專利名稱：作為腎素抑制劑的新型3－位具有雜原子的9－氮雜雙環(huán)壬烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的新化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法、包含一種或多種式I化合物的藥物組合物以及特別是它們?cè)谛难芗膊『湍I機(jī)能不全中作為腎素抑制劑的用途。此外，這些化合物可以被認(rèn)為是其它天冬氨酰蛋白酶的抑制劑，并由此可用作治療瘧疾的plasmepsins抑制劑以及作為白色念珠菌分泌的天冬氨?；鞍酌傅囊种苿亩委熣婢腥尽?br> 在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中，生物活性的血管緊張素II(Ang II)是通過一種兩步機(jī)制產(chǎn)生的。高度特異性的腎素酶斷裂血管緊張肽原成為血管緊張素I(Ang I)，其然后通過較低特異性血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)形成AngI。已知AngII作用于至少兩個(gè)被稱為AT1和AT2的受體亞型。其中AT1似乎傳送Ang II大部分的已知功能，而AT2的作用仍然未知。
RAS的調(diào)節(jié)代表了心血管疾病治療中的主要進(jìn)步。ACE抑制劑和AT1阻滯劑已被用于治療高血壓(Waeber B.等“The renin-angiotensin systemrole inexperimental and human hypertension”，in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制劑用于保護(hù)腎(Rosenberg M.E.等，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等，Kidney International，1994，45，S156)，用于預(yù)防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.等，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)和心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，1992，327，669)。
開發(fā)腎素抑制劑的原理在于腎素的特異性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。腎素唯一已知的底物是血管緊張素原，其僅受到腎素作用(在生理?xiàng)l件下)。相反，ACE除了可以斷裂Ang I外，還可斷裂緩激肽且與胃促胰酶(一種絲氨酸蛋白酶)功能相交叉(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制會(huì)導(dǎo)致引起咳嗽的緩激肽積累(5～20％)以及潛在性的危急生命的急性自發(fā)水腫(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annalsof Internal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶并非是通過ACE抑制劑來抑制的。因此，在接受ACE抑制劑治療的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受體的阻斷(例如通過洛沙坦)將其他的AT-受體亞型過度暴露于Ang II，Ang II的濃度通過AT1受體的阻斷而被顯著地提高。這可以在AT1受體拮抗體的安全與效能特征方面產(chǎn)生嚴(yán)重的問題?？傊粌H希望腎素抑制劑在安全性不同于ACE抑制劑和AT1阻滯劑，但更重要的是，還希望在它們阻擋RAS的效力方面也不同于ACE抑制劑和AT1阻滯劑。
由于腎素抑制劑具有擬肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而導(dǎo)致口腔活度不足，因而僅僅對(duì)腎素抑制劑進(jìn)行了有限的臨床實(shí)踐(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已經(jīng)有數(shù)種化合物的臨床研發(fā)由于它們存在成本高的問題而被終止了。僅僅有一個(gè)具有4個(gè)手性中心的化合物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of theFuture，2001，26，1139)。因此，期待并在尋找一種可大規(guī)模制備的代謝穩(wěn)定、可經(jīng)口生物利用并充分可溶的腎素抑制劑。最近，公開了首個(gè)顯示出較高體外活性的非肽腎素抑制劑(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；專利申請(qǐng)WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，這些化合物的研發(fā)狀態(tài)仍是未知的。
本發(fā)明涉及一種非肽性的和低分子量的血管緊張肽原酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。并描述了長效作用的口腔活性的血管緊張肽原酶抑制劑在血壓調(diào)節(jié)之外的指示中是有作用的，在這種血壓調(diào)節(jié)指示中，可以將組織的血管緊張肽原酶-凝乳酶系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致病理生理學(xué)改變的局部功能，例如腎、心臟和血管改型、動(dòng)脈粥樣硬化、和可能的再狹窄。
本發(fā)明描述了非肽類腎素抑制劑。
特別地，本發(fā)明涉及通式I的新型化合物，
通式I其中X代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-；W是六元的、非苯并稠合的、苯環(huán)或雜芳環(huán)、在間位或?qū)ξ槐籚取代；V代表鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-或-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨(dú)立代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U代表芳基、雜芳基；T代表-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-或-COO-；Q代表低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基；M代表氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基；R1代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)3、4、5或6；s為整數(shù)2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；
v為整數(shù)2、3或4；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
在通式I的定義中——除非有另外的說明——術(shù)語“低級(jí)烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指含有1～7個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子飽和的、直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。優(yōu)選為甲基、乙基和異丙基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是R-O-基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含2～7個(gè)、優(yōu)選2～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子以及一個(gè)烯鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)烯基的實(shí)例為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
術(shù)語“低級(jí)炔基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含2～7個(gè)、優(yōu)選2～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子以及一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)炔基的實(shí)例為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基”，單獨(dú)或其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含1～7個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子直鏈或支鏈二價(jià)鏈基團(tuán)。低級(jí)亞烷基的實(shí)例為亞乙基、亞丙基或亞丁基。
術(shù)語“低級(jí)亞烯基”，單獨(dú)或其它基團(tuán)結(jié)合時(shí)，是指包含2～7個(gè)、優(yōu)選2～4個(gè)可被鹵素任選取代的碳原子以及一個(gè)烯鍵的直鏈或支鏈二價(jià)鏈基團(tuán)。低級(jí)亞烯基的實(shí)例為亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基二氧基”是指在各個(gè)末端被一個(gè)氧原子取代的低級(jí)亞烷基。低級(jí)亞烷基二氧基的實(shí)例優(yōu)選為亞甲二氧基和亞乙二氧基。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基氧基”是指在一個(gè)末端被氧原子取代的低級(jí)亞烷基。低級(jí)亞烷基氧基的實(shí)例優(yōu)選為亞甲氧基、亞乙氧基和亞丙氧基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指含有3～7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，并且可任選地被下述基團(tuán)獨(dú)立地單取代或多取代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷基氧基、低級(jí)亞烷基二氧基、羥基、鹵素、-CF3、-NR1R1’、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O)2R1’、-C(O)NR1R1’、低級(jí)烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’，其中R1’代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基。優(yōu)選的基團(tuán)為環(huán)丙基。
術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指苯基、萘基或茚滿基，優(yōu)選苯基，并且優(yōu)選被下述基團(tuán)獨(dú)立地單取代或多取代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烯基或低級(jí)亞烷基從而與芳環(huán)形成五員或六元環(huán)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)亞烷基二氧基、低級(jí)亞烷基氧基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級(jí)烷基、-NR1C(O)R1’、-NR1S(O)2R1’、-C(O)NR1R1’、-NO2、低級(jí)烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、苯甲氧基，其中R1’定義如上。優(yōu)選的取代基為鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、-CF3、-OCF3。
術(shù)語“芳氧基”是指Ar-O-基團(tuán)，其中Ar為芳基。芳氧基的實(shí)例為苯氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指包含一個(gè)或兩個(gè)可相同或不同的氮、氧或硫原子的飽和或不飽和(但非芳香性的)五-、六-或七-元環(huán)，并且該環(huán)任選可被低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基和鹵素任選取代。氮原子，如果存在，可以被COOR2取代。這種環(huán)的實(shí)例為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二氧六環(huán)基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑烷基、二氫吡唑基、吡唑烷基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。
術(shù)語“雜芳基”，單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)，是指包含1～4個(gè)氮原子的六員芳環(huán)；包含1～3個(gè)氮原子的苯并六員芳環(huán)；包含1個(gè)氧原子、1個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子的五員芳環(huán)；包含1個(gè)氧原子、1個(gè)氮原子或1個(gè)硫原子的苯并五員芳環(huán)；包含1個(gè)氧原子和1個(gè)氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含1個(gè)硫原子和1個(gè)氮原子或1個(gè)氧原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含2個(gè)氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物；包含3個(gè)氮原子的五員芳環(huán)及其苯并衍生物，或四唑環(huán)。這種環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并苯硫基、喹唑啉基、喹喔啉基。這類環(huán)可被下述取代基所充分取代低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基、低級(jí)亞烷基二氧基、低級(jí)亞烷氧基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級(jí)烷基、-N(R1)COR1，-N(R1)SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低級(jí)烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、另一個(gè)芳基、另一個(gè)雜芳基或另一個(gè)雜環(huán)基等，其中R1’定義如上。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、嘧啶基(pirimidinyl)、吡嗪基(pirazinyl)。
術(shù)語“雜芳芳基”是指Het-O基團(tuán)，其中Het為雜芳基。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等所形成的對(duì)生物活體無毒性的鹽，并且當(dāng)式I的化合物為酸性的化合物時(shí)與無機(jī)堿比如堿金屬或堿土金屬例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等所形成的鹽。
本發(fā)明的化合物還包括在一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)例如氧(羥基縮合)、硫(巰基縮合)和/或氮被亞硝基化的通式I的亞硝基化化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備本發(fā)明的亞硝基化化合物。例如將化合物亞硝基化的方法如美國專利的US5,380,758和US5,703,073、WO 97/27749、WO 98/19672、WO 98/21193、WO99/00361以及Oae等，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)165-198(1983)所述，這些文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容在此全文引為參考。
通式I的化合物還可以包含兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可以制備成光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映的消旋物的混合物、和內(nèi)消旋形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包含全部這些形式。可以通過本身已知的方式，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結(jié)晶法對(duì)混合物進(jìn)行分離。
一組優(yōu)選的通式I的化合物為其中X、W、V和U定義如通式I的化合物，其中T為-CONR1-；Q為亞甲基；M為芳基或雜芳基。
另一組更優(yōu)選的通式I的化合物為其中X、W、T、Q和M如上通式I定義，且V是-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-。
另一組更優(yōu)選的通式I化合物為其中V、U、T、Q和M如上通式I定義的化合物，且W代表1，4-二取代的苯基。
另一組更優(yōu)選的通式I化合物為其中X、W、V、U、T、Q和M如上通式I定義的化合物，且U是單-、二-或三取代的苯基或雜芳基、其中取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、CF3。
特別優(yōu)選的通式I化合物選自(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基-芐基)酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯芐基)酰胺，(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)酰胺，(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，以及(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺。
通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽例如可以以藥物組合物的形式用作治療藥劑。這些包含至少一種通式I的化合物和常見的載體材料和輔助劑的藥物組合物可特別用于預(yù)防和治療與腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的調(diào)節(jié)障礙相關(guān)的病癥，包括心血管疾病和腎病。這種疾病的實(shí)例為高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心功能不全、腎機(jī)能不全、腎或心肌缺血和腎衰竭。它們還可用于預(yù)防氣囊或支架血管成形術(shù)之后的再狹窄，用于治療勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛和青光眼。此外，它們還可被用于治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)或器官移植后并發(fā)癥、環(huán)孢子菌素治療的并發(fā)癥，以及目前已知的其它與RAS相關(guān)疾病。
在另一個(gè)具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及一種用于與RAS相關(guān)疾病預(yù)防和/或治療的方法，RAS相關(guān)疾病例如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其它目前已知的與RAS相關(guān)疾病，該方法包括給人或動(dòng)物服用一種式I化合物。
在另一個(gè)具體實(shí)例中，本發(fā)明涉及通式I的化合物用于治療和/或預(yù)防與RAS相關(guān)疾病的用途，RAS相關(guān)疾病例如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其它目前已知的與RAS相關(guān)疾病。
式I化合物還可被用于與一種或多種其它的藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合使用，例如與其它腎素抑制劑、ACE-抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內(nèi)皮素受體拮抗體、血管擴(kuò)張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、以及中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、d-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)合使用，以治療上述疾病。
所有形式的導(dǎo)致一個(gè)包含在通式I中的活性組分的前藥也包括在本發(fā)明中。
可以通過下述實(shí)施例中所給出的方法或類似方法制造通式I的化合物。
化學(xué)部分A型雙環(huán)體系(流程1；Jerchel，D；等；Justus Liebigs Ann.Chem.，1957，607，126；Zirkle，C.L.；et al.；J.Org.Chem.，1961，26，395)可用作起始原料。經(jīng)立體選擇的或消旋的烷基化(Majewski，M；等；J.Org.Chem.，1995，60，5825)可得到B型雙環(huán)化合物。Rc通?？梢允羌谆?、乙基或芐基取代基。然后可將這些化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸乙烯酯(vinyl triflates)C，然后經(jīng)碳-碳偶合，通常經(jīng)Pd-復(fù)合物催化，可生成D型衍生物。Ra任選代表任何如通式I所定義的U-V化學(xué)前體。經(jīng)保護(hù)基團(tuán)處理可生成E型雙環(huán)體系，并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)處理比如脫保護(hù)以及Mitsunobu偶合，可生成F型雙環(huán)化合物。水解該酯可形成G型化合物，然后例如經(jīng)酰胺偶合生成H型化合物。如果X1是硫原子，其在該過程的幾乎任何時(shí)候被氧化為亞砜或砜。然后脫保護(hù)可生成終產(chǎn)物。還可使用較早的專利申請(qǐng)中描述的化學(xué)方法，例如WO 03/093267或WO 04/002957中的方法。
流程1 式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可用作藥物，例如為腸內(nèi)給藥、胃腸外給藥、或局部給藥的藥物制劑形式。這些藥物可以口服(例如為片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、直腸給藥(例如栓劑形式)、胃腸外給藥(例如為注射液或灌注液形式)、或局部給藥(例如為軟膏、乳劑或油類形式)。
可以以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方式來制造藥物制劑，即，通過一種已知方法方式，將所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，任選地與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)混合，與適當(dāng)?shù)?、非毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常見的藥品輔助劑，制成一種蓋侖給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅可以是無機(jī)載體材料，也可以是有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、包衣片劑、錠劑、和硬膠囊的載體材料。用于軟膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟膠囊中并不需要載體)。用于該制造的溶液和糖漿適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等等。用于注射液的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如天然或硬化油類、蠟、脂肪和半-液體或液體多元醇。用于局部給藥的制劑適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯、半-合成和合成物甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可以考慮將常見的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、氣味改善劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥品輔助劑。
式I化合物的劑量可以在很大范圍內(nèi)變化并取決于所控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體情況以及給藥模式，并且在各個(gè)具體情形中應(yīng)適應(yīng)于個(gè)體的要求。對(duì)于成年患者而言，可接受的日劑量為約1mg～約1000mg，特別優(yōu)選為約50mg～約500mg。對(duì)于兒童而言，應(yīng)當(dāng)根據(jù)體重和年齡調(diào)整劑量。
藥品制劑適合包含大約1～500mg，優(yōu)選5～200mg的式I化合物。
下述實(shí)施例用于更具體地說明本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例并非是對(duì)本發(fā)明的范圍的任何限制。
實(shí)施例縮寫ACE 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ang 血管緊張素aq. 水溶液Boc 叔-丁氧基羰基BSA 牛血清白蛋白BuLi 正丁基鋰DIPEA 二異丙基乙基胺DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶DMSO甲基亞砜EDCHCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EIA 酶免疫測定Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速層析HOBt羥基苯并三唑基LDA 二異丙基胺鋰MCPBA 間-氯過苯甲酸MeOH 甲醇o(jì)rg.有機(jī)的PG 保護(hù)基Ph 苯基RAS 腎素血管緊張素系統(tǒng)RP18反相柱，填充了C18烴rt 室溫sol.溶液TBDMS 叔-丁基二甲硅烷基Tf 三氟甲磺?；?br> THF四氫呋喃環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)胺的制備a)2-氯-3，N-二甲基-N-苯基異煙堿于-78℃，在2h內(nèi)向2-氯-N-苯基異煙堿(Epsztajn，J.；Bieniek，A.；Plotka，M.W.；Suwald，K.，Tetrahedron，1989，45，7469，139.8g，601mmol)的THF(1L)溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，826mL，1321mmol)，同時(shí)保持反應(yīng)混合物溫度低于-65℃。然后于此溫度攪拌該混合物30min。加入碘甲烷(123mL，1.98mol)并于-78℃攪拌該混合物1h。允許該混合物緩慢升至33℃并于此溫度攪拌30min。逐滴加入水(300mL)，然后加入10％NH4OH水溶液(300mL)，該混合物經(jīng)乙醚(3×300mL)萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到淡黃色無定形物質(zhì)(124.92g，80％)。
b)2-氯-3-甲基吡啶-4-醛(carbaldehyde)于-78℃，在1h內(nèi)向2-氯-3，N-二甲基-N-苯基異煙堿(124.9g，479mmol)的CH2Cl2(1300mL)溶液中加入DIBAL(1M的THF溶液，719mL，719mmol)，并于此溫度攪拌該混合物2h。再次加入DIBAL(1M的THF溶液，281mL，281mmol)，并于-60℃攪拌反應(yīng)混合物30min。在30min內(nèi)加入檸檬酸鈉鉀飽和水溶液(500mL)，除去冷浴，并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。加入水(100mL)，分離有機(jī)相，水相經(jīng)CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到淡黃色結(jié)晶產(chǎn)物(58.35g，78％)。
c)(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)環(huán)丙基胺于室溫下攪拌2-氯-3-甲基吡啶-4-醛(58.35g，375mmol)和環(huán)丙基胺(52.6mL，750mmol)在MeOH(800mL)中的混合物過夜。該混合物冷至0℃并逐份加入NaBH4(18.4g，488mmol)。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。加入1M NaOH(250mL)水溶液并減壓除去部分溶劑。水相經(jīng)EtOAc(3x)萃取。合并有機(jī)相并經(jīng)飽和水溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到該化合物(54.56g，74％)，為淡黃色液體。
d)環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)胺將(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)環(huán)丙基胺(10.0g，50.8mmol)和甲醇鈉(13.73g，254mmol)在二氧六環(huán)(40mL)中的混合物加熱回流48h通過硅藻土(Celite)過濾反應(yīng)混合物，殘留的固體經(jīng)乙醚(2x)洗滌。減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(8.8g，90％)，為淡黃色液體。
{2-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基胺的制備于0℃，向NaH(55％，4.97g，114mmol)的甲苯溶液中逐滴加入3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙-1-醇(20.1g，42.6mmol)。該混合物于室溫?cái)嚢?h并加入(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-環(huán)丙基胺(16.0g，81.3mmol)。該混合物加熱回流過夜并允許冷至室溫。減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)Et2O洗滌，并經(jīng)水(2x)洗滌。合并含水萃取物并重新使用Et2O(2x)萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(7.56g，26％)，為淡黃色液體。
前體(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-6-羧酸甲酯(B1)氮?dú)庵?，將NaH(0.91g，60％于油中，21mmol)和碳酸二甲基酯(2.18g，24mmol)在環(huán)己烷(16mL)中的混合物加熱至60℃。加入9-甲基-7-氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷A1(1.55g，10.0mmol)，混合物攪拌回流2h。該混合物允許冷至室溫并加入冰和水。分離各相，有機(jī)相經(jīng)水(1x)洗滌。合并含水萃取物并用NH4Cl飽和，使用CHCl3重新萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(1.02g，48％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-氧基-3-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-6-羧酸甲酯(B2)由二異丙胺(5.8mL，41.2mmol)、BuLi(1.6M的己烷溶液，26.2mL，42.0mmol)和THF(60mL)制備LDA。該溶液冷卻至-78℃并在3分鐘內(nèi)逐滴加入9-甲基-3-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-7-酮A2(6.42g，37.5mmol)的THF(70mL)溶液。該反應(yīng)混合物于-78℃攪拌3h，然后加入氰甲酸甲酯(3.87mL，48.9mmol)。該反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1h，加入AgNO3(9.12g，53.7mmol)的H2O/THF(1∶1，70mL)溶液。10min后，加入H2O(35mL)和AcOH(35mL)并允許該反應(yīng)混合物升至室溫。加入氨(25％的水溶液，120mL)。該反應(yīng)混合物經(jīng)CH2Cl2(2x)萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(7.59g，88％)。
(消旋)-(1R*，5S)-9-甲基-7-三氟甲磺酰氧基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(C1)將二環(huán)壬酮B1(4.67g，21.9mmol)的THF(100mL)溶液冷卻至0℃并加入NaH(約60％在礦油中，1.13g，約26mmol)。20min后，加入Tf2NPh(10.0g，28mmol)。10min后，除去冰浴。攪拌該溶液過夜，經(jīng)EtOAc稀釋并經(jīng)鹽水洗滌(1x)。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到油狀標(biāo)題化合物(6.11g，81％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲磺酰氧基-3-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(C2)將二環(huán)壬酮B2(550mg，2.40mmol)的THF(10mL)溶液冷卻至0℃并加入NaN(約60％在礦油中，144mg，約3.60mmol)。觀察到氣體冒出。20min后，加入Tf2NPh(1.11g，3.12mmol)。10min后，除去冰浴。攪拌該溶液過夜，經(jīng)EtOAc稀釋并經(jīng)鹽水洗滌(1x)。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4于燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到油狀標(biāo)題化合物(667，77％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(D1)將[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔-丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183，9.88g，30.0mmol)的THF(200mL)溶液冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M的己烷溶液，18.7mL，30.0mmol)。30min后，加入ZnCl2(1M的THF溶液，30mL，30mmol，根據(jù)于150℃干燥過夜的ZnCl2和THF制備)。允許該混合物升至室溫。加入三氟甲酸乙烯酯(Vinyl triflate)C1(5.87g，17.0mmol)的THF(30mL)溶液然后加入Pd(PPh3)4(390mg，0.34mmol)。該混合物加熱至40℃維持30min，加入1M HCl(1mL)水溶液。該混合物經(jīng)EtOAc稀釋并經(jīng)1M NaOH洗滌(1x)。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(5.87g，77％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-9-甲基-3-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(D2)將[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔-丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183，1.52g，4.61mmol)的THF(20mL)溶液冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M的己烷溶液，2.88mL，4.61mmol)。30min后，加入ZnCl2(1M的THF溶液，5.00mL，5.00mmol，根據(jù)于150℃干燥過夜的ZnCl2和THF制備)。允許該混合物升至室溫。加入三氟甲酸乙烯酯C2(667mg，1.85mmol)的THF(20mL)溶液然后加入Pd(PPh3)4(107mg，0.093mmol)。該混合物加熱至50℃維持30min，加入1M HCl(1mL)水溶液。該混合物經(jīng)EtOAc稀釋并經(jīng)1M NaOH洗滌(1x)。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(818mg，96％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-羥丙基)苯基]-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(E1)將氯甲酸1-氯乙酯(5.90g，41mmol)加至二環(huán)壬烯D1(5.72g，12.8mmol)的1，2-二氯乙烷(75mL)溶液中。該溶液加熱至回流。4h后，允許反應(yīng)混合物冷至室溫，并減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)MeOH(50mL)稀釋，混合物于室溫?cái)嚢?0min，然后于80℃攪拌45min。減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)CHCl3稀釋。該混合物經(jīng)1MNaOH(1x)水溶液和鹽水(1x)洗滌。合并含水萃取物并重新使用CHCl3(2x)萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(60mL)中，加入DIPEA(3.18g，24.6mmol)，并將該混合物冷卻至0℃。加入Boc2O(3.14g，14.4mmol)并于0℃攪拌該混合物1h，然后于室溫?cái)嚢?h。該混合物經(jīng)1M HCl(1x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(4.17g，78％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-羥丙基)苯基]-3-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(E2)
將氯甲酸1-氯乙酯(1.93mL，17.7mmol)加至二環(huán)壬烯D2(818mg，1.77mmol)和NaHCO3(1.49g，17.7mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中。該溶液加熱至回流。3h后，允許反應(yīng)混合物冷至室溫，過濾，并減壓徹底除去溶劑。加入甲醇(20mL)并于60℃攪拌該混合物20min。允許該混合物冷至室溫并減壓除去溶劑。殘留物溶解于CH2Cl2(20mL)中，加入DIPEA(1.82mL，10.6mmo])并將該混合物冷至0℃。加入Boc2O(1.16g，5.31mmol)并于0℃攪拌該混合物30min，然后于室溫?cái)嚢?0min。該混合物經(jīng)1M HCl(1x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(586mg，76％)。
(消旋)-(1R，5S*)-7-[4-(2-羥乙基)苯基]-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(E3)將化合物E2(586mg，1.35mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液冷卻至0℃并再次加入3-氯過苯甲酸(70％，359mg，2.97mmol)。再次攪拌該混合物2h并使用較多的CH2Cl2稀釋。該混合物經(jīng)飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(578mg，92％)。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-[4-(2-羥乙基)苯基]-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(E4)將化合物E2(0.82g，1.89mmol)的CH2Cl2(21mL)溶液冷卻至0℃并加入MCPBA(70％，233mg，0.945mmol)。該混合物于0℃攪拌15min。再次加入MCPBA(197mg，0.880mmol)。該混合物于室溫?cái)嚢?5并使用較多的CH2Cl2稀釋。該混合物經(jīng)飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(1.51g，，89％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(F1)將三丁基膦(7.05g，30.0mmol)加至二環(huán)壬烯E2(4.04g，9.7mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(2.89g，17.5mmol)和偶氮二羧基二哌啶(azodicarboxylicdipiperidide)(7.05g，30.0mmol)的甲苯(80mL)溶液中。該混合物加熱回流2h并允許冷卻至室溫。減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(4.60g，84％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(F2)將三丁基膦(85％，1.08mL，3.72mmol)加至二環(huán)壬烯E3(578mg，1.24mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(407mg，2.48mmol)和氮雜二羧基二哌啶(626mg，2.48mmol)的甲苯(10mL)溶液中。該混合物加熱回流2h并允許冷卻至室溫。減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(668mg，88％)。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(F3)將三丁基膦(85％，3.30mL，11.3mmol)加至二環(huán)壬烯E4(1.70mg，3.78mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(930mg，5.67mmo)和氮雜二羧基二哌啶(1.90g，7.26mmol)的甲苯(45mL)溶液中。該混合物加熱回流1h并允許冷卻至室溫。減壓除去溶劑。經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(1.94g，86％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-丁酯(G1)將雙環(huán)壬烯F1(4.60g，25mmol)溶解于中EtOH(200mL)。加入1M NaOH(200mL)水溶液并將該混合物加熱至80℃。于80℃攪拌該溶液5h，然后允許冷卻至室溫。使用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后，該混合物經(jīng)EtOAc(3x)萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(4.50g，定量的)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔-叔丁酯(G2)將雙環(huán)壬烯F2(668mg，1.09mmol)溶解于中EtOH(7mL)。加入1M NaOH(3mL)水溶液并將該混合物加熱至80℃。于80℃攪拌該溶液5h，然后允許冷卻至室溫。使用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后，該混合物經(jīng)EtOAc(3x)萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物無需進(jìn)一步純化而使用(624mg，96％)。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸9-叔-丁酯(G3)將雙環(huán)壬烯F3(1.94g，3.25mmol)溶解于中EtOH(24mL)。加入1M NaOH(10mL)水溶液并將該混合物加熱至80℃。于80℃攪拌該溶液1h，然后允許冷卻至室溫。使用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后，該混合物經(jīng)EtOAc(3x)萃取。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物無需進(jìn)一步純化而使用(1.86g，98％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-6-[環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)氨基甲?；鵠-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔-丁酯(H1)室溫?cái)嚢桦p環(huán)壬烯G1(360mg，2.0mmol)、環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)胺(根據(jù)3-甲氧基-2-甲基苯甲醛，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730，和環(huán)丙基胺還原胺化制備；1.05g，6.00mmol)、DIPEA(1.37mL，8.00mmol)、DMAP(61mg，0.50mmol)、HOBt(149mg，1.10mmol)和EDC·HCl(1.19g，6.00mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物3天。該混合物經(jīng)較多的CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M HCl(3x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(260mg，55％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-6-[環(huán)丙基-(2，3-二氯芐基)氨基甲?；鵠-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸9-叔-丁酯6-甲酯(H2)室溫?cái)嚢桦p環(huán)壬烯G2(624mg，1.04mmol)、環(huán)丙基-(2，3-二氯-芐基)胺(676mg，3.13mmol)、DIPEA(0.712mL，4.16mmol)、DMAP(32mg，0.25mmol)、HOBt(169mg，1.25mmol)和EDC·HCl(498mg，2.60mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物過夜。該混合物經(jīng)較多的CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M HCl(3x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-6-[環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)氨基甲酰基]-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔-丁酯(H3)室溫?cái)嚢桦p環(huán)壬烯G3(150mg，0.257mmol)，環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)胺(根據(jù)3-甲氧基-2-甲基苯甲醛，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730，和環(huán)丙基胺還原胺化制備；148mg，0.771mmol)、DIPEA(0.180mL，1.02mmol)、DMAP(8mg，0.06mmol)、HOBt(52mg，0.38mmol)和EDC·HCl(123mg，0.642mmol)中CH2Cl2(10mL)的混合物2天。該混合物經(jīng)較多的CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M HCl(3x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(183mg，94％)。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙基]苯基}-6-[環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔-丁酯(H4)室溫?cái)嚢桦p環(huán)壬烯G3(150mg，0.257mmol)、環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基甲基)胺(149mg，0.773mmol)、DIPEA(0.180mL，1.02mmol)、DMAP(8mg，0.06mmol)、HOBt(52mg，0.38mmol)和EDC·HCl(123mg，0.642mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物2天。該混合物經(jīng)較多的CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M HCl(3x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(180mg，93％)。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-6-({2-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲?；?-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔-丁酯(H5)
室溫?cái)嚢桦p環(huán)壬烯G1(2.05g，3.72mmol)、{2-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)內(nèi)氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基-胺(1.96，5.59mmol)、DIPEA(2.55mL，14.9mmo])、DMAP(114mg，0.93mmol)、HOBt(757mg，5.59mmol)和EDC·HCl(2.51g，13mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物過夜。該混合物經(jīng)較多的CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M HCl(3x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(3.00g，91％)。
(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-6-({2-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲?；?-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔-丁酯(H6)室溫?cái)嚢桦p環(huán)壬烯G2(2.23g，3.72mmol)、2-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基-胺(1.96，5.59mmol)、DIPEA(2.55mL，14.9mmol)、DMAP(114mg，0.93mmol)、HOBt(757mg，5.59mmol)和EDC·HCl(2.51g，13mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物過夜。該混合物經(jīng)較多的CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M HCl(3x)水溶液和飽和NaHCO3(1x)水溶液洗滌。合并有機(jī)萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物(2.16g，62％)。
實(shí)施例實(shí)施例1(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)酰胺雙環(huán)壬烯H1經(jīng)CH2Cl2(10mL)稀釋并將該混合物冷卻至0℃。加入HCl(4M的二氧六環(huán)溶液，10mL)并于0℃攪拌該混合物1h，然后室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑并在高度真空下干燥殘留物。該殘留物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M NaOH水溶液洗滌直至有機(jī)相pH＞9。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯芐基)酰胺雙環(huán)壬烯H2經(jīng)CH2Cl2(10mL)稀釋并將該混合物冷卻至0℃。加入HCl(4M的二氧六環(huán)溶液，10mL)并于0℃攪拌該混合物1h，然后室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑并在高度真空下干燥殘留物。該殘留物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M NaOH水溶液洗滌直至有機(jī)相pH＞9。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)酰胺雙環(huán)壬烯H3經(jīng)CH2Cl2(10mL)稀釋并將該混合物冷卻至0℃。加入HCl(4M的二氧六環(huán)溶液，10mL)并于0℃攪拌該混合物1h，然后室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑并在高度真空下干燥殘留物。該殘留物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M NaOH水溶液洗滌直至有機(jī)相pH＞9。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺雙環(huán)壬烯H4經(jīng)CH2Cl2(10mL)稀釋并將該混合物冷卻至0℃。加入HCl(4M的二氧六環(huán)溶液，10mL)并于0℃攪拌該混合物1h，然后室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑并在高度真空下干燥殘留物。該殘留物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M NaOH水溶液洗滌直至有機(jī)相pH＞9。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺雙環(huán)壬烯H5(2.16g，2.32mmol)經(jīng)CH2Cl2(10mL)稀釋并將該混合物冷卻至0℃。加入HCl(4M的二氧六環(huán)溶液，10mL)并于0℃攪拌該混合物1h，然后室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑并在高度真空下干燥殘留物。該殘留物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M NaOH水溶液洗滌直至有機(jī)相pH＞9。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-36-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺雙環(huán)壬烯H6(2.16g，2.22mmol)經(jīng)CH2Cl2(10mL)稀釋并將該混合物冷卻至0℃。加入HCl(4M的二氧六環(huán)溶液，10mL)并于0℃攪拌該混合物1h，然后室溫?cái)嚢?h。減壓除去溶劑并在高度真空下干燥殘留物。該殘留物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)1M NaOH水溶液洗滌直至有機(jī)相pH＞9。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)FC純化得到標(biāo)題化合物。
本發(fā)明化合物對(duì)于人重組腎素的抑制在384-孔聚丙烯板(Nunc)中進(jìn)行體外酶促測定。測定緩沖液由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)組成。孵化物由50μL每孔的酶混合物和2.5μL腎素抑制劑的DMSO溶液組成。該酶混合物于4℃預(yù)混合并由下面成分組成·人重組腎素(0.16ng/mL)·合成的人血管緊張素(1-14)(0.5μM)·羥基喹啉硫酸鹽(1mM)然后于37℃孵化該混合物3h。
為了測定酶促活性及其抑制作用，在384-孔板(Nunc)中通過酶免疫測定(EIA)檢測累積的Ang I。將5μL孵化物或標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移到免疫板中，該板上預(yù)先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共價(jià)配合物(Ang I-BSA)。加入包含0.01％ Tween 20的75μL Ang I-抗體的上述試驗(yàn)緩沖液，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％ Tween 20的PBS洗滌免疫板3次，然后使用抗兔-過氧化物酶偶聯(lián)抗體(WA 934，Amersham)在室溫下孵化2小時(shí)。水洗3次后，加入過氧化物酶底物ABTS(2.2’-連氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室溫下孵化該板60分鐘。使用pH為4.3的0.1M檸檬酸終止反應(yīng)后，在微板讀數(shù)器中于405nm處評(píng)價(jià)該板。計(jì)算各濃度點(diǎn)的抑制百分比并且測定在酶活性被抑制50％(IC50)時(shí)的腎素抑制濃度。所測定的所有化合物的IC50-值都低于100nM。所選擇的混合物顯示出非常良好的生物利用度并且比現(xiàn)有技術(shù)的化合物在代謝上更穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.通式I化合物 通式I其中X代表-O-；-S-；-SO-；-SO2-；W是六元的、非苯并稠合的、苯環(huán)或雜芳環(huán)、在間位或?qū)ξ槐籚取代；V代表鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、或-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨(dú)立代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U代表芳基、雜芳基；T代表-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-或-COO-；Q代表低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基；M代表氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基；R1代表氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)3、4、5或6；s為整數(shù)2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X、W、V和U如通式I定義，且T代表-CONR1-；Q代表亞甲基；M代表芳基、雜芳基；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X、W、U、T、Q和M如通式I定義，且V代表-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X、V、U、T、Q和M如通式I定義，且W代表1，4-二取代的苯基；以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X、W、V、Q、T和M如通式I定義，且U是單-、二-和三取代的苯基或雜芳基，其中取代基為鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、CF3以及光學(xué)純的對(duì)映體、對(duì)映體的混合物例如消旋物、非對(duì)映體、非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映的消旋物、非對(duì)映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，選自下述化合物(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基-芐基)酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2，3-二氯芐基)酰胺，(消旋)-(1R*，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-甲基芐基)酰胺，(消旋)-(1R* ，3R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧基-3λ4-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，和(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧基-3λ6-硫代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺。
7.一種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述化合物以及常見的載體材料和輔助劑，并用于治療或預(yù)防與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的調(diào)節(jié)障礙相關(guān)的紊亂，所述的紊亂包括心血管疾病和腎病、高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其它目前已知的與RAS相關(guān)疾病。
8.一種用于預(yù)防或治療與RAS相關(guān)疾病的方法，其中所述疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其它目前已知的與RAS相關(guān)疾病，該方法包括給人或動(dòng)物服用一種權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物。
9.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防與RAS相關(guān)疾病的用途，所述疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能不全、腎或心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其它目前已知的與RAS相關(guān)疾病。
10.如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述化合物與一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)相聯(lián)合以治療如權(quán)利要求7至9所述疾病的用途，所述藥理學(xué)活性物質(zhì)包括ACE-抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內(nèi)皮素受體拮抗體、血管擴(kuò)張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑、以及中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型9－氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烯衍生物及其相關(guān)化合物以及它們作為活性成分在制備藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及這些化合物制備方法、包含一種或多種所述化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為腎素抑制劑的用途。
文檔編號(hào)C07D513/08GK1780663SQ200480011637
公開日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月30日
發(fā)明者奧利維爾·貝曾康, 丹尼爾·比爾, 瓦爾特·菲施利, 尤博斯·雷門, 西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩, 托馬斯·韋勒, 蒂埃里·西費(fèi)朗 申請(qǐng)人:埃科特萊茵藥品有限公司