專利名稱：用作11β－羥基類固醇脫氫酶－1抑制劑的三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作酶11-β-羥基類固醇脫氫酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)抑制劑的三唑衍生物和使用該化合物治療某些疾病的方法。本發(fā)明的化合物用于治療糖尿病，例如非胰島素依賴的II型糖尿病(NIDDM)、耐胰島素、肥胖、脂質(zhì)疾病、高血壓和其它疾病和癥狀。
背景技術(shù)：
糖尿病由多種因素引起，最簡(jiǎn)單的是由在空腹?fàn)顟B(tài)下血漿葡萄糖的高含量(高血糖)表征。存在兩種通常認(rèn)識(shí)形式的糖尿病I型糖尿病或胰島素依賴的糖尿病(IDDM)，其中患者產(chǎn)生少量或不產(chǎn)生胰島素，激素調(diào)節(jié)葡萄糖的利用，和II型糖尿病或非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)，其中患者產(chǎn)生胰島素，甚至顯示高胰島素血(與非糖尿病患者相比血漿胰島素含量相同或甚至提高)，而同時(shí)顯示高血糖癥。I型糖尿病通常經(jīng)注射外來(lái)胰島素給藥治療，然而，II型胰島素通常發(fā)展“耐胰島素”，使得胰島素在主要胰島素敏感組織，即肌肉、肝和脂肪組織中刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝的效果下降。耐胰島素但非糖尿病的患者有高的胰島素含量，這補(bǔ)償了其耐胰島素，因而血清葡萄糖含量不高。在NIDDM患者中，血漿胰島素含量，甚至在升高時(shí)，不足以克服顯著的耐胰島素，導(dǎo)致高血糖。
耐胰島素主要是由于目前還不完全理解的受體結(jié)合缺陷引起的，耐胰島素導(dǎo)致在肌肉中葡萄糖攝取的不充分活化、葡萄糖的降低氧化和肝糖的貯存、在脂肪組織中脂解作用的不適當(dāng)胰島素抑制和肝產(chǎn)生和分泌不充分的葡萄糖。
在糖尿病中發(fā)生的持久或不受控制的高血糖與增加的發(fā)病率和過(guò)早的死亡率有關(guān)。不正常的葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡還直接和間接地與肥胖、高血壓和脂質(zhì)改變、脂蛋白和阿樸脂蛋白代謝有關(guān)。II型糖尿病有增加的發(fā)展為心血管并發(fā)癥，例如動(dòng)脈硬化、冠心病、中風(fēng)、末梢血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡、脂質(zhì)代謝、肥胖和高血壓的治療控制在糖尿病的臨床處理和治療中是十分重要的。
許多耐胰島素但非發(fā)展為II型糖尿病的患者還有發(fā)展稱為“綜合癥X”或“代謝綜合癥”的綜合癥的風(fēng)險(xiǎn)。綜合癥X或代謝綜合癥以耐胰島素為特征，并且附帶腹部肥胖、高胰島素血、高血壓、低HDL和高VLDL。這些患者，無(wú)論是否發(fā)展為明顯的糖尿病，均有增加的發(fā)展為上述心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
II型糖尿病的治療通常包括身體鍛練和飲食。通過(guò)給藥磺?；?例如甲糖寧和格列吡嗪)或氯茴苯酸增加血漿胰島素含量，它們刺激胰腺β-細(xì)胞以分泌更多胰島素和/或在磺酰基脲或氯茴苯酸變得無(wú)效時(shí)，通過(guò)注射胰島素可導(dǎo)致胰島素濃度足夠的高以刺激耐胰島素組織。然而，會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的低血漿葡萄糖含量，最終會(huì)出現(xiàn)耐胰島素的增加的含量。
雙胍增加胰島素敏感性，產(chǎn)生高血糖的某些校正，然而，許多雙胍，例如苯乙雙胍和甲福明二甲雙胍，導(dǎo)致乳糖過(guò)多、反胃和腹瀉。
格列酮類(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)構(gòu)成具有有效減輕高血糖和其它II型糖尿病綜合癥的化合物的新種類。這些藥物明顯增加在肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素敏感性，導(dǎo)致高葡萄糖血漿含量部分或完全校正，基本上沒(méi)有導(dǎo)致低血糖。目前上市的格列酮類是過(guò)氧物酶體增生活化受體(PPAR)γ亞型的激動(dòng)劑。PPAR-γ激動(dòng)通常被認(rèn)為造成使用格列酮所觀察到的改善的胰島素敏感化的原因。開(kāi)發(fā)用于治療II型糖尿病和/或脂血異常的PPAR激動(dòng)劑是PPARα、γ和δ亞型的一種或多種激動(dòng)劑。對(duì)于胰島素敏感藥物和其它用于治療II型糖尿病的機(jī)理，參見(jiàn)M.Tadayyon和S.A.Smith，“Insulin sensitisation inthe treatment of type2 diabetes，”Expert Opin.Investig.Drugs，12307-324(2003)。
人們持續(xù)需要新的治療糖尿病和相關(guān)癥狀，例如代謝綜合癥的方法，本發(fā)明滿足了此項(xiàng)和其它需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的雙環(huán)[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑。
這些雙環(huán)[2.2.2]-辛基三唑衍生物是有效的11β-羥基類固醇脫氫酶I型(11β-HSD1)抑制劑，因此它們用于治療、控制或預(yù)防響應(yīng)于11β-HSD1，例如II型糖尿病、脂質(zhì)疾病、肥胖、動(dòng)脈硬化和代謝綜合癥抑制的癥狀。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有本發(fā)明的化合物和可藥用的載體。
本發(fā)明還涉及在需要的患者中治療、控制或預(yù)防響應(yīng)于11β-HSD1抑制的癥狀、疾病或情況的方法，其包括給藥本發(fā)明的化合物和藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療或控制II型糖尿病、肥胖、脂質(zhì)疾病、動(dòng)脈硬化和代謝綜合癥的方法，其包括給藥本發(fā)明的化合物和藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療肥胖的方法，其包括給藥與治療有效量的已知用于該癥狀的另一種藥物結(jié)合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及治療II型糖尿病的方法，其包括給藥與治療有效量的已知用于該癥狀的另一種藥物結(jié)合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及治療動(dòng)脈硬化的方法，其包括給藥與治療有效量的已知用于該癥狀的另一種藥物結(jié)合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及治療脂質(zhì)疾病的方法，其包括給藥與治療有效量的已知用于該癥狀的另一種藥物結(jié)合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及治療代謝綜合癥的方法，其包括給藥與治療有效量的已知用于該癥狀的另一種藥物結(jié)合的本發(fā)明化合物。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及用作11β-HSD1抑制劑的雙環(huán)[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑衍生物。本發(fā)明的化合物包括式I化合物
以及可藥用的鹽和溶劑化物；其中每個(gè)p分別是0、1或2；每個(gè)n分別是0、1或2；X選自單鍵、O、S(O)p、NR6、 R1和R2分別選自C1-8烷基、C2-6烯基和(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基，其中烷基、烯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自R8或氧代的取代基取代；或R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合7-11元非芳香雜環(huán)，它任選與苯并環(huán)系稠合，并任選含有選自O(shè)、S和N的附加雜原子；或R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳烷環(huán)；所述稠合環(huán)系是未取代的或被1-3個(gè)選自H、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；每個(gè)R4分別選自H、鹵素、羥基、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R3選自H、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-雜環(huán)基；其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自R5的取代基取代；和烷基、烯基和環(huán)烷基是未取代或被1-5個(gè)分別選自R8和氧代的基團(tuán)取代；R5和R8分別選自H、甲?；?、C1-6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、(CH2)n-雜環(huán)基、(CH2)n-C3-7環(huán)烷基、鹵素、OR7、(CH2)nN(R7)2、氰基、(CH2)nCO2R7、NO2、(CH2)nNR7SO2R6、(CH2)nSO2N(R7)2、(CH2)nS(O)pR6、(CH2)nSO2OR7、(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、(CH2)nC(O)N(R7)2、(CH2)nNR6C(O)R6、(CH2)nNR6CO2R7、O(CH2)nC(O)N(R7)2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCHCF2和OCH2CF3；其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷氧基的取代基取代；或兩個(gè)R5取代基和與它們相連的原子一起形成任選含有1-2個(gè)分別選自O(shè)、S和N的雜原子的5-8元環(huán)；和其中在R5和R8中任何亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個(gè)分別選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或在同一亞甲基(CH2)碳原子上的兩個(gè)取代基和與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；每個(gè)R6分別選自C1-8烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-C3-7環(huán)烷基；其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)分別選自鹵素、氧代、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羥基和氨基的取代基取代；和芳基和雜芳基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或兩個(gè)R6基團(tuán)和與它們相連的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和NC0-4烷基的附加雜原子的5-8元單-或雙環(huán)環(huán)系；和每個(gè)R7是H或R6。
在本發(fā)明的化合物的一項(xiàng)實(shí)施方案中，R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合7-9元非芳香雜環(huán)，其是未取代的或被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。在一類該實(shí)施方案中，R4是H。
在本發(fā)明化合物的第二實(shí)施方案中，R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合8元非芳香雜環(huán)，其是未取代的或被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。在一類該實(shí)施方案中，R4是H。
在本發(fā)明化合物的第三實(shí)施方案中，R1是C2-5烷基或(CH2)n環(huán)丙基，其中烷基和環(huán)丙基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。在一類該實(shí)施方案中，R2是環(huán)丙基、C1-3烷基或C2-3烯基，其中烷基和環(huán)丙基是未取代的或被1-3個(gè)選自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。在此類的亞類中，R4是氫。
用作11-β-羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑的本發(fā)明的化合物的舉例，但非限制的實(shí)例如下
和 或其可藥用的鹽或溶劑化物。
在用于本文時(shí)，可適用如下定義。
“烷基”以及帶有前輟“烷”的其它基團(tuán)，如烷氧基和烷?；侵柑兼?，它們可以是直鏈或支鏈的或其組合，除非碳鏈另有定義。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等。在具體說(shuō)明碳原子的數(shù)目允許時(shí)，例如C3-10，術(shù)語(yǔ)烷基還包括環(huán)烷基和與環(huán)烷基結(jié)構(gòu)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基鏈。當(dāng)沒(méi)有具體說(shuō)明碳原子數(shù)時(shí)，是指C1-6。
“烯基”是指碳鏈，它們含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，可以是直鏈或支鏈或其組合，除非另外定義碳鏈。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯等。在具體說(shuō)明碳原子的數(shù)目允許時(shí)，例如C5-10，術(shù)語(yǔ)烯基還包括環(huán)烯基和直鏈、支鏈和環(huán)結(jié)構(gòu)的結(jié)合。當(dāng)沒(méi)有具體說(shuō)明碳原子數(shù)時(shí)，是指C2-6。
“炔基”是指碳鏈，其含有至少一個(gè)碳-碳叁鍵，可以是直鏈或支鏈或其組合。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“環(huán)烷基”是烷基的子集，是指含有特定碳原子數(shù)目的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。環(huán)烷基是飽和的，除非另有說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈醇化物(例如C1-6烷氧基)或在該范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、異丙氧基等]。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基硫化物(例如C1-6烷硫基)或在該范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、異丙硫基等]。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基胺(例如C1-6烷基氨基)或在該范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即甲氨基、乙氨基、異丙氨基、叔丁基氨基等]。
術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基”是指特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基砜(例如C1-6烷基磺?；?或在該范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即甲基磺?；?MeSO2-)、乙基磺?；?、異丙基磺?；萞。
術(shù)語(yǔ)“烷基亞硫?；笔侵柑囟ㄌ荚訑?shù)目的直鏈或支鏈烷基亞砜(例如C1-6烷基亞硫?；?或在該范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即甲基亞硫?；?MeSO-)、乙基亞硫?；?、異丙基亞硫?；萞。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指特定碳原子數(shù)目的本發(fā)明羧酸衍生物的直鏈或支鏈酯(例如C1-6烷氧基羰基)或在該范圍內(nèi)的任何數(shù)目[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或異丙氧基羰基]。
“芳基”是指含有碳環(huán)原子的單或多環(huán)芳香環(huán)系，優(yōu)選的芳基是單環(huán)或雙環(huán)6-10元芳香環(huán)系。苯基和萘基是優(yōu)選芳基，最優(yōu)選芳基是苯基。
“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是指含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)或環(huán)系，其還含有硫的氧化形式，即SO和SO2。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1，4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、oxathiolane、dithiolane、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧雜噻烷、硫代嗎啉等。
“雜芳基”是指芳香或部分芳香雜環(huán)，其含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的環(huán)雜原子。因此，雜芳基包括稠合于其它種類環(huán)，例如芳基、環(huán)烷基和非芳香的雜環(huán)的雜芳基的雜芳基。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異吲哚基、二氫苯并噻吩基、中氮茚基、肉啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧戊環(huán)基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異芐基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基等。對(duì)于雜環(huán)基和雜芳基，包括含有3-15個(gè)原子的環(huán)和環(huán)系，包括1-3個(gè)環(huán)。
稠合4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳烷是指具有如下結(jié)構(gòu)的稠環(huán) “鹵素”是指氟、氯、溴和碘，氯和氟通常是優(yōu)選的，在鹵素在烷基或烷氧基上取代時(shí)氟是最優(yōu)選的(例如CF3O和CF3CH2O)。
在藥物組合物中術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包含產(chǎn)物，其含有活性成份和構(gòu)成載體的惰性成份，以及任何產(chǎn)物，它由任何兩種或多種成份的組合、絡(luò)合或聚集或由一種或多種成份的分解或由其它類型的一種或多種成份的反應(yīng)或相互作用直接或間接產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包含通過(guò)混合本發(fā)明的化合物和可藥用的載體制備的任何組合物。
術(shù)語(yǔ)“給藥(administration of)”和“給藥(administering a)”化合物應(yīng)理解為向所需要的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物的前藥。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可產(chǎn)生外消旋體和外消旋混合物、單一的對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單個(gè)的非對(duì)映體。本發(fā)明用意包括結(jié)構(gòu)式I的化合物的所有異構(gòu)形式。
本文描述的某些化合物含有烯屬雙鍵，除非另有說(shuō)明，是指包括E和Z幾何異構(gòu)體。
本文描述的某些化合物可存在互變異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體，單個(gè)的互變異構(gòu)體以及它們的混合物包括在結(jié)構(gòu)式I的化合物中。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可通過(guò)，例如由合適的溶劑，例如甲醇或乙酸乙酯或它們的混合物分餾結(jié)晶，或經(jīng)手性色譜法，使用旋光固定相分離其單個(gè)非對(duì)映體。絕對(duì)立體化學(xué)可用結(jié)晶產(chǎn)物或?qū)⒈谎苌慕Y(jié)晶中間體的X-射線結(jié)晶學(xué)測(cè)定，如果需要，使用含有已知完全構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑。
非此即彼，一般結(jié)構(gòu)式I的化合物的任何立體異構(gòu)體可使用旋光純?cè)匣蛞阎耆珮?gòu)型的試劑通過(guò)立體特異合成得到。
在本發(fā)明的不同方面，提出藥物組合物，其含有與可藥用的載體結(jié)合的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指水合物、醇化物或結(jié)晶的其它溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，提出在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療高血糖癥、糖尿病或耐胰島素的方法，其包括向所述患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療非胰島素依賴的糖尿病的方法，其包括向患者給藥抗糖尿病有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療肥胖的方法，其包括向患者給藥治療肥胖有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療代謝綜合癥(綜合癥X)的方法，其包括向患者給藥治療所述癥狀有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療異常脂血、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL和高LDL的方法，其包括向患者給藥治療所述脂質(zhì)疾病有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療動(dòng)脈硬化的方法，其包括向患者給藥治療所述脂質(zhì)疾病有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療如下癥狀的方法，所述癥狀選自(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰島素、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)疾病、(6)異常脂血、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)動(dòng)脈硬化和其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變應(yīng)性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合癥、(21)高血壓和其中耐胰島素是組成部分的其它癥狀和疾病，其包括向患者給藥治療所述癥狀有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中延緩如下癥狀發(fā)作的方法，所述癥狀選自(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰島素、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)疾病、(6)異常脂血、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)動(dòng)脈硬化和其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變應(yīng)性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合癥、(21)高血壓和其中耐胰島素是組成部分的其它癥狀和疾病，其包括向患者給藥延緩所述癥狀發(fā)作的有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中降低如下癥狀發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述癥狀選自(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰島素、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)疾病、(6)異常脂血、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)動(dòng)脈硬化和其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變應(yīng)性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合癥、(21)高血壓和其中耐胰島素是組成部分的其它癥狀和疾病，其包括向患者給藥降低所述癥狀發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療如下癥狀的方法，所述癥狀選自(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰島素、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)疾病、(6)異常脂血、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)動(dòng)脈硬化和其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變應(yīng)性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合癥、(21)高血壓和其中耐胰島素是組成部分的其它癥狀和疾病，其包括向患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式I定義的化合物和選自如下的化合物(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏感藥物，其選自(i)PPARγ激動(dòng)劑、(ii)PPARα激動(dòng)劑、(iii)PPARα/γ雙激動(dòng)劑和(iv)雙胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺?；搴推渌葝u素促分泌素；(e)α-葡萄糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)膽固醇降低藥物，其選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙堿醇、煙堿酸或其鹽、(iv)膽固醇吸收抑制劑、(v)酰基CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑和(vi)抗氧化劑；(k)PPARδ激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的消炎劑；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；和(p)抗高血壓藥，包括作用于血管緊縮素或高血壓蛋白原酶體系，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或高血壓蛋白原酶抑制劑，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；所述化合物以有效治療所述癥狀的數(shù)量向患者給藥。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合的二肽基肽酶-IV抑制劑包括在WO03/004498(2003年1月16日)、WO03/004496(2003年1月16日)、EP 1258476(2002年11月20日)、WO02/083128(2002年10月24日)、WO02/062764(2002年8月15日)、WO03/000250(2003年1月3日)、WO03/002530(2003年1月9日)、WO03/002531(2003年1月9日)、WO03/002553(2003年1月9日)、WO03/002593(2003年1月9日)、WO03/000180(2003年1月3日)和WO03/000181(2003年1月3日)中公開(kāi)的那些。具體的DP-IV抑制劑化合物包括異亮氨酸t(yī)hiazolidide、NVP-DPP728、P32/98和LAF237。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合的抗肥胖化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、大麻素CB1受體拮抗劑或反激動(dòng)劑、黑腎上腺皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，尤其是黑腎上腺皮質(zhì)激素-4受體激動(dòng)劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑。對(duì)于可與結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合的抗肥胖化合物參見(jiàn)S.Chaki等，“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment ofobesity，”Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)和D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs，”ExpertOpin.Emerging Drugs，8217-237(2003)。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合的神經(jīng)肽Y5拮抗劑包括在US6,335,345(2002年1月1日)和WO01/14376(2001年3月1日)中公開(kāi)的那些物質(zhì)；和如GW 59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A中確認(rèn)的具體化合物。
可以結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合的大麻素CB1受體拮抗劑包括在PCT公開(kāi)WO03/007887、US5,624,941，例如rimonabant、PCT公開(kāi)WO02/076949，例如SLV-319、US6,028,084、PCT公開(kāi)WO98/41519、PCT公開(kāi)WO00/10968、PCT公開(kāi)WO99/02499、US5,532,237和US5,292,736中公開(kāi)的物質(zhì)。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合的黑腎上腺皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑包括在WO03/009847(2003年2月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO99/64002(1999年12月16日)；WO00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)和WO01/70337(2001年9月27日)中公開(kāi)的物質(zhì)以及在J.D.Speake等，“Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，121631-1638(2002)中公開(kāi)的物質(zhì)。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血癥、高甘油三酯血癥和異常脂血的癥狀的方法，其包括向患者給藥治療有效量的結(jié)構(gòu)式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更具體地，在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血癥、高甘油三酯血癥和異常脂血的癥狀的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀。
更具體地，在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的哺乳動(dòng)物患者中治療選自高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血癥、高甘油三酯血癥和異常脂血的癥狀的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀，其選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀(itavastatin)和婁蘇伐他汀(rosuvastatin)。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了降低選自高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血癥、高甘油三酯血癥和異常脂血的癥狀和該癥狀的后遺癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物患者給藥治療有效量的結(jié)構(gòu)式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
在本發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的人體患者中延緩動(dòng)脈硬化發(fā)作或降低其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其包括向所述患者給藥有效量的結(jié)構(gòu)式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更具體地，公開(kāi)了在需要該治療的人體患者中延緩動(dòng)脈硬化發(fā)作或降低其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀。
更具體地，公開(kāi)了在需要該治療的人體患者中延緩動(dòng)脈硬化發(fā)作或降低其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀，其選自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀和婁蘇伐他汀。
更具體地，公開(kāi)了在需要該治療的人體患者中延緩動(dòng)脈硬化發(fā)作或降低其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中他汀是辛伐他汀。
在另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的人體患者中延緩動(dòng)脈硬化發(fā)作或降低其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀，還包括給藥膽固醇吸收抑制劑。
更具體地，在發(fā)明的另一方面，公開(kāi)了在需要該治療的人體患者中延緩動(dòng)脈硬化發(fā)作或降低其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀，膽固醇吸收抑制劑是ezetimibe。
在發(fā)明的另一方面，公開(kāi)的藥物組合物，其含有(1)結(jié)構(gòu)式I的化合物、(2)選自如下的化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)胰島素敏感藥物，其選自(i)PPARγ激動(dòng)劑、(ii)PPARα激動(dòng)劑、(iii)PPARα/γ雙激動(dòng)劑和(iv)雙胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺?；搴推渌葝u素促分泌素；(e)α-葡萄糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗劑；(g)GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)膽固醇降低藥物，其選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)螯合劑、(iii)煙堿醇、煙堿酸或其鹽、(iv)膽固醇吸收抑制劑、(v)?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑和(vi)抗氧化劑；(k)PPARδ激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的消炎劑；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；和(p)抗高血壓藥，包括作用于血管緊縮素或高血壓蛋白原酶體系，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或高血壓蛋白原酶抑制劑，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦；和(3)可藥用的載體。
本發(fā)明的化合物可以可藥用的鹽形式給藥，術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”是拽由可藥用的無(wú)毒堿或酸，包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。包括在術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”中的堿性化合物的鹽是指本發(fā)明化合物的無(wú)毒鹽，其通常通過(guò)使游離堿與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)制備。本發(fā)明堿性化合物的代表性鹽包括，但不限于，如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基酯硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、hexylresorcinate、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸酯鹽、甲基硫酸酯鹽、粘酸鹽、乙苯磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、多半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性基團(tuán)時(shí)，其合適的可藥用的鹽包括，但不限于，由無(wú)機(jī)堿產(chǎn)生的鹽，包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅等。尤其優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿產(chǎn)生的鹽包括伯、仲和叔胺、環(huán)胺、和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、hydrabamine、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等的鹽。
同樣，在本發(fā)明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基團(tuán)情況下，可采用羧酸衍生物的可藥用酯，例如甲基、乙基或新戊?；趸谆虼嫉孽；苌?，例如，乙酸酯或馬來(lái)酸酯。包括這些現(xiàn)有技術(shù)中已知的酯和?；愿倪M(jìn)溶解性或水解特性以用作延遲釋放或前藥配方。
應(yīng)理解，在用于本文時(shí)，提及結(jié)構(gòu)式I化合物意味著還包括可藥用的鹽，和在作為前體用于游離化合物或其可藥用的鹽時(shí)或在其它合成步驟中不是可藥用的鹽。
結(jié)構(gòu)式I的化合物的溶劑化物，尤其是水合物本身包括在本發(fā)明中。
本文描述的化合物是11β-HSD1酶的選擇性抑制劑，因此，本發(fā)明涉及11β-HSD1抑制劑用于抑制11β-羥基類固醇脫氫酶的還原酶活性的用途，所述酶用于將可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松。過(guò)量氫化可的松與許多疾病相關(guān)，包括NIDDM、肥胖、異常脂血、耐胰島素和高血壓。給藥本發(fā)明的化合物降低了在目標(biāo)組織中氫化可的松和其它11β-羥基類固醇的含量，從而降低了過(guò)量氫化可的松和其它11β-羥基類固醇的作用。11β-HSD1的抑制可用于治療和控制由異常高含量的氫化可的松和其它11β-羥基類固醇傳遞的疾病，例如NIDDM、肥胖、高血壓和異常脂血。抑制大腦中11β-HSD1活性，例如至較低氫化可的松含量還可用于治療或降低焦慮、壓抑和其它認(rèn)知損害。
本發(fā)明包括通過(guò)給藥有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，11β-HSD1抑制劑用于本文描述的通過(guò)在哺乳動(dòng)物患者，尤其是人體中氫化可的松的過(guò)量或非控制數(shù)量和/或其它皮質(zhì)類固醇傳遞的疾病和癥狀的治療、控制、減緩、預(yù)防、發(fā)作延緩或降低發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的用途。11β-HSD1酶的抑制限制通常是惰性的可的松的轉(zhuǎn)化為氫化可的松，如果以過(guò)量存在，它會(huì)導(dǎo)致或影響于這些疾病和癥狀的征兆。
NIDDM和高血壓本發(fā)明的化合物是對(duì)11β-HSD1超過(guò)11β-HSD2的選擇性抑制劑。而11β-HSD1的抑制用于降低氫化可的松含量，治療與其相關(guān)的疾病，11β-HSD2的抑制與嚴(yán)重的副作用，例如高血壓有關(guān)。
氫化可的松是重要的，充分認(rèn)識(shí)到的消炎激素，它還用于在肝中胰島素作用的拮抗劑，從而降低胰島素敏感性，導(dǎo)致肝增加的糖質(zhì)新生和提高的葡萄糖含量。已削弱葡萄糖耐量的患者在不正常的高含量氫化可的松存在下有發(fā)展II型糖尿病的較大可能性。在存在鹽皮質(zhì)激素受體的組織中的高含量氫化可的松通常導(dǎo)致高血壓。11β-HSD1的抑制轉(zhuǎn)變?cè)谔囟ńM織中氫化可的松與可的松的比率有利于可的松。給藥有效量的11β-HSD1抑制劑在治療、控制和減緩NIDDM癥狀中是有效的，在正?；A(chǔ)上給藥治療有效量的11β-HSD1抑制劑尤其在人體中延緩或預(yù)防NIDDM的發(fā)作。
庫(kù)欣綜合癥氫化可的松高含量的結(jié)果還在患有庫(kù)欣綜合癥的患者中被觀察到，庫(kù)欣綜合癥是以血流中高含量氫化可的松為特征的代謝疾病，帶有庫(kù)欣綜合癥的患者通常發(fā)展為NIDDM。
肥胖、代謝綜合癥、異常脂血過(guò)量含量的氫化可的松還與肥胖有關(guān)，可能是由于增加的肝糖質(zhì)新生。腹部肥胖與葡萄糖不耐癥、高胰島素血、高甘油三酯血和代謝綜合癥的其它因素，例如高血壓、高VLDL和低HDL密切相關(guān)，Montague等，Diabetes，2000，49883-888。因此，給藥有效量的11β-HSD1抑制劑用于治療或控制肥胖。長(zhǎng)期用11β-HSD1抑制劑治療還用于遲緩或預(yù)防肥胖的發(fā)作，尤其是如果患者與控制飲食和鍛煉結(jié)合使用11β-HSD1抑制劑。
通常降低耐胰島素和保持血清葡萄糖在正常濃度，本發(fā)明的化合物還用于治療和預(yù)防伴隨II型糖尿病和耐胰島素的癥狀，包括代謝綜合癥或綜合癥X、肥胖、反應(yīng)性低血糖和糖尿病異常脂血。
認(rèn)識(shí)和癡呆在大腦中氫化可的松的過(guò)量含量還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損失或通過(guò)神經(jīng)毒素增強(qiáng)的官能障礙，認(rèn)知損害還與年齡、大腦中的過(guò)量氫化可的松有關(guān)。參見(jiàn)J.R.Seckl and B.R.Walker，Endocrinology，2001，1421371-1376和其中引用的參考文獻(xiàn)。給藥有效量的11β-HSD1抑制劑導(dǎo)致與年齡和神經(jīng)元官能障礙有關(guān)的認(rèn)知損害的降低、減緩、控制或預(yù)防。
動(dòng)脈硬化如上所述，11β-HSD1活性的抑制和氫化可的松量的降低有利于治療或控制高血壓。由于高血壓和異常脂血促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)展，給藥治療有效量的本發(fā)明的11β-HSD1抑制劑將尤其有利于治療、控制、延緩發(fā)作或預(yù)防動(dòng)脈硬化。
對(duì)胰腺的作用在分離的鼠科胰腺細(xì)胞中11β-HSD1活性的抑制改善葡萄糖刺激的胰島素分泌(B.Davani等，J.Biol.Chem.，2000，27534841-34844)。糖皮質(zhì)激素還在體內(nèi)顯示降低胰島素分泌。(B.Billaudel等，Horm.Metab.Res.，1979，11555-560)。
降低眼內(nèi)壓最近的數(shù)據(jù)暗示了糖皮質(zhì)激素靶受體含量和11β-HSD酶和對(duì)青光眼的易感性間的聯(lián)系(J.Stokes等，Invest.Ophthamol.，2000，411629-1638)，因此，11β-HSD1活性的抑制用于在青光眼治療中降低眼內(nèi)壓。
免疫調(diào)節(jié)在某些疾病狀態(tài)中，例如肺結(jié)核、牛皮癬，并且甚至在過(guò)度壓力條件下，在細(xì)胞基響應(yīng)將更有利于患者的情況下，糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)變免疫響應(yīng)為體液響應(yīng)。11β-HSD1活性抑制和伴隨的糖皮質(zhì)激素含量的下降將免疫響應(yīng)轉(zhuǎn)變成細(xì)胞基響應(yīng)。參見(jiàn)D.Mason，Immunology Today.1991，1257-60和G.A.W.Rook，Bailler′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13576-581。
骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素可抑制骨形成，會(huì)導(dǎo)致凈骨損失，11β-HSD1具有骨吸收的作用，抑制11β-HSD1有益于預(yù)防由于骨質(zhì)疏松引起的骨損失。參見(jiàn)C.H.Kim等，J.Endocrinol.，1999，162371-379、C.G.Bellows等，Bone，1998，23119-125和M.S.Cooper等，Bone，2000，27375-381。
其它應(yīng)用通過(guò)用本發(fā)明化合物治療，可治療、控制、預(yù)防或延緩如下疾病、癥狀和狀態(tài)(1)高血糖癥、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰島素、(4)肥胖、(5)脂質(zhì)疾病、(6)異常脂血、(7)高脂血癥、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽固醇血癥、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)動(dòng)脈硬化和其后遺癥、(13)血管再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神經(jīng)變應(yīng)性疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)代謝綜合癥、(21)高血壓和其中耐胰島素是組成部分的其它癥狀。
上述疾病或癥狀可用結(jié)構(gòu)式I的化合物治療或可給藥化合物以預(yù)防或降低發(fā)展本文所述疾病和癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有11β-HSD1的抑制會(huì)有有害的副作用或事實(shí)上會(huì)在需要降低氫化可的松的靶組織中增加氫化可的松的數(shù)量，因此，具有少量或沒(méi)有11β-HSD2抑制的11β-HSD1選擇性抑制劑是合乎需要的。
結(jié)構(gòu)式I的11β-HSD1抑制劑通常有低于約500nM，優(yōu)選低于約100nM的抑制常數(shù)IC50，通常化合物的11β-HSD2與11β-HSD1的IC50比率為至少約2或以上，優(yōu)選約10或以上。更優(yōu)選的是具有11β-HSD2與11β-HSD1的IC50比率大于約100或以上的化合物。例如，本發(fā)明的化合物理想地顯示大于約1000nM的對(duì)11β-HSD2的抑制常數(shù)IC50，優(yōu)選大于5000nM。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可與一種或多種其它藥物結(jié)合用于治療、預(yù)防、壓制或減輕結(jié)構(gòu)式I化合物或其它藥物所應(yīng)用的疾病或癥狀。
通常藥物的結(jié)合比單獨(dú)的藥物是更安全或更有效的，或結(jié)合是比基于單個(gè)藥物的附加性質(zhì)所預(yù)期的更安全或更有效。該其它藥物可以通過(guò)途徑和以通常使用的數(shù)量與結(jié)構(gòu)式I化合物同時(shí)或依次給藥。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選含有該其它藥物和結(jié)構(gòu)式I化合物的結(jié)合產(chǎn)物。然而，結(jié)合治療還包括其中結(jié)構(gòu)式I化合物和一種或多種其它藥物以不同重疊的時(shí)間表給藥的治療?？梢灶A(yù)期，當(dāng)與其它活性成份結(jié)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物或其它活性成份或兩者可以比單獨(dú)使用時(shí)更低的劑量有效地使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括了除結(jié)構(gòu)式I化合物外，含有一種或多種其它活性成份的藥物組合物。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物結(jié)合給藥，單獨(dú)或者在同一藥物組合物中給藥的其它活性成份的實(shí)例包括，但不限于(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏感藥物，包括(i)PPARγ激動(dòng)劑，例如格列酮類(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)和其它PPAR配體，包括PPARα/γ雙激動(dòng)劑，例如KRP-297和PPARα激動(dòng)劑，例如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特，和(ii)雙胍，例如甲福明二甲雙胍和苯乙雙胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺?；搴推渌葝u素促分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、meglitinide和相關(guān)物質(zhì)；(e)α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；(f)胰高血糖素受體拮抗劑，例如在WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO00/69810中公開(kāi)的物質(zhì)；(g)GLP-1、GLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑，例如在WO00/42026和WO00/59887中公開(kāi)的物質(zhì)；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑，例如在WO00/58360中公開(kāi)的物質(zhì)和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑，例如在WO01/23420公開(kāi)的物質(zhì)；(j)膽固醇降低藥物，例如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀、婁蘇伐他汀和其它他汀)、(ii)膽汁酸螯合劑(消膽胺、考來(lái)替泊和交聯(lián)葡聚的二烷基氨基烷基衍生物)、(iii)煙堿醇、煙堿酸或其鹽、(iv)膽固醇吸收抑制劑，例如ezetimibe和β-谷甾醇、(v)?；鵆oA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑，例如avasimibe和(vi)抗氧化劑，例如普羅布考；(k)PPARδ激動(dòng)劑，例如在WO97/28149中公開(kāi)的物質(zhì)；(1)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、CB1受體反激動(dòng)劑和拮抗劑、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑、黑腎上腺皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，尤其是黑腎上腺皮質(zhì)激素-4受體激動(dòng)劑、ghrelin拮抗劑和黑色素濃縮激素(MCH)受體拮抗劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)移抑制劑；(n)除糖皮質(zhì)激素外的用于炎癥的藥物，例如阿斯匹林、非類固醇消炎藥、水楊酰偶氮碘胺吡啶和選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑；(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制劑；和(p)抗高血壓藥，包括作用于血管緊縮素或高血壓蛋白原酶體系，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或高血壓蛋白原酶抑制劑，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和纈沙坦。
上述組合包括結(jié)構(gòu)式I化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物與一種或多種其它活性成份。非限制實(shí)例包括結(jié)構(gòu)式I化合物與兩種或多種選自雙胍、磺酰基脲、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、PTP-1B拮抗劑、DP-IV拮抗劑和抗肥胖化合物的活性化合物的結(jié)合。
任何合適的給藥途徑可用于向哺乳動(dòng)物，尤其是人提供有效劑量的本發(fā)明化合物，例如可采用口服、直腸、局部、腸胃外、眼部、肺部、直腸等。劑量形式包括片劑、藥片、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳液、軟膏、噴霧劑等。結(jié)構(gòu)式I化合物優(yōu)選口服給藥。
活性成份的有效劑量根據(jù)所采用的具體化合物、給藥模式、所治療的癥狀和癥狀的嚴(yán)重程度變化，該劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
在治療或預(yù)防本文描述的疾病和癥狀時(shí)，對(duì)所述結(jié)構(gòu)式I化合物，在本發(fā)明化合物以每千克體重約0.1-約100mg(mpk)的日劑量給藥時(shí)得到令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選以單一日劑量或一天約2-6次分開(kāi)的劑量給藥。因此，總?cè)談┝繛榧s0.1mg-約1000mg，優(yōu)選約1mg-約50mg。在典型70kg成人情況下，總?cè)談┝繉榧s7mg-約350mg，劑量可調(diào)節(jié)以提供最佳治療響應(yīng)。
本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其含有與可藥用的載體結(jié)合的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用的或溶劑化物。
組合物包括適用于口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈骨)或鼻內(nèi)給藥的組合物，雖然在任何情況下最合適的途徑將取決于所治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和活性成份。它們可方便地以單位劑量形式存在，通過(guò)制藥領(lǐng)域已知的任何方法制備。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可與根據(jù)常規(guī)藥物結(jié)合技術(shù)與藥物載體混合，載體可采取各種形式，例如用于口服液體組合物的載體包括，水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑和其它用于生產(chǎn)口服液體懸浮液、酏劑和溶液的組分。載體，例如淀粉、蔗糖和單晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等用于制備口服固體劑型，例如粉劑、硬和軟膠囊和片劑，固體口服制劑優(yōu)選于口服液體。
口服固體劑型還可含有粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或凝膠；賦形劑，例如磷酸氫二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；和增甜劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。膠囊還可含有液體載體，例如脂肪油。
各種其它材料可存在以用作涂層或以改進(jìn)劑量單位的物理形式，例如片劑可用蟲(chóng)漆、蔗糖或兩者涂覆。
片劑可用標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)涂覆，當(dāng)然，在這些組合物中活性化合物的典型百分?jǐn)?shù)基于w/w基準(zhǔn)可由約2％-約60％變化。因此，片劑以低至約0.1mg-高達(dá)約1.5g，優(yōu)選低至約1.0mg-高達(dá)約500mg，更優(yōu)選低至約10mg-高達(dá)約100mg的數(shù)量含有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽或水合物。
除活性成份外，口服液體，例如糖漿或酏劑可含有用作增甜劑的蔗糖、用作防腐劑的甲基和丙基對(duì)羥基苯甲酸酯、染料和香料，例如櫻桃或橙子香料。
腸胃外制劑通常是溶液或懸浮液形式，通常用水制備，任選包括表面活性劑，例如羥丙基纖維素。分散液可在甘油、液體聚乙二醇和它們?cè)谟偷幕旌衔镏兄苽洹５湫偷南♂屝问降闹苿┻€含有防腐劑。
藥物可注射劑型，包括水溶液和分散液和用于臨時(shí)制備可注射溶液或分散液的粉末同樣是無(wú)菌的，必須流動(dòng)到存在注射能力的程度，它們?cè)谏a(chǎn)和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，通常作防腐處理。因此，載體包括溶液或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二酸和液體聚乙二醇)，它們合適的混合物和植物油。
試驗(yàn)抑制常數(shù)的測(cè)量試驗(yàn)化合物的體外酶活性經(jīng)Scintillation ProximityAssay(SPA)評(píng)價(jià)。簡(jiǎn)言之，將含氚可的松基質(zhì)、NADPH輔助因子和被測(cè)化合物用11β-HSD1酶在37℃培養(yǎng)使向氫化可的松的轉(zhuǎn)化過(guò)程進(jìn)行。在培養(yǎng)后，將與抗氫化可的松單克隆抗體預(yù)混合的蛋白質(zhì)A涂覆的SPA珠和結(jié)構(gòu)式I化合物的制劑加入每個(gè)孔中?；旌衔镌?5℃振蕩，隨后用適合于96孔板的液體閃爍計(jì)數(shù)器讀取。抑制百分?jǐn)?shù)相對(duì)于非抑制對(duì)照孔計(jì)算，得到IC50曲線。該試驗(yàn)同樣地適用于11β-HSD2，含氚的氫化可的松和NAD分別用作基質(zhì)和輔助因子。為開(kāi)始試驗(yàn)，向96孔板上指定的孔中加入40μL基質(zhì)(在50mMHEPES緩沖液中的25nM3H-可的松+1.25mM NADPH，pH 7.4)，將化合物以10mM溶解在DMSO中，在DMSO中依次50倍稀釋。稀釋的物質(zhì)隨后用4倍滴定7次，隨后一式兩份地在基質(zhì)中分別加入1μL被測(cè)化合物。為開(kāi)始反應(yīng)，在每個(gè)孔中以合適的濃度加入10μL由CHO轉(zhuǎn)染物得到的11β-HSD1微粒體以產(chǎn)生約10％的原料轉(zhuǎn)化。為最終計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)，加入一組用最小和最大試驗(yàn)表示的孔中一組含有基質(zhì)，沒(méi)有化合物或酶(對(duì)照)，另一組含有基質(zhì)和酶，沒(méi)有任何化合物(最大信號(hào))。板在離心機(jī)中在低速下簡(jiǎn)單地離心以匯集反應(yīng)物，用粘性膠帶密封，緩慢混合，在37℃培養(yǎng)2小時(shí)。在培養(yǎng)后，在每個(gè)孔中加入45μL用抗氫化可的松單克隆抗體預(yù)懸浮的SPA珠和式I化合物，將板重新密封，在15℃緩和振蕩1.5H。在板基液體閃爍計(jì)數(shù)器，例如Topcount中收集數(shù)據(jù)。為控制抗氫化可的松抗體/氫化可的松結(jié)合的抑制，將用1.25nM[3]H氫化可的松作內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)加入指定的單一孔中。在每個(gè)這樣的孔中加入1μL的200μM化合物用10μL緩沖液代替酶。任何計(jì)算的抑制應(yīng)歸因于化合物對(duì)氫化可的松結(jié)合于SPA珠上的抗體的干涉。
試驗(yàn)體內(nèi)抑制測(cè)量概括地說(shuō)，將試驗(yàn)化合物向哺乳動(dòng)物口服給藥，等待預(yù)定的時(shí)間間隔，通常在1-24小時(shí)之間。靜脈注射含氚的可的松，幾分鐘后收集血液。類固醇由分離的血清中提取，用HPLC分析。測(cè)定化合物和給藥賦形劑的對(duì)照組的3H-可的松和其還原產(chǎn)物3H-氫化可的松的相對(duì)含量。由這些數(shù)值計(jì)算絕對(duì)轉(zhuǎn)化以及抑制百分?jǐn)?shù)。
具體地說(shuō)，通過(guò)將化合物以所需濃度溶解在賦形劑(5％羥基丙基-β-環(huán)糊精v/vH2O或等價(jià)物)中制備化合物，使得劑量通常在10mg/kg。在整夜禁食后，溶液通過(guò)口服強(qiáng)飼法向ICR小鼠(由Charles River獲得)給藥，每個(gè)動(dòng)物每次劑量0.5mL，每個(gè)試驗(yàn)組3只動(dòng)物。
所需時(shí)間過(guò)去后，通常為1或4小時(shí)，由尾靜脈注射0.2mL在dPBS中的3μM3H-可的松，動(dòng)物關(guān)入籠中2分鐘，隨后在CO2室中安樂(lè)死。死亡后，取出小鼠，通過(guò)心臟穿刺收集血液，血液放置在血清分離管中在室溫下不少于30分鐘以進(jìn)行足夠的凝結(jié)。在培養(yǎng)時(shí)間后，血液通過(guò)在4℃以3000Xg離心10分鐘分離成血清。
為分析血清中的類固醇，它們首先用有機(jī)溶劑提取。將0.2mL體積的血清轉(zhuǎn)移到清潔微離心管中，向其中加入1.0mL體積乙酸乙酯，隨后劇烈旋渦1分鐘。在微離心機(jī)中快速旋轉(zhuǎn)使含水血清蛋白質(zhì)成小球，澄清有機(jī)上清液。將0.85mL上層有機(jī)相轉(zhuǎn)移到新的微離心管中，干燥。將干燥的樣品重新懸浮在0.250mL含有高濃度可的松和氫化可的松的DMSO中，用于HPLC分析。
將0.200mL樣品注射入在30％甲醇中平衡的Metachem InertsilC-18色譜柱中，緩慢的線性梯度至50％分離目標(biāo)類固醇，同時(shí)在254nm用UV監(jiān)測(cè)在重新懸浮液中的冷標(biāo)準(zhǔn)，用作內(nèi)標(biāo)。用放射色譜法檢測(cè)器收集氚信號(hào)，檢測(cè)器上載數(shù)據(jù)至分析軟件。3H-可的松向3H-氫化可的松的轉(zhuǎn)化百分?jǐn)?shù)作為氫化可的松的AUC對(duì)可的松和氫化可的松的結(jié)合AUC的比率計(jì)算。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式I化合物可根據(jù)如下方案和實(shí)施例的方法，使用合適的原料制備，并用如下具體實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明。然而，在實(shí)施例中說(shuō)明的化合物并不構(gòu)成被認(rèn)為是發(fā)明的僅有種類，實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明制備方法的詳細(xì)資料。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解如下制備方法的條件和過(guò)程的已知變化可用于這些化合物。本發(fā)明化合物通常以其中性形式分離，但三唑基團(tuán)可通過(guò)溶解在有機(jī)溶劑中，隨后加入合適的酸，隨后蒸發(fā)、沉淀或結(jié)晶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽。所有溫度是攝氏度，除非另有說(shuō)明。質(zhì)譜(MS)用電子噴霧離子質(zhì)量光譜(ESMS)測(cè)量。
短語(yǔ)“標(biāo)準(zhǔn)肽偶合反應(yīng)條件”是指用酸活化劑，例如EDC、DCC和BOP在惰性溶劑，例如二氯甲烷中在催化劑，例如HOBT存在下偶合羧酸和胺。對(duì)胺和羧酸官能團(tuán)使用保護(hù)基團(tuán)有利于所需反應(yīng)并將不需要的反應(yīng)降低至最少是文獻(xiàn)充分記載的。除去保護(hù)基團(tuán)的條件在標(biāo)準(zhǔn)課本中找到，例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC是在有機(jī)合成中常用的保護(hù)基團(tuán)，它們的除去條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
用于描述本發(fā)明化合物制備方法描述中的縮寫

反應(yīng)方案1-5說(shuō)明用于合成結(jié)構(gòu)式I的本發(fā)明化合物的方法，所有取代基如上定義，除非另有說(shuō)明。
反應(yīng)方案1說(shuō)明在合成本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I的新化合物中的關(guān)鍵步驟。如反應(yīng)方案1中所示，仲酰胺(1-1)(N-Me或N-Et優(yōu)選)可通過(guò)與純甲基三氟甲磺酸酯一起加熱被甲基化以得到亞氨基醚(1-2)?；蛘?，其它甲基化試劑，例如甲基碘或甲基硫酸酯可純的或在非親核有機(jī)溶劑中使用。如方案1中所示，雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-3)用偶合試劑TFFH和肼在叔胺堿，例如三乙胺存在下轉(zhuǎn)化為?；ｋ?1-4)?；蛘?，通常用于制備酰胺的其它偶合試劑可與肼一起用于該轉(zhuǎn)變過(guò)程?；蛘?，雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯可與肼一起加熱以制備?；ｋ?1-4)，所制備的?；ｋ?1-4)和亞氨基醚(1-2)可在惰性高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑，例如甲苯中在叔胺堿，例如三乙胺存在下加熱得到結(jié)構(gòu)式I的雙環(huán)[2.2.2]辛基三唑(1-5)。
方案1 或者，反應(yīng)可以如反應(yīng)方案2中所述的相反的方式進(jìn)行。在該方法中，仲酰胺(2-1)由雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合反應(yīng)制備，該化合物被甲基化以形成亞氨基醚(2-2)，如反應(yīng)方案1所述與酰基酰肼反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式I的雙環(huán)[2.2.2]辛基三唑(2-3)。
方案2
反應(yīng)方案3描述了另一種形成結(jié)構(gòu)式I化合物的合成方法。采用此方法，4-(雙環(huán)[2.2.2]辛基)噁二唑(3-1)與甲胺，以純凈的甲基銨三氟乙酸酯的熔融物或在緩沖MeOH溶液中脫水縮合。這些反應(yīng)最佳地在高溫下在高壓反應(yīng)器中進(jìn)行以防止甲胺的損失。
方案3 [2.2.2]雙環(huán)辛基中間體的制備如下提供用于制備[2.2.2]雙環(huán)辛基中間體的方法，該中間體用于制備本發(fā)明的化合物。
中間體方案1和2顯示用于制備如結(jié)構(gòu)式I給出的在R3位置帶有雜芳基的雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸的優(yōu)選方法，在R3位置的噁二唑可通過(guò)雙環(huán)[2.2.2]辛基-1-羧酸與偕胺肟如中間體方案中所示縮合制備，用于該偶合的有用試劑是CDI?；蛘?，可采用用于脫水或肽偶合反應(yīng)的其它試劑。中間體方案2說(shuō)明合成在R3位置帶有三唑基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式I化合物的中間體的優(yōu)選方法。
中間體方案1 中間體方案2
中間體方案3-10顯示在合成在R3位置帶有各種烷基或烯基或取代的烷基的結(jié)構(gòu)式I化合物的合成中用于雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸中間體的制備的優(yōu)選方法。關(guān)鍵反應(yīng)是如中間體方案3中所示的在雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-醛上進(jìn)行的Wittig反應(yīng)。在該反應(yīng)的產(chǎn)物中雙鍵可氫化，如中間體方案4中所示，根據(jù)Wittig試劑產(chǎn)生可變長(zhǎng)度和特性(它將變成結(jié)構(gòu)式I中的R3取代基)的烷基?；蛘呷缰虚g體方案5中所示，雙鍵可用于引入其它官能團(tuán)，例如羥基或氟。如中間體方案6中所示，醛本身可用于提供在位置R3的二氟甲基基團(tuán)。如中間體方案7所示，Wittig反應(yīng)的烯產(chǎn)物可進(jìn)行許多其它轉(zhuǎn)變，例如環(huán)丙烷化?；蛘?，如中間體方案8所示，Wittig試劑可含有遙遠(yuǎn)的官能團(tuán)，例如縮醛，在Wittig/還原順序后，該官能團(tuán)可進(jìn)行選擇性官能團(tuán)轉(zhuǎn)變，例如如中間體方案8中所示，縮醛水解成酮，或如中間體方案9中所示，縮醛還原為醇。如中間體方案10中所示，可制備硫化物、亞砜和砜，按此方法，可得到帶有不同R3取代基的結(jié)構(gòu)式I的化合物。如下給出的具體實(shí)例用來(lái)說(shuō)明一般原理，并不構(gòu)成對(duì)R3取代基范圍的限定。
中間體方案3 中間體方案4 中間體方案5 中間體方案6
中間體方案7 中間體方案8 中間體方案9 中間體方案10 提供如下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 3-(4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮雜環(huán)辛四烯(1-C) 步驟A將4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-A)(0.500g，2.23mmol)在DMF(7.4mL)中的磁性攪拌的0.3M溶液中加入TFFH(氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰銨六氟磷酸鹽，589mg，2.23mmol)。混合物攪拌5分鐘，隨后加入三乙胺(0.626mL，2.0eq)，再加入肼(0.135mL，1.25eq)。反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，隨后用LCMS分析顯示反應(yīng)完成。此溶液無(wú)需純化直接用于下一步驟。
步驟B向0.700mL的4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼在DMF中的0.3M溶液(粗，如上述步驟A制備)中加入8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫氮雜辛四烯(29.6mg，1eq)，反應(yīng)物在130℃加熱過(guò)夜。隨后減壓除去溶劑，殘余物在C-18逆相(梯度90％水至100％乙腈，0.1％TFA)上進(jìn)行色譜法。含有化合物餾分用LC MS測(cè)定，加入200mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物由苯凍干得到3-(4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮雜環(huán)辛四烯(1-C)；MS(ESI+)＝300.3(M+1)
1HNMR(600MHz，CDCl3)δ0.89ppm(3H，t，J＝7.3Hz)，1.12(2H，m)，1.22(4H，m)，1.30(2H，quint，7.3Hz)，1.40(2H，m)，1.49(8H，m)，1.85(4H，m)，2.01(6H，m)，2.90(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)。
實(shí)施例2 3，4-二環(huán)丙基-5-(4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-B) 步驟A向環(huán)丙烷羧酸(1.00g，11.6mmol)和環(huán)丙基胺(0.995g，1.5eq)在8mL二氯甲烷中的磁性攪拌溶液中加入DMAP(4-二甲基氨基吡啶，2.13g，1.5eq)和EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，3.34g，1.5eq)。反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后用50mL二氯甲烷稀釋，用0.5N含水HCl洗滌兩次，隨后用水、飽和含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌。減壓除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到N-環(huán)丙基環(huán)丙烷碳酰胺(2-A)。
步驟B向N-環(huán)丙基環(huán)丙烷碳酰胺(2-A)(26mg，0.210mmol)在0.50ml甲苯中的溶液中加入甲基三氟甲磺酸酯(1.45mg，1eq)，反應(yīng)物在100℃加熱5-7分鐘直至所有酰胺進(jìn)入溶液。向此粗溶液中加入0.740mL的4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼在DMF中的0.3M溶液(1.1eq，粗，如上述步驟A制備)，然后加入三乙胺(0.059mL，2eq)，混合物在130℃加熱4小時(shí)。隨后減壓除去溶劑，殘余物在C-18逆相上(梯度90％水至100％乙腈，0.1％ TFA)進(jìn)行色譜法。含有化合物餾分用LCMS測(cè)定，加入200mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物由苯凍干得到3，4-二環(huán)丙基-5-(4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-B)；MS(ESI+)＝328.3(M+1)。
實(shí)施例3 3-(4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-5，97，11-二亞甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]偶氮寧 步驟A向4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一烷-5-酮3-A(1.00g，6.05mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入甲基三氟甲磺酸酯(2.98g，3eq)，反應(yīng)物加熱回流20分鐘，隨后減壓除去所有揮發(fā)物質(zhì)得到粗5-甲氧基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-4-烯3-B，它無(wú)需進(jìn)一步提純，用于下一步驟。
步驟B向1.86mL的4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼1-B在DMF(如實(shí)施例1中所述制備)中的0.3M溶液中加入100mg(0.559mmol)粗5-甲氧基-4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳-4-烯3-B，反應(yīng)物在密封管中在120℃下加熱14小時(shí)。隨后減壓除去溶劑，殘余物在C-18逆相(梯度90％水至100％乙腈0.1％TFA)上進(jìn)行色譜法。含有化合物的餾分用LCMS檢測(cè)，加入到200mL二氯甲烷中，用飽和含水碳酸氫鈉提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物由苯凍干得到3-(4-戊基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氫-5H-5，97，11-二亞甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]偶氮寧(3-C)；MS(ESI+)＝368.5(M+1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.9ppm(3H，t，J＝6.6Hz)，1.13(2H，m)，1.23(4H，m)，1，31(2H，m)，1.49(6H，m)，1.83(6H，m)，1.98(8H，m)，2.08(2H，m)，2.20(2H，m)，3.55(1H，m)，4.77(1H，m)實(shí)施例4-47根據(jù)類似于如上所述的方法，同樣制備如下式II化合物

此外，根據(jù)類似于如上所述的方法，同樣制備如下式III化合物
藥物制劑實(shí)施例作為本發(fā)明化合物口服組合物的具體實(shí)施方案，用50mg實(shí)施例1的化合物與足夠細(xì)粉碎的乳糖配制以得到總量580-590mg，以填充O型硬明膠膠囊。
雖然本發(fā)明參考其具體實(shí)施方案作了描述和說(shuō)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可進(jìn)行各種變化、改性和替代而不違背本發(fā)明的精神和范圍。例如，由于對(duì)具體癥狀所治療的人的響應(yīng)程度的變化而導(dǎo)致可采用除本文如上提供的優(yōu)選劑量外的有效劑量。同樣，所觀察的藥理學(xué)響應(yīng)會(huì)根據(jù)和基于所選擇的特定活性化合物或是否存在藥物載體以及制劑和類型和所采用的給藥方式變化，結(jié)果，該預(yù)期的變化或差異被本發(fā)明的目的和實(shí)踐所預(yù)期。因此，本發(fā)明不僅限于如下權(quán)利要求的范圍，權(quán)利要求被解釋得到寬泛是合理的。
權(quán)利要求
1.式I化合物 以及可藥用的鹽和溶劑化物；其中每個(gè)p分別是0、1或2；每個(gè)n分別是0、1或2；X選自單鍵、O、S(O)p、NR6、 R1和R2分別選自C1-8烷基、C2-6烯基和(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基，其中烷基、烯基和環(huán)烷基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自R8或氧代的取代基取代；或R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合7-11-元非芳香雜環(huán)，它任選與苯并環(huán)系稠合，并任選含有選自O(shè)、S和N的附加雜原子；或R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合4-氮雜三環(huán)[4.3.1.13，8]十一碳烷環(huán)；所述稠合環(huán)系是未取代的或被1-3個(gè)選自H、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；每個(gè)R4分別選自H、鹵素、羥基、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R3選自H、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-雜環(huán)基；其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自R5的取代基取代；和烷基、烯基和環(huán)烷基是未取代或被1-5個(gè)分別選自R8和氧代的基團(tuán)取代；R5和R8分別選自H、甲?；?、C1-6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基、(CH2)n-雜環(huán)基、(CH2)n-C3-7環(huán)烷基、鹵素、OR7、(CH2)nN(R7)2、氰基、(CH2)nCO2R7、NO2、(CH2)nNR7SO2R6、(CH2)nSO2N(R7)2、(CH2)nS(O)pR6、(CH2)nSO2OR7、(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、(CH2)nC(O)N(R7)2、(CH2)nNR6C(O)R6、(CH2)nNR6CO2R7、O(CH2)nC(O)N(R7)2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCHCF2和OCH2CF3；其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷氧基的取代基取代；或兩個(gè)R5取代基和與它們相連的原子一起形成任選含有1-2個(gè)分別選自O(shè)、S和N的雜原子的5-8元環(huán)；和其中在R5和R8中任何亞甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2個(gè)分別選自鹵素、羥基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；或在同一亞甲基(CH2)碳原子上的兩個(gè)取代基和與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；每個(gè)R6分別選自C1-8烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-雜芳基和(CH2)n-C3-7環(huán)烷基；其中烷基和環(huán)烷基是未取代的或被1-5個(gè)分別選自鹵素、氧代、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羥基和氨基的取代基取代；和芳基和雜芳基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自氰基、鹵素、羥基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或兩個(gè)R6基團(tuán)和與它們相連的原子一起形成任選含有選自O(shè)、S和NC0-4烷基的附加雜原子的5-8元單-或雙環(huán)環(huán)系；和每個(gè)R7是H或R6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合7-9元非芳香雜環(huán)，其是未取代的或被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4是H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2和與它們相連的原子一起形成稠合8元非芳香雜環(huán)，其是未取代的或被1-3個(gè)分別選自鹵素、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4是H。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C2-5烷基或(CH)n環(huán)丙基，其中烷基和環(huán)丙基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是環(huán)丙基、C1-3烷基或C2-3烯基，其中烷基和環(huán)丙基是未取代的或被1-3個(gè)分別選自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4是氫。
9.結(jié)構(gòu)式II的權(quán)利要求1的化合物，其選自如下 結(jié)構(gòu)式III的權(quán)利要求1的化合物，其選自如下
10.化合物，其選自如下 和 或其可藥用的鹽或溶劑化物。
11.藥物組合物，其含有與可藥用的載體結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
12.在需要治療的哺乳動(dòng)物患者中治療非胰島素依賴型糖尿病的方法，其包括向患者給藥治療糖尿病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.在需要治療的哺乳動(dòng)物患者中治療肥胖的方法，其包括向患者給藥治療肥胖有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
14.在需要治療的哺乳動(dòng)物患者中治療綜合癥X的方法，其包括向患者給藥治療綜合癥X有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
15.在需要治療的哺乳動(dòng)物患者中治療動(dòng)脈硬化的方法，其包括向患者給藥治療綜合癥X有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式Ⅰ的三唑衍生物，它是11－β－羥基類固醇脫氫酶－1的選擇性抑制劑，化合物用于治療糖尿病，例如非胰島素依賴的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)、高血糖癥、肥胖、耐胰島素、脂血異常、高脂血癥、高血壓、代謝綜合癥和其它與NIDDM有關(guān)的綜合癥。
文檔編號(hào)C07D413/08GK1795181SQ200480014216
公開(kāi)日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2004年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月29日
發(fā)明者S·T·沃德?tīng)? G·M·桑托雷利, M·M·馬萊蒂克, A·H·利曼, 顧新, D·W·格拉哈姆, J·M·巴爾科維克, S·D·阿斯特 申請(qǐng)人:麥克公司