專利名稱：1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的新方法，該類衍生物在兩個苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代。
通常，1，3-二苯基丙烯-1-酮以克萊森-施密特(Claisen-Schmidt)反應(yīng)方式，通過醛酮縮合反應(yīng)來制備(March J.，1992，“Advanced OrganicChemisty”，F(xiàn)ourth Edition，940，Wiley Interscience)。
經(jīng)典地，羧基烷氧基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮由原材料(醛和酮)通過所述方法獲得，所述原材料以如下方式選擇，以使其被羧基烷氧基或相應(yīng)的酯取代。步驟順序可概括為如下反應(yīng)示意圖之一 R＝烷基R′＝H、烷基 R＝烷基R′＝H、烷基然而，由此獲得的化合物的酸性與反應(yīng)介質(zhì)中二步產(chǎn)物和未反應(yīng)原材料的頻繁存在使得通過重結(jié)晶或硅膠色譜法的提純難以進(jìn)行，并且導(dǎo)致收率的顯著下降。
因此，用該合成方案制備本文實施例1和實施例3所引用的化合物尚不能使總收率超過10％。
本發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)開發(fā)了一種容易實施的方法，借此可以以高收率得到羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基-2-烯-1-酮。該方法與上述合成方法的區(qū)別在于以叔丁酯或異丙酯的形式，通過與被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基-2-烯-1-酮衍生物反應(yīng)來引入羧基烷氧基或羧基烷硫基。后者通常通過克萊森-施密特反應(yīng)獲得。
本發(fā)明方法的一種實施方案基于酸不穩(wěn)定性(acid-labile)的羧酸保護(hù)基的應(yīng)用，例如叔丁基或異丙基類。本發(fā)明人已經(jīng)指出在與1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)相容的條件下，可添加和裂解所述基團(tuán)。已經(jīng)利用這些優(yōu)點去開發(fā)新的合成方法，這是本發(fā)明的目的。
以這種方式獲得的羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮在制藥或化妝品領(lǐng)域引起了很大的興趣。實際上，所述化合物兼有PPAR活化劑、抗氧化劑和消炎藥的性能，同時也具有良好的治療或預(yù)防潛力，尤其能夠用于治療或預(yù)防腦血管病、心血管病、X綜合癥、再狹窄、糖尿病、肥胖癥、高血壓、炎性病癥、癌癥或腫瘤(良性或惡性腫瘤)、神經(jīng)變性病、皮膚病和與氧化應(yīng)激(oxidative stress)相關(guān)的病癥，用于預(yù)防或治療通常老化的影響如皮膚老化，尤其用于化妝品領(lǐng)域(出現(xiàn)皺紋等)。
所以，本發(fā)明旨在提供一種制備在兩個苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，該方法容易實施，且得到高收率。
通過本發(fā)明達(dá)到這個目的和其它，本發(fā)明尤其具有如下目的制備被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的方法，該方法包括以下步驟，下文稱為(i)使至少一種在一個苯基上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物和至少一種鹵代化合物(下面用通式(II)表示)接觸，其中Y表示鹵原子，R為C1-C24烷基鏈(含1至24個碳原子)，R′為酸不穩(wěn)定性的羧酸保護(hù)基。
所述步驟可以用下列反應(yīng)示意圖之一概括 G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝酸不穩(wěn)定性保護(hù)基步驟(i)第一示意圖 G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝酸不穩(wěn)定性保護(hù)基步驟(i)第二示意圖所述步驟有利地在25℃至120℃溫度范圍內(nèi)、更優(yōu)選在80℃至120℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在大氣壓下，在催化劑如碳酸銫或碳酸鉀存在的情況下實施。
在優(yōu)選的方式中，通過幾次添加通式(II)所示鹵代化合物和任選的催化劑如碳酸銫或碳酸鉀來重復(fù)所述步驟，有利地直至在一個苯基上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的消失。
通式(II)所示鹵代化合物的烷基鏈R指定為烴鏈，是飽和或不飽和的、包含1至24個碳原子、優(yōu)選1至10個碳原子，更特別優(yōu)選1個碳原子的線型或環(huán)狀烴鏈。所述鏈可被一個或多個烴基取代，該烴基為飽和的、包含1至12個碳原子、優(yōu)選1至6個碳原子的線型或環(huán)狀基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、正己基，更特別優(yōu)選甲基。
優(yōu)選地，羧酸保護(hù)基選自C1至C5烷基(包含1至5個碳原子)的酸不穩(wěn)定性官能團(tuán)，所述烷基在連接羧基官能團(tuán)的碳原子上被一個或兩個包含1至4個碳原子的線型或支鏈烷基取代。更優(yōu)選地，保護(hù)基選自叔丁基和異丙基。
在本說明書中，采用了術(shù)語“叔丁基和異丙基”，但是必須理解它們可以被推廣至任何其它的羧酸保護(hù)基，如上文定義的。
有利地，上文所述步驟(i)所用的被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物通過在苯乙酮類化合物與苯硫甲醛或羥基苯甲醛衍生物、或者硫代苯乙酮或羥基苯乙酮衍生物與苯甲醛類化合物的酸性或堿性介質(zhì)中，進(jìn)行克萊森-施密特反應(yīng)而獲得。
在上文所述步驟(i)之后，本發(fā)明方法包括步驟(ii)，通過對步驟(i)中得到的酯進(jìn)行酸解，以制備1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的羧基烷氧基或羧基烷硫基衍生物。
所述步驟(ii)可以用下列反應(yīng)示意圖之一概括
G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝保護(hù)基步驟(ii)第一示意圖 G＝O或S，R＝烷基鏈，R′＝保護(hù)基步驟(ii)第二示意圖有利地，通過使烷氧基羰基烷氧基或烷氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物與三氟乙酸接觸來實施所述的酸解步驟。通常，三氟乙酸的量為1至20當(dāng)量，優(yōu)選8至12當(dāng)量。有利地，在0℃至100℃、更優(yōu)選18℃至25℃溫度下，優(yōu)選在大氣壓下實施所述步驟。
接著，更具體地，本發(fā)明描述了羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的制備。所述方法的重要之處在于兩個合成步驟的組合由在一個苯基上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮合成叔丁酯或異丙酯(或任何其它保護(hù)基)，然后酸解由此制得的中間酯。
通過用鹵化衍生物對化學(xué)前體(羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮或其硫酸化類似物)進(jìn)行烷基化，容易以高收率添加叔丁氧基羰基烷基或異丙氧基羰基烷基。由此獲得的叔丁酯或異丙酯中間體容易提純，尤其是通過硅膠色譜法或重結(jié)晶方法進(jìn)行提純。
叔丁酯或異丙酯通過三氟乙酸的作用裂解成相應(yīng)的酸。適合叔丁基或異丙基裂解的方法使酯向相應(yīng)酸的完全轉(zhuǎn)化成為可能。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述方法適合1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)。因此，確實導(dǎo)致了降解產(chǎn)物的生成，而且所得酸的收率高于經(jīng)典方法觀察到的收率。
可在本發(fā)明范圍內(nèi)實施的三個步驟可以概括如下。
第一步化學(xué)前體的合成化學(xué)前體羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮類或其硫酸化類似物可以在酸性或堿性介質(zhì)中通過經(jīng)典的克萊森-施密特反應(yīng)而制得 G＝O或S G＝O或S所述反應(yīng)中應(yīng)用的苯乙酮、羥基-苯乙酮(或其硫酸化類似物)、苯甲醛和羥基苯甲醛(或其硫酸化類似物)類化合物能夠任選地被苯基取代。所述取代基更特別優(yōu)選地選自鹵原子、烷基、硫代亞硝基和烷氧基或烷硫基。
在酸性或堿性介質(zhì)中實施所述反應(yīng)的條件是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的，而且可以廣泛變化。
在有利的方式中，所述兩種化合物以化學(xué)計量比接觸。優(yōu)選在室溫(約18℃至25℃)和大氣壓下進(jìn)行接觸。
在堿性介質(zhì)中，優(yōu)選在強(qiáng)堿存在下實施反應(yīng)，強(qiáng)堿為例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，或堿金屬醇化物如乙醇鈉。
在酸性介質(zhì)中，優(yōu)選在強(qiáng)酸如鹽酸的存在下實施反應(yīng)。
有利地，堿性介質(zhì)中的合成反應(yīng)可以如下方式實施將1摩爾當(dāng)量酮和1摩爾當(dāng)量醛溶于20摩爾當(dāng)量氫氧化鈉的水-醇溶液中。將混合物攪拌6至48小時，優(yōu)選16至20小時；溫度為0℃至100℃，優(yōu)選18℃至25℃。然后，尤其是用鹽酸將反應(yīng)介質(zhì)酸化(尤其是，pH值為約2)。
蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)后，通過沉淀或固/液萃取可獲得預(yù)期的羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮(或其硫酸化類似物)。然后通過硅膠色譜法或重結(jié)晶進(jìn)行提純。
有利地，酸性介質(zhì)中的合成反應(yīng)可以下列方式實施將1摩爾當(dāng)量酮和1摩爾當(dāng)量醛溶于用氣態(tài)氫氯酸飽和的乙醇溶液中。將混合物在0至100℃、優(yōu)選18℃至25℃溫度下攪拌1至24小時，優(yōu)選1至6小時，優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行。特別是通過真空蒸發(fā)來除去溶劑。尤其是通過硅膠色譜法提純1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
第二步叔丁酯或異丙酯的制備 G表示氧原子或硫原子，Y表示鹵原子，R為烷基鏈，優(yōu)選C1至C6，R′＝叔丁基或異丙基。
反應(yīng)以如下方式實施將1摩爾當(dāng)量羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮(或其硫酸化類似物)溶于溶劑中，所述溶劑優(yōu)選為乙腈或丙酮，添加1至10當(dāng)量、優(yōu)選4至6當(dāng)量碳酸銫或碳酸鉀，然后添加鹵代叔丁酯或異丙酯類衍生物(1至20摩爾當(dāng)量，優(yōu)選4至8摩爾當(dāng)量，甚至更優(yōu)選6當(dāng)量)。加熱混合物，同時在25℃至120℃、優(yōu)選100℃下(劇烈)攪拌1至24小時，優(yōu)選10至14小時，甚至更優(yōu)選10小時；通常在大氣壓下進(jìn)行所述加熱和攪拌。特別是通過真空蒸發(fā)來除去溶劑。任選地，使反應(yīng)介質(zhì)再與3至6摩爾當(dāng)量鹵化衍生物和3至5摩爾當(dāng)量碳酸銫或碳酸鉀反應(yīng)，重復(fù)所述操作，直至原材料完全消失。
尤其是通過硅膠色譜法提純被叔丁氧基羰基烷氧基、叔丁氧基羰基烷硫基、異丙氧基羰基烷氧基、或異丙氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
第三步由叔丁酯或異丙酯制備酸 G和R如上文所定義。
R′＝叔丁基或異丙基 G和R如上文所定義。
R′＝叔丁基或異丙基將1摩爾當(dāng)量被叔丁氧基羰基烷氧基、叔丁氧基羰基烷硫基、異丙氧基羰基烷氧基或異丙氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮溶于溶劑如二氯甲烷中。添加1至20當(dāng)量、優(yōu)選8至12當(dāng)量、更優(yōu)選10當(dāng)量的酸，優(yōu)選三氟乙酸。在0℃至100℃、優(yōu)選18℃至25℃下，將混合物劇烈攪拌1至24小時，優(yōu)選8至14小時，更優(yōu)選12小時，優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行攪拌。特別是通過真空蒸發(fā)來除去溶劑。特別是用硅膠色譜法純化被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。優(yōu)選地，反應(yīng)在大氣壓下實施。
為了制備法國專利申請F(tuán)R 0208571(申請人于2002年7月8日提交)中描述的化合物，可有利地采用本方法。所述化合物由下面的通式表示
其中X1表示鹵素、或-R1基、或與下式-G1-R1對應(yīng)的基團(tuán)；X2表示氫原子、或硫代亞硝基、或烷氧基、或烷基羰氧基、或烷硫基、或烷基羰硫基；X3表示-R3基或與下式-G3-R3對應(yīng)的基團(tuán)；X4表示鹵素、或硫代亞硝基、或-R4基、或與式-G4-R4對應(yīng)的基團(tuán)；X5表示-R5基或與下式-G5-R5對應(yīng)的基團(tuán)；R1、R3、R4、R5可相同或不同，表示氫原子、或被羧酸官能團(tuán)取代或未被其取代的烷基；G1、G3、G4、G5可相同或不同，表示氧原子或硫原子；X1、X3、X4或X5基團(tuán)之一對應(yīng)于式-G-R，其中R為含有羧酸官能團(tuán)的烷基。
有利地，所述合成方法用于制備通式(I)表示的化合物，其中X1、X2、X3和X4基團(tuán)都不是羥基或硫羥基。
在優(yōu)選方式中，所述方法用于制備通式(I)所示的化合物，其中R3、R4和R5基團(tuán)中的至少一個表示含有羧酸官能團(tuán)的烷基。
在優(yōu)選方式中，R4為含有羧酸官能團(tuán)的烷基。
在優(yōu)選方式中，R4為含有羧酸官能團(tuán)的烷基，X3和X5為未被取代的烷基。
在更優(yōu)選的方式中，X4為羧基二甲基甲氧基或羧基二甲基甲硫基。
在優(yōu)選方式中，G4為氧原子，R4為含有羧酸官能團(tuán)的烷基。
在優(yōu)選方式中，G4為氧原子，R4為含有羧酸官能團(tuán)的烷基，X3和X5為未被取代的烷基。
在更優(yōu)選的方式中，X4為羧基二甲基甲氧基。
在更優(yōu)選的方式中，X4為羧基二甲基甲硫基。
如上文所述的由通式(I)所示的衍生物可采用順式或反式構(gòu)象。
有利地，X3、X4和X5不是氫原子。
在本發(fā)明的精神中，術(shù)語“烷基”是指飽和烴基，其為線型、支鏈或環(huán)狀，鹵代的或非鹵代的，更特別含有1至24個、優(yōu)選1至10個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基。特別優(yōu)選C1-C2基團(tuán)或C2-C7基團(tuán)。更特別優(yōu)選甲基和乙基。
術(shù)語“硫代亞硝基”是指通過硫原子與芳香環(huán)連接的亞硝基。
術(shù)語“鹵素”表示氯原子、或溴原子、或碘原子、或氟原子。
術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子與環(huán)連接的烷基鏈。上文定義了烷基鏈。
術(shù)語“烷硫基”是指通過硫原子(硫醚鍵)與環(huán)連接的烷基鏈。上文定義了烷基鏈。
優(yōu)選通過本發(fā)明方法獲得的化合物或中間產(chǎn)物(酯)以它們相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式表示如下1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-甲硫基苯基]-3-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-氯苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-羧基二甲基甲硫基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-羧基二甲基甲氧基苯基]-3-[4-甲硫基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-異丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮`
1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-庚基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮 本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點將在以下實施例中變得顯而易見，給出這些實施例的目的在于說明，而不是限制。
實施例1-通用合成方法的描述通用方法1羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成將1摩爾當(dāng)量羥基-苯乙酮(或其硫酸化類似物)和1摩爾當(dāng)量醛、或1摩爾當(dāng)量羥基-苯甲醛(或其硫酸化類似物)和1摩爾當(dāng)量酮溶于用氣態(tài)氫氯酸的乙醇溶液中。將混合物在室溫下攪拌1至6小時，通過真空蒸發(fā)來除去溶劑。通過硅膠色譜法或重結(jié)晶來純化羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。
通用方法2羥基-1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的烷基化將1摩爾當(dāng)量羥基-1，3-二苯基丙烯-1-酮(或其硫酸化類似物)溶于乙腈和3至6摩爾當(dāng)量鹵化衍生物中，然后添加3至5摩爾當(dāng)量碳酸鉀。在回流條件下將反應(yīng)介質(zhì)劇烈攪拌約10小時。過濾除去鹽。
任選地，反應(yīng)介質(zhì)再與3至6摩爾當(dāng)量鹵化衍生物和3至5摩爾當(dāng)量碳酸鉀反應(yīng)。重復(fù)該操作直至原材料完全消失。
通過真空蒸發(fā)來除去溶劑和過量試劑，預(yù)期產(chǎn)物用硅膠色譜法提純。
通用方法3用三氟乙酸酸解1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的叔丁酯將1摩爾當(dāng)量1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮叔丁酯溶于二氯甲烷中，然后添加10摩爾當(dāng)量三氟乙酸，將混合物于室溫下攪拌12小時。所得產(chǎn)物用硅膠色譜法或重結(jié)晶進(jìn)行提純。
2-實施例實施例11-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法制備所述化合物，總收率為56％。
化學(xué)前體的合成 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)按上文所述的通用方法1，由4-氯苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)進(jìn)行提純。收率91％。
1H NMR CDCl3δppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.34(d，J＝15.25Hz，1H)，7.47(d，J＝8.86Hz，2H)，7.75(d，J＝15.26Hz，1H)，7.97(d，J＝8.86Hz，2H)叔丁酯的合成 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物2)按上文所述的通用方法2，由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物1)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯90∶10)進(jìn)行提純。收率70％。
叔丁酯的酸解 1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物3)按上文所述的通用方法3，由1-[4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物2)合成該化合物。
用硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進(jìn)行提純。收率88％。
1H NMR DMSO δppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.17(d，2H)，12.96(s，1H)
MS(Maldi-Tof)373.3(M+1)實施例21-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法制備所述化合物，總收率為20％。
化學(xué)前體的合成 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4)按上文所述的通用方法1，由2-甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯80∶20)進(jìn)行提純。收率66％。
1H NMR CDCl3δppm2.27(s，6H)，3.87(s，3H)，6.97-7.05(m，2H)，7.19(d，1H，J＝15.96Hz)，7.22(s，2H)，7.44(m，1H)，7.51(d，1H，J＝15.48Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.86Hz，J＝7.5Hz)
叔丁酯的合成 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)按上文所述的通用方法2，由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物4)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯80∶20)進(jìn)行提純。收率41％。
叔丁酯的酸解 1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物6)按上文所述的通用方法3，由1-[2-甲氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物5)合成該化合物。
用硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進(jìn)行提純。收率70％。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，219(s，6H)，3.93(s，3H)，7.05(m，1H)，7.20(d，J＝8.31Hz，1H)，7.25(d，J＝15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝15.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，12.93(s，1H)
MS(ES-MS)367.1(M-1)實施例31-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法制備所述化合物，總收率為49％。
化學(xué)前體的合成 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物7)按上文所述的通用方法1，由4-甲硫基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯80∶20)進(jìn)行提純。收率86％。
1H NMR DMSOδppm1.22(s，6H)，2.54(s，3H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.74(d，J＝15.7Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，2H)，8.92(s，1H)
叔丁酯的合成 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物8)由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物7)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。將1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮溶于乙腈中，然后添加3摩爾當(dāng)量碳酸鉀和3摩爾當(dāng)量溴異丁酸叔丁酯。將混合物于80℃下攪拌12小時，然后冷卻至室溫。過濾除去鹽。添加3摩爾當(dāng)量碳酸鉀和3摩爾當(dāng)量溴異丁酸叔丁酯。使混合物再反應(yīng)12小時，然后冷卻至室溫。過濾除去鹽。添加3摩爾當(dāng)量碳酸鉀和3摩爾當(dāng)量溴異丁酸叔丁酯。將混合物于80℃下攪拌12小時，過濾除去鹽。通過真空蒸發(fā)來除去溶劑。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯90∶10)進(jìn)行提純。收率74％。
叔丁酯的酸解 1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物9)按上文所述的通用方法3，由1-[4-甲硫基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物8)合成該化合物。
用硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進(jìn)行提純。收率81％。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.57(s，3H)，7.40(d，J＝8.55Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.62(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝15.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.55Hz，2H)，12.97(s，1H)MS(ES-MS)383.3(M-1)實施例41-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法制備所述化合物，總收率為24％。
化學(xué)前體的合成 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物10)按上文所述的通用方法1，由4-己氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。在反應(yīng)結(jié)束時使產(chǎn)物結(jié)晶，并干燥。收率63％。
1H NMR DMSOδppm0.88(m，3H)，1.28-1.43(m，6H)，1.72(m，2H)，2.21(s，6H)，4.05(t，J＝6.42Hz，2H)，7.40(d，J＝8.43Hz，2H)，7.48(s，2H)，7.57(d，J＝15.24Hz，1H)，7.72(d，J＝15.24Hz，1H)，8.12(d，J＝8.43Hz，2H)，8.89(s，1H)叔丁酯的合成 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物11)按上文所述的通用方法2，由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物10)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)進(jìn)行提純。收率75％。
叔丁酯的酸解 1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物12)按上文所述的通用方法3，由1-[4-己氧基苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物11)合成該化合物。
在甲醇中通過重結(jié)晶進(jìn)行提純。收率51％。
1H NMR DMSOδppm0.88(t，J＝6.33Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.39(s，6H)，1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，2.22(s，6H)，4.06(t，J＝6.30Hz，2H)，7.06(d，J＝8.61Hz，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.82(d，J＝15.5Hz，1H)，8.13(d，J＝6.61Hz，2H)MS(ES-MS)437.2(M-1)實施例51-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法制備所述化合物，總收率為22％。
化學(xué)前體的合成 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物13)按上文所述的通用方法1，由4-氯-2-甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯85∶15)進(jìn)行提純。收率72％。
1H NMR DMSOδppm2.21(s，6H)，3.90(s，3H)，7.12(m，1H)，7.23(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(d，J＝1.80Hz，1H)，7.38(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)
叔丁酯的合成 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物14)按上文所述的通用方法2，由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物13)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯90∶10)進(jìn)行提純。收率43％。
叔丁酯的酸解 1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物15)按上文所述的通用方法3，由1-[2-甲氧基-4-氯苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物14)合成該化合物。
用硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進(jìn)行提純。收率70％。
1H NMR DMSOδppm1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.89(s，3H)，7.12(dd，J＝7.98，J＝1.71Hz，1H)，7.23(d，J＝15.56Hz，1H)，7.29(d，J＝1.71Hz，1H)，7.38(d，J＝15.7Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.48(d，J＝7.98Hz，1H)MS(ES-MS)401.2(M-1)實施例61-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮的合成 可用所述方法制備所述化合物，總收率為21％。
化學(xué)前體的合成 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)按上文所述的通用方法1，由4-溴苯乙酮和3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯90∶10)進(jìn)行提純。收率37％。
1H NMR DMSOδppm2.30(s，6H)，7.32(s，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.75(d，J＝15.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.70Hz，2H)，9.82(s，1H)
叔丁酯的合成 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物17)按上文所述的通用方法2，由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羥基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物16)和溴異丁酸叔丁酯合成該化合物。
用硅膠色譜法(環(huán)己烷/乙酸乙酯90∶10)進(jìn)行提純。收率75％。
叔丁酯的酸解 1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物18)按上文所述的通用方法3，由1-[4-溴苯基]-3-[3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(化合物17)合成該化合物。
用硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇98∶2)進(jìn)行提純。收率38％。
1H NMR DMSOδppm1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.58(s，2H)，7.65(d，J＝15.39Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，8.09(d，J＝8.19Hz，2H)，13.01(s，1H)MS(ES-MS)417.2(M-1)
權(quán)利要求
1.被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物的制備方法，該方法包括如下步驟(i)使至少一種在兩個苯基之一上被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物與至少一種用通式(II)表示的鹵代化合物接觸 其中，Y表示鹵原子，R為C1-C24烷基鏈，R′為羧酸的酸不穩(wěn)定性保護(hù)基；(ii)酸解步驟(i)中得到的酯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式(II)所示化合物的羧酸保護(hù)基選自C1至C5烷基類的酸不穩(wěn)定性基團(tuán)，該類烷基在連接羧基官能團(tuán)的碳原子上被一個或兩個含有1至4個碳原子的線型或支鏈烷基取代。
3.如權(quán)利要求1或2中任一項所述的方法，其特征在于式(II)所示化合物的羧酸保護(hù)基選自叔丁基和異丙基。
4.如權(quán)利要求1、2或3中任一項所述的方法，其特征在于R基為C1-C10烷基鏈，其任選地被一個或多個飽和的、含有1至12個碳原子的線型或環(huán)狀烴基取代。
5.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟(i)在包括25℃至120℃、更優(yōu)選80℃至120℃的溫度范圍內(nèi)實施。
6.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟(i)在催化劑存在下實施。
7.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟(i)在作為催化劑的碳酸銫或碳酸鉀的存在下實施。
8.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于通過幾次添加通式(II)所示的鹵代化合物，必要時添加催化劑，以重復(fù)步驟(i)。
9.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟(i)中所用的被羥基或硫羥基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物通過在苯乙酮類化合物與苯甲硫醛或羥基苯甲醛衍生物、或者硫代苯乙酮或羥基苯乙酮衍生物與苯甲醛類化合物的酸性或堿性介質(zhì)中，進(jìn)行克萊森-施密特反應(yīng)而獲得。
10.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于使被烷氧基羰基烷氧基或烷氧基羰基烷硫基取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物與三氟乙酸接觸，以實施酸解步驟(ii)。
11.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟(ii)中三氟乙酸的量為1至20當(dāng)量，優(yōu)選8至12當(dāng)量。
12.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于步驟(ii)在0℃至100℃、更優(yōu)選18℃至25℃下實施。
13.如前面權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于由此制得的產(chǎn)物用如下通式表示 其中X1表示鹵素、或-R1基、或與下式-G1-R1對應(yīng)的基團(tuán)；X2表示氫原子、或硫代亞硝基、或烷氧基、或烷基羰氧基、或烷硫基、或烷基羰硫基；X3表示-R3基或與下式-G3-R3對應(yīng)的基團(tuán)；X4表示鹵素、或硫代亞硝基、或-R4基、或與下式-G4-R4對應(yīng)的基團(tuán)；X5表示-R5基或與下式-G5-R5對應(yīng)的基團(tuán)；R1、R3、R4、R5可相同或不同，表示氫原子、或被羧酸官能團(tuán)取代或未被其取代的烷基；G1、G3、G4、G5可相同或不同，表示氧原子或硫原子；X1、X3、X4或X5基團(tuán)之一對應(yīng)于式-G-R，其中R為含有羧酸官能團(tuán)的烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備1，3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生物的方法，該類衍生物在兩個苯基之一上被羧基烷氧基或羧基烷硫基取代。
文檔編號C07C51/09GK1819986SQ200480019564
公開日2006年8月16日 申請日期2004年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月8日
發(fā)明者讓-弗朗索瓦·德洛梅爾, 卡里納·科蒙-貝特朗 申請人:基恩菲特公司