專利名稱：具有兩個相鄰手性中心的環(huán)狀化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有手性(stereogenic)碳原子的手性化合物的方法，其中手性碳原子與連接非對映異構(gòu)基團的非手性季碳原子相鄰。在包含手性碳原子的取代基之一與包含季碳原子的非對映異構(gòu)基團之一之間隨后發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)，產(chǎn)生一種含兩個相鄰手性中心的新化合物，其中一個手性中心為季碳原子，這兩個手性中心決定相對和絕對立體化學(xué)。
背景技術(shù)：
許多有機化合物以旋光體存在，也就是說，它們有旋轉(zhuǎn)平面偏振光平面的能力。化合物的不同旋光體可稱為立體異構(gòu)體。具體的立體異構(gòu)體也可稱為對映體，這類立體異構(gòu)體混合物常被稱作對映體混合物或外消旋混合物。對于給定的化合物，每對對映體除了互為彼此的不可重疊鏡像外是相同的。
立體化學(xué)純度在藥學(xué)領(lǐng)域中非常重要，其中許多最常用處方藥物有手性。例如，已知β-腎上腺素能阻斷劑的L-對映體普萘洛爾，其效力比它的D-對映體強100倍。另外，光學(xué)純度在藥物領(lǐng)域中也很重要，因為某些立體異構(gòu)體有毒害作用，而不是有利作用或惰性作用。例如，當(dāng)沙利度胺的D-對映體被處方用于控制懷孕期間的孕婦惡心時，一般認(rèn)為是安全有效的鎮(zhèn)靜劑，然而它相應(yīng)的L-對映體卻被認(rèn)為是較強的致畸劑。
因此，顯示生物活性的化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。然而，如上所述，這種化合物的一種對映體可顯示極好的生物活性，而其它對映體可能顯示較弱的生物活性，或可能產(chǎn)生不需要的結(jié)果。因此，研究人員力求合成有生物活性的對映體，同時使無活性對映體的合成最小化或消除其合成。
能夠選擇性合成理想的對映體可以制備更多有用的藥物。例如，由于相對于包含大量無活性對映體的外消旋混合物，只給予個體活性對映體，因此可以減少給藥劑量。與外消旋混合物的劑量相比，這樣可以減少活性對映體劑量也減少不利的副作用。另外，立體選擇性合成更經(jīng)濟，因為避免了分離活性對映體與非活性對映體的步驟，并且因原料沒有損耗在非活性對映體的合成中，從而減少了原料的浪費和降低了成本。
在生物活性化合物的合成中遇到特別困難的問題是制備具有需要立體化學(xué)的季碳原子?！凹咎肌倍x為有四個非氫取代基的碳原子。當(dāng)四個取代基互不相同時，季碳原子是不對稱的。大量的合成反應(yīng)可用于形成碳碳鍵，但是可用于生成季碳的反應(yīng)數(shù)量是有限的。而且，容易得到、具有作為生成不對稱季碳起始原料的叔碳(定義為有一個氫原子和三個非氫取代基的碳原子)化合物的數(shù)量是有限的。立體選擇性制備季碳更具挑戰(zhàn)性，并且是研究的活躍領(lǐng)域。
典型地，季碳原子的形成是多步驟過程。另外，用于形成季碳原子的反應(yīng)常常導(dǎo)致不需要的副反應(yīng)。例如，叔烷基鹵化物與烯醇化物的反應(yīng)因脫鹵化氫導(dǎo)致大量消除而非取代。在WO 00/15599、S.F.Martin，Tetrahedron，36，419-460頁(1980)；K.Fuji，Chem.Rev.，93，2037-2066頁(1993)；和E.J.Corey等，Angew.Chem.Int.Ed.，37，388-401頁(1998)中公開了制備季碳原子的一些困難。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備具有手性碳原子的化合物的方法，其中手性碳原子與具有非對映異構(gòu)基團的非手性碳原子相鄰。更詳細地講，本發(fā)明涉及制備具有所需立體化學(xué)手性碳原子的手性化合物的方法，該手性碳原子與所需立體化學(xué)手性季碳原子相鄰，該方法包括(a)將硝基烯烴與α-取代的β-二羰基化合物或等同的有酸性C-H部分的化合物反應(yīng)；(b)隨后還原硝基；(c)然后在季碳原子前手性中心的取代基，典型地為羰基取代基上進行分子內(nèi)環(huán)化，得到含兩個相鄰手性碳原子的環(huán)狀化合物，其中一個為季碳原子，這兩個手性碳原子決定相對和絕對立體化學(xué)。
早期的研究者嘗試通過進行環(huán)化和烷基化順序產(chǎn)生季碳原子來制備含有所需立體化學(xué)的季碳原子的環(huán)系統(tǒng)。這些嘗試導(dǎo)致外消旋混合物和不利地影響反應(yīng)收率的副反應(yīng)。本發(fā)明方法在環(huán)化之前制備手性季碳原子，典型地為前手性季碳原子。隨后的還原和環(huán)化順序提供環(huán)狀化合物，其中所需立體化學(xué)的季碳原子位于環(huán)系統(tǒng)中，與所需立體化學(xué)的手性碳相鄰，該手性碳在1，3-二羰基或等同基團加成時產(chǎn)生。
更詳細地講，本發(fā)明涉及制備具有所需立體化學(xué)手性碳原子的化合物的方法，其中的手性碳原子與連接非對映異構(gòu)基團的非手性季碳原子相鄰，該方法通過包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物催化(mediated)，通過具有結(jié)構(gòu)式(I)、優(yōu)選結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物與硝基烯烴(II)之間的加成反應(yīng)，得到硝基化合物(III)。該加成反應(yīng)的對映選擇性由反應(yīng)條件控制。
在一個實施方案中，將化合物(III)或其對映體的硝基(NO2)
轉(zhuǎn)化為氨基(NH2)得到化合物(IV)，然后化合物(IV)經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)得到化合物(V)，化合物(V)具有所需立體化學(xué)且位于環(huán)系統(tǒng)中與手性碳相鄰的季碳，其中手性碳在α-取代的β-二羰基或等同基團加成至硝基烯烴時產(chǎn)生。環(huán)化的非對映選擇性由反應(yīng)條件控制，特別是反應(yīng)溫度。最通常地，環(huán)化使用胺或有機金屬堿催化。
因此，本發(fā)明的一個重要方面是提供一種從硝基烯烴(II)和結(jié)構(gòu)式(I)特別是式(Ia)的化合物立體選擇性制備硝基化合物(III)的方法，其中A選自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B選自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1選自C1-4烷基、氫和M；R2選自氫、M、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；R5獨立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；M為堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；其中R6為烷氧基、氨基或硫基；R7選自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基，在催化劑絡(luò)合物和堿存在下，該方法產(chǎn)生與手性叔碳相鄰的季碳。在(Ia)化合物的優(yōu)選實施方案中，R6和R7為相同的烷氧基，從而產(chǎn)生連接兩個非對映異構(gòu)基團并與手性叔碳相鄰的季碳原子。在每種情況中，R3選自C1-4烷基、烷氧基、烷基硫基、C1-3亞烷基芳基(如芐基)、酰氨基、鹵基、烯丙基和氰基C1-3烷基；R4選自未取代或取代芳基和雜芳基。對于R4，可以選擇吸電子取代基或供電子芳基。典型地，供電子芳族硝基苯乙烯顯示更快的反應(yīng)時間。
結(jié)構(gòu)式(I)的其它有用化合物包括但不限于
用于本發(fā)明中結(jié)構(gòu)式(Ia)的α-取代β-二酯的實例包括但不限于
和 催化劑絡(luò)合物包含配體和金屬絡(luò)合物，其中配體有結(jié)構(gòu)式(VI) 其中R9和R10獨立選自氫、烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成3-、4-、5-或6-元環(huán)烷基環(huán)或雙環(huán)；X和X′獨立選自氧、硫和氮；R11和R12獨立選自氫、烷基、C1-3亞烷基芳基和芳基，或R11和R12與它們所連接的環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)；且R13或R14獨立選自氫、烷基、C1-3亞烷基芳基和芳基，或R13和R14與它們所連接的環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)；
或有結(jié)構(gòu)式(VII) 其中n為1-3，且R15和R16獨立選自烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基。這些配體可以任一手性形式并以高對映體純度制備。
另一種優(yōu)選的配體有結(jié)構(gòu)式(XIII)或其對映體， 其中R9和R10獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基和C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或茚滿基。
本發(fā)明的另一方面提供使結(jié)構(gòu)式(I)化合物、優(yōu)選式(Ia)化合物與硝基烯烴的有效外消旋加成。外消旋配體(VI)或(VII)的使用提供合成外消旋化合物的有效方法。早先嘗試實現(xiàn)α-取代丙二酸二酯與硝基苯乙烯的外消旋加成，這需要用到危險性堿如金屬鈉和氫化鈉，且產(chǎn)率不超過65％。見B.Reichert等，Chem.Ber.，71，1254-1259(1983)；和N.Arai等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，70，2525-2534(1997)。嘗試重復(fù)這些使用胺堿的方法導(dǎo)致硝基苯乙烯聚合。在本文中所公開的條件下，配體外消旋混合物的使用以高產(chǎn)率提供理想的外消旋加成產(chǎn)物，同時避免使用危險性堿。
本發(fā)明的再一方面涉及由公開的方法制備的化合物。特別是，本發(fā)明包括如本文所述的手性化合物，含有與連接非對映異構(gòu)基團的非手性季碳原子相鄰的手性碳原子，這些化合物由本發(fā)明方法制備。
根據(jù)下面優(yōu)選實施方案的詳述，本發(fā)明這些方面和其它方面以及新特征將是顯而易見的。
優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明涉及在堿和包含手性配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物的存在下，從硝基烯烴(II)和結(jié)構(gòu)式(I)化合物優(yōu)選結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物對映選擇性制備硝基化合物(III)的方法，該方法產(chǎn)生與手性叔碳相鄰的手性季碳或前手性季碳。
更具體來講，本發(fā)明涉及制備含有所需立體選擇性季碳原子的化合物的方法，該方法包括使結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物 與結(jié)構(gòu)式(II)的硝基烯烴反應(yīng) 分別形成結(jié)構(gòu)式(III)或(IIIa)的硝基化合物或其對映體
其中A選自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B選自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1選自C1-4烷基、氫和M；R2選自氫、M、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；R5獨立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；M為堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；其中R6為烷氧基；R7選自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基，所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物的存在下進行。
在某些優(yōu)選的實施方案中，結(jié)構(gòu)式(Ia)中R6和R7為相同的烷氧基，從而產(chǎn)生與手性叔碳相鄰的前手性季碳。對于這些情況的每種情況，R3選自C1-4烷基、烷氧基、烷基硫基、酰氨基、鹵基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；且R4選自芳基和雜芳基。
催化劑絡(luò)合物包含配體和金屬絡(luò)合物。配體有結(jié)構(gòu)式(VI)
其中R9和R10獨立選自氫、烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成3-、4-、5-或6-元環(huán)烷基環(huán)或雙環(huán)；X和X′獨立選自氧、硫和氮；R11和R12獨立選自氫、烷基、C1-3亞烷基芳基和芳基，或R11和R12與它們所連接的環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)；且R13或R14獨立選自氫、烷基、C1-3亞烷基芳基和芳基，或R13或R14與它們所連接的環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)；或有結(jié)構(gòu)式(VII) 其中n為1-3，且R15和R16獨立選自烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基。
在一個優(yōu)選實施方案中，R6和R7為烷氧基，R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵素、烯丙基、氰基甲基、氰基乙基和芐基，且R4為未取代或取代芳基或雜芳基。在某些優(yōu)選實施方案中，R6和R7為相同的烷氧基，優(yōu)選為甲氧基或乙氧基。在其它優(yōu)選的實施方案中，R4為 其中Ra和Rb獨立選自C1-4烷基、環(huán)烷基、C1-3亞烷基C3-6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C1-3亞烷基芳基、C1-3亞烷基雜芳基、芳基和雜芳基。在優(yōu)選實施方案中，Ra和Rb獨立選自甲基、芐基、環(huán)戊基、茚滿基、環(huán)丙基甲基、C1-4亞烷基苯基、苯基、取代苯基、噻唑基、苯并咪唑基、四氫呋喃基、C1-3亞烷基噻吩基、吡喃基和C1-3亞烷基四氫呋喃基(tetrafuryl)。美國專利號6,423,710中公開了幾種其他合適的Ra和Rb取代基，該專利通過引用結(jié)合到本文中。在特別優(yōu)選的實施方案中，Rb為C1-4烷基，特別是甲基。
本文公開的方法用于工業(yè)應(yīng)用，如用于制備藥物和農(nóng)藥。特別是，本文公開的方法用于合成高光學(xué)純度并具有含雜原子環(huán)系統(tǒng)、還含有與所需立體化學(xué)季碳原子相鄰的所需立體化學(xué)的叔碳原子的藥物。
本文用到的術(shù)語“烷基”定義為含有指定數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈烴基。除非另外說明，否則烴基可以包含最多達16個碳原子。優(yōu)選的烷基為C1-4烷基，即甲基、乙基以及直鏈和支鏈丙基和丁基。
術(shù)語“環(huán)烷基”定義為環(huán)狀C3-C8烴基，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基和環(huán)戊基。如本文定義，術(shù)語“環(huán)烷基”包括“橋連烷基”，即C6-C16雙環(huán)或多環(huán)烴基，如降冰片基(norbornyl)、金剛烷基(adamantyl)、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基和十氫萘基。環(huán)烷基可以未被取代或被一個、二個或三個獨立選自C1-4烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、鹵基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺基的取代基取代。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”在本文中定義為含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)基團。“雜環(huán)烷基”也可包含連接至環(huán)的氧代基(＝O)。雜環(huán)烷基的非限定實例包括1，3-二氧代環(huán)戊烷基(1，3-dioxolanyl)、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌嗪基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、1，4-二噻烷基和1，4-二噁烷基。
術(shù)語“亞烷基”在本文中定義為有取代基的烷基。例如，術(shù)語“C1-3亞烷基芳基”和“C1-3亞烷基(alkene)雜芳基”定義為被芳基或雜芳基取代的C1-3亞烷基，如芐基(-CH2C6H5)。
術(shù)語“鹵素”在本文中定義為氟、溴、氯和碘。術(shù)語“鹵基”或“鹵代”在本文中定義為氟基、溴基、氯基和碘基。
術(shù)語“鹵代烷基”在本文中定義為被一個或多個鹵基取代基取代的烷基。類似地，“鹵代環(huán)烷基”定義為有一個或多個鹵基取代基的環(huán)烷基。
單獨或組合使用的術(shù)語“芳基”在本文中定義為單環(huán)或多環(huán)芳基，優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)芳基，如苯基或萘基。除非另外說明，否則“芳基”可以未被取代或被一個或多個且特別是1-3個取代基取代，如鹵基、烷基、羥基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、甲醛基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、巰基、烷基硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；?。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、氯代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基等。
術(shù)語“雜芳基”在本文中定義為含有一個或兩個芳環(huán)且在芳環(huán)中含有至少一個氮、氧或硫原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可未被取代或被一個或多個且特別是1-3個取代基取代，這些取代基如鹵基、烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基甲?；?、羧基、甲醛基、巰基、烷基硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺?；?。雜芳基的實例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、三唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
術(shù)語“羥基”在本文中定義為-OH。
術(shù)語“烷氧基”在本文中定義為-OR，其中R為烷基，優(yōu)選C1-4烷基。術(shù)語“鹵代烷氧基”在本文中定義為-OR，其中R為鹵基-取代烷基，優(yōu)選C1-4烷基。
術(shù)語“烷氧基烷基”在本文中定義為其中的氫被烷氧基置換的烷基。術(shù)語“(烷基硫基)烷基”定義同烷氧基烷基類似，不同之處在于硫原子取代了氧原子。
術(shù)語“羥基烷基”在本文中定義為連接至烷基的羥基。
術(shù)語“氨基”在本文中定義為NH2，術(shù)語“烷基氨基”在本文中定義為NR2，其中至少一個R為烷基且第二個R為烷基或氫。
術(shù)語“酰氨基”在本文中定義為RaC(＝O)N(Rb)-，其中Ra為烷基或芳基且Rb為氫、烷基或芳基。
術(shù)語“甲醛基”在本文中定義為-CHO。
術(shù)語“羧基”在本文中定義為-COOH。
術(shù)語“烷氧基羰基”在本文中定義為-C(＝O)OR，其中R為烷基。
術(shù)語“羧酰胺基”在本文中定義為-C(＝O)N(R)2，其中每個R獨立為氫或烷基。
術(shù)語“巰基”在本文中定義為-SH。
術(shù)語“烷基硫基”在本文中定義為-SR，其中R為烷基。
術(shù)語“烷基亞磺?；痹诒疚闹卸x為R-SO2-，其中R為烷基。
術(shù)語“烷基磺?；痹诒疚闹卸x為R-SO3-，其中R為烷基。
術(shù)語“硝基”在本文中定義為NO2。
術(shù)語“氰基”在本文中定義為-CN。
術(shù)語“烯丙基”在本文中定義為-CH2CH＝CH2。
術(shù)語“氰基C1-3烷基”在本文中定義為-CH2CN、-C2H5-CN和-C3H7CN。
術(shù)語“堿金屬陽離子”定義為鋰離子、鈉離子、鉀離子或銫離子。
術(shù)語“堿土金屬陽離子”定義為鎂離子、鈣離子、鍶離子或鋇離子。
當(dāng)沒有指明取代基連接至碳原子或氮原子時，可以理解為該碳原子包含合適數(shù)量的氫原子。本文用到的“Me”為甲基，“Et”為乙基，“Bn”為芐基，“Bu”為丁基，“Boc”為叔丁氧基羰基，“Ac”為乙?；?CH3C＝O)。
結(jié)構(gòu)式(I)的有用化合物包括但不限于
M的實例包括但不限于Na、K、Li、Mg和Ca陽離子。
用于本發(fā)明中結(jié)構(gòu)式(Ia)的α-取代β-二酯的實例包括但不限于
和 在催化劑絡(luò)合物的存在下，結(jié)構(gòu)式(I)化合物且特別是α-取代β-二羰基化合物(Ia)與硝基烯烴(II)之間進行加成反應(yīng)，形成硝基化合物(III)。催化劑絡(luò)合物通過配體與金屬絡(luò)合物反應(yīng)形成。配體與金屬絡(luò)合物可以在溶劑的存在下反應(yīng)。形成催化劑絡(luò)合物所需反應(yīng)時間與配體和金屬絡(luò)合物的特性(identity)有關(guān)。用于催化劑絡(luò)合物形成的溶劑包括但不限于四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯苯和氯仿(CHCl3)。優(yōu)選的溶劑包括氯仿和氯苯。
用于制備催化劑絡(luò)合物的配體有結(jié)構(gòu)式(VI)或(VII)，如已在WO00/15599和Johnson等，Acc.Chem.Res.，33，325-335(2000)中公開的配體，各文獻通過引用結(jié)合到本文中。優(yōu)選的配體有結(jié)構(gòu)式(VIII)或(IX)
其中n、X、X′、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16定義同上。也優(yōu)選式(VIII)或(IX)化合物的對映體。
更優(yōu)選的配體有結(jié)構(gòu)式(X) 其中R9和R10獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基和C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或茚滿基，且R11、R12、R13和R14獨立選自氫、烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基。
另一種優(yōu)選的配體有結(jié)構(gòu)式(XI) 其中R9和R10獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基和C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或茚滿基，且R11、R12、R13和R14獨立選自氫、烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基。
另一種優(yōu)選的配體有結(jié)構(gòu)式(XIII)或化合物(XIII)的對映體 其中R9和R10獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基或C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或茚滿基。
用于制備催化劑絡(luò)合物的金屬絡(luò)合物包括但不限于錫、鋅、鋁、鐵、鎳、鈦、鐿、鋯、銅、銻或鎂的高氯酸鹽；鎂、銅、鋅、鑭或鎳的三氟甲磺酸鹽；鎂、銅、鋅或鎳的溴化物；鎂、銅、鋅或鎳的碘化物；鎂、銅、鋅或鎳的乙酰丙酮酸鹽。優(yōu)選的金屬絡(luò)合物為三氟甲磺酸鎂(Mg(OTf)2)。
用于反應(yīng)的堿為胺，優(yōu)選叔胺。合適的堿包括但不限于三乙胺、二異丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、咪唑和5，6-二甲基苯并咪唑。優(yōu)選的堿為2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉和5，6-二甲基苯并咪唑。使用更強的堿可導(dǎo)致硝基苯乙烯的聚合。
可通過反應(yīng)中使用的催化劑絡(luò)合物的量和反應(yīng)時間控制合成硝基化合物(III)的立體選擇性。通常，向反應(yīng)混合物中加入大于約5mol％的催化劑絡(luò)合物，在約三小時的反應(yīng)時間后可導(dǎo)致高轉(zhuǎn)化率，然而卻不能充分優(yōu)化其立體選擇性。為了增加反應(yīng)的立體選擇性，在某些情形下這樣是有用的即使用約0.01mol％至約2mol％的催化劑，優(yōu)選約0.05mol％至約1mol％，如約0.1mol％的催化劑，并延長反應(yīng)時間至約16至約30小時，優(yōu)選約18至約24小時。如果反應(yīng)過程超過約30小時，產(chǎn)物的對映體過量可減少。α-取代-β-二羰基化合物(Ia)甲酯的對映體過量比其乙酯的對映體過量減少更加明顯，而其異丙酯顯示對映體過量減少很少或不減少。
典型地，反應(yīng)中使用堿的量稍大于催化劑絡(luò)合物的量，至少等于催化劑絡(luò)合物的量。例如，當(dāng)反應(yīng)中使用1mol％的催化劑絡(luò)合物時，堿的用量典型地為約1mol％至約7mol％，優(yōu)選約4mol％至約6mol％。
硝基化合物(III)的環(huán)化用兩步完成，即硝基還原，然后環(huán)化(內(nèi)酰胺化作用)，得到含兩個相鄰立構(gòu)中心的吡咯烷酮(V)?；衔?V)季碳原子的立體選擇性水平受化合物(III)手性中心的特性、A和B基團的空間體積和環(huán)化反應(yīng)條件的影響。
硝基還原可通過本領(lǐng)域中已知方法完成，優(yōu)選用硼氫化鎳(自NiCl2/NaBH4原位制備，優(yōu)選摩爾比＜1∶2.5)還原，或在酸存在下用鋅還原，或在過渡金屬催化劑存在下氫化還原。如果將硝基用鋅金屬和酸還原成氨基，可在環(huán)化步驟之前除去任何未反應(yīng)的鋅從而提高反應(yīng)的立體選擇性。
在堿存在下，pH為約9或更高，如約9至約12，優(yōu)選約9.5至約11進行環(huán)化反應(yīng)。溫度不是特別重要，但是低溫，優(yōu)選約-10℃至約-78℃，更優(yōu)選為約-20℃至約-78℃，可用于提高非對映異構(gòu)選擇性。典型地，硼氫化鎳和Raney鎳反應(yīng)在約20℃至約70℃進行。
合適的堿包括有機金屬堿、醇鹽、胺和無機堿。具體堿的實例包括但不限于1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、乙醇鈉(NaOEt)、二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、六甲基二硅烷基氨基化鋰和異丙基氯化鎂。DBU為特別優(yōu)選的堿。
化合物(IV)的二乙酯(即A和B為C(＝O)OC2H5)似乎提供最好的立體選擇性。然而，使用化合物(IV)二甲酯(即A和B為C(＝O)OCH3)的環(huán)化仍是立體選擇性的，但可以減少非對映異構(gòu)體過量。當(dāng)A和B為C(＝O)OCH(CH3)2時，進行環(huán)化反應(yīng)所需溫度大于約-78℃。
硝基化合物(III)的R3取代基也影響環(huán)化反應(yīng)的立體選擇性。當(dāng)R3取代基體積增加時，環(huán)化反應(yīng)的立體選擇性減小。因此，優(yōu)選R3取代基為甲基和乙基。
實施例1下列合成順序說明本發(fā)明的方法，其中通過將α-取代丙二酸酯與硝基烯烴加成產(chǎn)生手性叔碳，該叔碳與連接非對映異構(gòu)基團的非手性季碳原子相鄰。然后將硝基還原為胺基，然后通過胺化合物的立體選擇性分子內(nèi)環(huán)化產(chǎn)生含有與手性季碳原子相鄰的手性叔碳原子的環(huán)。

用于上述合成順序中的手性配體為 2-芐氧基-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(硝基苯乙烯(1))的制備硝基苯乙烯(1)也稱為3-芐基-氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯，從可買到的O-芐基異香草醛(Aldrich Chem.Co.，Milwaukee，WI)用A.Bermejo等，J.Med.Chem.，45，5058-5086(2002)或Battersby，Tetrahedron，14，46-53(1961)中公開的方法制備。
2-[(S)-1-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-2-硝基乙基]-2-甲基-丙二酸二甲酯(丙二酸酯(2))的制備將氯仿(4320mL)、如后所述公開方法制備的手性配體(54.8g，0.154摩爾)和Mg(OTf)2(45.2g，0.14摩爾)加入至50L五頸燒瓶中。將所得混合物攪拌至少20分鐘，然后加水(10.4mL)，并攪拌至少1小時。將氯仿(11.48L)和粉狀4_分子篩(784g)加入至該反應(yīng)混合物中，繼續(xù)攪拌1小時，或直至經(jīng)Karl Fischer滴定測定的水分含量少于40ppm。向反應(yīng)混合物鼓泡通入氮氣(N2)0.5小時，然后在20分鐘內(nèi)加入固體硝基苯乙烯(1)(4kg，14.0摩爾)。加入作為漂洗劑的氯仿(250mL)，然后在1分鐘內(nèi)加入甲基丙二酸二甲酯(2.482kg，16.96摩爾，2260.5mL)。用CHCl3(250mL)漂洗后，經(jīng)注射器快速加入N-甲基嗎啉(18.4g，0.182摩爾，20mL)。在N2、室溫(RT)下，將反應(yīng)混合物攪拌18小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成。然后，加入水(1.6L)以猝滅反應(yīng)，然后攪拌至少1小時以使分子篩膨脹。接下來，將反應(yīng)混合物通過粗燒結(jié)玻璃漏斗上的CELITETM床過濾。將濾液層分離，用鹽水/水溶液(1∶1)(8L)洗滌有機層。將有機層經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到固體懸浮液。向該懸浮液中加入乙醇(EtOH)(200標(biāo)準(zhǔn)強度(proof)，8L)，經(jīng)過濾收集固體。用最少量200標(biāo)準(zhǔn)強度EtOH(500mL)洗滌固體濾餅。將濕濾餅加入至50L燒瓶中，于50℃，用EtOH(190標(biāo)準(zhǔn)強度，36L)研磨2小時，然后在15小時內(nèi)使其冷卻至室溫。經(jīng)過濾分離產(chǎn)物，在真空下、于40-50℃干燥類白色結(jié)晶固體，得到所需產(chǎn)物(2)(5.28kg，12.23摩爾，收率87％)。
經(jīng)HPLC測得化合物(2)的純度為99％，對映體比率(e.r.)為93.66.4。Rf＝0.34(己烷∶EtOAc＝2∶1)；1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.39(br，d，2H，Bn-H)，7.34(br t，2H，Bn-H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，6.68(dd，J＝2.0，8.4Hz，Ar-H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，5.13(d，J＝12.30，1H，-OCH2-Ar)，5.09(d，J＝12.30，1H，-OCH2-Ar)，4.91(d，J＝7.2Hz，2H，NO2-CH2)，4.00(t，J＝7.2Hz，1H，NO2CH2CHAr)，3.82(s，3H，Ar-OCH3)，3.67(s，3H，-OCO2CH3)，3.65(s，3H，-CO2CH3)，1.21(s，3H，q，CH3).13C NMR(CDCl3/400MHz)δ171.53，170.89，149.94，147.99，136.98，128.69，128.03，127.47，127.16，122.02，115.69，111.83，77.75，71.33，56.97，55.97，53.12，52.90，48.10，20.34.
旋光度[α]24＝+28.7(c＝1，氯仿)。C22H25NO8的分析理論C，61.25；H，5.84；N，3.25。實測值C，61.11；H，5.96；N，3.15。RP-HPLC條件為Waters YMC-Pack Pro-C18，120_，5μm，4.6mm×150mm；流動相A水、0.1％三氟乙酸、1％異丙醇；流動相B乙腈、0.05％三氟乙酸、1％異丙醇；流速1.5mL/min；洗脫梯度在10分鐘內(nèi)，從15％B至95％B，于95％B保持2.5分鐘，在1分鐘內(nèi)恢復(fù)至15％B，于15％B保持1.5分鐘。UV檢測波長233nm，tR＝9.7min。手性HPLC條件CHIRALPAK_AD柱，10μm，4.6mm×250mm，流動相為己烷-乙醇(90∶10，v/v)，流速為1.0mL/min。UV檢測波長206nm，tg＝11.4min。
用于上述反應(yīng)的手性配體按以下方法制備。也見I.W.Davies等，Tet.Lett.，37，pp.813-814(1996)和Chem.Commun.，pp.1753-1754(1996)。
]-(+)-2，2′-亞甲基雙-[3a，8a-二氫-8H-茚并[1，2-d]-噁唑(雙(噁唑啉)(4))的制備將N，N-二乙基丙二酰亞胺二鹽酸鹽(25.8g，0.112摩爾，1.0當(dāng)量)和二甲基甲酰胺(DMF)(320mL)加入3L圓底燒瓶中。在冰浴中冷卻該混合物。在20分鐘內(nèi)，向該懸浮液中分批加入(1R，2S)(+)-順-1-氨基-2-茚滿醇(40g，0.268摩爾，2.4當(dāng)量)。然后移去冰浴，使反應(yīng)物升溫至室溫，在此期間反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)中沉淀析出。于室溫攪拌4天后，將反應(yīng)物過濾。將收集的白色固體懸浮在CH2Cl2(450mL)中。然后用水(260mL)和鹽水(260mL)洗滌該混合物。將有機層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾，并濃縮至類白色固體。在真空下干燥過夜，得到23.9g雙(噁唑啉)(4)(收率65％)。
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.45(m，2H，Ar-H)；7.27-7.21(m，6H，Ar-H)；5.56(d，J＝7.9Hz，2H，N-CH)；5.34(m，2H，O-CH)；3.39(dd，J＝7.0，18.0Hz，2H，Ar-CHH)；3.26(s，2H，-CH2-)；3.16(d，J＝18.0Hz，2H，14-CHH).
NMR與WO 00/15599中所給出峰歸屬一致。]-(±)-2，2＇-亞環(huán)丙基雙[3a， 8a-二氫-8H-茚并-[1，2-d]噁唑(手性配體(5))的制備向1L圓底燒瓶中加入雙(噁唑啉)(4)(30.3g，91.7毫摩爾，1當(dāng)量)和無水THF(450mL)。將該漿狀液冷卻至0℃，在攪拌下，小心加入60％氫化鈉(NaH)礦物油分散液(11.0g，275.1毫摩爾，3當(dāng)量)。將混合物升溫至室溫后，保持溫度在25℃-30℃之間，于15分鐘內(nèi)，加入1，2-二溴乙烷(11.85mL，138mmoL，1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)物緩慢升溫至50℃，然后攪拌3小時。用TLC監(jiān)測反應(yīng)(10％甲醇/乙酸乙酯，起始原料Rf-0.3(斑點)，產(chǎn)物Rf-0.45(斑點不同于起始原料斑點))。完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨(NH4Cl)(150mL)小心猝滅。加入水(150mL)，用CH2Cl2(450mL和150mL)萃取產(chǎn)物兩次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到橙色固體。將該固體于室溫用己烷(240mL)研磨，過濾，用另外的己烷(91mL)洗滌，得到化合物(5)(32g，98％)，為白色粉末。
1H NMR(300MHz/CDCl3)δ7.45(m，2H，Ar-H)；7.27-7.19(m，6H，Ar-H)，5.52(d，J＝7.7Hz，2H，N-CH)；5.32(m，2H，O-CH)；3.39(dd，J＝7.0，18.0Hz，2H，Ar-CHH)，3.20(dd，J＝1.8，18.0Hz，2H，Ar-CHH)；1.36(m，2H，-CHH-CHH-)；1.27(m，2H，-CHH-CHH-).
4-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(3)的制備向含有丙二酸酯(2)(20.0g，46.4毫摩爾，1.00eq.)的燒瓶中加入190標(biāo)準(zhǔn)強度EtOH(200mL)。然后經(jīng)加料漏斗小心地加入濃鹽酸(HCl)(100mL，1200毫摩爾，25.9eq.)。加入時劇烈放熱，反應(yīng)溫度從23℃升至48℃。向該混合物分批加入鋅粉(28.5g，436毫摩爾，9.4eq.)以維持45℃至52℃的溫度。用HPLC監(jiān)控該反應(yīng)。當(dāng)判定反應(yīng)完成(羥胺完全還原成胺)時，將該灰色懸浮液冷卻至0℃，然后向該反應(yīng)混合物中加入飽和乙酸鈉(NaOAc)水溶液(100ml)。然后經(jīng)過濾除去未反應(yīng)的鋅粉。濃縮濾液以除去EtOH，然后用CH2Cl2(200mL)稀釋。分層后，用CH2Cl2(50mL)萃取水層。合并有機層，用飽和NaOAc水溶液(200mL)洗滌。將有機層用Na2SO4干燥，過濾。然后將有機溶液冷卻至-78℃，加入DBU(30mL，201mmoL，4.33eq.)。將所得溶液于-78℃攪拌1小時，升溫至室溫。HPLC分析顯示非對映異構(gòu)體的比例為5∶1。
將反應(yīng)混合物傾入1N HCl(200mL)中，分層。然后用CH2Cl2(25mL)萃取水層。合并有機層，用1N HCl(100mL)洗滌，分層。將所得有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將產(chǎn)物從甲基叔丁基醚中結(jié)晶分離得到吡咯烷酮酯(3)(11.4g，收率66％)，其中所需非對映異構(gòu)體與不需非對映異構(gòu)體的比例為91∶7。
上述合成順序說明具有所需立體化學(xué)季碳的環(huán)狀化合物的制備，化合物中季碳在環(huán)系統(tǒng)中與所需立體化學(xué)手性叔碳相鄰。制備所得的吡咯烷酮酯(3)有高的收率和極高的光學(xué)純度。吡咯烷酮酯(3)可進行許多反應(yīng)來提供包括藥物的有用商品，而不影響季或叔環(huán)碳的立體化學(xué)。
下列合成順序說明烯丙基丙二酸二乙酯在本發(fā)明方法中制備含有兩個相鄰立構(gòu)中心的吡咯烷酮酯的用途，其中一個立構(gòu)中心為具有烯丙基取代基的季碳，吡咯烷酮酯可容易進行許多反應(yīng)以提供包括藥物的有用商品，而不影響季或叔環(huán)碳的立體化學(xué)。
實施例2
實施例2中使用的手性配體為 2-[IR-苯基-2-硝基乙基]-2-烯丙基丙二酸二乙酯(7)的制備將氯仿(CHCl3)或氯苯(2.5mL)、手性配體(-對映體)(34.25mg，0.097毫摩爾)和Mg(OTf)2(28.25mg，0.088毫摩爾)加入25mL燒瓶中。將所得混合物攪拌至少20分鐘，再加入水(0.0065mL)。將所得混合物攪拌至少1小時。任選使用分子篩，但優(yōu)選使用分子篩，因為當(dāng)分子篩存在時可提高立體選擇性。將氯仿(7.5mL)和粉狀4_分子篩(367.5mg)加入至反應(yīng)混合物，并繼續(xù)攪拌最少1小時。然后經(jīng)Karl Fischer滴定測定水分含量。如果水分含量為40ppm或更高，繼續(xù)攪拌并加入另外的分子篩。當(dāng)水分含量小于40ppm時，向反應(yīng)混合物鼓泡通入N2最少2分鐘。然后在1分鐘內(nèi)加入固體硝基苯乙烯(6)(1.31g，8.77毫摩爾)。加入作為漂洗劑的氯仿(1mL)，然后在1分鐘內(nèi)經(jīng)注射器加入烯丙基丙二酸二乙酯(2.13g，10.65毫摩爾，2.09mL)。經(jīng)吸管迅速加入N-甲基嗎啉(11.5mg，0.114毫摩爾，0.0125mL)。向反應(yīng)混合物鼓泡通入N2最少2分鐘，然后在氮氣、室溫下，攪拌該反應(yīng)混合物45小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)完成。加入水(1mL)以猝滅反應(yīng)，將反應(yīng)混合物攪拌至少5分鐘以使分子篩膨脹。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)CELITETM床過濾。分離濾液層，然后將有機層用鹽水(15mL)洗滌，并用Na2SO4(5g)干燥。有機層經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到黃色油。將該油用快速層析純化，以己烷∶EtOAc(9∶1)洗脫。需要用層析法分離起始原料(Rf＝0.4)和產(chǎn)物(Rf＝0.31)。真空濃縮后，得到所需產(chǎn)物(7)，為清亮的油(2.2g，6.29毫摩爾，收率72％)。由HPLC測得純度為＞98％(峰面積計)，對映體比率為91∶9。Rf＝0.31(己烷∶EtOAc(9∶1))。
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.32-7.27(m，3H，Ar-H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝5.7Hz，1H，Ar-H)，5.80-5.68(m，1H，CH＝CH2)，5.17-4.95(m，4H，CH＝CH2，CH2-NO2)，4.31(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.30(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.23(q，J＝7.14Hz，2H，-OCH2Me)，4.19(dd，J＝3.07，7.05Hz，1H ，Ar-CH)，2.57(dd，J＝6.52，14.51Hz，1H，C-CH2)，2.27(dd，J＝8.01，14.55Hz，1H，C-CH2)，1.32(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).13C NMR(CDCl3/400MHz)δ169.92，169.73，135.26，132.08，129.15，129.01，128.67，120.05，78.77，62.21，60.67，46.87，38.60，14.27.
旋光度[α]24＝-35.2(c＝1，氯仿)。LCMS m/z 350(M+1)，303，275.C22H25NO8的分析理論值C，61.88；H，6.64；N，4.01。實測值C，61.99；H，6.97；N，4.02。
實施例3上述合成也可用配體的外消旋混合物完成，產(chǎn)生含有手性碳原子的化合物的外消旋混合物，其中手性碳原子與連接非對映異構(gòu)基團的非手性碳相鄰。
2-烯丙基-2-[1-苯基-2-硝基乙基]-丙二酸二乙酯(8)的制備將氯仿(150mL)、外消旋配體(1.97g，5.52毫摩爾)和Mg(OTf)2(1.62g，5.03毫摩爾)加入2L燒瓶中。將混合物攪拌至少20分鐘，然后加入水(0.374mL)。將所得混合物攪拌至少1小時。將氯仿(450mL)和粉狀4_分子篩(22.2g)加入反應(yīng)混合物中，繼續(xù)攪拌最少1小時。然后用KarlFischer滴定測定水分。如果水分為40ppm或更大，繼續(xù)攪拌，并再加入分子篩。當(dāng)水分小于40ppm時，向反應(yīng)混合物鼓泡通入N2最少5分鐘。于5分鐘內(nèi)加入固體硝基苯乙烯(6)(75g，502.9毫摩爾)。加入作為漂洗劑的氯仿(20mL)，然后于2分鐘內(nèi)用量筒加入烯丙基丙二酸二乙酯(110.76g，553.14毫摩爾，109.12mL)。用吸管迅速加入N-甲基嗎啉(661mg，6.54毫摩爾，0.719mL)。向反應(yīng)混合物再鼓泡通入氮氣最少5分鐘。在N2、室溫下，攪拌反應(yīng)混合物67小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)混合物反應(yīng)完成。加入水(50mL)以猝滅反應(yīng)，將該混合物攪拌至少15分鐘以使分子篩膨脹。然后，將反應(yīng)混合物經(jīng)CELITETM床過濾。分離濾液層，然后用1∶1的鹽水∶水溶液(375mL)洗滌有機層。將有機層經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到超過200g的黃色粗油。將該油用硅膠柱純化，以己烷∶EtOAc開始為20∶1至9∶1的梯度洗脫。需要層析法分離起始原料(Rf＝0.19，20∶1)。真空濃縮后，得到清亮的油(124.3g，356毫摩爾，收率71％)。該產(chǎn)物的純度經(jīng)HPLC測定為＞97％(以峰面積計)，且該產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測為外消旋混合物。另外15.02g包含在經(jīng)wt％檢驗與分析純標(biāo)準(zhǔn)品相比不純的組分中。因此，該反應(yīng)得到總量132.32g的化合物(8)(399毫摩爾，79％收率)。Rf＝0.19(己烷∶EtOAc＝20∶1)。
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.32-7.27(m，3H，Ar-H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.13(d，J＝5.7Hz，1H，Ar-H)，5.80-5.68(m，1H，CH＝CH2)，5.17-4.95(m，4H，CH＝CH2，CH2-NO2)，4.31(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.30(q，J＝7.14Hz，1H，-OCH2Me)，4.23(q，J＝7.14Hz，2H，-OCH2Me)，4.19(dd，J＝3.07，7.05Hz，1H，Ar-CH)，2.57(dd，J＝6.52，14.51Hz，1H，C-CH2)，2.27(dd，J＝8.01，14.55Hz，1H，C＝CH2)，1.32(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3)，1.27(t，J＝7.08Hz，3H，-CH3).
3-烯丙基-2-氧代-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(9)的制備向含有化合物(8)(120.0g，343.46毫摩爾，1.00eq.)的燒瓶中加入190標(biāo)準(zhǔn)強度EtOH(1500mL)。然后經(jīng)加料漏斗小心地加入濃鹽酸(710.7mL，8.65摩爾，25.2eq.)。加入時劇烈放熱，反應(yīng)溫度從23℃升高至45℃。分批加入鋅粉(211.1g，3.23摩爾，9.4eg.)以維持溫度為45℃-55℃，用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。當(dāng)判定反應(yīng)完成后，將該灰色懸浮液冷卻至0℃。然后于0℃將該懸浮液用飽和乙酸鈉水溶液(720ml)稀釋，經(jīng)過濾除去未反應(yīng)的鋅。濃縮濾液以除去EtOH，然后用CH2Cl2(1L)稀釋。有機層用飽和NaOAc水溶液(300ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥，過濾。將有機溶液冷卻至-78℃，加入DBU(221mL，1.48moL，4.33eq.)。將所得溶液于-78℃攪拌1小時，然后升至室溫。HPLC分析顯示非對映體比率大于60∶1。然后將反應(yīng)混合物傾入1N HCl(400mL)中，分層。用CH2Cl2(800mL)萃取水層。將有機層合并，用鹽水(500mL)洗滌，分層。將有機層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。分離得到產(chǎn)物(9)，為油，該油放置結(jié)晶，得到92.07g產(chǎn)物(收率98％)，其中所需非對映體與不需非對映體的比率為98∶2。
1H NMR(CDCl3/400MHz)δ7.33-7.25(m，3H，Ar-H)，7.20-7.15(m，2H，Ar-H)，6.74(br s，1H，N-H)，5.70-5.57(m，1H，CH＝CH2)，4.92(d，J＝10.5Hz，1H，CH＝CH2)，4.84(dd，J＝16.9，3.13Hz，1H，CH＝CH2)，4.28(q，J＝7.13Hz，1H，-OCH2Me)，4.27(q，J＝7.13Hz，1H，-OCH2Me)，4.26(t，J＝6.83Hz，1H，Ar-CH)，3.75(dd，J＝7.12，9.03Hz，1H，CH2-NO2)，3.61(dd，J＝6.35，9.36Hz，1H，CH2-NO2)，2.41(dd，J＝7.76，14.5Hz，1H，C-CH2)，2.26(dddd，J＝1.46，1.46，6.68，14.5Hz，1H，C-CH2)，1.30(t，J＝7.25Hz，3H，-CH3).
將化合物(7)經(jīng)過上述相似條件反應(yīng)，得到手性產(chǎn)物(9)的單一非對映體，收率98％，其中所需非對映體與不需非對映體比率為98∶2。
顯然，上文描述的本發(fā)明可以進行許多修改和變化，而沒有背離本發(fā)明的宗旨和范圍，因此，只有權(quán)利要求書限定本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種制備具有所需立體選擇性季碳原子的化合物的方法，所述方法包括使結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 與結(jié)構(gòu)式(II)的硝基烯烴反應(yīng) ，形成結(jié)構(gòu)式(III)的硝基化合物或其對映體 ，其中A選自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B選自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1選自C1-4烷基、氫和M；R2選自氫、M、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；R5獨立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；和M為堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；且所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物存在下進行。
2.一種制備具有所需立體選擇性季碳原子的化合物的方法，所述方法包括使結(jié)構(gòu)式(Ia)的α-取代β-二羰基化合物 與結(jié)構(gòu)式(II)的硝基烯烴反應(yīng) ，形成結(jié)構(gòu)式(IIIa)的硝基化合物或其對映體 ，其中R6為烷氧基；R7選自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基、C1-3亞烷基雜芳基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；及R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物存在下進行。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述配體具有結(jié)構(gòu)式(VI) 其中R9和R10獨立選自氫、烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基，或R9和R10一起形成3-、4-、5-或6-元環(huán)烷基環(huán)或雙環(huán)；X和X′獨立選自氧、硫和氮；R11和R12獨立選自氫、烷基、C1-3亞烷基芳基和芳基，或R11和R12與它們所連接的環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)；且R13或R14獨立選自氫、烷基、C1-3亞烷基芳基和芳基，或R13和R14與它們所連接的環(huán)一起形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)；或具有結(jié)構(gòu)式(VII)， 其中n為1-3，且R15和R16獨立選自烷基、芳基和C1-3亞烷基芳基。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述金屬絡(luò)合物選自高氯酸鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鎳、溴化鎂、溴化銅、溴化鋅、溴化鎳、碘化鎂、碘化銅、碘化鋅、碘化鎳、乙酰丙酮酸鎂、乙酰丙酮酸銅、乙酰丙酮酸鋅、乙酰丙酮酸鎳及其混合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述金屬絡(luò)合物包含三氟甲磺酸鎂。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、咪唑和5，6-二甲基苯并咪唑。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述配體具有結(jié)構(gòu) 或其對映體。
8.權(quán)利要求2的方法，其中R6和R7為烷氧基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R6和R7獨立為甲氧基或乙氧基，且R3為甲基或乙基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)式
11.權(quán)利要求2的方法，其中所述α-取代β-羰基化合物具有結(jié)構(gòu)式 或
12.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4為芳基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R4為取代苯基。
14.權(quán)利要求1或2的方法，其中R4為 ，其中Ra和Rb獨立選自C1-4烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、C1-3亞烷基芳基和雜C1-3亞烷基芳基。
15.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括以下步驟將硝基化合物(III)的硝基轉(zhuǎn)化形成氨基化合物(IV) ，然后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)形成化合物(V)
16.權(quán)利要求2的方法，所述方法還包括以下步驟將硝基化合物(IIIa)的硝基轉(zhuǎn)化形成氨基化合物(IVa) ，然后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)形成化合物(Va)
17.權(quán)利要求16的方法，其中化合物(IIIa)具有結(jié)構(gòu) ，其中Me為甲基且Bn為芐基。
18.權(quán)利要求16的方法，其中化合物(IIIa)具有結(jié)構(gòu) ，其中Et為乙基。
19.權(quán)利要求16的方法，其中化合物(Va)具有結(jié)構(gòu) ，其中Me為甲基且Bn為芐基。
20.一種由權(quán)利要求1-19中任一項的方法制備的化合物。
21.一種具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 ，其中A選自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；B選自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5和CN；R1選自C1-4烷基、氫和M；R2選自氫、M、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；R5獨立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；和M為堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；所述化合物(III)通過包括以下步驟的方法制備使具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 與結(jié)構(gòu)式(II)的硝基烯烴反應(yīng)， 所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物存在下進行。
22.一種具有結(jié)構(gòu)式(V)的化合物 ，其中A選自C(＝O)OR1、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN、NO2和SO2R5；R1選自C1-4烷基、氫和M；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；R5獨立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；及M為堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子；所述化合物(V)通過包括以下步驟的方法制備(a)使結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中B選自C(＝O)OR2、C(＝O)N(R5)2、C(＝O)SR5、CN和NO2；且R2選自氫、M、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；與結(jié)構(gòu)式(II)硝基烯烴反應(yīng)， 所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物存在下進行，形成具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 (b)將化合物(III)的硝基轉(zhuǎn)化形成氨基化合物(IV) 然后(c)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)形成化合物(V)。
23.一種具有結(jié)構(gòu)式(IIIa)的化合物 ，其中R6為烷氧基、氨基或硫基；R7選自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；和R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；所述化合物(IIIa)通過包括以下步驟的方法制備使結(jié)構(gòu)式(Ia)的α-取代β-二羰基化合物 與結(jié)構(gòu)式(II)硝基烯烴反應(yīng)， 所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物存在下進行。
24.一種具有結(jié)構(gòu)式(Va)的化合物 ，其中R6為烷氧基、氨基或硫基；R3選自C1-4烷基、烷氧基、酰氨基、鹵基、烷基硫基、烯丙基、C1-3亞烷基芳基和氰基C1-3烷基；且R4選自未取代或取代芳基和雜芳基；所述化合物(Va)通過包括以下步驟的方法制備(a)使結(jié)構(gòu)式(Ia)的α-取代β-二羰基化合物 其中R7選自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基、C1-3亞烷基芳基、雜芳基和C1-3亞烷基雜芳基；與結(jié)構(gòu)式(II)的硝基烯烴反應(yīng) 所述反應(yīng)在堿和包含配體和金屬絡(luò)合物的催化劑絡(luò)合物存在下進行，形成具有結(jié)構(gòu)式(IIIa)的化合物 (b)將化合物(IIIa)的硝基轉(zhuǎn)化形成氨基化合物(IVa) 然后(c)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)形成化合物(Va)。
全文摘要
本發(fā)明公開了從(a)硝基烯烴和(b)α－取代β－二羰基化合物或具有酸性C－H部分的等同化合物合成具有連接非對映異構(gòu)基團的季碳原子的手性化合物的方法。隨后在含手性碳原子的取代基之一和含季碳原子的一個非對映異構(gòu)基團之間發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)，產(chǎn)生具有兩個相鄰手性中心的新化合物，其中一個手性中心為季碳，這兩個手性中心決定相對立體化學(xué)。
文檔編號C07C201/12GK1809534SQ200480017347
公開日2006年7月26日 申請日期2004年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月25日
發(fā)明者保羅·尼科爾斯, L·M·舒爾策, J·德馬泰, B·巴尼特, A·皮斯科皮奧 申請人:艾科斯有限公司