專(zhuān)利名稱(chēng)：代謝型谷氨酸受體－5的二芳基取代三唑調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及三唑化合物，這些三唑化合物被下述基團(tuán)取代i)一個(gè)雜芳基環(huán)，ii)另一個(gè)雜芳基環(huán)或芳基環(huán)，其中這些環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)被另一個(gè)環(huán)進(jìn)一步取代。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及被下述基團(tuán)直接取代或通過(guò)橋取代的三唑化合物i)含有與雜芳基連接點(diǎn)相鄰的N的雜芳基部分；ii)另一個(gè)雜芳基環(huán)或芳基環(huán)，其中這些環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)被另一個(gè)環(huán)進(jìn)一步取代，這些化合物是代謝型谷氨酸受體-亞型5(“mGluR5”)的調(diào)節(jié)劑，用于治療例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙、雙相性精神障礙和晝夜節(jié)律障礙等精神障礙和心境障礙，也用于治療疼痛、帕金森病(Parkinson′s disease)、認(rèn)知功能障礙、癲癇、藥癮、藥物濫用、藥物戒斷綜合征(drug withdrawal)、肥胖癥和其它疾病。
相關(guān)背景哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸分子，該分子能與神經(jīng)元結(jié)合，從而激活細(xì)胞表面受體。這些表面受體或以離子型谷氨酸受體為特征，或以代謝型谷氨酸受體為特征。代謝型谷氨酸受體(“mGluR”)為G蛋白偶聯(lián)受體，當(dāng)與谷氨酸結(jié)合時(shí)能激活胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)。mGluR的激活可導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)。特別是mGluR1和mGluR5激活磷脂酶C，從而使胞內(nèi)鈣活動(dòng)化。
對(duì)代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的調(diào)節(jié)可用于治療影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病(參見(jiàn)例如W.P.J.M Spooren等，Trends Pharmacol.Sci.，22331-337(2001)及其中引用的參考文獻(xiàn))。例如，最新的證據(jù)證實(shí)，mGluR5參與傷害感受過(guò)程，并且用mGluR5選擇性化合物調(diào)節(jié)mGluR5可用于治療各種疼痛狀態(tài)，包括急性疼痛、持續(xù)性疼痛和慢性疼痛[K Walker等，Neuropharmacology，401-9(2001)；F.Bordi，A.Ugolini Brain Res.，871223-233(2001)]、炎性疼痛[K Walker等，Neuropharmacology，4010-19(2001)；Bhave等，Nature Neurosci.4417-423(2001)]和神經(jīng)病性疼痛[Dogrul等，Neurosci.Lett.292115-118(2000)]。
進(jìn)一步的證據(jù)支持應(yīng)用mGluR5調(diào)節(jié)劑來(lái)治療精神障礙和神經(jīng)障礙。例如，在包括焦慮癥和抑郁癥在內(nèi)的心境障礙的動(dòng)物模型中，mGluR5選擇性化合物，例如2-甲基-6-(苯乙炔)-吡啶(“MPEP”)是有效的[W.P.J.M Spooren等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2951267-1275(2000)；E.Tatarczynska等，Brit.J.Pharmacol.，.1321423-1430(2001)；A.Klodzynska等，Pol.J.Pharmacol.，1321423-1430(2001)]。人類(lèi)基因表達(dá)數(shù)據(jù)表明，對(duì)mGluR5的調(diào)節(jié)可用于治療精神分裂癥[T.Ohnuma等，Mol.Brain.Res.，56207-217(1998)；出處同上，Mol.Brain.Res.，8524-31(2000)]。研究還表明，在治療例如帕金森病等運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)mGluR5的作用以及mGluR5調(diào)節(jié)化合物的潛在效用[W.P.J.MSpooren等，Europ.J.Pharmacol.406.403-410(2000)；H.Awad等，J.Neurosci.207871-7879(2000)；K.Ossawa等，Neuropharmacol.41413-420(2001)]。其它研究支持mGluR5調(diào)節(jié)在治療以下疾病中的作用認(rèn)知功能障礙[G.Riedel等，Neuropharmacol.391943-1951(2000)]、癲癇[A.Chapman等，Neuropharmacol.391567-1574(2000)]和神經(jīng)保護(hù)癥[V.Bruno等，Neuropharmacol.392223-2230(2000)]。mGluR5敲除小鼠和MPEP的研究也提示，對(duì)這些受體的調(diào)節(jié)可用于治療藥癮、藥物濫用和藥物戒斷綜合征[C.Chiamulera等，NatureNeurosci.4873-874(2001)]。
國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO 01/12627和WO 99/26927描述了雜多環(huán)化合物及其作為代謝型谷氨酸受體拮抗劑的用途。
S.Kamiya等，Chem.Pharm.Bull.，38(12)3226-3229(1990)描述了1-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基-5-羥基-三唑和1-苯基-3-吡啶基-5-羥基-三唑。
美國(guó)專(zhuān)利第3,647,809號(hào)描述了吡啶基-1，2，4-噁二唑衍生物。美國(guó)專(zhuān)利第4,022,901號(hào)描述了3-吡啶基-5-異硫氰基苯基噁二唑。國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO 98/17652描述了噁二唑，WO 97/03967描述了各種取代芳族化合物，WO 94/22846描述了各種雜環(huán)化合物。
許多研究人員描述了有效用于許多治療用途中的包括環(huán)狀系統(tǒng)的化合物。例如，國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO 98/25883描述了作為鈣蛋白酶抑制劑的酮苯甲酰胺；歐洲專(zhuān)利公布號(hào)EP 811610和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了取代苯甲酰胍鈉通道阻斷劑；美國(guó)專(zhuān)利第5,736,297號(hào)描述了用作光敏組合物的環(huán)狀系統(tǒng)。
然而，仍然需要在治療上以最小副作用抑制mGluR5的新型化合物和新型組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的由下式(I)表示的三唑化合物 (其中A、A1、A2、A3、A4、A5、B、R11、W、X、Y和Z如本文中所定義)其中三唑被下述基團(tuán)直接取代或通過(guò)橋取代i)含有與雜芳基連接點(diǎn)相鄰的N的雜芳基部分；ii)另一個(gè)雜芳基環(huán)或芳基環(huán)，其中這些環(huán)中的至少一個(gè)環(huán)被另一個(gè)環(huán)進(jìn)一步取代，這些化合物是代謝型谷氨酸受體-亞型5調(diào)節(jié)劑，用于治療例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、雙相性精神障礙及驚恐障礙等精神障礙和心境障礙，還用于治療疼痛、帕金森病、認(rèn)知功能障礙、癲癇、晝夜節(jié)律障礙和睡眠障礙——例如倒班誘發(fā)的睡眠障礙和時(shí)差綜合征、藥癮、藥物濫用、藥物戒斷綜合征、肥胖癥和其它疾病。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，所述組合物包含有效量的新的被雜芳基部分取代的三唑化合物以及藥物可接受的載體。
本發(fā)明還提供治療例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙、雙相性精神障礙以及晝夜節(jié)律障礙和睡眠障礙等精神障礙和心境障礙的方法，以及治療疼痛、帕金森病、認(rèn)知功能障礙、癲癇、肥胖癥、藥癮、藥物濫用和藥物戒斷綜合征的方法，所述方法包括給予有效量的新的被雜芳基部分取代的三唑化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由下式(I)表示 其中X和Y各自獨(dú)立地為芳基或雜芳基，其中X和Y中的至少一個(gè)為含有分別與A或B的連接位置相鄰的N的雜芳基；A1、A2、A3、A4和A5中的三個(gè)為N，其余的為C，而且A1和A4其一必為N，但A1和A4不同時(shí)為N；W為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；X任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R4為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；A為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；Y任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R8為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；B為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；Z為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)；任何烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素取代基取代；任何N可以為N-氧化物；和W和Z之一任選不存在。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由式(I)表示，其中A1、A2、A3、A4和A5中的三個(gè)為N，其余的為C，而且A1和A4其一必為N，但A1和A4不同時(shí)為N；W為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；X為任選被1-4個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的2-吡啶基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；
R4為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR1SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；Y為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR1SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；
R9和R10各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；Z為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0- 4烷基)(C0-4烷基)；任何烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素取代基取代；任何N可以為N-氧化物；和W和Z之一任選不存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由式(I)表示，其中A1、A2、A3、A4和A5中的三個(gè)為N，其余的為C，而且A1和A4其一必為N，但A1和A4不同時(shí)為N；W為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；X為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR1SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；Y為任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的苯基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；
R5、R6和R7各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR1SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；Z為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0- 4烷基)(C0-4烷基)；任何烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素取代基取代；任何N可以為N-氧化物；和W和Z之一任選不存在。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由式(I)表示，其中
A1、A2、A3、A4和A5中的三個(gè)為N，其余的為C，而且A1和A4其一必為N，但A1和A4不同時(shí)為N；W為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；X為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)取代的芳基或雜芳基氫、鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R4為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；A為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR1SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；Y為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；R8為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；B為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR1SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；Z為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的-C0-6烷基雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0- 4烷基)(C0-4烷基)；任何烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素取代基取代；任何N可以為N-氧化物；和W和Z之一任選不存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由式(I)表示，其中X為任選被1-4個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的2-吡啶基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；和Y為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由式(I)表示，其中X為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；和Y為任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的苯基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽由式(I)表示，其中X為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；Y為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的芳基或雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；和Z為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的-C0-6烷基雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0- 4烷基)(C0-4烷基)。
本文所用的“烷基”以及其它具有前綴“烷(alk)”的基團(tuán)例如烷氧基、烷酰基、烯基、炔基等等，是指可以是直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等?！跋┗薄ⅰ叭不焙推渌?lèi)似術(shù)語(yǔ)包括含有至少一個(gè)不飽和C-C鍵的碳鏈。
術(shù)語(yǔ)“基團(tuán)”和“取代基”在本申請(qǐng)中可互換使用。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指不含雜原子的碳環(huán)，并且包括單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)的飽和碳環(huán)以及稠環(huán)系。該稠環(huán)系可以包括一個(gè)部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯環(huán)，以形成稠環(huán)系，例如苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烷基包括如螺稠環(huán)系一類(lèi)的稠環(huán)系。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、萘烷、金剛烷、茚滿(mǎn)基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫化萘等。同樣，“環(huán)烯基”是指不含雜原子但含有至少一個(gè)非芳族C-C雙鍵的碳環(huán)，并且包括單環(huán)、二環(huán)及三環(huán)的部分飽和碳環(huán)，以及苯并稠合環(huán)烯烴。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)己烯基、茚基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳族取代基，為單環(huán)或稠合多環(huán)。如果由多環(huán)構(gòu)成，則至少一個(gè)組成環(huán)為芳族環(huán)。優(yōu)選的芳基取代基為苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”除非另有說(shuō)明，否則包括通過(guò)短的C1-2長(zhǎng)度與氧連接原子相連的環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1個(gè)或零個(gè)碳原子的烷基。零個(gè)碳原子的烷基當(dāng)烷基為端基時(shí)為氫原子取代基，而當(dāng)烷基為橋連基時(shí)則為化學(xué)鍵。
術(shù)語(yǔ)“雜”除非另有說(shuō)明，否則包括一個(gè)或多個(gè)O、S或N原子。例如，雜環(huán)烷基和雜芳基包括環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)O、S或N原子的環(huán)系，包含此類(lèi)原子的混合原子。雜原子置換環(huán)碳原子。因此，例如雜環(huán)C5烷基為含有4個(gè)碳原子至零個(gè)碳原子的5元環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代嗎啉基。
術(shù)語(yǔ)“雜C0-4烷基”是指含有3、2、1個(gè)碳原子或零個(gè)碳原子的雜烷基。然而，必需存在至少一個(gè)雜原子。因此，作為實(shí)例，不含碳原子但含一個(gè)N原子的雜C0-4烷基，如是橋連基則為-NH-，如是端基則為-NH2。對(duì)于O或S雜原子，類(lèi)似的橋連基或端基也是明確的。
術(shù)語(yǔ)“胺”除非另有說(shuō)明，否則包括被C0-6烷基取代的伯胺、仲胺和叔胺。
術(shù)語(yǔ)“羰基”除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)羰基為端基時(shí)包括C0-6烷基取代基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
術(shù)語(yǔ)“任選取代”是指既包括取代也包括未取代。因此，例如任選取代芳基可表示五氟苯環(huán)或苯環(huán)。此外，任選取代多個(gè)部分，例如烷基芳基，是指烷基和芳基均為任選取代的。如果多個(gè)部分中只有一個(gè)為任選取代的，則應(yīng)當(dāng)具體說(shuō)明，例如烷基芳基，其中芳基被鹵素或羥基任選取代。
本文描述的化合物包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，因此可產(chǎn)生順/反異構(gòu)體以及其它構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。
本文描述的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此可產(chǎn)生非對(duì)映體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對(duì)映體以及它們的外消旋混合物、它們的基本純的拆分對(duì)映體、所有可能的幾何異構(gòu)體及其藥物可接受的鹽。上式I在某些位置上并未給出確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I所有的立體異構(gòu)體及其藥物可接受的鹽。此外，還包括了立體異構(gòu)體的混合物以及分離的具體立體異構(gòu)體。在用于制備此類(lèi)化合物的合成過(guò)程中，或者在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)的過(guò)程中，這些過(guò)程的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的鹽”是指由藥物可接受的無(wú)毒堿或無(wú)毒酸制備的鹽。如果本發(fā)明的化合物呈酸性，則其相應(yīng)的鹽可以方便地由藥物可接受的無(wú)毒堿(包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿)制備。衍生自此類(lèi)無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(銅鹽和亞銅鹽)、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽(三價(jià)錳鹽和錳鹽)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。衍生自藥物可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，還有環(huán)胺鹽和取代胺鹽，例如天然存在的取代胺鹽和合成的取代胺鹽。可形成鹽的其它藥物可接受的有機(jī)無(wú)毒堿包括離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴(lài)氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如果本發(fā)明的化合物呈堿性，其相應(yīng)的鹽可以方便地從藥物可接受的無(wú)毒酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備。此類(lèi)酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的由式I表示的化合物(或其藥物可接受的鹽)、藥物可接受的載體以及任選其它的治療成分或者輔料。該附加治療成分包括例如i)阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(“NSAID”)，ix)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑，x)多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，xi)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(“SSNRI”)，xii)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，xiv)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xv)L-DOPA，xvi)丁螺環(huán)酮，xvii)鋰鹽，xviii)丙戊酸鹽，ixx)加巴噴丁(neurontin，gabapentin)，xx)奧氮平，xxi)包括尼古丁在內(nèi)的煙堿激動(dòng)劑或拮抗劑，xxii)毒蕈堿激動(dòng)劑或拮抗劑，xxiii)海洛因替代藥例如美沙酮、左旋-α-醋美沙朵、丁丙諾啡和納曲酮，xxiv)戒酒硫和阿坎酸。所述組合物包含適用于口服、直腸、局部和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是任何情況下，活性成分給藥的最合適的途徑將取決于具體的宿主以及病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。所述藥物組合物可以呈方便的單位劑型，并且可以用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。
含有式I化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑可適用于局部使用。對(duì)于本發(fā)明，局部使用的范圍內(nèi)還包括漱口劑和含漱劑。
劑量水平為約0.01mg/kg體重/天至約140mg/kg體重/天，可用于治療例如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙、雙相性精神障礙和晝夜節(jié)律障礙等精神障礙和心境障礙，以及可用于治療對(duì)mGluR5抑制有反應(yīng)的疼痛，或者劑量水平為每患者每天約0.5mg至約7g。例如，精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和驚恐障礙可以通過(guò)按每千克體重每天給予約0.01mg至75mg所述化合物或者每患者每天給予約0.5mg至約3.5g所述化合物進(jìn)行有效治療。疼痛可以通過(guò)按每千克體重每天給予約0.01mg至125mg所述化合物或者每患者每天給予約0.5mg至約5.5g進(jìn)行有效治療。此外，人們知道，本發(fā)明的mGluR5抑制化合物可以按預(yù)防有效劑量水平給予，以預(yù)防上述病癥。
與載體材料聯(lián)用制備單劑型的活性成分用量將隨待治療宿主和具體的給藥方式而變化。例如，人體口服給藥用制劑可方便地含有約0.5mg至約5g的活性劑，并且與適量的載體材料混合在一起，該載體材料的用量可占總組合物的約5％至約95％。單位劑型一般含有約1mg至約1000mg的活性成分，典型地為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，人們知道，任何具體患者的準(zhǔn)確劑量水平將取決于各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、藥物組合及所治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。
在實(shí)踐中，可以根據(jù)常規(guī)制藥技術(shù)，將本發(fā)明由式I表示的化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分與藥用載體混合制成均勻混合物。載體可以為各種不同的形式，這取決于給藥所需的制劑形式，例如口服或胃腸外(包括靜脈內(nèi))。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以是適合于口服給藥的獨(dú)立單位，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，其分別含有預(yù)定量的活性成分。此外，該組合物還可以為散劑、顆粒劑、溶液劑、水性液體混懸劑、非水性液體混懸劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑的形式。除上述普通劑型外，由式I表示的化合物或其藥物可接受的鹽也可通過(guò)控釋方式和/或遞藥裝置進(jìn)行給藥。所述組合物可以通過(guò)任何藥學(xué)方法制備。一般而言，這些方法包括將活性成分與由一種或多種必需成分所組成的載體混合的步驟。一般而言，通過(guò)將活性成分與液體載體或微細(xì)固體載體或它們兩者混合均勻而制備所述組合物。然后，產(chǎn)品可方便地制成所需的外觀形狀。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥物可接受的載體和式I的化合物或其藥物可接受的鹽。所述藥物組合物中還可以包含式I化合物或其藥物可接受的鹽以及一種或多種其它治療活性化合物。
所用的藥用載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例包括糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何方便的藥物介質(zhì)。例如水、乙二醇、油、乙醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等，來(lái)制備口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑等；而例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等載體，可用于制備口服固體制劑，例如散劑、膠囊劑和片劑等。使用固體藥用載體的片劑和膠囊劑由于易于給藥，所以是優(yōu)選的口服劑量單位。片劑可任選用標(biāo)準(zhǔn)水成技術(shù)包衣或非水成技術(shù)包衣。
可通過(guò)任選與一種或多種助劑或輔料一起壓制或模制而制備含有本發(fā)明組合物的片劑。以自由流動(dòng)形式存在的活性成分例如粉末或顆粒等，任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑等混合后，在合適的機(jī)器中通過(guò)壓縮制成壓制片劑。經(jīng)惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉狀化合物的混合物，在合適的機(jī)器中通過(guò)壓模制成模制片劑。每一片劑優(yōu)選含有約0.1mg至約500mg的活性成分，每粒扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選含有約0.1mg至約500mg的活性成分。因此，片劑、扁囊劑或膠囊劑可方便地含有0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg的活性成分，口服每日1次、2次或3次，片劑每次1片或2片，或者扁囊劑或膠囊劑每次1?；?粒。
適于胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物可將活性化合物溶于水中制成溶液劑或混懸劑?？砂线m的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可用甘油、液態(tài)聚乙二醇和其油中的混合物中制備分散劑。另外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長(zhǎng)。
適于注射用的本發(fā)明藥物組合物包含無(wú)菌含水溶液劑或分散劑。此外，該組合物可為無(wú)菌粉針劑的形式，臨用前制成無(wú)菌注射液或無(wú)菌注射用分散液。在所有情況下，最終的注射形式必須是無(wú)菌的，并且必須是流體，從而存在易注射性。所述藥物組合物必須在生產(chǎn)和貯藏條件下穩(wěn)定，并且最好應(yīng)當(dāng)防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、植物油及它們的合適混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可為適于局部使用的劑型，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉等。此外，該組合物可為適用于透皮裝置的形式?？梢允褂帽景l(fā)明中由式I表示的化合物或其藥物可接受的鹽，通過(guò)常規(guī)的加工方法制備這些制劑。例如，乳膏劑或軟膏劑可如下制備通過(guò)將親水物料和水與約5％(重量)至約10％(重量)的化合物混合在一起，制備所需稠度的乳膏劑或軟膏劑。
本發(fā)明的藥物組合物可為適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優(yōu)選混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域常用的其它材料?？赏ㄟ^(guò)先將組合物與軟化載體或熔化載體混合，然后經(jīng)冷卻，并在模具中成形方便地制成栓劑。
除了前述載體成分之外，上述的藥物制劑可以包括一種或多種合適的附加載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，還可以包括其它輔料以提供與接受者血液等滲的制劑。含有式I化合物或其藥物可接受的鹽的組合物，也可制成粉劑或液體濃縮形式。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物和藥物組合物表現(xiàn)出作為mGluR5抑制劑的生物活性。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是通過(guò)給予有效量的本發(fā)明化合物，治療哺乳動(dòng)物的精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、驚恐障礙、雙相性精神障礙、晝夜節(jié)律障礙和睡眠障礙、疼痛、帕金森病、認(rèn)知功能障礙、癲癇、藥癮、藥物濫用和藥物戒斷綜合征等疾病，所述疾病通過(guò)抑制mGluR5得到改善。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括人類(lèi)以及其它動(dòng)物，例如狗、貓、馬、豬和牛。因此，人們知道，對(duì)人除外的哺乳動(dòng)物的治療就是對(duì)與那些上述人所患疾病的實(shí)例在臨床上相關(guān)的疾病的治療。
另外，如上所述，本發(fā)明的化合物可與其它治療化合物聯(lián)合使用。具體地說(shuō)，本發(fā)明的mGluR5抑制化合物可與下述化合物有利地聯(lián)合使用i)阿片激動(dòng)劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動(dòng)劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動(dòng)劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(“NSAID”)，ix)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑，x)多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，xi)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(“SSRI”)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(“SSNRI”)，xii)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，xiii)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xiv)L-DOPA，xv)丁螺環(huán)酮，xvi)鋰鹽，xvii)丙戊酸鹽，xviii)加巴噴丁，xix)奧氮平，xx)包括尼古丁在內(nèi)的煙堿激動(dòng)劑或拮抗劑，xxi)毒蕈堿激動(dòng)劑或拮抗劑，xxii)海洛因替代藥例如美沙酮、左旋-α-醋美沙朵、丁丙諾啡和納曲酮，和xxiii)戒酒硫和阿坎酸。
本文所用的縮寫(xiě)詞的含義見(jiàn)下表。下表未列舉的縮寫(xiě)詞的含義與常用含義相同，除非另有說(shuō)明。

烷基縮寫(xiě)詞
證明生物活性的試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的化合物抗小鼠成纖維細(xì)胞Ltk-細(xì)胞(hmGluR5a/L38-20細(xì)胞系)中穩(wěn)定表達(dá)的hmGluR5a受體進(jìn)行了測(cè)試，使用Ca++敏感性熒光染料fura-2測(cè)量的[Ca++]i變化來(lái)測(cè)定活性。用穩(wěn)定表達(dá)hmGluR5a的小鼠成纖維細(xì)胞Ltk-細(xì)胞(LM5a細(xì)胞系)進(jìn)行InsP試驗(yàn)?？梢允褂脟?guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO 0116121中描述的測(cè)定法。
鈣流出試驗(yàn)對(duì)化合物抗小鼠成纖維細(xì)胞Ltk-細(xì)胞(hmGluR5a/L38細(xì)胞系)中穩(wěn)定表達(dá)的hmGluR5a受體的活性進(jìn)行了檢測(cè)。一般參見(jiàn)Daggett等，Neuropharmacology 34871-886(1995)。使用鈣敏感性熒光染料fura-2測(cè)量的胞內(nèi)鈣([Ca2+]i)變化測(cè)定受體活性。將hmGluR5a/L38-20細(xì)胞接種到96孔板中，加入3μM fura-2，孵育1小時(shí)。洗去細(xì)胞中的未摻入染料，將細(xì)胞板移至96管熒光計(jì)(SIBIA-SAIC，La Jolla，CA)下，該熒光計(jì)與全自動(dòng)板操作系統(tǒng)和液體傳送系統(tǒng)連成一體。用帶有濾光器的氙源在350nm和385nm下激發(fā)細(xì)胞。通過(guò)分色鏡和510nm干涉濾光片采集樣品的發(fā)射光并使其直接射入冷卻了的CCD相機(jī)(Princeton Instruments)中。大約每1秒抓拍圖像對(duì)，背景扣除后繪出比例圖像。經(jīng)20秒的基礎(chǔ)讀數(shù)后，向各孔中加入EC80濃度的谷氨酸(10μM)，并對(duì)反應(yīng)再進(jìn)行60秒做出評(píng)價(jià)。將篩選化合物存在時(shí)谷氨酸引起的([Ca2+]i)增加與僅有谷氨酸時(shí)的反應(yīng)(陽(yáng)性對(duì)照)進(jìn)行比較。
磷脂酰肌醇水解(PI)試驗(yàn)用Berridge等描述的方法[Berridge等，Biochem.J.206587-5950(1982)；和Nakajima等，J.Biol.Chem.2672437-2442(1992)]略作修改進(jìn)行肌醇磷酸試驗(yàn)。將表達(dá)hmGluR5的小鼠成纖維細(xì)胞Ltk細(xì)胞(hmGluR5/L38-20細(xì)胞)接種到24孔板中，其密度為8×105細(xì)胞/孔。向各孔中加入1μCi[3H]-肌醇(Amersham PT6-271；Arlington Heights，Ill.；比活＝17.7Ci/mmol)，于37℃孵育16小時(shí)。用0.5ml標(biāo)準(zhǔn)Hepes緩沖鹽緩沖液(HBS125mM NaCl、5mM KCl、0.62mM MgSO4、1.8mMCaCl2、20mM HEPES、6mM葡萄糖，pH至7.4)洗滌細(xì)胞兩次，孵育45分鐘。細(xì)胞用含10mM LiCl的HBS洗滌，然后向每孔中加入400μL緩沖液。細(xì)胞于37℃孵育20分鐘。為了進(jìn)行試驗(yàn)，加入50μL本發(fā)明實(shí)際使用的10X化合物(用HBS/LiCl(100mM)制備)并孵育10分鐘。通過(guò)加入10μM谷氨酸激活細(xì)胞，將各板于37℃放置1小時(shí)。向各孔中加入1ml用冰冷卻的甲醇結(jié)束孵育。為了分離肌醇磷酸(IP)，從各孔中刮出細(xì)胞，將其放入已編號(hào)的玻璃試管中。每支試管加入1ml氯仿，將試管混合，通過(guò)離心分離各相。經(jīng)Dowex陰離子交換柱(AG1-X8 100-200目甲酸型)分離出IP。將上面的水層(750μL)加入到Dowex柱中，柱子用3ml蒸餾水進(jìn)行洗脫。棄洗脫液，再用10ml 60mM甲酸銨/5mM硼砂洗柱，同樣棄掉洗脫液。最后，柱子用4ml 800mM甲酸銨/0.1M甲酸洗脫，樣品收集在閃爍小瓶中。每個(gè)小瓶中加入閃爍液，搖動(dòng)閃爍小瓶，2小時(shí)后用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。將用某些示例性化合物處理的細(xì)胞中的磷脂酰肌醇水解與用僅有激動(dòng)劑而無(wú)化合物處理的細(xì)胞中的磷脂酰肌醇水解進(jìn)行比較。
本中請(qǐng)的化合物具有mGluR5抑制活性，在鈣流出試驗(yàn)中，其IC50值小于10μM，或者在PI試驗(yàn)中，其濃度為100μM時(shí)抑制＞50％。優(yōu)選本申請(qǐng)的化合物在鈣流出試驗(yàn)中IC50值應(yīng)當(dāng)小于1μM，而在PI試驗(yàn)中IC50值應(yīng)當(dāng)小于10μM。甚至更優(yōu)選本申請(qǐng)的化合物在鈣流出試驗(yàn)中IC50值應(yīng)當(dāng)小于100nM，而在PI試驗(yàn)中IC50值應(yīng)當(dāng)小于1μM。
實(shí)施例1-10具有mGluR5抑制活性，在鈣流出試驗(yàn)中，其IC50值為10μM或更好，和/或在PI試驗(yàn)中，其濃度為100μM時(shí)抑制＞50％。
下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案，決不是對(duì)本發(fā)明的限制。
除非另有說(shuō)明，否則實(shí)驗(yàn)程序在下列條件下進(jìn)行。所有操作都在室溫或者環(huán)境溫度下進(jìn)行，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。浴溫度達(dá)60℃時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(600-4000帕4.5-30mmHg)下進(jìn)行溶劑蒸發(fā)。反應(yīng)過(guò)程后使用薄層色譜(TLC)，給出的反應(yīng)時(shí)間僅用于說(shuō)明。熔點(diǎn)未經(jīng)校正，‘d’表示分解。給出的熔點(diǎn)是從按所描述的方法制備的材料中得到的。在某些制備中，多晶型現(xiàn)象可導(dǎo)致所分離的物質(zhì)具有不同的熔點(diǎn)。所有最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和純度由至少以下一種技術(shù)得到確證TLC、質(zhì)譜法、核磁共振(MR)波譜法或微量分析數(shù)據(jù)。報(bào)告結(jié)果時(shí)，收率僅用于說(shuō)明。報(bào)告結(jié)果時(shí)，NMR數(shù)據(jù)對(duì)于主要鑒定質(zhì)子為δ值形式，用相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之幾(ppm)表示，用指示溶劑在300MHz、400MHz或500MHz測(cè)定。信號(hào)波形所使用的常規(guī)縮寫(xiě)詞為s.單峰；d.雙峰；t.三重峰；m.多重峰；br.寬峰；等等。另外，“Ar”表示芳族信號(hào)?；瘜W(xué)符號(hào)為其常用含義，可以使用下列縮寫(xiě)詞v(體積)、w(重量)、b.p.(沸點(diǎn))、m.p.(熔點(diǎn))、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、eq(當(dāng)量)。
合成方法可以按照以下反應(yīng)方案中所示的下述方法，制備本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明提供新的雜芳基取代三唑化合物的制備方法。可用本領(lǐng)域眾所周知的合成化學(xué)技術(shù)(參見(jiàn)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Katritzky，A.R.和Rees，C.W.編著，Pergamon Press，Oxford，1984)，由本發(fā)明的雜芳基取代三唑(式(I))開(kāi)始，制備本發(fā)明的一些新的雜環(huán)化合物。
在方案1-10中，除非另有定義，否則取代基與式I的相同。因此，下述方案1中，X和Y的定義同上。根據(jù)上下文對(duì)式(I)取代基的描述或者得到式(I)取代基，取代基例如R1和R2都是清楚的。
方案1 因此，在方案1中，在0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)，目前優(yōu)選25℃，在合適的溶劑(例如EtOH、MeOH、iPrOH、H2O等)中，使含環(huán)系X的腈部分(用本領(lǐng)域眾所周知的合成化學(xué)技術(shù)制備)與水合肼反應(yīng)足夠時(shí)間(通常約12-18小時(shí))，得到取代氨基腙衍生物(參見(jiàn)例如Hage，R.等，J.Chem.Soc.Dalton Trans.1987，1389-1395)。然后，在合適的條件(例如熱HCO2H或加入催化量酸的原甲酸三烷基酯)下，使所得氨基腙環(huán)化，得到所示的單取代的1，2，4-三唑衍生物(參見(jiàn)Sugiyarto，J.H.等，Aust.J.Chem.1995，48，35-54和Beck，J.R.；Babbitt，G.E.；Lynch，M.P.J.Heterocyclic Chem.1988，25，1467-1470)。
如方案1所示，然后，可以使所得1，2，4-三唑與被W基團(tuán)取代的Y物質(zhì)偶聯(lián)。W可以是非金屬物質(zhì)，例如B(OR)2、BiLn等，可以用化學(xué)計(jì)量或催化量的金屬鹽例如Cu(OAc)2、CuI或CuOTf等促進(jìn)該反應(yīng)。通常，還存在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)，在合適的溶劑(例如DCM、THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中進(jìn)行該反應(yīng)。另外，可以用分子篩作為助催化劑(參見(jiàn)例如Fedorov，A.Y.；Finet，J-P.Tetrahedron Lett.1999，40，2747-2748)?；蛘?，W也可為鹵素或者能夠進(jìn)行金屬催化N-芳基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的其它官能團(tuán)。在此情況下，反應(yīng)混合物中也可以加入另外的助催化劑，例如1，10-菲咯啉和二亞芐基丙酮?？稍诃h(huán)境溫度或者加熱到約30℃至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物保持在合適的溫度下長(zhǎng)達(dá)約4小時(shí)至72小時(shí)，通常約18小時(shí)就足夠。該反應(yīng)的產(chǎn)物可以用溶劑萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化(參見(jiàn)例如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.1999，40，2657-2660)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，如果W為很好的芳基離去基團(tuán)，例如F，Y為缺電子基團(tuán)或者具有一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基(例如NO2、CN等)，可以在約60℃至約250℃的溫度范圍內(nèi)加熱條件下完成該偶聯(lián)反應(yīng)。通常，在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)存在下，在合適的溶劑例如DMSO、DMF、DMA H2O等中進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至約72小時(shí)，通常18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Russell，S.S.；Jahangir；Synth.Commun.1994，24，123-130)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可按下述方案2所示制備。
方案2 在方案2中，使用與方案1相同的合成化學(xué)，但此時(shí)腈官能團(tuán)與Y基團(tuán)相連，W與環(huán)系X鍵合。方案1及方案2的產(chǎn)物即雙取代1，2，4-三唑可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可按下述方案3所示制備。
方案3 因此，使3-溴-1，2，4-三唑(通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的合成化學(xué)制備(參見(jiàn)例如Bagal，L.I.等，Khim.Geterotsikl.Soedin.1970，6，1701-1703))與被W基團(tuán)取代的X物質(zhì)偶聯(lián)，得到鹵化1，2，4-三唑衍生物。W可以是非金屬物質(zhì)，例如B(OR)2、BiLn等，可以用化學(xué)計(jì)量的金屬鹽或催化量的金屬鹽例如Cu(OAc)2、CuI或CuOTf等促進(jìn)該反應(yīng)。通常，還存在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)，在合適的溶劑(例如DCM、THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中進(jìn)行該反應(yīng)。另外，可以用分子篩作為助催化劑(參見(jiàn)例如Fedorov，A.Y.；Finet，J-P.Tetrahedron Lett.1999，40，2747-2748)。
或者，W也可以是鹵素或者能夠進(jìn)行金屬催化的N-芳基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的其它官能團(tuán)，在此情況下，反應(yīng)混合物中還可加入另外的助催化劑，例如1，10-菲咯啉和二亞芐基丙酮。可在環(huán)境溫度或者加熱到約30℃至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物保持在合適的溫度下長(zhǎng)達(dá)約4小時(shí)至72小時(shí)，通常約18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.TetrahedronLett.1999，40，2657-2660)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，如果W為很好的芳基離去基團(tuán)，例如F，Y為缺電子基團(tuán)或者具有一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基(例如NO2、CN等)，可以在約60℃至約250℃的溫度范圍內(nèi)加熱條件下完成該偶聯(lián)反應(yīng)。通常，在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)存在下，在合適的溶劑例如DMSO、DMF、DMA H2O等中進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至約72小時(shí)，通常18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Russell，S.S.；Jahangir；Synth.Commun.1994，24，123-130)。該反應(yīng)的產(chǎn)物可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
接著，在金屬催化的交叉偶聯(lián)條件下，使方案3中制備的鹵化1，2，4-三唑衍生物與Y物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，其中E為能夠進(jìn)行金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的金屬或非金屬物質(zhì)，例如B(OR)2、Li、MgHal、SnR3、ZnHal、SiR3等。在合適的溶劑(例如THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中，可以用均相催化劑例如Pd(PPh3)4或者用非均相催化劑例如Pd/C促進(jìn)該偶聯(lián)。通常，在反應(yīng)混合物中也會(huì)存在堿例如K2CO3、NEt3等。也可以使用其它助催化劑，例如CsF。通常，使反應(yīng)溫度在幾小時(shí)內(nèi)慢慢從約0℃升至室溫就可以進(jìn)行該偶聯(lián)反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物保持在環(huán)境溫度下，或者加熱至介于30℃至150℃之間的溫度。然后將反應(yīng)混合物保持在合適的溫度下長(zhǎng)達(dá)約4小時(shí)至48小時(shí)，通常約18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)。該反應(yīng)的產(chǎn)物可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可按下述方案4所示制備。
方案4 在方案4中，使用與方案3相同的合成化學(xué)，但此時(shí)W官能團(tuán)與Y基團(tuán)連接，E與X環(huán)系鍵合。方案4的產(chǎn)物雙取代1，2，4-三唑可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案如下述方案5所示。
方案5 因此，在方案5中，X物質(zhì)(可用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備)包含可以是炔基或2-硝基乙烯基部分的G官能團(tuán)。在合適的溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯等)中，在約25℃至約180℃的溫度范圍內(nèi)，使X物質(zhì)與疊氮化物部分例如LiN3、NaN3或TMSN3反應(yīng)，生成單取代三唑。該反應(yīng)常常在附加催化劑例如氟化四丁基銨或氧化二丁錫存在下進(jìn)行(參見(jiàn)例如Moltzen，E.K.；Pedersen，H.；Boegesoe，K.P.；Meier，E.；Frederiksen，K.J.Med.Chem.1994，37，4085-4099)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照下述方案6來(lái)制備方案6
然后，可以使方案5所得的產(chǎn)物1，2，3-三唑與被W基團(tuán)取代的Y物質(zhì)偶聯(lián)。W可以是非金屬物質(zhì)，例如B(OR)2、BiLn等；可以用化學(xué)計(jì)量的金屬鹽或催化量的金屬鹽例如Cu(OAc)2、CuI或CuOTf等促進(jìn)該反應(yīng)。通常，還存在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)，在合適的溶劑(例如DCM、THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中進(jìn)行該反應(yīng)。另外，可以用分子篩作為助催化劑(參見(jiàn)例如Fedorov，A.Y.；Finet，J-P.Tetrahedron Lett.1999，40，2747-2748)。
或者，W也可以是鹵素或者能夠進(jìn)行金屬催化的N-芳基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的其它官能團(tuán)，在此情況下，反應(yīng)混合物中還可加入另外的助催化劑，例如1，10-菲咯啉和二亞芐基丙酮?？稍诃h(huán)境溫度或者加熱到約30℃至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物保持在合適的溫度下長(zhǎng)達(dá)約4小時(shí)至72小時(shí)，通常約18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L TetrahedronLett.1999，40，2657-2660)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，如果W為很好的芳基離去基團(tuán)，例如F，Y為缺電子基團(tuán)或者具有一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基(例如NO2、CN等)，可以在約60℃至約250℃的溫度范圍內(nèi)加熱條件下完成該偶聯(lián)反應(yīng)。通常，在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)存在下，在合適的溶劑例如DMSO、DMF、DMA H2O等中進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至約72小時(shí)，通常18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Russell，S.S.；Jahangir；Synth.Commun.1994，24，123-130)。
方案6的產(chǎn)物即兩種異構(gòu)體雙取代1，2，3-三唑，可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案如下述方案7和方案8所示
方案7 因此，在方案7中，Y物質(zhì)(可用本領(lǐng)域眾所周知的方法制備)含有可為炔基或2-硝基乙烯基部分的G官能團(tuán)。在合適的溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯等)中，在約25℃至約180℃的溫度范圍內(nèi)，使Y物質(zhì)與疊氮化物部分例如LiN3、NaN3或TMSN3反應(yīng)，生成單取代三唑。該反應(yīng)常常在附加催化劑例如氟化四丁基銨或氧化二丁錫存在下進(jìn)行(參見(jiàn)例如Moltzen，E.K.；Pedersen，H.；Boegesoe，K.P.；Meier，E.；Frederiksen，K.J.Med.Chem.1994，37，4085-4099)。
方案8 然后，可以使方案7所得的1，2，3-三唑與被W基團(tuán)取代的X物質(zhì)偶聯(lián)(方案8)。W可以是非金屬物質(zhì)，例如B(OR)2、BiLn等；可以用化學(xué)計(jì)量的金屬鹽或催化量的金屬鹽例如Cu(OAc)2、CuI或CuOTf等促進(jìn)該反應(yīng)。通常，還存在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)，在合適的溶劑(例如DCM、THF、DME、甲苯、MeCN、DMF、H2O等)中進(jìn)行該反應(yīng)。另外，可以用分子篩作為助催化劑(參見(jiàn)例如Fedorov，A.Y.；Finet，J-P.Tetrahedron Lett.1999，40，2747-2748)。
或者，W也可以是鹵素或者能夠進(jìn)行金屬催化的N-芳基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的其它官能團(tuán)，在此情況下，反應(yīng)混合物中還可加入另外的助催化劑，例如1，10-菲咯啉和二亞芐基丙酮。可在環(huán)境溫度或者加熱到約30℃至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該交叉偶聯(lián)反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物保持在合適的溫度下長(zhǎng)達(dá)約4小時(shí)至72小時(shí)，通常約18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.TetrahedronLett.1999，40，2657-2660)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，如果W為很好的芳基離去基團(tuán)，例如F，Y為缺電子基團(tuán)或者具有一個(gè)或多個(gè)吸電子取代基(例如NO2、CN等)，可以在約60℃至約250℃的溫度范圍內(nèi)加熱條件下完成該偶聯(lián)反應(yīng)。通常，在堿(例如吡啶、NEt3、Cs2CO3、K2CO3等)存在下，在合適的溶劑例如DMSO、DMF、DMA H2O等中進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至約72小時(shí)，通常18小時(shí)就足夠(參見(jiàn)例如Russell，S.S.；Jahangir；Synth.Commun.1994，24，123-130)。
方案8的產(chǎn)物即兩種異構(gòu)體雙取代1，2，3-三唑，可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案如下述方案9所示方案9 在方案9中，單取代三唑按方案5制備。然后，在-100℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，目前優(yōu)選-78℃至23℃，在合適的堿(例如MeONa、EtONa、tBuOK等)存在下，使所得三唑與N-氟吡啶鎓鹽(可被任選取代)反應(yīng)約1-12小時(shí)(參見(jiàn)例如Kiselyov，A.S.和Strekowski，L..J.Heterocyclic Chem.1993，30，1361-1364)。方案9的產(chǎn)物即異構(gòu)體2-吡啶基三唑衍生物，可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案如下述方案10所示
方案10 在方案10中，單取代三唑按方案7制備。然后，在-100℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，目前優(yōu)選-78℃至23℃，在合適的堿(例如MeONa、EtONa、tBuOK等)存在下，使所得三唑與N-氟吡啶鎓鹽(可被任選取代)反應(yīng)約1-12小時(shí)(參見(jiàn)例如Kiselyov，A.S.和Strekowski，L..J.Heterocyclic Chem.1993，30，1361-1364)。方案10的產(chǎn)物即異構(gòu)體2-吡啶基三唑衍生物，可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化。
在上述方案中，環(huán)系X和/或Y可已含有側(cè)環(huán)W和/或Z。然而，如果需要，環(huán)系W和/或Z可以分別側(cè)接X(jué)和/或Y，其中G和/或J為能夠經(jīng)歷金屬催化的交叉偶聯(lián)的官能團(tuán)(例如鹵素、三氟甲磺酸酯、B(OR)2、ZnX、SnR3等-以下方案11)。環(huán)系W和Z均被基團(tuán)P、Q、S和T取代，所述基團(tuán)可以是例如鹵素、三氟甲磺酸酯、B(OR)2、ZnX、SnR3等。通常，可以使用過(guò)渡金屬催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、NiCl2(dppe)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Cu(OAc)2、CuI等以及合適的堿例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、Et3N、吡啶等。另外，可以加入配體例如BINAP、二叔丁基膦基聯(lián)苯基、二環(huán)己基膦基聯(lián)苯基、三叔丁基膦、XANTPHOS、三苯基胂等。在合適的溶劑例如甲苯、DME、二噁烷、THF、水或上述試劑的組合中，通常在50℃-150℃加熱1-48小時(shí)，進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)物可以是均相的或是非均相的(參見(jiàn)例如Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483；和Dai，C.；Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.，2001，123，2719-2724；和Littke，A.F.；Fu，G.C.Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，6，2411-2413；和Dai，C；Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2001，123，2719-2724)。
方案11 或者，環(huán)系W或Z可以是含氮雜環(huán)，其中該氮分別直接連接到環(huán)系X或Y。在此情況下，G和/或J是能夠經(jīng)歷金屬催化的N-芳基交叉偶聯(lián)的基團(tuán)(例如鹵素、三氟甲磺酸酯、B(OR)2、ZnX、SnR3等-方案6)。通常，可以使用過(guò)渡金屬例如CuI、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、NiCl2(dppe)以及合適的堿例如K2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOtBu等。另外，可以加入含膦配體例如BINAP、二叔丁基膦基聯(lián)苯基、二環(huán)己基膦基聯(lián)苯基、三叔丁基膦、XANTPHOS等。此外，可以使用添加劑例如1，10-菲咯啉、1，2-二氨基環(huán)己烷、二亞芐基丙酮。在溶劑例如甲苯、DME、二噁烷、THF、水或上述試劑的組合中，通常在50℃-150℃加熱1-48小時(shí)，進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)物可以是均相的或是非均相的。方案11的產(chǎn)物可以用溶劑萃取法、酸堿萃取法、色譜法、結(jié)晶法、蒸餾法等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行分離純化(參見(jiàn)例如Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S.；Adams，J.；Winters，M.P.；Cham，D.M.T.；Combs，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944；和Kiyomori，A.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.1999，40，2657-2660；和Wolfe，J.P.；Tomori，H.；Sadighi，J.P.；Yin，J.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174；和Yin，J.；Buchwald，S.L.；Org.Lett.，2000，2，1101-1104)。
另外，可以用本領(lǐng)域眾所周知的其它合成化學(xué)技術(shù)(參見(jiàn)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.和Rees，C.W.編著，Pergamon Press，Oxford，1984)及其中引用的參考文獻(xiàn)，制備許多上述雜環(huán)化合物。
化合物11-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-2-硝基乙醇將3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯甲醛(0.3g，1.4mmol)、硝基甲烷(0.23ml，4.2mmol)和TEA(0.2ml，1.4mmol)的THF溶液在55℃下攪拌過(guò)夜，濃縮，經(jīng)硅膠純化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，得到黃色泡沫狀物。
化合物22-{2-甲氧基-4-[(Z)-2-硝基乙烯基]苯基}吡啶1-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-2-硝基乙醇(290mg，1.06mmol)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液用三乙胺(0.24ml，1.69mmol)處理，之后用甲磺酰氯(0.10ml，1.27mmol)處理，1小時(shí)后，使混合物在飽和NaHCO3(10ml)和二氯甲烷(20ml)之間分配。分離各相，水層用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體。
化合物32-[2-甲氧基-4-(1H-1，2，3-三唑)-4-基苯基]吡啶將2-{2-甲氧基-4-[(Z)-2-硝基乙烯基]苯基}吡啶(0.23g，0.89mmol)和TMSN3(0.18ml，1.34mmol)的DMF(1ml)溶液慢慢加熱至50℃，同時(shí)在20分鐘內(nèi)，滴加TBAF(0.98ml，1.0M的THF溶液，0.98mmol)。將所得反應(yīng)混合物在50℃下連續(xù)攪拌30分鐘。使混合物在飽和NaHCO3(20ml)和EtOAc(60ml)之間分配。分離各相，水層用EtOAc(3×60ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠純化(20∶1己烷-乙酸乙酯)，得到黃色固體。
實(shí)施例12-[4-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]吡啶向2-[2-甲氧基-4-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]吡啶(180mg，0.71mmol)的無(wú)水MeOH溶液中，加入Cs2CO3(462mg，1.42mmol)和三氟甲磺酸1-氟吡啶鎓(350mg，1.42mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。使混合物在10％NaOH水溶液(10ml)和EtOAc(60ml)之間分配。分離各相，水層用EtOAc(3×60ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠純化(20∶1己烷-乙酸乙酯)，得到2-[4-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]吡啶，將其溶于乙醚中，然后加入HCl(1N的乙醚溶液)。將所得溶液過(guò)濾，得到HCl鹽，為白色固體。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.86-8.47(m，1H)，8.72-8.68(m，1H)，8.64-8.62(m，2H)，8.39-8.37(m，1H)，8.26-8.25(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.07-8.04(m，1H)，8.02(m，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.60(m，1H)。MS(ESI)330(M+H+)。
實(shí)施例22-[4-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]吡啶從上述反應(yīng)的2-[2-甲氧基-4-(2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]吡啶(實(shí)施例1)中分離出標(biāo)題化合物，得到異構(gòu)體2-[4-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]吡啶，將其溶于乙醚中，然后加入HCl(1N的乙醚溶液)。將所得溶液過(guò)濾，得到HCl鹽，為白色固體。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.41(s，1H)，8.85-8.83(m，1H)，8.69-8.68(m，1H)，8.38-8.37(m，2H)，8.24(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，8.04(m，1H)，7.94(m，1H)，7.86-7.85(m，2H)，7.54(m，1H)。MS(ESI)330(M+H+)。
下表所示的實(shí)施例3至實(shí)施例10的制備同上述方案和步驟(ND＝未測(cè)定)。


對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它變化或修改，都在本發(fā)明的范圍和公開(kāi)內(nèi)容中。本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種由下式(I)表示的化合物或其藥物可接受的鹽 其中X和Y各自獨(dú)立地為芳基或雜芳基，其中X和Y中的至少一個(gè)為含有分別與A或B的連接位置相鄰的N的雜芳基；A1、A2、A3、A4和A5中的三個(gè)為N，其余的為C，而且A1和A4其一必為N，但A1和A4不同時(shí)為N；W為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；X任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R4為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；A為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR9SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；Y任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1- 6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R5、R6和R7各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；R8為-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；它們各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)；B為-C0-4烷基、-C0-2烷基-SO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-SO2-C0-2烷基-、-C0-2烷基-CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10CO-C0-2烷基-、-C0-2烷基-NR10SO2-C0-2烷基-或-雜C0-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地為-C0-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、雜芳基或芳基；其中任一個(gè)任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0- 6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)、-N(C0-6烷基)(芳基)；Z為-C3-7環(huán)烷基、-雜C3-7環(huán)烷基、-C0-6烷基芳基或-C0-6烷基雜芳基，它們各自任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0-6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0- 4烷基)(C0-4烷基)；任何烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素取代基取代；任何N可以為N-氧化物；和W和Z之一任選不存在。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽，其中X為任選被1-4個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的2-吡啶基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與X稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Y為任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的苯基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OR5、-NR5R6、-C(＝NR5)NR6R7、-N(＝NR5)NR6R7、-NR5COR6、-NR5CO2R6、-NR5SO2R8、-NR5CONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR5R6、-COR5、-CO2R5、-CONR5R6、-C(＝NR5)R6或-C(＝NOR5)R6，其中任選兩個(gè)取代基結(jié)合在一起形成與Y稠合的環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)；其中所述-C1-6烷基取代基、環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)各自任選被1-5個(gè)獨(dú)立的以下基團(tuán)進(jìn)一步取代鹵素、-CN、-C1-6烷基、-O(C0-6烷基)、-O(C3-7環(huán)烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-N(C0-6烷基)(C0-6烷基)、-N(C0-6烷基)(C3-7環(huán)烷基)或-N(C0-6烷基)(芳基)。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Z為任選被1-7個(gè)獨(dú)立的以下取代基取代的-C0-6烷基雜芳基鹵素、-CN、NO2、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-C1-6炔基、-OR1、-NR1R2、-C(＝NR1)NR2R3、-N(＝NR1)NR2R3、-NR1COR2、-NR1CO2R2、-NR1SO2R4、-NR1CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR1R2、-COR1、-CO2R1、-CONR1R2、-C(＝NR1)R2或-C(＝NOR1)R2；R11為鹵素、-C0-6烷基、-C0- 6烷氧基、＝O、＝N(C0-4烷基)或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由下列化合物或其藥物可接受的鹽組成1)2-[4-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]吡啶；2)2-[4-(3-甲氧基-4-吡啶-2-基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]吡啶；3)2-[4-(3-吡啶-2-基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]吡啶；4)2-[4-(3-吡啶-2-基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]吡啶；5)2-[4-(3-吡啶-3-基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]吡啶；6)2-[4-(3-吡啶-3-基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]吡啶；7)2-[4-(3-氟-4-吡啶-2-基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]吡啶；8)2-[4-(3-氟-4-吡啶-2-基苯基)-2H-1，2，3-三唑-2-基]吡啶；9)2-[2-甲氧基-4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]吡啶；10)2-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]吡啶。
6.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，所述組合物還包含i)阿片激動(dòng)劑，ii)阿片拮抗劑，iii)鈣通道拮抗劑，iv)5HT受體激動(dòng)劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮抗劑，vii)NMDA受體激動(dòng)劑，viii)NMDA受體拮抗劑，ix)COX-2選擇性抑制劑，x)NK1拮抗劑，xi)非甾體抗炎藥，xii)GABA-A受體調(diào)節(jié)劑，xiii)多巴胺激動(dòng)劑，xiv)多巴胺拮抗劑，xv)選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，xvi)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，xvii)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xviii)L-DOPA，xix)丁螺環(huán)酮，xx)鋰鹽，xxi)丙戊酸鹽，xxii)加巴噴丁，xxiii)奧氮平，xxiv)煙堿激動(dòng)劑，xxv)煙堿拮抗劑，xxvi)毒蕈堿激動(dòng)劑，xxvii)毒蕈堿拮抗劑，xxviii)選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SSNRI)，xxix)海洛因替代藥，xxx)戒酒硫，或xxxi)阿坎酸。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述海洛因替代藥是美沙酮、左旋-α-醋美沙朵、丁丙諾啡或納曲酮。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途疼痛性疾病、錐體束外運(yùn)動(dòng)功能障礙、焦慮癥、帕金森病、抑郁癥、癲癇、認(rèn)知功能障礙、藥癮、晝夜節(jié)律障礙和睡眠障礙以及肥胖癥。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述疼痛性疾病為急性疼痛、持續(xù)性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛或神經(jīng)病性疼痛。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途焦慮癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、精神病、藥物戒斷綜合征、煙草戒斷綜合征、記憶喪失、認(rèn)知減退、癡呆、阿爾茨海默病、精神分裂癥或驚恐障礙。
12.權(quán)利要求9的用途，其中所述錐體束外運(yùn)動(dòng)功能障礙為帕金森病、進(jìn)行性肌上麻痹、亨廷頓舞蹈病(Huntington′s disease)、圖雷特綜合征(Gilles de la Tourette syndrome)或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
全文摘要
新的由式(Ⅰ)表示的三唑化合物(其中A、A
文檔編號(hào)C07D401/10GK1795186SQ200480014560
公開(kāi)日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者N·D·P·科斯福德, J·R·羅普, L·R·特拉尼, 王波維 申請(qǐng)人:麥克公司