所得混合物升溫到室溫，然后攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒到冷的MeOH(100mL，-10℃到0℃)中并過(guò)濾沉淀的固體，用MeOH(100mL)洗并真空干燥。然后將干燥的固體溶解于水(100mL)中，過(guò)濾并凍干，得到甲磺酸鹽一水合物鹽8l(1.020g，84％)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.75-1.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，3.36(d，J＝12.3Hz，2H)，3.61(t，J＝11.4Hz，2H)，3.94(d，J＝12.9Hz，2H)，4.03(s，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，9.59(s，1H)，12.42(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ24.27，33.86，51.89，54.51，64.02，119.70，120.39，123.53，126.09，126.45，128.63，133.66，135.80，138.71，141.21，144.57，163.29；元素分析C24H31N3O4S2C，52.06；H，5.46；N，7.59，Karl-Fisher，3.36。實(shí)測(cè)值C，51.85；H，5.35，N，7.30，Karl-Fisher，4.32。類(lèi)似地，分別用約一當(dāng)量的HCl、H2SO4、和CH3COOH代替甲磺酸制備8l的HCl、H2SO4、CH3COOH、和琥珀酸鹽。l)5，6-二氫-5-氧代-11H-茚并[1，2-c]異喹啉(13a)的制備向高鄰苯二酸酐(324mg，2.0mmol)在乙腈(15mL)的溶液中加入2-氰基溴芐(431mg，2.0mmol，1.0eq)和三乙胺(5mL)。在室溫下在惰性氣氛下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后出現(xiàn)黃色沉淀。然后加熱反應(yīng)混合物回流18h并過(guò)濾所得白色沉淀，用乙腈(3×8mL)洗滌并在真空下干燥，得到化合物13a，為白色結(jié)晶固體。收率150mg(32％)。m)α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)的制備將高鄰苯二酸二甲酯(19a)(83.1g)溶解于二氯甲烷(2L)中并加入N-溴代琥珀酰亞胺(121g，1.7eq)。用500瓦特石英-鹵素?zé)糨椛涞玫降膽腋∫?8h，使反應(yīng)混合物回流。然后順序地用飽和碳酸氫鈉水溶液(4L)、飽和亞硫酸氫鈉水溶液(2L)、和飽和氯化鈉水溶液(2L)洗滌反應(yīng)混合物。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相，同時(shí)加入少量二氧化硅以除去極性雜質(zhì)。過(guò)濾有機(jī)相并在真空下濃縮，得到化合物20a，為暗橙色油狀物。收率120.3g(100％)。n)8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(22a)的制備通過(guò)加熱在乙腈(6mL)中溶解α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)(1.16g)和2-羥基-5-甲氧基芐腈(0.6g，4mmol，1eq)。然后加入三乙胺(5.6mL，10eq)并在惰性氣氛下加熱回流反應(yīng)48h，然后冷卻到室溫。用飽和碳酸氫鈉(40mL)稀釋反應(yīng)混合物并攪拌得到的懸浮液2h，然后過(guò)濾。順序地用1NHCl(2×50mL)、乙腈(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)洗滌濾餅，然后在50℃的真空烘箱中干燥三天，得到化合物22a，為白色固體。收率0.81g(76％)。o)8-羥基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(23a)的制備用冰浴冷卻8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(22a)(5.0g)，在穩(wěn)定的氮?dú)馕锪飨录尤肴寤?1M的二氯甲烷溶液，95mL，95mmol，5eq)。反應(yīng)在惰性氣氛下加熱回流兩小時(shí)，然后冷卻到室溫并傾入到水(150mL)中。攪拌得到的懸浮液1h，過(guò)濾，并用水(2×200mL)洗滌固體。然后在加熱下用5N氫氧化鈉(600mL)稀釋固體。使用冰浴將得到的溶液冷卻到0℃并用濃鹽酸酸化溶液到pH1。真空過(guò)濾所得沉淀物，并順序地用水(3×300mL)和乙醚(300mL)洗滌固體，然后使用50℃的真空烘箱干燥過(guò)夜，得到化合物23a，為灰色固體，收率4.74g(100％)。p)3-亞硝基-2-苯基吲哚(28)的制備將2-苯基吲哚(27)(25gm，0.129mol)在乙酸(250mL)中的溶液冷卻到18℃，滴加亞硝酸鈉(8g，0.115mol)的水(10mL)溶液同時(shí)保持反應(yīng)溫度為約20℃。在室溫下攪拌得到的反應(yīng)30分鐘，然后用冰水(250mL)稀釋。過(guò)濾反應(yīng)混合物并用水洗滌固體，然后用甲醇重結(jié)晶，得到化合物28。收率27.5gm(96.4％)。ES-MS223.22(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。q)3-氨基-2-苯基吲哚(29)的制備向3-亞硝基-2-苯基吲哚(28)(25gm，0.129mol)在乙醇(450ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉(300mL，5.0eq)，隨后加入連二亞硫酸鈉(38g)。反應(yīng)加熱回流5h，然后過(guò)濾。用水洗固體并在真空下干燥，得到化合物29，為黃色固體。收率15g(72.1％)。ES-MS209.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。r)2-苯基吲哚-3-氨基甲酸乙酯(30)的制備向0℃的3-氨基-2-苯基吲哚(29)(1.7g，8.17mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入三乙胺(5mL，4.5eq)，隨后加入氯甲酸乙酯(1mL)，攪拌反應(yīng)15h，其后用水稀釋反應(yīng)混合物并轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗二氯甲烷層(50mL)并用硫酸鈉干燥。除去溶劑并真空干燥，得到化合物30，為黑色固體(1.6gm，72.7％)。ES-MS281.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，4.12(t，2H)，7.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，2H)，7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(m，1H)。s)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)的制備將2-苯基吲哚-3-氨基甲酸乙酯(30)(1.4g，5mmol)在二苯醚(10ml)中的溶液加熱回流4h，然后冷卻到室溫。過(guò)濾反應(yīng)混合物并順序地用溫?zé)岬恼和楹蜏責(zé)岬亩燃淄橄礈旃腆w，真空干燥得到化合物31，為灰色固體，收率1.6g(72.7％)。ES-MS235.25(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.1(t，1H)，7.25(t，1H)，7.50(m，2H)，7.82(t，1H)，8.0(d，1H)，8.14(d，1H)，8.32(t，1H)，11.7(s，1H)，12.2(s，1H)。t)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二乙酸酯(32)的制備向0℃的6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(31)(117mg，0.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(2mL，30eq)，隨后加入乙酸酐(1.8mL，35eq)。反應(yīng)在室溫下攪拌48h，然后傾倒在冰上并用二氯甲烷(100mL)萃取，順序地用水(2×20mL)和鹽水(25mL)洗滌二氯甲烷層，然后用硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到的固體殘余物真空干燥，得到化合物32，為棕色固體，收率180mg，83.7％。ES-MS430.57(M++1)。u)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二磺酰氯(33)的制備將化合物31(117mg，0.5mmol)加入到氯磺酸(2mL，60eq)中并在室溫下攪拌得到的反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾倒在冰上。過(guò)濾所得沉淀物，順序地用水和乙酸乙酯洗滌并真空干燥，得到化合物33，為淡黃色固體，收率180mg(83.7％)。ES-MS430.57(M++1)；NMR(DMSO-d6)δ7.1(t，1H)，7.25(t，1H)，7.50(m，2H)，7.82(t，1H)，8.0(d，1H)，8.14(d，1H)，8.32(t，1H)，11.7(s，1H)，12.2(s，1H)。v)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮-9，11-二磺酰胺(35a)的制備向0℃的33(215mg，0.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入20％的氨在甲醇(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)然后過(guò)濾。用甲醇洗得到的固體并真空干燥，得到化合物35a，為黃色固體。收率140mg，71.4％。ES-MS392.81(M++1)。w)N-乙?；彴被郊纂?36a)的制備向90℃的鄰氨基苯甲腈(4.0g，32mmol)在乙酸酐(18mL，5.5eq)中的溶液中加入1滴硫酸，然后在90℃攪拌得到的反應(yīng)2h，然后使其在室溫下靜置12h。將反應(yīng)混合物傾倒在冰(約200mL)上并攪拌得到的溶液2h，然后用5N氫氧化鈉將溶液中和到pH7.0。過(guò)濾所得沉淀物，用水(4×50mL)洗滌并在真空下干燥，得到化合物36a，為白色結(jié)晶固體，收率1.07g(16％)。x)6H，11H-吲哚并[3，2-c]異喹啉-5-酮(37a)的制備從α-溴代高鄰苯二酸二甲酯在惰性氣氛下將α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)(603mg，2.1mmol)和N-乙?；彴被郊纂?36a)(370mg，1.1eq)溶解于DMF(5mL)中。加入碳酸鉀(1.45g，5.0eq)并在100℃攪拌反應(yīng)48h，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物傾入到1N氫氧化鈉中并用EtOAc(50mL)萃取得到的混合物。順序地用1NHCl(50mL)、飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌EtOAc層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。通過(guò)在甲苯(70mL)中加熱溶解得到的殘余物并將溶液冷卻到室溫，在加入正己烷(200mL)時(shí)，出現(xiàn)固體沉淀物。過(guò)濾固體沉淀物，用正己烷(50mL)洗滌并在50℃的真空烘箱中干燥72h，得到化合物37a，為黃色粉末。收率33mg(6.7％)。y)6H，11H-硫雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(40a)的制備從高鄰苯二酸酐在惰性氣氛下，在攪拌下，加熱2-巰基芐腈(39a)(1.35g，10mmol)和高鄰苯二酸酐(11a)(1.6g，10.0mmol，1.0eq)在乙腈(150mL)中的溶液直到所有反應(yīng)物溶解。加入三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并加熱回流反應(yīng)72小時(shí)，然后冷卻到室溫。冷卻之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并用甲醇(3×50mL)洗滌收集的固體，然后在50℃的真空烘箱中干燥，得到化合物40a，為白色固體。收率225mg(9％)。從α-溴代高鄰苯二酸二甲酯在惰性氣氛下，在攪拌下，加熱2-巰基芐腈(39a)(1.35g，10mmol)和α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(20a)(2.87g，10.0mmol，1.0eq)在乙腈(150mL)中的溶液直到所有的反應(yīng)物溶解。加入三乙胺(6.9mL，50mmol，5.0eq)并加熱回流反應(yīng)72小時(shí)，然后冷卻到室溫。冷卻之后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并用甲醇(3×50mL)洗滌收集的固體，然后在50℃的真空烘箱中干燥，得到化合物40a，為白色固體。收率250mg(10％)。實(shí)施例2.使用全細(xì)胞型試驗(yàn)和純化酶試驗(yàn)分析示例性異喹啉衍生物在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中對(duì)PARS活性的效果使用Viragetal.，Br.J.Phartitacol.1999，126(3)769-77；和Immunology1998，94(3)345-55中所述方法表明示例性異喹啉衍生物抑制PARS和預(yù)防過(guò)氧亞硝酸基陰離子誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的能力。RAW小鼠巨嗜細(xì)胞在具有高葡萄糖和補(bǔ)充有10％胎牛血清的DMEM介質(zhì)中培養(yǎng)。在12孔板中在80％匯合時(shí)使用細(xì)胞。用不同濃度(100nM-1gM)的異喹啉衍生物預(yù)處理細(xì)胞10分鐘。使用誘導(dǎo)DNA單鏈破壞的原型氧化劑-過(guò)氧亞硝酸基陰離子-誘導(dǎo)PARS活化。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(pH11.0)中稀釋過(guò)氧亞硝酸基陰離子并以50μl的小份形式加到細(xì)胞中。然后培養(yǎng)細(xì)胞20分鐘。通過(guò)在pH7.0培養(yǎng)30分鐘分解過(guò)氧亞硝酸基陰離子用作對(duì)照，其沒(méi)影響所研究的參數(shù)。在培養(yǎng)20分鐘之后，將細(xì)胞離心，吸出介質(zhì)并將細(xì)胞再懸浮在0.5ml試驗(yàn)緩沖液(56mMHEPES，pH7.5，28mMKCl，28mMNaCl，2mMMgCl2，0.01％w/v洋地黃皂苷和0.125μMNAD+和0.5μCi/ml3H-NAD+)中。在試驗(yàn)緩沖液中培養(yǎng)(10分鐘，37℃)之后，如下測(cè)量PARS活性加入200μl冷的50％w/vTCA并在4℃培養(yǎng)樣品4小時(shí)。然后將樣品離心(10分鐘@10,000g)并將小粒用冷的5％w/vTCA洗滌兩次并在250μl的37℃的2％w/vSDS/0.1NNaOH中增溶過(guò)夜。將試管的內(nèi)容物加到6.5ml的ScintiSafePlus閃爍液(FisherScientific)中并使用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Wallac，Gaithersburg，MD)測(cè)定放射性。表1中所示結(jié)果證明在巨噬細(xì)胞試驗(yàn)中，示例性異喹啉衍生物顯著地和劑量依賴(lài)性地抑制PARS的活性。表1.不同的新型的取代異喹啉在培養(yǎng)的鼠科巨噬細(xì)胞中對(duì)PARS活化的抑制作用NT-未檢測(cè)*在純化酶試驗(yàn)中檢測(cè)隨后測(cè)定所選異喹啉衍生物對(duì)純PARS酶的抑制效力，并將該效力與原型基準(zhǔn)PARS抑制劑3-氨基苯甲酰胺進(jìn)行比較。根據(jù)市售的PARS抑制試驗(yàn)試劑盒(Trevigen，Gaithersburg，MD)提供的說(shuō)明書(shū)在96孔ELISA板中進(jìn)行試驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，在4℃將孔用1mg/mL組蛋白(50μl/孔)涂布孔過(guò)夜，然后用PBS洗滌板四次，然后通過(guò)加入50μlStrep-Diluent(試劑盒提供)阻斷。在培養(yǎng)(1h，室溫)之后用PBS洗滌板四次。將適當(dāng)稀釋的PARS抑制劑與2xPARS混合物(1.95mMNAD+，50mMTRISpH8.0中的50μM生物素化的NAD+，25mMMgCl2)和高比活性PARS酶(都由試劑盒提供)，體積為50μl。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行30分鐘。在PBS中洗滌4次之后，通過(guò)過(guò)氧化物酶結(jié)合的鏈霉親和素(1∶500稀釋)和TACSSapphire底物檢測(cè)引入的生物素。試驗(yàn)證實(shí)了巨噬細(xì)胞基PARS試驗(yàn)結(jié)果。例如，PARS抑制劑8l在該試驗(yàn)中在3nM產(chǎn)生50％的PARS活性抑制，因此是參考化合物3氨基苯甲酰胺效力的約50,000倍。實(shí)施例3示例性異喹啉衍生物在多種炎性疾病和再灌注疾病模型中的作用a示例性異喹啉衍生物對(duì)細(xì)胞疾病體外模型的作用在分離的胸腺細(xì)胞中進(jìn)行的另外的體外研究中，將細(xì)胞暴露于過(guò)氧亞硝酸基陰離子或過(guò)氧化氫(毒性氧化劑物質(zhì))，以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。在這種系統(tǒng)中，毒性至少部分地與核酶PARS的活化有關(guān)。在這種氧化劑刺激的胸腺細(xì)胞試驗(yàn)(在Viragetal.，Immunology94(3)345-55，1998中詳細(xì)描述)中，受試化合物預(yù)防氧化劑誘導(dǎo)印制細(xì)胞存活能力并且在低的納納摩爾濃度范圍內(nèi)起作用。這種反應(yīng)的一個(gè)例子(化合物8l)在表2中表示。該試驗(yàn)代表細(xì)胞由于暴露于助氧化劑物質(zhì)下而死亡的體外模型，如缺血性器官再灌注過(guò)程中發(fā)生的情況。表2.30nM-3μM異喹啉衍生物8l誘導(dǎo)過(guò)氧亞硝酸基陰離子的細(xì)胞毒性降低b示例性異喹啉衍生物對(duì)炎性疾病體內(nèi)模型的作用為了證實(shí)所述化合物在炎性疾病中的效果，在細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的全身炎性模型中證明示例性異喹啉衍生物的作用，據(jù)報(bào)道，所述細(xì)菌脂多糖LPS負(fù)責(zé)在動(dòng)物中引起再灌注疾病和炎性疾病如膿毒性休克和全身炎性反應(yīng)綜合癥(參見(jiàn)Parrillo，N.Engt.J.Med.，3281471-1478(1993)和Lamping，J.Clin.Invest.1012065-2071(1998)。在一系列實(shí)驗(yàn)中，對(duì)小鼠腹膜內(nèi)注射0.1和1mg/kg的化合物8l、8p和8j對(duì)小鼠進(jìn)行預(yù)處理，腹膜內(nèi)注射10mg/kg的LPS并測(cè)量90分鐘時(shí)血漿中的TNF-α。如表3中所示，所有化合物基本上都減少TNF的生成，表明化合物的抗炎活性。表3.對(duì)小鼠腹膜內(nèi)注射0.1-1mg/kg的PARS抑制劑化合物8l、8p和8j在體內(nèi)減少LPS誘導(dǎo)的TNF生成與對(duì)照相比較，所有的化合物都顯著地抑制LPS誘導(dǎo)的TNF生成。在高劑量下，LPS引起多個(gè)器官類(lèi)似膿毒性休克的功能障礙，并最終引起死亡(部分是由于TNF-α的早期釋放。類(lèi)似地，在盲腸結(jié)扎和穿刺(CLP)誘導(dǎo)的模型中，來(lái)自腸菌類(lèi)的活細(xì)菌誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥和休克。在這種模型中抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、PARS活化和細(xì)胞死亡的藥物預(yù)防由LPS或CLP誘導(dǎo)的死亡。在用Balb/c小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，腹膜內(nèi)注射100mg/kgLPS，在24小時(shí)內(nèi)引起50％動(dòng)物死亡，而用3mg/kg/天的化合物8l處理的動(dòng)物在相同的實(shí)驗(yàn)條件下使內(nèi)毒素誘導(dǎo)的死亡率降低到10％。在對(duì)CLP誘導(dǎo)的休克的反應(yīng)中，化合物8l(3mg/kg/天)使24h內(nèi)的死亡率從100％降低到60％。表明示例性異喹啉衍生物在炎癥模型動(dòng)物中降低TNF生成的數(shù)據(jù)、與TNF生成為多種炎性疾病(諸如例如，結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)炎癥和休克)中炎癥的重要觸發(fā)物的事實(shí)相結(jié)合，指出異喹啉衍生物在多種全身和局部炎性疾病包括涉及炎性疾病部分和再灌注疾病部分的移植器官排斥中有治療作用，因此可用于治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病。c示例性異喹啉衍生物對(duì)再灌注疾病體內(nèi)模型的作用為了證實(shí)異喹啉衍生物在缺血-再灌注狀況中的效果，試驗(yàn)了示例性異喹啉衍生物在小鼠腸缺血-再灌注損傷模型中的作用。阻塞腸系膜上動(dòng)脈45分鐘，隨后再灌注1h。再灌注結(jié)束后，在整平的腸袋中用FD4方法測(cè)量腸滲透性(Liaudetetal.，Shock2000，14(2)134-41)。缺血-再灌注使腸的滲透性從11±4增加到216±27ml/min/cm2，表明再灌注后的腸受到嚴(yán)重破壞。用化合物8l(3mg/kgi.v.，在開(kāi)始再灌注前10分鐘注射)處理使腸滲透性的增加降低約73％，表明了對(duì)腸功能的顯著保持作用。腸的缺血-再灌注研究在12小時(shí)內(nèi)有80％的死亡率，而在用8l處理的動(dòng)物中只有15％的死亡率。在另一組實(shí)驗(yàn)中，如Abdelkarimetal.，IntJMolMed.2001，7(3)255-60中所述，試驗(yàn)化合物8l在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞/再灌注模型中的作用。閉塞持續(xù)2小時(shí)，隨后再灌注24小時(shí)。用四唑鹽染色定量梗塞面積。將3mg/kg/天的化合物8l分為3次腹膜內(nèi)注射劑量給藥，第一劑量在再灌注開(kāi)始前10分鐘給藥。與用介質(zhì)處理的對(duì)照組相比，在給藥8l的動(dòng)物中皮層壞死和神經(jīng)元死亡程度有約80％的降低。這種保護(hù)還成為功能性益處，諸如在PARS抑制劑處理組中的神經(jīng)病學(xué)改善。這些數(shù)據(jù)表明，異喹啉衍生物在多種全身和局部再灌注疾病狀況，包括涉及炎性疾病部分和再灌注疾病部分的移植器官的排斥中，有治療作用，因此可用于治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病。d示例性異喹啉衍生物在糖尿病模型中的作用已知PARS抑制劑和PARS缺乏降低糖尿病的發(fā)展和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率(Mableyetal.，BrJPharmacol.2001，133(6)909-9；和Sorianoetal.，NatMed.2001，7(1)108-13)。為了證實(shí)異喹啉衍生物在糖尿病模型中的效果，如前所述制造糖尿病單一高劑量鏈脲菌素模型。簡(jiǎn)要地，將160mg/kg鏈脲菌素注射給用介質(zhì)處理或用腹膜內(nèi)注射(3mg/kg)示例性異喹啉衍生物處理的小鼠，并在3天之后用血糖儀測(cè)定血糖水平。表4中所示數(shù)據(jù)證明，由于示例性異喹啉衍生物降低高血糖，因此減弱了由鏈脲菌素誘導(dǎo)的糖尿病發(fā)病。表4.小鼠腹膜內(nèi)注射3mg/kgPARS抑制劑化合物8l、8p和8j在體內(nèi)降低鏈脲菌素(STZ)誘導(dǎo)的高血糖因此，異喹啉衍生物可用于治療或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥。本發(fā)明不限于僅用于說(shuō)明本發(fā)明幾個(gè)方面的實(shí)施例中所公開(kāi)的具體實(shí)施方案的范圍，功能等價(jià)的任何實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文中表示和描述的那些之外，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的多種改進(jìn)是顯而易見(jiàn)的，其都落入附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。已經(jīng)引用了許多參考文獻(xiàn)，其全部的公開(kāi)都被全文并入本文作為參考。權(quán)利要求1.下式的化合物或其可藥用水合物或鹽其中R5為O、NH或S；R6為-H或C1-C4烷基；Y為-OH、-NH2或烷基雜環(huán)；R1為-氫、-鹵代、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、NO2或-A′-B′；A′為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-CO-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B′為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、-烷基鹵代、-C2-C10烯基、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NH2、-烷基氨基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中至少一個(gè)不為氫；A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-；B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、-烷基氨基、-氨基二烷基、-烷基雜環(huán)、-芳基酰胺基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2，其各自未被取代或被-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、-烷基鹵代、-鏈烷醇、-烷基氨基、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-氨基烷基、-氨基二烷基、-雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-烷基酰胺基、-烷基羧基、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)中的一個(gè)或多個(gè)取代；和Z1和Z2獨(dú)立地為-H或-C1-C10烷基，其未被取代或被-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)中的一個(gè)或多個(gè)取代，其中Z3和Z4獨(dú)立地為-H或-C1-C5烷基，其未被取代或被-鹵代、-羥基或-NH2中的一個(gè)或多個(gè)取代；或N、Z3和Z4一起形成雜環(huán)胺；或N、Z1和Z2一起形成雜環(huán)胺。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為O且R6為氫。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R8或R9為-A-B，但不同時(shí)為-A-B。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7和R10為氫。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為-A-B。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為-A-B且R8為氫。7.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-SO2-、-SO2NH-或-NHCO-。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為-A-B且B為-C1-C10烷基、-雜環(huán)、-C3-C8碳環(huán)、-芳基、-烷基氨基或-烷基雜環(huán)。9.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-SO2-且B為-NZ1Z2。10.權(quán)利要求9的化合物，其中B為雜環(huán)，其未被取代或被甲基、乙基或-鏈烷醇取代。11.權(quán)利要求9的化合物，其中Z1為氫；Z2為-C2-C3烷基，其被-N(Z3)(Z4)取代；并且Z3和Z4獨(dú)立地為甲基或乙基，或NZ3Z4一起形成雜環(huán)胺。12.抑制細(xì)胞中聚(ADP)-核糖合酶活性的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效抑制細(xì)胞中的聚(ADP)-核糖合酶的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽接觸。13.權(quán)利要求12的方法，其中細(xì)胞為體內(nèi)細(xì)胞。14.治療或預(yù)防炎性疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。15.權(quán)利要求14的方法，其中炎性疾病為關(guān)節(jié)炎性疾病、齒齦慢性炎性疾病、炎性腸病、炎性肺病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、眼炎性疾病、格蘭氏陽(yáng)性休克、革蘭氏陰性休克、失血性休克、過(guò)敏性休克、創(chuàng)傷性休克或化學(xué)治療性休克。16.治療再灌注疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。17.權(quán)利要求16的方法，其中再灌注疾病為中風(fēng)或心肌梗塞。18.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。19.治療由器官移植引起的復(fù)氧損傷的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療復(fù)氧損傷的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。20.治療帕金森氏病的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療帕金森氏病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。21.治療亨氏舞蹈病的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療亨氏舞蹈病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。22.治療肌萎縮性側(cè)索硬化的方法，該方法包括對(duì)需要的主體給藥有效治療肌萎縮性側(cè)索硬化的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用水合物或鹽。23.組合物，包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用鹽載體或介質(zhì)。全文摘要本發(fā)明涉及異喹啉衍生物；包括有效量的異喹啉衍生物的組合物；和治療或預(yù)防炎性疾病或再灌注疾病的方法，其包括給藥有效量的異喹啉衍生物。文檔編號(hào)C07D495/04GK1780625SQ200480011423公開(kāi)日2006年5月31日申請(qǐng)日期2004年2月26日優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日發(fā)明者普拉卡什·賈格塔普,埃爾坎·巴爾奧盧,約翰·H·萬(wàn)迪澤,喬鮑·紹博,安德魯斯·L·薩爾茲曼,阿洛卡·羅伊,威廉·威廉斯,亞歷山大·尼沃蘿日金申請(qǐng)人:伊諾泰克制藥公司