專利名稱：莫達非尼的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備規(guī)定的粒度的莫達非尼(modafinil)的方法。
背景技術：
式I所示的莫達非尼(C15H15NO2S)，即，2-(二苯甲基亞磺酰)-乙酰胺，是一種具有促覺醒活性的合成乙酰胺衍生物，在美國專利4,177,290中描述了其結(jié)構，其外消旋形式已獲得注冊機構的批準用于治療嗜眠癥。
美國專利4,177,290(Lafon)中的實施例1(反應流程1)描述了一種用于制備莫達非尼的方法，包括在第一步中使二苯甲基硫代乙酸與亞硫酰氯發(fā)生反應。隨后使所得酰基氯與氨反應以制備相應的乙酰胺。最后，在最終步驟中，在過氧化氫的存在下在乙酸中，使該中間產(chǎn)物中的硫原子被氧化，從而得到莫達非尼。
反應流程1該方法的缺點是，在過氧化氫的存在下氧化2-[(二苯甲基)硫]乙酰胺中間體中硫的步驟難以控制，而且可能導致形成砜副產(chǎn)品(II)，該物質(zhì)很難從莫達非尼中被分離出去。
專利申請WO 02/10125(TEVA)描述了一種使用同類途徑制備莫達非尼的方法。然而在該申請中，氧化2-[(二苯甲基)硫]乙酰胺中硫的步驟是使用過氧化氫在無機酸(所述無機酸例如是H2SO4、HClO4或H3PO4)以及直鏈、支鏈或環(huán)醇或相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下任選在惰性有機溶劑中，進行的。
如作者所述，這些條件特別適于氧化諸如莫達非尼的具有空間位阻的硫化物，并能夠控制氧化步驟，尤其是避免了砜副產(chǎn)品(II)的形成。
美國專利4,177,290中的實施例1a(反應流程2)提出了一種完全不同的用于工業(yè)規(guī)模制備莫達非尼的方法。在此，二苯甲基硫代乙酸中硫原子的氧化是在過氧化氫的存在下在第一步中進行的。所得中間體隨后與硫酸二甲酯反應轉(zhuǎn)化為甲酯，即甲基二苯甲基亞磺酰乙酸酯(DMSAM)。最后，在氣態(tài)氨被鼓泡吹入DMSAM甲醇溶液1小時后，放置反應混合物接觸4小時。在兩個階段分離和重結(jié)晶如此獲得的莫達非尼。
反應流程2然而，該制備方法仍存在缺陷。尤其是其包括對所得莫達非尼進行重結(jié)晶的一系列步驟，從而使獲得的收率一般。
美國專利4,927,855(Lafon)描述了一種在室溫下通過0.3mol/L-1(-)-DMSAM溶液與氨的反應合成左旋莫達非尼的方法。重結(jié)晶后，所得左旋莫達非尼的收率一般。
研究已進一步表明，莫達非尼的粒度對化合物的藥效的有很大的影響。
就此，如申請WO 96/11001(Cephalon)所述，小的莫達非尼顆粒導致莫達非尼藥效的增加，這可能是由于，與較大顆粒相比，促進了其吸收。
在該申請中描述了包含規(guī)定的粒度(平均數(shù)(2-19μm)，中位數(shù)(2-60μm))莫達非尼顆粒的均勻混合物的藥物組合物。這些顆粒是通過常規(guī)方法制備后經(jīng)研磨得到的，為了減少顆?；蚓奂锏某叽?，隨后對所得顆粒進行篩分以得到規(guī)定的粒度分布。
另外，外消旋莫達非尼可以以不同的多晶型形式或以這些多晶型的混合物的形式獲得，這取決于所采用的條件(WO 02/10125(TEVA))。
由于多種多晶型的莫達非尼可以顯現(xiàn)非常不同的物理、藥理、生理和生物特性，因而提供一種能夠簡單且迅速地獲得單一多晶型物的有效制備方法是非常重要的。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的之一是提供可以直接獲得規(guī)定的粒度的顆粒形式的莫達非尼的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供可以獲得單一多晶型莫達非尼的方法。該方法尤其能夠選擇性地獲得不同多晶型的莫達非尼。
本發(fā)明進一步的目的是提供無需隨后進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高于99.5％的莫達非尼的方法。
發(fā)明詳述現(xiàn)有技術已經(jīng)在外消旋莫達非尼的結(jié)晶過程中發(fā)現(xiàn)了兩種多晶型物。這兩種多晶型物雖然具有相同的化學組成，但具有不同的晶格能，以及相應地在給定的結(jié)晶溶劑中具有不同的溶解度。
特別是發(fā)現(xiàn)其中一種多晶型物具有高的成核幾率，因此由于動力學的原因其首先結(jié)晶。在平衡條件下，該動力學穩(wěn)定的晶型由于熱力學更穩(wěn)定的第二種多晶型物的產(chǎn)生而趨于消失。
同時還發(fā)現(xiàn)，伴隨由動力學穩(wěn)定形態(tài)向熱力學穩(wěn)定形態(tài)的多晶型轉(zhuǎn)變，莫達非尼的粒度發(fā)生改變。
動力學穩(wěn)定和熱力學穩(wěn)定形態(tài)的外消旋莫達非尼在下文中分別以形態(tài)III和形態(tài)I標示。這些形態(tài)如WO 2004/014846所確定的那樣。實際上，形態(tài)I對應于獲得注冊機構批準的莫達非尼多晶型物。
在針對最優(yōu)化莫達非尼制造工藝的研究過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)操作條件能夠同時控制最終產(chǎn)物的粒度和晶型，由此避免了合成莫達非尼的后續(xù)處理步驟。
因此，在方法中通過控制所用的操作參數(shù)，發(fā)明人可獲得具有確定的晶型和尺寸的莫達非尼顆粒。
特別地，有三個操作參數(shù)可以使最終產(chǎn)物的粒度分布受到控制，它們是-作為反應物使用的DMSAM的濃度；-反應溫度；以及-攪拌速率。
在實際操作中，三個參數(shù)之一，比如DMSAM溶液的濃度，在第一階段內(nèi)被固定，同時其它兩個參數(shù)，即溫度和攪拌速率，作為所需莫達非尼粒度的函數(shù)被預先設定。
本發(fā)明所指的粒度分布通過顆粒的平均數(shù)、中位數(shù)、眾數(shù)和分布型來定義。
所有粒度測量(granulmetry)技術都是對可以組成所謂“群”的大量顆粒實施的。將群分入各尺寸組(在橫坐標上)，同時以頻率(在縱坐標上)顯示它們的相對比例。
術語“粒度平均數(shù)”在本說明書中表示可測的莫達非尼顆粒群所測尺寸總和除以所測顆粒的總數(shù)。例如，對于5個可測的顆粒，通過測量得知它們的直徑分別為20μm、23μm、20μm、35μm和20μm，則它們的平均直徑為23.6μm。
“粒度眾數(shù)”指分布中最頻繁出現(xiàn)的粒度值。例如，對于前面列出的5個顆粒，眾數(shù)是20μm。一個分布中可以有單個眾數(shù)或多個眾數(shù)。相應的，具有單個眾數(shù)的分布為單眾數(shù)型。具有兩個粒度眾數(shù)的分布被稱為雙眾數(shù)型。
“粒度中位數(shù)”在本說明書中對應于累積分布值為50％的等效直徑。也就是說，其指示所測50％可測的顆粒群具有小于確定的中位數(shù)直徑的顆粒直徑，以及約所測50％可測顆粒群具有大于規(guī)定的中位數(shù)直徑的顆粒直徑。例如，對于前面列出的5個顆粒，中位數(shù)直徑為20um。
“粒度分布型”在本說明書中與粒度分布相關，其是粒度相對比例的函數(shù)，可以確定顆粒的群數(shù)。
通常認為中位數(shù)的測量比眾數(shù)或平均數(shù)數(shù)值的測量更重要，這是由于中位數(shù)的值能夠指示給定群中被測顆粒的分布。
發(fā)明人已證明，在一般情況下，在給定濃度及在恒定溫度下，高攪拌速率促進形成兩個顆粒群，并導致粒度中位數(shù)減小。
相反，在給定濃度及在恒定攪拌速率下，高的反應溫度、尤其是高于24℃，促使形成雙眾數(shù)型粒度分布型，并引發(fā)較大尺寸顆粒群的增長，相應地引起粒度中位數(shù)的值增加。另一方面，較低的反應溫度(T＜24℃)易于促使形成更均勻(單眾數(shù)型)粒度分布型和更大的眾數(shù)，同時可伴隨有粒度中位數(shù)的增加。
發(fā)明人實際上已證明，在DMSAM與氨的反應中，控制溫度和攪拌速率可以控制多晶型的轉(zhuǎn)變(在此種情況下是形態(tài)III轉(zhuǎn)化為形態(tài)I)以及控制莫達非尼的粒度分布型。
因而，本發(fā)明的目的是提供一種由DMSAM起始制備莫達非尼顆粒的方法，其中所述莫達非尼顆粒具有確定并可控的粒度和晶型。
當本申請中的術語“具有規(guī)定的粒度”指莫達非尼時，則應理解其是均勻粒度分布。中位數(shù)平均數(shù)眾數(shù)的理想比率為1∶1∶1；然而可接受的中位數(shù)與平均數(shù)的比率為1∶3-1∶0.3，可接受的中位數(shù)與眾數(shù)的比率為1∶3-1∶0.3，雖然這些比率不是必須的限定，但其仍可作為指示被測群是否均勻的指標。
本申請尤其涉及了一種制備莫達非尼的方法，包括如下步驟a)在溶劑中制備DMSAM溶液；b)使所得溶液在預定溫度和預定攪拌下與NH3接觸；以及c)分離形成的莫達非尼，其中所述溫度和所述攪拌被預先設定以獲得所述規(guī)定的粒度。
本發(fā)明的方法優(yōu)選由外消旋DMSAM制備外消旋莫達非尼。
DMSAM溶液的濃度對通過該方法獲得的莫達非尼的顆粒度有影響。
一般而言，在給定溫度和攪拌速率下，介質(zhì)的稀釋度越高，所得莫達非尼的粒度中位數(shù)越大。相反，介質(zhì)的濃度越大，粒度中位數(shù)減少的越多。
實際操作中，DMSAM溶液的濃度被固定在接近但不大于所用溶劑中DMSAM達到飽和濃度時的水平，從而避免反應介質(zhì)的固化。
就此而論，DMSAM溶液具有DMSAM的濃度為1-1.25mol L-1。
在此要求保護的方法的反應是在本領域技術人員能夠輕易選出的適當溶劑中進行的，所述適當?shù)娜軇┛梢允腔静慌c起始原料反應的任何溶劑，也可以是反應進行的某一溫度和壓力下的中間體和產(chǎn)物。
優(yōu)選的適當溶劑較溶解莫達非尼而言更易溶解反應物、DMSAM和NH3。
此類溶劑尤其包括極性質(zhì)子溶劑。
適合的極性質(zhì)子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、環(huán)己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇，優(yōu)選甲醇。
本申請所用的“NH3”可以指氣態(tài)氨或液態(tài)氨、氫氧化氨，并且可延及任何可以在反應混合物中生成氨的化合物，優(yōu)選氣態(tài)氨。
借助調(diào)整步驟b)中的溫度和攪拌速率參數(shù)，本發(fā)明方法可以實現(xiàn)(對于固定濃度下)得到成批具有特定粒度的莫達非尼，它們各自的中位數(shù)在1μm-1mm之間變化，特別是在1-900μm、1-700μm、1-500μm、1-300μm、1-200μm之間，以及優(yōu)選在2-60μm之間，更優(yōu)選在15-45μm之間。
在實際操作中，在給定所需粒度的情況下，可以在設定攪拌速率之前先設定溫度，然后再相應地調(diào)整攪拌速度，反之亦然。溫度和攪拌速率在此共同決定所得粒度。
溫度在室溫至仍可觀察到溶劑中有莫達非尼顆粒形成的溫度之間變化。就此發(fā)明人已證明，在給定的反應條件下存在一個臨界溫度，在此之上，莫達非尼的溶解度變得過高以至于無法形成顆粒。應當理解該界限主要取決于溶劑的性質(zhì)。
所選溫度應足夠高以促進DMSAM與NH3的反應動力，而又不能過高，否則莫達非尼在溶劑中的溶解度不夠好。
步驟b)中的溫度優(yōu)選保持在15-65℃，更優(yōu)選為20-30℃，以及最優(yōu)選為23-27℃。
應注意，適合實現(xiàn)本發(fā)明的攪拌速率是可以改變的，特別是作為反應器及攪拌部件類型的幾何結(jié)構和尺寸的函數(shù)。
因而，基于本發(fā)明所提供的啟示，本領域技術人員能夠確定作為所用設備和期望的粒度之函數(shù)(特別是作為設備限度和操作規(guī)模的函數(shù))的攪拌速率。
在一個具體實施方案中，步驟b)中的攪拌速率能夠制得莫達非尼形態(tài)I的顆粒，粒度中位數(shù)為2-60μm，更優(yōu)選為15-45μm。
例如，為了獲得成批的粒度中位數(shù)在2-60μm之間的莫達非尼，在DMSAM溶液接近飽和、溫度為25℃、使用配備有三分岔葉輪式攪拌元件、容量為100升的AE 100型反應器(De Dietrich)的情況下，優(yōu)選采用的攪拌速率為125-175rpm，更優(yōu)選為150rpm。
此處所述葉輪攪拌器是指在湍流狀態(tài)下具有由以下無量綱參數(shù)表征的三分岔的攪拌元件功率數(shù)Np＝0.5；流動數(shù)Nq＝0.29；努塞特常數(shù)A＝0.36。
在另一實施方案中，使用容量為1升的Simular型反應器(HELHazard Evaluation Laboratory)，在DMSAM溶液接近飽和以及溫度為25℃的情況下，優(yōu)選采用的攪拌速率為300-400rpm，更優(yōu)選為350rpm，從而制得成批的粒度中位數(shù)在2-60μm之間的莫達非尼。
DMSAM溶液與3-6摩爾當量、更優(yōu)選3.2-5摩爾當量以及最優(yōu)選接近3.6摩爾當量的NH3接觸。
通常，進行反應采用的是氣態(tài)氨。特別是可以使用能將氨鼓泡吹入反應介質(zhì)中的常規(guī)設備來引入氨。另外還發(fā)現(xiàn)，在沒有機械攪拌的情況下，只進行鼓泡操作對莫達非尼的粒度沒有任何影響。
在步驟b)中，經(jīng)過足夠長的時間將NH3引入溶液，以得到完全溶解的NH3溶液，時間優(yōu)選為2h-6h，更優(yōu)選為3h-4.5h。
當此處的“完全溶解”用于NH3時，是指溶解了被引入氨氣量的95％-100％，更優(yōu)選高于98％以及最優(yōu)選高于99％。
反應介質(zhì)中氨的未完全溶解對反應的收率和所得產(chǎn)物的純度有不利影響。
然后獲得形態(tài)III、特別是具有單眾數(shù)粒度分布型的莫達非尼?？扇芜x進行步驟c)直接分離出該多晶型形態(tài)的莫達非尼。
本發(fā)明方法從而能夠制備形態(tài)III、特別是單眾數(shù)型的莫達非尼。
在一個優(yōu)選實施方案中，在步驟b)中向溶液引入NH3之后，溶液在預定溫度和預定攪拌速率下接觸足以由形態(tài)III向形態(tài)I晶型轉(zhuǎn)化的時間。
優(yōu)選采用的接觸時間為8h-12h。
此時中位數(shù)的值比在引入NH3的操作結(jié)束時的要低。
本發(fā)明方法從而能夠制備形態(tài)I的莫達非尼。
在一優(yōu)選變體中，將步驟b)之后所得的溶液溫度進一步在低于步驟b)的溫度(優(yōu)選為-20℃至0℃)保持足夠長的時間(優(yōu)選1h-4h)以實現(xiàn)莫達非尼的完全結(jié)晶。
當此處的“完全結(jié)晶”指莫達非尼時，意指溶液中莫達非尼的量的85％-100％，更優(yōu)選高于90％以及最優(yōu)選高于92％形成結(jié)晶。
在步驟c)中，莫達非尼顆粒可以有利地通過過濾從溶液中分離，隨后通常進行干燥步驟，優(yōu)選在溫度為40-50℃下。
該方法也可以在水的存在下進行。
因此，在一特定實施方案中，本方法步驟a)中的極性溶劑包含水，優(yōu)選含有5-20體積％的水。
就此而論，在步驟b)中優(yōu)選用4h-5h將NH3引入到溶液中。
在該特定變體中，DMSAM溶液優(yōu)選與5-5.5摩爾當量的NH3接觸。
特別是在用水的方法中，步驟b)中的反應介質(zhì)溫度和攪拌速率對粒度中位數(shù)有非常敏感的影響。
本發(fā)明方法可以有利地通過控制多晶型轉(zhuǎn)變來控制所得莫達非尼的粒度分布型。
本發(fā)明方法有利地使得無需在步驟c)后進行重結(jié)晶操作即可獲得單一多晶型。
因而，在步驟b)中作為中間體而獲得的形態(tài)III可以直接被分離出來，也可以使其與氨保持接觸足夠長的時間以產(chǎn)生形態(tài)I，隨后將其分離出來。
本發(fā)明方法有利地無需任何后續(xù)的研磨或篩分步驟即能夠得到具有可控粒度中位數(shù)(其取決于所采用的操作條件)的顆粒。
當然，也可以進行后續(xù)的研磨步驟以減少由本發(fā)明方法得到的其它尺寸的顆粒，從而得到納米尺寸的顆粒。
本方法特別是能夠?qū)崿F(xiàn)簡便易行地制備成批具有特定粒度中位數(shù)的莫達非尼，中位數(shù)優(yōu)選為2-60μm，特別是為15-45μm。
在一個優(yōu)選實施方案中，選擇預定攪拌速率和溫度，使得在步驟c)中分離的晶型I莫達非尼顆粒中的至少50％的直徑小于45μm、至少80％的直徑小于110μm以及至少95％的直徑小于220μm。
上文所述的本發(fā)明方法以特定方式制備外消旋莫達非尼，該方法同樣可以用于制備左旋莫達非尼。后者在美國專利4,927,855中有詳細描述，并被明確定義為絕對構型R。在此，步驟a)所采用的是DMSAM的左旋對映體形式，尤其可以根據(jù)美國專利No.4,927,855制備之。
本發(fā)明方法同樣可被用于制備右旋莫達非尼。在此，步驟a)所采用的是DMSAM的右旋對映體形式，尤其可以根據(jù)美國專利No.4,927,855制備之。
本發(fā)明還涉及由本方法可獲得的莫達非尼，已表明其具有特征性的且可重復再現(xiàn)的粒度分布和雜質(zhì)分布型。
實施例儀器和方法激光衍射顆粒測量儀，Beckman-Coulter model LS 100-一次分析0.4um-800um-72個粒度組-126個檢波器干燥使用
I.有水參與的莫達非尼合成方法A.1升規(guī)模實施例11升規(guī)模的流程一個SIMULAR型(Hazard Evaluation Laboratory，HEL)1升反應器，配備有一葉輪攪拌器和一引氣管，裝有150g DMSAM、450mL甲醇和33mL水。在100rpm和20℃下攪拌該懸浮液10分鐘，然后將其加熱到35℃使固體溶解。隨后將該溶液在200rpm下攪拌10分鐘，然后冷卻至25℃并在350rpm及該溫度下攪拌20分鐘。
在25℃下經(jīng)4.5h引入46.8g氨。
在25℃和350rpm攪拌下，放置反應介質(zhì)接觸10h，然后最終將其冷卻至-10℃，隨后在孔隙度為3的燒結(jié)物(frit)上過濾。
隨后濕產(chǎn)物在45℃真空下干燥。
收率＝89％，中位數(shù)＝34.1μm。
實施例2-5溫度和攪拌速率對粒度的影響實施例2標準(零點)實驗及可再現(xiàn)性標準實驗的條件與實施例1中的相同。
注入氨的時間、夾套溫度、冷卻速率以及在-10℃下的接觸時間在各個實驗中均保持恒定，因為這些參數(shù)對于控制合成莫達非尼的粒度是沒有或幾乎沒有影響的。
需要進行標準實驗以獲得位于15-45μm之間的最終粒度中位數(shù)，從而建立可用于與后續(xù)實驗相比的零點。
該研究確定如下實驗條件-反應溫度T＝25℃，-攪拌速率SS＝350rpm，-氨引入時間t＝4.5小時。
在這些條件下，所得粒度中位數(shù)G為34μm。
隨后重復該標準實驗以確定它們的再現(xiàn)性即，進行三次實驗，條件是T＝25℃(包括其中2次實驗是控制物料溫度，一次實驗是控制夾套溫度)，SS＝350rpm，t＝4.5h。
在3μm的帶內(nèi)獲得相同的結(jié)果，而且具有相似的粒度分布型。
CF表示置信區(qū)間這些條件從而表明該標準實驗可以作為進行任何比較的基礎。本反應體系(儀器+合成)的重復再現(xiàn)性也得到確認。另外，這些實驗證明了所選的溫控方式在該方法中的作用是次要的對結(jié)晶放熱的控溫方式對于最終粒度結(jié)果并不發(fā)揮決定性作用。
實施例3攪拌速率影響的研究改變該參數(shù)以確定其對粒度分布的影響。在標準實驗所建立的數(shù)值兩邊選擇兩個數(shù)值，其它參數(shù)保持其標準數(shù)值。
所得結(jié)果如下
CF表示置信區(qū)間這些結(jié)果表明，攪拌速率對所得產(chǎn)品的粒度分布具有很大影響。速率越高，粒度中位數(shù)越小。粒度曲線即顯現(xiàn)出超過60μm的第二較小群。
相反，較低的攪拌速率促使大顆粒的形成。
提高攪拌速率從而可以更容易獲得低且均勻的粒度。
實施例4反應溫度的影響該參數(shù)對于成功合成莫達非尼以及對于最終粒度的影響都是至關重要的，影響如下的一些水平-影響DMSAM和氨之間反應的化學動力學，-通過移動溶解度曲線和甲醇中莫達非尼的過飽和曲線影響晶體成核動力學，-影響形成晶體的生長動力學。
如前所述，通過在標準值的兩邊之任一側(cè)改變該參數(shù)的數(shù)值進行兩次實驗，同時保持其它所有參數(shù)是相同的。
獲得如下結(jié)果
CF表示置信區(qū)間雖然23℃時的中位數(shù)值與在25℃得到的接近，但是粒度分布型是不同的超過60μm的第二群更弱，從而造成分布更接近高斯分布。
相反，27℃下所得結(jié)果的特征是，同時具有更高的粒度中位數(shù)和更大的第二群。
降低反應溫度從而可以更容易獲得低且均勻的粒度。
實施例5組合效應上述實驗表明，單獨進行提高攪拌速率和降低反應溫度對于獲得低粒度和均勻分布是兩個有利的參數(shù)。
研究了這兩個參數(shù)對于莫達非尼最終粒度的組合效應。為實現(xiàn)該目的，最后一個實驗是在下述條件下進行的-反應溫度T＝23℃，-攪拌速率SS＝400rpm，-氨引入時間t＝4.5h。
所得曲線特征如下
-中位數(shù)＝32.92μm，-平均數(shù)＝42.11μm，-95％C.F.＝0-106.6μm，-％＜220μm＝100。
該粒度分布高度均勻而且中位數(shù)也非常令人滿意。
結(jié)論這些實驗闡明了兩個重要的操作參數(shù)以及它們的作用，即-反應溫度T使其降低可以獲得低且均勻的粒度，-攪拌速率SS使其增加可以獲得低且均勻的粒度。
這兩個參數(shù)可以各自或聯(lián)合變化以制得成批均勻的低、中或高的特定粒度。例如，通過該方法可以制備成批中位數(shù)為2-60μm、60-120μm、120-200μm、200-300μm、300-500μm、500-700μm和700-900μm的顆粒。
B.100-升規(guī)模實施例6100升規(guī)模的流程一個AE 100型(De Dietrich)容量為100升的反應器，配備有一葉輪攪拌器(De Dietrich)和一引氣管并裝有15kg DMSAM、45升甲醇和33mL水。在100rpm和20℃條件下攪拌該懸浮液10分鐘，然后將其加熱到35℃使固體溶解。隨后將該溶液在150rpm下攪拌15分鐘，然后冷卻至25℃并在150rpm及該溫度下攪拌30分鐘。
在25℃下經(jīng)4.5h引入4.68此氨。
在25℃和150rpm攪拌下，放置反應介質(zhì)接觸10h，然后最終冷卻至-10℃，然后排干并用20升冰冷的甲醇使溶液澄清。
濕產(chǎn)物隨后在45℃真空下干燥。
收率＝87％，中位數(shù)＝46.6μm。
實施例7-9對操作參數(shù)的研究實施例7標準(零點)實驗及其可重復再現(xiàn)性在相同條件下進行三次實驗以評定小工業(yè)規(guī)模實施本方法的可重復再現(xiàn)性，采用的條件被確定作為剩余研究實驗的“參照標準”。
-T＝25℃，-SS＝150rpm，-t＝4.5小時-通過調(diào)節(jié)物料溫度控溫-D＝12m3/h。
得到如下結(jié)果
基于計算得到平均數(shù)，這些數(shù)據(jù)提供了下述標準實驗的定義
由于所得結(jié)果是相同的，從而證明了小工業(yè)規(guī)模實施本方法的可重復再現(xiàn)性。用這些條件描述的標準實驗可以作為在其余研究實驗中進行任何比較的基礎。
實施例8研究攪拌速率的影響為確定該參數(shù)的意義，在兩個不同攪拌速率下進行實驗100rpm和150rpm(標準值)。其它參數(shù)保持其標準值。
得到如下結(jié)果
該參數(shù)對于終產(chǎn)物粒度的作用與1升規(guī)模所證明的作用是相同的提高攪拌速率可以更容易地獲得較低的中位數(shù)。
實施例9反應溫度影響的研究已證明反應溫度會影響實驗室規(guī)模下得到的結(jié)果。為證明該參數(shù)對小工業(yè)規(guī)模實施造成的影響，在平均值兩邊改變該參數(shù)的數(shù)值，進行3次實驗，其它運作參數(shù)都保持一致得到如下結(jié)果
這些結(jié)果與實驗室規(guī)模(1升)所得結(jié)果相同提高反應溫度促進第二個較大顆粒群的增長，從而提高了中位數(shù)的數(shù)值。
相反，較低的反應溫度(T＜27℃)可以得到更均勻的粒度分布型。粒度眾數(shù)相應變高，其隨后影響到中位數(shù)(在此其有增長的可能性，這是由于中位數(shù)和眾數(shù)在理想的高斯分布型中是合并的)。
無論如何，為獲得如本發(fā)明所述的粒度中位數(shù)，須將攪拌速率提高到175rpm。
與前述實驗相同，在該小工業(yè)規(guī)模上，粒度的改變是基于最初確定的兩個參數(shù)溫度和攪拌速率。從而得到成批的具有特定且均勻的低、中或高粒度的最終產(chǎn)物，它們的平均數(shù)或中位數(shù)集中在1μm-1mm之間的數(shù)值上。
實施例10關于結(jié)晶的其它研究為完成控制終產(chǎn)物粒度分布的研究，以及為了更好的理解本發(fā)明所涉及的結(jié)晶現(xiàn)象，多種反應介質(zhì)試樣被用于不同實驗過程中。在結(jié)晶放熱結(jié)束時加入這些試樣(編號為(EX))，或在與氨接觸10小時結(jié)束時加入這些試樣(對終產(chǎn)物編號為EP)，然后利用X-射線衍射進行粒度分析和結(jié)晶分析。
*表示最確定的眾數(shù)這些結(jié)果表明，在引入氨的終點(即實際上對應于莫達非尼結(jié)晶放熱的結(jié)束)，這些試樣的特征是-高粒度眾數(shù)，大于170μm；-單一群；以及-單一多晶型(III)，對應于動力學穩(wěn)定形態(tài)的莫達非尼。
對應于終產(chǎn)物的試樣的特征是-較低粒度中位數(shù)(＜60μm)；以及-單一多晶型I，其實際上對應于熱穩(wěn)定形態(tài)的莫達非尼。
這些數(shù)據(jù)進一步證明，在與氨接觸10小時之后獲得多晶型確實與終產(chǎn)物EP的晶度相同。
補充分析對P981003/EX、P981003/02(10h的接觸)和P981003/PF的粉末進行補充分析，以區(qū)分試樣中存在的顆粒和聚集物。
●試樣P981003/EX中的所有顆粒均大于63μm。分析顯示其為形態(tài)III。
●對試樣P981003/02和P981003/PF進行兩種分析-對小于40μm的部分(理論上不存在聚集物)進行分析，以及-對大于40μm的部分(理論上含有大比例的聚集物)進行分析。
結(jié)果表明，兩部分具有相同的晶體結(jié)構且不存在聚集物。
還檢測了試樣P981004/EX所含的痕量溶劑，以確定晶型III是否是由于溶劑化物或水合物的存在造成的。
實驗結(jié)論如下
該分析中所得低含量數(shù)值能夠證明，存在溶劑化物或水合物形態(tài)的假設是不成立的。唯有晶型III被測得與產(chǎn)物本身的晶體結(jié)構相對應。
在100-升規(guī)模上得到的結(jié)果為實驗室(1升)規(guī)模所得實驗結(jié)果提供了定性確認。
C.2500升規(guī)模實施例112500升規(guī)模的流程一個BE 2500型(De Dietrich)容量為2500升的反應器，配備有一葉輪攪拌器和一引氣管并有250kg DMSAM、750升甲醇和55升水。在100rpm和20℃條件下攪拌該懸浮液10分鐘，然后加熱到35℃將固體溶解。隨后將該溶液在100rpm下攪拌35分鐘，然后冷卻至25℃并在100rpm及該溫度下攪拌30分鐘。
在25℃下用4.5h引入78kg氨。
在25℃和100rpm攪拌下，放置反應介質(zhì)接觸10h，然后將其最終冷卻至-10℃，然后瀝干并用40升冰冷的甲醇使溶液澄清。
濕產(chǎn)物隨后在45℃真空下干燥。
收率＝89.5％，中位數(shù)＝27μm。
II.無水參與的莫達非尼合成方法A.1升規(guī)模實施例121升規(guī)模的流程一個自動化SIMULAR型(Hazard Evaluation Laboratory，HEL)1升反應器，配備有一葉輪攪拌器和一引氣管并裝有240g DMSAM和720mL甲醇。在200rpm和20℃條件下攪拌該懸浮液10分鐘，然后加熱到35℃將固體溶解。隨后將該溶液在200rpm下攪拌15分鐘，然后冷卻至25℃并在350rpm及該溫度下攪拌30分鐘。
在25℃下經(jīng)3小時10分鐘引入50.9g氨。
在25℃和350rpm攪拌下，放置反應介質(zhì)接觸10h，然后最終將其冷卻至-10℃，隨后在孔隙度為3的燒結(jié)物上過濾。
濕產(chǎn)物隨后在45℃真空下干燥。
收率＝94.9％，中位數(shù)＝33.9μm。
有利地，僅使用3.6(而非4.0)當量的NH3以相同流率加料就可運行，同時保持如本發(fā)明所述的粒度中位數(shù)和粒度分布型。
B.100升規(guī)模實施例13100升規(guī)模的運作程序一個AE 100型(De Dietrich)容量為100升的反應器，配備有一葉輪攪拌器(De Dietrich)和一引氣管并裝有24kg DMSAM和72升甲醇。在150rpm和20℃條件下攪拌該懸浮液10分鐘，然后加熱到35℃將固體溶解。隨后將該溶液在150rpm下攪拌15分鐘，然后冷卻至25℃并在150rpm及該溫度下攪拌30分鐘。
在25℃下經(jīng)3小時10分鐘引入5.1kg氨。
在25℃和150rpm攪拌下，放置反應介質(zhì)接觸10h，然后最終將其冷卻至-10℃，隨后瀝干并引入20升冰冷的甲醇使溶液澄清。
濕產(chǎn)物隨后在45℃真空下干燥。
收率＝91.6％，中位數(shù)＝34.4μm。
實施例14攪拌速率的影響進行5個實驗，其中3個與擬定的條件(攪拌速率為150rpm；3.6當量NH3在3體積MeOH中)一致。
采用攪拌速率為125和175rpm進行的實驗表明，較低的攪拌速率125rpm下產(chǎn)生的粒度中位數(shù)雖然比在150rpm下得到的要高，但仍舊是遵循本發(fā)明的。
另一方面，175或150rpm下得到的結(jié)果沒有或幾乎沒有不同。
這些實驗達到令人滿意的標準，即-收率大于90％；-粒度15/45μm&晶型I；以及-DMSAM含量小于0.3％。
C.2500升規(guī)模實施例15方法一個BE 2500型(De Dietrich)容量為2500升的反應器，配備有一葉輪攪拌器(De Dietrich)和一引氣管并裝有500kg DMSAM和1500升甲醇。在100rpm和20℃條件下攪拌該懸浮液10分鐘，然后加熱到35℃將固體溶解。隨后將該溶液在100rpm下攪拌35分鐘，然后冷卻至25℃并在100rpm及該溫度下攪拌30分鐘。
在25℃下經(jīng)3小時10分鐘引入106kg氨。
在25℃和100rpm攪拌下，放置反應介質(zhì)接觸10h，然后最終將其冷卻至-10℃，然后瀝干并引入80升冰甲醇使溶液澄清。
濕產(chǎn)物隨后在45℃真空下干燥。
收率＝91％，中位數(shù)＝23μm。
權利要求
1.一種制備具有規(guī)定的粒度之莫達非尼的方法，包括如下步驟a)在溶劑中制備DMSAM溶液；b)使所得溶液在預定溫度和預定攪拌下與NH3接觸；以及c)分離形成的莫達非尼，其中預先設定所述溫度和所述攪拌以獲得所述規(guī)定的粒度。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述溶劑是質(zhì)子極性溶劑。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述溶劑是醇。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述溶劑是甲醇。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述DMSAM溶液具有的DMSAM濃度為1-1.25molL-1。
6.如前述任一權利要求所述的方法，其中步驟b)中的溫度保持在15-65℃。
7.如前述任一權利要求所述的方法，其中在步驟b)中選擇預定攪拌速度使得步驟c)中分離的莫達非尼具有的粒度中位數(shù)為2-60μm，優(yōu)選為15-45μm。
8.如前述任一權利要求所述的方法，其中在步驟b)中，使DMSAM溶液與3-6摩爾當量的NH3接觸。
9.如權利要求8所述的方法，其中在步驟b)中，使DMSAM溶液與3.2-5摩爾當量的NH3接觸。
10.如前述任一權利要求所述的方法，其中在步驟b)中，將NH3引入溶液足夠長的時間，以使NH3完全溶解。
11.如權利要求10所述的方法，其中在步驟b)中，經(jīng)過2h-6h的時間將NH3引入溶液。
12.如權利要求11所述的方法，其中在步驟b)中，經(jīng)過3h-4.5h的時間將NH3引入溶液。
13.如前述任一權利要求所述的方法，其中在步驟b)中，引入NH3后，使溶液接觸足以實現(xiàn)形態(tài)III至形態(tài)I的多晶型轉(zhuǎn)變之時間。
14.如權利要求13所述的方法，其中接觸的時間為8h-12h。
15.如前述任一權利要求所述的方法，其中將步驟b)之后得到的溶液進一步保持在低于步驟b)的預定溫度下，保持足以獲得莫達非尼完全結(jié)晶的時間。
16.如權利要求15所述的方法，其中的溶液進一步保持在低于步驟b)溫度的溫度下1h-4h。
17.如權利要求15和16所述的方法，其中所述溫度為-20℃至0℃。
18.如前述任一權利要求所述的方法，其中在步驟c)中通過過濾分離莫達非尼。
9.如前述任一權利要求所述的方法，其中步驟a)中的溶劑包含水。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述溶劑含有5％-20％體積的水。
21.如權利要求19或20中任一項所述的方法，其中在步驟b)中，經(jīng)過4h-5h的時間將NH3引入溶液。
22.如權利要求19至20中任一項所述的方法，其中在步驟b)中，DMSAM溶液與5-5.5摩爾當量的NH3接觸。
23.如前述任一權利要求所述的方法，在步驟c)之后不包括重結(jié)晶步驟。
24.如前述任一權利要求所述的方法，在步驟c)之后不包括研磨步驟。
25.如前述任一權利要求所述的方法，其中選擇預定溫度和預定攪拌速度使得步驟c)中分離的莫達非尼形態(tài)I的顆粒中至少-50％具有小于45μm的直徑，以及-80％具有小于110μm的直徑，以及-95％具有小于220μm的直徑。
26.如權利要求1-12和15-24中任一項所述的方法，其中在步驟c)中分離的莫達非尼是莫達非尼形態(tài)III。
27.如權利要求1-24中任一項所述的方法，其中在步驟c)中分離的莫達非尼是莫達非尼形態(tài)I。
28.如權利要求1-24中任一項所述的方法，其中在步驟c)中分離的莫達非尼的粒度中位數(shù)為1μm-1mm。
29.如權利要求1所述的方法，其中在步驟a)中采用DMSAM的左旋對映體。
30.如權利要求1所述的方法，其中在步驟a)中采用DMSAM的右旋對映體。
31.通過前述任一權利要求所述方法可獲得的莫達非尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備規(guī)定的粒度的莫達非尼的方法，包括如下步驟a)制備DMSAM溶液；b)使所得溶液在預定溫度和預定攪拌下與NH
文檔編號C07C317/28GK1791571SQ200480013370
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月5日 優(yōu)先權日2003年5月16日
發(fā)明者S·羅斯 申請人:歐西蒙德世界合成組織