專利名稱：取代的哌啶化合物及其用法的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及影響阿片樣物質(zhì)(opioid)受體系統(tǒng)的化合物，更具體地，涉及3，4-二取代-4-芳基哌啶化合物和包含這種化合物特別是阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑的藥學組合物。
背景技術(shù)：
已知阿片樣藥物在生物系統(tǒng)中靶向于三類內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)受體(即μ、δ和κ受體)。許多阿片劑如嗎啡為μ阿片樣物質(zhì)激動劑，由于其活化腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的μ阿片樣物質(zhì)受體，其經(jīng)常用作鎮(zhèn)痛藥治療嚴重疼痛。然而，阿片樣物質(zhì)受體不限于CNS，可在整個身體即外周到CNS的其它組織中發(fā)現(xiàn)多種阿片樣物質(zhì)受體。阿片樣物質(zhì)藥物的許多副作用可能是由這些外周受體的活化所引起的。例如，給用μ阿片樣物質(zhì)激動劑經(jīng)常由于腸壁中的大量受體而引起腸機能障礙(Wittert，G.、Hope，P.和Pyle，D.，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1996，218，877-881；Bagnol，D.、Mansour，A.、Akil，A.、和Watson，S.，J.，Neuroscience，1997，81，579-591)。具體地，通常已知阿片樣物質(zhì)引起惡心和嘔吐，以及抑制動物和人的正常推進胃腸功能(Reisine，T.、和Pastemak，G.，Goodman & Gilmaya′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第九版，1996，521-555)，引起副作用，諸如例如，便秘。
最近，有證據(jù)表明天然存在的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物還可影響胃腸(GI)道的推進活動。活化腦和腸中的μ和δ受體的Met-腦啡肽為在胃腸道中發(fā)現(xiàn)的幾種神經(jīng)肽之一(Koch，T.R.、Carney，J.A.、Go，V.L.、和Szurszewski，J.H.，Digestive Diseases and Sciences，1991，36，712-728)。另外，受體剔除技術(shù)表明，沒有μ阿片樣物質(zhì)受體的小鼠比野生型小鼠具有更快的GI傳遞時間，表明內(nèi)源性阿片肽(opioidpeptide)可強烈地抑制正常小鼠的GI傳遞(Schuller，A.G.P.、King，M.、Sherwood，A.C.、Pintar，J.E.、和Pasternak，G.W.，Society of NeuroscienceAbstracts，1998，24，524)。研究表明，位于整個胃腸道中的阿片肽和受體可涉及動物和人的腸運動性的正常管理和液體的粘膜轉(zhuǎn)運(Reisine，T.、和Pasternak，G.，Goodman & Gilman′s The Phamacological Basis ofTherapeutics，第九版，1996，521-555)。其它研究表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)可能與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)和腸運動性的控制有關(guān)(Bagnol，D.、Herbrecht，F(xiàn).、Jule，Y.、Jarry，T.、和Cupo，A.，Regul.Pept.，1993，47，259-273)。與胃腸道有關(guān)的內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物的存在暗示了這些化合物的異常生理學水平可能導致腸機能障礙。
對于經(jīng)過手術(shù)過程特別是腹部手術(shù)的患者來說，遭受稱為術(shù)后腸梗阻的特定的腸機能障礙是常見的問題。如本文中使用的，“腸梗阻”是指腸或幽門到直腸間的腸(gut)，特別是結(jié)腸的阻塞。參見例如Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第27版，第816頁，(W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA，1988)。腸梗阻不同于便秘，便秘是指排便次數(shù)稀少或排便困難。參見例如Dorland′s IllustratedMedical Dictionary，第27版，第375頁，(W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA，1988)?？赏ㄟ^腸的標準協(xié)調(diào)運動的破壞，導致腸渣推進失效而診斷腸梗阻。參見例如Resnick，J.，Am.J.ofGastroenterology，1997，92，751和Resnick，J.Am.J.ofGastroenterology，1997，92，934。在有些情況下，特別是手術(shù)(包括腹部手術(shù))之后，腸機能障礙可能相當嚴重，持續(xù)超過一周并且影響胃腸道的多于一個部分。這種狀況經(jīng)常稱為術(shù)后麻痹性腸梗阻，并且最經(jīng)常在剖腹術(shù)之后發(fā)生(參見Livingston，E.H.和Passaro，Jr.，E.D.，Digestive Diseases and Sciences，1990，35，121)。類似地，分娩后腸梗阻是女性在分娩后期間內(nèi)常見的問題，其被認為是由分娩應激(birthingstress)所引起的天然阿片樣物質(zhì)水平的類似波動引起的。
與術(shù)后腸梗阻有關(guān)的胃腸道活動失調(diào)通常在結(jié)腸中最為嚴重，并且通常持續(xù)3到5天。手術(shù)之后對患者給用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥可經(jīng)常促進腸機能障礙，從而延遲正常腸功能的恢復。因為實際上所有患者都在手術(shù)特別是大的外科手術(shù)之后接受阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥如嗎啡或其它麻醉劑用于減輕疼痛，當前的術(shù)后疼痛治療可能實際上延緩了正常腸功能的恢復，引起出院延遲和增加醫(yī)療護理費用。
術(shù)后和分娩后腸梗阻還可能在缺少外源性阿片樣物質(zhì)激動劑時發(fā)生。在生物學應激如手術(shù)和分娩過程中和/或之后的時間抑制內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的天然活性是有利的，使得可以預防和/或治療腸梗阻和腸機能障礙的相關(guān)形式。目前，腸梗阻治療包括腸道功能刺激、糞便軟化劑、輕瀉藥、潤滑劑、靜脈內(nèi)水化、和鼻胃減壓。這些現(xiàn)有技術(shù)方法受到一些缺點的困擾，如對于術(shù)后和分娩后腸梗阻沒有特異性。并且這些現(xiàn)有技術(shù)方法不能提供預防。如果腸梗阻可以預防，則除了使患者的不適最小化的優(yōu)點之外，住院時間、恢復時間、和醫(yī)藥費都會顯著降低。因此，選擇性地作用于腸中阿片樣物質(zhì)受體的藥物為用于預防和/或治療術(shù)后和分娩后腸梗阻的理想候選物。其中，不干擾CNS中阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的效果的藥物具有特別的益處，在于可以將它們同時給藥，產(chǎn)生具有有限副作用的疼痛控制。
不穿過血腦屏障進入CNS的外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑在文獻中已知，并且已經(jīng)試驗了其對胃腸道的活性。在US-A-5,250,542、US-A-5,434,171、US-A-5,159,081、和US-A-5,270,328中，描述了外周選擇性哌啶-N-烷基羧酸酯阿片樣物質(zhì)拮抗劑可用于治療特發(fā)性便秘、過敏性腸綜合征、和阿片樣物質(zhì)誘導型便秘。另外，US-A-4,176,186描述了去甲羥基嗎啡酮的季銨衍生物(即，甲基納曲酮(methylnaltrexone))，據(jù)說其能夠預防或輕麻醉鎮(zhèn)痛藥的腸不活動性副作用而不降低鎮(zhèn)痛藥的效力。US-A-5,972,954描述了甲基納曲酮、腸溶包衣的甲基納曲酮或去甲羥基嗎啡酮的其它季銨衍生物用于預防和/或治療與阿片樣物質(zhì)給藥有關(guān)的阿片樣物質(zhì)和/或非阿片樣物質(zhì)誘導的副作用的應用。
一般阿片樣物質(zhì)拮抗劑，如納洛酮和納曲酮同樣涉及用于胃腸道活動失調(diào)的治療中。例如US-A-4,987,126和Kreek，M.J.Schaefer，R.A.，Hahn，E.F.，F(xiàn)ishman，J.Lancet，1983，1，8319，261公開了納洛酮和其它嗎啡南(morphinan)系阿片樣物質(zhì)拮抗劑(即，納洛酮、納曲酮)用于治療特發(fā)性胃腸道活動失調(diào)。另外，納洛酮已經(jīng)表現(xiàn)出有效治療非阿片樣物質(zhì)誘導的腸阻塞，意味著該藥物可直接作用于胃腸道或腦中(Schang，J.C.、Devroede，G.，Am.J.Gastroenerol.，1985，80，6，407)。此外，已經(jīng)暗示出納洛酮可治療麻痹性腸梗阻(Mack，D.J.、Fulton，J.D.，Br.J.Surg.，1989，76，10，1101)。然而，公知納洛酮和相關(guān)藥物的活性不限于外周系統(tǒng)，并且可能干擾阿片樣物質(zhì)麻醉劑的鎮(zhèn)痛效果。
由于例如術(shù)后和分娩后腸梗阻為增加衛(wèi)生保健費用的常見疾病并且至今沒有特效療法，需要具體的和有效的療法。大多數(shù)目前已知的阿片樣物質(zhì)拮抗劑治療不是外周選擇性的，并且有可能由于滲透進入CNS而產(chǎn)生不希望的副作用。考慮到估計每年二千一百萬患者手術(shù)和二千六百萬門診患者手術(shù)、和估計四百七十萬患者經(jīng)歷術(shù)后腸梗阻，期望具有不僅對外周系統(tǒng)有特異性、而且對腸有特異性的阿片樣物質(zhì)拮抗劑的方法，用于治療術(shù)后和分娩后腸梗阻。
仍然有未實現(xiàn)的、對拮抗阿片樣物質(zhì)受體方法中所用的化合物的需要，特別是在不希望的癥狀或狀況作為給用外源性阿片樣物質(zhì)的副作用時。本發(fā)明涉及這些及其它重要的目標。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明部分地涉及下式I的新型的藥學活性化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、水合物、溶劑化物、酸水合物、N-氧化物或同形晶體(isomorphic crystalline)形式 其中R1為H或烷基；R2a為烷基或烯基；R2b為H、烷基、或烯基；R3為H、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基；R4為H、芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))，芳烷基；烷基，烯基，或炔基，后三個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(＝O)qR6d、-CN、鹵代、烷氧基羰基、-N(R6a)(R6b)、烷酰基、烷酰基氧、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?、-N(R6c)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團為選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、-N(R6a)(R6b)、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-CHO、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)；R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e各自獨立地為H、Het2、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、或芳基(后六個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代OH、硝基、鹵代、-NHC(＝O)R3、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷氧基羰基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；R5為(CH2)y(CHR8)j(CHR8a)zW、-CH2P(＝O)OR7bOR7c、或-S(＝O)2R7d；R8各自獨立地為芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、-N(R6a)(R6b)、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷?；⑼轷；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；?、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷；R8a各自獨立地為H、芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷?；⑼轷；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳酰基、芳基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷；W為-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R10a)(R10b)、或-P(＝O)OR7bOR7c；R9為H、烷基、烯基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基；R10a和R10b各自獨立地表示H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、Het3、或芳基(后七個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R10a和R10b與它們所連接的氮原子一起形成4到8元的雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R12)基團中斷；R7a、R7b、R7c、和R7d各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、烷芳基、芳烷基或芳基，后五個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、-OH、硝基、氨基和鹵代；Het1、Het2和Het3各自獨立地表示3到8元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含至少一個選自氧、硫、氮、或其組合的雜原子，其中所述雜環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、＝O、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CO2H、芳基、烷基、烷氧基和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)；R11表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或芳烷基；R12表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或芳烷基；j為整數(shù)0、1、2、3、或4；m為整數(shù)0、1、2、3、或4；q為整數(shù)0、1、或2；y為整數(shù)0、1、2、3、4、或5；和z為整數(shù)0、1、2、3、或4；條件是當j和z各自為整數(shù)0時，y必須是整數(shù)5。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥學組合物，其包括可藥用載體和有效量的式I所示化合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在有需要的患者中與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合(binding)的方法，其包括步驟對所述患者給用有效量的式I所示化合物。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的方法，其包括步驟對所述患者給用有效量的式I所示化合物；其中3，4-二取代-4-芳基-哌啶化合物表現(xiàn)出對阿片樣物質(zhì)受體(選自μ、κ、或其組合)的活性。
在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及為有需要的患者預防或治療由內(nèi)源性或外源性阿片樣物質(zhì)引起的狀況、疾病或不希望的副作用的方法。
在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及預防或治療胃腸功能障礙的方法。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及預防或治療疼痛的方法，其包括步驟對有需要的患者給用組合物，該組合物包括有效量的阿片樣物質(zhì)；和有效量的式I所示化合物。
具體實施例方式
除非另外說明，如在上述和整個公開中所使用的，應該理解以下術(shù)語具有以下含義。
如本文中使用的，“烷基”是指具有約1到約10個碳原子的選擇性取代的、飽和的直鏈或支鏈烴(和其中的碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合(combinations)和變形(subcomobinations))。在某些實施方案中，優(yōu)選烷基具有約1到約4個碳原子。在其它實施方案中，優(yōu)選烷基具有約1到約5個碳原子。在其它實施方案中，優(yōu)選烷基具有約1到約6個碳原子。烷基可以被選擇性地取代。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、和2，3-二甲基丁基。
如本文中使用的，“烯基”是指具有約2到約10個碳原子和一個或多個雙鍵的烷基(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和變形)，其中烷基如前述定義。在某些實施方案中，優(yōu)選烯基具有約2到約6個碳原子。烯基可被選擇性地取代。
如本文中使用的，“炔基”是指具有約2到約10個碳原子和一個或多個三鍵的烷基(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和變形)，其中烷基如前述定義。炔基可被選擇性地取代。
如本文中使用的，“芳基”和“芳香族的”各自是指具有約5到約50個碳原子的選擇性取代的一、二、三或其它多環(huán)芳香環(huán)體系(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和變形)，優(yōu)選具有約6到約10個碳。示例性的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、和菲基。
如本文中使用的，“芳烷基”是指帶有一個或多個芳基取代基并且具有約6到約50個碳原子的烷基(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的組合和變形)，其中芳基和烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選芳烷基的烷基部分具有約1到約4個碳原子。在其它優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選烷基部分具有約1到約3個碳原子。芳烷基可被選擇性地取代。示例性的芳烷基包括但不限于芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和二苯乙基。
如本文中使用的，“烷芳基”是指帶有一個或多個烷基取代基并且具有約5到約50個碳原子的選擇性取代的一、二、三或其它多環(huán)芳基(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和變形)，并且其中芳基和烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，烷芳基的烷基取代基具有約1到約4個碳原子。烷芳基可被選擇性地取代。示例性的烷芳基包括但不限于甲苯基、二甲苯基、1-甲基萘基、9-乙基蒽基、和2，4-二甲基菲基。
如本文中使用的，“雜芳基”是指包括至少一個、優(yōu)選1到約4個硫、氧、或氮雜原子的環(huán)原子的選擇性取代的一、二、三或其它多環(huán)芳香環(huán)體系。雜芳基可具有例如約3到約50個碳原子(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和變形)，優(yōu)選具有約4到約10個碳。示例性的雜芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、異苯并呋喃基(isobenzofuryl)、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、和異噁唑基。
如本文中使用的，“環(huán)烷基”是指在其結(jié)構(gòu)中具有一個或多個環(huán)并且具有約3到約20個碳原子的選擇性取代的烷基(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的組合和變形)。在某些優(yōu)選實施方案中，環(huán)烷基具有約3到約8個碳原子。多環(huán)結(jié)構(gòu)可為橋環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)，其中稠和或橋接于環(huán)烷基環(huán)的另外的基團可包括選擇性取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、或雜芳基環(huán)。示例性的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、2-[4-異丙基-1-甲基-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基]、和2-[1，2，3，4-四氫-萘基]。
如本文中使用的，“環(huán)烯基”是指在其結(jié)構(gòu)中具有一個或多個環(huán)并且具有約3到約20個碳原子的選擇性取代的烷基(其中碳原子的范圍，具體數(shù)目的組合，變形)，其中所述環(huán)為部分不飽和的，即，在環(huán)內(nèi)具有一個或多個雙鍵。在某些優(yōu)選實施方案中，環(huán)烯基具有約5到約8個碳原子。多環(huán)結(jié)構(gòu)可為橋環(huán)或稠環(huán)結(jié)構(gòu)，其中稠和或橋接于環(huán)烯基環(huán)的另外的基團可包括選擇性取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、或雜芳基環(huán)。示例性的環(huán)烯基包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基、冰片烯基、[2.2.2]-雙環(huán)-5-烯-2-基、八氫萘基、β-蒎烯基、莰烯基、葑烯基、α-蒎烯基、和二環(huán)戊二烯基。
如本文中使用的，“烷基環(huán)烷基”是指選擇性取代的環(huán)系，其包括具有一個或多個烷基取代基的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和烷基如前述定義。示例性的烷基環(huán)烷基包括但不限于2-甲基環(huán)己基、3，3-二甲基環(huán)戊基、反式-2，3-二甲基環(huán)辛基、和4-甲基十氫萘基。
如本文中使用的，“環(huán)烷基烷基”是指選擇性取代的烷基，具有一個或多個環(huán)烷基取代基，其中環(huán)烷基和烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，環(huán)烷基烷基的烷基部分具有約1到約3個碳原子。示例性的環(huán)烷基烷基包括但不限于環(huán)己基甲基、4-[4-甲基十氫萘基]-戊基、3-[反式-2，3-二甲基環(huán)辛基]-丙基、和環(huán)戊基乙基。
如本文中使用的，“環(huán)烯基烷基”是指被選擇性地取代的烷基，具有一個或多個環(huán)烯基取代基，其中環(huán)烯基和烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，環(huán)烯基烷基的烷基部分具有約1到約3個碳原子。示例性的環(huán)烯基烷基包括但不限于4-[4-甲基八氫萘基]-戊基、環(huán)己烯基甲基、3-[反式-2，3-二甲基環(huán)辛烯基]-丙基、和環(huán)戊烯基乙基。
如本文中使用的，“雜芳烷基”是指帶有一個或多個雜芳基取代基的選擇性取代的烷基并且雜芳烷基具有約2到約50個碳原子(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的組合和變形)，其中雜芳基和烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，雜芳烷基具有約6到約25個碳原子。非限制性例子包括但不限于5-(2H-四唑基)甲基、2-(1H-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、和3-(嘧啶基-2-基)-2-甲基環(huán)戊基。
如本文中使用的，“雜環(huán)”是指選擇性取代的雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)，其中雜芳基和雜環(huán)烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，雜環(huán)基具有約3到約8個碳原子。
如本文中使用的，“雜環(huán)烷基”是指包括至少一個、優(yōu)選1到約4個硫、氧、或氮的雜原子環(huán)原子的選擇性取代的一、二、三或其它多環(huán)脂族環(huán)體系。雜環(huán)烷基可具有約3到約20個碳原子(和其中碳原子的范圍和具體數(shù)目的所有組合和變形)。在某些優(yōu)選實施方案中，雜環(huán)烷基具有約4到約8個碳原子。在其它實施方案中，雜環(huán)烷基基可為不飽和的，也就是說，它們具有一個或多個雙鍵。在另一些其它實施方案中，雜環(huán)烷基可被稠和于芳香環(huán)。示例性的雜環(huán)烷基包括但不限于四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、十氫喹啉基、八氫色烯基、八氫-環(huán)戊[c]吡喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基、八氫-[2]吡啶基、十氫-環(huán)辛[c]呋喃基、四氫喹啉基、和咪唑烷基。
如本文中使用的，術(shù)語“螺烷基”是指選擇性取代的烷撐雙基，其兩端與母基團的同一碳原子異結(jié)合形成螺環(huán)基團。螺烷基與其母基團(如本文中定義的)具有3到20個環(huán)原子。優(yōu)選地，其具有3到10個環(huán)原子。示例性的與其母基團在一起的螺烷基包括但不限于1-甲基-螺[4.7]十二烷、1-(1-甲基-環(huán)丙基)-丙烷-2-酮和2-(1-苯氧基-環(huán)丙基)-乙胺。
如本文中使用的，術(shù)語“烷氧基”是指選擇性取代的烷基-O-基團，其中烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，烷氧基的烷基部分具有約1到約4個碳原子。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、和庚氧基。
如本文中使用的，術(shù)語“芳基氧”是指選擇性取代的芳基-O-基團，其中芳基如前述定義。示例性的芳基氧包括但不限于苯氧基和萘氧基。
如本文中使用的，術(shù)語“芳烷氧基”是指選擇性取代的芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前述定義。示例性的芳烷氧基包括但不限于芐氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、和3-萘基庚氧基。
如本文中使用的，術(shù)語“芳?；笔侵妇哂蟹蓟糠值聂驶?C(＝O)-基團，其中芳基如前述定義。芳?；姆蓟糠挚梢员贿x擇性地取代。示例性的芳?；ǖ幌抻诒郊柞；蛯籽趸郊柞；?。
如本文中使用的，“羧基”是指-C(＝O)OH基團。
如本文中使用的，“烷?；笔侵?C(＝O)-烷基基團，其中烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，烷?；耐榛糠志哂屑s1到約5個碳原子。在其它優(yōu)選實施方案中，烷酰基的烷基部分具有約1到約6個碳原子。示例性的烷?；ǖ幌抻谝阴；?、正丙?；?、正丁?；?-甲基丙?；⒄祯；?、2-甲基丁?；?-甲基丁?；?、2，2-二甲基丙?；⒏；?、和癸?；?decanoyl)。烷?；杀贿x擇性地取代。
如本文中使用的，“環(huán)烷?；笔侵?C(＝O)-環(huán)烷基基團，其中環(huán)烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，環(huán)烷?；沫h(huán)烷基部分具有約3到約8個碳原子。示例性的環(huán)烷?；ǖ幌抻诃h(huán)己?；?、環(huán)丙?；?、環(huán)丁?；?、2-甲基環(huán)丙酰基、環(huán)戊酰基、環(huán)庚?；⒑铜h(huán)癸?；?。環(huán)烷酰基可被選擇性地取代。
如本文中使用的，“烷氧基羰基”是指-C(＝O)-O-烷基基團，其中烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，烷氧基羰基的烷基部分具有約1到約6個碳原子。示例性的烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、和庚氧基羰基。烷氧基羰基可被選擇性地取代。
如本文中使用的，“烷?；酢笔侵?OC(＝O)-烷基基團，其中烷基如前述定義。在某些優(yōu)選實施方案中，烷?；趸鶊F的烷基部分具有約1到約5個碳原子。示例性的烷?；趸鶊F包括但不限于乙酰氧基、正丙?；?、正丁?；?、2-甲基丙酰基氧、正戊?；酢?-甲基丁?；酢?-甲基丁?；酢?，2-二甲基丙?；?、庚?；酢⒑凸秕；?。烷?；蹩杀贿x擇性地取代。
如本文中使用的，“鹵代”和“鹵素”各自是指與本發(fā)明的化合物連接的氟代、氯代、溴代、或碘代部分。優(yōu)選地，“鹵代”和“鹵素”是指氟代或氯代。
通常，被取代的化學部分包括一個或多個代替氫的取代基。示例性的取代基包括例如鹵代(如F、Cl、Br、I)、烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、螺烷基、雜環(huán)烷基、羥基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、-N-取代的氨基(-NHR″)、-N，N-二取代的氨基(-N(R″)R″)、羧基(-COOH)、-O-C(＝O)R″、-C(＝O)R″、-OR″、-C(＝O)OR″、-NHC(＝O)R″、氨基羰基(-C(＝O)NH2)、-N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR″)、-N，N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R″)R″)、硫羥基、烴硫基(-SR″)、磺酸基(-SO3H)、磷酸基(-PO3H)、-P(＝O)(OR″)OR″、-S(＝O)R″、-S(＝O)2R″、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR″、-S(＝O)2NR″R″、-NHS(＝O)2R″、-NR″S(＝O)2R″、-CF3、-CF2CF3、-NHC(＝O)NHR″、-NHC(＝O)NR″R″、-NR″C(＝O)NHR″、-NR″C(＝O)NR″R″、-NR″C(＝O)R″等。對于上述取代基，每個部分R″可獨立地為例如H、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜環(huán)烷基中的任一個。
“副作用”是指與使用藥物或措施所期望產(chǎn)生的結(jié)果不同的作用，如由藥物產(chǎn)生的特別是對組織或器官系統(tǒng)產(chǎn)生的與藥物給用所期望利益不同的反作用。例如在阿片樣物質(zhì)的情況中，術(shù)語“副作用”可能是指諸如例如便秘、惡心和/或嘔吐的狀況。
“有效量”是指可治療有效地抑制、預防或治療特定的疾病、病癥或副作用的癥狀的本文所述化合物的量。這種疾病、病癥和副作用包括但不限于與阿片樣物質(zhì)的給用有關(guān)的那些病理學狀況(例如，與疼痛的治療和/或預防有關(guān)的病理學狀況)，其中治療或預防包括例如通過使細胞、組織或受體與本發(fā)明的化合物接觸而抑制其活性。因此，例如在相關(guān)的阿片樣物質(zhì)用于例如治療疼痛的用途時，術(shù)語“有效量”是指治療和/或預防疼痛的狀況。在相關(guān)的阿片樣物質(zhì)拮抗劑化合物的用途時，術(shù)語“有效量”是指治療和/或預防通常與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用，包括例如便秘、惡心和/或嘔吐等副作用，以及在以下進一步詳細討論的其它副作用。
“可藥用”是指在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適合于接觸人和動物的組織而沒有過多的毒性、刺激性、變態(tài)反應或其它難處理的并發(fā)癥并且具有合理的利益/風險比的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型。
在某些實施方案中，“與...組合”、“聯(lián)合治療”和“組合產(chǎn)品”是指對患者同時給藥阿片樣物質(zhì)和式(I)所示化合物。當組合給藥時，各個組分可同時給藥或以任意順序在不同的時間點順序地給藥。因此，各個組分可單獨給藥，但是時間上應充分接近以提供所需的治療效果。
“劑量單位”是指作為用于要治療的具體個體的單位劑量的物理上不連續(xù)的單位。每個單位可包含與所需藥學載體結(jié)合的預計產(chǎn)生所需治療效果的預定量的活性物質(zhì)。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格可由以下因素限定(a)活性物質(zhì)的獨特特征和要實現(xiàn)的特定治療效果、和(b)在配合這種活性化合物領域中的固有限制。
“可藥用鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中通過生成母體化合物的酸或堿的鹽而使其改性。可藥用鹽的例子包括但不限于堿部分如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸部分如羧酸的堿鹽或有機鹽、等等。可藥用鹽包括從無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無毒鹽包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；從有機酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸等制備的鹽。這些生理學可接受的鹽通過本領域中已知的方法制備，如通過將游離胺的堿與過量的酸溶解在水性醇中，或用堿金屬堿如氫氧化物或用胺中和游離的羧酸。
可以以可替代的形式使用或制備本文全文中描述的化合物。例如，許多含氨基的化合物可作為酸加成鹽使用或制備。通常，這種鹽改善化合物的分離和處理性質(zhì)。例如，取決于試劑、反應條件等，本文中所述的化合物可作為例如其鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽使用或制備。同形晶體形式、所有手性和消旋形式、N-氧化物、水合物、溶劑化物、和酸性鹽水合物也被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些酸性或堿性化合物可能作為兩性離子存在?；衔锏乃行问?，包括游離酸、游離堿、和兩性離子都被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本領域中眾所周知，包含氨基和羧基的化合物經(jīng)常以其兩性離子的平衡形式存在。因此，在貫穿本文中描述的包含例如氨基和羧基的任何化合物還包括其相應的兩性離子。
“患者”是指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人。
“前藥”是指特別設計成使得活性物質(zhì)到達所需反應部位的量最大化的化合物，其本身對于所需活性是非反應性的或具有最小反應性，但是其通過生物轉(zhuǎn)化變?yōu)樯锘钚源x物。
“立體異構(gòu)體”是指具有相同的化學組成但是原子或基團的空間排列不同的化合物。
“N-氧化物”是指其中雜芳香環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化得到帶有正的形式電荷并且連有帶有負的形式電荷的氧原子的四價氮的化合物。
在任何變量在任何組成中或以任何形式出現(xiàn)多于一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義與其在其它每次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。取代基和/或變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。
式I所示的本發(fā)明的哌啶可作為在哌啶環(huán)的3位和4位位置的反式和順式立體化學異構(gòu)體存在。如本文中使用的，術(shù)語“反式”是指R2a取代基在R2b取代基的相對側(cè)，而在“順式”異構(gòu)體中，R2a取代基和R2b取代基在環(huán)的同側(cè)。本發(fā)明考慮了單獨的立體異構(gòu)體，以及消旋混合物。在本發(fā)明最優(yōu)選的化合物中，R2a取代基和R2b取代基在哌啶上為“反式”取向。
除了R2a取代基和R2b取代基的“順式”和“反式”取向之外，還使用通常使用的“R”和“S”，其對帶有R2a取代基和R2b取代基的碳原子的立體化學進行定義(Orchin等人，The Vocabulary of Organic Chemistry，1980，John Wiley and Sons，Inc.，第126頁，其被并入本文作為參考)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為其中哌啶環(huán)上的R2a取代基和R2b取代基的構(gòu)形都是“R”的式I所示化合物。
此外，取決于以下結(jié)構(gòu)和對其中包含的任何變量的獨立選擇，可在分子中引入不對稱碳原子 例如，當R3不是氫時，連接R3的碳原子為不對稱的。另外，R4或R5、或其中包含的獨立的亞變量的獨立選擇可能產(chǎn)生另外的不對稱中心。因而，這些類別的化合物可作為在每個或任一個這些不對稱中心單獨的“R”或“S”立體異構(gòu)體存在，單獨存在或與在化合物中如此形成的任何其它不對稱中心的組合存在，以提供單一的對映異構(gòu)體、或異構(gòu)體的消旋混合物、或其非對映異構(gòu)體的混合物，并且所有這些都被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，使用本發(fā)明化合物的基本上純的立體異構(gòu)體，即其中每個不對稱中心獨立地為“R”或“S”構(gòu)形的異構(gòu)體。優(yōu)選地，那些立體異構(gòu)體為其中在式I所示化合物中帶有R2a、R2b、和R3變量的三個不對稱碳中心中每個的手性都是(R)的化合物。
在本發(fā)明中考慮了其它不對稱中心。例如，在下面進一步詳細描述的式VI所示化合物中，R5為 在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物、藥學組合物和方法可能涉及外周阿片樣物質(zhì)拮抗化合物。術(shù)語“外周”表示主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的生理學系統(tǒng)和構(gòu)成的化合物。在優(yōu)選形式中，用于本發(fā)明的外周阿片樣物質(zhì)拮抗化合物表現(xiàn)出對外周組織如胃腸道組織的高活性水平，并且優(yōu)選基本上沒有CNS活性。如本文中使用的，短語“基本上沒有CNS活性”意思是本發(fā)明方法中使用的化合物少于約20％的藥理學活性表現(xiàn)在CNS中，優(yōu)選本發(fā)明方法中使用的化合物少于約15％，更優(yōu)選少于約10％，更優(yōu)選少于約5％，最優(yōu)選為0％的藥理學活性表現(xiàn)在CNS中。
此外，在本發(fā)明的某些實施方案中優(yōu)選其中給用化合物以拮抗阿片樣物質(zhì)的外周副作用，該化合物基本上不穿過血腦屏障，從而減少阿片樣物質(zhì)的有利活性。如本文中使用的，“基本上不跨過”是指用于本發(fā)明方法中的化合物少于約20重量％穿過血腦屏障，優(yōu)選少于約15重量％、更優(yōu)選少于約10重量％、更優(yōu)選少于約5重量％、最優(yōu)選0重量％的化合物穿過血腦屏障?？赏ㄟ^在i.v.給藥之后確定血漿和腦中水平來評價所選化合物的CNS透過性。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I所示的新型藥學活性化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、水合物、溶劑化物、酸水合物、N-氧化物或同形晶體形式
其中R1為H或烷基；R2a為烷基或烯基；R2b為H、烷基、或烯基；R3為H、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基；R4為H，芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、芳烷基；烷基，烯基，或炔基，后三個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(＝O)qR6d、-CN、鹵代、烷氧基羰基、氨基、烷?；?、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、-N(R6a)(R6b)、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-CHO、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e各自獨立地為H、Het2、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、或芳基(后六個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代OH、硝基、鹵代、-NHC(＝O)R3、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷氧基羰基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；R5為(CH2)y(CHR8)j(CHR8a)zW、-CH2P(＝O)OR7bOR7c、或-S(＝O)2R7d；R8各自獨立地為芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷酰基、烷?；酢h(huán)烷基、環(huán)烷酰基、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；⒎蓟?、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷；R8a各自獨立地為H、芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷?；?、烷?；酢h(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；⒎蓟⑼榛?、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷；W為-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R10a)(R10b)、或-P(＝O)OR7bOR7c；R9為H、烷基、烯基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基；R10a和R10b各自獨立地表示H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、Het3、或芳基(后七個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R10a和R10b與它們所連接的氮原子一起形成4到8元的雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R12)基團中斷；R7a、R7b、R7c、和R7d各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、烷芳基、芳烷基或芳基，后五個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、-OH、硝基、氨基和鹵代；Het1、Het2和Het3各自獨立地表示3到8元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含至少一個選自氧、硫、或氮的雜原子，其中所述雜環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、＝O、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CO2H、芳基、烷基、烷氧基和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)；
R11表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或芳烷基；R12表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或芳烷基；j為整數(shù)0、1、2、3、或4；m為整數(shù)0、1、2、3、或4；q為整數(shù)0、1、或2；y為整數(shù)0、1、2、3、4、或5；和z為整數(shù)0、1、2、3、或4；條件是當j和z各自為整數(shù)0時，y必須是整數(shù)5。
在式I所示化合物的某些實施方案中，R1為烷基或H。在某些優(yōu)選實施方案中，R1為H。
在式I所示化合物的其它實施方案中，R2a為烷基或烯基。更優(yōu)選地，R2a為C1-C5烷基或C2-6烯基。更優(yōu)選地，R2a為C1-C5烷基。最優(yōu)選地，R2a為甲基。
在式I所示化合物的其它實施方案中，R2b為烷基或烯基。更優(yōu)選地，R2b為C1-C5烷基或C2-6烯基。更優(yōu)選地，R2b為C1-C5烷基。最優(yōu)選地，R2b為甲基。
在式I所示化合物的某些實施方案中，R2a和R2b彼此為反式。更優(yōu)選地，R2a和R2b中的一個或多個獨立地為C1-C5烷基，并且R2a和R2b彼此為反式。更優(yōu)選地，R2a和R2b為C1-C5烷基，并且R2a和R2b彼此為反式。最優(yōu)選地，R2a和R2b為甲基并且R2a和R2b彼此為反式。
在式I所示化合物的其它實施方案中，R3為H、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基。優(yōu)選地，R3為H、烷基、或芳烷基。在某些更優(yōu)選的實施方案中，R3為H。
在其它更優(yōu)選的實施方案中，R3為芳烷基。更優(yōu)選地，R3為芐基。
最優(yōu)選地，R3為 在式I所示化合物的其它實施方案中，R4為H，芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、芳烷基；烷基，烯基，后三個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(＝O)qR6d、-CN、鹵代、烷氧基羰基、氨基、烷酰基、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、-N(R6a)(R6b)、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))。
在某些優(yōu)選實施方案中，R4為H。在其它的優(yōu)選實施方案中，R4為芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代烷氧基羰基、芳基氧、芳基、和烷氧基(后一個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；芳烷基；烷基，其選擇性地被環(huán)烷基或氨基取代；或烯基。
在式I所示化合物的某些其它實施方案中R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e各自獨立地為H、Het2、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、或芳基(后六個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代OH、硝基、鹵代、-NHC(＝O)R3、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷氧基羰基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))。
在式I所示化合物的某些實施方案中R5為-(CH2)y(CHR8)j(CHR8a)zW、-CH2P(＝O)OR7bOR7c、或-S(＝O)2R7d。在更優(yōu)選的實施方案中，R5為-S(＝O)2R7d。在更優(yōu)選的實施方案中，R5為-CH2P(＝O)OR7bOR7c。在其它更優(yōu)選的實施方案中，R5為-(CH2)y(CHR8)j(CHR8a)zW。在某些實施方案中，R5為 在更優(yōu)選的實施方案中，R5為 或 在更優(yōu)選的實施方案中，R5為 或
在式I所示化合物的某些實施方案中，每個R8獨立地為芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷酰基、烷酰基氧、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；?、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))。在某些實施方案中，每個R8獨立地為芳基、環(huán)烷基、烷基，其中烷基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、環(huán)烷基、-N(R6e)S(＝O)2R7a、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、芳酰基、和芳基。在某些更優(yōu)選的實施方案中，R8為被芳基取代的烷基，其中芳基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氟代、碘代、苯甲?；⒑捅交?。在更優(yōu)選的實施方案中，R8為被苯基、α-萘基、或β-萘基取代的甲基或乙基，其中苯基、α-萘基、或β-萘基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氟代碘代、苯甲酰基、和苯基)。
在式I所示化合物的某些其它實施方案中，R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中雜環(huán)烷基環(huán)或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷。在某些優(yōu)選實施方案中，R4和R8與它們所連接的原子一起形成5-到6-元雜環(huán)烷基環(huán)，其中雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷。在其它優(yōu)選實施方案中，R4和R8與它們所連接的原子一起形成5-元雜環(huán)烷基環(huán)，其中雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地-OH取代。在其它優(yōu)選實施方案中，R4和R8與它們所連接的原子一起形成6元雜環(huán)烷基環(huán)，其中雜環(huán)烷基環(huán)與芳環(huán)稠和。
在式I所示化合物的某些實施方案中，每個R8a獨立地為H、芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷?；?、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷酰基、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；?、芳基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷。
在式I所示化合物的某些實施方案中，W為-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(R10a)(R10b)、或-P(＝O)OR7bOR7c。在某些優(yōu)選實施方案中，W為-C(＝O)OR9。更優(yōu)選地，當W為-C(＝O)OR9時，R9為H。在某些其它優(yōu)選實施方案中，W為-C(＝O)N(R10a)(R10b)。在某些其它優(yōu)選實施方案中，W為-P(＝O)OR7bOR7c。更優(yōu)選地，當W為-P(＝O)OR7bOR7c時，R7b和R7c都是H。
在式I所示化合物的某些實施方案中，R9為H、烷基、烯基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基。優(yōu)選地，R9為H。
在式I所示化合物的其它實施方案中，R10a和R10b各自獨立地表示H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、Het3、或芳基(后七個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R10a和R10b與它們所連接的氮原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R12)基團中斷。更優(yōu)選地，R10a和R10b各自獨立地選自H和烷基，其中烷基選擇性地被一個或多個鹵原子取代。
在式I所示化合物的某些實施方案中，R7a、R7b、R7C、和R7d各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、烷芳基、芳烷基、或芳基，后五個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、-OH、硝基、氨基和鹵代。在某些優(yōu)選實施方案中，一個或多個R7b和R7c各自獨立地為H。更優(yōu)選地，R7b和R7c都是H。在其它實施方案中，R7d為選擇性地被一個或多個鹵原子取代的烷基。更優(yōu)選地，R7d為選擇性地被一個或多個氟原子取代的烷基。更優(yōu)選地，R7d為-CF3。
在式I所示化合物的其它實施方案中，Het1、Het2和Het3各自獨立地表示3到8元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含至少一個選自氧、硫和/或氮的雜原子，其中所述雜環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、＝O、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CO2H、芳基、烷基、烷氧基和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)。在某些優(yōu)選實施方案中，Het1為 或 在式I所示化合物的其它實施方案中，R11表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基。
在式I所示化合物的其它實施方案中，R12表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳烷基。
在式I所示化合物的其它實施方案中，j為整數(shù)0、1、2、3、或4；m為整數(shù)0、1、2、3、或4；q為整數(shù)0、1、或2；y為整數(shù)0、1、2、3、4、或5；和z為整數(shù)0、1、2、3、或4；條件是當j和z各自為整數(shù)0時，y必須是整數(shù)5。在某些優(yōu)選實施方案中，j為整數(shù)1。在某些其它優(yōu)選實施方案中，m為整數(shù)1。在其它優(yōu)選實施方案中，y為整數(shù)5。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，式I所示化合物具有相當于下式II的結(jié)構(gòu)
其中R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、和m如上所述。在更優(yōu)的選實施方案中，R2a和R2b各自為甲基。
選擇性地，式I所示化合物具有相當于下式III的結(jié)構(gòu) 其中R3為H、烷基、或芳烷基，R4和R5如上所述。
在某些實施方案中，式I所示化合物具有相當于下式IV的結(jié)構(gòu) 其中R3為H、烷基、或芳烷基，并且R2a、R2b、R4、R8、R8a、W、y、j、和z如上所述。在式IV所示化合物的某些優(yōu)選實施方案中，R4為H。在式IV所示化合物的其它優(yōu)選實施方案中，R3為
在某些其它實施方案中，式I所示化合物具有相當于下式V的結(jié)構(gòu) 其中R3為H、烷基、或芳烷基，并且R2a、R2b、R4、R8、和W如上所述。在式V所示化合物的某些優(yōu)選實施方案中，R4為H。在其它的優(yōu)選實施方案中，式V所示化合物具有相當于下式VIa或下式VIb的結(jié)構(gòu) 其中R3為H、烷基、或芳烷基，并且R2a、R2b、R8、和W如上所述。
在式VIa和式Vib所示化合物的某些優(yōu)選實施方案中，W為-CO2H，并且R2a和R2b各自為甲基。在式VIa和式Vib所示化合物的某些更優(yōu)選的實施方案中，其中W為-CO2H，并且R2a和R2b各自為甲基，R3為 在式VIa和式Vib所示化合物的某些更優(yōu)選的實施方案中，其中W為-CO2H，R2a和R2b各自為甲基，和R3為 R4為H。
在式VI所示化合物的其它更優(yōu)選的實施方案中，其中W為-CO2H、R2a和R2b各自為甲基，R為被芳基取代的烷基，其中芳基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳酰基、芳基、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)。更優(yōu)選地，R8為選擇性取代的芐基。更優(yōu)選地，所述芐基為被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、芳?；?、或芳基。
在某些優(yōu)選實施方案中，式V所示化合物具有相當于下式VII的結(jié)構(gòu)
其中R2a、R2b、R3、R4、和R8如上所述。在更優(yōu)選的式VII所示化合物中，R3為 更優(yōu)選地，在式VII所示化合物中，R2a和R2b各自為甲基，R3如剛剛上面的描述。更優(yōu)選地，式VII所示化合物具有相當于下式VIIa或式VIIb的結(jié)構(gòu)
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，式I所示化合物具有相當于下式VIII的結(jié)構(gòu) 其中R3為H、烷基、或芳烷基，R2a、R2b、R4和R7d如上所述。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，式I所示化合物具有相當于下式IX的結(jié)構(gòu) 其中R3為H、烷基、或芳烷基，R2a、R2b、R4、R7b和R7c如上所述。
用于本發(fā)明方法中的化合物可以以前藥形成存在。如本文中使用的，“前藥”是指包括任何共價結(jié)合的載體，其在對哺乳動物主體給藥這種前藥，如式I或其它式或用于本發(fā)明方法中的化合物時在體內(nèi)釋放活性母體藥物。因為已知前藥增強藥物的多種所需性質(zhì)(如溶解度、生物利用度、生產(chǎn)等)，如果期望，用于本發(fā)明方法中的化合物可以以前藥形式遞送。因此，本發(fā)明考慮了遞送前藥的方法?？梢酝ㄟ^修飾存在于化合物中的官能團而制備用于本發(fā)明中如式I所示化合物的前藥，使得修飾體在常規(guī)操作或體內(nèi)裂開成為母體化合物。
因此，前藥包括例如本文中所述的其中羥基、氨基、或羧基結(jié)合于在對哺乳動物主體給用前藥時裂開分別形成游離的羥基、游離的氨基、或羧酸的任何基團的化合物。其例子包括但不限于醇和胺官能團的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物；和烷基、碳環(huán)、芳基、和烷基芳基的酯如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基、和苯乙基的酯等。
用于本發(fā)明方法中的化合物可通過本領域技術(shù)人員公知的多種方法制備?；衔锟赏ㄟ^例如如下所述的方法或本領域技術(shù)人員理解的其變體合成。本發(fā)明公開的所有方法都考慮了以任何規(guī)模實踐，包括毫克規(guī)模、克規(guī)模、幾克(multigram)規(guī)模、千克規(guī)模、幾千克規(guī)?；蛏虡I(yè)的工業(yè)規(guī)模。
如以上所詳細討論的，用于本發(fā)明方法中的化合物可包含一個或多個不對稱取代的碳原子，并且可作為光學活性形式或消旋形式分離。因此，除非特別說明特定的立體化學或同分異構(gòu)形式，本發(fā)明包括所述的結(jié)構(gòu)的所有手性的、非對映異構(gòu)體的、消旋形式的和所有的幾何異構(gòu)形式。如何制備和分離這種光學活性形式為本領域中公知的。例如，可通過標準技術(shù)分離立體異構(gòu)體的混合物，包括但不限于消旋形式的拆分，正相、反相、和手性色譜法、有擇鹽(preferential salt)的形成、重結(jié)晶等，或通過從手性的起始材料或通過靶手性中心的有意合成。
可以容易地理解，在合成過程中官能團可包含保護基。保護基已知為本身可以有選擇地為官能度如羥基和羧基添加并從其除去的化學官能團。這些基團存在于化合物中使得這種官能度在該化合物所接觸的化學反應條件下為惰性的。本發(fā)明可使用多種保護基中的任一種。優(yōu)選的保護基包括芐氧羰基和叔丁氧羰基?？捎糜诒景l(fā)明中的其它優(yōu)選的保護基在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley & Sons，1991中有所描述。
本發(fā)明的3，4-二取代-4-芳基哌啶化合物可通過例如在US-A-5,250,542、USA-5,434,171、US-A-5,159,081、和US-A-5,270,328中教導的方法合成，因此所述文獻的公開被全文并入本文作為參考。用于合成本發(fā)明化合物時作為起始材料的光學活性(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶可通過J.Org.Chem.，1991，56，1660-1663、US-A-4,115,400和US-A-4,891,379中教導的通用方法制備，因此所述文獻的公開被全文并入本文作為參考。
雖然不試圖束縛于任何理論或工作原理，但是考慮到阿片樣物質(zhì)的副作用如便秘、嘔吐和惡心可源于阿片樣物質(zhì)與外周阿片樣物質(zhì)受體如外周μ受體的不需要的相互作用。給用本發(fā)明的一個方面的式I所示化合物可能阻斷阿片樣物質(zhì)化合物與外周受體的相互作用，從而預防和/或抑制副作用，同時優(yōu)選不干擾阿片樣物質(zhì)在CNS中的治療效果。
當任何變量在任何組成中或以任何形式出現(xiàn)多于一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義與其在其它每次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。取代基和/或變量的組合只有在這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。
根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，提供的方法包括對患者特別地給用阿片樣物質(zhì)化合物。有多種阿片樣物質(zhì)可用于本發(fā)明的方法和組合物中。一般說來，只需要阿片樣物質(zhì)提供預期的效果(如緩解疼痛)，并能夠結(jié)合到本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)品和方法中(以下詳細討論)。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物可涉及選自以下的阿片樣物質(zhì)阿芬太尼(alfentanil)、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫化嗎啡酮、左嗎南(levophanol)、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、氧可酮、羥嗎啡酮、潘他唑新、丙吡胺、右丙氧芬、舒芬太尼(sufentanil)和/或曲馬多。更優(yōu)選地，阿片樣物質(zhì)選自嗎啡、可待因、氧可酮、氫可酮、二氫可待因、右丙氧芬、芬太尼、曲馬多、及其混合物。
本發(fā)明組合物的阿片樣物質(zhì)組分可另外包括一個或多個可通常用于鎮(zhèn)痛藥和/或咳嗽-感冒-止咳藥(cough-cold-antitussive)聯(lián)合產(chǎn)品中的其它活性成分。這種常規(guī)的成分包括例如阿斯匹林、乙酰氨基酚、苯丙醇胺、去氧腎上腺素、氯苯那敏、咖啡因和/或愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)。阿片樣物質(zhì)組分中包括的典型的或常規(guī)的成分在例如Physicians′Desk Reference，1999中有所描述，因此其公開被全文并入本文作為參考。
另外，阿片樣物質(zhì)組分可另外包括一個或多個可設計用于增強阿片樣物質(zhì)的止痛效力和/或減少鎮(zhèn)痛藥耐受性形成的化合物。這種化合物包括例如右美沙芬或其它NMDA拮抗劑(Mao，M.J.等人，Pain，1996，67，361)、L-364，718和其它CCK拮抗劑(Dourish，C.T.等人，Eur.J.Pharmacol.，1988，147，469)，NOS抑制劑(Bhargava，H.N.等人，Neuropeptides，1996，30，219)、PKC抑制劑(Bilsky，E.J.等人，J Pharmacol.Exp.Sher.，1996，277，484)，和強啡肽拮抗劑或抗血清(Nichols，M.L.etal.，Pain，1997，69，317)。因此，前述每個文獻的公開被全文并入本文作為參考。
除了上述舉例說明的那些之外，可用于本發(fā)明的方法和組合物中的其它阿片樣物質(zhì)、選擇性的常規(guī)阿片樣物質(zhì)組分、和選擇性的用于增強阿片樣物質(zhì)的止痛效力和/或降低止痛藥耐受性形成的化合物對于了解了本發(fā)明公開的教導的本領域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
在本發(fā)明的另一個實施方案中提供藥學組合物，其包括可藥用載體和有效量的式I所示化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案提供治療或預防阿片樣物質(zhì)-腸功能障礙(bowel dysfunction)的方法，其包括對需要這種治療的患者給用組合物的步驟，所述組合物包括阿片樣物質(zhì)和有效量的式I所示化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案提供治療或預防腸梗阻的方法，其包括對需要這種治療的患者給用有效量的式I所示化合物的步驟。
本發(fā)明的另一個實施方案提供治療或預防與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，其包括對需要這種治療的患者給用有效量的式I所示化合物的步驟。
雖然本發(fā)明的化合物可作為純的化學品給用，但是優(yōu)選活性成分為藥學組合物形式。因此，本發(fā)明進一步提供藥學組合物，其包括與一個或多個可藥用載體和選擇性的其它治療和/或預防成分在一起的一個或多個式I所示化合物。載體必須是在與組合物的其它成分具有相容性意義上可接受的并且對接受者沒有毒害。
可通過醫(yī)療領域中沿用已久的任何常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明的化合物以有效量給藥。包括例如阿片樣物質(zhì)和式I所示化合物的本發(fā)明方法用化合物可通過使活性劑與活性劑在患者體內(nèi)一個或多個作用部位相接觸的任何方式給藥。化合物可通過用于與藥物(作為單獨的治療劑或治療劑組合)協(xié)同所用任何常規(guī)方法給藥。例如，它們可作為藥學組合物中的唯一的活性劑給藥，或者它們可用于與其它治療活性成分組合。
優(yōu)選基于所選給藥途徑和例如在Remington′s PhamaceuticalScience(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所述的標準藥學實踐將化合物與所選藥學載體合并，因此所述文獻被全文并入本文作為參考。
本發(fā)明的化合物可以以適合于所選給藥途徑如口服或非腸道給藥的多種形式對哺乳動物主體給藥。在這方面，非腸道給用包括通過以下途徑給藥靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、過上皮給藥(包括透皮、眼、舌下、和口頰)；通過吹入法、氣霧劑、和直腸系統(tǒng)給藥的局部給用包括眼、皮膚、眼睛、直腸和通過鼻吸入給藥。
活性化合物可口服給藥，例如與惰性稀釋劑或與可同化的可食用的載體給藥，或者可將其包封在硬或軟殼膠囊中給藥，或者可將其壓縮為片劑給藥，或?qū)⑵渲苯优c食物結(jié)合給藥。對于口服治療用給藥，可將活性化合物與賦形劑混合并以可攝取的片劑、頰片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、圓片(wafer)等劑型使用。在這種治療用組合物中，優(yōu)選活性化合物的量為得到適當?shù)膭┝俊１景l(fā)明優(yōu)選的組合物或制劑可制備為使得口服劑量單位形式包含約0.1到約1000mg活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可包含以下的一個或多個粘合劑，如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑，如薄荷油、冬青油、或櫻桃調(diào)味劑。當劑量單位形式為膠囊時，除上述類型的材料之外，其可包含液體載體。有多種材料可作為包衣存在或另外改變劑量單位的物理外形。例如，片劑、丸劑、或膠囊可由蟲膠、糖、或兩者包衣。糖漿或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和調(diào)味劑如櫻桃或橙香料。當然，用于制備任何劑量單位形式的任何材料都優(yōu)選為藥學純的并且在使用量條件下為基本上無毒的。另外，可以將活性化合物結(jié)合到持續(xù)釋放制劑和配料劑(formulation)中。
活性化合物也可以非腸道或腹內(nèi)給藥?？梢栽谒信c表面活性劑如羥丙基纖維素適當?shù)鼗旌现苽浠钚曰衔锏挠坞x堿或藥理學可接受的鹽的溶液。還可以在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物和在油類中制備分散體。在普通的儲存和使用條件，這些制劑可包含防腐劑，以防止微生物生長。
適合于注射用的藥學劑型包括例如無菌水溶液或分散體和用于臨時制備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況中，優(yōu)選劑型為無菌的并且為液體以便于注射。優(yōu)選其在生產(chǎn)和儲存條件下是穩(wěn)定的，并且優(yōu)選在抗微生物如細菌和真菌污染作用的條件下保存。載體可為溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、其適當?shù)幕旌衔铩⒑椭参镉?。可通過例如使用包衣如卵磷脂、通過在分散體的情況中保持需要的粒徑、和通過使用表面活性劑保持適當?shù)牧鲃有?。預防微生物的作用可通過多種抗菌劑和抗真菌劑實現(xiàn)，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑如糖或氯化鈉。可通過使用延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠實現(xiàn)可注射組合物的延長吸收。
可通過將需要量的活性化合物根據(jù)需要與上述列舉的其它成分一起結(jié)合在適當?shù)娜軇┲?，隨后過濾滅菌制備無菌可注射溶液。通常，可通過將滅菌后的活性成分結(jié)合到無菌介質(zhì)中制備分散體，所述無菌介質(zhì)包含堿性分散介質(zhì)和需要的來自上述列舉的那些其它成分。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況中，優(yōu)選的制備方法可包括真空干燥和凍干技術(shù)，該技術(shù)從前述經(jīng)過無菌過濾的溶液得到活性成分粉末加上任何另外的所需成分。
本發(fā)明的治療用化合物可單獨地或與可藥用載體結(jié)合對患者給藥。如上所述，活性成分和載體的相對比例可通過例如化合物的溶解度和化學性質(zhì)、選擇的給藥途徑和標準藥學實踐來確定。
最適合用于預防或治療的本發(fā)明的化合物的劑量隨給藥形式、選擇的特定化合物和在治療下特定患者的生理特征而變化。通常，最初可使用小劑量，以小的增量增加直到達到這種情況下的預期效果。一般說來，口服給藥可能需要更高的劑量。
本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)品，如包括與式I所示化合物組合的阿片樣物質(zhì)的藥學組合物，可為任何劑型，如本文中所述的那些劑型，并且還可以以本文中所述的多種方式給藥。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)品配制在一起，作為單一劑型(也就是說，結(jié)合在一個膠囊、片劑、粉末劑、或液體劑等中)。當聯(lián)合產(chǎn)品沒有配制在一起成為單一劑型時，阿片樣物質(zhì)化合物和式I所示化合物可同時給藥(也就是說，一起給藥)、或以任何順序給藥。當不同時給藥時，優(yōu)選阿片樣物質(zhì)和式I所示化合物的給藥在短于約一小時的間隔內(nèi)進行，更優(yōu)選短于約30分鐘間隔，更優(yōu)選短于約15分鐘間隔，更優(yōu)選短于約5分鐘間隔。優(yōu)選地，本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的給藥為口服途徑，雖然如上所述考慮其它給藥途徑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雖然優(yōu)選阿片樣物質(zhì)和式I所示化合物以相同方式給藥(也就是說例如都是口服給藥)，但是如果需要，它們可各自以不同的方式給藥(也就是說，例如聯(lián)合產(chǎn)品的一種組分口服給藥，另一種組分可靜脈內(nèi)給藥)。本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的劑量可隨著多種因素的不同而改變，如特定藥物的藥效特征及其給藥方式和途徑，接受者的年齡、健康和體重，癥狀的性質(zhì)和程度，并存治療的種類，治療頻率，和所需效果。
雖然本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的適當?shù)膭┝靠捎杀绢I域技術(shù)人員容易地確定，但是在閱讀本發(fā)明之后，通過一般教導，在阿片樣物質(zhì)化合物與式I所示化合物結(jié)合的情況中，每天劑量通常為每千克患者體重為約0.01到約100毫克的阿片樣物質(zhì)(及該范圍內(nèi)的所有組合和變形)和約0.001到約100毫克的式I所示化合物(及該范圍內(nèi)的所有組合和變形)。優(yōu)選地，每天的劑量可為每千克患者體重為約0.1到約10毫克的阿片樣物質(zhì)和約0.01到約10毫克的式I所示化合物。更優(yōu)選地，每天的劑量可為每千克患者體重為約1.0毫克的阿片樣物質(zhì)和約0.1毫克的式I所示化合物。對于這種聯(lián)合產(chǎn)品的典型的劑型如片劑，阿片樣物質(zhì)化合物(如嗎啡)的存在量通常為約15到約200毫克，式I所示化合物的存在量為約0.1到約4毫克。
特別是當作為單一劑型提供時，有可能在組合后的活性成分(如阿片樣物質(zhì)和式I所示化合物)之間存在化學相互作用。為此，優(yōu)選本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的劑型配制為使得雖然活性成分在單一劑型中組合，但是活性成分之間的直接接觸最小化(也就是說減少直接接觸)。
為了實現(xiàn)接觸最小化，其中產(chǎn)品經(jīng)口服給藥的本發(fā)明的一個實施方案提供了其中一種活性成分經(jīng)腸溶包衣的聯(lián)合產(chǎn)品。通過將一個或多個活性成分進行腸溶包衣，有可能不僅使組合后的活性成分之間的接觸最小化，而且有可能控制這些組分之一在胃腸道中的釋放，使得這些組分之一在胃中不釋放，而使在腸中釋放。其中希望口服給藥的本發(fā)明的另一個實施方案提供了其中活性成分之一由實現(xiàn)在整個胃腸道中持續(xù)釋放并且還用于使組合后的活性成分之間的直接接觸最小化的持續(xù)釋放材料包衣的聯(lián)合產(chǎn)品。此外，可另外將持續(xù)釋放組分進行腸溶包衣，使得只在腸中發(fā)生這種組分的釋放。另一個方法可能涉及其中一種組分由持續(xù)和/或腸釋放聚合物包衣、另一種組分同樣由聚合物如低粘度級的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領域中已知的其它適當材料包衣以進一步分離活性組分的聯(lián)合產(chǎn)品的制劑。聚合物包衣可用于形成與其它組分相互作用的額外屏障。
其中一種活性成分經(jīng)過腸溶包衣的本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的劑型可為片劑，使得經(jīng)腸溶包衣的組分與其它活性成分混合在一起然后壓成片劑，或使得經(jīng)腸溶包衣的組分壓成一個片層，其它活性成分壓成另一層。選擇性地，為了進一步分離兩個層，可存在有一個或多個安慰劑層，使得安慰劑層在活性成分層之間。另外，本發(fā)明的劑型可為其中一種活性成分壓成片劑或多個小型片、粒子、顆?；騨on-perils，然后將其包衣的膠囊劑型。然后將這些腸溶包衣的小型片、粒子、顆粒、或non-perils與其它活性成分的顆粒裝入膠囊或壓縮成膠囊。
無論是在單一劑型中給藥或是以同樣方式以分離的形式同時給藥，使本發(fā)明聯(lián)合產(chǎn)品的組分之間的接觸最小化的這些方法以及其它方法對于閱讀了本發(fā)明的本領域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
在一個或多個無菌容器中包括治療有效量的阿片樣物質(zhì)以及治療有效量的本發(fā)明的3，4-二取代-4-芳基哌啶化合物的可用于治療疼痛的藥用藥包(kit)同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)。容器的滅菌可使用本領域技術(shù)人員公知的常規(guī)滅菌方法進行。無菌容器的材料可包括單獨的容器、或一個或多個多室(multi-part)容器，可隨意列舉的示例為UNIVIALTM雙室容器(購自Abbott Labs，Chicago，Illinois)。阿片樣物質(zhì)化合物和式I所示化合物可為分開的劑型、或如上所述組合為單一劑型。如果期望，這種藥包可另外包括多種常規(guī)藥用藥包組分中的一個或多個，諸如例如，一個或多個可藥用載體、用于使組分混合的另外的小瓶等等，如本領域技術(shù)人員顯而易見的。也可在藥包中包括說明書(作為插頁或標簽)，指示要給藥的量、給藥指南、和/或組分混合指南。
另外，應該理解，治療所需的化合物或其活性鹽或衍生物的量不僅隨所選的特定鹽的不同而改變，而且隨給藥途徑、要治療狀況的性質(zhì)和患者的年齡和狀況的不同改變，并且最終由醫(yī)生或臨床醫(yī)生確定。
期望的劑量可方便地作為單一劑量存在或作為以適當?shù)拈g隔如每天兩個、三個、四個或更多個亞劑量給藥的分開的劑量存在。亞劑量本身可進一步分為多個不連續(xù)的松散間隔的給藥；如從吹入器的多次吸入或通過多次滴眼而應用。
劑量也可通過化合物的控制釋放、通過本領域技術(shù)人員公知的技術(shù)提供。
本發(fā)明的化合物可用于與阿片樣物質(zhì)受體包括μ和κ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的方法中。這種結(jié)合可通過使受體與有效量的本發(fā)明的化合物接觸而實現(xiàn)。優(yōu)選地，接觸步驟在水性介質(zhì)中進行，優(yōu)選在生理學相關(guān)的離子強度、pH等條件下進行。
在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與μ和κ阿片樣物質(zhì)受體或其組合結(jié)合。阿片樣物質(zhì)受體可位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中或位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周，或在兩者中都有。
在某些其它優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物與κ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，化合物拮抗阿片樣物質(zhì)受體的活性。在其它優(yōu)選實施方案中，化合物預防或治療由阿片樣物質(zhì)(內(nèi)源性或外源性)引起的狀況或疾病。在該方法的某些實施方案中，特別是其中阿片樣物質(zhì)為外源性時，優(yōu)選本發(fā)明的化合物基本上不穿過血腦屏障。
本發(fā)明的化合物可用于拮抗μ、κ或兩種類型的阿片樣物質(zhì)受體的方法中，特別是其中不希望的癥狀或狀況為給用外源性阿片樣物質(zhì)的副作用時。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療其中疾病狀態(tài)通過結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體而得以改善的患者，或用于其中期望暫時抑制μ、κ或兩種類型的阿片樣物質(zhì)受體系統(tǒng)的任何治療中。
這種癥狀、狀況或疾病包括對阿片樣物質(zhì)誘導的鎮(zhèn)靜、意識模糊、呼吸衰退、欣快感、煩躁不安、幻覺、瘙癢(發(fā)癢)、膽汁質(zhì)(biliary tone)增加、肝絞痛增加、和尿潴留、腸梗阻、嘔吐和成癮性的完全或部分拮抗；阿片樣物質(zhì)和可卡因依賴性的預防或治療；阿片樣物質(zhì)迅速解毒；酒精中毒的治療；酒精性昏迷的治療；阿片樣物質(zhì)使用或濫用的檢測(瞳孔檢查)；飲食紊亂的治療；肥胖癥的治療；震蕩后綜合癥的治療；膿毒性、循環(huán)血容量減少或內(nèi)毒素誘導的休克的輔助治療；阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛的增效作用(特別是在超低劑量時)；阿片樣物質(zhì)耐受性和身體依賴性的逆轉(zhuǎn)或預防(特別是在超低劑量時)；突然的嬰兒死亡綜合癥的預防；精神病的治療(特別是其中癥狀與精神分裂癥、精神分裂癥樣紊亂、分裂情感障礙(schizoaffective disorder)、單極紊亂、兩極紊亂、精神病性抑郁癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、強迫癥和以精神病作為癥狀的其它精神病學或神經(jīng)病學紊亂有關(guān)的癥狀)；運動障礙的治療、孤獨癥的治療；內(nèi)分泌系統(tǒng)的治療(包括增加黃體化荷爾蒙(leutinizing hormone)的釋放、不育癥的治療、在畜牧業(yè)中增加多胎分娩、和雄性和雌性的性行為)；與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合有關(guān)的免疫系統(tǒng)和癌癥的治療；焦慮的治療；多尿的治療；血壓的治療和調(diào)節(jié)；耳鳴或聽力損害的治療；癲癇的治療；惡病質(zhì)的治療；一般認知官能障礙的治療；和盜竊癖的治療。
本發(fā)明的化合物還可用作細胞生長抑制劑、作為抗偏頭痛藥、作為免疫調(diào)節(jié)劑、作為免疫抑制劑、作為抗關(guān)節(jié)炎藥、作為抗過敏藥、作為殺病毒劑、用于治療腹瀉、抗精神病藥、作為抗精神分裂藥、作為抗抑郁藥、作為尿路疾病藥、作為鎮(zhèn)咳藥、作為戒癮劑、作為戒煙劑、用于治療酒精中毒、作為降血壓劑、用于治療和/或預防由外傷性局部缺血導致的癱瘓、抗缺血性外傷的一般性神經(jīng)保護、作為痛覺過敏和神經(jīng)移植的神經(jīng)生長因子治療的助劑、作為抗利尿藥、作為興奮藥、作為抗驚厥劑、或用于治療肥胖癥。另外，本發(fā)明的化合物可作為助劑輔助左旋多巴治療帕金森氏病，治療與左旋多巴治療相關(guān)的運動障礙。
在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于預防或治療胃腸功能障礙的方法中，胃腸功能障礙包括但不限于過敏性腸綜合征、阿片樣物質(zhì)-腸功能障礙、結(jié)腸炎、術(shù)后和阿片樣物質(zhì)誘導的嘔吐(惡心和嘔吐)、胃運動性和排空降低、小腸和/或大腸推進抑制、非推進性分節(jié)收縮幅度的增加、Oddi括約肌的收縮、肛門括約肌緊張(tone)增加、直腸膨脹的反射松弛削弱、胃、膽、胰腺或小腸分泌減少、從腸內(nèi)容物的吸水性增加、胃-食管回流、胃輕癱、絞痛、氣脹、腹部或上腹痛和不適、便秘、和口服給藥藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的吸收延遲。
在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于預防或治療術(shù)后腸梗阻或阿片樣物質(zhì)誘導的腸梗阻的方法中。
在其它優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物可以有效量用于與治療疼痛有效量的阿片樣物質(zhì)組合的方法中。
可在給用本發(fā)明的化合物之前、過程中或之后給藥至少一種阿片樣物質(zhì)。本發(fā)明的方法對于選自阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫化嗎啡酮、羥甲左嗎喃、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、氧可酮、羥嗎啡酮、潘他唑新、丙吡胺、右丙氧芬、舒芬太尼和/或曲馬多的阿片樣物質(zhì)特別有效。
使用本文中所述的和引用的方法，可容易地制備式I的N-取代-(3-取代苯基)-3，4-二取代-1-哌啶化合物。在以下實施例中進一步描述本發(fā)明。本文中提供的實際的實施例只是用于說明性的目的，不能將其看作是對權(quán)利要求的限制。它們提供一系列根據(jù)如下圖解1-5所示制備的式V和VII的N-取代(+)-4(R)-(3-取代苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶衍生物。
表1中的實施例1和6到36根據(jù)圖解1制備。使用購自AdvancedChemtech的連接于王氏樹脂(Wang resin)(1)的Fmoc-保護的α-氨基酸作為合成通式5的衍生物的起始材料。用哌啶/DMF處理1得到結(jié)合有樹脂的Fmoc脫保護的α-氨基酸2，使用HATU作為偶聯(lián)劑將其與酸3偶聯(lián)[Werner等人，J.Org.Chem，1996，61，587-597]。反應時間(3小時)和每種試劑的當量數(shù)對于得到所需偶聯(lián)產(chǎn)物4的良好的轉(zhuǎn)化率同時使O-?；碑a(chǎn)品的形成最小化是至關(guān)重要的。使用三氟乙酸將樹脂4裂解得到所需的羧酸衍生物。在酸裂解條件下，所有的Boc、叔丁基、和三苯甲基保護基(R1取代基)被同時除去，產(chǎn)生相應的伯胺或仲胺、羧酸、醇、吲哚、咪唑、和羧酰胺。通過LCMS確定裂解產(chǎn)物的純度通常＞50％，通過常規(guī)HPLC將化合物純化到＞98％的純度。
選擇性地，可通過已知技術(shù)制備Fmoc-保護的α-氨基酸(如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley & Sons，1999中公開的那些)和然后使用標準的偶聯(lián)方法將其連接于王氏樹脂(如在Bryan等人，Tetrahedron Letters，2000，41，6997-7000；Burkett等人，Tetrahedron Letters，2000，41，6661-6664中公開的那些)。
通過類似于圖解1中所示的方法(圖解2)制備通式9的衍生物(實施例2和37到66)。2與通過在堿性條件下水解甲酯6[Werner等人，J.Org.Chem，1996，61，587-597]得到的羧酸7偶聯(lián)得到樹脂8，其使用三氟乙酸裂解得到羧酸衍生物9。如前所述，在酸裂解條件下，所有的Boc、叔丁基、和三苯甲基保護基被同時除去，產(chǎn)生相應的伯胺或仲胺、羧酸、醇、吲哚、咪唑、和羧酰胺。通過LCMS確定裂解產(chǎn)物的純度通常＞50％，通過常規(guī)HPLC將化合物純化到＞98％的純度。
根據(jù)圖解3制備通式14的衍生物(實施例3、67-70)。使用先前報告的方法，使連接有王氏樹脂的α-氨基酸的伯胺(2)還原氨化[Matthews等人，J.Org.Chem，1997，62，6090-6092]得到仲胺中間體10。在三乙胺的存在下樹脂10與丙烯酰氯偶聯(lián)得到結(jié)合有樹脂的丙烯酰胺衍生物11，其與(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)[J.Org.Chem.，1991，56，1660-1663]反應得到所需的1，4-加成產(chǎn)物13。使用三氟乙酸將樹脂中間體13裂解得到羧酸衍生物14。通過LCMS確定裂解產(chǎn)物的純度通常＞50％，通過常規(guī)制備HPLC將化合物純化到＞98％的純度。
根據(jù)圖解4制備通式20的衍生物(實施例4、71-78)。使用Fukuyama-Mitsunobu方法的固相改進方法[Piscopio等人，TetrahedronLett.，1998，39，2667-2670；Piscopio等人，Tetrahedron，1999，55，8189-8198；Yang等人，Tetrahedron Lett.，1997，38，7307-7310]得到仲胺衍生物17。因此，可在Mitsunobu條件(ROH、DIAD、Ph3P、THF)下將從樹脂2和2，4-二硝基苯磺酰氯制備的2，4-二硝基磺酰胺15有效地烷基化，得到N，N-二取代的2，4-二硝基苯磺酰胺16。使用正丁基胺對16進行溫和的脫保護，得到仲胺中間體17。在二異丙基乙基胺的存在下樹脂17與丙烯酰氯偶聯(lián)得到結(jié)合有樹脂的丙烯酰胺衍生物18，其與(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)反應，得到1，4-加成產(chǎn)物19。使用三氟乙酸將樹脂中間體19裂解得到羧酸衍生物20。通過LCMS確定裂解產(chǎn)物的純度通常＞50％，通過常規(guī)HPLC將化合物純化到＞98％的純度。
根據(jù)圖解5制備通式24的衍生物(實施例5、79、80)。根據(jù)Combs及其合作者所述的方法[Combs等人，J.Comb.Chem.，2002，4，179-182](ArB(OH)2、Cu(OAc)2、Et3N、THF)進行結(jié)合有樹脂F(xiàn)moc脫保護的α-氨基酸2的N-芳基化。在三乙胺的存在下，得到的樹脂21與丙烯酰氯偶聯(lián)得到結(jié)合有樹脂的丙烯酰胺衍生物22，其與(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶12反應得到1，4-加成產(chǎn)物23。使用三氟乙酸將樹脂中間體23裂解得到羧酸衍生物24。通過LCMS確定最終產(chǎn)品的初純度通常＞50％，通過常規(guī)HPLC將化合物純化到＞98％的純度。
(1)實驗部分材料所有的化學品為試劑級的并不經(jīng)進一步純化即可使用。使用正離子方式或負離子方式的LC Thermo Finnigan Surveyor-MSThermo Finnigan AQA得到LC-MS數(shù)據(jù)。溶劑A10mM乙酸銨，pH4.5；溶劑B乙腈；溶劑C甲醇；溶劑D水；柱Waters Xterra C18 MS2.0×50mm，檢測器PDAλ＝220-300nM。梯度程序(正離子模式)t＝0.00，600μL/min，99％A-1％B；t＝0.30，600μL/min，99％A-1％B；t＝5.00，600μL/min，1％A-99％B；t＝5.30，600μL/min，1％A-99％B。梯度程序(負離子模式)t＝0.00，600μL/min，9％A-1％B-90％D；t＝0.30，600μL/min，9％A-1％B-90％D；t＝5.00，600μL/min，99％B-1％D；t＝5.30，600μL/min，99％B-1％D。
實施例12(S)-{2(S)-芐基-3-[4(R)-(3-羥基-苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶-1-基]-丙酰胺基}-3-苯基-丙酸(5a)向Fmoc-Phe王氏樹脂1a(0.8mmol/g，0.250g，0.0002mol)加入二甲基甲酰胺/哌啶的溶液20∶80(20mL)，并將懸浮液在室溫下混合20分鐘(圖解1)。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向得到的樹脂2a在二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1∶1)混合物(20mL)的懸浮液中連續(xù)地加入二異丙基乙基胺(0.036mL，0.00021mol，1.05eq)、羧酸3(0.081g，0.00021mol，1.05eq)、和HATU(0.080g，0.00021mol，1.05eq)。將混合物在室溫下振搖3小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌和并真空干燥。在室溫下將樹脂4a在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物(10mL)中振搖20分鐘。收集濾液并將樹脂進一步用二氯甲烷(3×2mL)洗。蒸發(fā)濾液得到所需化合物，通過常規(guī)HPLC將其進一步純化。對于實施例1(5a)，R8＝(S)CH2Ph；質(zhì)譜分析m/z＝515(M+H)+。
實施例22(S)-{3-[4(R)-(3-羥基-苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶-1-基]-丙酰胺基}-3-苯基-丙酸(9a)羧酸衍生物7的制備將1N的氫氧化鈉水溶液(58.2mL，0.05821mol，3eq)滴加到冷(0)的6(5.65g，0.01940mol，1eq)的四氫呋喃(100mL)溶液中。將混合物升溫到室溫并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。加入12N的HCl水溶液(4.85mL，0.0582mol，3eq)以中和混合物，將其真空濃縮。將得到的固體懸浮在二氯甲烷/MeOH(98∶2)的混合物中。將混合物過濾并蒸發(fā)濾液，得到所需化合物7(3.7g，69％)，其不經(jīng)進一步純化即可用于下一步。質(zhì)譜分析m/z＝278(M+H)+。
向樹脂2a(如實施例1中所述制備)的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1∶1)(20mL)中的懸浮液中連續(xù)地加入二異丙基乙基胺(0.035mL，0.0002mol，1eq)、羧酸7(0.056g，0.0002mol，1eq)、和HATU(0.076g，0.0002mol，1eq)。將混合物在室溫下振搖6小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。在室溫下將樹脂8a在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物(10mL)中振搖20分鐘。收集濾液并將樹脂進一步用二氯甲烷(3×2mL)洗。蒸發(fā)濾液得到所需化合物，通過常規(guī)HPLC將其進一步純化。對于實施例2(9a)，R8＝(S)CH2Ph；質(zhì)譜分析m/z＝425(M+H)+。
實施例32(S)-[{3-[4(R)-(3-羥基-苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶-1-基]-丙?；鶀-(4-甲氧基-芐基)-氨基]-3-苯基-丙酸(14a)向在原甲酸三甲酯(6mL)中溶脹的樹脂2a(0.00015mol)中加入4-甲氧基苯甲醛(0.408g，0.003mol，20eq)并將反應物在室溫下混合30分鐘。加入分散在原甲酸三甲酯(3mL)中的氰基硼氫化鈉(0.190g，0.003mol，20eq)，隨后加入乙酸(0.032mL)，將反應混合物在室溫下再混合10分鐘。將反應物過濾，并用二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二甲基甲酰胺/三乙胺(9∶1)(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、甲醇(5×)、乙醚(5×)洗滌樹脂并真空干燥。向先前得到的樹脂10a在二氯甲烷(20mL)的懸浮液加入三乙胺(2.1mL，0.0015mol，10eq)，隨后加入丙烯酰氯(0.12mL，0.0015mol，10eq)。混合物在室溫下振搖6小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向先前得到的樹脂11a在MeOH/THF(1∶2)(20mL)中的懸浮液中加入(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)(46mg，0.00022mol，1.5eq)并將混合物在室溫下攪拌12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)洗滌并再懸浮在MeOH/THF(1∶2)(20mL)中。向混合物中加入(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)(46mg，0.00022mol，1.5eq)并將其在室溫下再攪拌12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。在室溫下將樹脂13a在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物(10mL)中振搖20分鐘。收集濾液并將樹脂進一步用二氯甲烷(3×2mL)洗。蒸發(fā)濾液得到所需化合物，通過常規(guī)HPLC將其進一步純化。對于實施例3(14a)，R8＝(S)CH2Ph；，R4＝對甲氧基芐基，R3＝H；質(zhì)譜分析m/z＝545(M+H)+。
實施例4(S)-(乙基-{3-[4(R)-(3-羥基-苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶-1-基]-丙酰基}-氨基)-3-苯基-丙酸(20a)在室溫下將二甲基甲酰胺/哌啶(20∶80)(100mL)的溶液加入到Fmoc-Phe王氏樹脂1a(0.6mmol/g，3g，0.0018mol)中并將懸浮液在室溫下混合20分鐘。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向得到的樹脂2a在二氯甲烷/四氫呋喃(1∶3)(100mL)混合物中的懸浮液中連續(xù)地加入2，6-二甲基吡啶(0.84mL，0.0072mol，4eq)和2，4-二硝基苯磺酰氯(1.92g，0.0072mol，4eq)。將混合物在室溫下振搖12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向得到的樹脂15a(0.200g，0.00012mol，1eq)在四氫呋喃(20mL)中的懸浮液中連續(xù)地加入2M的三苯膦的四氫呋喃溶液(0.6mL，0.0012mol，10eq)、2M的二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)的四氫呋喃溶液(0.6mL，0.0012mol，10eq)和乙醇(0.055g，0.0012mol，10eq)。將混合物在室溫下振搖12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。將二甲基甲酰胺/正丁基胺(80∶20)(100mL)的溶液加入到先前得到的樹脂16a中并將懸浮液在室溫下混合6小時(圖解4)。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向得到的樹脂17a在二氯甲烷(20mL)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.21mL，0.0012mol，10eq)，隨后加入丙烯酰氯(0.10mL，0.0012mol，10eq)?；旌衔镌谑覝叵抡駬u6小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向得到的樹脂18a在MeOH/THF(1∶2)(20mL)的懸浮液中加入0.18M的(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)的MeOH/THF(1∶2)(1mL，0.00018mol，1.5eq)溶液并將混合物在室溫下再攪拌12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)洗滌并再懸浮在MeOH/THF(1∶2)(20mL)中。向混合物加入0.18M的(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)在MeOH/THF(1∶2)中的溶液(1mL，0.00018mol，1.5eq)并將其在室溫下再攪拌12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。樹脂19a在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物(10mL)中振搖20分鐘，收集濾液并將樹脂進一步用二氯甲烷(3×2mL)洗。蒸發(fā)濾液得到所需化合物，通過常規(guī)HPLC將其進一步純化。對于實施例4(20a)，R8＝(S)CH2Ph，R3＝H，R4＝C2H5；質(zhì)譜分析m/z＝453(M+H)+。
實施例52(S)-(4-甲氧基苯基-{3-[4(R)-(3-羥基-苯基)-3(R)，4-二甲基-哌啶-1-基]-丙?；鶀-苯基-氨基)-3-苯基-丙酸(24a)將樹脂2a(0.00015mol)在干燥四氫呋喃(5mL)中溶脹并順序加入以下試劑4-甲氧基苯基硼酸(0.091g，0.0006mol，4eq)、無水醋酸銅(0.055g，0.0003mol，2eq)、4粉末分子篩(0.170g)和三乙胺(0.083mL，0.0006mol，4eq)。將多相混合物在室溫下混合16小時。將樹脂過濾并交替地用四氫呋喃(7X)和二氯甲烷(5×)洗滌，隨后用四氫呋喃(5×)洗滌。向先前得到的樹脂21a在二氯甲烷(20mL)的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(0.26mL，0.0015mol，10eq)，隨后加入丙烯酰氯(0.12mL，0.0015mol，10eq)?；旌衔镌谑覝叵抡駬u6小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。向先前得到的樹脂22a在MeOH/THF(1∶2)(20mL)中的懸浮液中加入0.18M的(+)-4(R)-(3-羥基苯基-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)在MeOH/THF(1∶2)(1mL，0.00018mol，1.5eq)并將混合物在室溫下攪拌12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)洗滌并再懸浮于MeOH/THF(1∶2)(20mL)中，向混合物中加入0.18M的(+)-4(R)-(3-羥基苯基)-3(R)，4-二甲基-1-哌啶(12)在MeOH/THF(1∶2)中的溶液(1mL，0.00018mol，1.5eq)并將該混合物在室溫下再攪拌12小時。然后將樹脂排干，連續(xù)地用二甲基甲酰胺(5×)、二甲基甲酰胺/水(9∶1)(5×)、二甲基甲酰胺(5×)、甲醇(5×)、二氯甲烷(5×)、乙醚(5×)洗滌并真空干燥。在室溫下將樹脂23a在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)的混合物(10mL)中振搖20分鐘。收集濾液并將樹脂進一步用二氯甲烷(3×2mL)洗。蒸發(fā)濾液得到所需化合物，通過常規(guī)HPLC將其進一步純化。對于實施例5(24a)，R8＝(S)CH2Ph，R4＝CH3OC6H4(p)；質(zhì)譜分析m/z＝531(M+H)+。
圖解1 圖解2
圖解3
圖解4
圖解5 生物試驗通過試驗多種濃度的每種化合物抑制非選擇性阿片樣物質(zhì)拮抗劑[3H]二丙諾啡(diprenorphine)對在分離的細胞系中表達的克隆人μ、κ和δ阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合能力測定化合物的效力。使用GraphPadPrism version 3.00 for Windows(GraphPad Software，San Diego)對數(shù)據(jù)進行非線性分析得到IC50值。通過對IC50值進行Cheng-Prusoff校正得到Ki值。
受體結(jié)合(體外分析)受體結(jié)合方法(DeHaven and DeHaven-Hudkins，1998)是Raynor等人的方法(1994)的改進方法。在緩沖液A中稀釋并如前勻化之后，將250μL的膜蛋白質(zhì)(10-80μg)加入到96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)中的包含試驗化合物和[3H]二丙諾啡(0.5到1.0nM，40,000到50,000dpm)在250μL緩沖液A中的混合物中。在室溫下培養(yǎng)一小時之后，樣品通過已經(jīng)在0.5％(w/v)聚乙烯亞胺和0.1％(w/v)牛血清蛋白的水溶液中預浸漬的GF/B過濾器過濾。用1mL的冷的50mM TrisHCl(pH 7.8)漂洗過濾器4次并通過閃爍光譜測定法測定過濾器上殘余的放射性。非特異性結(jié)合通過滴定曲線的最小值測定并通過包含10μL納洛酮的單獨分析孔進行確認。通過使用GraphPad Prismsversion3.00 for Windows(GraphPad Software，San Diego，CA)對來源于12點滴定曲線非線性回歸擬合的IC50值的Cheng-Prusoff校正測定Ki值。
為了測定抑制劑的平衡離解常數(shù)(Ki)，測量了在不同濃度試驗化合物存在下的放射性配基結(jié)合(cpm)。從以下方程的最佳非線性回歸擬合測定給出放射性配基結(jié)合的半數(shù)最大抑制(EC50)的濃度Y=Bottom+(Top-Bottom)1+10X-LogEC50]]>其中Y為每一濃度的試驗化合物的放射性配基結(jié)合的量，Bottom為存在無窮大濃度的試驗化合物時的放射性配基結(jié)合的計算量，Top為沒有試驗化合物時放射性配基結(jié)合的計算量，X為試驗化合物濃度的對數(shù)，LogEC50為放射性配基結(jié)合為在Top和Bottom之間的中間值的試驗化合物濃度的對數(shù)。使用程序Prism(GraphPad Software，SanDiego，CA)進行非線性回歸擬合。然后通過以下方程從EC50值測定Ki值 其中[配體]為放射性配體的濃度，Kd為放射性配體的平衡離解常數(shù)。
通過拮抗劑抑制激動劑刺激的[35S]GTPγS結(jié)合包含克隆人μ、κ或δ阿片樣物質(zhì)受體的膜的能力評價拮抗劑的效力。使用的激動劑為洛哌丁胺(loperamide)(用于μ阿片樣物質(zhì)受體)、U50488H(用于κ阿片樣物質(zhì)受體)、和BW373U86(用于δ阿片樣物質(zhì)受體)。
為了測定給出對激動劑刺激的[35S]GTPγS結(jié)合的半數(shù)最大抑制濃度的IC50值，測量了在固定濃度的激動劑和不同濃度的拮抗劑的存在下的[35S]GTPγS結(jié)合的量。固定的激動劑濃度為激動劑的EC80，其為給出[35S]GTPγS結(jié)合的相對最大刺激的80％時的濃度。對以下方程進行數(shù)據(jù)的最佳非線性回歸擬合測定IC50值Y=Bottom+(Top-Bottom)1+10X-LogIC50]]>其中Y為在每一拮抗劑濃度下[35S]GTPγS結(jié)合的量，Bottom為存在無窮大濃度的拮抗劑時的[35S]GTPγS結(jié)合的計算量，Top為沒有加入拮抗劑時的[35S]GTPγS結(jié)合的計算量，X為拮抗劑濃度的對數(shù)，LogIC50為其中[35S]GTPγS結(jié)合的量在Bottom和Top之間的中間值時拮抗劑濃度的對數(shù)。使用GraphPad Prism version 3.00 forWindows(GraphPad Software，San Diego，CA)進行非線性回歸擬合。
試驗了表1中所述的化合物(實施例1到82)對μ、δ和κ阿片樣物質(zhì)受體的親合力。所有這些化合物以小于100μM的親合力結(jié)合于μ、δ和κ阿片樣物質(zhì)受體。這些化合物表現(xiàn)出不同程度的μ對δ、μ對κ和κ對δ選擇性。同樣在體外評價了所選配體的活性，發(fā)現(xiàn)多個化合物為純的μ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑(在濃度＞10μM時沒有可檢測到的激動劑活性)。例如，化合物28(表1)分別以0.4nM、510nM和200nM的親合力結(jié)合于μ、δ和κ阿片樣物質(zhì)受體(以Ki值表示)。另外，化合物28表現(xiàn)出有力的體外拮抗劑活性(IC50＝1.4nM)?；衔?0分別以0.4nM、860nM和440nM的親合力結(jié)合于μ、δ和κ阿片樣物質(zhì)受體(以Ki值表示)。另外，化合物30表現(xiàn)出有力的體外拮抗劑活性(IC50＝1.0nM)。
小鼠胃腸道傳遞(GIT)試驗(體內(nèi)試驗)可使用小鼠胃腸道傳遞(GIT)試驗(體內(nèi)試驗)評價化合物的拮抗劑活性。所有的試驗使用雄性Swiss-Webster小鼠(通常為25-30g)。將小鼠以每個籠中4只養(yǎng)在聚碳酸酯籠中，隨意供應食物和水。小鼠經(jīng)過12小時的照明黑暗日程表，在上午6:30照明。所有的實驗都在照明時進行。在實驗前的夜晚對小鼠禁食，隨意供應水。
在測定GIT之前2或6小時對小鼠口服給用介質(zhì)(10％DMSO20％Cremophor EL70％鹽水)或試驗化合物(10mg/kg)?；旌衔镆?.1ml/10g體重給藥。在測定GIT之前約35分鐘給藥嗎啡(3mg/kg)或介質(zhì)(0.9％鹽水)。在嗎啡處理10分鐘之后，為小鼠口服給用0.2ml的炭粗粉(charcoal meal)。炭粗粉包括以下比例(1∶2∶8，w∶w∶v)的骨炭、面粉、和水的漿液。在接受炭粗粉25分鐘之后，用CO2無痛處死小鼠并測定GIT。
GIT通過下式以GIT％表示(到炭粗粉的前沿的距離(cm))/(小腸的全長(cm))×100對于每種化合物，測定2和6小時拮抗劑預處理的拮抗％(A％)值。
對于每個處理組使用平均GIT％，使用下式計算A％1-((平均介質(zhì)應答-平均拮抗劑+嗎啡應答)/(平均介質(zhì)應答-平均嗎啡應答))×100表1





當本文中對于物理性質(zhì)如分子量、或化學性質(zhì)如化學式使用范圍時，本發(fā)明包括其中范圍和具體實施方案的所有的組合和變形。
在本文獻中引用或描述的每個專利、專利申請和專利公開的公開都被全文并入本文作為參考。
本領域技術(shù)人員應該理解，可對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行多種改變和改進，并且可以進行這種改變和改進而不脫離本發(fā)明的精神實質(zhì)。因此，權(quán)利要求覆蓋落入本發(fā)明真正的精神實質(zhì)和范圍內(nèi)的所有的這種等價變體。
權(quán)利要求
1.下式I所示化合物，或其立體異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、水合物、溶劑化物、酸水合物、N-氧化物或同形晶體形式 其中R1為H或烷基；R2a為烷基或烯基；R2b為H、烷基、或烯基；R3為H、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基；R4為H，芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))，芳烷基；烷基，烯基，或炔基，后三個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(＝O)qR6d、-CN、鹵代、烷氧基羰基、-N(R6a)(R6b)、烷?；?、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、-N(R6a)(R6b)、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-CHO、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)；R6a、R6b、R6c、R6d、和R6e各自獨立地為H、Het2、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、或芳基(后六個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代OH、硝基、鹵代、-NHC(＝O)R3、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷氧基羰基、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；R5為(CH2)y(CHR8)j(CHR8a)zW、-CH2P(＝O)OR7bOR7c、或-S(＝O)2R7d；R8各自獨立地為芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、-N(R6a)(R6b)、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷?；?、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?、-N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；⒎蓟?、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷；R8a各自獨立地為H、芳基(選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、芳基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基或炔基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(O)qR6d、-CN、鹵代、氨基、-CO2H、-C(＝O)NH2、烷氧基羰基、烷酰基、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；?、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷；W為-C(＝O)OR8、-C(＝O)N(R10a)(R10b)、或-P(＝O)OR7bOR7c；R9為H、烷基、烯基、苯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、或芳烷基；R10a和R10b各自獨立地表示H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、Het3、或芳基(后七個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))；或R10a和R10b與它們所連接的氮原子一起形成4到8元的雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R12)基團中斷；R7a、R7b、R7c、和R7d各自獨立地為H、烷基、環(huán)烷基、烷芳基、芳烷基或芳基，后五個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、烷氧基、-OH、硝基、氨基和鹵代；Het1、Het2和Het3各自獨立地表示3到8元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含至少一個選自氧、硫、氮、或其組合的雜原子，其中所述雜環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、＝O、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CO2H、芳基、烷基、烷氧基和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)；R11表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或芳烷基；R12表示H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或芳烷基；j為整數(shù)0、1、2、3、或4；m為整數(shù)0、1、2、3、或4；q為整數(shù)0、1、或2；y為整數(shù)0、1、2、3、4、或5；和z為整數(shù)0、1、2、3、或4；條件是當j和z各自為整數(shù)0時，y必須是整數(shù)5。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b彼此為反式。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為下式II
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b各自為甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為下式III 其中R3為H、烷基、或芳烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為下式IV 其中R3為H、烷基、或芳烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4為H。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R3為
10.權(quán)利要求7的化合物，其為下式V
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4為H。
12.權(quán)利要求10的化合物，其為下式VIa
13.權(quán)利要求10的化合物，其為下式VIb
14.權(quán)利要求12或13的化合物，其中W為-CO2H，R2a和R2b各自為甲基。
15.權(quán)利要求12或13的化合物，其中R8為被芳基取代的烷基，所述芳基選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、氨基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、芳?；?、芳基、-N(R6a)(R6b)、烷基、烷氧基、和烷?；?后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R8為選擇性取代的芐基。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述芐基被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、芳?；⒒蚍蓟?。
18.權(quán)利要求12或13的化合物，其中R3為
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R4為H。
20.權(quán)利要求10的化合物，其中R4和R8與它們所連接的原子一起形成4到8元雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)選擇性地與芳環(huán)稠和，并且其中所述雜環(huán)烷基環(huán)、或選擇性地與其稠和的芳環(huán)各自獨立地選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、烷基、或烷氧基；并且其中雜環(huán)烷基環(huán)還選擇性地被一個或多個O、S或N(R11)基團中斷。
21.權(quán)利要求20的化合物，其為下式VII 。
22.權(quán)利要求19的化合物，其中R3為
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R2a和R2b各自為甲基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其為下式VIIa
25.權(quán)利要求23的化合物，其為下式VIIb
26.權(quán)利要求1的化合物，其為下式VIII 其中R3為H、烷基、或芳烷基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其為下式IX 其中R3為H、烷基、或芳烷基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中W為-CO2H。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為芐基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為H。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中m為整數(shù)1。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為芐基，并且m為整數(shù)1。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為芐基，m為整數(shù)1，并且W為-CO2H。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H，m為整數(shù)1，并且R4為芳基(其選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-N(R6a)(R6b)、烷氧基羰基、芳基氧、芳基、烷基、烷氧基、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))、烷基、烯基、或炔基，后三個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OR6c、-S(＝O)qR6d、-CN、鹵代、烷氧基羰基、氨基、烷?；?、烷?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷?；?N(R6e)S(＝O)2R7a、-P(＝O)OR7bOR7c、Het1、和芳基(后一個基團選擇性地被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、硝基、N(R6a)(R6b)、鹵代、-CN、-CH2CN、-C(＝O)NH2、-CO2H、-CHO、芳基、烷基、烷氧基、芳烷氧基、芳基氧、和烷酰基(后三個基團選擇性地被一個或多個鹵原子取代))。
35.藥學組合物，其包括可藥用載體；和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
36.權(quán)利要求35的藥學組合物，其另外包括有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。
37.權(quán)利要求36的藥學組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)為阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫化嗎啡酮、羥甲左嗎喃、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、氧可酮、羥嗎啡酮、潘他唑新、丙吡胺、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、或其混合物。
38.在有需要的患者中與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的方法，其包括步驟對所述患者給用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述化合物結(jié)合μ阿片樣物質(zhì)受體。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述μ阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述μ阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。
42.權(quán)利要求38的方法，其中所述化合物結(jié)合κ阿片樣物質(zhì)受體。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述κ阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述κ阿片樣物質(zhì)受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外周。
45.權(quán)利要求38的方法，其中所述結(jié)合拮抗所述阿片樣物質(zhì)受體的活性。
46.權(quán)利要求38的方法，其中所述化合物表現(xiàn)出對所述阿片樣物質(zhì)受體的活性。
47.權(quán)利要求38的方法，其中所述化合物基本上不穿過血腦屏障。
48.權(quán)利要求38的方法，其中所述患者需要預防或治療由阿片樣物質(zhì)引起的狀況或疾病。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)為內(nèi)源性的。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)為外源性的。
51.權(quán)利要求48的方法，其中所述組合物另外包括有效量的至少一種阿片樣物質(zhì)。
52.預防或治療胃腸功能障礙的方法，其包括步驟對需要這種治療的患者給用包括有效量的權(quán)利要求1的化合物的組合物。
53.預防或治療腸梗阻的方法，其包括步驟對需要這種治療的患者給用包括有效量的權(quán)利要求1的化合物的組合物。
54.預防或治療與阿片樣物質(zhì)有關(guān)的副作用的方法，其包括步驟對需要這種治療的患者給用包括有效量的權(quán)利要求1的化合物的組合物。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述副作用選自下組中便秘、惡心、和嘔吐。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述給用步驟在給用至少一種阿片樣物質(zhì)步驟之前、過程中、或之后發(fā)生。
57.預防或治療疼痛的方法，其包括步驟對需要這種治療的患者給用組合物，該組合物包括有效量的阿片樣物質(zhì)；和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
58.權(quán)利要求56或57的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)為阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫化嗎啡酮、羥甲左嗎喃、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、氧可酮、羥嗎啡酮、潘他唑新、丙吡胺、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了新型的3，4－二取代－4－芳基－哌啶化合物。還公開了包含3，4－二取代－4－芳基－哌啶化合物的藥學組合物及其藥學應用方法。所公開的化合物可特別地用作阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑。
文檔編號C07D401/04GK1826115SQ200480019426
公開日2006年8月30日 申請日期2004年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月16日
發(fā)明者貝特朗·勒布爾多內(nèi)克, 羅蘭·E·多勒 申請人:阿得羅公司