專利名稱：：二芳基亞甲基哌啶衍生物及其作為δ阿片樣受體激動(dòng)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物、它們的制備方法、用途以及含有所述新化合物的藥物組合物。該新化合物可用于治療，尤其可用于治療疼痛、焦慮和功能性胃腸道病癥(functionalgastrointestinaldisorders)。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)已證實(shí)，受體在諸如循環(huán)和痛覺(jué)系統(tǒng)的許多身體機(jī)能中起作用。因此，發(fā)現(xiàn)δ受體配體作為鎮(zhèn)痛藥和/或抗高血壓藥可能具有潛在的用途。δ受體配體還顯示出具有免疫調(diào)節(jié)活性。目前已經(jīng)確定了至少三種不同的阿片樣受體(μ、δ和κ)，并且，所有這三種受體均明顯存在于包括人在內(nèi)的許多物種的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。在各種動(dòng)物模型中，當(dāng)激活一種或多種這些受體時(shí)，觀察到痛覺(jué)缺失。極少有例外，目前可獲得的選擇性阿片樣δ配體在性質(zhì)上均為肽類，且不適合全身途徑(systemicroutes)給藥。非肽類δ-激動(dòng)劑的一個(gè)實(shí)例是SNC80(BilskyE.J.等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))?，F(xiàn)有技術(shù)中已確定的許多δ激動(dòng)劑化合物具有很多缺點(diǎn)，這是因?yàn)?，它們的藥物?dòng)力學(xué)差，在通過(guò)全身途徑給藥時(shí)無(wú)止痛作用。此外，現(xiàn)還證明，當(dāng)全身給藥時(shí)，許多這些δ激動(dòng)劑化合物顯示出明顯的驚厥作用。Delorme等人在美國(guó)專利號(hào)6,187,792中描述了一些δ-激動(dòng)劑。然而，仍需要改進(jìn)的δ-激動(dòng)劑。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的問(wèn)題是尋找新的鎮(zhèn)痛藥，這種鎮(zhèn)痛藥具有改善的鎮(zhèn)痛作用，而且具有優(yōu)于現(xiàn)有μ激動(dòng)劑的改善的副作用模式并能夠增強(qiáng)的全身性效力(systemicefficacy)。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些化合物具有驚人的改善特性，即，具有改善的δ-激動(dòng)劑效力、體內(nèi)效力、藥物動(dòng)力學(xué)、生物利用度、體外穩(wěn)定性和/或低毒性。因此，本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供改進(jìn)的δ受體配體。除非本說(shuō)明書中另有說(shuō)明，本說(shuō)明書中使用的命名法普遍遵循在NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA，B，C，D，E，F(xiàn)，andH，PergamonPress，Oxford，1979中規(guī)定的實(shí)例和規(guī)則，由于其中提供了示范性化學(xué)結(jié)構(gòu)命名和化學(xué)結(jié)構(gòu)命名規(guī)則，因此引入本發(fā)明作為參考。任選地，用下述化學(xué)命名程序也可以得到化合物名稱ACD/ChemSketch，Version5.09/September2001，AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Canada。單獨(dú)或作為前綴使用的術(shù)語(yǔ)“Cm-n”或“Cm-n基團(tuán)”是指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烴”是指最多具有14個(gè)碳原子且僅含碳和氫原子的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烴基”是指從烴中去掉一個(gè)或多個(gè)氫后得到的任何結(jié)構(gòu)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有約1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基。除非另有說(shuō)明，“烷基”一般包括飽和烷基和不飽和烷基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指含有約1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴基，該基團(tuán)用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且含有至少2個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵且含有至少2個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有至少3個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的含一價(jià)環(huán)的烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且含有至少3個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的含一價(jià)環(huán)的烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵且含有約7個(gè)至最多約12個(gè)碳原子的含一價(jià)環(huán)的烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)多不飽和芳香碳環(huán)(例如，4n+2個(gè)非定域電子)，且含有5個(gè)至最多約14個(gè)碳原子的一價(jià)烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)多不飽和芳香碳環(huán)(例如，4n+2個(gè)非定域電子)，且含有5個(gè)至最多約14個(gè)碳原子的二價(jià)烴基，該基團(tuán)用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的多價(jià)雜原子作為環(huán)的一部分，且環(huán)上包括至少3個(gè)至最多約20個(gè)原子。雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的雜環(huán)，并且該雜環(huán)可以含有多于一個(gè)環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個(gè)環(huán)時(shí)，所述環(huán)可以是稠環(huán)或非稠合環(huán)。稠合環(huán)一般是指至少兩個(gè)環(huán)之間共享兩個(gè)原子。雜環(huán)可以具有芳香性或可以沒(méi)有芳香性。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指用一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子替代烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子所得到的基團(tuán)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳族”是指具有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分且環(huán)上含有至少3個(gè)至最多約20個(gè)原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，其中該含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如，4n+2個(gè)非定域電子)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)部分”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)并”是指從雜環(huán)上除去一個(gè)或多個(gè)氫原子所得到的基團(tuán)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指從雜環(huán)上除去一個(gè)氫原子所得到的一價(jià)基團(tuán)。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”是指從雜環(huán)上除去兩個(gè)氫原子所得到的二價(jià)基團(tuán)，其用于將兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指沒(méi)有芳香性的雜環(huán)基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”是指有芳香性的亞雜環(huán)基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)烷基”是指沒(méi)有芳香性的亞雜環(huán)基。用作前綴的術(shù)語(yǔ)“6-員”是指具有環(huán)的基團(tuán)，所述環(huán)含有6個(gè)環(huán)原子。用作前綴的術(shù)語(yǔ)“5-員”是指具有環(huán)的基團(tuán)，所述環(huán)含有5個(gè)環(huán)原子。5-員環(huán)雜芳基是指環(huán)中具有5個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。5-員環(huán)雜芳基的實(shí)例是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。6-員環(huán)雜芳基是環(huán)中具有6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。6-員環(huán)雜芳基的實(shí)例是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。作為前綴的術(shù)語(yǔ)“取代的”是指一個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)C1-12烴基替代或被一個(gè)或多個(gè)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的化學(xué)基團(tuán)替代，所述雜原子選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的化學(xué)基團(tuán)的實(shí)例包括雜環(huán)基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中，各個(gè)“R”是C1-12烴基。例如，取代苯基可以是指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基等，其中，硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯環(huán)上任何合適的氫。用作第一個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的后綴，隨后接一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)名稱的術(shù)語(yǔ)“取代的”是指用一個(gè)或多個(gè)指定的化學(xué)基團(tuán)替代第一個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫而得到的第二個(gè)結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)。例如，“被硝基取代的苯基”是指硝基苯基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指被取代的和未被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子。雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)，例如，氮雜環(huán)丙烷(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopiperidine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)和環(huán)六亞甲基氧化物(hexamethyleneoxide)。另外，雜環(huán)包括芳香雜環(huán)，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如，吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、呫噸、吩氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻噸(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、雙吡咯烷(pyrolizidine)和喹嗪(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)之外，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，其中，兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)稠合包括兩個(gè)環(huán)共用不止一個(gè)鍵和兩個(gè)環(huán)共用不止兩個(gè)原子。這種橋雜環(huán)實(shí)例包括奎寧環(huán)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括，例如，單環(huán)雜環(huán)基，例如，氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基(dioxepanyl)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和環(huán)六亞甲基氧化物基團(tuán)(hexamethyleneoxidyl)。另外，雜環(huán)基包括芳香雜環(huán)基或雜芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香性或非芳香性)，例如，吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、呫噸基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻噸基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、雙吡咯烷基(pyrolizidinyl)和喹嗪基(quinolizidinyl)。除上述多環(huán)雜環(huán)基之外，雜環(huán)基還包括多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間的環(huán)稠合包括兩個(gè)環(huán)共用不止一個(gè)鍵和兩個(gè)環(huán)共用不止兩個(gè)原子。所述橋雜環(huán)基的實(shí)例包括奎寧環(huán)基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通式-O-R所示的基團(tuán)，其中R選自烴基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”是指通式-NRR’基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烴基。單獨(dú)或作為后綴或前綴使用的術(shù)語(yǔ)“?；笔侵?C(＝O)-R，其中R是任選被取代的烴基、氫、氨基或烷氧基。例如，?；ㄒ阴；?、丙?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、乙氧基羰基和二甲基氨基甲?；?。鹵素包括氟、氯、溴和碘。用作一個(gè)基團(tuán)的前綴的“鹵代”表示該基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素替代。“RT”或“rt”表示室溫。第一個(gè)環(huán)基與第二個(gè)環(huán)基“稠合”是指第一個(gè)環(huán)基和第二個(gè)環(huán)基之間共享至少兩個(gè)原子。除非另有說(shuō)明，“連接”或“連接的”表示共價(jià)連接或鍵合。一方面，本發(fā)明提供了式I化合物、其可藥用鹽、其溶劑合物、其非對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體和其混合物其中，R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基-C1-3烷基、任選取代的C2-9雜環(huán)基-C1-3烷基，和其中，D是二價(jià)基團(tuán)，其選自任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的亞苯基、任選取代的亞苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5亞雜芳基和任選取代的C3-5亞雜芳基-C1-3烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環(huán)烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基、任選取代的C2-9雜環(huán)基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C2-9雜環(huán)基-C1-6烷基。特別是，本發(fā)明化合物選自那些式I化合物，其中，R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；R2和R3是乙基；和R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9和-C(＝O)-R8，其中，R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基。更特別的，本發(fā)明化合物選自那些式I化合物，其中，R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基-C1-3烷基和C3-5雜芳基-C1-3烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基-C1-3烷基和C3-5雜芳基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。甚至更特別的是，本發(fā)明化合物選自那些式I化合物，其中R1選自C2-4烷基、芐基、噻唑基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基，其中，所述C2-4烷基、芐基、噻唑基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-3烷基、-OH、-CF3、C1-3烷氧基、氯和氟；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。最特別的是，本發(fā)明化合物選自那些式I化合物，其中R1是R6-CH2-，其中R6選自2-吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、6-氯-3-吡啶基、2-羥基乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-噻唑基、5-噻唑基、正丙基和6-甲基-2-吡啶基；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)本發(fā)明化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，本發(fā)明化合物可以存在于對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物中，并可作為對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或作為外消旋混合物分離出來(lái)。本發(fā)明包括式I化合物的任何可能的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物。例如，通過(guò)外消旋體的手性色譜分離、通過(guò)光學(xué)活性原料合成或通過(guò)基于下述方法的不對(duì)稱合成，可以制得本發(fā)明化合物的旋光形式。還可以理解的是，某些本發(fā)明化合物能夠以幾何異構(gòu)體的形式存在，例如，烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。此外，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式I化合物的互變異構(gòu)體。還應(yīng)當(dāng)理解，某些本發(fā)明化合物可以溶劑合物(例如，水合物)和非溶劑合物形式存在。此外，還應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括所有上述式I化合物的溶劑合物的形式。式I化合物的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一般，使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法可以制得本發(fā)明化合物的可藥用鹽，例如，將諸如烷基胺的足夠堿性的化合物與諸如HCl或乙酸的合適酸反應(yīng)，制得生理上可接受的陰離子。在水性介質(zhì)中，用一當(dāng)量堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(例如，乙醇鹽或甲醇鹽)，或用合適的堿性有機(jī)胺(例如，膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸性質(zhì)子如羧酸或苯酚的本發(fā)明化合物，然后用常規(guī)技術(shù)提純，還可以制得相應(yīng)的堿金屬(例如，鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如，鈣)鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，上述式I化合物可轉(zhuǎn)化成可藥用鹽或溶劑合物，尤其是酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明的新化合物可用于治療，特別是用于治療各種疼痛病癥，例如，慢性痛、神經(jīng)性疼痛、急性痛、癌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。當(dāng)然，該列舉不是窮舉。本發(fā)明化合物可用于治療腹瀉；抑郁；焦慮和與壓力有關(guān)的疾病，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、驚恐性障礙、泛化性焦慮癥、社交恐怖癥和強(qiáng)迫性障礙；尿失禁；早泄；各種精神疾??；咳嗽；肺水腫；各種胃腸道病癥，如便秘、機(jī)能性胃腸道病癥，如過(guò)敏性腸綜合征和機(jī)能性消化不良；帕金森氏病和其他運(yùn)動(dòng)障礙；創(chuàng)傷性腦損傷；中風(fēng)；心肌梗塞后的心臟保護(hù)；脊髓損傷和藥物成癮，包括酒精、尼古丁、阿片樣藥物和其他藥物濫用的治療；以及用于治療交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如高血壓。本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其用于諸如關(guān)節(jié)炎的自身免疫疾病、皮膚移植、器官移植和類似的外科手術(shù)需求、膠原病和各種變態(tài)反應(yīng)，以及可用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。本發(fā)明化合物可用于在范例中存在或涉及阿片樣受體變性或機(jī)能障礙的疾病狀態(tài)。包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用(如，正電子發(fā)射斷層掃描(PET))中使用同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物變體。在全身性麻醉和監(jiān)控麻醉護(hù)理過(guò)程中，本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)痛藥。不同性質(zhì)藥劑的聯(lián)合藥物(combinations)經(jīng)常用于實(shí)現(xiàn)保持麻醉狀態(tài)(例如，記憶缺失、痛覺(jué)缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。該聯(lián)合藥物包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣藥物。上文定義的任何式I化合物用于制備藥物的用途包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。上文定義的任何式I化合物用于制備治療疼痛的藥物中的用途也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述疼痛包括，但不限于，急性痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌痛和內(nèi)臟痛。上文定義的任何式I化合物在制備治療焦慮的藥物中的用途也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。上文定義的任何式I化合物在制備治療上述任何疾病的藥物中的用途也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明另一方面是治療患上述任何疾病的患者的方法，該方法是對(duì)需要上述治療的患者施用有效量的本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明提供了上文定義的用于治療的式I化合物、其可藥用鹽或溶劑合物。在本說(shuō)明書上下文中，除非另有特定說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療學(xué)的”也應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的理解。本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)“治療”還包括施用有效量的本發(fā)明化合物，以減緩在先存在的急性或慢性疾病狀態(tài)或減輕復(fù)發(fā)癥狀。上述定義還包括防止復(fù)發(fā)疾病的預(yù)防治療和對(duì)慢性疾病的連續(xù)治療。在對(duì)諸如人類的溫血?jiǎng)游锏闹委煹氖褂弥校景l(fā)明化合物可以常規(guī)藥物組合物的形式經(jīng)任何途徑給藥，包括通過(guò)口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和注射到關(guān)節(jié)內(nèi)給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，給藥途徑可以是經(jīng)口、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。劑量將取決于給藥途徑、疾病嚴(yán)重程度、患者年齡和體重以及主治醫(yī)師在決定最適于特定患者的個(gè)體治療方案和劑量水平時(shí)通?？紤]的其它因素。此外，本發(fā)明提供了含有式I化合物、其溶劑合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。特別地，本發(fā)明提供了用于治療，尤其是用于治療疼痛和焦慮的含有式I化合物、其溶劑合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供了用于治療上述任何疾病的含有式I化合物、其溶劑合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。對(duì)于用本發(fā)明化合物制備藥物組合物而言，惰性可藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，也可以起到稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑的作用；它也可以是包封物質(zhì)。在粉劑中，載體是與細(xì)碎的本發(fā)明化合物或活性組分混合的細(xì)碎固體。在片劑中，活性組分以適當(dāng)比例與具有必需粘合性的載體混和，并壓制成所需形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟(例如，脂肪酸甘油酯與可可脂的混合物)熔化，通過(guò)例如攪拌，將活性組分分散在其中。然后將熔化的均勻混合物注入適當(dāng)大小的模子中，并冷卻和固化。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)組合物還包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封物形成的制劑，其中，活性組分(含或不含其它載體)被與之結(jié)合的載體包封。類似地，術(shù)語(yǔ)組合物還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳劑。例如，活性化合物的無(wú)菌水或水-丙二醇溶液可以作為適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物還可以配制成聚乙二醇水溶液的溶液。將活性組分溶解在水中，并按照需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制得口服給藥的水溶液。將細(xì)碎的活性組分與粘性材料(例如，天然合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和制藥領(lǐng)域已知的其它助懸劑)一起分散在水中，可以制得用于口服使用的水性懸浮液。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分比)，更優(yōu)選0.10-50％w本發(fā)明化合物，所有重量百分比都基于組合物的總重量。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用已知的標(biāo)準(zhǔn)，包括個(gè)別患者的年齡、體重和響應(yīng)，可以確定本發(fā)明的實(shí)際治療有效量，并在所要治療或預(yù)防的疾病的背景中闡明。另一方面，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式II化合物的方法，所述方法包括使式III化合物與R7-CH2X或R7-CHO反應(yīng)其中，R2和R3是乙基；X選自Cl、I、Br、-OTs(甲苯磺?；?和-OMs(甲磺?；?；R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9和-C(＝O)-R8，其中，R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；R7選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜芳基和C3-5雜芳基-C1-3烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜芳基和C3-5雜芳基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；和其中D是選自下述的二價(jià)基團(tuán)任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的亞苯基、任選取代的亞苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5亞雜芳基(heteroarylene)和任選取代的C3-5亞雜芳基-C1-3烷基。特別是，本發(fā)明提供了上述式II化合物的制備方法，其中R2和R3是乙基；X是Br；R4和R5是氫；R7選自C1-6烷基、苯基、噻唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基，其中，所述C1-6烷基、苯基、呋喃基、吡啶基、噻吩基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；和其中D是C1-6亞烷基。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，所述方法包括使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)其中，其中，R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；D是二價(jià)基團(tuán)，其選自任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的亞苯基、任選取代的亞苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5亞雜芳基和任選取代的C3-5亞雜芳基-C1-3烷基；X選自I、Br和Cl；R10選自H和C1-6烷基，或(R10O)2B-是R2和R3是乙基；和R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9和-C(＝O)-R8，其中，R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基。特別地，本發(fā)明提供了上述式I化合物的制備方法，其中，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基-C1-3烷基和C3-5雜芳基-C1-3烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基-C1-3烷基和C3-5雜芳基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；D是C1-6亞烷基；X是Br；R10是H；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。更特別的是，本發(fā)明化合物和用于制備本發(fā)明化合物的中間體可以根據(jù)方案1-4所示的合成路徑制備。方案1方案2化合物1R＝2-吡啶基化合物2R＝2-噻吩基化合物3R＝2-呋喃基化合物4R＝5-氯-2-呋喃基化合物5R＝5-甲基-2-呋喃基化合物6R＝3-甲基-2-噻吩基化合物7R＝3-氯-2-噻吩基化合物8R＝5-氯-2-噻吩基化合物9R＝5-甲基-2-噻吩基化合物10R＝6-氯-3-吡啶基化合物11R＝3-羥乙基化合物12R＝2-甲氧基甲基化合物13R＝3-吡啶基化合物14R＝4-吡啶基化合物15R＝6-甲基-2-吡啶基化合物18R＝4-噻唑基化合物19R＝5-噻唑基化合物20R＝正丙基方案3方案4生物學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)諸如人類的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的δ受體具有活性。尤其發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是有效的δ受體配體。下述體外試驗(yàn)證明了這些驚人活性，尤其是關(guān)于激動(dòng)劑效力和功效(正如大鼠腦功能試驗(yàn)和/或人類δ受體功能試驗(yàn)(低)所證明的那樣)。該特征可能與體內(nèi)活性有關(guān)，并可能與結(jié)合親和力不成線性關(guān)系。在這些體外試驗(yàn)中，測(cè)定化合物對(duì)δ受體的活性，并獲得IC50以決定特定化合物對(duì)δ受體的選擇性活性。在本文中，IC50通常是指觀察到50％標(biāo)準(zhǔn)放射性δ受體配體置換時(shí)的化合物濃度。使用類似試驗(yàn)，也可測(cè)定化合物對(duì)κ和μ受體的活性。體外模型細(xì)胞培養(yǎng)在37℃和5％CO2下，在裝有無(wú)鈣DMEM10％FBS、5％BCS、0.1％PluronicF-68和600μg/ml遺傳霉素的搖瓶?jī)?nèi)，在懸浮液中生長(zhǎng)人類293S細(xì)胞，該細(xì)胞表達(dá)克隆的人μ、δ和κ受體和對(duì)新霉素耐藥性。稱重大鼠腦，并在冰冷的PBS(含有2.5mMEDTA、pH7.4)中洗滌。在冰冷的溶胞緩沖液(含有50mMTris、pH7.0、2.5mMEDTA、臨用前在0.5M的DMSO乙醇貯備液中加入苯甲磺酰氟至濃度為0.5MmM)中，用polytron將腦勻化30秒(大鼠)。膜制備使細(xì)胞形成片狀并重新懸浮在溶胞緩沖液(50mMTris，pH7.0，2.5mMEDTA，臨用前在0.1M乙醇貯備液中加入PMSF至濃度為0.1mM)中，在冰上培養(yǎng)15分鐘，然后用polytron勻化30秒。將懸浮液在4℃以1000g(最大)旋轉(zhuǎn)10分鐘。在冰上保存上清液，重新懸浮片狀物并如前進(jìn)行旋轉(zhuǎn)。將兩次旋轉(zhuǎn)得到的上清液合并，并以46,000g(最大)旋轉(zhuǎn)30分鐘。將片狀物重新懸浮在冷Tris緩沖液(50mMTris/Cl，pH7.0)中，并再次旋轉(zhuǎn)。將最終的片狀物重新懸浮在膜緩沖液(50mMTris，0.32M蔗糖，pH7.0)中。將聚丙烯試管中的等份試樣(1ml)在干冰/乙醇中冷凍，在-70℃貯藏直至使用。通過(guò)改進(jìn)的勞里試驗(yàn)，用十二烷基硫酸鈉測(cè)定蛋白濃度。結(jié)合測(cè)定將膜在37℃融化，在冰上冷卻(或者，若不立即使用，則保存于冰上)，通過(guò)25-號(hào)規(guī)格針3次，并稀釋到結(jié)合緩沖液(50mMTris，3mMMgCl2，1mg/mlBSA(SigmaA-7888)，pH7.4，經(jīng)0.22m濾器過(guò)濾后在4℃貯藏，向其中新鮮地加入5μg/ml抑肽酶，10μM苯丁抑制素和10μMdiprotinA(如果從組織得到膜)(大鼠、小鼠和猴子，無(wú)DTT))中。將100μl等份試樣加到冰冷的12×75mm聚丙烯試管中，該試管中含有100μl適宜放射性配體和100μl不同濃度的測(cè)試化合物。分別在有和沒(méi)有10μM納洛酮的情況下，測(cè)定總(TB)結(jié)合和非特異性(NS)結(jié)合。將試管渦旋，并在25℃培養(yǎng)60-75分鐘，然后，通過(guò)在0.1％聚乙烯亞胺中預(yù)浸泡至少2小時(shí)的GF/B濾器(filters)(Whatman)，將內(nèi)容物迅速真空過(guò)濾同時(shí)用大約12ml/管的冰冷洗滌緩沖液(50mMTris，pH7.0，3mMMgCl2)洗滌。將濾器在含有6-7ml閃爍液體的小瓶中浸泡至少12小時(shí)，用β計(jì)數(shù)器測(cè)定保留在濾器上的放射性(dpm)。如果測(cè)定是在96-深孔板中進(jìn)行，則過(guò)濾是在96-位PEI浸泡的單濾器(unifilter)上進(jìn)行，該濾器用3×1ml洗滌緩沖液洗滌，并在55℃烘箱中干燥2小時(shí)。加入50μlMS-20閃爍液體/孔后，將濾板在TopCount(Packard)中計(jì)數(shù)。當(dāng)在96深孔板中進(jìn)行測(cè)定時(shí)，化合物的IC50從10-點(diǎn)置換曲線(在δ的情況下)和5-點(diǎn)置換曲線(在μ和κ的情況下)評(píng)估。該測(cè)定在300μl中進(jìn)行，其中含有適量膜蛋白(在δ、μ和κ的情況下，分別為2μg、35μg和1μg)和50000-80000dpm/孔的適當(dāng)示蹤劑(對(duì)于δ、μ和κ，分別為125I-δ啡肽II、125I-FK33824和125I-DPDYN)。在有和沒(méi)有10μM納洛酮條件下，測(cè)定總結(jié)合和非特異性結(jié)合。功能測(cè)定對(duì)化合物受體復(fù)合體激活GTP結(jié)合受體偶聯(lián)G-蛋白的程度進(jìn)行測(cè)定，以檢測(cè)化合物的激動(dòng)劑活性。在GTP結(jié)合鑒定中，將GTP[γ]35S與試驗(yàn)化合物和來(lái)自HEK-293S細(xì)胞或來(lái)自勻化大鼠或小鼠腦的膜混和，其中所述HEK-293S細(xì)胞表達(dá)克隆的人阿片樣受體。激動(dòng)劑刺激GTP[γ]35S在這些膜中的結(jié)合。由劑量-應(yīng)答曲線確定化合物的EC50和Emax值。δ激動(dòng)劑naltrindole使劑量-應(yīng)答曲線右移，證實(shí)了激動(dòng)劑活性由δ受體介導(dǎo)。對(duì)于人類δ受體功能實(shí)驗(yàn)，在與測(cè)定EC50(高)使用的人類δ受體相比，當(dāng)在此測(cè)定中使用的人類δ受體以低濃度表達(dá)時(shí)，測(cè)定EC50(低)。相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)δ激動(dòng)劑SNC80測(cè)定Emax值，即，高于100％表明化合物的效力優(yōu)于SNC80。用于大鼠腦GTP的方法將大鼠腦膜在37℃融化，通過(guò)25-號(hào)規(guī)格平頭針3次，并在GTPγS結(jié)合液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，加入新鮮的1mMDTT，0.1％BSA)中稀釋。最后將120μMGDP加到膜稀釋液中。使用300μl，其中含適量膜蛋白(20μg/孔)和100000-130000dpmGTPγ35S/孔(0.11-0.14μM)，得到10點(diǎn)劑量-應(yīng)答曲線，從而確定化合物的EC50和Emax值。在有或沒(méi)有3μMSNC-80的情況下，確定基礎(chǔ)刺激結(jié)合和最大刺激結(jié)合。在稍有不同的緩沖液(50mMHepes，20mMNaOH，200mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，加入新鮮的0.5％BSA，無(wú)DTT)中，在GDP最終濃度為3μM條件下，在穩(wěn)定表達(dá)克隆的δ受體的HEK293s細(xì)胞上進(jìn)行測(cè)定。數(shù)據(jù)分析以TB-NS計(jì)算特異性結(jié)合(SB)，并以對(duì)照SB的百分?jǐn)?shù)表示不同試驗(yàn)化合物存在下的SB。由對(duì)數(shù)圖或曲線擬合程序，例如，Ligand、GraphPadPrism、SigmaPlot或ReceptorFit，來(lái)計(jì)算置換特異性結(jié)合放射性配體中的配體的IC50值和希爾系數(shù)(nH)。用Cheng-Prussoff公式計(jì)算Ki值。報(bào)道了在至少3條置換曲線中檢驗(yàn)的配體的IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.。使用上述試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定，本發(fā)明大多數(shù)化合物對(duì)人類δ受體的IC50通常為0.30nM-34.4nM。這些化合物對(duì)人類δ受體的EC50和％Emax通常分別為15.6nM-1853nM和31.1-93.3。這些化合物對(duì)人類κ和μ受體的IC50通常分別為2449nM-10000nM和521nM-7282nM。受體飽和試驗(yàn)使用合適的放射性配體在細(xì)胞膜上進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，以測(cè)定放射性配體Kδ值，其中放射性配體的濃度是估算的Kδ的0.2至5倍(如果所需放射性配體的量適宜，則最高可達(dá)10倍)。特異性放射性配體結(jié)合用μmol/mg膜蛋白表示。根據(jù)單一部位(one-site)模型，將特異性結(jié)合(B)對(duì)nM游離(F)放射性配體進(jìn)行非線性擬合，得到各試驗(yàn)的Kδ和Bmax值。使用VonFrey試驗(yàn)測(cè)定機(jī)械-異常性疼痛使用Chaplan等人(1994)描述的方法，在08:00-16:00之間進(jìn)行測(cè)試。將大鼠置于有機(jī)玻璃籠中，有機(jī)玻璃籠底為絲網(wǎng)，該絲網(wǎng)允許觸及鼠爪，讓大鼠適應(yīng)環(huán)境10-15分鐘。試驗(yàn)部位是左后爪底中部(mid-plantar)，避開(kāi)較不敏感的足墊。用硬度呈對(duì)數(shù)遞增(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8根VonFrey毛發(fā)觸及鼠爪。在絲網(wǎng)底下方，以足以使鼠爪輕微屈曲的力量，用VonFrey毛發(fā)垂直接觸足底表面，并保持約6-8秒。如爪急劇縮回則為陽(yáng)性反應(yīng)。毛發(fā)移開(kāi)立即縮回也認(rèn)為是陽(yáng)性反應(yīng)。走開(kāi)是不明確反應(yīng)，需要重復(fù)刺激。試驗(yàn)記錄在FCA處理組手術(shù)后1天，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。使用Dixon上-下法(1980)測(cè)定50％退縮閾值。試驗(yàn)從毛發(fā)系列的中間硬度2.04g開(kāi)始。不管增加還是減少，總以連續(xù)方式進(jìn)行刺激。如果爪子對(duì)于開(kāi)始選擇的毛發(fā)沒(méi)有縮回反應(yīng)，則給予更強(qiáng)的刺激；當(dāng)存在爪縮回反應(yīng)時(shí)，則下次選擇較弱的刺激。用該方法計(jì)算最佳閾值需要在緊靠50％閾值附近有6次反應(yīng)，并且，當(dāng)反應(yīng)發(fā)生第一次變化時(shí)，例如，當(dāng)?shù)谝淮卧竭^(guò)該閾值時(shí)，開(kāi)始計(jì)數(shù)這6次反應(yīng)。當(dāng)閾值落在刺激范圍之外時(shí)，分別賦值15.14(正常敏感性)或0.41(最大異常性疼痛)。將所得陽(yáng)性和陰性反應(yīng)模式按常規(guī)制成表，X＝無(wú)縮回；O＝縮回，并且，使用下式插入50％縮回閾值50％g閾值＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最后使用的VonFrey毛發(fā)的值(對(duì)數(shù)單位)；k＝陽(yáng)性/陰性反應(yīng)模式表值(來(lái)自Chaplan等人(1994))；且δ＝刺激之間的平均差(對(duì)數(shù)單位)。此處δ＝0.224。根據(jù)Chaplan等人(1994)的方法，將VonFrey閾值轉(zhuǎn)化成最大可能效力百分比(％MPE)。使用下述公式計(jì)算％MPE試驗(yàn)物質(zhì)的給藥在vonFrey試驗(yàn)前，給大鼠注射(經(jīng)皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服)試驗(yàn)物質(zhì)，試驗(yàn)化合物給藥與vonFrey試驗(yàn)之間的時(shí)間根據(jù)試驗(yàn)化合物的性質(zhì)改變。扭曲試驗(yàn)當(dāng)腹膜內(nèi)對(duì)小鼠給藥時(shí)，乙酸會(huì)引起腹部收縮。這使得小鼠以典型的方式伸展身體。當(dāng)施用鎮(zhèn)痛藥時(shí)，則很少觀察到上述動(dòng)作，因此，該藥物被選作可能的優(yōu)良候選對(duì)象。只有在出現(xiàn)下列要素時(shí)，才認(rèn)為是完全和典型的扭曲反射動(dòng)物不處于運(yùn)動(dòng)中；下背微微凹陷；可觀察到兩個(gè)爪子的足底面。在該試驗(yàn)中，在口服1-100μmol/kg劑量后，本發(fā)明化合物對(duì)扭曲反應(yīng)顯示出明顯的抑制作用。(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μL乙酸加到19.88ml蒸餾水中，以獲得最終體積為20ml，最終濃度為0.6％AcOH的溶液。然后將該溶液混和(渦旋)，并備用于注射。化合物(藥物)制備各化合物，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，將其溶解在最合適的載體中。(ii)溶液給藥在試驗(yàn)前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物類型及其特性)，將化合物(藥物)以10ml/kg劑量(考慮小鼠平均體重)經(jīng)口服、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當(dāng)中央遞送(deliveredcentrally)化合物時(shí)心室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給藥5μL的體積。在臨試驗(yàn)之前，將AcOH以10ml/kg劑量(考慮小鼠平均體重)在兩個(gè)部位經(jīng)腹膜內(nèi)給藥(i.p.)。(iii)試驗(yàn)觀察動(dòng)物(小鼠)20分鐘，記錄反應(yīng)(扭曲反射)次數(shù)，并在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)匯總。將小鼠保存于帶有接觸襯墊的獨(dú)立“鞋盒”籠中。通常同時(shí)觀察4只小鼠1只對(duì)照小鼠，3只給藥小鼠。對(duì)于焦慮和焦慮樣適應(yīng)癥，在大鼠geller-seifter沖突試驗(yàn)中已證實(shí)了其效力。對(duì)于功能性胃腸道病癥適應(yīng)征，采用CoutinhoSV等人在AmericanJournalofPhysiology-Gastrointestinal&LiverPhysiology.282(2)G307-16，2002Feb中描述的大鼠試驗(yàn)，可以確認(rèn)其效力。其他體內(nèi)試驗(yàn)方法被試者和居留環(huán)境將雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200g)按每組5只置于溫控室(22℃，40-70％濕度，12-小時(shí)明/暗循環(huán))中。試驗(yàn)在循環(huán)明亮期進(jìn)行。動(dòng)物隨意攝食和飲水，并在獲得數(shù)據(jù)后立即處死。樣本化合物(藥物)試驗(yàn)包括不進(jìn)行任何處理的大鼠組和用大腸桿菌脂多糖(LPS)處理的其他大鼠組。對(duì)于用LPS處理的試驗(yàn)，將4組大鼠注射LPS，然后將其中一組用賦形劑處理，而將其它3組注射藥物和其賦形劑。另一組試驗(yàn)的進(jìn)行涉及5組大鼠；它們都不接受LPS處理。組不接受化合物(藥物)或賦形劑；其它4組用帶有或不帶有藥物的賦形劑處理。進(jìn)行上述試驗(yàn)，以確定能降低USV的藥物的抗焦慮或鎮(zhèn)靜效力。LPS的給藥在處理前，讓大鼠適應(yīng)試驗(yàn)室環(huán)境15-20分鐘。施用LPS(革蘭氏陰性大腸桿菌血清型0111:B4內(nèi)毒素，Sigma)誘發(fā)炎癥。在異氟烷麻醉下，使用標(biāo)準(zhǔn)立體定位外科技術(shù)，在腦室內(nèi)(i.c.v.)注射10μlLPS(2.4μg)。將耳間皮膚拉向嘴側(cè)，切約1cm縱向切口，以暴露頭顱表面。根據(jù)下述坐標(biāo)確定穿刺位置前囟后0.8mm，人字縫尖(矢狀縫)外側(cè)(左側(cè))1.5mm，和側(cè)腦室中頭骨表面下方(垂直)5mm。經(jīng)5mm長(zhǎng)無(wú)菌不銹鋼針(26-G3/8)注射LPS，所述無(wú)菌不銹鋼針通過(guò)聚乙烯管(PE20；10-15cm)與100-μl哈密頓注射器連接。用硅酮膠將由短針(cutneedle)(20-G)制得的4mm塞放置并固定到26-G針上，形成所需5mm深度。注射LPS后，再適當(dāng)停留針10秒，使化合物擴(kuò)散，然后除去針。閉合切口，將大鼠送回其原來(lái)的籠中，在試驗(yàn)前使其最少休息3.5小時(shí)?？諝?噴霧(air-puff)刺激試驗(yàn)方案對(duì)大鼠注射LPS和施用化合物(藥物)后，將大鼠放入試驗(yàn)室中。試驗(yàn)時(shí)，取出全部大鼠并置于試驗(yàn)室外。每次一只大鼠帶入試驗(yàn)室，并將其置于干凈的盒(9×9×18cm)中，然后將該盒置于62(w)×35(d)×46(h)cm的聲音衰減通風(fēng)小隔室(BRS/LVE，Div.Tech-ServInc)中。經(jīng)0.32cm空氣排出噴口遞送由系統(tǒng)(AirStim，SanDiegoIntruments)控制的空氣-噴霧，該系統(tǒng)能夠以固定持續(xù)時(shí)間(0.2s)和固定強(qiáng)度遞送空氣噴霧，且頻率為每10秒噴1次。最多進(jìn)行10次噴霧，或直至開(kāi)始發(fā)出聲音，其總是首次發(fā)生。第一次空氣噴霧標(biāo)記為記錄開(kāi)始。超聲記錄試驗(yàn)方案用放置在各小隔間中的麥克風(fēng)(G.R.A.S.soundandvibrations，Vedbaek，Denmark)記錄發(fā)聲10分鐘，麥克風(fēng)由LMS(LMSCADA-X3.5B，DataAcquisitionMonitor，Troy，Michigan)軟件控制。用相同軟件(LMSCADA-X3.5B，TimeDataProcessingMonitorandUPA(UserProgrammingandAnalysis))記錄、保存和分析0-32000Hz之間的頻率?；衔?藥物)調(diào)節(jié)所有化合物(藥物)pH至6.5-7.5，并按4ml/kg給藥。施用化合物(藥物)后，將動(dòng)物送回原來(lái)的籠中直至試驗(yàn)開(kāi)始。分析通過(guò)一系列統(tǒng)計(jì)和付里葉分析進(jìn)行記錄，以過(guò)濾(20-24kHz之間)并計(jì)算感興趣的參量。數(shù)據(jù)用平均±SEM表示。用T-檢驗(yàn)法(用于在首次用于試驗(yàn)的大鼠與LPS處理過(guò)的大鼠之間比較)和單向方差分析及隨后的Dunnett多重比較檢驗(yàn)法(post-hoc)(用于藥物效力)，來(lái)評(píng)估統(tǒng)計(jì)有效性。當(dāng)最小p值≤0.05時(shí)，認(rèn)為各組之間的差異顯著。試驗(yàn)至少重復(fù)兩次。使用Hargreaves足底檢驗(yàn)法測(cè)定熱痛覺(jué)過(guò)敏FCA或角叉菜膠給藥弗氏完全佐劑(FCA)SIGMAcat.#F5881，Mycabacteriumtuberculosis(H37Ra，ATCC25177)，1mg/ml，熱殺菌，干燥，0.85ml石蠟，0.15ml二縮甘露醇一油酸酯?；蚪遣娌四zλ型IV(Cg)SIGMAcat.#C-3889，(Gelatin，vegetable；Irishmoss)，(1.0％NaCl溶液)。用帶有26G5/8無(wú)菌針頭的哈密頓注射器進(jìn)行注射。處理大鼠并置于麻醉室中用異氟烷麻醉。當(dāng)達(dá)到所需效果時(shí)，取出大鼠并取腹臥位放置(胸骨位)。抓住左后爪，在#2和#3指爪墊之間，在腹面經(jīng)皮下插入針，并伸到爪中間(跖骨區(qū))。最后，將100μlFCA或100μl角叉菜膠溶液緩慢注射至爪中，取出針后，輕壓3-4秒。如果在操作過(guò)程中動(dòng)物醒來(lái)，則將動(dòng)物送回吸入室，直至達(dá)到所需效果。在足底內(nèi)注射后，在受觀察條件下，使動(dòng)物在籠中醒來(lái)。對(duì)于FCA處理，使大鼠炎性作用發(fā)展48小時(shí)。對(duì)于角叉菜膠處理，使大鼠炎性作用發(fā)展3小時(shí)。在試驗(yàn)早期，將大鼠(在籠中)置于試驗(yàn)室中。使它們適應(yīng)環(huán)境至少30分鐘。試驗(yàn)部位在足墊之間的足底表面中央進(jìn)行熱刺激。試驗(yàn)部位必須與玻璃接觸，為了保持從玻璃到皮膚的合適熱傳遞性能，其中間不得有尿或糞便。足底裝置由具有玻璃蓋/平臺(tái)的盒子構(gòu)成，通過(guò)內(nèi)部反饋機(jī)械保持玻璃表面溫度為30℃。該玻璃平臺(tái)下面是安裝在活動(dòng)臂上的燈泡，燈泡下面放置一面鏡使燈光定位于大鼠爪下面。當(dāng)激活光源時(shí)，其通過(guò)～2mm直徑的小孔發(fā)光。試驗(yàn)者激活光源，當(dāng)爪離開(kāi)時(shí)，自動(dòng)傳感器會(huì)關(guān)閉光源；如果大鼠未能移開(kāi)其爪，則應(yīng)中斷20.48秒以確保不發(fā)生組織損傷。試驗(yàn)者也可以隨時(shí)關(guān)閉光源。計(jì)時(shí)器將記錄光源激活的持續(xù)時(shí)間。通量計(jì)當(dāng)激活光源時(shí)，對(duì)通量/cm2進(jìn)行檢測(cè)。其應(yīng)當(dāng)保持為在～97-98；通過(guò)調(diào)節(jié)足底裝置可改變通量，但在試驗(yàn)過(guò)程中絕對(duì)不能改變通量。時(shí)程在誘發(fā)炎癥后，可以在改變時(shí)間長(zhǎng)度后進(jìn)行試驗(yàn)。在注射FCA48小時(shí)后或注射角叉菜膠3小時(shí)后，測(cè)定痛覺(jué)過(guò)敏。檢驗(yàn)方法大鼠對(duì)于建立劑量應(yīng)答曲線的方法，將一組(7只大鼠)用作對(duì)照組；它們與其佘的28只大鼠一起麻醉，但不進(jìn)行任何注射。在試驗(yàn)開(kāi)始之前或者在試驗(yàn)之后馬上就以盡可能最小的壓力進(jìn)行組檢驗(yàn)，將大鼠放在位于足底裝置頂部的獨(dú)立有機(jī)玻璃盒(14×21×9cm)中；使它們熟悉環(huán)境30分鐘。當(dāng)準(zhǔn)備用動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，將光源直接置于試驗(yàn)部位下方并激活光源，記錄等待縮回的時(shí)間。5-8分鐘后，使皮膚溫度恢復(fù)正常，進(jìn)行第二次記錄，然后將大鼠移開(kāi)并放回它們的籠中。基線值將已注射FCA(或角叉菜膠)的其余28只大鼠(分成4組)置于機(jī)器上的單獨(dú)的盒中，并熟悉環(huán)境30分鐘。試驗(yàn)者應(yīng)當(dāng)查驗(yàn)爪的炎性程度和檢查變色。將熱刺激物置于試驗(yàn)部位下方，并記錄等待縮回的時(shí)間；如上記錄兩次。正是這些動(dòng)物基線值的比較確立了是否存在痛覺(jué)過(guò)敏。給藥后檢驗(yàn)一旦確認(rèn)痛覺(jué)過(guò)敏，對(duì)大鼠注射感興趣的化合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，制備各化合物并將其溶解在最適宜賦形劑中。化合物(或化合物種類)的給藥途徑、劑量、體積和注射后的試驗(yàn)時(shí)間是特定的。在注射(例如，i.v.或s.c.注射)試驗(yàn)化合物20-30分鐘后，放置大鼠并使其在足底裝置上熟悉環(huán)境，同時(shí)藥物產(chǎn)生作用。在注射試驗(yàn)化合物60分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間后，將大鼠與其最初的籠配偶一起放回原來(lái)的籠中。大鼠總是與其最初的籠配偶一起放回原來(lái)的籠中，以便將一組大鼠內(nèi)重新建立社會(huì)結(jié)構(gòu)所帶來(lái)的壓力降至最低。30分鐘后，將1只大鼠放在足底機(jī)上，并讓其熟悉足底機(jī)30分鐘。如上進(jìn)行試驗(yàn)。記錄兩次。試驗(yàn)條件動(dòng)物必須鎮(zhèn)靜、安靜，但尚有意識(shí)，并處于正確的位置上，在爪皮膚和機(jī)器的玻璃表面之間無(wú)尿或糞便。如果存在下述情況，則不能進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)-動(dòng)物正在運(yùn)動(dòng)，包括嗅、梳理和探究；-動(dòng)物處于睡眠中；-動(dòng)物發(fā)出明顯的壓力信號(hào)(緊張性不動(dòng)、發(fā)聲、耳低垂)，除非它們是化合物副作用不可避免的可能結(jié)果；-動(dòng)物所取的姿勢(shì)使得爪與玻璃不直接接觸(爪擱在尾上)；-由于不良注射導(dǎo)致動(dòng)物爪呈藍(lán)色。在這種情況下，動(dòng)物完全不能用于試驗(yàn)(在開(kāi)始時(shí))。當(dāng)存在尿或糞便時(shí)，移開(kāi)動(dòng)物，將玻璃表面擦拭干凈，然后重新放回動(dòng)物。當(dāng)動(dòng)物睡眠或緊張性不動(dòng)時(shí)，試驗(yàn)者可以輕輕地移動(dòng)盒子或在盒子前面移動(dòng)手，以引起短期注意狀態(tài)。在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)緊密觀察動(dòng)物的行為。再-試驗(yàn)在試驗(yàn)過(guò)程中的任何時(shí)間，如果試驗(yàn)者不能確定爪縮回反應(yīng)不是對(duì)熱刺激的反應(yīng)，則在5-8分鐘后可以用該動(dòng)物再．試驗(yàn)。在進(jìn)行刺激時(shí)，動(dòng)物突然移動(dòng)或排尿或排便可以導(dǎo)致這種現(xiàn)象發(fā)生。可接受的反應(yīng)下列任何一項(xiàng)被認(rèn)為是對(duì)熱刺激的反應(yīng)-爪離開(kāi)玻璃的縮回運(yùn)動(dòng)(通常在對(duì)爪輕輕拍打之后)；-(被刺激的爪的對(duì)側(cè))身體的側(cè)方運(yùn)動(dòng)-趾離開(kāi)玻璃；-發(fā)炎的爪中心(中部爪)面遠(yuǎn)離玻璃。分析數(shù)據(jù)用平均±SEM表示。用T-檢驗(yàn)法(用于在首次用于試驗(yàn)的大鼠與發(fā)炎的大鼠之間比較)和單向方差分析及隨后的Dunnett多重比較檢驗(yàn)法(post-hoc)(用于藥物效力)，來(lái)評(píng)估統(tǒng)計(jì)有效性。當(dāng)最小p值≤0.05時(shí)，認(rèn)為各組之間的差異顯著。實(shí)施例通過(guò)下述實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，所述實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的制備、提純、分析和生物測(cè)定方法，其對(duì)本發(fā)明不構(gòu)成限制。中間體14-[(二甲氧基磷?；?甲基]苯甲酸甲酯在N2氣氛下，將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11.2g，49mmol)和亞磷酸三甲酯(25mL)的混合物回流5小時(shí)。與甲苯共蒸餾除去過(guò)量亞磷酸三甲酯，以定量收率得到中間體1。1HNMR(CDCl3)δ3.20(d，2H，J＝22Hz，CH2)，3.68(d，3H10.8Hz，OCH3)，3.78(d，3H，11.2Hz，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，7.38(m，2H，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝8Hz，Ar-H)。中間體24-(4-甲氧基羰基-亞芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃，向中間體1的無(wú)水THF(200mL)溶液中滴加二異丙基氨基化鋰(32.7mL1.5M己烷溶液，49mmol)。使反應(yīng)混合物升至室溫，然后加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.76g，49mmol，在100mL干燥THF中)。12小時(shí)后，用水(300mL)淬滅反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物用快速色譜法提純，得到白色固狀中間體2(5.64g，35％)。IR(NaCl)3424，2974，2855，1718，1688，1606，1427，1362，1276cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H，OCH3)，6.33(s，1H，CH)，7.20(dJ＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.94(d，J，＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，29.2，36.19，51.9，123.7，127.8，128.7，129.4，140.5，142.1，154.6，166.8。中間體34-溴-4-[溴-(4-甲氧基羰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在0℃，向中間體2(5.2g，16mmol)和K2CO3(1.0g)在干燥二氯甲烷(200mL)中的混合物中加入溴(2.9g，18mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液。在室溫1.5小時(shí)后，將濾除了K2CO3的溶液濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)、0.5MHCl(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，從甲醇中重結(jié)晶，得到白色固狀中間體3(6.07g，78％)。IR(NaCl)3425，2969，1725，1669，1426，1365，1279，1243cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.1(m，2H)，3.08(br，2H)，3.90(s，3H，OCH3)，4.08(br，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，36.6，38.3，40.3，52.1，63.2，72.9，129.0，130.3，130.4，141.9，154.4，166.3。中間體44-[溴-(4-羧基-苯基)-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在40℃，將中間體3(5.4g11mmol)在甲醇(300mL)和2.0MNaOH(100mL)中的溶液加熱3小時(shí)。過(guò)濾收集固體，并真空干燥過(guò)夜。將干燥的鹽溶解在40％乙腈/水中，用濃HCl調(diào)節(jié)pH至2。過(guò)濾分離出白色粉末狀中間體4(3.8g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，tBu)，2.22(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，2.64(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.34(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.54(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，8.08(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ28.3，31.5，34.2，44.0，115.3，128.7，129.4，130.2，137.7，145.2，154.6，170.3。中間體54-[溴-(4-二乙基氨基甲?；?苯基)-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在-20℃，向中間體4(1.0g，2.5mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)溶液中加入氯甲酸異丁酯(450mg，3.3mmol)。在-20℃保持20分鐘后，加入二乙胺(4mL)并使反應(yīng)升至室溫。1.5小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相并用MgSO4干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，用快速色譜法提純，得到白色針狀中間體5(800mg，73％)。IR(NaCl)3051，2975，1694，1633，1416，1281，1168，1115cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.13(br，3H，CH3)，1.22(br，3H，CH3)，1.44(s，9H，tBu)，2.22(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(m，4H)，3.55(m，4H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ12.71，14.13，28.3，31.5，34.2，39.1，43.2，79.7，115.9，126.3，129.3，136.8，137.1，140.6，154.6，170.5。中間體64-((4-氰基苯基){4-[(二乙基氨基)羰基]苯基亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向含有中間體5(23.3g，51.6mmol)的燒瓶中加入甲苯(240mL)、乙醇(24mL)、4-氰基苯基硼酸(9.87g，69.5mmol)和2N碳酸鉀水溶液(24ml，48mmol)。用氮?dú)鈱⒒旌衔锩摎?0分鐘。然后加入四三苯基膦合鈀(5.97g，5.1mmol)。在80℃加熱反應(yīng)混合物過(guò)夜。冷卻反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，分離有機(jī)層。然后將水相用乙酸乙酯萃取3次。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮。殘余物用快速色譜法提純，用40/60-60/40乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到白色固體狀中間體6(11.8g，48％)。中間體74-([4-(氨基羰基)苯基]{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}亞甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在燒瓶中，向中間體6(9.81g，20.7mmol)與90ml叔丁醇的混合物中加入磨細(xì)的氫氧化鉀(2.9g，51.8mmol)。在80℃加熱反應(yīng)3小時(shí)，然后濃縮。將混合物在水和二氯甲烷之間分配。分離有機(jī)層，并將水層用二氯甲烷萃取四次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物用快速色譜法提純，用90/10乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到白色固體中間體7(9.0g，88.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)1.09-1.16(brs，3H)，1.20-1.26(brs，3H)，1.46(s，9H)，2.29-2.37(m，4H)，3.24-3.32(brs，2H)，3.43-3.49(m，4H)，3.50-3.57(brs，2H)，5.49-5.66(brs，1H)，5.97-6.12(brs，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)。中間體84-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]-4-哌啶亞基甲基]苯甲酰胺向中間體7(4g，8.4mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(10ml)。在40℃加熱反應(yīng)4小時(shí)，然后濃縮至干。將得到的油狀物轉(zhuǎn)移至二氯甲烷中并用1N氫氧化鈉溶液中和。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取5次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到中間體8(2.9g，87.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)1.07-1.17(brs，3H)，1.19-1.28(brs，3H)，2.29-2.38(m，4H)，2.89-2.96(m，4H)，3.22-3.32(brs，2H)，3.48-3.59(brs，2H)，5.53-5.67(brs，1H)，6.01-6.14(brs，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)?；衔?4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶亞基(piperidinylidene)]甲基]苯甲酰胺向中間體8(400mg，1.02mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)懸浮液中加入2-吡啶甲醛(136μL；1.43mmol，1.4當(dāng)量)和三乙酰氧基硼氫化鈉(303mg；1.54mmol，1.4當(dāng)量)。在氮?dú)鈿夥障拢覝財(cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水相用二氯甲烷萃取4次，并將合并的有機(jī)物用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所得油狀物用反相色譜法提純，用含有0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈水溶液洗脫，以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物，凍干得到白色固體化合物1(475mg，收率65％)。M.S.(理論值)483.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)483.2(MH+).HPLCk’2.37；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，3H)，2.70(m，4H)，3.29(m，2H)，3.42(brs，4H)，3.54(m，2H)，4.51(s，2H)，7.28(m，4H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(dd，J＝5.3Hz，7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(m，1H)，8.68(d，J＝4.5Hz，1H).測(cè)定值C，58.37；H，5.26；N，8.19。C30H34N4O2×1.80C2HF3O2×0.2H2O理論值(has)C，58.36；H，5.28；N，8.10％。化合物24-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-噻吩基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(400mg，1.02mmol)和2-噻吩甲醛(134μL，1.43mmol)，得到白色固狀的化合物2的三氟乙酸鹽(424mg，69％)。M.S.(理論值)488.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)488.2(MH+)。HPLCk’2.73；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(m，3H)，1.20(m，3H)，2.51(brs，2H)，2.73(brs，2H)，3.09(brs，2H)，3.26(m，2H)，3.53(m，4H)，4.58(s，2H)，7.12dd，J＝3.5Hz，5.1Hz，1H)，7.24(m，4H)，7.31(dd，J＝1.0Hz，3.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(dd，J＝1.0Hz，5.1Hz，1H)7.83(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，56.55；H，5.24；N，6.17。C29H33N3O2S×1.70C2HF3O2×0.4H2O理論值C，56.51；H，5.20；N，6.10％?；衔?4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-呋喃基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(400mg，1.02mmol)與2-糠醛(134μL，1.43mmol)，得到白色固狀的化合物3的三氟乙酸鹽(441mg，63％)。M.S.(理論值)472.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)472.2(MH+)。HPLCk’2.55；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，3H)，2.53(brs，2H)，2.75(brs，2H)，3.13(brs，2H)，3.29(m，2H)，3.54(m，4H)，4.43(s，2H)，6.53dd，J＝1.8Hz，3.1Hz，1H)，6.72(d，3.3Hz，1H)，7.27(m，4H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝0.6Hz，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，59.42；H，5.38；N，6.59。C29H33N3O3×1.50C2HF3O2×0.2H2O理論值C，59.48；H，5.44；N，6.50％?；衔?4-[[1-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(340mg，0.87mmol)和5-氯-2-糠醛(158mg，1.21mmol)，得到白色固狀的化合物4的三氟乙酸鹽(341mg，63％)。M.S.(理論值)506.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)506.2(MH+)。HPLCk’2.93；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，3H)，2.66(brs，4H)，3.17(brs，2H)，3.30(m，2H)，3.54(m，2H)，4.41(s，2H)，6.41(d，J＝3.3Hz，1H)，6.77(d，J＝3.3Hz，1H)，7.27(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，55.48；H，4.86；N，6.03。C29H32N3O3Cl×1.70C2HF3O2×0.1H2O理論值C，55.46；H，4.87；N，5.99％?；衔?4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(340mg，0.87mmol)與5-甲基糠醛(121μL，1.21mmol)，得到白色固體的化合物5的三氟乙酸鹽(344mg，66％)。M.S.(理論值)486.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)486.2(MH+)。HPLCk’2.86；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，3H)，2.31(s，3H)，2.52(brs，2H)，2.76(brs，2H)，3.09(brs，2H)，3.29(m，2H)，3.54(m，4H)，4.46(s，2H)，6.11(dd，J＝1.0Hz，3.1Hz，1H)，6.58(dd，J＝1.0Hz，3.1Hz，1H)，7.27(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，60.71；H，5.69；N，6.55。C30H35N3O3×1.40C2HF3O2×0.2H2O理論值C，60.72；H，5.72；N，6.48％?；衔?4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(340mg，0.87mmol)和3-甲基-2-噻吩甲醛(131μL，1.21mmol)，得到白色固體的化合物6的三氟乙酸鹽(307mg，57％)。M.S.(理論值)502.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)502.2(MH+)。HPLCk’2.55；純度＞91％(215nm)，＞91％(254nm)，＞92％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(m，3H)，1.23(m，3H)，2.33(s，3H)，2.53(brs，2H)，2.78(brs，2H)，3.16(brs，2H)，3.29(m，2H)，3.53(m，2H)，3.60(brs，2H)，4.54(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)。測(cè)定值C，57.13；H，5.15；N，5.88。C30H35N3O2S×1.80C2HF3O2理論值C，57.09；H，5.25；N，5.94％?；衔?4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(340mg，0.87mmol)與3-氯噻吩-2-甲醛(177mg，1.21mmol)，得到白色固體的化合物7的三氟乙酸鹽(305mg，55％)。M.S.(理論值)522.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)522.2(MH+)。HPLCk’2.94；純度＞97％(215nm)，＞97％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.12(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.40(m，4H)，2.59(m，4H)，3.27(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.76(s，2H)，5.61(brs，1H)，6.07(brs，1H)，6.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，54.79；H，4.82；N，6.03。C29H32N3O2SCl×1.60C2HF3O2×0.1H2O理論值C，54.75；H，4.82；N，5.95％。化合物84-[[1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(400mg，1.02mmol)和5-氯-2-噻吩甲醛(140μL，1.32mmol)，得到白色固體的化合物8的三氟乙酸鹽(486mg，75％)。M.S.(理論值)522.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)522.2(MH+)。HPLCk’3.17；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.22(brs，3H)，2.40(m，4H)，2.54(m，4H)，3.27(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.66(s，2H)，5.70(brs，1H)，6.12(brs，1H)，6.66(d，J＝3.7Hz，1H)，6.73(d，J＝3.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，53.87；H，4.79；N，5.87。C29H32N3O2SCl×1.70C2HF3O2×0.4H2O理論值C，53.81；H，4.81；N，5.81％?；衔?4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(400mg，1.02mmol)和5-甲基-2-噻吩甲醛(142μL，1.32mmol)，得到白色固體的化合物9的三氟乙酸鹽(530mg，84％)。M.S.(理論值)502.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)502.2(MH+)。HPLCk’3.05；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.22(brs，3H)，2.39(m，4H)，2.45(s，3H)，2.53(m，4H)，3.27(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.68(s，2H)，5.67(brs，1H)，6.10(brs，1H)，6.57(m，1H)，6.66(d，J＝3.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，57.88；H，5.41；N，6.16。C30H35N3O2S×1.60C2HF3O2×0.3H2OC，57.83；H，5.44；N，6.09％?；衔?04-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-苯甲酰胺向中間體8(400mg，1.02mmol)和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(197mg，1.22mmol)的DMF(6ml)溶液中加入碳酸鉀(169mg，1.22mmol)。在50℃加熱反應(yīng)過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物并轉(zhuǎn)移至二氯甲烷和水中。分離有機(jī)層。然后將水層用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到的油狀物用反相色譜法提純，用含有0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈的水溶液洗脫。以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物，凍干得到白色固體的化合物10(513mg，收率67％)。M.S.(理論值)517.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)517.2(MH+)。HPLCk’2.63；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.22(brs，3H)，2.37(m，4H)，2.47(m，4H)，3.26(brs，2H)，3.50(s，2H)，3.52(brs，2H)，5.73(brs，1H)，6.13(brs，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.66(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，8.3(d，J＝2.2Hz，1H)。測(cè)定值C，56.07；H，4.94；N，7.88。C30H33N4O2Cl×1.70C2HF3O2×0.2H2O理論值C，56.15；H，4.95；N，7.84％?；衔?14-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(3-羥基丙基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺向中間體8(400mg，1.02mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(207μL，1.22mmol)的DMF(6ml)溶液中加入碳酸鉀(169mg，1.22mmol)。在50℃加熱反應(yīng)過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，并轉(zhuǎn)移至二氯甲烷和水中。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷萃取3次。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮。將所得油狀物轉(zhuǎn)移至甲醇(5ml)和1NHCl(2mL)中，在50℃加熱過(guò)夜。濃縮反應(yīng)并用反相色譜法提純，用含有0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈的水溶液洗脫。以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物，凍干得到化合物11(168mg，29％)。M.S.(理論值)450.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)450.2(MH+)。HPLCk’1.99；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，3H)，1.95(m，2H)，2.53(m，2H)，2.77(m，2H)，3.09(m，2H)，3.28(m，4H)，3.54(m，2H)，3.67(m，4H)，7.28(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，58.32；H，6.13；N，6.97。C27H35N3O3×1.30C2HF3O2×0.6H2O理論值C，58.41；H，6.21；N，6.90％?；衔?24-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物10的制備方法，通過(guò)中間體8(220mg，0.55mmol)和2-溴乙基甲基醚(63.4μL，0.67mmol)，得到白色固體的化合物12的三氟乙酸鹽(124mg，39％)。M.S.(理論值)450.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)450.2(MH+)。HPLCk’2.23；純度＞94％(215nm)，＞95％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.23(m，3H)，2.56(m，2H)，2.75(m，2H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.37(m，2H)，3.41(s，3H)，3.53(m，2H)，3.64(m，2H)，3.72(m，2H)，7.27(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，55.70；H，5.90；N，6.48。C27H35N3O3×1.70C2HF3O2×0.7H2O理論值C，55.66；H，5.85；N，6.41％?；衔?34-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(200mg，0.50mmol)和3-吡啶甲醛(63μL，0.64mmol)，得到白色固體的化合物13的三氟乙酸鹽(255mg，72％)。M.S.(理論值)483.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)483.2(MH+)。HPLCk’1.86；純度＞98％(215nm)，＞98％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.22(brs，3H)，2.38(m，4H)，2.49(m，4H)，3.27(brs，2H)，3.53(s，2H)，3.53(brs，2H)，5.62(brs，1H)，6.09(brs，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，8.51(brs，1H)，8.55(brs，1H)。測(cè)定值C，56.34；H，5.02；N，7.80。C30H34N4O2×2.1C2HF3O2×0.4H2O理論值C，56.33；H，5.10；N，7.68％?；衔?44-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物10的制備方法，通過(guò)中間體8(200mg，0.50mmol)和4-吡啶甲醛(63μL，0.64mmol)，得到白色固體的化合物14的三氟乙酸鹽(244mg，68％)。M.S.(理論值)483.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)483.2(MH+)。HPLCk’1.80；純度＞99％(215nm)，＞98％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.40(m，4H)，2.49(m，4H)，3.27(brs，2H)，3.52(s，2H)，3.53(brs，2H)，5.61(brs，1H)，6.09(brs，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(m，4H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，8.54(brs，2H)。測(cè)定值C，55.00；H，5.00；N，7.43。C30H34N4O2×2.3C2HF3O2×0.6H2O理論值C，54.99；H，5.00；N，7.41％。化合物154-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(300mg，0.77mmol)和6-甲基-2-吡啶甲醛(116mg，0.97mmol)，得到白色固體的化合物15的三氟乙酸鹽(291mg，52％)。M.S.(理論值)497.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)497.2(MH+)。HPLCk’2.49；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR游離胺(400MHz，CDCl3)δ1.11(brs，3H)，1.23(brs，3H)，2.41(m，4H)，2.53(s，3H)，2.56(m，4H)，3.26(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.65(s，2H)，5.60(brs，1H)，6.08(brs，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)。測(cè)定值C，59.19；H，5.51；N，8.12。C31H36N4O2×1.70C2HF3O2×0.4H2O理論值C，59.22；H，5.56；N，8.03％。中間體9向中間體5(1.09g，2.41mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1.37ml，12.08mmol)。在40℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜，然后濃縮至干。將所得油狀物轉(zhuǎn)移至二氯甲烷中并用1NNaOH中和。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取5次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將該油狀物轉(zhuǎn)移至二甲基甲酰胺(25ml)中。向該溶液中加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(490μL，2.89mmol)和碳酸鉀(400mg，2.89mmol)。在50℃加熱該反應(yīng)過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物并轉(zhuǎn)移至二氯甲烷和水中。分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)萃取物用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到的油狀物用硅膠快速色譜法提純，用1％-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到中間體9(0.85g，71％)。中間體10將中間體9(852mg，1.72mmol)的甲醇(5mL)和1NHCl(2ml)溶液于50℃加熱過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，并轉(zhuǎn)移至二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液中。分離有機(jī)層，然后水相用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到醇(658mg，93％)，該醇無(wú)需進(jìn)一步提純而直接烷基化。向該醇(658mg，1.6mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)冰冷溶液中加入氫化鈉(60％，在油中)(46mg，1.9mmol)。攪拌該懸浮液30分鐘，然后加入碘甲烷(118μL，1.9mmol)。攪拌反應(yīng)過(guò)夜。加入飽和氯化銨溶液并濃縮反應(yīng)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取4次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到的油狀物用反相色譜法提純，用含有0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈的水溶液洗脫。以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物，通過(guò)用二氯甲烷和1N氫氧化鈉溶液萃取，得到無(wú)色油狀的中間體10(95mg，收率14％)。化合物164-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺向含有中間體10(43mg，0.1mmol)的燒瓶中加入甲苯(3mL)、乙醇(0.5mL)、4-氨基羰基苯基硼酸(33mg，0.2mmol)和2N碳酸鉀水溶液(0.5mL，1mmol)。將混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘。然后加入四三苯基膦化鈀(11.6mg，0.01mmol)。在85℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，然后將水相用乙酸乙酯萃取4次。將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將得到的殘余物用反相色譜法提純，用含0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈的水溶液洗脫。以三氟乙酸鹽的形式得到產(chǎn)物，凍干得到白色固體的化合物16(31mg，收率54％)。M.S.(理論值)464.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)464.2(MH+)。HPLCk’4.02；純度＞97％(215nm)，＞98％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-95％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝6.2Hz，3H)，1.24(t，J＝6.1Hz，3H)，1.97-2.06(m，2H)，2.47-2.58(m，2H)，2.71-2.82(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.34(s，3H)，3.48-3.57(m，4H)，3.61-3.68(m，2H)7.25-7.30(m，4H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(t，J＝8.4Hz，2H)。中間體114-[溴[1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺向中間體5(1.0g，2.2mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(2.2mL，22.6mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，然后用氫氧化鈉水溶液(1N)洗滌。然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體(684mg，收率88％)。將黃色固體溶解在1，2-二氯乙烷(15mL)中，并加入苯甲醛(0.32mL，3.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(661mg，3.1mmol)。室溫?cái)嚢?天后，將反應(yīng)用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。水層用二氯甲烷洗3次，并將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。定量得到黃色泡沫狀中間體11。中間體124-[(4-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺向中間體11的干燥甲苯(15mL)溶液中加入4-氰基苯基硼酸(430mg，2.9mmol)、乙醇(3mL)和碳酸鈉水溶液(2N，2.4mL，4.8mmol)。將反應(yīng)脫氣20分鐘，然后加入四三苯基膦化鈀(225mg，0.2mmol)，并在90℃加熱反應(yīng)20小時(shí)。冷卻反應(yīng)并加入乙酸乙酯。將反應(yīng)用飽和氯化銨溶液洗滌，干燥有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。殘余物用快速色譜法提純，用乙酸乙酯洗脫，得到黃色泡沫狀中間體12(616mg，68％)?；衔?74-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]-苯甲酰胺向中間體12(616mg，1.3mmol)的tBuOH(15mL)溶液中加入粉碎的KOH(186mg，3.3mmol)，加熱回流反應(yīng)。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)并濃縮。將殘余物用快速色譜法提純，用6％-10％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到黃色泡沫狀化合物17(389.2mg，收率61％)。將該物料溶解在二氯甲烷中，加入HCl的乙醚溶液(1N，1.2mL，1.2mmol)。濃縮該懸浮液，得到化合物17的HCl鹽。M.S.(理論值)482.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)482.2(MH+)。HPLCk’3.78；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度20-50％B25分鐘，流速1mL/分鐘，30℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.07-1.21(m，6H)，2.47-2.54(m，2H)，2.66-2.80(m，2H)，3.00-3.18(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.45-3.56(m，4H)，4.32(s，2H)，7.20-7.27(m，4H)，7.23(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40-7.55(m，5H)，7.82(d，J＝7.4Hz，2H)。測(cè)定值C，68.64；H，7.17；N，7.62。C31H35N3O2×1.4H2O×1.0HCl理論值C，68.53；H，7.20N，7.73％?；衔?84-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(4-噻唑基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物10的制備方法，通過(guò)中間體8(170mg，0.45mmol)和4-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽(84mg，0.49mmol)，得到白色固體的化合物18的三氟乙酸鹽(98mg，30％)。M.S.(理論值)489.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)489.2(MH+)。HPLCk’3.31；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-50％B25分鐘，流速1mL/分鐘，40℃，A0.1％甲酸的水溶液，B0.1％甲酸的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.69-2.84(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.24-3.34(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，3.56-3.65(m，2H)，4.54(s，2H)7.27(m，4H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(m，3H)，9.12(d，J＝1.8Hz，1H)。測(cè)定值C，52.12；H，4.91；N，7.55。C28H32N4O2S×2.1C2HF3O2×0.8H2O理論值C，52.09；H，4.85；N，7.50％?；衔?93-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(5-噻唑基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(170mg，0.45mmol)和噻唑-5-甲醛(61mg，0.54mmol)，得到白色固體的化合物19的三氟乙酸鹽(124mg，38％)。M.S.(理論值)489.2(MH+)，M.S.(測(cè)定值)489.2(MH+)。HPLCk’3.06；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-50％B25分鐘，流速1mL/分鐘，40℃，A0.1％甲酸的水溶液，B0.1％甲酸的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，2.51-2.78(brs，4H)，3.25-3.33(m，2H)，3.10-3.62(m，4H)，3.49-3.58(m，2H)，4.73(s，2H)7.28(m，4H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(s，1H)，9.20(s，1H)。測(cè)定值C，52.48；H，4.85；N，7.67。C28H32N4O2S×2.1C2HF3O2×0.5H2O理論值C，52.47；H，4.80；N，7.60?；衔?04-[[4-(氨基羰基)苯基](1-丁基哌啶-4-亞基)亞基]-N，N-二乙基苯甲酰胺用化合物1的制備方法，通過(guò)中間體8(242mg，0.618mmol)和丁醛(84μL，0.93mmol)，得到白色固體的化合物20的三氟乙酸鹽(154mg，44％)。M.S.(理論值)448.3(MH+)，M.S.(測(cè)定值)448.2(MH+)。HPLCk’5.08；純度＞99％(215nm)，＞99％(254nm)，＞99％(280nm)。條件ZorbaxC-18，梯度10-50％B25分鐘，流速1mL/分鐘，40℃，A0.05％TFA的水溶液，B0.05％TFA的CH3CN溶液。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(brt，J＝6.6Hz，3H)，1.24(brt，J＝6.3Hz，3H)，1.37-1.48(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，2.46-2.60(brm，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.01-3.11(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，3.25-3.33(m，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.63(brd，J＝11.7Hz，2H)，7.24-7.31(m，4H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)。測(cè)定值C，59.97；H，6.46；N，6.72。C28H37N3O2×1.40C2HF3O2×0.5H2O理論值C，60.03；H，6.44；N，6.82％。權(quán)利要求1.式I化合物、其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或其混合物其中，R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基-C1-3烷基、任選取代的C2-9雜環(huán)基-C1-3烷基，和其中，D是二價(jià)基團(tuán)，其選自任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的亞苯基、任選取代的亞苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5亞雜芳基和任選取代的C3-5亞雜芳基-C1-3烷基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-6烷基和任選取代的C3-6環(huán)烷基；和R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基、任選取代的C2-9雜環(huán)基-C1-6烷基、-C(＝O)-NR8R9和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-8環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C2-9雜環(huán)基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C2-9雜環(huán)基-C1-6烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基、和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；R2和R3是乙基；和R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基-C1-3烷基和C3-5雜芳基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基-C1-3烷基和C3-5雜芳基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自C2-4烷基、芐基、噻唑基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基，其中所述C2-4烷基、芐基、噻唑基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基和噻吩基甲基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-3烷基、-OH、-CF3、C1-3烷氧基、氯和氟；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是R6-CH2-，其中R6選自2-吡啶基、2-噻吩基、2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、3-氯-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、6-氯-3-吡啶基、2-羥基乙基、2-甲氧基-乙基、甲氧基甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-噻唑基、5-噻唑基、正丙基和6-甲基-2-吡啶基；R2和R3是乙基；和R4和R5是氫。6.化合物，其選自4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-噻吩基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-呋喃基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[1-[(5-氯-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[1-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]苯甲酰胺；4-[[1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基][4-[(二乙基氨基)羰基]苯基]甲基]-苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(3-羥基丙基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(苯基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]-苯甲酰胺；4-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(4-噻唑基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；3-[[4-[(二乙基氨基)羰基]苯基][1-(5-噻唑基甲基)-4-哌啶亞基]甲基]苯甲酰胺；4-[[4-(氨基羰基)苯基](1-丁基哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；及其可藥用鹽。7.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疼痛、焦慮或功能性胃腸道病癥的藥物中的用途。9.藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。10.治療溫血?jiǎng)游锾弁吹姆椒?，所述方法包括?duì)需要所述治療的所述動(dòng)物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物的步驟。11.治療溫血?jiǎng)游锝箲]的方法，所述方法包括對(duì)需要所述治療的所述動(dòng)物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物的步驟。12.制備式II化合物的方法，其包括使式III化合物與R7-CH2X或R7-CHO反應(yīng)，其中，R2和R3是乙基；X選自Cl、I、Br、-OTs和-OMs；R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基；R7選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜芳基和C3-5雜芳基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜芳基和C3-5雜芳基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；和D為選自下列的二價(jià)基團(tuán)任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的亞苯基、任選取代的亞苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5亞雜芳基和任選取代的C3-5亞雜芳基-C1-3烷基。13.制備式I化合物的方法，其包括使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，其中，其中，R1選自C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、C3-5雜環(huán)基和C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-OH、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘；D是選自下列的二價(jià)基團(tuán)任選取代的C1-6亞烷基、任選取代的亞苯基、任選取代的亞苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5亞雜芳基和任選取代的C3-5亞雜芳基-C1-3烷基；X選自I、Br和Cl；R10選自H和C1-6烷基，或(R10O)2B-是R2和R3是乙基；和R4和R5獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、-C(＝O)-N-R8R9和-C(＝O)-R8，其中R8和R9獨(dú)立地選自-H、任選取代的苯基、任選取代的C3-5雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-3烷基、任選取代的C3-5雜環(huán)基-C1-3烷基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基、任選取代的C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基。全文摘要本發(fā)明制備了下列通式化合物(式(I))，其中R文檔編號(hào)C07D417/06GK1791578SQ200480013415公開(kāi)日2006年6月21日申請(qǐng)日期2004年5月13日優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日發(fā)明者威廉·L·布朗,安德魯·格里芬申請(qǐng)人:阿斯特拉澤尼卡公司