專利名稱：作為蛋白酪氨酸磷酸酶－1b抑制劑的苯基取代羧酸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯基取代羧酸，更具體地，涉及可用于治療X綜合征(包括肥胖、血脂異常、高凝血、高血壓、胰島素抵抗之類的異常，并且會導致心臟病和糖尿病)、肥胖癥、糖尿病、免疫性疾病、出血性病癥和/或癌癥的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及能夠抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，特別是蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的化合物，PTP-1B是胰島素和瘦素信號通路的負調節(jié)劑并提高了胰島素敏感性。
背景技術：
本發(fā)明涉及作為各種PTPs，特別是PTP-1B抑制劑的一類雜環(huán)取代羧酸。
蛋白酪氨酸磷酸酶是使參與各種調節(jié)過程的底物脫磷酸的一大類跨膜酶或胞內酶(Fischer等，1991，Science 253401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是大約50kd胞內蛋白質，其大量存在于各種人體組織中(Charbonneau等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 865252-5256；Goldstein，1993，Receptor 31-15)。
測定哪種蛋白質是PTP-1B的底物具有相當重要的意義。尤其受到關注一種底物是胰島素受體。胰島素與其受體的結合導致結構域的自體磷酸化。這導致胰島素受體酪氨酸激酶的活化，其將各種胰島素受體底物(IRS)蛋白質磷酸化，從而使胰島素信號轉導現(xiàn)象進一步擴散到下游以作為媒介引發(fā)胰島素的各種生物效應。
Seely等，1996，Diabetes 451379-1385(“Seely”)在活體外研究了PTP-1B和胰島素受體的關系。Seely構造了PTP-1B的一種谷胱甘肽S-轉移酶(GST)融合蛋白，其在PTP-1B催化域中有一個點突變。盡管沒有催化活性，但如融合蛋白能夠使胰島素受體從純化的受體制劑中和從來自表達胰島素受體的細胞的全部細胞溶解物中沉淀出來所證實的那樣，該融合蛋白能夠與胰島素受體結合。
Ahmad等，1995，J.Biol.Chem.27020503-20508使用滲透裝載來將PTP-1B中和抗體引入大鼠KRC-7肝癌細胞中。細胞中抗體的存在導致胰島素激發(fā)的DNA合成和磷脂?；〈?phosphatidyinositol)3’激酶活性分別提高42％和38％。在加有抗體的細胞中，胰島素受體自體磷酸化和胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化分別提高了2.2和2.0倍。在胰島素激發(fā)的針對外源肽底物的胰島素受體激酶活性方面，加有抗體的細胞還表現(xiàn)出提高了57％。
Kennedy等，1999，Science 2831544-1548指出，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰島素信號通路的負調節(jié)劑，意味著該酶的抑制劑有利于治療2型糖尿病，這種糖尿病似乎涉及胰島素信號轉導早期過程中的缺陷，而不是胰島素受體自身的結構缺陷。(J.M.Olefsky，W.T.Garvey，R.R.Henry，D.Brillon，S.Matthai和G.R.Freidenberg，G.R.(1988))。非胰島素依賴型(II型)糖尿病中，胰島素抵抗的細胞機制(Am.J.Med.85Suppl.5A，86-105)。提高胰島素敏感性的藥物具有優(yōu)于使用磺酰脲類的NIDDM傳統(tǒng)療法的一些優(yōu)點，其不減輕胰島素抵抗，而是通過提高胰島素分泌來進行補償。
Ragab等(2003，J.Biol.Chem 278(42)，40923-32)指出，PTP 1B參與調節(jié)血小板凝集。因此，可以預計，PTP 1B的抑制對出血性病癥和心血管疾病具有影響。
Romsicki等(2003，Arch Biochem.Biophys 414(1)，40-50)指出，TC PTP在結構上和功能上非常相似。PTP 1B抑制劑很可能還抑制TCPTP。TC PTP基因的敲除產生了具有受損免疫功能的表型(You-Ten等，1997，J.Exp.Med.186(5)，683-93)。因此，可以預計，PTP 1B的抑制劑會抑制TC PTP并調整免疫響應。
還已經證實，PTP-1B是瘦素信號轉導的負調節(jié)劑(Kaszua等MolCell..Endocrinology，195109-118，2002)。缺乏PTP-1B的小鼠表現(xiàn)出更高的外源瘦素對抑制食物攝取的能力(Cheng等，DevelopmentalCell 2497-503，2002)。因此，PTP-1B抑制劑在正常個體和瘦素抵抗個體中加強了瘦素對食物攝取、體重調節(jié)和新陳代謝的有利作用。
因此，PTPs的抑制劑，特別是PTP-1B的抑制劑，可用于控制或治療肥胖癥、X綜合征、2型糖尿病，可用于改善葡萄糖耐量，并改善需要治療的患者體內的胰島素敏感性。這些化合物還可用于治療或控制其它以PTP為媒介的疾病，例如，治療癌癥、神經退行性疾病、免疫性病癥、出血性和心血管病癥、以及類似疾病。
發(fā)明內容
本發(fā)明主要包括下示式(A)的化合物、含有這些化合物的制藥組合物、和使用這些化合物或組合物治療糖尿病和/或癌癥的方法。
本發(fā)明提供式A的化合物 及其藥學可接受的鹽，其中，R1是H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、或C2-C6鏈烯基；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；L3不存在、是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、-苯基-；L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-任選被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2-芳基、雜芳基烷基、芳基烷基，其中芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基的基團取代；R20、R21、R22和R23獨立地選自H、芳基烷氧基、芳基烷基、鹵素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、CN、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中芳基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、鹵代烷基、鹵代烷氧基的基團取代；A-環(huán)是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，每個都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Q是H、芳基、-芳基-羰基-芳基、-芳基-O-芳基、-芳基-烷基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)烷基、-雜芳基、-雜芳基-烷基-芳基、或-雜環(huán)烷基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、苯基-(C1-C6)烷基-、或苯氧基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C6烷?；?、芳基C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、芳基C1-C6烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜芳基、雜環(huán)烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的基團取代；并且
Z不存在、是H、-NHC(O)芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基、或芳基(苯基)，其中芳基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或NO2的基團取代，或者Z是-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基。
式A的化合物與PTPs，特別是PTP-1B結合。優(yōu)選地，與酶，特別是PTP-1B的相互作用導致對酶的抑制。
本發(fā)明還包括可用于制造本發(fā)明的化合物的中間體。
本發(fā)明還提供了含有式A的化合物或鹽和至少一種藥學可接受的載體、溶劑、佐劑或稀釋劑的制藥組合物。
本發(fā)明進一步提供了對需要這種治療的患者進行疾病治療的方法，該疾病是，例如糖尿病、X綜合征、癌癥、免疫性疾病、出血性病癥或心血管疾病，該方法包括對患者施用式A的化合物或藥學可接受的鹽、或含有式A的化合物或鹽的制藥組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，優(yōu)選PTP-1B的方法，包括施用有效治療量的式A的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療與胰島素抵抗或高血糖有關的代謝紊亂的方法，包括對需要這種治療的患者施用有效治療量的式A的化合物。
本發(fā)明還提供了由式A的化合物或鹽制造藥劑的用途，該藥劑用于治療糖尿病或癌癥或其它與PTP有關的疾病。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的化合物和其中所用的中間體的方法。
本發(fā)明還提供了綜合治療I型和II型糖尿病的方法和組合物。在這些實施方式中，本發(fā)明提供了用式A的化合物加上下文更詳細公開的輔助化合物和藥劑，治療I型和II型糖尿病用的制劑、制藥組合物以及治療方法。在這些實施方式中，本發(fā)明的方法可以包括I型和II型糖尿病的治療方法，其中式A的化合物與有效治療量的所述輔助化合物和藥劑一起配制。在其它實施方式中，本發(fā)明的治療I型和II型糖尿病的方法包括與有效治療量的所述輔助化合物和藥劑相伴、同時或一起施用本文公開的本發(fā)明的式A的化合物。
具體實施例方式
優(yōu)選的一類式A的化合物是式I的化合物； 優(yōu)選的式I的化合物是式I-a的化合物，其中Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷?；?、苯基(C2-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜芳基、雜環(huán)烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的基團取代；并且Z不存在、是H或苯基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或NO2的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-a的化合物是式I-b的化合物，其中
A環(huán)是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每個都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；并且R20、R21、R22和R23獨立地選自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-b的化合物是式I-c的化合物，其中R1是H、C1-C6烷基、芐基或烯丙基；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；L3不存在、是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、或-苯基-；L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-任選被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-(C1-C6)烷基-任選被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-c的化合物是式I-d的化合物，其中L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；A環(huán)是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每個都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Z是苯基，任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、或NO2的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-c或I-d的化合物是式I-e的化合物，其中R22和R23都是H；L5是一條鍵、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；且Q是苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、或苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-e的化合物是式I-f的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2鹵代烷基(優(yōu)選CF3)、或C1-C4鹵代烷氧基(優(yōu)選OCF3)的基團取代；且L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、或-苯基-。
優(yōu)選的一類式I-f的化合物是式I-g的化合物，其中L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；A環(huán)是苯基、呋喃基、吲哚基、噻唑基，其中每個都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、芐基、C2-C6烷?；?、苯基(C1-C6)烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、或-SO2-苯基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3、或OCF3的基團取代；且Z是苯基，任選被1、2或3個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3或NO2的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-e的化合物是式I-h的化合物，其中L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-；L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；R1是H或C1-C6烷基；R21是H；且
R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-h的化合物是式I-i的化合物，其中A環(huán)是苯基、吲哚基、或噻唑基，每個都任選被1或2個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2或3個獨立地為C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代。
優(yōu)選的一類式I-c的化合物是式II的化合物， 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基R1是H、C1-C6烷基或芐基；Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-CH2-呋喃基、-CH2-四唑基、芐基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的式II的化合物包括式II-a的化合物，其中L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；且R20和R21獨立地選自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的式II-a的化合物包括式II-b的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基，Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代。
優(yōu)選的一類式II-b的化合物包括式III的化合物，
其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的一類式III的化合物包括式III-a的化合物，其中L3是一條鍵或-(C1-C4)烷基-；且L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
優(yōu)選的式III-a的化合物包括式III-b的化合物，其中L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
優(yōu)選的式III-b的化合物包括式III-c的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的式III-c的化合物包括式III-d的化合物，其中L5是-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-。
優(yōu)選的式III-c的化合物包括式III-e的化合物，其中L5是-(C1-C4)烷基-、或-C(O)-(C1-C4)烷基-。在另一方面，L5是-CH2-。
優(yōu)選的式III-c的化合物包括式III-f的化合物，其中L5是-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。在另一方面，L5是-S-(C1-C2)烷基-。
優(yōu)選的式III-a的化合物包括式III-g的化合物，其中L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-N(R9)C(O)-，其中R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的式III-g的化合物包括式III-h的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的式III-h的化合物包括式III-i的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基、芐基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-i的化合物包括式III-j的化合物，其中L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)C(O)-。
優(yōu)選的式III-j的化合物包括式III-k的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-j的化合物包括式III-l的化合物，其中R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-i的化合物包括式III-m的化合物，其中L5是-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、或-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-。
優(yōu)選的式III-m的化合物包括式III-n的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-m的化合物包括式III-o的化合物，其中
R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-i的化合物包括式III-p的化合物，其中L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-。
優(yōu)選的式III-p的化合物包括式III-q的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-p的化合物包括式III-r的化合物，其中R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-a的化合物包括式III-s的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、CF3或OCF3的基團取代。
優(yōu)選的式III-s的化合物包括式IV的化合物，
其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的式III-s的化合物包括式V的化合物， 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的式III-s的化合物包括式VI的化合物， 其中
n是0、1、2、3或4；每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；且R5是烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基。
優(yōu)選的式III-s的化合物包括式VII的化合物， 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的式III-s的化合物包括式VIII的化合物， 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
優(yōu)選的一類式A的化合物是式X的化合物， 優(yōu)選的式X的化合物是式X-a的化合物，其中Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷?；?、苯基(C2-C6)烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜芳基、雜環(huán)烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基的基團取代；且Z不存在、是H或苯基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、或NO2的基團取代。
優(yōu)選的一類式X-a的化合物是式X-b的化合物，其中A環(huán)是苯基、-苯基-O-苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每個都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；且R20、R21、R22和R23獨立地選自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的一類式X-b的化合物是式X-c的化合物，其中R1是H、C1-C6烷基、芐基或烯丙基；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；L3不存在、是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、或-苯基-；L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-(C1-C6)烷基-任選被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基和雜芳基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
優(yōu)選的一類式X-c的化合物是式X-d的化合物，其中L2是一條鍵；L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；A環(huán)是苯基；且Z不存在。
優(yōu)選的一類式X-c或X-d的化合物是式X-e的化合物，其中R21和R23都是H；R22是OH或苯基(C1-C6)烷氧基；L5是-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)C(O)-，且Q是苯基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、或苯基的基團取代。
優(yōu)選的一類式X-e的化合物是式I-f的化合物，其中R9是H。
優(yōu)選的式X-e的化合物是式X-f的化合物，其中Q是任選被C1-C6烷基取代的苯并呋喃。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療糖尿病的方法，包括對需要這種治療的患者施用藥學可接受量的式A的化合物。
再一方面，本發(fā)明提供了一種含有式A的化合物和至少一種藥學可接受的溶劑、載體、佐劑或賦形劑的制藥組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療糖尿病的方法，包括對需要這種治療的患者施用藥學可接受量的式A的化合物。
另一方面，本發(fā)明包括一種治療糖尿病的方法，該方法包括對需要治療的患者施用藥學可接受量的式A的化合物或鹽、或含有式A的化合物或鹽的制藥組合物。
另一方面，本發(fā)明包括一種抑制TPT-1B的方法，該方法包括對需要治療的患者施用藥學可接受量的式A的化合物或鹽、或含有式A的化合物或鹽的制藥組合物。
另一方面，本發(fā)明包括一種治療癌癥或神經退行性疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者施用藥學可接受量的式A的化合物或鹽、或含有式A的化合物或鹽的制藥組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療X綜合征(包括肥胖、血脂異常、高凝血、高血壓、胰島素抵抗之類的異常，并且會導致心臟病和糖尿病)、肥胖癥、糖尿病、免疫性疾病、出血性病癥和/或癌癥的方法，該方法包括對需要這種治療的患者施用藥學可接受量的式A的化合物。
如上所述，本發(fā)明的化合物與PTP-1B結合并優(yōu)選地抑制PTP-1B。因此，其可用于治療各種疾病，包括控制或治療2型糖尿病、改善葡萄糖耐量、和改善需要治療的病人體內的胰島素敏感性。這些化合物還可用于治療或控制其它以PTP-1B為媒介的疾病，例如治療癌癥、神經退行性疾病和類似疾病。
術語“烷氧基”表示有指定數(shù)目碳原子的烷基，通過氧橋連接到母體分子部分。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。
此處所用的術語“烷基”包括含有預定碳原子數(shù)的烷基。烷基可以是直鏈的或分支的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、和類似基團。
術語“芳基”是指含有至少一個芳環(huán)的芳烴環(huán)體系。該芳環(huán)可以任選被稠合或通過其它方式連接到其它芳烴環(huán)或非芳族烴環(huán)上。芳基的例子包括，例如，苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘和聯(lián)苯基。芳基的優(yōu)選例子包括苯基、萘基和蒽基。更優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。最優(yōu)選的是苯基。
術語“環(huán)烷基”是指C3-C8環(huán)狀烴。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術語“鹵素”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘。
術語“雜環(huán)烷基”是指含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)或環(huán)體系，其中所述雜原子在非芳環(huán)上。雜環(huán)烷基環(huán)任選稠合或通過其它方式連接到其它雜環(huán)烷基環(huán)和/或非芳族烴環(huán)和/或苯基環(huán)上。優(yōu)選的雜環(huán)烷基是3至7元環(huán)。雜環(huán)烷基的例子包括，例如，1，2，3，4-四氫異喹啉基、哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、pyridinonyl和吡唑烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、pyridinonyl、二氫吡咯烷基和吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)。
術語“雜芳基”是指含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的芳環(huán)體系。雜芳基環(huán)可以稠合或通過其它方式連接到一個或多個雜芳基環(huán)、芳族或非芳族烴環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)上。雜芳基的例子包括，例如，吡啶、呋喃、噻吩基、5，6，7，8-四氫異喹啉和嘧啶。雜芳基的優(yōu)選例子包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、三唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、和苯并吡唑基。
本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，使得這些化合物可以存在不同的立體異構形式。這些化合物可以是，例如，外消旋物、手性非外消旋物或非對映體。在這些情況下，可以通過不對稱合成或通過外消旋物的拆解獲得單對映體，即光學活性形式。外消旋物的拆解可以通過傳統(tǒng)方法實現(xiàn)，例如在存在拆解試劑的情況下進行結晶；使用例如手性HPLC柱進行的色譜法；或用拆解試劑處理外消旋混合物以產生非對映體，通過色譜法分離非對映體，并去除拆解試劑以產生對映體富集形式的原始化合物?？梢灾貜腿魏紊鲜龀绦蛞蕴岣呋衔锏膶τ丑w純度。
當本文所述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何非對稱的中心時，除非另行說明，這些化合物是要包括順式、反式、Z-和E-結構。類似地，要包括所有互變異構形式。
通式A的化合物可以在含有傳統(tǒng)的無毒藥學可接受的載體、佐劑和賦形劑的劑量單位制劑中，口服、局部給藥、腸道外給藥、通過吸入或噴霧或直腸給藥。本文所用的術語腸道外包括經皮、皮下、血管內(例如靜脈的)、肌肉、或鞘內注射或輸注技術和類似技術。此外，提供了含有通式A的化合物和藥學可接受載體的藥物制劑。一種或多種通式A的化合物可以與一種或多種無毒藥學可接受的載體和/或稀釋劑和/或佐劑一起存在，如果需要還可以存在其它活性組分。含有通式A的化合物的制藥組合物可以是適合口服的形式，例如，作為片劑、錠劑(troches、lozenges)、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。
口服用組合物可以按照本領域任何已知的制造制藥組合物的方法制備，而且這些組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供制藥上精致美味的制劑。藥片含有與無毒的藥學可接受的賦形劑混合的活性組分，該賦形劑適合制造藥片。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。藥片可以是未涂布的，或者它們可以通過已知技術涂布。在某些情況下，可以通過已知技術制備涂層以延緩胃腸道中的崩解和吸收，并由此提供更長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類的延時材料。
口服用制劑也可以存在于硬明膠膠囊中，其中活性組分與惰性固體稀釋劑混合，該惰性固體稀釋劑是，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者口服用制劑存在于軟明膠膠囊，其中活性組分與水或油介質混合，該油介質是，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
口服用制劑也可以存在于錠劑中。
水性懸浮液含有與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這些賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然形成的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如十七烷基乙烯氧鯨醋醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇生成的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐生成的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑，一種或多種增香劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
可以通過使活性組分懸浮在例如花生油、橄欖油、麻油或椰子油的植物油中，或例如液體石蠟的礦物油中來配制油性懸浮液。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳┖驮鱿銊┮蕴峁┟牢兜目诜苿??？梢酝ㄟ^加入抗壞血酸之類的抗氧化劑來保存這些組合物。
適合通過加入水來制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒，提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。合適的分散劑或潤濕劑或懸浮劑的例子如上所述。也可以存在其它賦形劑，例如甜味劑、增香劑和著色劑。
本發(fā)明的制藥組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然形成的樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然形成的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇、酐生成的酯或偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和增香劑。
可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖，來配制糖漿和酏劑。這些制劑還可以含有緩和劑、防腐劑以及增香劑和著色劑。制藥組合物還可以是無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以使用上述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，按照已知技術配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒親本可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇的溶液中。可以使用的可接受載體和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，傳統(tǒng)上使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何溫和固定油，包括合成的甘油一酸酯或甘油二酯。此外，油酸之類的脂肪酸可用于制備可注射藥。
通式A的化合物也可以作為栓劑的形式給藥，例如用于藥物直腸給藥的栓劑?？梢酝ㄟ^將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備組合物，該賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，并因此在直腸中熔化以釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。
通式A的化合物可以在無菌介質中不經腸道給藥。根據(jù)所用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利地，可以在載體中溶解局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑。
對于眼部或例如口腔和皮膚的其它外部組織的疾病，這些制劑優(yōu)選含有總量為，例如0.075至30％w/w，優(yōu)選0.2至20％w/w，最優(yōu)選0.4至15％w/w的活性組分，作為局部凝膠、噴霧、軟膏或乳膏、或作為栓劑給藥。當配制在軟膏中時，活性組分可以與石蠟或水混溶性軟膏基一起使用。
或者，活性組分可以與水包油乳膏基一起配制在乳膏中。如果需要，乳膏基的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇和它們的混合物。局部制劑最好包括提高活性組分透過皮膚或其它染病區(qū)域吸收或滲透的化合物。這樣的皮膚滲透增強劑的例子包括二甲亞砜和相關類似物。本發(fā)明的化合物還可以通過透皮方法(transdermal device)施用。優(yōu)選地，可以使用貯器(reservoir)和多孔膜型膠布(patch)或具有不同固體基質的膠布實現(xiàn)局部給藥。在各種情況下，活性劑連續(xù)從貯器或微膠囊中透過膜進入活性劑可滲透的粘合劑中，后者與接受者的皮膚或粘膜接觸。如果活性劑通過皮膚吸收，對接受者施用受控和預定的活性劑流。在微膠囊的情況下，封裝劑也可以起到膜的作用。透皮膠布可以包括在合適的溶劑體系與粘合劑體系中的化合物，該粘合劑系統(tǒng)是，例如丙烯酸乳劑，和聚酯膠布。本發(fā)明的乳劑的油相可以由已知組分以已知方式構成。盡管該相可以僅含一種乳化劑，但它可以含有至少一種乳化劑與脂肪或油，或與脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選地，包含親水性乳化劑和用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。同樣優(yōu)選的是既含油又含脂肪。含或不含穩(wěn)定劑的乳化劑構成所謂的乳化蠟，與油和脂肪一起的蠟構成所謂的乳化軟膏基，其形成乳膏制劑的油性分散相。適合在本發(fā)明的制劑中使用的乳化劑和乳化穩(wěn)定劑包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合醇、肉豆寇醇、單硬脂酸甘油酯、和十二烷基硫酸鈉。對于該制劑，合適的油或脂肪的選擇是基于實現(xiàn)所需的美觀性能，因為活性化合物在制藥乳化制劑中可能使用的多數(shù)油中的溶度非常低。因此，乳膏應該優(yōu)選是非油膩的、不會染污的和可洗的產品，其具有合適的稠度以避免從管或其它容器中滲漏。可以使用直鏈或支鏈、一元或二元烷基酯，例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或支鏈酯的摻合物。這些可以根據(jù)所需性質單獨或結合使用?；蛘?，可以使用高熔點脂質，例如白色軟石蠟和/或液體石蠟或使用其它礦物油。
適合局部用于眼睛的制劑還包括滴眼劑，其中活性組分溶解或懸浮在合適的載體中，尤其是活性組分用的水溶劑中?？寡谆钚越M分優(yōu)選在這些制劑中的存在濃度為0.5至20％，有利地為0.5至10％，特別是大約1.5％w/w。為了治療用途，本發(fā)明的活性化合物通常與一種或多種適合于指定的給藥途徑的佐劑合并。如果口服，化合物可以與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、和/或聚乙烯基醇混合，然后制成藥片或膠囊以利于服用。這些膠囊或藥片可以含有控釋配方，如活性化合物在羥丙甲基纖維素中的分散體所提供的那樣。腸道外給藥的制劑可以是水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可以由含有一種或多種如前所述用于口服制劑的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備。這些化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉、和/或各種緩沖劑。其它佐劑和給藥模式是制藥領域中普遍公知的。
每天每公斤體重大約0.1毫克至大約140毫克的劑量級可以有效地治療上述病癥(每天每位患者大約0.5毫克至大約7克)?？梢耘c載體材料結合以制造單一劑型的活性組分的量，根據(jù)被治療受體和特定給藥模式的不同而不同。單位劑型通常含有大約1毫克至大約500毫克活性組分。日劑量可以是每天施用1至4劑。在皮膚病的情況下，優(yōu)選每天對染病區(qū)域施用2到4次本發(fā)明的化合物的局部制劑。
要理解的是，對于任何特定患者，具體劑量級取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、和排泄速度、聯(lián)合用藥情況和進行治療的特定疾病的嚴重程度。
對于向非人類的動物給藥，該組合物也可以加入動物飼料或飲用水中。方便的是，配制動物飼料和飲用水組合物從而使動物與其飲食一起攝入治療上適量的組合物。將該組合物制成添加到飼料或飲用水中的預混合料也是方便的。優(yōu)選的非人類的動物包括家養(yǎng)動物。
如上所述，本發(fā)明還提供了綜合治療I型和II型糖尿病的方法和組合物。在一方面，本發(fā)明提供了將式A的化合物與一種或多種血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑結合使用，來改善患有或承受X綜合征或II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)的患者體內，優(yōu)選人類II型糖尿病患者體內心血管危險狀況的方法。這些方法的特征還在于降低了II型糖尿病患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。
這些方法包括降低患有或承受X綜合征或II型糖尿病的患者中的高脂血癥。這些方法包括降低低密度脂蛋白(LDL)血濃度并提高高密度脂蛋白(HDL)血濃度的方法。此處這些方法進一步的特征可能在于可用于抑制、預防或降低II型糖尿病患者的動脈粥樣硬化，或降低其危險系數(shù)。
這些方法還包括降低II型糖尿病患者的游離脂肪酸血濃度和甘油三酸酯濃度。
可以與本文所述的發(fā)明一起使用的ACE抑制劑是喹拉普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、維拉帕米(verapamil)、卡托普利(captopril)、地爾硫卓(diltiazem)、可樂定(clonidine)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、貝那普利(benazepril)、哌唑嗪(prazosin)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、阿替洛爾(atenolol)、依那普利(enalapril)、perindropril、perindropril叔丁胺、群多普利(trandolapril)和莫昔普利(moexipril)，或一種或多種這些化合物的藥學可接受的鹽形式。
本發(fā)明還提供了使用式A的PTPase抑制劑來改善患有或承受II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)的患者體內，優(yōu)選人類II型糖尿病患者體內，或患有或承受X綜合征的患者體內，心血管或腦血管危險狀況的方法。這些方法的特征可能還在于降低了II型糖尿病患者或患有或承受X綜合征的患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。
本發(fā)明還提供了使用一種或多種PTPase抑制劑、一種或多種雙胍試劑、和任選地使用一種或多種磺酰脲試劑的藥理學組合，來治療需要這種治療的患者體內的II型糖尿病或X綜合征的方法。還提供了使用這些試劑治療或抑制需要治療的患者體內以胰島素抵抗或高血糖為媒介引起的代謝紊亂的方法。本發(fā)明進一步包括了調節(jié)需要治療的患者體內血糖濃度的方法。
這些方法中每一種都包括對需要治療的患者施用治療有效量的a)式I的PTPase抑制劑；和b)雙胍試劑；和c)任選地，磺酰脲試劑。
本發(fā)明中可用的雙胍試劑包括二甲雙胍及其藥學可接受的鹽形式。本發(fā)明的方法和組合物中可用的磺酰脲試劑可以選自優(yōu)降糖、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲或甲磺氮草脲，或這些試劑的藥學可接受的鹽形式。
本發(fā)明還提供了將式A的PTPase抑制劑與例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)的一種或多種α-葡糖苷酶抑制劑結合使用，來改善患有或承受X綜合征或II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)的患者體內，優(yōu)選人類II型糖尿病患者體內，心血管危險狀況的制藥組合物和方法。這些方法的特征還可能在于降低了有此需要的患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。
這些方法包括降低II型糖尿病患者中的高脂血癥，包括在II型糖尿病患者中降低低密度脂蛋白(LDL)血濃度并提高高密度脂蛋白(HDL)血濃度的方法。本文的方法進一步的特征在于可用于抑制、預防或降低II型糖尿病患者、或患有或承受X綜合征的患者的動脈粥樣硬化或其危險系數(shù)。
這些方法還包括降低II型糖尿病患者體內，或患有或承受X綜合征的患者體內游離脂肪酸血濃度和甘油三酸酯濃度。
可以與本文所述的發(fā)明一起使用的α-葡糖苷酶抑制劑是米格列醇或阿卡波糖，或一種或多種這些化合物的藥學可接受的鹽形式。
本發(fā)明進一步提供了使用本發(fā)明的PTPase抑制劑和磺酰脲試劑，治療X綜合征或2型糖尿病，并改善患有或承受這些疾病的患者體內的心血管危險狀況的方法。這些方法的特征還可能在于降低了II型糖尿病患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。這些方法包括降低患有或承受X綜合征或II型糖尿病患者體內的高脂血癥，并包括降低低密度脂蛋白(LDL)血濃度、高密度脂蛋白(HDL)血濃度和總血脂蛋白濃度的方法。本文的方法進一步的特征可能在于抑制、預防或降低患有或承受X綜合征或II型糖尿病的患者體內的動脈粥樣硬化，或其危險系數(shù)。這些方法進一步包括降低這些患者體內的游離脂肪酸血濃度和甘油三酸酯濃度。
代表性的磺酰脲試劑包括格列吡嗪、優(yōu)降糖(格列本脲(glibenclamide))、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲磺氮草脲和格列美脲，或它們的藥學可接受的鹽形式。
此外，本發(fā)明提供了本發(fā)明的PTPase抑制劑與至少一種噻唑烷二酮試劑的組合。這些組合物可用于治療、抑制或養(yǎng)護需要這種治療的患者的X綜合征或II型糖尿病。相應地，本發(fā)明提供了使用這種組合物的方法。由此，本發(fā)明提供了使用這些試劑治療或抑制有需要的患者體內以胰島素抵抗或高血糖為媒介引起的代謝紊亂的方法。本發(fā)明進一步包括了調節(jié)有需要的患者體內血糖濃度的方法。
這些方法的每一種都包括對需要治療的患者施用治療有效量的a)噻唑烷二酮試劑，例如選自pioglitizone和羅格列酮(rosiglitazone)，或這些試劑的藥學可接受的鹽形式；和b)式A的化合物。
本發(fā)明還提供了將PTPase抑制劑與一種或多種降血脂劑結合使用的制藥組合物和方法。這種方法和組合物可用于改善患有或承受II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)的患者體內，優(yōu)選II型糖尿病患者或X綜合征患者體內的心血管危險狀況。這些方法還包括降低II型糖尿病患者或患有或承受X綜合征的患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。這些方法進一步包括降低II型糖尿病患者體內的高脂血癥，包括在II型糖尿病患者體內降低低密度脂蛋白(LDL)血濃度并提高高密度脂蛋白(HDL)血濃度的方法。這些組合物和方法還可用于抑制、預防或降低II型糖尿病患者、或患有或承受X綜合征的患者體內的動脈粥樣硬化、或其危險系數(shù)。在此方面，這些組合物和方法可用于降低II型糖尿病患者、或患有或承受X綜合征的患者體內的游離脂肪酸血濃度和甘油三酸酯濃度。
適用于本發(fā)明的代表性的降血脂劑，也稱作抗高血脂劑，是膽汁酸多價螯合劑、苯氧酸衍生物、HMG-CoA還原酶抑制劑和煙酸化合物?？捎糜诒景l(fā)明的膽汁酸多價螯合劑包括考來替泊(colestipol)和考來維侖(colesevelam)，和它們的藥學可接受的鹽形式?？捎糜诒景l(fā)明的苯氧酸衍生物包括clifofibrate、吉非羅齊(gemfibrozil)和非諾貝特(fenofibrate)。可用于本發(fā)明的HMG-CoA還原酶抑制劑，也稱作他汀(statin)，包括西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)、或它們的藥學可接受的鹽形式。煙酸(niacin)是本發(fā)明的方法中可以使用的煙酸化合物的一個例子。同樣可用的是脂酶抑制劑，例如奧利司他(orlistat)。
本發(fā)明還提供了作為式A的化合物和醛糖還原酶抑制劑(ARI)的結合物的制藥組合物。這種組合物可用于治療、抑制或預防II型糖尿病或其相關癥狀、失調或疾病的方法。這些方法包括對需要該治療的患者施用藥物有效量的該組合物，該組合物含有藥物有效量的式A的化合物和ARI的結合物。這些組合物和方法可用于治療、預防或抑制糖尿病神經病變、糖尿病1腎病、視網膜病、角膜病、糖尿病葡萄膜炎、白內障。
美國專利第6,420,426號和第6,214,991號公開了代表性的合適ARI。
式A的化合物和ARI的組合物還可用于抑制或降低II型糖尿病患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。因此，在此方面，本發(fā)明可用于降低II型糖尿病患者體內的高脂血和/或低密度脂蛋白(LDL)血濃度。此方面還包括抑制、預防或降低II型糖尿病患者的動脈粥樣硬化或其危險系數(shù)的方法。此方面包括降低游離脂肪酸血濃度和甘油三酸酯濃度。
本發(fā)明還提供了使用式A的化合物和胰島素處理I型或II型糖尿病的方法。相應地，本發(fā)明提供了綜合治療，也就是式A的化合物與胰島素結合施用。這種綜合治療包括同時或相繼施用式A的化合物和胰島素。在此可用的胰島素包括天然形成的和合成的胰島素。
用于本發(fā)明的方法和組合物的胰島素包括速效型胰島素、中效型胰島素、長效型胰島素和中效型與速效型胰島素的組合。
市售的速效型胰島素產品包括HUMALOG牌賴脯胰島素注射液(rDNA來源)；HUMULIN常規(guī)人體注射液，USP(rDNA來源)；HUMULIN常規(guī)U-500濃縮人體注射液，USP(rDNA來源)；來自EliLilly and Co.的REGULAR ILETINII(胰島素注射液，USP，豬單組分(purified pork))；和NOVALIN人胰島素注射液和VENOSULINBR緩沖的常規(guī)人體注射液，均來自Novo Nordisk Pharmaceuticals。
可用于本發(fā)明的市售中效型胰島素包括，但不限于，來自Eli Lillyand Company的HUMULINL牌LENTE人胰島素(rDNA來源)鋅懸浮液，HUMULINN NPH人胰島素(rDNA來源)低精蛋白鋅(isophane)懸浮液，LENTEILETIN.RTM.II胰島素鋅懸浮液，USP，豬單組分，和NPH ILETINII低精蛋白鋅胰島素懸浮液，USP，豬單組分，來自Aventis Pharmaceuticals的LANTUS甘精胰島素(insulinglargine)[rDNA來源]注射液，和來自Novo Nordisk Pharmaceuticals，Inc，Princeton N.J.的NOVOLIN L Lente人胰島素鋅懸浮液(重組DNA來源)，和NOVOLINN NPH人胰島素低精蛋白鋅懸浮液(重組DNA來源)產品。
本發(fā)明的方法和制劑中還可以使用中效型和速效型胰島素的組合，例如HUMALOGMix 75/25(75％胰島素賴脯魚精蛋白懸浮液和25％賴脯胰島素注射液)、HUMULIN50/50(50％人胰島素低精蛋白鋅懸浮液和50％人胰島素注射液)和HUMULIN70/30(70％人胰島素低精蛋白鋅懸浮液和30％人胰島素注射液)，均來自Eli Lilly andCompany。同樣可用的是來自Novo Nordisk Pharmaceuticals的NOVALIN70/30(70％NPH，人胰島素低精蛋白鋅懸浮液和30％常規(guī)人胰島素注射液)系列組合產品。
可用于本發(fā)明的市售長效型胰島素是來自Eli Lilly and Company的HUMULINU Ultralente人胰島素[rDNA來源]持續(xù)(extended)鋅懸浮液。
本發(fā)明的方法中同樣可用的是吸入胰島素產品，例如Pfizer INC.和Aventis SA開發(fā)的EXUBERA吸入胰島素產品。
這些胰島素產品中的每一種都可以依醫(yī)學職業(yè)人員所指示，使用本領域已知的給藥方法、劑量和服法來施用，例如Montvale N.J.在Medical Economics Company，Inc.出版的Physicians’Desk Reference，55Edition，2001中，對每一產品所公開的那些，其相關章節(jié)引入本文以供參考。在這方面，本發(fā)明包括，例如，改善患有或承受I型或II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)患者體內，優(yōu)選人類II型糖尿病患者體內的心血管和腦血管危險狀況的方法。這些方法的特征還可能在于抑制或降低II型糖尿病患者心臟病、中風或心臟病發(fā)作的危險系數(shù)。
本發(fā)明的化合物可以使用已知化學反應和程序進行制備。下面給出合成本發(fā)明化合物的代表性方法。要理解的是，預期的目標化合物所需的取代基的性質，通常決定了優(yōu)選的合成方法。如果下面沒有專門指明，那么這些方法中所有的可變基團都如一般性描述中所述的那樣。
制備方法 反應方案1本發(fā)明的化合物的制備方法如反應方案1所示。本發(fā)明的某些化合物由如反應方案1所示的取代4-溴苯磺?；然?-溴苯?；戎苽洹?br>
在存在堿，例如吡啶或三乙胺的情況下，用所需氨基酸酯進行處理，產生相應的磺酰胺或酰胺。用雙(頻那氧基硼)(bis(pinacolato)diboron)和鈀催化劑處理來使芳基溴活化來獲得硼酸酯(boronic ester)，隨后使用鈀催化劑將其偶聯(lián)到各種芳基或雜芳基溴或碘上。對于某些實施例，所需芳基或雜芳基溴可能需要分開制備。一般而言，可以使用本領域已知方法實現(xiàn)這些中間體的制備。
一旦L3-Q基團在適當位置，就可以用所需側鏈烷基鹵將磺酰胺或胺氮烷基化。這通常用堿，例如碳酸銫或氫化鈉進行。最后，將酯中間體水解以產生目標化合物。
本領域技術人員會認識到，如下列實施例所示，可以改變原材料和反應條件，改變反應次序和所用的額外步驟來制造本發(fā)明包含的化合物。在某些情況下，為了實現(xiàn)某些上述轉化，必須對某些反應性官能團進行保護。一般而言，對這種保護基的需要以及連接和去除這些基團所必需的條件，對有機合成領域的技術人員來說是顯而易見的。
本申請中提到的包括專利在內的所有文章和參考文獻的全部公開內容都引入本文以供參考。
這些結構是使用Advanced Chemical Development，Inc.，90 AdelaideStreet West，Toronto，Ontario，M5H 3V9，Canada提供的Name Pro IUPACNaming Software或使用在Cambridge，MA的Cambridgesoft.com提供的ChemDraw v.6.02命名的。
化學實施例通過下列實施例進一步闡明本發(fā)明的中間體和化合物的制備，這些實施例不能被視為將本發(fā)明的范圍或宗旨局限在它們所述的特定程序和化合物上。在所有情況下，除非另行指明，使用硅膠固相進行柱色譜法。
實施例1.4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸步驟1(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷
將二苯并呋喃-4-基-硼酸(20.0克，94.3毫摩爾)、(4-溴-苯基)-三甲基-硅烷(21.62克，94.3毫摩爾)、K2CO3(39.1克，3當量，283毫摩爾)在甲苯(100毫升)、乙醇(60毫升)和水(30毫升)的溶液中用氮氣鼓氣5分鐘(鼓入溶液)，并用Pd(PPh3)4(3.59克，2.9毫摩爾)處理。加熱至80℃達4小時后，將溶液冷卻至室溫，倒入水(300毫升)中并用乙酸乙酯(300毫升)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法提純(5-20％乙酸乙酯，在庚烷中)，產生無色油狀的(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.9克，96％)。
步驟24-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸 將(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.6克，90.2毫摩爾)的二氯甲烷(350毫升，0.26M)溶液冷卻至-78℃，并小心地用三溴化硼(135毫升，1.5當量，135毫摩爾)處理。完成添加后，將溶液升溫至室溫并攪拌3小時。接下來，將反應混合物再冷卻至-78℃，用無水甲醇(30毫升)處理，緩慢升溫至室溫并攪拌1.5小時。接下來，將溶液再冷卻至-78℃，小心地用10％HCl水溶液(50毫升)淬滅，升溫至室溫并攪拌1小時(固體形成)。將所得溶液倒入水(500毫升)中并用乙酸乙酯(3×700毫升)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使粗制產物懸浮在10％乙酸乙酯的庚烷溶液中，過濾，并用相同溶液(5×60毫升)洗滌，產生白色固體狀的4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸(20.2克，77％)。
實施例2.5-芐基-5-{2-[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮
在室溫下將5-{2-[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(200毫克，0.37毫摩爾)的THF/DMF(5∶1；6毫升)溶液逐滴加入氫化鈉(95％，10.2毫克，0.40毫摩爾)在無水THF(5毫升)的攪拌懸浮液中。將該清澈溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后逐滴加入芐基溴(76毫克，0.44毫摩爾)的THF(5毫升)溶液，然后加入固體碘化四-正丁基銨(5毫克)。將反應混合物升溫至60℃達4小時(TLC控制)，冷卻至室溫，然后小心地加入水(10毫升)。將反應混合物用乙醚(3×15毫升)萃取。將合并的萃取物用水(2×10毫升)、鹽水(3×10毫升)洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。從MeOH中研制并過濾，由此將產物提純，得到淺黃色固體狀的題述化合物(210毫克)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.88(4H，d，J＝6Hz，Ar-H)，7.53-7.69(4H，m，Ar-H)，7.26(1H，m，Ar-H)，7.14(11H，m，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，4.16(2H，CH2CO)，3.38(2H，s，PhCH2)，1.98(3H，s，Me)，0.78(3H，s，Me)。
實施例3.1-(4-溴苯基)-1H-吲哚 將1H-吲哚(3.0克，25.6毫摩爾)、4-氟溴苯(4.48克，25.6毫摩爾)、氟化鉀(40wt％在氧化鋁上；3.0克)和18-冠-6(690毫克，2.56毫摩爾)的無水DMSO(30毫升)溶液在150℃加熱24小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物倒入水(50毫升)中，并用乙醚(3×50毫升)萃取。將合并的有機萃取物用水(2×30毫升)、鹽水(3×30毫升)洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用20％乙酸乙酯/己烷作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到淺黃色固體狀的題述化合物(5.5克，76％)。
實施例4.4’-吲哚-1-基-聯(lián)苯基-4-甲醛向溴化物(來自實施例3)(7.77克，28.6毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(O)(1.8克，1.45毫摩爾)在甲苯(100毫升)的攪拌溶液中，加入4-甲?；交鹚?5.21克，34.5毫摩爾)在乙醇(20毫升)和2N碳酸鈉(28.6毫升，57.2毫摩爾)中的溶液。將所得懸浮液在90℃攪拌4小時(TLC控制)。將反應物冷卻，用水(50毫升)稀釋，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。將所得棕色固體再溶于四氫呋喃(50毫升)中。加入2N鹽酸(10毫升)，并將所得溶液在室溫下攪拌1小時，然后用水(50毫升)稀釋，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用20％在庚烷中的乙酸乙酯作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到白色固體狀的題述化合物(8.02克，94％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.1(1H，s，CHO)，8.01(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.70(5H，m，Ar-H)，7.62(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.39(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.22(3H，m，Ar-H)，6.74(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)。
實施例5.(4’-吲哚-1-基-聯(lián)苯-4-基)甲醇 在室溫下將硼氫化鈉(783毫克，20.6毫摩爾)逐份加入醛(在實施例4中制得)(3.06克，10.3毫摩爾)在無水THF和乙醇混合物(1∶1；100毫升)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘(TLC控制)，倒入水(50毫升)中并用2N鹽酸酸化至pH 4，然后用乙醚(3×20毫升)萃取。將合并的萃取物用0.5N鹽酸(2×10毫升)、水洗滌，并且最后用鹽水洗滌。將醚溶液經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用30％乙酸乙酯/己烷作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到白色固體狀的題述化合物(2.80克，91％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55-7.78(7H，m，Ar-H)，7.52(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.41(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.22(3H，m，Ar-H)，6.72(1H，d，J＝3.5Hz，Ar-H)，4.79(2H，d，J＝5.5Hz，CH2O)。
實施例6.甲磺酸，(4’-吲哚-1-基-聯(lián)苯-4-基)甲酯將甲磺酰氯(194毫克，131微升，1.7毫摩爾)逐滴加入醇(在實施例5中制得)(620毫克，1.54毫摩爾)和三乙胺(311毫克，0.43毫升，3.08毫摩爾)在無水二氯甲烷(10毫升)的冷卻(0℃)溶液中。將清澈的反應混合物在0℃攪拌2-4小時(TLC控制)，然后倒入水(50毫升)中，并用乙醚(3×30毫升)萃取。將合并的萃取物用0.5N鹽酸(2×10毫升)、水洗滌，并且最后用鹽水洗滌。將醚溶液經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。該粗制甲磺酸鹽不經進一步提純就用于隨后的烷基化步驟中。
實施例7.4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯基-4-甲醛 將二苯并呋喃-4-硼酸(1.0克，4.7毫摩爾)的乙醇(10毫升)溶液加入1-溴-4-碘代苯(1.33克，4.7毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(O)(271毫克，5mol％)在甲苯(40毫升)的攪拌溶液中。加入2N碳酸鈉(4.7毫升，9.4毫摩爾)，并將反應物加熱至90℃(油浴溫度)達2-3小時直至反應完全(TLC控制)。
將反應混合物冷卻至室溫并在水和乙醚之間分相。分離各相，將水相進一步用乙醚(2×20毫升)萃取。將合并的萃取物用水和鹽水洗滌。將醚溶液經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到黃色固體狀的4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃，其不經進一步提純即可使用。
將4-甲?；交鹚?0.9克，5.64毫摩爾)的乙醇(10毫升)溶液加入粗制4-(4-溴苯基)-二苯并呋喃(來自前一反應)在甲苯(40毫升)的攪拌溶液中。加入四(三苯基膦)鈀(O)(270毫克，5mol％)和2N碳酸鈉(4.7毫升，9.4毫摩爾)，并將反應物加熱至100℃(油浴溫度)達2-3小時直至反應完全(TLC控制)。將反應混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分相。分離各相，將水相進一步用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。將合并的萃取物用0.5N鹽酸、水和鹽水洗滌，然后經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用10-20％在己烷中的乙酸乙酯作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到白色固體狀的題述化合物(1.51克)。
實施例8.(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基)甲醇在室溫下將硼氫化鈉(322毫克，8.4毫摩爾)逐份加入醛(在實施例7中制得)(1.48克，4.2毫摩爾)在無水THF和乙醇混合物(1∶2；50毫升)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5-10分鐘(TLC控制)，倒入水(50毫升)中，并用2N鹽酸酸化至pH 4，然后用乙醚(3×30毫升)萃取。將合并的萃取物用0.5N鹽酸(2×10毫升)、水洗滌，并且最后用鹽水洗滌。將醚溶液經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用30％乙酸乙酯/己烷作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到白色固體狀的題述化合物(1.40克)。
實施例9.甲磺酸，4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基-甲酯將甲磺酰氯(490毫克，330微升，4.3毫摩爾)逐滴加入醇(在實施例8中制得)(1.38克，3.9毫摩爾)和三乙胺(800毫克，1.1毫升，7.9毫摩爾)在無水二氯甲烷(50毫升)的冷卻(0℃)溶液中。將清澈的反應混合物在0℃攪拌2-4小時(TLC控制)，然后倒入水(50毫升)中，并用乙醚(3×30毫升)萃取。將合并的萃取物用0.5N鹽酸(2×10毫升)、水洗滌，并且最后用鹽水洗滌。將醚溶液經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。該粗制甲磺酸鹽不經進一步提純就用于隨后的烷基化步驟中。
實施例10.三氟-甲磺酸4-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-苯基酯向已知酚，4-(2-芐基苯并呋喃-3-基)-酚(7.2克，24毫摩爾)在無水二氯甲烷(100毫升)的攪拌溶液中，加入三乙胺(4.86克，6.7毫升，48毫摩爾)，然后逐份加入固體N-苯基三氟甲磺酰亞胺(9.4克，26.4毫摩爾)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然后用水稀釋，用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用10％在庚烷中的乙酸乙酯作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到白色固體狀的題述化合物(9.35克，90％)。
實施例11.4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-甲醛 向三氟甲磺酸酯(來自實施例10)(9.35克，21.6毫摩爾)和四(三苯基膦)鈀(O)(750毫克，0.65毫摩爾)在甲苯(70毫升)的攪拌溶液中，加入4-甲?；交鹚?4.06克，27.05毫摩爾)在乙醇(20毫升)和2N碳酸鈉(21.6毫升，43.2毫摩爾)中的溶液。將所得懸浮液在100℃攪拌4小時(TLC控制)。將反應物冷卻，用水(50毫升)稀釋，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。
將所得棕色固體再溶解于四氫呋喃(50毫升)中。加入2N鹽酸(10毫升)，并將所得溶液在室溫下攪拌1小時，然后用水(50毫升)稀釋，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用20％在庚烷中的乙酸乙酯作洗脫液，通過快速柱色譜法提純產物，得到白色固體狀的題述化合物(7.34克，88％)。
實施例12.4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-甲醇向4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-甲醛(5.0克，12.9毫摩爾)在乙醇(100毫升)和四氫呋喃(25毫升)中的溶液中，分三份加入固體硼氫化鈉(980毫克，25.8毫摩爾)。將反應物在室溫下攪拌1小時(TLC控制)，然后倒入水(100毫升)中，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到白色固體狀的題述化合物(5.02克，99％)。
實施例13.2-芐基-3-(4’-溴甲基聯(lián)苯-4-基)苯并呋喃 用15分鐘向4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-甲醇(5.01克，12.7毫摩爾)的無水乙腈(75毫升)溶液中，逐份加入固體二溴三苯基正膦(5.45克，12.7毫摩爾)。將反應物攪拌2小時(TLC控制)，然后倒入水(100毫升)中，并用乙醚(3×100毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮，得到灰白色固體狀的題述化合物(4.98克，87％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(2H，m，Ar-H)，7.63(4H，m，Ar-H)，7.50(3H，m，Ar-H)，7.30(4H，m，Ar-H)，7.25(4H，m，Ar-H)，4.57(2H，s，CH2Br)，4.26(2H，PhCH2)。
實施例14.4’-溴-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯將9.38克(35.8毫摩爾)4-碘苯甲酸甲酯、7.18克(35.8毫摩爾)4-溴苯基硼酸、2.07克(1.79毫摩爾)Pd(PPh3)4，在180毫升甲苯和100毫升乙醇中的混合物加熱獲得清澈溶液。向該溶液中加入30毫升4.0M Na2CO3水溶液。將反應混合物在80℃回流4小時。將該混合物冷卻至室溫，并用300毫升乙酸乙酯稀釋。將有機層用2×300毫升的兩份水、2×300毫升的兩份飽和NaCl水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。將溶液濃縮后，通過柱色譜法提純殘余物(用7％EtOAc-庚烷洗脫)，獲得7.8克(78％)白色固體狀的所需產物。1H NMR(CDCl3)8.10(d，2H，J＝9.0Hz)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.59(d，2H，J＝9.3Hz)，7.48(d，2H，J＝9.3Hz)，3.95(s，3H)。
實施例15.(4’-溴-聯(lián)苯-4-基)-甲醇用冰水浴將7.8克(27.9毫摩爾)4’-溴-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯在150毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中一次性加入1.1克(27.9毫摩爾)氫化鋰鋁。將反應混合物在0℃攪拌1小時。用10毫升異丙醇，然后用10毫升水將混合物緩慢淬滅。用3×10毫升的三份乙酸乙酯萃取該含水混合物。合并有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。將溶液濃縮以獲得7.01克(100％)白色固體狀的所需產物。該材料不經進一步提純即用于下一步驟。
實施例16.4’-溴-4-溴甲基-聯(lián)苯將7.01克(27.9毫摩爾)(4’-溴-聯(lián)苯-4-基)-甲醇和11.8克(27.9毫摩爾)二溴-三苯基正膦的150毫升二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌2小時。將該溶液用100毫升水稀釋，并用2×200毫升的兩份乙醚萃取。合并有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。將溶液濃縮后，經過短硅膠塞(用50％EtOAc-庚烷洗脫)提純殘余物，獲得9.1克(100％)白色固體狀的所需產物。該材料不經進一步提純即用于下一步驟。
實施例17.(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)硼酸步驟1(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷 將二苯并呋喃-4-基-硼酸(20.0克，94.3毫摩爾)、(4-溴-苯基)-三甲基-硅烷(21.62克，94.3毫摩爾)、K2CO3(39.1克，3當量，283毫摩爾)在甲苯(100毫升)、乙醇(60毫升)和水(30毫升)的溶液中，用氮氣鼓氣5分鐘(鼓入溶液)，并用Pd(PPh3)4(3.59克，2.9毫摩爾)處理。加熱至80℃達4小時后，將溶液冷卻至室溫，倒入水(300毫升)中，并用乙酸乙酯(300毫升)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法提純(5-20％乙酸乙酯，在庚烷中)，產生無色油狀的(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.9克，96％)。
步驟24-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸 將(4-二苯并呋喃-4-基-苯基)-三甲基-硅烷(28.6克，90.2毫摩爾)的二氯甲烷(350毫升，0.26M)溶液冷卻至-78℃，并小心地用三溴化硼(135毫升，1.5當量，135毫摩爾)處理。完成添加后，將溶液升溫至室溫并攪拌3小時。接下來，將反應混合物再冷卻至-78℃，用無水甲醇(30毫升)處理，緩慢升溫至室溫并攪拌1.5小時。接下來，將溶液再冷卻至-78℃，小心地用10％HCl水溶液(50毫升)淬滅，升溫至室溫并攪拌1小時(固體形成)。將所得溶液倒入水(500毫升)中，并用乙酸乙酯(3×700毫升)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使粗制產物懸浮在10％乙酸乙酯的庚烷溶液中，過濾，并用相同溶液(5×60毫升)洗滌，產生白色固體狀的4-二苯并呋喃-4-基-苯基-硼酸(20.2克，77％)。
實施例18.[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯基-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]乙酸的制備步驟1[(4-溴苯磺?；?-(3-三氟甲基芐基)氨基]乙酸叔丁酯的制備向(4-溴苯磺酰基氨基)乙酸叔丁酯(404毫克，1.16毫摩爾)和碳酸銫(768毫克，2.36毫摩爾)在無水DMF(5毫升)的攪拌懸浮液中，加入3-三氟甲基芐基溴(313毫克，1.31毫摩爾)。將所得反應混合物在室溫下攪拌24小時，用乙酸乙酯(20毫升)稀釋，用飽和LiCl水溶液(3×10毫升)、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(10％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到無色油狀的題述化合物(293毫克)。
步驟2{[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基芐基)氨基}乙酸叔丁酯的制備將2-芐基-3-[4’-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]-苯并呋喃(268毫克，0.653毫摩爾)的無水DMSO(5毫升)溶液，加入[(4-溴苯磺?；?-(3-三氟甲基芐基)氨基]乙酸叔丁酯(296毫克，0.58毫摩爾)和磷酸三鉀(0.37克，1.76毫摩爾)在無水DMSO(5毫升)的攪拌懸浮液中。加入固體[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM絡合物(60毫克，0.07毫摩爾)，并將所得懸浮液加熱至80℃達25小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經C鹽過濾，并用飽和LiCl水溶液(3×10毫升)、飽和NaCl水溶液(1×10毫升)洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(庚烷)提純，得到白色固體狀的題述化合物(95毫克)。
步驟3[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基芐基)-氨基]乙酸將{[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯基-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)氨基}乙酸叔丁酯(90毫克)溶于二氯甲烷(4毫升)中。加入TFA(1毫升)，并將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然后在真空中濃縮。通過快速柱色譜法提純(5％甲醇，在二氯甲烷中)，得到灰白色固體狀的題述化合物(45毫克)。
實施例19.N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸(oxalamic acid)的制備 步驟1(4-溴-苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮 將2-正丁基苯并呋喃(19.8克，114毫摩爾)和4-溴苯甲酰氯(25.0克，114毫摩爾)的無水二氯甲烷(300毫升，0.4M)溶液冷卻至0℃，并用AlCl3(16.6克，1.1當量，125.4毫摩爾)分三份處理。添加完成后，將溶液攪拌3小時并小心地加入冰水中。分離后，用二氯甲烷(2×200毫升)萃取水層，并將合并的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(1-2％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到(4-溴-苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(14.6克，36％)。
步驟23-(4-溴-芐基)-2-丁基-苯并呋喃 將(4-溴-苯基)-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-甲酮(2.25克，6.32毫摩爾)的乙醇(20毫升，0.3M)溶液冷卻至0℃，并用NaBH4(0.263克，1.1當量，6.95毫摩爾)處理。攪拌1小時后，將混合物倒入50％乙醚的水溶液(200毫升)中。分離后，將水層用乙醚(50毫升)萃取，并將合并的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。隨后將所得醇溶于無水二氯甲烷(50毫升)中，冷卻至0℃，并用三乙基硅烷(2.0毫升，2.0當量，12.64毫摩爾)經由注射器逐滴處理。再攪拌5分鐘后，用2分鐘加入三氟乙酸(2.43毫升，5.0當量，31.6毫摩爾)，并將混合物攪拌3小時。一經完成，就將溶液用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(0-2％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到淺黃色油狀的3-(4-溴-芐基)-2-丁基-苯并呋喃(1.34克，63％)。
步驟32-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-芐基]-苯并呋喃
用PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.15克，0.1當量，4.15毫摩爾)處理3-(4-溴-芐基)-2-丁基-苯并呋喃(14.03克，41.5毫摩爾)、雙(頻那氧基硼)(dis(pinacolato)diborane)(11.60克，1.1當量，45.7毫摩爾)、乙酸鉀(12.2克，3.0當量，125毫摩爾)的DMSO(100毫升，0.4M)溶液，并加熱至80℃。通過TLC確定反應完成后，將溶液冷卻至室溫，用水(150毫升)稀釋，并經C-鹽過濾(用乙醚洗滌，500毫升)。分離后，用乙醚(2×150毫升)萃取水層。將合并的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(2-5％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到淺黃色油狀的2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-芐基]-苯并呋喃(11.2克，69％)。
步驟42-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-苯并呋喃 用PdCl2(dppf).CH2C12(23毫克，0.1當量，0.0282毫摩爾)處理2-丁基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-芐基]-苯并呋喃(100毫克，0.256毫摩爾)、4-溴-2-硝基-1-(3-苯基丙氧基)-苯(95毫克，1.1當量，0.282毫摩爾)和K2CO3(136毫克，3.5當量，0.987毫摩爾)在水(1毫升)和DMF(2毫升)中的溶液，并加熱至120℃。反應完成后(通過TLC)，將溶液冷卻至室溫，用10％HCl水溶液酸化至pH＜4，并用水(20毫升)稀釋。分離后，用乙醚(3×20毫升)萃取水層，并將合并的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過制備性薄層色譜法提純，得到2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-苯并呋喃(53毫克，41％)。
步驟54’-(2-丁基-苯并呋喃3-基甲基)-4-(3-苯基丙氧基)-聯(lián)苯-3-基胺
用Fe(26.4毫克，4.5當量，0.472毫摩爾)處理2-丁基-3-[3’-硝基-4’-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-苯并呋喃(53毫克，0.105毫摩爾)在乙醇(1毫升)和乙酸(1毫升)中的溶液，并加熱至120℃達3小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入20％NaOH水溶液/冰水溶液(pH＞8)中，并用乙醚(3×20毫升)萃取。將合并的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過制備性薄層色譜法(25％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基胺(14.5毫克，29％)。步驟6N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸乙酯 用氯代乙醛酸乙酯(ethyl chlorooxoacetate)(44毫克，1.2當量，0.317毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液處理4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基胺(129毫克，0.264毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.115毫升，2.5當量，0.66毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液。攪拌2小時后，用水稀釋溶液，并用二氯甲烷(2×15毫升)萃取。將合并的有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過制備性薄層色譜法(25％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸乙酯(120毫克，77％)。
步驟7N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸
用1N NaOH水溶液(0.3毫升，1.5當量，0.306毫摩爾)處理N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸乙酯(120毫克，0.204毫摩爾)的乙醇(3毫升)溶液，并在室溫下攪拌。攪拌1小時后，用10％HCl將溶液酸化至pH＜4，濃縮并通過制備性薄層色譜法(10％甲醇，在二氯甲烷中)提純，得到N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸(32毫克，28％)。Rf0.39(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.26(S，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43-7.05(m，16H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.13-1.97(m，2H)，1.67-1.59(m，2H)，1.37-1.24(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例20.4-[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]-4-氧代丁酸的制備步驟15-[2-(4-溴苯基)-2-氧乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮將梅鐘酸(5.0克，35毫摩爾)的無水THF(25毫升)溶液小心地加入氫化鈉(95％，960毫克，38毫摩爾)在無水THF(25毫升)的攪拌懸浮液中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。逐滴加入2，4’-二溴苯乙酮(11.6克，42毫摩爾)的無水THF(25毫升)溶液，并將所得溶液在室溫下攪拌16-24小時(TLC控制)。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用0.5N鹽酸酸化至pH 2-3，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。將合并的萃取物用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。從MeOH中研制并過濾，得到白色固體狀的題述化合物(6.56克)。
步驟22-芐基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]-苯并呋喃將雙(頻那氧基硼)(2.64克，10.41毫摩爾)的無水DMSO(20毫升)溶液加入已知的三氟甲磺酸酯，三氟甲磺酸-4-(2-芐基苯并呋喃-3-基)苯基酯(4.09克，9.47毫摩爾)和乙酸鉀(3.17克，37.9毫摩爾)在無水DMSO(20毫升)的攪拌懸浮液中。加入固體[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM絡合物(770毫克，0.95毫摩爾)，并將所得懸浮液加熱至80℃達4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚(150毫升)稀釋，用水(2×50毫升)、鹽水(3×50毫升)洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用10％乙酸乙酯/庚烷作洗脫液，通過快速柱色譜法提純，得到白色固體狀的題述化合物(2.96克)。
步驟35-{2-[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮將2-芐基-3-[4’-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]-苯并呋喃(500毫克，1.22毫摩爾)的無水DMSO(5毫升)溶液加入5-[2-(4-溴苯基)-2-氧乙基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮(436毫克，1.22毫摩爾)和磷酸三鉀(1.04克，4.88毫摩爾)在無水DMSO(5毫升)的攪拌懸浮液中。加入固體[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-DCM絡合物(100毫克，0.12毫摩爾)，并將所得懸浮液加熱至80℃達2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙醚(150毫升)稀釋，用水(2×50毫升)、鹽水(3×50毫升)洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。使用50-60％乙酸乙酯/庚烷作洗脫液，通過快速柱色譜法提純，得到灰白色固體狀的題述化合物(502毫克)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.92(4H，d，J＝6Hz，Ar-H)，7.53-7.69(4H，m，Ar-H)，7.26(7H，m，Ar-H)，4.82(1H，s，CH)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.86(2H，CH2CO)，1.84(3H，s，Me)，1.74(3H，s，Me)。
步驟44-[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]-4-氧代丁酸在5-{2-[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧雜環(huán)己烷-4，6-二酮(200毫克，0.36毫摩爾)在THF(10毫升)的攪拌溶液中，加入2N鹽酸(1毫升)，并將所得溶液在70℃加熱6小時，然后冷卻至室溫，并在真空中濃縮。將所得固體再溶于DMSO(10毫升)中，并加熱至150℃達3小時，然后冷卻至室溫，并用水(20毫升)稀釋，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。將合并的萃取物用水(2×10毫升)、鹽水(3×10毫升)洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮。通過從MeOH中研制并過濾進行產物提純，得到白色固體狀的題述化合物(105毫克，62％)。Rf0.20(5％甲醇，在二氯甲烷中)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.10(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.80(5H，m，Ar-H)，7.62(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.48(1H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.29(6H，m，Ar-H)，4.26(2H，s，PhCH2)，3.86(2H，t，J＝6Hz)，2.86(2H，t，J＝6Hz)；C31H24O4的ESI-LCMS e/z計算值460.527，實測值461(M+H)+。
實施例21.3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸 步驟13-(4-溴苯基甲基硫烷基)-丙酸甲酯 將3-硫醇丙酸甲酯(1.2克，10毫摩爾)和4-溴芐基溴(2.5克，10毫升)的DMF(20毫升)溶液冷卻至0℃，并用Cs2CO3(3.9克，12毫摩爾)處理。攪拌2小時后，將反應物用5％HCl(25毫升)淬滅，并用乙酸乙酯(50毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(2-5％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(2.5克，87％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，3.68(s，5H)，2.67(m，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)。
步驟23-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯 用2M K2CO3(1.5毫升)處理3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(289毫克，1毫摩爾)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(302毫克，1.05毫摩爾)和Pd(PPh3)4(52毫克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。將反應混合物加熱至回流2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將有機層相繼用2％HCl水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4’二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(330毫克，72％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.81(s，2H)，3.71(s，3H)，2.76(t，J＝6Hz，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)。LCMS 475(M++23)。
步驟33-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸 將3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(210毫克，0.46毫摩爾)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷卻至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)處理。在室溫下攪拌1小時后，用10％HCl將溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層，并將合并的有機層經MgSO4干燥并濃縮。通過快速柱色譜法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸(180毫克，90％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.82(s，2H)，3.82(s，2H)，2.76(m，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)。LCMS 462(M++23)。
實施例22.3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯將3-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.366克，2毫摩爾)和4-溴芐基硫醇(0.402克，2毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液冷卻至0℃，并用K2CO3(414克，3毫摩爾)處理。攪拌2小時后，將反應物用5％HCl(15毫升)淬滅，并用乙酸乙酯(50毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(5％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯(430毫克，71％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.65(s，2H)，2.67(m，2H)，2.45(q，J＝6Hz，1H)，1.21(d，J＝7Hz，3H)。
步驟13-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯用2M K2CO3(1.5毫升)處理3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯(0.427克，1毫摩爾)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.302克，1.05毫摩爾)和Pd(PPh3)4(0.052克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。將反應混合物加熱至回流2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將有機層相繼用2％HCl水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到油狀3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(312毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.79(s，2H)，3.71(s，3H)，2.76(m，2H)，2.56(q，J＝6Hz，1H)。LCMS 480(M++23)。
步驟23-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸將2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯(0.28克，0.6毫摩爾)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷卻至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)處理。在室溫下攪拌1小時后，用10％HCl將溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層，并將合并的有機層經MgSO4干燥并濃縮。通過快速柱色譜法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)丙酸(245毫克，91％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.81(s，2H)，2.76(m，2H)，2.56(q，J＝6Hz，1H)。LCMS 476(M++23)。
實施例23.3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸 步驟13-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸甲酯 將3-溴-2，2-二甲基丙酸甲酯(0.39克，2毫摩爾)和4-溴芐基硫醇(0.402克，2毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液冷卻至0℃，并用K2CO3(0.414克，3毫摩爾)處理。攪拌2小時后，將反應物用5％HCl(15毫升)淬滅，并用乙酸乙酯(50毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(5％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸甲酯(260毫克，35％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，3.69(s，5H)，2.63(s，2H)，1.21(s，6H)。
步驟23-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-二甲基丙酸甲酯 用2M K2CO3(1.5毫升)處理3-(4-溴苯基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯(0.260克，0.82毫摩爾)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.236克，0.86毫摩爾)和Pd(PPh3)4(0.052克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。將反應混合物加熱至回流2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將有機層相繼用2％HCl水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到油狀3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯(280毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.79(s，2H)，3.71(s，3H)，2.73(s，2H)，1.27(s，6H)。LCMS 504(M++23)。
步驟3.3-(4’二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-二甲基丙酸 將2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯(0.125克，0.26毫摩爾)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷卻至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)處理。在室溫下攪拌1小時后，用10％HCl將溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層，并將合并的有機層經MgSO4干燥并濃縮。通過快速柱色譜法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提純，得到白色固體狀的3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)丙酸(80毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.82(s，2H)，2.76(s，2H)，1.32(s，6H)。LCMS490(M++23)。
實施例24.2-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸(4-溴苯基-4-甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯將2-溴-3-甲基丙酸乙酯(0.418克，2毫摩爾)和4-溴芐基硫醇(0.402克，2毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液冷卻至0℃，并用K2CO3(0.414克，3毫摩爾)處理。攪拌2小時后，將反應物用5％HCl(15毫升)淬滅，并用乙酸乙酯(50毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(5％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到白色固體狀的(4-溴苯基-4-甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯(660毫克，90％)。1H NMR(CDCl3)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，4.17(q，J＝6Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.85(d，J＝9Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.29(t，J＝6Hz，3H)，1.02(d，J＝6Hz，3H)，0.98(d，J＝6Hz，3H)。
步驟12-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸甲酯用2M K2CO3(1.5毫升)處理(4-溴苯基-4-甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯(0.331克，1毫摩爾)、4-(4-二苯并呋喃基)苯硼酸(0.305克，1.05毫摩爾)和Pd(PPh3)4(0.052克，5mol％)在甲苯(10毫升)和乙醇(3.0毫升)中的溶液。將反應混合物加熱至回流2小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋。將有機層相繼用2％HCl水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4干燥，并濃縮。通過快速柱色譜法(2-10％乙酸乙酯，在庚烷中)提純，得到油狀2-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸乙酯(336毫克，70％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，4.17(q，J＝6Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.95(d，J＝9Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.29(t，J＝6Hz，3H)，1.05(d，J＝6Hz，3H)，0.99(d，J＝6Hz，3H)。LCMS 517(M++23)。
步驟22-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸將2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯(0.28克，0.566毫摩爾)在THF(2毫升)和甲醇(2毫升)中的溶液冷卻至0℃，并用2N KOH(1.0毫升)處理。在室溫下攪拌1小時后，用10％HCl將溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(25毫升)稀釋。分離后，用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取水層，并將合并的有機層經MgSO4干燥并濃縮。通過快速柱色譜法(2-5％甲醇，在二氯甲烷中)提純，得到白色固體狀的2-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸(195毫克，74％)。0.195克(產率73.8％)。1H NMR(CDCl3)，8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.42(m，5H)，3.85(s，2H)，2.95(d，J＝9Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.05(t，J＝6Hz，6H)。LCMS489(M++23)。
基本按照本文列出的反應方案、圖表、實施例和制備過程中所述的程序制備下列化合物。
實施例25.N-[3-芐氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-草酰胺酸Rf0.19(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.78(s，1H)，8.31(s，1H)，7.48-7.08(m，16H)，5.25(s，2H)，4.01(s，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；C34H31NO5的ESI-LCMS m/z計算值533；實測值532(M-1)+。
實施例26.N-[3-芐氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酰胺酸Rf0.32(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，7.48-7.01(m，16H)，5.16(s，1H)，4.02(s，1H)，3.47(s，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.45-1.33(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；C35H33NO5的ESI-LCMS m/z計算值547；實測值548(M+1)+。
實施例27.N-[4-芐氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酰胺酸Rf0.34(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(s，1H)，8.34(s，1H)，7.48-7.01(m，16H)，5.16(s，2H)，4.02(s，2H)，3.50(s，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；C35H33NO5的ESI-LCMS m/z計算值547；實測值548(M+1)+。
實施例28.N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-3-羥基-聯(lián)苯-4-基]-丙酰胺酸Rf0.53(10％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.22(br s，1H)，7.87(br s，1H)，7.40-6.99(m，11H)，3.95(s，2H)，3.56(s，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.49(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)；C28H27NO5的ESI-LCMSm/z計算值457；實測值458(M+1)+。
實施例29.N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-羥基-聯(lián)苯-3-基]-丙酰胺酸 Rf0.53(20％甲醇，在二氯甲烷中)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.22(brs，1H)，7.39-6.99(m，11H)，3.95(s，2H)，3.56(s，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.49(m，2H)，1.36-1.28(m，2H)，0.86(t，J＝6.9Hz，3H)；C28H27NO5的ESI-LCMS m/z計算值457；實測值458(M+1)+。
實施例30.[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-聯(lián)苯-4-磺?；被鵠-乙酸分離為白色固體。Rf0.42(20％甲醇-80％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)8.35(br.s，1H)，7.95-7.54(m，9H)，7.31-7.21(m，6H)，4.27(s，2H)，3.73(s，2H)；C29H22FNO5S的LCMS m/z計算值515.5；實測值516.3(M+1)。
實施例31.{[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-甲基-氨基}-乙酸 分離為灰白色固體。Rf0.32(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(CDCl3)7.98-7.24(m，15H)，4.26(s，2H)，4.21(s，2H)，3.04(s，3H)；C30H24FNO5S的LCMS m/z計算值529.57；實測值530.3(M+1)。
實施例32.[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-硝基-芐基)-氨基]-乙酸分離為淺褐色固體。Rf0.50(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)8.10-7.00(m，21H)，4.63(s，2H)，4.27(s，2H)，3.64(s，3H)。
實施例33.[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸 分離為白色泡沫。Rf0.61(50％乙酸乙酯-50％庚烷)；1H NMR(CDCl3)7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75-7.02(m，19H)，4.57(s，2H)，4.23(s，2H)，4.02(s，2H)。
實施例34.[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺酰基]-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-乙酸分離為白色泡沫。Rf0.62(20％甲醇-80％乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)8.00-7.87(m，6H)，7.70-7.55(4H)，7.36-7.17(7H)，6.81-6.71(m，4H)，4.53(s，2H)，4.28(s，2H)，3.65(s，3H)，3.58(s，2H)。
實施例35.[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-氟-芐基)-氨基]-乙酸分離為灰白色固體。Rf0.38(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.92-7.90(m，6H)，7.70-7.56(m，4H)，7.35-7.23(m，8H)，7.07(t，J＝9.0Hz，3H)，4.52(s，2H)，4.29(s，2H)，3.75(s，2H)。
實施例36.[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸分離為灰白色固體。Rf0.43(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.94-7.90(m，6H)，7.71-7.57(m，8H)，7.35-7.26(m，7H)，4.58(s，2H)，4.30(s，2H)，3.88(s，2H)。
實施例37.2-[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-4-甲基-戊酸 分離為白色泡沫。Rf0.31(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.96-7.88(m，6H)，7.78-7.57(m，8H)，7.34-7.23(m，7H)，4.85(d，J＝17.1Hz，1H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.47-4.42(m，1H)，4.29(s，2H)，1.43-1.24(m，3H)，0.83(d，J＝6.0Hz，3H)，0.46(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例38.2-[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-丁酸分離為白色泡沫。Rf0.37(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.93-7.85(m，6H)，7.74-7.54(m，7H)，7.34-7.23(m，7H)，4.76(d，J＝17.1Hz，1H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.34(m，1H)，4.32(s，2H)，1.78(m，1H)，1.47(m，1H)，0.75(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例39.[(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-磺酰基)-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸 分離為白色泡沫。Rf0.24(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)12.8(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.21-7.40(m，18H)，4.57(s，2H)，3.99(s，2H)；C34H24F3NO5S的LCMS m/z計算值615.6；實測值616.3(M+1)。
實施例40.2-[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙酸分離為白色泡沫。Rf0.24(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.01-6.91(m，6H)，6.79-8.71(m，8H)，6.41-6.31(m，7H)，4.00(s，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.69(d，J＝16.8Hz，1H)，0.46(d，J＝7.5Hz，3H)；C38H30F3NO5S的LCMS m/z計算值669.7；實測值670.3(M+1)。
實施例41.[(2-苯氧基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸 分離為白色泡沫。Rf0.22(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6與TFA)7.77-7.83(m，21H)，4.43(s，2H)，3.86(s，2H)；C34H26F3NO5S的LCMS m/z計算值617.6；實測值618.3(M+1)。
實施例42.[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸分離為白色泡沫。Rf0.30(10％甲醇-90％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.63(m，6H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.41(m，4H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.98(s，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；C31H28F3NO4S的LCMS m/z計算值567.62；實測值566.3(M+1)。
實施例43.[(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-磺酰基)-(3-氟-芐基)-氨基]-乙酸 分離為灰白色固體。Rf0.48(20％甲醇-80％二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)12.80(br s，1H)，8.19-7.09(m，19H)，4.49(s，2H)，3.95(s，2H)。
基本按照本文列出的反應方案、圖表、實施例和制備過程中所述的程序制備下列化合物。
生物實施例實施例1.測量PTP-1B活性的方法在體外評估受試化合物對帶有磷酸酪氨酰十二肽TRDI(P)YETD(P)Y(P)YRK的重組人類PTP1B的抑制活性。這對應于1142-1153位的胰島素受體激酶調節(jié)域，1146、1150和1151位的酪氨酸殘基被磷酸化；IR-三磷酸肽作為底物源。通過用于磷酸肽的孔雀石綠-鉬酸銨法所檢測的無機磷酸鹽的釋放，來監(jiān)控酶反應進程。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出低于10μM的IC50值；本發(fā)明更優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出低于1μM的IC50值。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出低于300nM的IC50值。
本文以如此詳盡、清楚、簡潔和精確的方式描述了本發(fā)明，及其實施和利用本發(fā)明的方法和過程，使的其所涉領域的任何普通技術人員都能夠實施和利用本發(fā)明。要理解的是，上面描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，可以在不背離如權利要求所述的本發(fā)明的宗旨或范圍的條件下，對其進行修改。為了特別指出和明確提出本發(fā)明的主題，本說明書歸結為所附權利要求。
權利要求
1.下式的化合物 或其藥學可接受的鹽，其中，R1是H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、或C2-C6鏈烯基；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；L3不存在、是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、-苯基-；L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-任選被苯基取代的-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-SO2-芳基、雜芳基烷基、芳基烷基，其中芳基基團或雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基、或鹵代烷氧基的基團取代；R20、R21、R22和R23獨立地選自H、芳基烷氧基、芳基烷基、鹵素、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、CN、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基，其中芳基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、鹵代烷基、鹵代烷氧基的基團取代；A-環(huán)是芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，每個基團都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Q是H、芳基、-芳基-羰基-芳基、-芳基-O-芳基、-芳基-烷基-芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-雜環(huán)烷基、-雜芳基、-雜芳基-烷基-芳基、或-雜環(huán)烷基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基-、或苯氧基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C6烷?；?、芳基C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、芳基C1-C6烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜芳基、雜環(huán)烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的基團取代；并且Z不存在、是H、-NHC(O)芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基、或芳基(苯基)，其中芳基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或NO2的基團取代，或Z是-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷?；?、苯基(C2-C6)烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜芳基、雜環(huán)烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或-SO2-芳基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的基團取代；且Z不存在、是H或苯基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、或NO2的基團取代。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中A環(huán)是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每個基團都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；且R20、R21、R22和R23獨立地選自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中R1是H、C1-C6烷基、芐基或烯丙基；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；L3不存在、或是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、或-苯基-；L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-，其中R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；A環(huán)是苯基、吡啶并[1，2-a]吲哚基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、噻唑基、噻唑烷基，其中每個基團都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Z是苯基，任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、或NO2的基團取代。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R22和R23都是H；L5是一條鍵、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；且Q是苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、或苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代。
7.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2鹵代烷基(優(yōu)選CF3)、或C1-C4鹵代烷氧基(優(yōu)選OCF3)的基團取代；且L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、或-苯基-。
8.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；A環(huán)是苯基、呋喃基、吲哚基、噻唑基，其中每個基團都任選被1、2或3個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；其中R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、芐基、C2-C6烷?；?、苯基(C1-C6)烷?；1-C6烷氧基羰基、或-SO2-苯基，其中環(huán)狀基團任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代；且Z是苯基，任選被1、2或3個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3或NO2的基團取代。
9.按照權利要求1所述的化合物，其中L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-；L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)SO2-；R1是H或C1-C6烷基；R21是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、CF3或OCF3的基團取代。
10.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中A環(huán)是苯基、吲哚基、或噻唑基，每個基團都任選被1或2個獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代；Q是苯基、-苯基-O-苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、或苯并呋喃基-CH2-苯基，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2或3個獨立地為C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基團取代。
11.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其符合下式 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基R1是H、C1-C6烷基、或芐基；Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-苯并呋喃基、-苯基-吲哚基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代；L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-CH2-呋喃基、-CH2-四唑基、芐基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；且R20和R21獨立地選自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基，Q是H、苯基、-苯基-O-苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基、哌啶基、吡咯烷基、四氫異喹啉基、或咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮，其中前述環(huán)狀基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷氧基、NR6R7、苯基、或苯基-(C1-C6)烷基-的基團取代。
14.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其符合下式 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
15.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中L3是一條鍵或-C1-C4烷基-；且L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
16.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
17.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
18.根據(jù)權利要求17所述的化合物，其中L5是-O-(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-O-。
19.根據(jù)權利要求17所述的化合物，其中L5是-(C1-C4)烷基-或-C(O)-(C1-C4)烷基-。
20.根據(jù)權利要求17所述的化合物，其中L5是-S-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
21.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-N(R9)C(O)-，其中R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
22.根據(jù)權利要求21所述的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
23.根據(jù)權利要求22所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基、芐基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
24.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、或-N(R9)C(O)-。
25.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
26.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
27.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中L5是-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、或-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-。
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
29.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
30.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中L5是-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-。
31.根據(jù)權利要求30所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
32.根據(jù)權利要求30所述的化合物，其中R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
33.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、CF3或OCF3的基團取代。
34.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其符合下式 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
35.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其符合下式 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
36.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其符合下式 其中n是0、1、2、3或4；每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基；且R5是烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或苯基。
37.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其符合下式 其中n是0、1、2、3或4；且每個R10都獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基。
38.一種治療X綜合征、肥胖癥、糖尿病、免疫性疾病、出血性病癥或癌癥的方法，其包括對需要這種治療的病人施用藥物可接受量的權利要求1所述的化合物。
39.一種制藥組合物，其含有權利要求1所述的化合物和至少一種藥學可接受的溶劑、載體、佐劑或賦形劑。
40.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自4-({[10-(乙氧基羰基)吡啶并[1，2-a]吲哚-3-基]氧代}甲基)苯甲酸；{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)聯(lián)苯-4-基]氧代}乙酸；4-{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)聯(lián)苯-4-基]氧代}丁酸；N-芐基-N-{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)聯(lián)苯-4-基]羰基}甘氨酸；N-[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)-4-(2-苯基乙氧基)聯(lián)苯-3-基]甘氨酸；N-芐基-N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]羰基}甘氨酸；{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]氧代}乙酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀甘氨酸；4-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]氧代}丁酸；({芐基[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]氨基}磺?；?乙酸；3-{[4’(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-羰基]-呋喃-2-基甲基-氨基}-丙酸；3-[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]丙酸；4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-羧酸；3-{芐基-[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-羰基]-氨基}-丙酸；{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)聯(lián)苯-3-基]氨基}(氧代)乙酸；3-{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)聯(lián)苯-3-基]氨基}-3-氧代丙酸；N-芐基-N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}甘氨酸；({3-(芐氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]聯(lián)苯-4-基}氨基)(氧代)乙酸；3-({3-(芐氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]聯(lián)苯-4-基}氨基)-3-氧代丙酸；4-[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]-4-氧代丁酸；({芐基[4’-(1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯-4-基]氨基}磺酰基)乙酸；3-({[4’-(1H-吲哚-1-基)-3-硝基聯(lián)苯-4-基]氨基}磺?；?苯甲酸；4-{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)聯(lián)苯-3-基]氨基}-4-氧代丁酸；5-{[4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-4-(3-苯基丙氧基)聯(lián)苯-3-基]氨基}-5-氧代戊酸；4-({[4’-(1H-吲哚-1-基)-3-硝基聯(lián)苯-4-基]氨基}磺?；?苯甲酸；3-({4-(芐氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]聯(lián)苯-3-基}氨基)-3-氧代丙酸；4-({3-(芐氧基)-4’-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)甲基]聯(lián)苯-4-基}氨基)-4-氧代丁酸；3-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基聯(lián)苯-4-基]硫代}丙酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)-3-氟聯(lián)苯-4-基]磺酰基}-N-甲基甘氨酸；N-[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基聯(lián)苯-4-基]甘氨酸；2-[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-聯(lián)苯-4-基氨基]-3-苯基-丙酸；4-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基聯(lián)苯-4-基]氨基}丁酸；6-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)-3-硝基聯(lián)苯-4-基]氨基}己酸；[4-({[5-(芐氧基)-1H-吲哚-1-基]乙?；鶀氨基)苯基]乙酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-N-(3-硝基芐基)甘氨酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-N-[3-(三氟甲氧基)芐基]甘氨酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-N-(2-甲氧基芐基)甘氨酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-N-(3-氟芐基)甘氨酸；N-{[4’-(2-芐基-1-苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-N-[3-(三氟甲基)芐基]甘氨酸；N-[4’-(1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯-4-基]甘氨酸甲酯；N-[4’-(1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯-4-基]-N-(苯磺?；?甘氨酸；N-[4’-(1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯-4-基]甘氨酸；{[4’-(1-丁基吲嗪-2-基)聯(lián)苯-4-基]氧代}乙酸甲酯；N-芐基-N-{[4’-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯-4-基]羰基}甘氨酸；N-{[4’-(1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯4-基]羰基}-L-苯丙氨酸；N-芐基-N-{[4’-(1H-吲哚-1-基)聯(lián)苯-4-基]羰基}甘氨酸；({芐基[4-(9H-咔唑-9-基)苯基]氨基}磺?；?乙酸；4-[({6-[3-(4-氯苯基)-4-(4-異丙基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)磺酰基]苯甲酸；3-[({6-[3-(4-氯苯基)-4-(4-異丙基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]吡啶-3-基}氨基)磺?；鵠苯甲酸；[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺?；鶀-N-(2H-四唑-5-基甲基)甘氨酸叔丁酯；N-[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠-N-[3-(三氟甲基)芐基]甘氨酸；[(2-苯氧基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；5-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基)-5-氧代-戊酸；[(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯基-4-磺?；?-(3-氟-芐基)-氨基]-乙酸；2-(4’-二苯并呋喃-4-基-3-硝基-聯(lián)苯-4-基氨基)-3-苯基-丙酸；3-(3-氰基-4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基氨基)-丙酸；3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2，2-二甲基-丙酸；3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基-丙酸；2-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基-丁酸；[叔丁氧基羰基-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基]-乙酸；3-{[(4’-二苯并[b，d]呋喃-4-基聯(lián)苯-4-基)甲基]硫代}丙酸；4-[4’-(2-芐基苯并呋喃-3-基)聯(lián)苯-4-基]-4-氧代丁酸；3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-丙酸；3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2-甲基丙酸；3-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-2，2-二甲基丙酸；2-(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-基甲基硫烷基)-3-甲基丁酸；N-[3-芐氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-草酰胺酸；N-[3-芐氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酰胺酸；N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-3-羥基-聯(lián)苯-4-基]-丙酰胺酸；[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-聯(lián)苯-4-磺?；被鵠-乙酸；{[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-3-氟-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-甲基-氨基}-乙酸；[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-硝基-芐基)-氨基]-乙酸；[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-甲氧基-芐基)-氨基]-乙酸；[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-氟-芐基)-氨基]-乙酸；[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；2-[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-4-甲基-戊酸；2-[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺?；鵠-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-丁酸；[(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-磺酰基)-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；2-[[4’-(2-芐基-苯并呋喃-3-基)-聯(lián)苯-4-磺酰基]-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-丙酸；[(2-苯氧基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；[(4-丙基-[1，1’；4’，1”]三聯(lián)苯-4”-磺?；?-(3-三氟甲基-芐基)-氨基]-乙酸；以及[(4’-二苯并呋喃-4-基-聯(lián)苯-4-磺?；?-(3-氟-芐基)-氨基]-乙酸。
41.下式的化合物 其中每個R30獨立地代表羥基、氨基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、氨基、或單或二(C1-C6)烷基氨基；L3不存在、或是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-、-鏈烯基-、或-苯基-；L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-；R1是H、C1-C6烷基、或芐基；Q是H、苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、二苯并呋喃基、-苯并噻吩基-(C1-C4)烷基-苯基、-吲哚基-(C1-C4)烷基-苯基、或苯并呋喃基-(C1-C4)烷基-苯基，其中各自基團的環(huán)狀部分任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、或苯基的基團取代；R6和R7獨立地為H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷?；?、C1-C6烷氧基羰基、苯基(C1-C6)烷氧基羰基、或-SO2-芳基，其中每個苯基都任選被1、2、3或4個獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基的基團取代；且L2是一條鍵或-C(O)NR10-、-N(R10)C(O)-、-(C1-C4)烷基-N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)-(C1-C4)烷基-、-N(R10)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)-、-O-(C1-C6)烷基-、或-(C1-C6)烷基-O-；其中R9和R10獨立地為H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-CH2-呋喃基、-CH2-四唑基、芐基，其中每個基團的芳族部分都任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
42.根據(jù)權利要求41所述的化合物，其中L3是一條鍵、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-；且R20和R21獨立地選自H、苯基(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
43.根據(jù)權利要求42所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基，Q是H、苯基、吲嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、或二苯并呋喃基，其中每個基團都任選被1、2、3、4或5個獨立地為烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、NR6R7、或苯基的基團取代。
44.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其符合下式
45.根據(jù)權利要求44所述的化合物，其中L3是一條鍵或-C1-C4烷基-；且L5是一條鍵、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)-(C1-C6)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)、-(C1-C4)烷基-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-S-(C1-C4)烷基-、或-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-。
46.根據(jù)權利要求45所述的化合物，其中L5是-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-SO2N(R9)-(C1-C4)烷基-，其中R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C6烷基-呋喃基、-C1-C6烷基-四唑基、-C1-C6-烷基噻吩基、-C1-C6-烷基吡咯基、-C1-C6-烷基吡啶基、芐基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C4鹵代烷基、或C1-C4鹵代烷氧基的基團取代。
47.根據(jù)權利要求46所述的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代。
48.根據(jù)權利要求47所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基、或芐基，每個基團的芳族部分任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
49.根據(jù)權利要求47所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
50.根據(jù)權利要求47所述的化合物，其中R9是H、-SO2苯基、-C1-C4烷基-呋喃基、-C1-C4烷基-四唑基、-C1-C4-烷基噻吩基、-C1-C4-烷基吡咯基、-C1-C4-烷基吡啶基，其中芳基基團和雜芳基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
51.根據(jù)權利要求47所述的化合物，其中R9是H、C1-C6烷基、或芐基，其中苯基基團任選被1、2、3或4個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基團取代。
52.根據(jù)權利要求45所述的化合物，其中R1和R21都是H；且R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、CF3或OCF3的基團取代。
53.下式的化合物 其中RQ代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基；R1是甲基、乙基或氫；R22是H、苯基(C1-C6)烷氧基、芐基、鹵素、(C1-C6)烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，其中苯基基團任選被1、2、3、4或5個獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、OH、NO2、C1-C2鹵代烷基、或C1-C2鹵代烷氧基的基團取代；且L5是-SO2N(R9)-(C1-C2)烷基-，其中R9是-C1-C6烷基吡啶基或芐基，其中芳族部分任選被1或2個獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、或C1-C4鹵代烷基的基團取代。
54.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其符合下式
55.根據(jù)權利要求54所述的化合物，其選自N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-(3-苯基-丙氧基)-聯(lián)苯-3-基]-草酰胺酸；N-[4-芐氧基-4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-丙酰胺酸；和N-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-4-羥基-聯(lián)苯-3-基]-丙酰胺酸。
56.根據(jù)權利要求1所述的化合物或鹽的用途，用于制造藥劑。
57.根據(jù)權利要求1所述的化合物或鹽的用途，用于制造治療或預防X綜合征、肥胖癥、糖尿病、免疫性疾病、出血性病癥和/或癌癥用的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(A)的化合物及其藥學可接受的鹽其可用于治療與胰島素抵抗、瘦素抵抗或高血糖有關的代謝紊亂。本發(fā)明的化合物包括蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑，特別是蛋白酪氨酸磷酸酶－1B(PTP－1B)的抑制劑，其可用于治療糖尿病和其它以PTP為媒介的疾病，例如癌癥、神經退行性疾病和類似病癥。本文還公開了含有本發(fā)明的化合物的制藥組合物，以及使用這些化合物治療上述病癥的方法。
文檔編號C07D277/38GK1812978SQ200480018417
公開日2006年8月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權日2003年4月30日
發(fā)明者D·懷特豪斯, S·胡, H·方, M·萬贊特 申請人:藥物研發(fā)有限責任公司