專利名稱：作為β2激動(dòng)劑的(2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基苯基)乙基氨基)吡咯基苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下列通式的β2激動(dòng)劑 其中n和Q1具有如下所示的含義；及所述衍生物的制備方法、制備所述衍生物所用的中間體、含有所述衍生物的組合物及所述衍生物的用途。
腎上腺素受體是大型G-蛋白偶聯(lián)的受體超家族中的一員。腎上腺素受體子家族本身分成α與β子家族，其中β子家族由至少3種受體亞型所組成β1、β2與β3。在哺乳動(dòng)物的不同系統(tǒng)和器官的組織中，所述受體展現(xiàn)不同的表達(dá)模式。β2型腎上腺素能(β2)受體主要在平滑肌細(xì)胞(如血管、支氣管、子宮或小腸平滑肌)中表達(dá)；β3型腎上腺素能受體主要在脂肪組織中表達(dá)(因此β3激動(dòng)劑可能適用于治療肥胖癥與糖尿病)；而β1型腎上腺素能受體主要在心臟組織中表達(dá)(因此β1激動(dòng)劑主要用作心臟刺激劑)。
在文獻(xiàn)中詳盡地綜合評(píng)論了呼吸道疾病的病理生理學(xué)與療法(參考文獻(xiàn)請(qǐng)見Barnes，P.J.，Chest，111(2)，第17S-26S頁；及Bryan，S.A.等，ExpertOpinion on investigational druss，9(1)，第25-42頁(2000年))，因而在此僅納入簡(jiǎn)要的概要說明，以提供一些背景信息。
糖皮質(zhì)激素、抗白三烯、茶堿、色甘酸鈉、抗膽堿能藥和β2激動(dòng)劑構(gòu)成了目前用于治療過敏性和非過敏性呼吸道疾病例如哮喘和慢性梗阻性呼吸道疾病(COPD)的藥物類型。關(guān)于這些疾病的治療指南包括短效和長(zhǎng)效吸入型β2激動(dòng)劑。短效、速效性β2激動(dòng)劑用于“搶救性”支氣管擴(kuò)張，而長(zhǎng)效形式提供持續(xù)性的緩解作用及作為維持療法。
支氣管擴(kuò)張是經(jīng)由在呼吸道平滑肌細(xì)胞上表達(dá)的β2腎上腺素受體的激動(dòng)作用介導(dǎo)的，其產(chǎn)生舒張作用并因而造成支氣管擴(kuò)張。因此，作為功能性拮抗劑，β2激動(dòng)劑可阻止和逆轉(zhuǎn)所有支氣管收縮性物質(zhì)的效應(yīng)，所述物質(zhì)包括白三烯D4(LTD4)、乙酰膽堿、緩激肽、前列腺素、組胺和內(nèi)皮素。因?yàn)棣?受體廣泛地分布于呼吸道中，β2激動(dòng)劑亦可能影響在哮喘中起作用的其它類型的細(xì)胞。例如，曾報(bào)導(dǎo)β2激動(dòng)劑可安定化肥大細(xì)胞。β2激動(dòng)劑阻斷因過敏源、運(yùn)動(dòng)和冷空氣所引發(fā)的支氣管收縮的方式可能是抑制支氣管收縮性物質(zhì)的釋放。此外，β2激動(dòng)劑可抑制人類呼吸道中的膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)作用，其可造成膽堿能反射性支氣管收縮作用的降低。
除了呼吸道之外，已證實(shí)β2腎上腺素受體在其它器官和組織中也有表達(dá)，因此，β2激動(dòng)劑、例如本發(fā)明所述的那些，可能在其它疾病的治療中具有用途，所述疾病例如但不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、早產(chǎn)、充血性心臟衰竭、抑郁癥、炎性和過敏性皮膚病、牛皮癬、增生性皮膚病、青光眼；及其中降低胃液酸度對(duì)其有益的病癥，特別是胃潰瘍和消化性潰瘍。
然而，多種β2激動(dòng)劑因?yàn)榈瓦x擇性或因高度的系統(tǒng)性暴露以及主要經(jīng)由在呼吸道以外表達(dá)的β2腎上腺素受體的作用所介導(dǎo)的不利副作用(肌肉顫動(dòng)、心動(dòng)過速、心悸、煩躁不安)而使其應(yīng)用受到限制。因此，仍需要改進(jìn)的該類型的試劑。
因此，仍需要在例如效力、選擇性、作用的持續(xù)時(shí)間和/或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)方面具有適宜的藥理學(xué)特性的新型β2激動(dòng)劑。就此而言，本發(fā)明涉及新的β2激動(dòng)劑。
EP 0654534 B1和EP 0939134 B1公開了式(XI)化合物的制備方法
其中公開了這些化合物是具有特異性β3活性的抗肥胖和抗糖尿病藥劑。
US 5,561,142公開了下式的選擇性β3激動(dòng)劑 EP0236624公開了下式的化合物 其具有抗肥胖癥和/或抗高血糖活性，并且具有避免心臟副作用的良好選擇性。
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)位于間位或?qū)ξ?，n為1或2，且Q1為選自下列的基團(tuán) 及基團(tuán)*-N(R8)-Q2-A，其中Q2為單鍵或C1-C4亞烷基，R8為氫或C1-C4烷基，p為1或2，A為吡啶基或下式的基團(tuán) 或
其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且選自氫、C1-C4烷基、OR6、SR6、鹵素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，其中R1至R5中至少有兩個(gè)是氫；其中R6和R7可以相同或不同并且選自氫或C1-C4烷基，并且*代表與羰基的連接點(diǎn)；或者，在適宜的情況下，其可藥用鹽和/或其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或同位素變異體。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(1)的化合物為β2受體的激動(dòng)劑，其特別適用于治療由β2介導(dǎo)的疾病和/或病癥，并顯示出良好的效力，特別是當(dāng)經(jīng)由吸入途徑給藥時(shí)。
在本發(fā)明中，術(shù)語“有效的”是指式(1)化合物顯示對(duì)于β2受體的激動(dòng)劑效力，當(dāng)通過本文所述的細(xì)胞試驗(yàn)測(cè)定時(shí)，該激動(dòng)劑效力低于10nM。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選為β2受體的選擇性激動(dòng)劑。本發(fā)明化合物所顯示的對(duì)于β2受體的激動(dòng)劑效力，優(yōu)選至少比對(duì)于β3受體的激動(dòng)劑效力高約100倍，且優(yōu)選至少比對(duì)于β1受體的激動(dòng)劑效力高約500倍。
在上述的通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亞烷基是指含有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。這也適用于當(dāng)其帶有取代基或?yàn)槠渌鶊F(tuán)的取代基時(shí)的情況，例如在O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基等中的情況。適宜的(C1-C4)烷基的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。適宜的O-(C1-C4)烷基的例子為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。
最后，鹵素是指選自氟、氯、溴和碘的鹵原子，特別是氟或氯。
在下文中，例如下列結(jié)構(gòu)中的苯基上的游離鍵是指該苯基可在間或?qū)ξ簧媳蝗〈?
式(1)化合物 可以通過常規(guī)方法，例如下列的說明性方法進(jìn)行制備；其中Q1、Q2、A和n如以上關(guān)于式(1)化合物所定義，除非另有說明。
式(1)的酰胺衍生物可以通過將式(2)的酸 與式N(R8)-Q2-A(3)、 或 的胺偶聯(lián)進(jìn)行制備；其中R8、Q2、A、p及R1至R5如以上關(guān)于式(1)化合物所定義。
偶聯(lián)反應(yīng)通常在過量的作為酸受體的所述胺中，采用常規(guī)的偶聯(lián)劑(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺)，任選地在催化劑(如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-氮雜苯并三唑)存在下，及任選地在叔胺堿(如N-甲基嗎啉、三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在適宜溶劑例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在介于10℃與40℃之間的溫度(室溫)下進(jìn)行1至24小時(shí)。
所述的胺(3)、(3’)或(3”)可購買到或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法(如還原、氧化、烷基化、保護(hù)、去保護(hù)等)由可購買到的原料進(jìn)行制備。
式(2)的酸可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的從酯制備酸的方法從式(4)的相應(yīng)的酯制備而不改變?cè)摲肿拥钠溆嗖糠?其中Ra為適宜的酸保護(hù)基，優(yōu)選為(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以任選地在適宜的溶劑或溶劑混合物(如水、1，4-二噁烷、四氫呋喃/水)的存在下，在介于20℃與100℃之間的溫度下，通過用含水的酸或堿(如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)處理1至40小時(shí)而將該酯水解。
式(4)的酯可通過將式(5)的胺 其中Ra和n如上所定義，與式(6)的溴化物反應(yīng)來制備 在一典型的方法中，式(5)的胺與式(6)的溴化物任選地在溶劑或溶劑混合物(如二甲亞砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的存在下，任選地在適宜的堿(如三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀)的存在下，在介于80℃與120℃之間的溫度下，反應(yīng)12至48小時(shí)。
式(6)的溴化物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的從酯制備醇的方法從式(7)的酯制備而不改變?cè)摲肿拥钠溆嗖糠?br> 在一典型的方法中，將式(7)的酯用硼烷二甲基硫化物配合物在回流狀態(tài)下在四氫呋喃中還原2小時(shí)。
可依據(jù)文獻(xiàn)(Tetrahedron Letters(1994年)，35(50)，9375頁)中詳細(xì)描述的方法制備(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體形式的式(7)的醇。
式(5)的胺可以從式(8)的相應(yīng)的保護(hù)的胺以(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體的形式制得 其中Ra和n如上所定義，Rb和Rc代表可以使HNRbRc為手性胺的適宜取代基(例如Rb可為氫，Rc可為α-甲基芐基)，條件是N和Rb以及N和Rc之間的鍵易于通過裂解氮保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)方法例如教科書T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”(A.Wiley-IntersciencePublication，1981)中所述的方法裂解而生成式(5)的游離胺。
式(8)的胺可通過將式HNRbRc的胺與式(9)的酮反應(yīng)以單一的非對(duì)映異構(gòu)體的形式制得 其中Ra、Rb、Rc和n如上所定義。
在一典型的方法中，將式(9)的酮與式HNRbRc的胺反應(yīng)生成手性中間體；隨后將其任選地在干燥劑(如分子篩、硫酸鎂)的存在下，及任選地在酸催化劑(如乙酸)的存在下，用適宜的還原劑(如式NaCNBH3的氰基硼氫化鈉或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氫化鈉)還原，以非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式生成式(8)的胺。該反應(yīng)一般在介于20℃與80℃之間的溫度下，在例如四氫呋喃或二氯甲烷的溶劑中進(jìn)行3至72小時(shí)。然后將所得的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并在適宜的溶劑或溶劑混合物(如異丙醇、乙醇、甲醇、二異丙基醚或二異丙基醚/甲醇)中選擇性地結(jié)晶，得到單一非對(duì)映異構(gòu)體形式的(8)。
其中n＝1的式(9)的酮可以通過將式(10)的芳基鹵化物與烯醇化物或烯醇化物等同物進(jìn)行鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)來制備 其中Ra如上所定義，Hal代表鹵原子，其包括但不限于溴和碘。
在一典型的方法中，在適宜的鈀催化劑(如式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸鈀/三-鄰-甲苯基膦)的存在下，在非極性溶劑(如甲苯、苯、己烷)中，將式(10)的芳基鹵化物與烯醇化錫反應(yīng)；所述烯醇化錫通過用式Bu3SnOMe的三-正丁基錫甲醇鹽處理乙酸異戊二烯酯就地產(chǎn)生。該反應(yīng)優(yōu)選在介于80℃與110℃之間的溫度下進(jìn)行6至16小時(shí)。
式(10)的芳基鹵化物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的從酸制備酯的方法通過將式(11)的相應(yīng)的酸酯化進(jìn)行制備而不改變?cè)摲肿拥钠溆嗖糠?其中Hal如上所定義。
在一典型的方法中，在酸例如鹽酸的存在下，將式(11)的酸與式RaOH的醇類溶劑在介于10℃與40℃之間的溫度(室溫)下反應(yīng)8至16小時(shí)，其中Ra如上所定義。
式(11)的酸是一種商品化產(chǎn)物。
其中n＝2的式(9)的酮可以通過將式(12)的烯烴還原來制備
在一典型的方法中，將式(12)的烯烴在適宜溶劑(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液在介于室溫與60℃之間的溫度下，用鈀催化劑(如10％鈀炭)處理并于氫氣環(huán)境及任選地在較高的壓力(如60psi)下攪拌8至24小時(shí)。
式(12)的烯烴可通過將活化的烯烴與式(13)的芳基鹵化物進(jìn)行鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)來制備 在一典型的方法中，在適宜的溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任選地在堿例如三乙基胺的存在下，將芳基鹵化物(13)與乙烯基酯(如丙烯酸甲酯)在適宜的鈀催化劑(如式Pd(PPh3)4的四(三苯基膦)鈀(0)、式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸鈀/三-鄰甲苯基膦或式dppfPdCl2的氯化(二苯基膦基)二茂鐵基鈀)的存在下，在介于40℃與110℃之間的溫度下偶聯(lián)8至24小時(shí)。
式(13)的酮是一種商品化產(chǎn)物。
就用于制備式(1)化合物的上述方法的一些步驟而言，可能需要保護(hù)不希望其發(fā)生反應(yīng)的潛在反應(yīng)性官能團(tuán)并在后續(xù)步驟中裂解掉所述保護(hù)基。在該情況下，可使用任何可相容的保護(hù)基。更具體地講，可使用例如T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley-IntersciencePublication，1981)或P.J.Kocienski“Protecting groups”(Georg ThiemeVerlag，1994)中所述的保護(hù)和脫保護(hù)方法。
所有上述反應(yīng)及前述方法中所用的新原料的制備均是常規(guī)的，而適宜的試劑及其反應(yīng)或制備的反應(yīng)條件以及用于分離所需產(chǎn)物的方法，在參照了前述文獻(xiàn)及文中的實(shí)施例和制備例之后，是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
同時(shí)，可依據(jù)各種熟知的方法，例如結(jié)晶和色譜法，純化式(1)化合物及其制備中間體。
特別優(yōu)選的式(1)化合物是如下化合物其中n為1或2，Q1為基團(tuán)*-NH-Q2-A，其中Q2為C1-C4亞烷基且A為下式的基團(tuán)
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定義。
優(yōu)選n為1。
Q2優(yōu)選選自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-及-CH(CH3)-。
更優(yōu)選Q2為-CH2-。
優(yōu)選R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且選自氫、C1-C4烷基、OR6、氯、氟、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7，條件是R1至R5中至少有兩個(gè)是氫；其中R6和R7相同或不同并且選自氫或C1-C4烷基。
優(yōu)選R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且選自氫、甲基、羥基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，條件是R1至R5中至少有兩個(gè)是氫。
優(yōu)選R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且選自氫、甲基、羥基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，條件是R1至R5中至少有三個(gè)是氫。
優(yōu)選R1、R2、R3、R4和R5選自氯，條件是R1至R5中至少有三個(gè)是氫。
其它優(yōu)選的化合物是如下化合物其中n為1或2，且Q1為 其中p為1或2，R1、R2、R3和R4相同或不同并且選自氫、C1-C4烷基、OR6、SR6、鹵素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，條件是R1至R4中至少有兩個(gè)是氫；其中R6和R7相同或不同并且選自氫或C1-C4烷基。
優(yōu)選R1、R2、R3和R4相同或不同并且選自氫和OR6，條件是R1至R4中至少有兩個(gè)是氫。
其它優(yōu)選的化合物是如下化合物其中n為1或2，且Q1為 其它優(yōu)選的化合物是如下化合物其中n為1或2，且Q1為基團(tuán)*-NH-Q2-A，其中Q2為C1-C4亞烷基且A為吡啶-2-基。
其它優(yōu)選的化合物是如下化合物其中n為1或2，且Q1為基團(tuán)*-NH-Q2-A，其中Q2為C1-C4亞烷基且A為萘基。
特別優(yōu)選的式(1)化合物是如下實(shí)施例部分所述的化合物，即N-(2，6-二甲氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-乙氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-羥基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[4-(氨基磺?；?芐基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；被?-甲基}-苯甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基芐基)-乙酰胺；
N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；N-芐基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；鵠-氨基)-甲基}-苯甲酸；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；
N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(3，4-二氟芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基)乙酰胺；N-芐基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二氯芐基)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲氧基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-乙氧基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；
N-(3，4-二甲基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-(2-氯-6-氟芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-氯芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-(2-氯芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-芐基-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-羥基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；
3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基丙酰胺；N-芐基-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基-丙基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺；1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)乙酮；N-(2-羥基芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(3-氯芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基芐基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(3-甲氧基芐基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲氧基芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；和
2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)位于間位的式(1)化合物通常是優(yōu)選的。
式(1)化合物還可以任選地轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。更具體地講，式(1)化合物的所述可藥用鹽包括其酸加成鹽及堿鹽(包括二鹽)。
適宜的酸加成鹽由可形成無毒鹽的酸所形成。其實(shí)例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、磷酸氫鹽、羥乙磺酸鹽、D和L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、磷酸鹽/磷酸二氫鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、D和L-酒石酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽及甲苯磺酸鹽。
適宜的堿鹽由可形成無毒鹽的堿所形成。其實(shí)例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨基丁三醇鹽及鋅鹽。
也可形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。
有關(guān)適宜鹽類的綜合評(píng)論，請(qǐng)見Stahl和Wermuth，“Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”，Wiley-VCH，德國魏因海姆(Weinheim)，2002年。
式(1)化合物的可藥用鹽可以通過如下三種方法中的一種或多種進(jìn)行制備(i)將式(1)化合物與所需的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過用所需的酸或堿從式(1)化合物的適宜前體中除去對(duì)酸或堿不穩(wěn)定的保護(hù)基或?qū)⑦m宜的環(huán)狀前體如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開環(huán)；或(iii)通過與適宜的酸或堿反應(yīng)或者通過使用適宜的離子交換柱將一種式(1)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
所有三種反應(yīng)通常在溶液中進(jìn)行。所產(chǎn)生的鹽可沉淀出來并通過過濾收集，或者可通過蒸發(fā)除去溶劑來進(jìn)行回收。所產(chǎn)生鹽類的離子化程度，可從完全離子化至幾乎非離子化不等。
本發(fā)明的化合物能以非溶劑化和溶劑化的形式存在。術(shù)語“溶劑化物”是指包含本發(fā)明的化合物和化學(xué)計(jì)量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子例如乙醇的分子配合物。術(shù)語“水合物”用于所述溶劑為水的情況。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括配合物例如籠形化合物、藥物-基質(zhì)包合配合物，其中，與前述溶劑化物相反，該藥物與基質(zhì)以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量存在。本發(fā)明還包括含有以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量存在的兩種或多種有機(jī)和/或無機(jī)組分的藥物的配合物。所產(chǎn)生的配合物可離子化、部分離子化或非離子化。有關(guān)所述配合物的綜合評(píng)論，請(qǐng)見Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288頁，(1975年8月)。
此后提及式(1)化合物的所有部分均涉及其鹽、溶劑化物和配合物及所述鹽的溶劑化物和配合物。
本發(fā)明的化合物包括如上所定義的式(1)化合物，包括其所有的多晶形物和晶癖；如下所定義的其前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何及互變異構(gòu)體)；以及同位素標(biāo)記的式(1)化合物。
如上所示，式(1)化合物的前藥也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，式(1)化合物的某些衍生物，其本身可能具有極弱的或全無藥學(xué)活性，當(dāng)給藥至體內(nèi)或身體上時(shí)，可以通過例如水解裂解轉(zhuǎn)化為具有所需活性的式(1)化合物。所述衍生物稱作“前藥”。有關(guān)前藥的用途的進(jìn)一步資料，可見于ACS研討會(huì)系列第14冊(cè)“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”(T.Higuchi和W.Stella)；及“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987(E.B.Roche，美國藥學(xué)學(xué)會(huì)編輯)。
例如，如H.Bundgaard，“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)所述，可以通過以本領(lǐng)域技術(shù)人員稱作“前部分(pro-moieties)”的部分置換式(1)化合物中所存在的適宜官能團(tuán)來制備本發(fā)明的前藥。
本發(fā)明的前藥的一些實(shí)例包括(i)當(dāng)式(1)化合物含有羧酸官能團(tuán)(COOH)時(shí)該化合物的酯類，例如其中式(1)化合物的羧酸官能團(tuán)的氫被(C1-C8)烷基置換的化合物；(ii)當(dāng)式(1)化合物含有醇官能團(tuán)(-OH)時(shí)該化合物的醚類，例如其中式(1)化合物的醇官能團(tuán)的氫被(C1-C6)烷酰氧基甲基置換的化合物；和(iii)當(dāng)式(1)化合物含有伯或仲氨基官能團(tuán)(-NH2或-NHR，其中R≠H)時(shí)該化合物的酰胺，例如，視情況而定，其中式(1)化合物的氨基官能團(tuán)的一或兩個(gè)氫被(C1-C10)烷?；脫Q的化合物。
前述實(shí)例中的置換基團(tuán)的其它例子以及其它前藥類型的例子，可見于前述的參考文獻(xiàn)中。
此外，某些式(1)化合物本身即可作為其它式(1)化合物的前藥。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括式(1)化合物的代謝物，即在給藥后在體內(nèi)所形成的化合物。本發(fā)明的代謝物的一些實(shí)例包括(i)當(dāng)式(1)化合物含有甲基時(shí)，其羥基甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)當(dāng)式(1)化合物含有烷氧基時(shí)，其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)當(dāng)式(1)化合物含有叔氨基時(shí)，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)當(dāng)式(1)化合物含有仲氨基時(shí)，其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)當(dāng)式(1)化合物含有苯基時(shí)，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；及(vi)當(dāng)式(1)化合物含有酰胺基團(tuán)時(shí)，其羧酸衍生物(-CONH2→-COOH)。
含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(1)化合物可以兩種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。當(dāng)式(1)化合物含有烯基或亞烯基時(shí)，可能存在幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體。當(dāng)化合物含有例如可經(jīng)由低的肟基或芳香族部分能量障礙而互相轉(zhuǎn)換的酮式或結(jié)構(gòu)異構(gòu)體時(shí)，則發(fā)生互變異構(gòu)式異構(gòu)現(xiàn)象(“互變異構(gòu)現(xiàn)象”)。其可在含有例如亞氨基、酮基或肟基的式(1)化合物中以質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象的形式發(fā)生；或在含有芳香族部分的化合物中以所謂的“價(jià)互變異構(gòu)現(xiàn)象”的形式發(fā)生。即，單一化合物可展現(xiàn)一種以上的異構(gòu)現(xiàn)象。
本發(fā)明包括式(1)化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體及互變異構(gòu)體，包括展現(xiàn)一種以上異構(gòu)現(xiàn)象的化合物，及其一種或多種的混合物。同時(shí)還包括酸加成鹽或堿鹽，其中的平衡離子具光學(xué)活性，例如d-乳酸鹽或l-賴氨酸鹽；或是外消旋的，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸鹽。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)技術(shù)，例如色譜法及分級(jí)結(jié)晶來分離順式/反式異構(gòu)體。
用于制備/分離單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括從適宜的光學(xué)純的前體進(jìn)行手性合成，或者例如使用手性高壓液相色譜法(HPLC)進(jìn)行外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)的拆分。
或者，可將外消旋體(或外消旋體前體)與一種具有光學(xué)活性的適宜化合物反應(yīng)，例如與醇反應(yīng)，或在式(1)化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與一種酸或堿例如酒石酸或1-苯基乙基胺反應(yīng)。所產(chǎn)生的非對(duì)映立體異構(gòu)體混合物可通過色譜法和/或分級(jí)結(jié)晶進(jìn)行分離，并可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將非對(duì)映立體異構(gòu)體之一或二者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)，可以以對(duì)映體富集的形式用色譜法、通常是HPLC，在不對(duì)稱樹脂上，采用例如由烴、通常為庚烷或己烷組成的流動(dòng)相獲得，所述流動(dòng)相含有0至50體積％、通常為2至20％的異丙醇，及0至5體積％的烷基胺，通常為0.1％的二乙基胺。將洗脫液濃縮，得到富集的混合物。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)分離立體異構(gòu)體附聚物；如見E.L.Eliel，“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley，New York，1994)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，下式的(R，R)-立體異構(gòu)體通常是優(yōu)選的 其中n和Q1如以上關(guān)于式(1)化合物所定義。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(1)化合物，其中有一個(gè)或多個(gè)原子被原子序數(shù)相同但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。
可摻入本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素例如2H和3H；碳的同位素例如11C、13C和14C；氯的同位素例如36Cl；氟的同位素例如18F；碘的同位素例如123I和125I；氮的同位素例如13N和15N；氧的同位素例如15O、17O和18O；磷的同位素例如32P；及硫的同位素例如35S。
某些同位素標(biāo)記的式(1)化合物，例如摻入了放射性同位素的化合物，可用于藥物和/或底物的組織分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)，鑒于其在摻入和檢測(cè)方式上的容易性而特別適用于該目的。
用較重的同位素例如氘(即2H)進(jìn)行取代可因較高的代謝穩(wěn)定性，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低所需劑量，而提供治療上的優(yōu)點(diǎn)，因此在某些情況下是優(yōu)選的。
用發(fā)射正電子的同位素例如11C、18F、15O和13N進(jìn)行取代，可用于正電子發(fā)射型斷層X射線照相(PET)研究，以檢測(cè)底物受體占據(jù)率。
一般可依據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法，或通過與所附的實(shí)施例及制備例部分所述的類似方法，以同位素標(biāo)記的適宜試劑代替先前所使用的未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑，而制備同位素標(biāo)記的式(1)化合物。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑化物，包括其中結(jié)晶用的溶劑可以是同位素取代的溶劑如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶劑化物。
式(1)化合物、其可藥用鹽和/或衍生形式，是有用的藥學(xué)活性化合物，其適用于治療和預(yù)防涉及β2受體或該受體的激動(dòng)作用可產(chǎn)生益處的多種病癥，特別是過敏性與非過敏性呼吸道疾病，但也可用于治療其它疾病，例如但不限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、早產(chǎn)、充血性心臟衰竭、抑郁癥、炎性和過敏性皮膚病、牛皮癬、增生性皮膚病、青光眼；及其中降低胃液酸度對(duì)其有益的病癥，特別是胃潰瘍和消化性潰瘍。
依據(jù)本發(fā)明，可將上述式(1)化合物及其可藥用鹽及衍生形式對(duì)動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、特別是人類進(jìn)行給藥，以作為治療和/或預(yù)防用的藥物。其可單獨(dú)給藥、以相互之間的混合物的形式給藥或以藥物制劑的形式給藥，其中含有有效劑量的至少一種式(1)化合物、其可藥用鹽和/或衍生形式作為活性組分，并含有慣用的藥學(xué)上無毒的賦形劑和/或添加劑。
式(1)化合物、其可藥用鹽和/或衍生形式可進(jìn)行冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥，以產(chǎn)生結(jié)晶或無定型物質(zhì)的固態(tài)柱狀物、粉末或薄膜。就該目的而言，可采用微波和射頻干燥。
式(1)化合物、其可藥用鹽和/或衍生形式，可單獨(dú)給藥或與其它藥物組合給藥，并且通常以與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑所組成的制劑的形式給藥。在此所用的術(shù)語“賦形劑”是指除本發(fā)明化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇主要依具體的給藥模式而定。
口服給藥本發(fā)明的化合物能以口服方式給藥。口服給藥可能涉及吞咽，從而使化合物進(jìn)入胃腸道；或者可采用頰或舌下給藥，從而使化合物直接從口中進(jìn)入血流中。
適用于口服給藥的制劑包括固態(tài)制劑，例如片劑；含有顆粒、液體或粉末的膠囊；糖錠(包括液體填充的糖錠)；咀嚼劑；復(fù)顆粒(multi-particulate)和納米顆粒；凝膠；固體溶液；脂質(zhì)體；薄膜；珠形劑；噴劑；及液態(tài)制劑。
液態(tài)制劑包括混懸液、溶液、糖漿及酏劑。所述制劑可作為軟和硬膠囊的填料，并且通常含有載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜的油類；及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。也可通過例如自藥袋中將固體重組而制備液態(tài)制劑。
本發(fā)明的化合物也可用于快速溶解、快速崩解型劑型中，例如Liang和Chen于Expert Opinion in Therapeutic Patents第11(6)期第981-986頁(2001年)中所述的那些。
就片劑劑型而言，根據(jù)劑量的大小，藥物可占該劑型的1重量％至80重量％，更典型地占該劑型的5重量％至60重量％。除了藥物之外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉及褐藻酸鈉。一般而言，崩解劑占該劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。
通常使用粘合劑來使片劑具有粘聚性質(zhì)。適宜的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然和合成膠類、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧干燥型單水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可任選地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80；以及助流劑，例如二氧化硅和滑石。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可占片劑重量的0.2重量％至5重量％，助流劑可占片劑重量的0.2重量％至1重量％。
片劑通常還含有潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑一般占片劑重量的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和矯味劑。
示例性的片劑含有至多約80重量％的藥物，約10重量％至90重量％的粘合劑，約0重量％至85重量％的稀釋劑，約2重量％至10重量％的崩解劑，及約0.25重量％至10重量％的潤(rùn)滑劑。
可直接壓制或通過輥壓片劑混合物而形成片劑?；蛘?，可將片劑混合物或部分混合物在制片之前進(jìn)行濕法、干法或熔融制粒、熔融凝結(jié)或擠出。制劑成品可包含一層或多層并且可以是包衣或未包衣的，其甚至可以進(jìn)行包膠。
在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage FormsTablets”，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)對(duì)片劑的配方進(jìn)行了討論。
供人類或獸醫(yī)學(xué)使用的可食性口腔薄膜，通常為柔軟的水溶性或水膨脹性薄膜劑型，其可迅速地溶解或具粘膜粘著性；其通常含有式(1)的化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑及溶劑。該制劑的一些組分可具有一種以上的功能。
式(1)化合物可為水溶性或水不溶性的。水溶性化合物通常包括1重量％至80重量％的溶質(zhì)，更典型地包括20重量％至50重量％的溶質(zhì)。溶解度較低的化合物占該組合物的比例可較高，通常為至多88重量％的溶質(zhì)?；蛘撸?1)化合物可為復(fù)顆粒珠狀物的形式。
成膜聚合物可選自天然的多醣類、蛋白質(zhì)或合成的水狀膠體，并且通常以0.01重量％至99重量％的量存在，更典型地以30重量％至80重量％的量存在。
其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑與增味劑、防腐劑、促唾液分泌劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類)、潤(rùn)滑劑、增量劑、消泡劑、表面活性劑和矯味劑。
本發(fā)明的薄膜通常可以通過將涂覆于可剝離的襯墊支撐物或紙張上的含水薄膜蒸發(fā)干燥來制備。可在干燥烘箱或隧道式干燥機(jī)中，典型地在組合式涂覆機(jī)干燥機(jī)中，或通過冷凍干燥或真空處理來完成。
用于口服給藥的固態(tài)制劑可配制成立即釋出型和/或調(diào)節(jié)釋出型。調(diào)節(jié)釋出型制劑包括延遲釋出型、持續(xù)釋出型、脈沖式釋出型、受控釋出型、靶向釋出型及程序化釋出型。
用于本發(fā)明目的的適宜的調(diào)節(jié)釋出型制劑描述于US 6,106,864。有關(guān)其它適宜的釋出技術(shù)例如高能分散體及滲透性和包衣顆粒的詳細(xì)資料，可參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，第25(2)期，第1-14頁(2001年)。在WO 00/35298中描述了使用口香糖來達(dá)到控釋的目的。
胃腸外給藥本發(fā)明的化合物也可直接給藥至血流、肌肉或內(nèi)臟中。用于胃腸外給藥的適宜方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、椎管內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)及皮下。用于胃腸外給藥的適宜裝置包括針頭(包括微針頭)注射器、無針頭式注射器及輸液技術(shù)。
胃腸外制劑典型地為水溶液，其可含有賦形劑例如鹽類、碳水化合物及緩沖劑(優(yōu)選緩沖至pH值為3至9)；但就一些應(yīng)用而言，可能更適于配制成無菌的非水溶液，或配制成用于和適宜的載體例如無菌、無熱原的水一起使用的干燥形式。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，很容易在無菌條件下，例如通過冷凍干燥，完成胃腸外制劑的制備。
可通過使用適宜的配制技術(shù)，例如加入增溶劑來增加用于制備胃腸外溶液的式(1)化合物的溶解度。
用于胃腸外給藥的制劑可配制成立即釋出型和/或調(diào)節(jié)釋出型。調(diào)節(jié)釋出型制劑包括延遲釋出型、持續(xù)釋出型、脈沖式釋出型、受控釋出型、靶向釋出型及程序化釋出型。因此，本發(fā)明的化合物可配制成作為植入式儲(chǔ)庫進(jìn)行給藥的固體物、半固體物或觸變液體，以提供活性化合物的調(diào)節(jié)釋出。所述制劑的實(shí)例包括涂藥支架以及PGLA聚(dl-乳酸-共聚羥基乙酸)(PGLA)微球。
局部給藥本發(fā)明的化合物也可局部給藥至皮膚或粘膜，即，以皮膚或透皮方式給藥。用于該目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳霜、軟膏、爽身粉、敷料、泡沫體、薄膜、皮膚貼劑、墊片、植入物、海綿、纖維制品、繃帶及微乳化液。也可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇類、水、礦物油、液態(tài)礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？杉尤霛B透促進(jìn)劑--參見，例如Finnin和Morgan的J Pharm Sci，第88(10)期，第955-958頁(1999年10月)。
局部給藥的其它方式包括通過電穿孔、離子電滲療法、聲波導(dǎo)入術(shù)、超聲波導(dǎo)入術(shù)及微針頭或無針頭注射(如PowderjectTM、BiojectTM等)進(jìn)行給藥。
用于局部給藥的制劑可配制成立即釋出型和/或調(diào)節(jié)釋出型。調(diào)節(jié)釋出型制劑包括延遲釋出型、持續(xù)釋出型、脈沖式釋出型、受控釋出型、靶向釋出型及程序化釋出型。
吸入式/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物也能以鼻內(nèi)方式或通過吸入給藥，典型地為來自干粉吸入器的干燥粉末(單獨(dú)存在；或?yàn)榛旌衔镄问嚼缗c乳糖的干燥混合物；或?yàn)榛旌系慕M分顆粒，例如與磷脂例如磷脂酰膽堿混合)，或?yàn)閬碜允褂没蛭词褂眠m宜拋射劑例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選為使用電動(dòng)水壓的霧化器以制造細(xì)霧)或噴霧吸入器的氣霧噴劑。就鼻內(nèi)用途而言，該粉末可含有生物粘著劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。
所述加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴霧吸入器，可含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液包含例如用于分散、溶解或延長(zhǎng)釋出該活性化合物的乙醇、含水乙醇或適宜的另類試劑；作為溶劑的一種或多種拋射劑；及任選的表面活性劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干燥粉末或懸浮制劑之前，將藥物產(chǎn)物微?；?，使其尺寸適于通過吸入輸送(通常小于5微米)。其可通過任一適宜的磨碎方法完成，例如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、用以形成納米顆粒的超臨界流體加工處理、高壓均化或噴霧干燥。
可配制用于吸入器或吹入器的膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素制備)、泡殼或藥筒，以包含本發(fā)明化合物、適宜的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉以及性能調(diào)節(jié)劑例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可為無水或單水合物形式，優(yōu)選后者。其它適宜的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
使用電動(dòng)水壓以產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中所用的適宜的溶液制劑，每次噴霧可含有1μg至20mg本發(fā)明化合物，而每次噴霧的體積可以是1μl至100μl不等。典型的制劑可包含式(1)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢杂脕泶姹嫉钠渌軇┌ǜ视秃途垡叶?。
可在用于吸入式/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的制劑中添加適宜的香料例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或添加甜味劑例如糖精和糖精鈉。
用于吸入式/鼻內(nèi)給藥的制劑可配制成立即釋出型和/或例如使用PGLA的調(diào)節(jié)釋出型。調(diào)節(jié)釋出型制劑包括延遲釋出型、持續(xù)釋出型、脈沖式釋出型、受控釋出型、靶向釋出型和程序化釋出型。
在干燥粉末吸入器和氣霧劑的情況下，可通過提供一個(gè)輸送計(jì)量量的閥來測(cè)定劑量單位。本發(fā)明的劑量單位通常為，一個(gè)計(jì)量劑量或“吸入量”含有0.001mg至10mg的式(1)化合物。每日總劑量通常介于0.001mg至40mg之間，其可以單一劑量給藥，或更常見地以分開的劑量在一天中給藥。
式(1)化合物特別適于通過吸入給藥。
直腸/陰道內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物也能以直腸或陰道方式給藥，例如以栓劑、陰道栓劑或灌腸劑的形式給藥?？煽芍且环N傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但在適當(dāng)時(shí)也可使用各種替代物。
用于直腸/陰道給藥的制劑可配制成立即釋出型和/或調(diào)節(jié)釋出型。調(diào)節(jié)釋出型制劑包括延遲釋出型、持續(xù)釋出型、脈沖式釋出型、受控釋出型、靶向釋出型和程序化釋出型。
眼部/耳部給藥本發(fā)明的化合物也可直接給藥至眼部或耳部，典型地以位于等滲、經(jīng)調(diào)整pH值的無菌鹽水中的微?；瘧腋∫夯蛉芤旱牡蝿┬问浇o藥。適用于眼部和耳部給藥的其它制劑包括軟膏、生物降解性(如可吸收性凝膠、海綿、膠原蛋白)和非生物降解性(如聚硅氧烷)植入物、墊片、鏡片及顆?；蚺轄钕到y(tǒng)，例如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質(zhì)體。聚合物例如交聯(lián)型聚丙烯酸；聚乙烯醇；透明質(zhì)酸；纖維聚合物例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素；或雜聚糖聚合物例如吉蘭糖膠；可與防腐劑例如氯芐烷銨一起摻入其中。該制劑也可通過離子電滲療法進(jìn)行輸送。
用于眼部/耳部給藥的制劑可配制成立即釋出型和/或調(diào)節(jié)釋出型。調(diào)節(jié)釋出型制劑包括延遲釋出型、持續(xù)釋出型、脈沖式釋出型、受控釋出型、靶向釋出型和程序化釋出型。
其它技術(shù)本發(fā)明的化合物可與可溶性大分子實(shí)體例如環(huán)糊精及其適宜的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物混合，以增進(jìn)其在前述任一給藥模式中使用時(shí)的溶解度、溶解速率、矯味作用、生物利用度和/或穩(wěn)定性。
例如，發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精配合物一般適用于大部分的劑型與給藥途徑。可使用包合配合物和非包合配合物。除了與藥物直接絡(luò)合之外，環(huán)糊精還可作為輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。就所述目的而言，最常用的是α-、β-和γ-環(huán)糊精，其實(shí)例可見于國際專利申請(qǐng)WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
藥盒就治療特定疾病或病癥的目的而言，聯(lián)合給藥活性化合物可能是有利的，因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可方便地以適于共同給藥組合物的藥盒的形式合并兩種或多種藥物組合物，其中至少一種組合物含有本發(fā)明的化合物。
因此，本發(fā)明的藥盒包含兩種或多種獨(dú)立的藥物組合物，其中至少一種藥物組合物含有本發(fā)明的式(1)化合物；該藥盒還包含用于分開容納所述組合物的構(gòu)件，例如容器、分隔式瓶或分隔式箔材包裝。該藥盒的一個(gè)例子是用于包裝片劑、膠囊等的熟悉的泡殼包裝。
本發(fā)明的藥盒特別適于不同劑型例如胃腸外劑型的給藥，適于將獨(dú)立的組合物以不同的劑量間隔給藥，或適于將獨(dú)立的組合物相互滴定。為提高依從性，藥盒中通常含有給藥指示，并可提供所謂的輔助記憶裝置。
劑量就人類患者的給藥而言，本發(fā)明化合物的每日總劑量通常介于0.001mg至5000mg之間，這當(dāng)然依給藥模式而定。例如，靜脈內(nèi)給藥的每日劑量可能僅需0.001mg至40mg。每日總劑量能以單一或分開的劑量給藥，并可依醫(yī)師的裁量而位于以上給出的典型范圍之外。
所述劑量以體重約65公斤至70公斤的正常人類個(gè)體為基礎(chǔ)。醫(yī)師可以很容易地判定體重在該范圍之外的個(gè)體例如嬰兒和老年人的劑量。
為避免疑惑，“治療”在此包括治愈性、減輕性及預(yù)防性治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物可與一種或多種附加的治療劑組合使用并共同給藥于患者，以獲得一些特別希望的治療最終結(jié)果，例如對(duì)病理生理學(xué)相關(guān)疾病病程的治療，包括但不限于(i)支氣管收縮；(ii)炎癥；(iii)過敏；(iv)組織破壞；(v)例如呼吸困難和咳嗽等征象和癥狀。所述第二種及多種其它附加的治療劑也可以是式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物，或是本領(lǐng)域已知的一種或多種β2激動(dòng)劑。更典型地，所述第二種及多種其它治療劑可以選自不同的治療劑類型。
當(dāng)提及式(1)化合物和一種或多種其它治療劑時(shí)，本文所用的術(shù)語“共同給藥”、“共同給藥的”及“與…聯(lián)合給藥”等包括下述內(nèi)容·將式(1)化合物和治療劑的所述組合向需要治療的患者同時(shí)給藥；其中所述組分一起配制成為一個(gè)單一劑型，其在基本上同一時(shí)間向所述患者釋放所述組分；·將式(1)化合物和治療劑的所述組合向需要治療的患者基本上同時(shí)給藥；其中所述組分彼此分開配制成為獨(dú)立的劑型，所述劑型由所述患者在基本上同一時(shí)間服用，從而所述組分在基本上同一時(shí)間釋放給患者；·將式(1)化合物和治療劑的所述組合向需要治療的患者依次給藥；其中所述組分彼此分開配制成為獨(dú)立的劑型，所述劑型由所述患者在相繼的時(shí)間點(diǎn)服用，在各給藥之間存在顯著的時(shí)間間隔，從而所述組分在基本上不同的時(shí)間釋放給患者；及·將式(1)化合物和治療劑的所述組合向需要治療的患者依次給藥；其中所述組分一起配制成為一個(gè)單一劑型，當(dāng)患者于相同和/或不同的時(shí)間以同時(shí)、依次和/或重疊方式給藥時(shí)，該劑型以受控的方式釋出所述組分，其中各部分能以相同或不同的途徑給藥。
可與式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物組合使用的其它治療劑的適宜例子包括但不限于(a)5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4拮抗劑；(c)組胺受體拮抗劑，包括H1和H3拮抗劑；(d)作為解充血?jiǎng)┑摩?-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑血管收縮素?cái)M交感神經(jīng)藥；(e)毒蕈堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能藥；(f)PDE抑制劑，如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑；(g)茶堿；(h)色甘酸鈉；(i)COX抑制劑，包括非選擇性和選擇性COX-1或COX-2抑制劑(NSAID)；(j)口服和吸入型糖皮質(zhì)激素；(k)具有對(duì)抗內(nèi)源性發(fā)炎實(shí)體之活性的單克隆抗體；(l)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑；(m)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-B1和B2-受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑；(p)金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP)抑制劑；(q)速激肽NK1、NK2和NK3受體拮抗劑；
(r)彈性蛋白酶抑制劑；(s)腺苷A2a受體激動(dòng)劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)作用于多巴胺受體的化合物，如D2激動(dòng)劑；(v)NFκβ途徑的調(diào)控劑，如IKK抑制劑；(w)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑的調(diào)控劑，如p38MAP激酶或syk激酶；(x)可歸類為溶解粘液或止咳類型的化合物；及(y)抗生素；根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(1)化合物與下列物質(zhì)的組合-糖皮質(zhì)激素，特別是具有較低的全身性副作用的吸入型糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德及莫美他松糠酸酯；或-毒蕈堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能藥，特別包括異丙托銨鹽類如異丙托溴銨、噻托銨鹽類如噻托溴銨、氧托品鹽類如氧托溴銨、哌侖西平及替侖西平。
應(yīng)當(dāng)了解，在此所提及的“治療”包括治愈性、減輕性及預(yù)防性治療。以下描述涉及式(1)化合物所適用的治療用途。
式(1)化合物具有與β2受體相互作用的能力，鑒于β2受體在所有哺乳動(dòng)物的生理方面所扮演的重要角色，該化合物因此具有如下進(jìn)一步說明的廣泛治療用途。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及用于治療涉及β2受體的疾病、機(jī)能失調(diào)及病癥的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物。更具體地講，本發(fā)明還涉及用于治療選自下列的疾病、機(jī)能失調(diào)及病癥的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物·任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自下列的哮喘特應(yīng)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；過敏性哮喘；特應(yīng)性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘；支氣管哮喘；原發(fā)性哮喘；真性哮喘；因病理生理紊亂所引起的內(nèi)因性哮喘；因環(huán)境因素所引起的外因性哮喘；原因未知或不明的原發(fā)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；支氣管炎哮喘；氣腫性哮喘；運(yùn)動(dòng)引發(fā)的哮喘；過敏原引發(fā)的哮喘；冷空氣引發(fā)的哮喘；職業(yè)性哮喘；由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染所引發(fā)的感染性哮喘；非過敏性哮喘；初期哮喘；幼兒喘鳴綜合征；及細(xì)支氣管炎；·慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小型呼吸道梗阻及肺氣腫；·任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的梗阻性或發(fā)炎性呼吸道疾病，特別是選自下列的梗阻性或發(fā)炎性呼吸道疾病慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎；慢性梗阻性肺病(COPD)；包括與COPD相關(guān)聯(lián)或無關(guān)聯(lián)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD；特征為不可逆、漸進(jìn)性呼吸道梗阻的COPD；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；因其它藥物治療引起的呼吸道高反應(yīng)性的惡化以及與肺高壓相關(guān)聯(lián)的呼吸道疾??；·任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自下列的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管支氣管炎；花生仁吸入性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；干性支氣管炎；感染性哮喘性支氣管炎；增生性支氣管炎；葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎；及肺泡性支氣管炎；·急性肺部損傷；·任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自下列的支氣管擴(kuò)張圓柱狀支氣管擴(kuò)張；袋狀支氣管擴(kuò)張；梭狀支氣管擴(kuò)張；細(xì)支氣管擴(kuò)張；囊狀支氣管擴(kuò)張；干性支氣管擴(kuò)張；及濾泡狀支氣管擴(kuò)張。
本發(fā)明的另一方面涉及式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物在制備具有β2激動(dòng)劑活性的藥物中的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物在制備用于治療β2介導(dǎo)的疾病和/或病癥、特別是上述所列的疾病和/或病癥的藥物中的用途。
因此，本發(fā)明提供用于對(duì)哺乳動(dòng)物、包括人進(jìn)行治療的特別有利的方法，其包括用有效量的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物治療所述哺乳動(dòng)物。更具體地講，本發(fā)明提供用于對(duì)哺乳動(dòng)物、包括人進(jìn)行治療以治療β2介導(dǎo)的疾病和/或病癥、特別是上述所列的疾病和/或病的特別有利的方法，其包括用有效量的式(1)化合物或其可藥用鹽和/或衍生形式治療所述哺乳動(dòng)物。
下列實(shí)施例舉例說明了式(1)化合物的制備實(shí)施例1N-(2，6-二甲氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 將2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二甲氧基芐基)-乙酰胺(制備例1)(125mg，0.20mmol)在甲醇(6ml)中的溶液用乙酸(6ml)和氟化銨(74mg，2.0mmol)處理并將反應(yīng)加熱至40℃達(dá)16小時(shí)。在真空中除去溶劑，通過用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(95∶5∶0.5改變至97∶3∶0.7，體積比)洗脫的快速硅膠柱色譜法純化殘余物；用乙醚研制后得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(59mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.15(3H，m)，7.09-7.07(1H，m)，7.02-6.97(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，6.61-6.59(2H，d)，4.61(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，4.41(2H，s)，3.75(6H，s)，3.43(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.71-2.67(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.05-1.03(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+509，[M-H]-507。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳67.00％，氫7.48％，氮5.11％；C29H36N2O6+0.2Et2O+0.6H2O需要碳67.00％，氫7.40％，氮5.24％。
實(shí)施例2N-(2-乙氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例1的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-乙氧基芐基)-乙酰胺(制備例2)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.18(3H，m)，7.13-7.11(2H，d)，7.07(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.90-6.88(1H，d)，6.85-6.81(1H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.65-4.59(1H，m)，4.62(2H，s)，4.35(2H，s)，4.03-3.98(2H，q)，3.50(2H，s)，2.99-2.85(2H，m)，2.77-2.70(2H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，1.34-1.31(3H，t)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+493，[M-H]-491。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳69.25％，氫7.59％，氮5.31％；C29H36N2O5+0.15Et2O+0.55H2O需要碳69.22％，氫7.57％，氮5.45％。
實(shí)施例3N-(2-羥基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例1的方法，用水代替乙酸作為共溶劑，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羥基芐基)-乙酰胺(制備例3)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23(1H，s)，7.19-7.17(1H，d)，7.12-7.00(6H，m)，6.77-6.73(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.65-4.60(1H，m)，4.62(2H，s)，4.32(2H，s)，3.50(2H，s)，3.00-2.86(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，2.60-2.55(1H，m)，1.07-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+465，[M+Na]+487，[M-H]-463。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳67.46％，氫7.03％，氮5.66％；C27H32N2O5+0.9H2O需要碳67.45％，氫7.09％，氮5.83％。
實(shí)施例42-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺(制備例4)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.16(4H，m)，7.14-7.09(3H，m)，7.05(1H，s)，7.03-6.99(2H，t)，6.70-6.88(1H，d)，4.63-4.60(1H，t)，4.61(2H，s)，4.57-4.53(1H，m)，3.43(2H，s)，3.25-3.20(2H，dd)，2.98-2.93(1H，q)，2.90-2.85(1H，dd)，2.84-2.79(2H，dd)，2.74-2.69(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+475，[M-H]-473。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳72.29％，氫7.28％，氮5.79％；C29H34N2O4+0.4H2O需要碳72.29％，氫7.28％，氮5.81％。
實(shí)施例5N-(3，4-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-乙酰胺(制備例5)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41-7.38(1H，d)，7.33(1H，d)，7.21-7.17(2H，m)，7.13-7.11(2H，d)，7.06(1H，s)，7.01-6.99(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.60(2H，s)，4.60-4.57(1H，m)，4.30(2H，s)，3.50(2H，s)，2.96-2.91(1H，m)，2.88-2.83(1H，dd)，2.73-2.68(2H，m)，2.60-2.57(1H，dd)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+517/519，[M-H]-515/517。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳61.95％，氫5.93％，氮5.37％；C27H30Cl2N2O4+0.35H2O需要碳61.92％，氫5.91％，氮5.35％。
實(shí)施例6N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[4-(氨基磺?；?芐基]-乙酰胺(制備例6)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.82-7.79(2H，d)，7.38-7.36(2H，d)，7.25-7.13(3H，m)，7.09(1H，s)，7.05-7.03(2H，d)，6.72-6.70(1H，d)，4.65-4.62(1H，m)，4.62(2H，s)，4.42(2H，s)，3.53(2H，s)，3.04-2.98(1H，m)，2.93-2.86(1H，m)，2.80-2.75(2H，m)，2.63-2.57(1H，m)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+528，[M+Na]+550，[M-H]-526。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳59.44％，氫6.44％，氮7.65％；C27H33N3O6S+1.0H2O需要碳59.43％，氫6.47％，氮7.70％。
實(shí)施例72-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺(制備例7)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.44-8.42(1H，d)，7.75-7.71(1H，t)，7.28-7.14(5H，m)，7.11(1H，s)，7.04-7.01(2H，t)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.62(2H，s)，4.47(2H，s)，3.57(2H，s)，3.03-2.95(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.77-2.72(2H，m)，2.64-2.59(1H，dd)，1.11-1.09(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+450，[M+Na]+472，[M-H]-448。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳67.06％，氫6.94％，氮8.96％；C26H31N3O4+0.9H2O需要碳67.05％，氫7.10％，氮9.02％。
實(shí)施例84-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；被?-甲基}-苯甲酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；被?-甲基}-苯甲酰胺(制備例8)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.80-7.78(2H，d)，7.31-7.29(2H，d)，7.21-7.12(3H，m)，7.09(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.40(2H，s)，3.52(2H，s)，2.98-2.94(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.74-2.70(2H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+492，[M+Na]+514，[M-H]-490。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳65.27％，氫6.73％，氮8.20％；C28H33N3O5+1.3H2O需要碳65.30％，氫6.97％，氮8.16％。
實(shí)施例9N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-乙酰胺(制備例9)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.13(3H，m)，7.08(1H，s)，7.02-7.00(2H，d)，6.86-6.77(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.65-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.28(2H，s)，3.78(2H，s)，3.71(3H，s)，3.49(2H，s)，2.96-2.84(2H，m)，2.73-2.66(2H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+509，[M+Na]+531，[M-H]-507。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳66.69％，氫7.44％，氮5.14％；C29H36N2O6+0.2Et2O+0.75H2O需要碳66.66％，氫7.41％，氮5.22％。
實(shí)施例102-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基芐基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基芐基)-乙酰胺(制備例10)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.30(2H，d)，7.22-7.12(5H，m)，7.08(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.36(2H，s)，3.51(2H，s)，3.00-2.93(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.73-2.69(2H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+533，[M-H]-531。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳62.12％，氫5.98％，氮5.15％；C28H31F3N2O5+0.5H2O需要碳62.10％，氫5.96％，氮5.17％。
實(shí)施例11N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-氟芐基)-乙酰胺(制備例11)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.28(1H，m)，7.25-7.22(2H，m)，7.18-7.15(1H，t)，7.09-6.97(5H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，4.53(2H，s)，3.45(2H，s)，2.97-2.91(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.69(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+501/503，[M-H]-499/501。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳62.90％，氫6.06％，氮5.34％；C27H30ClFN2O4+0.8H2O需要碳62.92％，氫6.18％，氮5.44％。
實(shí)施例12N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基芐基)-乙酰胺(制備例12)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.12(3H，m)，7.07(1H，s)，7.05-7.00(3H，m)，6.95-6.91(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.26(2H，s)，3.49(2H，s)，2.98-2.90(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.69(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，2.20(3H，s)，2.19(3H，s)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+477，[M-H]-475。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.69％，氫7.70％，氮5.72％；C29H36N2O4+0.5H2O需要碳71.73％，氫7.68％，氮5.77％。
實(shí)施例13N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基])-乙酰胺(制備例13)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61-7.57(1H，m)，7.55-7.52(1H，m)，7.28-7.18(3H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.07(1H，s)，7.03-7.01(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，4.44(2H，s)，3.52(2H，s)，3.00-2.93(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.76-2.70(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.07-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+535，[M-H]-533。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳62.26％，氫5.81％，氮5.09％；C28H30F4N2O4+0.30H2O需要碳62.28％，氫5.71％，氮5.19％。
實(shí)施例14N-(2，6-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二氯芐基)-乙酰胺(制備例14)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.38-7.36(2H，d)，7.27-6.97(7H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.69-4.55(5H，m)，3.46(2H，s)，3.00-2.83(2H，m)，2.79-2.68(2H，m)，2.61-2.50(1H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+517/519，[M+Na]+539/541，[M-H]-515/517。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳61.40％，氫6.13％，氮5.15％；C27H30Cl2N2O4+0.6H2O需要碳61.39％，氫5.95％，氮5.30％。
實(shí)施例152-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺(制備例15)制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49-7.30(8H，m)，7.26-7.22(3H，m)，6.90-6.88(1H，d)，4.81-4.78(3H，m)，3.60-3.54(4H，m)，3.16-3.00(2H，m)，2.96-2.87(4H，m)，2.80-2.75(1H，dd)，1.28-1.26(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳69.89％，氫7.63％，氮5.98％；C28H34N2O4+1.30H2O需要碳69.20％，氫7.59％，氮5.76％。
實(shí)施例16N-芐基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從N-芐基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺(制備例16)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.29-7.18(7H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.08(1H，s)，7.05-6.99(2H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.64-4.62(1H，m)，4.61(2H，s)，4.34(2H，s)，3.51(2H，s)，3.02-2.93(1H，m)，2.91-2.86(1H，m)，2.76-2.72(2H，dd)，2.61-2.56(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳69.02％，氫7.24％，氮5.95％；C27H32N2O4+1.15H2O需要碳69.11％，氫7.37％，氮5.97％。
實(shí)施例17N-(3，5-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，5-二氯芐基)-乙酰胺(制備例17)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.28-7.13(6H，m)，7.08(1H，s)，7.04-7.01(2H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.62(2H，s)，4.62-4.59(1H，m)，4.31(2H，s)，3.52(2H，s)，3.02-2.92(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.77-2.69(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+517/519，[M+Na]+539/541，[M-H]-515/517。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳60.61％，氫5.86％，氮5.14％；C27H30Cl2N2O4+0.95H2O需要碳60.67％，氫6.01％，氮5.24％。
實(shí)施例18N-(4-氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氯芐基)-乙酰胺(制備例18)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.28-7.18(6H，m)，7.13-7.11(1H，m)，7.06(1H，s)，7.02-7.00(2H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.61(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，4.32(2H，s)，3.50(2H，s)，2.95-2.90(1H，m)，2.89-2.84(1H，dd)，2.72-2.67(2H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+483/485，[M+Na]+505/507，[M-H]-481/483。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳64.92％，氫6.46％，氮5.61％；C27H31ClN2O4+0.9H2O需要碳64.96％，氫6.62％，氮5.61％。
實(shí)施例194-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；鵠-氨基)-甲基}-苯甲酸 按照實(shí)施例3的方法，從4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸(制備例19)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.86-7.84(2H，d)，7.33(1H，s)，7.28-7.09(7H，m)，6.78-6.76(1H，d)，4.80(1H，m，因溶劑而部分模糊)，4.65(2H，s)，4.38(2H，s)，3.54(2H，s)，3.43-3.36(1H，m)，3.13-3.05(3H，m)，2.71-2.65(1H，m)，1.16-1.14(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+493，[M+Na]+515，[M-H]-491。
實(shí)施例202-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺(制備例21)制備，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為90∶10∶1)洗脫，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.01(11H，m)，6.73-6.71(1H，d)，5.01-4.94(1H，m)，4.69-4.63(1H，m)，4.63(2H，s)，3.49(2H，s)，3.09-3.01(1H，m)，2.98-2.89(1H，m)，2.85-2.76(2H，m)，2.64-2.56(1H，m)，1.44-1.42(3H，d)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳69.24％，氫7.35％，氮5.73％；C28H34N2O4+1.30H2O需要碳69.20％，氫7.59％，氮5.76％。
實(shí)施例214-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚 按照實(shí)施例3的方法，從4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羥基甲基)苯酚(制備例22)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-6.94(10H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.69-4.67(2H，m)，4.61(2H，s)，4.61-4.58(1H，m)，3.83-3.82(2H，m)，3.81-3.70(2H，m)，2.95-2.80(3H，m)，2.74-2.62(3H，m)，2.60-2.46(1H，m)，1.05-0.97(3H，m)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+475，[M+Na]+497，[M-H]-473。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.47％，氫7.29％，氮5.71％；C29H34N2O4+0.70H2O需要碳71.49％，氫7.32％，氮5.75％。
實(shí)施例224-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚
按照實(shí)施例3的方法，從4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基)-2-(羥基甲基)苯酚(制備例23)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-6.93(6H，m)，6.70(1H，s)，6.70-6.68(1H，d)，6.65-6.56(1H，m)，4.61-4.57(5H，m)，4.02-3.92(2H，m)，3.82(2H，s)，3.76(3H，s)，3.82-3.67(2H，m)，2.98-2.44(7H，m)，1.38-1.33(3H，m)，1.06-0.96(3H，m)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳68.60％，氫7.47％，氮4.96％；C32H40N2O6+0.70H2O需要碳68.48％，氫7.43％，氮4.99％。
第23例N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙酰胺(制備例24)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.16(4H，m)，7.09-7.01(6H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，3.39(2H，s)，3.39-3.35(2H，t)，3.00-2.92(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.75-2.68(4H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，1.09-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+497，[M+Na]+519，[M-H]-495。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳66.68％，氫6.77％，氮5.66％；C28H33ClN2O4+0.40H2O需要碳66.70％，氫6.76％，氮5.56％。
實(shí)施例24N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]乙酰胺(制備例25)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.16(2H，m)，7.07-7.01(8H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.64-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，3.41(2H，s)，3.37-3.34(2H，t)，3.02-2.95(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.75-2.68(4H，m)，2.62-2.55(3H，m)，1.20-1.16(3H，t)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.77％，氫7.84％，氮5.58％；C30H38N2O4+0.60H2O需要碳71.86％，氫7.88％，氮5.59％。
第25例N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)乙酰胺(制備例26)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.20(2H，m)，7.14-7.11(4H，m)，7.07-7.02(3H，m)，6.97-6.95(2H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.65-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，3.38(2H，s)，3.01-2.95(1H，m)，2.99(2H，s)，2.92-2.87(1H，dd)，2.79-2.73(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.27(3H，s)，1.26(3H，s)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.96％，氫7.81％，氮5.51％；C30H38N2O4+0.60H2O需要碳71.86％，氫7.88％，氮5.59％。
實(shí)施例26N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(制備例27)制備，用乙醚研制后得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.15(2H，m)，7.06-7.00(4H，m)，6.82-6.77(2H，m)，6.70-6.65(2H，m)，4.64-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，3.78(3H，s)，3.75(3H，s)，3.41(2H，s)，3.40-3.37(2H，t)，2.98-2.91(1H，m)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.67(4H，m)，2.60-2.55(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)ppm 。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+523，[M+Na]+545，[M-H]-521。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳67.27％，氫7.73％，氮4.96％；C30H38N2O6+0.70H2O+0.20Et2O需要碳67.25％，氫7.59％，氮5.09％。
實(shí)施例27N-(3，4-二氟芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二氟芐基)乙酰胺(制備例28)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.15(3H，m)，7.13-7.08(3H，m)，7.06-7.00(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.57(3H，m)，4.30(3H，s)，3.50(2H，s)，2.94-2.83(2H，m)，2.71-2.66(2H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+485，[M+Na]+507，[M-H]-483。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳65.60％，氫6.32％，氮5.76％；C27H30F2N2O4+0.50H2O需要碳65.71％，氫6.33％，氮5.68％。
實(shí)施例284-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚 按照實(shí)施例3的方法，從4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基)-2-(羥基甲基)苯酚(制備例29)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.29-7.27(4H，m)，7.23-7.19(2H，m)，7.15-7.13(1H，d)，7.09(1H，s)，7.02-6.96(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.74(2H，s)，4.61-4.58(3H，m)，3.77(2H，s)，3.29(2H，s)，2.96-2.83(2H，m)，2.71-2.65(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+461，[M-H]-459。
實(shí)施例292-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺(制備例30)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53-7.51(2H，d)，7.29-7.10(6H，m)，7.08-6.99(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.66-4.58(3H，m)，3.62(2H，s)，3.01-2.85(2H，m)，2.74-2.68(2H，m)，2.62-2.57(1H，dd)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+435，[M+Na]+457，[M-H]-463。
實(shí)施例302-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺(制備例31)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.96-7.94(1H，d)，7.86-7.83(1H，d)，7.79-7.76(1H，dd)，7.48-7.42(2H，m)，7.40-7.36(2H，m)，7.20-7.09(3H，m)，7.00-6.96(3H，m)，6.70-6.68(2H，d)，4.80(2H，s)，4.61-4.55(3H，m)，3.49(2H，s)，2.83-2.78(2H，m)，2.66-2.60(2H，m)，2.50-2.45(1H，dd)，1.00-0.99(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+499，[M+Na]+521，[M-H]-497。
實(shí)施例31N-(3，4-二氯芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 采用制備例5的酰胺偶聯(lián)方法以及實(shí)施例3的脫保護(hù)方法，從(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44-7.36(2H，m)，7.23-7.13(2H，m)，7.10-7.04(2H，m)，7.02-6.93(3H，m)，6.70-6.67(1H，d)，4.69-4.61(5H，m)，3.78-3.76(2H，d)，2.96(2H，s)，2.93-2.83(3H，m)，2.69-2.63(2H，m)，2.60-2.49(1H，m)，1.07-1.00(3H，m)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+531，[M+Na]+553，[M-H]-529。
實(shí)施例322-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺(制備例32)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.40-8.39(1H，d)，7.69-7.65(1H，m)，7.24-7.16(4H，m)，7.06-7.00(4H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.59(3H，m)，3.53-3.50(2H，t)，3.40(2H，s)，2.96-2.84(4H，m)，2.72-2.66(2H，m)，2.60-2.55(1H，m)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+464，[M+Na]+486，[M-H]-462。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳67.36％，氫7.21％，氮8.95％；C27H33N3O4+1.00H2O需要碳67.34％，氫7.33％，氮8.73％。
實(shí)施例332-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺(制備例33)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-7.21(4H，m)，7.18-7.12(3H，m)，7.03-6.97(4H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.57(3H，m)，3.37(2H，s)，2.93-2.79(4H，m)，2.71-2.64(2H，m)，2.57-2.52(1H，m)，1.26-1.24(1H，m)，1.20-1.18(3H，d)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+477，[M+Na]+499，[M-H]-475。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.73％，氫7.75％，氮6.12％；C29H36N2O4+0.50H2O需要碳71.73％，氫7.68％，氮5.77％。
實(shí)施例34N-芐基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從N-芐基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺(制備例34)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.17(6H，m)，7.11-7.06(2H，m)，7.03-7.00(3H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.62-4.53(5H，m)，3.78-3.76(2H，m)，2.96-2.84(5H，m)，2.75-2.67(2H，m)，2.60-2.52(1H，m)，1.03(3H，m)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳70.58％，氫7.38％，氮5.78％；C28H34N2O4+0.75H2O需要碳70.64％，氫7.52％，氮5.88％。
實(shí)施例35N-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
按照實(shí)施例3的方法，從2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[3-(4-氟苯基)丙基]乙酰胺(制備例35)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-7.22(2H，m)，7.17-7.12(4H，m)，7.06-6.96(4H，m)，6.74(1H，d)，4.67-4.62(3H，m)，3.49(2H，s)，3.22-3.19(2H，s)，2.99-2.87(2H，m)，2.75-2.70(2H，m)，2.63-2.57(3H，m)，1.81-1.76(2H，m)，1.09(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z 495[M+H]+，517[M+Na]+，493[M-H]-。
實(shí)施例36N-(2，6-二氯芐基)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二氯芐基)-丙酰胺(制備例45)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.37(2H，d)，7.28-7.22(2H，m)，7.15-7.11(1H，t)，7.03-7.01(2H，d)，6.98(1H，s)，6.95-6.93(1H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.66-4.58(5H，m)，3.05-2.09(1H，m)，2.94-2.84(3H，m)，2.79-2.71(2H，m)，2.60-2.54(1H，dd)，2.48-2.41(2H，t)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+531/533，[M+Na]+553/555，493[M-H]-529/531。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳60.34％，氫6.00％，氮4.89％；C28H32Cl2N2O4+1.45H2O需要碳60.31％，氫6.31％，氮5.02％。
實(shí)施例37N-(2，6-二甲氧基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例1的方法，從3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)丙酰胺(制備例46)制備，使用甲醇∶水(體積比2.4∶1)代替乙酸作為溶劑，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為97.5∶2.5∶0.25)作為柱洗脫劑，用乙醚研制后得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.19(2H，m)，7.13-7.09(1H，t)，7.01-6.99(2H，d)，6.95-6.90(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，6.61-6.59(2H，d)，4.65-4.60(1H，m)，4.60(2H，s)，4.38(2H，s)，3.78(6H，s)，2.97-2.81(4H，m)，2.73-2.64(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，2.43-2.39(2H，t)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+523，[M+Na]+545，[M-H]-521。
實(shí)施例38N-(2-乙氧基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例1的方法，從3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-乙氧基芐基)丙酰胺(制備例47)制備，使用甲醇∶水(體積比2.4∶1)代替乙酸作為溶劑，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為94∶6∶0.6)作為柱洗脫劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24(1H，s)，7.19-7.15(2H，t)，7.07-6.98(4H，m)，6.93-6.87(2H，dd)，6.81-6.77(1H，t)，6.72-6.70(1H，d)，4.70-4.64(1H，m)，4.62(2H，s)，4.31(2H，s)，4.05-4.00(2H，q)，3.10-3.04(1H，m)，2.97-2.88(3H，m)，2.83-2.74(2H，m)，2.62-2.50(3H，m)，1.39-1.36(3H，t)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+507，[M+Na]+529，[M-H]-505。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳69.31％，氫7.53％，氮5.20％；C30H38N2O5+0.75H2O需要碳69.27％，氫7.65％，氮5.39％。
實(shí)施例39N-(3，4-二甲基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例1的方法，從3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二甲基芐基)丙酰胺(制備例48)制備，使用甲醇∶水(體積比2.4∶1)代替乙酸作為溶劑，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為94∶6∶0.6)作為柱洗脫劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，s)，7.16-7.12(1H，t)，7.04-6.92(6H，m)，6.82-6.81(1H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.65-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，4.22(2H，s)，2.97-2.85(4H，m)，2.72-2.64(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，2.51-2.47(2H，t)，2.20(6H，s)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.55％，氫7.71％，氮5.59％；C30H38N2O4+0.70H2O需要碳71.60％，氫7.89％，氮5.57％。
實(shí)施例40N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例1的方法，從3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)丙酰胺(制備例49)制備，使用甲醇∶水(體積比2.4∶1)代替乙酸作為溶劑，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為94∶6∶0.6)作為柱洗脫劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.09(6H，m)，7.02-6.92(4H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.65-4.56(1H，m)，4.60(2H，s)，4.53-4.50(1H，t)，3.20-3.14(2H，dd)，2.94-2.81(4H，m)，2.76-2.64(4H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，2.43-2.40(2H，t)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+489，[M+Na]+511，[M-H]-487。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.08％，氫7.35％，氮5.58％；C30H36N2O4+1.05H2O需要碳71.00％，氫7.57％，氮5.52％。
實(shí)施例414-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚
按照實(shí)施例1的方法，從4-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羥基甲基)苯酚(制備例50)制備，使用甲醇∶水(體積比2.4∶1)代替乙酸作為溶劑，并使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為95∶5∶0.5)作為柱洗脫劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，s)，7.16-6.93(8H，m)，6.87-6.85(1H，bd)，6.71-6.68(1H，m)，4.65-4.55(2H，m)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，3.75-3.60(2H，m)，2.95-2.85(4H，m)，2.80-2.60(6H，m)，2.53-2.47(1H，dd)，1.05-1.02(3H，m)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+489，[M+Na]+511，[M-H]-487。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳71.06％，氫7.27％，氮5.46％；C30H36N2O4+1.05H2O需要碳71.00％，氫7.57％，氮5.52％。
實(shí)施例42N-(2-氯-6-氟芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 將3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)(150mg，0.29mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(133mg，0.35mmol)、2-氟-6-氯芐基胺(56mg，0.35mmol)及三乙基胺(0.12ml，0.88mmol)的溶液在室溫下于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌16小時(shí)。在真空中除去溶劑，所得的褐色油通過快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為98∶2∶0.2，然后是94∶6∶0.6)洗脫，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.20(3H，m)，7.12-6.98(4H，m)，6.95(1H，s)，6.92-6.90(1H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.64-4.60(3H，m)，4.49(2H，s)，2.98-2.83(4H，m)，2.75-2.66(2H，m)，2.58-2.53(1H，dd)，2.47-2.43(2H，t)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+517，[M+Na]+537，[M-H]-513。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳62.04％，氫6.11％，氮5.15％；C28H32N2O4ClF+0.05H2O+0.40CH2Cl2需要碳62.03％，氫6.03％，氮5.09％。
實(shí)施例43N-(2-氯芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.01(10H，m)，6.76-6.74(1H，d)，4.77-4.74(1H，dd)，4.64(2H，s)，4.39(2H，s)，3.07-2.90(6H，m)，2.67-2.55(3H，m)，1.14-1.13(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+497，[M+Na]+519，[M-H]-495。
實(shí)施例443-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.42-8.41(1H，d)，7.71-7.67(1H，m)，7.27-7.14(3H，m)，7.06-6.96(5H，m)，6.71-6.68(1H，d)，4.63-4.59(3H，m)，4.42(2H，s)，2.96-2.85(4H，m)，2.72-2.65(2H，m)，2.59-2.53(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+464，[M+Na]+486，[M-H]-462。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳66.60％，氫6.97％，氮8.54％；C27H33N3O4+0.05H2O+0.35CH2Cl2需要碳66.47％，氫6.89％，氮8.50％。
實(shí)施例45N-芐基-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-6.90(11H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.58(3H，m)，4.30(2H，s)，2.94-2.83(4H，m)，2.70-2.63(2H，m)，2.57-2.49(3H，m)，1.06-1.04(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳68.16％，氫7.16％，氮5.66％；C28H34N3O4+0.05H2O+0.25CH2Cl2需要碳68.11％，氫7.03％，氮5.58％。
實(shí)施例463-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺 按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.22(3H，m)，7.18-7.12(4H，m)，7.03-7.01(2H，d)，6.97-6.94(2H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.64-4.58(3H，m)，3.36-3.30(2H，m)，3.00-2.81(4H，m)，2.75-2.68(4H，m)，2.59-2.54(1H，dd)，2.42-2.39(2H，t)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+477，[M+Na]+499，[M-H]-475。
實(shí)施例473-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)丙酰胺 按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-7.21(3H，m)，7.15-7.11(4H，m)，7.04-7.00(2H，m)，6.97(1H，s)，6.92-6.91(1H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.62-4.58(3H，m)，3.14-3.11(2H，t)，2.93-2.83(4H，m)，2.70-2.62(2H，m)，2.54-2.49(3H，m)，2.45-2.42(2H，t)，1.73-1.66(2H，m)，1.04-1.03(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
實(shí)施例484-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚 按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到淡灰色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30-7.21(5H，m)，7.17-7.13(1H，t)，7.10-7.08(1H，d)，7.03-6.99(2H，m)，6.93-6.92(1H，d)，6.70-6.68(1H，d)，4.71-4.69(4H，d)，4.65-4.58(3H，m)，2.97-2.84(4H，m)，2.74-2.65(4H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.02-1.01(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+475，[M+Na]+497，[M-H]-473。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳70.10％，氫7.03％，氮5.66％；C29H34N2O4+1.20H2O需要碳70.19％，氫7.39％，氮5.65％。
實(shí)施例49N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺
按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.63-7.59(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，7.12-7.08(1H，m)，7.02-6.91(4H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.63-4.58(3H，m)，4.40(2H，s)，2.96-2.84(4H，m)，2.72-2.64(2H，m)，2.57-2.48(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳60.76％，氫5.79％，氮4.87％；C29H32N2O4F4+1.35H2O需要碳60.80％，氫6.11％，氮4.89％。
實(shí)施例50N-(2-羥基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺 按照實(shí)施例42所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，m)，7.12-6.99(4H，m)，6.95-6.91(3H，m)，6.77-6.68(3H，m)，4.65-4.59(3H，m)，4.27(2H，s)，2.94-2.84(4H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.55-2.47(3H，m)，1.05-1.04(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+479，[M+Na]+501，[M-H]-477。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳66.61％，氫6.91％，氮5.57％；C28H34N2O5+0.40CH2Cl2需要碳66.55％，氫6.84％，氮5.47％。
實(shí)施例513-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基丙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸(制備例60)和適宜的胺進(jìn)行制備，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.49-7.47(2H，d)，7.28-7.21(3H，m)，7.17-7.13(1H，t)，7.08-7.00(4H，m)，6.94-6.92(1H，d)，6.71-6.69(1H，d)，4.63-4.58(3H，m)，2.97-2.84(4H，m)，2.71-2.52(5H，m)，1.04-1.02(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
實(shí)施例52-63實(shí)施例52-63具有下列結(jié)構(gòu)式 將(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸(制備例61)(150mg，0.32mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(67mg，0.34mmol)、1-羥基苯并三唑單水合物(54mg，0.34mmol)及二異丙基乙基胺(82mg，0.63mmol)的溶液，在室溫下與適宜的胺(0.34mmol)一起在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌18小時(shí)。在真空中除去溶劑，將粗制物質(zhì)溶于二氯甲烷(5ml)和飽和碳酸鉀(3ml)的混合物中并通過一個(gè)相分離柱。將有機(jī)層于真空中濃縮，將該物質(zhì)溶于甲醇(1ml)并用氟化銨(117mg，3.20mmol)的水(0.5ml)溶液處理，將形成的混合物加熱至40℃達(dá)20小時(shí)。
在真空中除去溶劑，添加二甲亞砜(2ml)，將混合物過濾，然后通過使用150×21.2毫米C8(2)管柱(0至3.00分鐘10-95％B)的逆相色譜法(A乙腈，B以0.1％二乙基胺緩沖的水；0至1.90分鐘5％B；1.90至2.00分鐘5-10％B；2.00至10.50分鐘10-95％B；10.50至13.80分鐘95％B)加以純化。


實(shí)施例64N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]乙酰胺(制備例67)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61-7.53(2H，m)，7.35-6.98(7H，m)，6.65(1H，d)，4.60(3H，m)，4.46(2H，s)，3.55(2H，s)，3.00-2.90(2H，m)，2.75(2H，m)，2.60(1H，m)，1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+535，[M+Na]+557，[M-H]-533。
實(shí)施例652-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照實(shí)施例3的方法，從2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺(制備例68)制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.00(11H，m)，6.69(1H，d)，4.60(3H，m)，3.40(4H，m)，2.98(2H，m)，2.70(4H，m)，2.58(1H，m)，1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
制備例12-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二甲氧基芐基)-乙酰胺 將(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)(150mg，0.32mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(67mg，0.34mmol)、羥基苯并三唑單水合物(47mg，0.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用三乙基胺(0.09ml，0.63mmol)和2，6-二甲氧基芐基胺(58mg，0.35mmol)處理，將形成的懸浮液置于氮?dú)猸h(huán)境下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相分離，用乙酸乙酯(2×10ml)進(jìn)一步萃取水相。用水(5ml)、鹽水(5ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鈉)并于真空中除去溶劑。通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比95∶5∶0.5)洗脫，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(128mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-7.14(3H，m)，7.09-7.07(1H，d)，6.99-6.93(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，6.59-6.61(2H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.61(2H，d)，4.41(2H，s)，3.75(6H，s)，3.42(2H，s)，2.89-2.81(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.53-2.48(1H，dd)，1.02-1.01(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+623，[M+Na]+645，[M-H]-621。
制備例22-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-乙氧基芐基)-乙酰胺
按照制備例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(3H，m)，7.14-7.12(2H，d)，7.04(1H，s)，7.00-6.98(2H，d)，6.91-6.89(1H，d)，6.85-6.81(1H，t)，6.70-6.68(1H，d)，4.72-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，4.35(2H，s)，4.04-3.98(2H，q)，3.50(2H，s)，2.94-2.84(2H，m)，2.72-2.62(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.34-1.30(3H，t)，1.04-1.02(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+607，[M+Na]+629，[M-H]-605。
制備例32-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-羥基芐基)-乙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.02(6H，m)，6.99-6.95(2H，m)，6.75-6.70(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.71-4.67(1H，t)，4.61(2H，d)，4.32(2H，s)，3.49(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+579，[M+Na]+601，[M-H]-577。
制備例42-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺 按照制備例3所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.09(7H，m)，7.02(1H，s)，6.99-6.96(2H，t)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，m)，4.61-4.60(2H，d)，4.56-4.52(1H，t)，3.42(2H，s)，3.26-3.20(2H，dd)，2.92-2.79(4H，m)，2.69-2.62(2H，m)，2.56-2.51(1H，m)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+589，[M+Na]+611，[M-H]-587。
制備例52-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二氯芐基)-乙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41-7.39(1H，d)，7.34(1H，s)，7.20-7.16(2H，m)，7.14-7.10(2H，t)，7.03(1H，s)，7.00-6.96(2H，d)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.30(2H，s)，3.49(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.03-1.01(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+631/633，[M+Na]+653/655，[M-H]-629/631。
制備例62-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[4-(氨基磺?；?芐基]-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.82-7.79(2H，d)，7.38-7.36(2H，d)，7.22-7.13(3H，m)，7.05(1H，s)，7.01-6.99(2H，d)，6.70-6.67(1H，d)，4.72-4.69(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，4.42(2H，s)，3.51(2H，s)，2.95-2.84(2H，m)，2.71-2.63(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+642，[M+Na]+664，[M-H]-640。
制備例72-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.44-8.42(1H，d)，7.74-7.70(1H，t)，7.27-7.23(2H，m)，7.20-7.13(3H，m)，7.06(1H，s)，6.99-6.97(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.71-4.67(1H，t)，4.61(2H，d)，4.46(2H，s)，3.55(2H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.71-2.63(2H，m)，2.58-2.53(1H，dd)，1.06-1.04(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+564，[M+Na]+586，[M-H]-562。
制備例84-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；被?-甲基}-苯甲酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.79-7.77(2H，d)，7.31-7.28(2H，d)，7.20-7.11(3H，m)，7.04(1H，s)，6.99-6.97(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.71-4.69(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.40(2H，s)，3.51(2H，s)，2.92-2.83(2H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.58-2.53(1H，m)，1.06-1.04(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+606，[M+Na]+628，[M-H]-604。
第9制備例2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲氧基芐基)-乙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.13(3H，m)，7.05(1H，s)，7.00-6.98(2H，d)，6.88-6.84(1H，d)，6.79-6.77(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.72-4.68(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，4.29(2H，s)，3.78(2H，s)，3.71(3H，s)，3.48(2H，s)，2.94-2.83(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.57-2.51(1H，m)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+623，[M+Na]+645，[M-H]-621。
制備例102-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基芐基)-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32-7.30(2H，d)，7.21-7.12(5H，m)，7.05(1H，s)，7.00-6.97(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.60(2H，d)，4.36(2H，s)，3.49(2H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+647，[M-H]-645。
制備例112-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-氯-6-氟芐基)-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.14(4H，m)，7.10-7.06(2H，m)，7.02-6.95(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.72-4.68(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.52(2H，s)，3.44(2H，s)，2.93-2.85(2H，m)，2.71-2.61(2H，m)，2.54-2.49(1H，dd)，1.04-1.02(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+615/617，[M+Na]+637/639，[M-H]-613/615。
制備例122-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，4-二甲基芐基)-乙酰胺
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.11(3H，m)，7.04-6.90(6H，m)，6.88-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.26(2H，s)，3.47(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.69-2.60(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，2.20(3H，s)，2.18(3H，s)，1.03-1.02(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+591，[M-H]-589。
制備例132-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基}-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.61-7.58(1H，m)，7.55-7.53(1H，d)，7.28-7.12(4H，m)，7.05(1H，s)，7.02-6.97(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.72-4.69(1H，t)，4.61(2H，d)，4.45(2H，s)，3.51(2H，s)，2.93-2.84(2H，m)，2.74-2.60(2H，m)，2.57-2.51(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+649，[M-H]-647。
制備例142-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2，6-二氯芐基)-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.33(2H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.17(1H，s)，7.14-7.10(1H，m)，7.07-7.05(1H，m)，7.00(1H，s)，6.97-6.91(2H，m)，6.66-6.64(1H，d)，4.68-4.65(1H，t)，4.61(2H，s)，4.58-4.57(2H，d)，3.42(2H，s)，2.89-2.82(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.51-2.47(1H，dd)，1.00-0.99(3H，d)，0.80(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+631/633，[M+Na]+653/655，[M-H]-629/631。
制備例152-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-7.11(7H，m)，7.07-7.05(1H，d)，6.99-6.97(3H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，3.41-3.37(2H，m)，3.34(2H，s)，2.95-2.84(2H，m)，2.81-2.73(2H，m)，2.68-2.61(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.05-1.03(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
制備例16N-芐基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.35-7.12(8H，m)，7.04(1H，s)，6.99-6.97(2H，d)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.35(2H，s)，3.49(2H，s)，2.90-2.83(2H，m)，2.69-2.61(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，1.04-1.02(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+585，[M-H]-561。
制備例172-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(3，5-二氯芐基)-乙酰胺
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.33-7.28(2H，m)，7.22-7.12(4H，m)，7.05(1H，s)，7.01-6.98(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，4.32(2H，s)，3.51(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.71-2.61(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+631/633，[M+Na]+653/655，[M-H]-629/631。
制備例182-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-氯芐基)-乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31(1H，s)，7.28-7.25(1H，d)，7.21-7.16(4H，m)，7.13-7.11(1H，m)，7.03(1H，s)，6.99-6.97(2H，d)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.62-4.62(2H，d)，4.32(2H，s)，3.48(2H，s)，2.88-2.83(2H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.55-2.50(1H，dd)，1.03-1.02(2H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+597/599，[M+Na]+619/621，[M-H]-595/597。
制備例194-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸 按照制備例36所用的方法，使用4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；鵠氨基)-甲基}-苯甲酸甲酯(制備例20)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.89-7.87(2H，d)，7.34-7.20(5H，m)，7.15-7.09(3H，m)，6.80-6.78(1H，d)，5.00-4.97(1H，m)，4.67-4.66(2H，d)，4.40(2H，s)，3.55(2H，s)，3.45-3.38(1H，m)，3.28-3.23(1H，dd)，3.15-3.11(1H，dd)，3.03-2.98(1H，dd)，2.72-2.66(1H，dd)，1.17-1.16(3H，d)，0.86(9H，s)，0.07(3H，s)，-0.12(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+607，[M+Na]+629，[M-H]-605。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳62.04％，氫7.50％，氮3.79％；C34H46N2O6Si+0.5MeOH+2.6H2O需要碳61.97％，氫7.87％，氮4.19％。
制備例204-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰基]-氨基)-甲基}-苯甲酸甲酯
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到橙色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.93-7.91(2H，d)，7.33-7.31(2H，d)，7.21-7.13(3H，m)，7.05(1H，s)，7.00-6.97(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，4.42(2H，s)，3.87(2H，s)，3.52(2H，s)，2.91-2.84(2H，m)，2.69-2.60(2H，m)，2.56-2.51(1H，dd)，1.04-1.02(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+621。
制備例212-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.26(4H，d)，7.21-7.09(4H，m)，7.01-6.95(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，5.00-4.95(1H，q)，4.70-4.67(1H，dd)，4.62-4.61(2H，d)，3.46(2H，s)，2.88-2.83(2H，m)，2.69-2.61(2H，m)，2.53-2.48(1H，dd)，1.44-1.42(3H，d)，1.02-1.01(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
制備例224-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羥基甲基)苯酚
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-7.07(7H，m)，7.03-6.92(3H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.66(3H，m)，4.61(2H，s)，3.82(2H，s)，3.81-3.70(2H，m)，2.90-2.81(3H，m)，2.71-2.43(4H，m)，1.02-0.94(3H，m)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+589，[M+Na]+611，[M-H]-587。
制備例234-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羥基甲基)苯酚 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-6.91(6H，m)，6.71-6.55(3H，m)，4.69-4.64(1H，m)，4.61(2H，s)，4.61-4.56(2H，m)，4.03-3.93(2H，m)，3.81(2H，s)，3.76(3H，s)，3.79-3.66(2H，m)，2.90-2.40(7H，m)，1.38-1.33(3H，m)，1.02-0.94(3H，m)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+663，[M-H]-661。
制備例242-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.15(4H，m)，7.09-7.03(3H，m)，7.00-6.97(3H，m)，6.69-6.66(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.60(2H，d)，3.38(2H，s)，3.40-3.36(2H，t)，2.93-2.85(2H，m)，2.75-2.72(2H，t)，2.69-2.62(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.06-1.04(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+611，[M-H]-609。
制備例252-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.18(1H，s)，7.16-7.14(1H，d)，7.06-6.95(8H，m)，6.67-6.65(1H，d)，4.69-4.66(1H，t)，4.60-4.59(2H，d)，3.39(2H，s)，3.37-3.34(2H，t)，2.92-2.84(2H，m)，2.72-2.68(2H，t)，2.66-2.51(5H，m)，1.19-1.16(3H，t)，1.05-1.03(3H，d)，0.81(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+605，[M-H]-603。
制備例262-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.18(2H，m)，7.14-7.11(4H，m)，7.03-6.95(5H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，q)，4.61(2H，d)，3.37(2H，s)，2.99(2H，s)，2.92-2.84(2H，t)，2.72-2.62(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.26(6H，s)，1.04-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+605，[M-H]-603。
制備例272-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]乙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.14(2H，m)，7.05-7.04(1H，d)，7.01-6.98(3H，m)，6.82-6.77(2H，m)，6.69-6.66(2H，m)，4.71-4.69(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，3.78(3H，s)，3.76(3H，s)，3.41(2H，s)，3.41-3.37(2H，t)，2.95-2.86(2H，m)，2.73-2.69(2H，t)，2.67-2.62(2H，m)，2.57-2.52(1H，dd)，1.06-1.04(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+637，[M-H]-635。
制備例282-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二氟芐基)乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.07(5H，m)，7.04-6.97(4H，m)，6.97-6.69(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.62-4.61(2H，d)，4.31(2H，s)，3.49(2H，s)，2.90-2.83(2H，m)，2.69-2.60(2H，m)，2.55-2.50(1H，m)，1.03-1.02(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+599，[M-H]-597。
制備例294-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羥基甲基)苯酚
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.13(7H，m)，7.07(1H，s)，6.99-6.97(1H，d)，6.94-6.91(1H，dd)，6.66-6.64(1H，d)，4.74(2H，s)，4.67-4.64(1H，t)，4.61(2H，d)，3.76(2H，s)，3.34(2H，s)，2.93-2.82(2H，m)，2.67-2.55(3H，m)，1.06-1.04(3H，d)，0.80(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+575，[M+Na]+597，[M-H]-573。
制備例302-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53-7.51(2H，d)，7.28-7.24(2H，m)，7.18(3H，s)，7.11-7.03(2H，m)，6.98-6.94(1H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.69-4.66(1H，m)，4.62-4.61(2H，d)，3.62(2H，s)，2.94-2.85(2H，m)，2.70-2.55(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)，0.81(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
制備例312-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.96-7.94(1H，d)，7.85-7.82(1H，d)，7.78-7.75(1H，d)，7.55-7.35(4H，m)，7.19-7.09(3H，m)，6.98-6.93(3H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.79(2H，s)，4.68-4.58(3H，m)，3.47(2H，s)，2.82-2.72(2H，m)，2.60-2.54(2H，m)，2.45-2.40(1H，m)，0.96-0.95(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+613，[M+Na]+635，[M-H]-611。
制備例322-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.41-8.39(1H，d)，7.68-7.64(1H，m)，7.23-7.14(4H，m)，7.06-7.04(1H，d)，6.98-6.96(3H，d)，6.69-6.67(1H，d)，3.53-3.50(1H，t)，3.39(2H，s)，2.94-2.84(4H，m)，2.67-2.61(2H，m)，2.55-2.50(1H，m)，1.04-1.03(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600，[M-H]-576。
制備例332-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.11(7H，m)，7.00-6.94(4H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.69-4.66(1H，m)，4.61-4.60(2H，d)，3.31-3.28(3H，m)，2.93-2.83(3H，m)，2.78(1H，s)，2.66-2.60(2H，m)，2.53-2.48(1H，m)，1.19-1.17(3H，d)，1.03-1.01(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+591，[M+Na]+613，[M-H]-589。
制備例34N-芐基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺
按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52-7.36(6H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.19-7.16(3H，m)，6.89-6.87(1H，d)，4.90-4.87(1H，m)，4.83-4.73(4H，m)，3.97-3.95(2H，d)，3.11-3.03(5H，m)，2.88-2.79(2H，m)，2.75-2.70(1H，m)，1.23-1.20(3H，m)，0.79(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
制備例352-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[3-(4-氟苯基)丙基]乙酰胺 按照制備例5所用的方法，使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制備例36)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.92(10H，m)，6.69(1H，d)，4.71-4.66(1H，m)，4.62(2H，s)，3.44(2H，s)，3.20-3.16(2H，m)，2.94-2.52(7H，m)，1.80-1.73(2H，m)，1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z 609[M+H]+，631[M+Na]+。
制備例36(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸
將(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯(制備例37)(7.04g，14.4mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液用氫氧化鋰(28.9ml 1M的水溶液，28.9mmol)處理并將該反應(yīng)于室溫下攪拌16小時(shí)。添加鹽酸(28.9ml 1M的水溶液，28.9mmol)，然后在真空中除去四氫呋喃。將剩余的水層傾析，再次用水(10ml)洗滌殘余物。將殘余物溶于甲醇(30ml)并于真空中除去溶劑，得到無色泡沫狀的標(biāo)題化合物(5.95g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32(1H，s)，7.25-7.18(2H，m)，7.13(1H，s)，7.12-7.10(1H，d)，7.02-7.01(1H，d)，6.79-6.77(1H，d)，4.98-4.95(1H，m)，4.65-4.64(2H，d)，3.48(2H，s)，3.48-3.43(1H，m)，3.28-3.23(1H，dd)，3.13-3.09(1H，dd)，2.98-2.93(1H，dd)，2.77-2.72(1H，dd)，1.23-1.21(3H，d)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.13(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+474，[M+Na]+496，[M-H]-472。
碳?xì)涞治鰷y(cè)得碳64.15％，氫8.25％，氮2.84％；C26H39NO5Si+0.7H2O需要碳64.22％，氫8.37％，氮2.88％。
制備例37(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯 將(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[芐氧基]-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯(制備例38)(5.27g，9.12mmol)和10％鈀碳(1.00g)在乙醇(50ml)中的懸浮液在室溫及氫氣環(huán)境(60psi)下攪拌16小時(shí)。經(jīng)由木質(zhì)纖維(arbocel)濾出催化劑并將濾液真空濃縮。通過快速硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為96∶4∶0.4至95∶5∶0.5)洗脫，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.99g)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(2H，m)，7.11-7.09(1H，d)，7.03-6.98(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，3.67(3H，s)，3.59(2H，s)，2.96-2.86(2H，m)，2.69-2.55(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510，[M-H]-486。
制備例38(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[芐氧基]-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯 將[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制備例39)(12.5g，27.7mmol)和來自制備例27的胺(11.5g，55.4mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液加熱至90℃，讓二氯甲烷蒸發(fā)。所產(chǎn)生的熔化物置于90℃達(dá)16小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為98∶2∶0.2至97∶3∶0.3)洗脫得到無色油狀的標(biāo)題化合物(12.1g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.45(2H，m)，7.39-7.29(4H，m)，7.19-7.15(1H，t)，7.13-7.07(2H，m)，7.03(1H，s)，7.01-6.99(1H，d)，6.93-6.91(1H，d)，5.12(2H，s)，4.76-4.73(1H，t)，4.67-4.66(2H，d)，3.66(3H，s)，3.58(2H，s)，2.95-2.80(2H，m)，2.68-2.55(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600。
制備例39[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇 向2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯(制備例40)(91.0g，189mmol)在四氫呋喃(1600ml)中的溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫化物配合物(42.4ml 10M的四氫呋喃溶液，424mmol)。然后將所產(chǎn)生的混合物加熱至回流狀態(tài)達(dá)2小時(shí)，然后冷卻至0℃，接著用甲醇(270ml)終止反應(yīng)。該混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，然后在真空中除去溶劑。將殘余物在二氯甲烷(500ml)和水(500ml)之間進(jìn)行分配。將水相分離并用二氯甲烷(500ml)萃取，將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(500ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并于真空中除去溶劑。通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(體積比100∶0至80∶20)洗脫得到無色油狀的標(biāo)題化合物(68.7g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.42-7.36(5H，m)，7.29-7.25(3H，m)，6.94(1H，d)，5.12(2H，s)，4.84-4.81(1H，m)，4.74(2H，s)，3.48-3.40(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.07(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+473/475。
制備例402-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯
將2-(芐氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羥基乙基]苯甲酸甲酯(71.0g，195mmol)、咪唑(18.5g，272mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(32.2g，214mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(440mg，3.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(270ml)中的溶液在室溫及氮?dú)猸h(huán)境下攪拌24小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相分離，用2N鹽酸水溶液(2×500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×500ml)和鹽水(500ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并于真空中除去溶劑，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(91.0g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.81(1H，bs)，7.51-7.30(6H，m)，7.01(1H，d)，5.19(2H，s)，4.85-4.82(1H，m)，3.91(3H，s)，3.48-3.39(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.08(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+501/503。
制備例41{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 將[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯鹽酸鹽(制備例42)(7.69g，22.0mmol)和甲酸銨(6.94g，110mmol)的溶液在20％氫氧化鈀/炭(Pd(OH)2/C，2.00g)的存在下加熱至75℃。90分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過木質(zhì)纖維(arbocel)過濾并于真空中濃縮濾液。將殘余物在二氯甲烷(100ml)和880氨(100ml)之間進(jìn)行分配并將有機(jī)相分離。用二氯甲烷(100ml)萃取水相，將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)并于真空中濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(4.78g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，t)，7.13-7.09(3H，m)，3.67(3H，s)，3.63(2H，s)，3.12-3.05(1H，m)，2.67-2.57(2H，m)，1.06(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+208，[M+Na]+230。
制備例42[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯鹽酸鹽 將[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制備例43)(8.50g，41.2mmol)、(R)-α-甲基芐基胺(4.8ml，37.2mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(11.6g，56.0mmol)和乙酸(2.2ml，38.0mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)終止反應(yīng)，并攪拌直至起泡現(xiàn)象停止為止。將有機(jī)相分離，用二氯甲烷(100ml)萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。通過快速硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脫得到淡黃色油狀的非對(duì)映異構(gòu)體的4∶1混合物(R，R為主)(8.71g)。用氯化氫(40ml 1M的甲醇溶液，40.0mmol)處理，接著進(jìn)行三次連續(xù)結(jié)晶(二異丙基醚/甲醇)，得到白色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(5.68g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52-7.48(5H，m)，7.28-7.25(1H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.02-6.99(2H，m)，4.59(1H，q)，3.62(2H，s)，3.30(3H，s)，3.30-3.25(1H，m)，3.26-3.15(1H，m)，2.66-2.60(1H，m)，1.68(3H，d)，1.18(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+312，[M+Na]+334。
制備例43[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯
在100℃及氮?dú)猸h(huán)境下，將三丁基錫甲醇鹽(28.3ml，98.0mmol)、(3-溴苯基)乙酸甲酯(制備例44)(15.0g，65.0mmol)、乙酸異丙烯酯(10.8ml，98.0mmol)、乙酸鈀(II)(750mg，3.30mmol)和三-鄰-甲苯基膦(2.00g，6.5mmol)一起在甲苯(75ml)中攪拌5小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(150ml)和4M氟化鉀水溶液(90ml)稀釋該反應(yīng)并攪拌15分鐘。將混合物過濾通過木質(zhì)纖維(arbocel)，將有機(jī)相分離并于真空中濃縮。通過快速硅膠柱色譜法純化殘余物，用乙醚∶戊烷(體積比為0∶100至25∶75)的溶劑梯度進(jìn)行洗脫得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(12.6g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30(1H，t)，7.19(1H，d)，7.13-7.10(2H，m)，3.69(5H，s)，3.61(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+NH4]+224，[M+Na]+229。
制備例44(3-溴苯基)乙酸甲酯 在0℃及氮?dú)猸h(huán)境下，向(3-溴苯基)乙酸(20.0g，93mmol)的甲醇(500ml)溶液中緩慢添加乙酰氯(0.70ml，9.30mmol)，讓該反應(yīng)于5小時(shí)內(nèi)緩慢地回溫至室溫。在真空中除去溶劑，將殘余的油溶于二氯甲烷中，干燥(硫酸鈉)并于真空中濃縮，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(20.6g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37-7.45(2H，m)，7.24-7.17(2H，m)，3.70(3H，s)，3.59(2H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+253。
制備例453-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，6-二氯芐基)丙酰胺
按照制備例5所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制備例51)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.37(2H，d)，7.28-7.24(1H，m)，7.20-7.19(1H，d)，7.14-7.10(1H，t)，7.03-6.97(2H，m)，6.94-6.90(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.73-4.69(1H，t)，4.64-4.56(4H，m)，2.95-2.84(4H，m)，2.69-2.63(2H，m)，2.56-2.50(1H，m)，2.48-2.44(2H，t)，1.06-1.04(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+645/647，[M+Na]+667/669，[M-H]-643/645。
制備例463-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，6-二甲氧基芐基)丙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制備例51)和適宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-7.15(2H，m)，7.09-7.06(1H，t)，6.98-6.93(2H，m)，6.89-6.86(2H，m)，6.66-6.64(1H，d)，6.57-6.55(2H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.57-4.56(2H，d)，4.34(2H，s)，3.74(6H，s)，2.94-2.86(2H，m)，2.81-2.77(2H，t)，2.67-2.59(2H，m)，2.52-2.46(1H，dd)，2.39-2.35(2H，t)，1.02-1.00(3H，d)，0.78(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+637，[M+Na]+659，[M-H]-635。
制備例473-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-乙氧基芐基)丙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制備例51)和適宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比98∶2∶0.2)代替(體積比95∶5∶0.5)作為柱洗脫劑，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.17-7.07(3H，m)，7.00-6.98(1H，d)，6.94-6.88(4H，m)，6.84-6.82(1H，d)，6.76-6.72(1H，t)，6.64-6.62(1H，d)，4.67-4.64(1H，t)，4.57-4.56(2H，d)，4.28(2H，s)，4.01-3.96(2H，q)，2.90-2.82(4H，m)，2.63-2.57(2H，m)，2.51-2.45(3H，m)，1.37-1.33(3H，t)，1.01-0.99(3H，d)，0.79(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+621，[M-H]-620。
制備例483-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3，4-二甲基芐基)丙酰胺
按照制備例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制備例51)和適宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比98∶2∶0.2)代替(體積比95∶5∶0.5)作為柱洗脫劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.18(1H，d)，7.15-7.11(1H，t)，7.04-6.92(6H，m)，6.84-6.82(1H，d)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，t)，4.61-4.60(2H，d)，4.23(2H，s)，2.90-2.84(4H，m)，2.64-2.59(2H，m)，2.53-2.46(3H，m)，2.20(6H，s)，1.03-1.02(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+605，[M+Na]+627，[M-H]-603。
制備例493-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)丙酰胺 按照制備例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制備例51)和適宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比97∶3∶0.3)代替(體積比95∶5∶0.5)作為柱洗脫劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.09(6H，m)，7.02-6.90(4H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.60(2H，s)，4.56-4.49(1H，m)，3.21-3.15(2H，dd)，2.91-2.81(4H，m)，2.73-2.68(2H，dd)，2.65-2.60(2H，dd)，2.54-2.49(1H，dd)，2.43-2.40(2H，t)，1.04-1.02(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+603，[M+Na]+625，[M-H]-601。
制備例504-{(1R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-(羥基甲基)苯酚 按照制備例1所用的方法，使用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸(制備例51)和適宜的胺，用二氯甲烷代替乙酸乙酯作為萃取溶劑，并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比96∶4∶0.4)代替(體積比95∶5∶0.5)作為柱洗脫劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19(1H，s)，7.16-7.01(5H，m)，6.99-6.90(3H，m)，6.84-6.82(1H，d)，6.70-6.67(1H，m)，4.71-4.68(1H，dd)，4.65+4.54(2H，m)，4.62-4.60(2H，m)，3.76-3.60(2H，m)，2.93-2.85(4H，m)，2.80-2.69(4H，m)，2.66-2.53(2H，m)，2.50-2.45(1H，dd)，1.03-1.00(3H，m)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+603，[M+Na]+625，[M-H]-601。
制備例513-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸
按照制備例36所用的方法，用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯(制備例52)進(jìn)行制備，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27(1H，s)，7.19-7.14(1H，t)，7.09-7.02(3H，m)，6.95-6.93(1H，d)，6.75-6.73(1H，d)，4.92-4.90(1H，m)，4.61-4.60(2H，d)，3.37-3.32(1H，m)，3.20-3.15(1H，m)，3.04-3.00(1H，dd)，2.91-2.83(3H，m)，2.68-2.62(1H，m)，2.45-2.40(2H，t)，1.15-1.14(3H，d)，0.81(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510，[M-H]-486。
制備例523-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯 按照制備例37所用的方法，用3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[芐氧基]-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯(制備例53)進(jìn)行制備，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.08-7.15(2H，m)，6.99-6.88(4H，m)，6.65-6.62(1H，d)，4.67-4.64(1H，m)，4.58-4.57(2H，d)，3.59(3H，s)，2.90-2.80(4H，m)，2.61-2.49(5H，m)，1.01-1.00(3H，d)，0.78(9H，s)，-0.06(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+502，[M+Na]+524，[M-H]-500。
制備例533-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[芐氧基]-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯 按照制備例38所用的方法，用3-[((2R)-2-氨基丙基)苯基]丙酸甲酯(制備例54)和[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制備例39)進(jìn)行制備，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-7.24(6H，m)，7.11-7.04(2H，m)，6.69-6.95(1H，d)，6.91-6.86(3H，m)，5.07(2H，s)，4.71-4.66(1H，m)，4.63-4.62(2H，d)，3.58(3H，s)，2.89-2.79(4H，m)，2.63-2.47(5H，m)，1.02-1.00(3H，d)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.23(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+592，[M+Na]+614。
制備例543-[((2R)-2-氨基丙基)苯基]丙酸甲酯 按照制備例41所用的方法，用[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-丙酸甲酯鹽酸鹽(制備例55)進(jìn)行制備，得到褐色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(1H，t)，7.03-7.01(3H，m)，3.61(3H，s)，3.11-3.03(1H，m)，2.91-2.87(2H，t)，2.64-2.54(4H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+222。
制備例55[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-丙酸甲酯鹽酸鹽 按照制備例52所用的方法，用3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯(制備例56)進(jìn)行制備，得到白色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.54-7.47(5H，m)，7.23-7.19(1H，t)，7.12-7.10(1H，d)，6.92-6.91(2H，d)，4.64-4.59(1H，q)，3.61(3H，s)，3.34-3.29(1H，m)，3.20-3.12(1H，m)，2.89-2.85(2H，t)，2.62-2.56(3H，m)，1.71-1.69(3H，d)，1.18-1.16(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+326。
制備例563-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙酸甲酯 按照制備例37所用的方法，用(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯(制備例57)進(jìn)行制備，得到橙色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，q)，7.11-7.09(1H，d)，7.05-7.04(2H，d)，3.66(5H，s)，2.96-2.92(2H，t)，2.64-2.60(2H，t)，2.14(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+243，[M-H]-219。
制備例57(2E)-3-[3-(2-氧代丙基)苯基]丙烯酸甲酯 將3-溴苯基丙酮(50.0g，235mmol)、丙烯酸甲酯(40.4g，469mmol)、乙酸鈀(II)(7.9g，35.2mmol)、三-鄰-甲苯基膦(21.4g，70.4mmol)和三乙基胺(82ml)在乙腈(900ml)中的溶液在氮?dú)猸h(huán)境下加熱至回流狀態(tài)達(dá)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。通過快速柱色譜法進(jìn)行純化，用戊烷∶乙酸乙酯(體積比為90∶10變至70∶30)洗脫得到橙色油狀的標(biāo)題化合物(54.3g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.66-7.62(1H，d)，7.41-7.39(1H，d)，7.34-7.31(2H，t)，7.20-7.18(1H，d)，6.43-6.39(1H，d)，3.37(3H，s)，3.70(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+241，[M-H]-217。
制備例583-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-[芐氧基]-3-(羥基甲基)苯基]-2-羥基乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯 在室溫下，向3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[芐氧基]-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酸甲酯(制備例53)(4.47g，7.55mmol)在水(20ml)和甲醇(30ml)中的溶液中，一次性添加氟化銨(2.80g，75.5mmol)。將反應(yīng)加熱至40℃達(dá)18小時(shí)，然后讓其冷卻至室溫。真空除去甲醇，所產(chǎn)生的水層用二氯甲烷(3×75ml)進(jìn)行萃取，將合并的有機(jī)物用水(25ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)并于真空中除去溶劑得到橙色泡沫體。將其通過快速硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比95∶5∶0.5)洗脫，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.21g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.46-7.44(2H，d)，7.38-7.28(4H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.00-6.90(4H，m)，5.12(2H，s)，4.67-4.63(3H，m)，3.62(3H，s)，2.96-2.84(4H，m)，2.74-2.66(2H，m)，2.61-2.55(3H，m)，1.09-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+478，[M+Na]+500。
制備例593-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯 按照制備例37所用的方法，用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-[芐氧基]-3-(羥基甲基)苯基]-2-羥基乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯(制備例58)進(jìn)行制備并用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(體積比為95∶5∶0.5至90∶10∶1)作為柱洗脫劑，得到無色油狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，m)，7.16-7.13(1H，t)，7.02-7.00(2H，m)，6.97-6.93(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，3.63-3.60(3H，m)，3.34(3H，s)，2.95-2.84(4H，m)，2.72-2.65(2H，m)，2.61-2.53(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+388，[M+Na]+410，[M-H]-386。
制備例603-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸 按照制備例36所用的方法，用3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酸甲酯進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.17-7.13(3H，m)，7.35-7.33(1H，m)，7.24-7.20(1H，m)，7.07-7.03(2H，d)，6.79-6.77(1H，d)，4.87(1H，s)，4.65(2H，s)，3.52-3.47(1H，m)，3.16-3.06(3H，m)，2.91-2.87(2H，t)，2.77-2.71(1H，m)，2.48-2.44(2H，t)，1.23-1.21(3H，d)ppm 。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+374，[M-H]-372。
制備例61(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸 按照制備例36所用的方法，用(4-{2(2R)-[(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯(制備例62)進(jìn)行制備，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.15(2H，d)，6.92(2H，m)，7.00(1H，d)，6.83(1H，m)，6.64(2H，bd)，4.67(1H，s)，4.60(2H，m)，3.43(2H，m)，2.71-2.92(3H，m)，2.55(2H，m)，1.04(3H，m)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M-H]+472。
制備例62(4-{2(2R)-[(2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯 按照制備例37所用的方法，用(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基-苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯(制備例63)進(jìn)行制備，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(2H，d)，7.04(1H，d)，7.02(1H，d)，7.00(1H，d)，6.90(1H，d)，6.70(1H，d)，4.76(1H，s)，4.73(2H，s)，3.71(3H，s)，3.59(2H，s)，2.92(2H，m)，2.73(1H，m)，2.66(2H，m)，1.12(3H，m)，0.81(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510。
制備例63(4-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-芐氧基-3-羥基甲基-苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯 在氮?dú)庀?，將{4-[(2R)-2-氨基-丙基]苯基}乙酸甲酯(制備例64)(7.00g，33.8mmol)、[2-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制備例39)(15.2g，33.8mmol)和二異丙基乙基胺(4.36g，33.8mmol)在二甲亞砜(50ml)中于90℃加熱16小時(shí)。將混合物冷卻，用乙酸乙酯(50ml)稀釋并用1M氫氧化鈉水溶液堿化。用乙酸乙酯(250ml)萃取水相，將合并的有機(jī)物用鹽水(3×200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)。通過色譜法(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化粗制產(chǎn)物，得到橙色油(9.86g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32-7.43(5H，m)，7.13(1H，d)，7.17(1H，m)，7.15(2H，d)，7.07(2H，d)，6.88(1H，d)，5.10(2H，s)，4.73(1H，m)，4.70(2H，d)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，2.68-2.91(4H，m)，2.48(1H，m)，2.37(1H，m)，1.01(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600。
制備例64{4-[(2R)-2-氨基-丙基]苯基}乙酸甲酯 按照制備例41所用的方法，用(4-{(2R)-2-[(1R)-1-苯基乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(制備例65)進(jìn)行制備，得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22(2H，d)，7.17(2H，d)，3.69(3H，s)，3.60(2H，s)，3.35(1H，m)，2.79(1H，m)，1.24(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+208，[M+Na]+230。
制備例65(4-{(2R)-2-[(1R)-1-苯基乙基氨基]丙基}苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽 按照制備例42所用的方法，用[4-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制備例66)進(jìn)行制備，得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.53(5H，m)，7.21(2H，d)，7.06(2H，d)，4.61(1H，q)，3.66(3H，s)，3.62(2H，s)，3.30(2H，m)，3.18(1H，m)，2.63(1H，dd)，1.70(3H，d)，1.18(3H，d)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+312，[M+Na]+334。
制備例66[4-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 按照制備例43所用的方法，用4-溴苯基乙酸甲酯進(jìn)行制備，得到澄清油狀的標(biāo)題化合物。
LRMS(電噴霧)m/z[M+Na]+299，[M-H]-205。
制備例672-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]乙酰胺 按照制備例3所用的方法，使用(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸(制備例61)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.55(2H，m)，7.31-6.82(7H，m)，6.62(1H，d)，6.05(1H，m)，4.75(2H，s)，4.61(2H，t)，4.55(2H，d)，3.68(2H，s)，2.95(1H，m)，2.83(1H，m)，2.56(3H，m)，1.05(3H，d)，0.90(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+649。
制備例682-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照制備例3所用的方法，使用(4-{2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)乙基氨基]丙基}苯基)乙酸(制備例61)和適宜的胺進(jìn)行制備，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.31-6.85(11H，m)，6.62(1H，d)，5.63(1H，m)，4.75(2H，s)，4.66(1H，t)，3.55(2H，m)，3.48(2H，s)，2.88(7H，m)，1.05(3H，d)，0.90(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+577，[M+Na]+599，[M-H]-575。
縮寫TBDMS＝叔丁基(二甲基)甲硅烷基式(1)化合物的體外活性可通過測(cè)量β-2腎上腺素能受體刺激作用對(duì)于豚鼠氣管條的電場(chǎng)刺激的收縮作用的影響來測(cè)定式(1)化合物作為有效的β2激動(dòng)劑并因此調(diào)節(jié)平滑肌松弛的能力。
豚鼠氣管條通過二氧化碳窒息及自股動(dòng)脈放血而將雄性Dunkin-Hartley豚鼠(475-525g)殺死，分離出氣管。從每只動(dòng)物獲得4個(gè)制備物，自喉正下方開始切割并取出2.5cm長(zhǎng)的氣管。通過切割位于氣管肌對(duì)側(cè)的軟骨將氣管片段切開，然后在橫斷面切割3-4個(gè)軟骨環(huán)的寬度。使用棉線縛綁穿過上方及下方的軟骨帶，將所得的條狀制備物懸掛于5ml的器官浴中。在加熱至37℃并通入95％氧氣/5％二氧化碳?xì)怏w的含有3μM吲哚美辛(Sigma I7378)、10μM胍乙啶(Sigma G8520)和10μM阿替洛爾(Sigma A7655)的克列柏林格(Krebs Ringer)緩沖液(Sigma K0507)中，使所述條狀物在未拉伸狀態(tài)下平衡20分鐘，然后施加1g的初始張力。讓制備物再平衡30-45分鐘，在此期間，以15分鐘的間隔再拉伸(至1g)二次。經(jīng)由一個(gè)與數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)(在輝瑞(Pfizer)公司訂制)相聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)等長(zhǎng)傳感器記錄并監(jiān)測(cè)張力的變化。在張力平衡后，使用下列參數(shù)對(duì)組織進(jìn)行電場(chǎng)刺激(EFS)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間連續(xù)施用每2分鐘10秒系列；0.1ms脈沖寬度；10Hz和正好最大電壓(25伏特)。氣管中神經(jīng)節(jié)后膽堿能神經(jīng)的電場(chǎng)刺激作用(EFS)造成平滑肌的單相收縮，記錄抽動(dòng)高度。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，通過蠕動(dòng)泵系統(tǒng)(泵流速為7.5ml/分鐘)持續(xù)地在器官浴中灌注上述的克列柏林格(Krebs Ringer)緩沖液，例外是，當(dāng)添加本發(fā)明的β2激動(dòng)劑時(shí)，在對(duì)該器官浴累積給藥期間將泵停止，在達(dá)到最大反應(yīng)后再度開啟泵進(jìn)入洗除期。
用于評(píng)估強(qiáng)度和效力的實(shí)驗(yàn)方案在電場(chǎng)刺激作用(EFS)平衡之后，將蠕動(dòng)泵停止，用單一劑量的300nM異丙腎上腺素(Sigma I5627)完成制備物的準(zhǔn)備工作，以建立對(duì)于收縮性EFS反應(yīng)的抑制作用的最大反應(yīng)。然后在40分鐘內(nèi)，將異丙腎上腺素洗除。在完成準(zhǔn)備工作和洗除回復(fù)之后，通過以半對(duì)數(shù)的濃度增加方式在該器官浴中進(jìn)行累積性快速添加，在所有組織中構(gòu)建異丙腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)曲線(異丙腎上腺素曲線1)。所用的濃度范圍為1e-9至1e/3e-6M。在異丙腎上腺素曲線的末端，再度清洗該制備物40分鐘，接著開始建構(gòu)對(duì)于異丙腎上腺素(作為內(nèi)部對(duì)照組)或?qū)τ诒景l(fā)明的β2激動(dòng)劑的第2曲線。β2激動(dòng)劑的反應(yīng)以EFS反應(yīng)的抑制百分比表示。通過用以曲線1中異丙腎上腺素所引發(fā)的最大抑制作用的百分比表示該抑制作用而將β2激動(dòng)劑的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。本發(fā)明的β2激動(dòng)劑的EC50數(shù)值是指產(chǎn)生最大效應(yīng)的一半所需的化合物濃度。然后將本發(fā)明的β2激動(dòng)劑的數(shù)據(jù)用相對(duì)于異丙腎上腺素的相對(duì)強(qiáng)度表示，其由比值(β2激動(dòng)劑的EC50)/(異丙腎上腺素的EC50)來確定。
確認(rèn)β2介導(dǎo)的官能活性使用上述程序確認(rèn)試驗(yàn)化合物的β2激動(dòng)劑活性，然而，在建構(gòu)相對(duì)于本發(fā)明的β2激動(dòng)劑的曲線之前，將制備物與300nM ICI 118551(一種選擇性β2拮抗劑，在β2介導(dǎo)的效應(yīng)方面，其造成試驗(yàn)化合物劑量響應(yīng)曲線的向右偏移)預(yù)先培養(yǎng)(最少45分鐘)。
已發(fā)現(xiàn)所試驗(yàn)的本發(fā)明式(1)化合物顯示介于0.002和2.0之間的相對(duì)于異丙腎上腺素的相對(duì)強(qiáng)度。
或者，也可以通過測(cè)量本發(fā)明化合物產(chǎn)生對(duì)于β2受體的最大效應(yīng)的一半所需的濃度(EC50)來而測(cè)定式(1)化合物對(duì)于β2受體的激動(dòng)劑強(qiáng)度。
化合物的制備將化合物的10mM/100％ DMSO(二甲亞砜)儲(chǔ)備液在4％ DMSO中稀釋至所需的最高劑量。該最高劑量用于建構(gòu)10個(gè)點(diǎn)的半對(duì)數(shù)稀釋曲線(均在4％ DMSO中)。在所有實(shí)驗(yàn)中，使用異丙腎上腺素(Sigma I-5627)作為標(biāo)準(zhǔn)并作為各平板的對(duì)照孔。數(shù)據(jù)以異丙腎上腺素反應(yīng)的百分比表示。
細(xì)胞培養(yǎng)在添加10％胎牛血清(Sigma公司，F(xiàn)4135，批號(hào)90K8404，有效期09/04)、2mM谷氨酸(Sigma公司，G7513)、500μg/ml遺傳霉素(Sigma公司，G7034)和10μg/ml嘌呤霉素(Sigma公司，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco公司，21331-020)培養(yǎng)基中，培養(yǎng)經(jīng)重組表達(dá)人β2腎上腺素受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞(來自Kobilka等，PNAS，8446-50，1987和Bouvier等，Mol Pharmacol，33133-139，1988，CHOhβ2)。接種細(xì)胞以產(chǎn)生用于試驗(yàn)的約90％的融合。
分析方法將25μl/孔的各化合物劑量轉(zhuǎn)移至cAMP-Flashplate_(NEN，SMP004B)中，以1％ DMSO作為基礎(chǔ)對(duì)照組，以100nM異丙腎上腺素作為最大反應(yīng)對(duì)照組。通過添加25μl/孔的PBS進(jìn)行1∶2的稀釋。將細(xì)胞用胰蛋白酶(0.25％Sigma公司，T4049)處理，用PBS(Gibco公司，14040-174)洗滌，然后重新懸浮于刺激緩沖液(NEN，SMP004B)中達(dá)到每ml1×106個(gè)CHOhβ2細(xì)胞?；衔锱c50μl/孔的細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。然后通過添加含有0.18μCi/ml125I-cAMP(NEN，NEX-130)的100μl/孔的剝離緩沖液(NEN，SMP004B)將細(xì)胞分解，然后將平板于室溫下再培養(yǎng)2小時(shí)。用Topcount NXT(Packard)計(jì)量與Flashplate_結(jié)合的125I-cAMP的量，以一般計(jì)數(shù)效率進(jìn)行1分鐘。將劑量-響應(yīng)數(shù)據(jù)以異丙腎上腺素活性％的形式表示，并使用四參數(shù)S擬合方式進(jìn)行擬合。
已發(fā)現(xiàn)上述實(shí)施例1至65所示的本發(fā)明式(1)化合物顯示介于0.006nM和0.467nM之間的β2cAMP EC50。
下列結(jié)果舉例說明了式(1)化合物的活性
權(quán)利要求
1.式(1)化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)位于間位或?qū)ξ?，n為1或2，且Q1為選自下列的基團(tuán) 其中R1至R4中至少有兩個(gè)是氫，及基團(tuán)*-N(R8)-Q2-A，其中Q2為單鍵或C1-C4亞烷基，R8為氫或C1-C4烷基，p為1或2，A為吡啶基或下式的基團(tuán) 或 其中R1至R5中至少有兩個(gè)是氫；其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且選自氫、C1-C4烷基、OR6、SR6、鹵素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，其中R6和R7可以相同或不同并且選自氫或C1-C4烷基，并且*代表與羰基的連接點(diǎn)；或者，在適宜的情況下，其可藥用鹽和/或其異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或同位素變異體。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1或2，Q1為*-NH-Q2-A，其中Q2為C1-C4亞烷基，A為下式的基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且選自氫、C1-C4烷基、OR6、氯、氟、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7，條件是R1至R5中至少有兩個(gè)是氫；其中R6和R7相同或不同并且選自氫或C1-C4烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且選自氫、甲基、羥基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，條件是R1至R5中至少有兩個(gè)是氫。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5相同或不同并且選自氫、甲基、羥基、OCH3、OCH2CH3、氯、氟、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，條件是R1至R5中至少有三個(gè)是氫。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1為基團(tuán)*-NH-Q2-A，其中Q2為C1-C4亞烷基，A為吡啶-2-基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2選自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-和-CH(CH3)-。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2為-CH2-。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1或2，且Q1為 其中p為1或2，R1、R2、R3和R4相同或不同并且選自氫、C1-C4烷基、OR6、SR6、鹵素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，條件是R1至R4中至少有兩個(gè)是氫；其中R6和R7相同或不同并且選自氫或C1-C4烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且選自氫和OR7，條件是R1至R4中至少有兩個(gè)是氫。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q1為
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中n為1。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中n為2。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其為(R，R)-立體異構(gòu)體。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基團(tuán)位于間位。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自N-(2，6-二甲氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-乙氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2-羥基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[4-(氨基磺?；?芐基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；4-{(2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；被?-甲基}-苯甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(4-三氟甲氧基芐基)-乙酰胺；N-(2-氯-6-氟芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；N-芐基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(3，5-二氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺；4-{([2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙?；鵠-氨基)-甲基}-苯甲酸；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(7-乙氧基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2-(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(3，4-二氟芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-氧代乙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(1-萘基甲基)乙酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(2R)-2-苯基丙基]乙酰胺；N-芐基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[3-(4-氟苯基)丙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二氯芐基)-3-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-丙酰胺；N-(2，6-二甲氧基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-乙氧基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(3，4-二甲基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-(2-氯-6-氟芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-氯芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-(2-氯芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺；N-芐基-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)丙酰胺；4-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[3-(1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-氧代丙基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；N-(2-羥基芐基)-3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}丙酰胺；3-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-苯基丙酰胺；N-芐基-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-(3-苯基-丙基)乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)乙基-氨基]丙基}苯基)-N-二氫化茚-2-基-乙酰胺；1-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)乙酮；N-(2-羥基芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(3-氯芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；N-(4-氯芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(2-甲氧基芐基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(3-甲氧基芐基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(4-甲氧基芐基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲氧基芐基)-2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-乙酰胺；2-(4-{(2R)-2-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基苯基)-乙基氨基]丙基}苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)芐基]-2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；和2-{4-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺。
17.一種用于制備如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽或衍生形式的方法，其步驟包括將式(2)的酸 與式NH2-Q2-A(3)、 或 的胺偶聯(lián)；其中n、Q1、Q2、A、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
18.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽或衍生形式，以及常用的藥學(xué)上無毒的賦形劑和/或添加劑。
19.用作藥物的如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物。
20.用于治療涉及β2受體的疾病、機(jī)能失調(diào)和病癥的如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物。
21.用于治療選自下列的疾病、機(jī)能失調(diào)和病癥的如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物●任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自下列的哮喘特應(yīng)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；過敏性哮喘；特應(yīng)性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘；支氣管哮喘；原發(fā)性哮喘；真性哮喘；因病理生理紊亂所引起的內(nèi)因性哮喘；因環(huán)境因素所引起的外因性哮喘；原因未知或不明的原發(fā)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；支氣管炎哮喘；氣腫性哮喘；運(yùn)動(dòng)引發(fā)的哮喘；過敏原引發(fā)的哮喘；冷空氣引發(fā)的哮喘；職業(yè)性哮喘；由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染所引發(fā)的感染性哮喘；非過敏性哮喘；初期哮喘；幼兒喘鳴綜合征；及細(xì)支氣管炎；●慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小型呼吸道梗阻及肺氣腫；●任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的梗阻性或發(fā)炎性呼吸道疾病，特別是選自下列的梗阻性或發(fā)炎性呼吸道疾病慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎；慢性梗阻性肺病(COPD)；包括與COPD相關(guān)聯(lián)或無關(guān)聯(lián)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD；特征為不可逆、漸進(jìn)性呼吸道梗阻的COPD；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；因其它藥物治療引起的呼吸道高反應(yīng)性的惡化以及與肺高壓相關(guān)聯(lián)的呼吸道疾?。弧袢我活愋?、病因或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自下列的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管支氣管炎；花生仁吸入性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；干性支氣管炎；感染性哮喘性支氣管炎；增生性支氣管炎；葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎；及肺泡性支氣管炎；●急性肺部損傷；●任一類型、病因或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自下列的支氣管擴(kuò)張圓柱狀支氣管擴(kuò)張；袋狀支氣管擴(kuò)張；梭狀支氣管擴(kuò)張；細(xì)支氣管擴(kuò)張；囊狀支氣管擴(kuò)張；干性支氣管擴(kuò)張；及濾泡狀支氣管擴(kuò)張。
22.如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物在制備具有β2激動(dòng)劑活性的藥物中的用途。
23.如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在制備用于治療選自如權(quán)利要求21所述的疾病、機(jī)能失調(diào)和病癥的藥物中的用途。
24.用β2激動(dòng)劑治療哺乳動(dòng)物、包括人類的方法，所述方法包括將所述哺乳動(dòng)物用有效量的如權(quán)利要求1所述的式(1)化合物或其可藥用鹽、衍生形式或組合物進(jìn)行治療。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中的疾病、機(jī)能失調(diào)和病癥選自權(quán)利要求21所述那些。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)化合物、其制備方法、制備該化合物所用的中間體、含有該化合物的組合物以及該化合物的用途。本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾病、機(jī)能失調(diào)和病癥，特別是炎性、過敏性和呼吸疾病、機(jī)能失調(diào)和病癥。
文檔編號(hào)C07D209/44GK1791407SQ200480013243
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者M·E·邦納格, P·A·格洛索普, C·A·L·蘭, R·A·盧思韋特 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠