專利名稱：作為新陳代謝調(diào)節(jié)劑的稠合芳基和雜芳基衍生物以及預(yù)防和治療與其相關(guān)的病癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是為關(guān)于葡萄糖代謝調(diào)節(jié)劑的特定稠合芳基和雜芳基衍生物。因此，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療代謝紊亂和其并發(fā)癥，例如糖尿病和肥胖癥。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種折磨世界范圍內(nèi)超過1億人口的嚴(yán)重疾病。在美國，有超過12,000,000糖尿病患者，并且每年有600,000新診斷病例。
糖尿病是特征為導(dǎo)致高血糖的葡萄糖原狀穩(wěn)定異常(abnormal glucose homeostasis)的一類病癥的診斷術(shù)語。糖尿病有許多類型，但最常見的兩種是I型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。
不同類型糖尿病的病原也不一樣；然而每個(gè)糖尿病患者有兩樣癥狀相同肝臟葡萄糖生產(chǎn)過剩和較少能力或沒有能力將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，在細(xì)胞中葡萄糖成為身體的初級燃料。
沒有患糖尿病的人依賴胰島素，即一種胰腺產(chǎn)生的激素將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到身體細(xì)胞中。然而糖尿病患者不產(chǎn)生胰島素或者不能有效使用他們產(chǎn)生的胰島素；因此他們不能將葡萄糖移入其細(xì)胞中。葡萄糖積聚在血液中造成稱作高血糖癥的癥狀，并且隨時(shí)間推移會造成嚴(yán)重的健康問題。
糖尿病是一種具有相關(guān)性新陳代謝、脈管及神經(jīng)病病變分支的綜合癥。所述代謝綜合癥一般特征為高血糖癥，包含由沒有或顯著減少的胰島素分泌和/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)新陳代謝變化。所述脈管綜合癥由導(dǎo)致心血管、視網(wǎng)膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常組成。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)異常也是糖尿病綜合癥的一部分。
占糖尿病患病人數(shù)約5％到10％的IDDM患者不產(chǎn)生胰島素并因此必須注射胰島素來保持其血糖水平正常。IDDM特征為產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞受破壞所引起的內(nèi)源性胰島素生成含量低下或檢測不到，所述特征最容易將IDDM與NIDDM區(qū)分開來。曾稱作青少年型糖尿病的IDDM同樣侵襲青年和老人。
約90％到95％糖尿病患者患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM患者產(chǎn)生胰島素，但其體內(nèi)的細(xì)胞有胰島素抗性所述細(xì)胞不適當(dāng)響應(yīng)激素，因此葡萄糖積聚在其血液中。NIDDM特征為內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生與胰島素需求之間相對不均衡，導(dǎo)致較高血糖水平。與IDDM相反，NIDDM總存在一些內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生；許多NIDDM患者具有正常或甚至較高的血液胰島素水平而其它NIDDM患者產(chǎn)生的胰島素不足(Rotwein，R.等人N.Engl.J.Med.308，65-71(1983))。多數(shù)被診斷患有NIDDM的人在30歲或更老，并且半數(shù)新病例在55歲和更老。與白人和亞洲人相比，NIDDM在美國原住民、美國黑人、拉丁美洲人和西班牙裔人中更普遍。此外，發(fā)病可為隱襲性或甚至是臨床上不明顯的，從而使診斷很困難。
NIDDM的最初致病病灶仍未明許多人提出外周組織的最初胰島素抗性為初始事件。遺傳疫學(xué)研究支持這個(gè)觀點(diǎn)。同樣，已有主張胰島素分泌異常為NIDDM的最初缺陷。有可能兩種現(xiàn)象都為所述疾病過程的重要組成部分(Rimoin，D.L.等人Emery and Rimoin′s Principlesand Practice of Medical Genetics第3版.11401-1402(1996))。
許多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖；他們的體重比針對其身高和體格所推薦的重量多出約20％。此外，肥胖癥的特征是高胰島素血癥和胰島素抗性(NIDDM也具有的特征)、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化。
肥胖癥和糖尿病是工業(yè)化社會中最常見的人類健康問題。工業(yè)化國家中三分之一的人口至少超重20％。在美國，肥胖人口的百分比已從七十年代末的25％增長至九十年代初的33％。肥胖癥是NIDDM最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。肥胖癥的定義各異，但一般而言體重超過針對他/她身高和體格所推薦的重量至少20％就認(rèn)為該患者是肥胖的。超重30％的患者罹患NIDDM的風(fēng)險(xiǎn)增至三倍，并且四分之三的NIDDM患者超重。
在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類中，肥胖癥作為熱量攝取與能量消耗間失衡的結(jié)果與胰島素抗性和糖尿病高度相關(guān)。然而，肥胖癥-糖尿病綜合癥所涉及的分子機(jī)制仍不清楚。肥胖癥早期發(fā)展過程中，增加胰島素分泌可平衡胰島素抗性并保護(hù)患者免于高血糖癥(le Stunff，等人Diabetes43，696-702(1989))。然而幾十年后，β細(xì)胞功能退化并且約20％肥胖人群會罹患非胰島素依賴型糖尿病(Pederson，P.Diab.Metab.Rev.5，505-509(1989))及(Brancati，F(xiàn).L.等人Arch.Intern.Med.159，957-963(1999))。鑒于肥胖癥在當(dāng)代社會中流行，其已因此成為NIDDM的首要風(fēng)險(xiǎn)因素(Hill，J.O.等人Science 280，1371-1374(1998))。然而，使一部分患者易于對脂肪堆積作出反應(yīng)而改變胰島素分泌的因素仍未可知。
將某個(gè)人分類為超重還是肥胖一般可根據(jù)其體重指數(shù)(BMI)進(jìn)行判斷，所述體重指數(shù)由體重(kg)除以身高的平方(m2)來計(jì)算。因此BMI單位是kg/m2且有可能計(jì)算出與各年齡段最小死亡率有關(guān)的BMI范圍。超重定義為BMI在25-30kg/m2的范圍內(nèi)，而肥胖定義為BMI大于30kg/m2(參看下表)。此定義存在的問題是，其沒有將與脂肪相關(guān)的肌肉(脂肪組織)的體重比例考慮在內(nèi)。為說明這個(gè)問題，也可根據(jù)身體脂肪含量將肥胖定義為男性和女性各大于25％和30％。
按體重指數(shù)(BMI)將體重分級

隨著BMI增加，與其它風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)的多種原因會導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)上升。關(guān)于肥胖最常見的疾病為心血管病(尤其為高血壓)、糖尿病(肥胖加重糖尿病的發(fā)展)、膽囊疾病(尤其為癌癥)及生殖疾病。研究表明甚至適度減少體重就可對應(yīng)于顯著減少罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。
作為抗肥胖劑市售的化合物包括奧利司他(Orlistat)(XENICALTM)及西布曲明(Sibutramine)。奧利司他(脂肪酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收且易于產(chǎn)生不良(雖然相對無害)副作用(例如腹瀉)的高發(fā)病率。西布曲明(混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)會升高一些患者的血壓及心率。已報(bào)道血清素釋放劑/再攝取抑制劑苯氟拉明(fenfluramine)(PondiminTM)和右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)(ReduxTM)經(jīng)一延長期(大于6個(gè)月)可減少食物攝取及體重。然而，在報(bào)道兩種產(chǎn)品的應(yīng)用與心瓣膜異常相關(guān)的初步證據(jù)后兩種產(chǎn)品均被撤銷。因此，需要開發(fā)更安全的抗肥胖劑。
肥胖也顯著增加了罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈供血不足、動(dòng)脈粥樣化疾病和心功能不全位于由肥胖引發(fā)的心血管并發(fā)癥前列。據(jù)估計(jì)如果所有人均具有理想體重，那么冠狀動(dòng)脈供血不足的風(fēng)險(xiǎn)將降低25％且心功能不全和中風(fēng)(cerebral vascular)的風(fēng)險(xiǎn)將降低35％。在超重30％的小于50歲的患者中冠心病發(fā)病率加倍。糖尿病患者面臨壽命減少30％。45歲后，糖尿病患者比不患糖尿病的人具有顯著心臟病的可能性高約三倍且患中風(fēng)的可能性高達(dá)五倍。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)在NIDDM與冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素間的相互關(guān)系和基于預(yù)防肥胖來預(yù)防這些病癥的綜合方法的潛在價(jià)值(Perry，I.J.等人BMJ310，560-564(1995))。
糖尿病同樣與罹患腎病、眼病和神經(jīng)系統(tǒng)問題相互牽連。腎病(kidney disease或nephropathy)發(fā)生于腎臟的“過濾機(jī)制”受損且蛋白質(zhì)過量漏入尿中時(shí)且最終腎臟發(fā)生衰退。糖尿病也是眼睛后部視網(wǎng)膜損傷的首要原因且增加白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。最終，糖尿病與尤其是腿部和足部的神經(jīng)損傷有關(guān)，其會干擾感覺疼痛的能力并促成嚴(yán)重感染?？傊?，糖尿病并發(fā)癥是國內(nèi)首要死因之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述與GPCR(本文稱作RUP3)結(jié)合并調(diào)節(jié)GPCR活性的化合物和其用途。本文所用術(shù)語RUP3包括基因庫(GeneBank)入藏登記號XM_066873和AY288416中發(fā)現(xiàn)的人類序列、天然發(fā)生的等位基因變體、哺乳動(dòng)物直系同源物和其重組突變體。用于篩選和測試本發(fā)明化合物的優(yōu)選人類RUP3提供于Seq.ID.No1核苷酸序列和Seq.ID.No2相應(yīng)的核苷酸序列中。
本發(fā)明一方面涵蓋式(I)所示特定稠合芳基和雜芳基衍生物 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中A和B各自獨(dú)立為視情況被1至4個(gè)選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素所組成的群組的取代基取代的C1-3亞烷基；D為O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2或N-R2，其中R1選自由H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、鹵素和羥基所組成的群組；E為N、C或CR3，其中R3為H或C1-8烷基；當(dāng)E為N或CR3時(shí) 為單鍵，或當(dāng)E為C時(shí) 為雙鍵；K為C3-6亞環(huán)烷基或C1-3亞烷基，其各自獨(dú)立視情況被1至4個(gè)選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素組成的群組的取代基取代或K為鍵；Q為NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4為H或C1-8烷基且C1-8烷基視情況被C2-8二烷基胺取代T為N或CR5；M為N或CR6；J為N或CR7；U為C或N；
V為N、CR8或V為鍵；W為N或C；X為O、S、N、CR9或NR11；Y為O、S、N、CR10或NR12；Z為C或N；R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、羥基、羥基氨基和硝基，其中所述C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基視情況被1、2、3或4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；R11和R12各自獨(dú)立選自視情況被1、2、3或4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基或C3-6環(huán)烷基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；Ar1為各自視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-5酰基、C1-6?；酋０坊1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺?；被柞啺被?、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、胍基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基磺?；?、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7酮基-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基、磺酸和硫醇，且其中所述C1-5?；1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、芳基磺?；?、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、苯氧基和苯基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；或R13為式(A)基團(tuán) 其中“p”和“r”獨(dú)立為0、1、2或3；且且R18為H、C1-5?；2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基所組成的群組的取代基取代；R14、R15、R16、和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、羥基和硝基；或兩個(gè)相鄰的R14、R15、R16和R17和與它們連接的原子一起形成與Ar1稠合的5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述5、6或7元基團(tuán)視情況被鹵素取代，且R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基和羥基；且其中所述C1-8烷基、芳基或雜芳基視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基；或R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3各自獨(dú)立為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基或雜芳基H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基；或R2為式(B)基團(tuán) 其中R19為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或OR21；且R20為F、Cl、Br、CN或NR22R23；其中R21為H、C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，且R22和R23各自獨(dú)立為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或R2為式(C)基團(tuán)
其中G為i)-C(O)-、-C(O)NR25-、-NR25C(O)-、-KR25-、-NR25C(O)O-、-OC(O)NR25-、-CR25R26NR27C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR25R26-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或鍵，當(dāng)D為CR2R3時(shí)；或ii)-CR25R26C(O)-、-C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-CR25R26-、-S(O)2或鍵，當(dāng)D為NR2時(shí)；其中R25、R26和R27各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；且R24為H、各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、雜芳基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基、硝基和苯基；其限制條件為Z和U不都為N。
本發(fā)明一方面關(guān)于醫(yī)藥組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明一方面關(guān)于治療個(gè)體代謝相關(guān)病癥的方法，其包含向需要所述治療的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于減少個(gè)體食物攝取的方法，其包含向有此需要的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于誘發(fā)個(gè)體飽腹感的方法，其包含向有此需要的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于控制或減少個(gè)體體重增加的方法，其包含向有此需要個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸。在一些實(shí)施例中，所述化合物為RUP3受體激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，對RUP3受體的調(diào)節(jié)是治療代謝相關(guān)病癥。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中對RUP3受體的調(diào)節(jié)是減少個(gè)體食物攝取。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中對RUP3受體的調(diào)節(jié)是誘發(fā)個(gè)體飽腹感。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中對RUP3受體的調(diào)節(jié)是控制或減少個(gè)體體重增加。
本發(fā)明一方面關(guān)于本發(fā)明化合物制造用于治療代謝相關(guān)病癥的藥物的用途。
本發(fā)明一方面關(guān)于本發(fā)明化合物制造用于減少個(gè)體食物攝取的藥物的用途。
本發(fā)明一方面關(guān)于本發(fā)明化合物制造用于誘發(fā)個(gè)體飽腹感的藥物的用途。
本發(fā)明一方面關(guān)于本發(fā)明化合物制造用于控制或減少個(gè)體體重增加的藥物的用途。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法治療人體或動(dòng)物體代謝相關(guān)病癥的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于通過療法減少人體或動(dòng)物體食物攝取的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于通過療法誘發(fā)人體或動(dòng)物體飽腹感的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于通過療法控制或減少人體或動(dòng)物體體重增加的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中人類體重指數(shù)為約18.5至約45的方法。在一些實(shí)施例中，人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，人類體重指數(shù)為約35至約45。
在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。
在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥、1型糖尿病、2型糖尿病、特發(fā)性1型糖尿病(1b型)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青年性非典型糖尿病(YOAD)、年青的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中風(fēng)、血管手術(shù)后血管再狹窄、外周血管疾病、間歇性跛行、心肌梗死(例如壞死和凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、糖耐量受損(IGT)癥狀、空腹血糖值受損癥狀、代謝性酸中毒、酮癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動(dòng)脈病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、自內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合癥、X綜合癥、經(jīng)前綜合癥、冠心病、心絞痛、血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死(myocardial infarctoin)、暫時(shí)性腦缺血、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、胰島素抗性、葡萄糖代謝不良、糖耐量受損癥狀、空腹血糖值受損癥狀、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織病癥、足病和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能異常和血管順從性受損。
在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為II型糖尿病。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高血糖癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高甘油三脂血癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為血脂異常。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為X綜合癥。
本發(fā)明一方面關(guān)于一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種本文所述的化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合。
本申請案是和2003年7月14日申請的美國臨時(shí)專利申請案序列號60/487,443和2003年10月10日提交的60/510,644兩者有關(guān)，兩者都以引用的方式完全并入本文中。
申請案保留排除任何本發(fā)明實(shí)施例的任何一種或一種以上化合物的權(quán)利。申請案另外保留排除任何本發(fā)明實(shí)施例的任何疾病、癥狀或病癥的權(quán)利。


圖1A展示于人類組織中表達(dá)RUP3的RT-PCR分析?？偣卜治隽?2個(gè)人類組織。
圖1B展示RUP3于人類組織中表達(dá)的cDNA斑點(diǎn)印跡分析。
圖1C展示以離體人類郎格罕氏(Langerhans)胰島對RUP3進(jìn)行RT-PCR分析。
圖1D展示RUP3于大鼠源cDNA中表達(dá)的RT-PCR分析。
圖2A展示家兔中產(chǎn)生的多株抗-RUP3抗體。
圖2B展示RUP3于產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞中的表達(dá)。
圖3展示RUP3活體外功能活性。
圖4展示RUP3RNA印跡。
具體實(shí)施例方式
圍繞受體發(fā)展的科學(xué)文獻(xiàn)已采取許多術(shù)語來指對受體具有各種作用的配體。為了清楚和一致，本專利文獻(xiàn)將全文使用以下定義。
激動(dòng)劑意謂與例如RUP3受體的受體相互作用并激活受體，并引起受體生理學(xué)或藥理學(xué)響應(yīng)特征的部分。例如，當(dāng)所述部分激活與受體結(jié)合時(shí)的細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)或增強(qiáng)與膜結(jié)合的GTP時(shí)。
本文所用的氨基酸縮寫列于表1表1

術(shù)語拮抗劑應(yīng)指在與激動(dòng)劑相同的部位與受體競爭結(jié)合的部分(例如內(nèi)源性配體)，但其不激活由受體活性形式所引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)，并且因此可抑制激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)。在不存在激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑時(shí)拮抗劑不會減小基線細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)。
化學(xué)基、部分或基團(tuán)術(shù)語“C1-5酰基”表示與羰基相連的C1-5烷基，其中對烷基的定義與本文所述定義相同；一些實(shí)例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、正丁?；?、異丁酰基、仲丁?；?、叔丁?；?意即新戊?；?、戊酰基等。
術(shù)語“C1-5酰氧基”表示與一個(gè)氧原子相連的酰基，其中?；哂信c本文所述相同的定義；一些實(shí)例包括(但不限于)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等。
術(shù)語“C1-6?；酋０坊敝傅氖侵苯优c磺酰胺基的氮相連的C1-6?；?，其中C1-6?；突酋０坊哂信c本文所述相同的定義，且C1-6?；酋０坊捎上率奖硎?本發(fā)明一些實(shí)施例是在?；酋０坊鶠镃1-5?；酋０坊鶗r(shí)，一些實(shí)施例為C1-4?；酋０坊?，一些實(shí)施例為C1-3?；酋０坊?，且一些實(shí)施例為C1-2?；酋０坊?。酰基磺酰胺基的實(shí)例包括(但不限于)乙?；被酋；鵞-S(＝O)2NHC(＝O)Me]、丙?；被酋；鵞-S(＝O)2NHC(＝O)Et]、異丁酰基氨磺?；⒍□；被酋；?、2-甲基-丁?；被酋；?-甲基-丁?；被酋；?、2，2-二甲基-丙酰基氨磺?；?、戊?；被酋；?、2-甲基-戊?；被酋；?、3-甲基-戊?；被酋；?、4-甲基-戊酰基氨磺?；?。
術(shù)語“C2-6烯基”表示含有2至6個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中存在至少一個(gè)碳-碳雙鍵，一些實(shí)施例為2至4個(gè)碳原子，一些實(shí)施例為2至3個(gè)碳原子，且一些實(shí)施例具有2個(gè)碳原子。E及Z異構(gòu)體都包含于術(shù)語“烯基”中。此外，術(shù)語“烯基”包括二烯基及三烯基。因此，如果存在一個(gè)以上雙鍵那么所述鍵可全部為E或Z或E與Z的混合物。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等。
本文所用術(shù)語“C1-4烷氧基”表示如本文定義直接與氧原子連接的烷基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。
術(shù)語“C1-8烷基”表示含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈碳基，一些實(shí)施例為1至6個(gè)碳原子，一些實(shí)施例為1至3個(gè)碳原子且一些實(shí)施例為1或2個(gè)碳原子。烷基實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[意即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[意即-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基等。
術(shù)語“C1-4烷基羧酰胺基”(“C1-4alkylcarboxamido”或“C1-4alkylcarboxamide”)表示與酰胺的氮相連的單獨(dú)C1-4烷基，其中烷基具有與本文所述相同定義。所述C1-5烷基羧酰胺基可由以下表示
實(shí)例包括(但不限于)N-甲基羧酰胺基、N-乙基羧酰胺基、N-正丙基羧酰胺基、N-異丙基羧酰胺基、N-正丁基羧酰胺基、N-仲丁基羧酰胺基、N-異丁基羧酰胺基、N-叔丁基羧酰胺基等。
術(shù)語“C1-3亞烷基”是指C1-3二價(jià)直鏈碳基。在一些實(shí)施例中C1-3亞烷基是指例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等。
在一些實(shí)施例中C1-3亞烷基是指-CH-、-CHCH2-、-CHCH2CH2-等，其中所述實(shí)例一般涉及“A”。
術(shù)語“C1-4烷基亞磺酰基”表示與式-S(O)-的亞砜基連接的C1-4烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺?；?、異丙基亞磺酰基、正丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺?；?、異丁基亞磺?；?、叔丁基等術(shù)語“C1-4烷基磺酰胺基”是指下列基團(tuán) 其中C1-4烷基具有與本文所述相同的定義。
術(shù)語“C1-4烷基磺?；北硎九c式-S(O)2-的砜基連接的C1-4烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)甲基磺?；⒁一酋；⒄酋；?、異丙基磺?；?、正丁基磺酰基、仲丁基磺?；?、異丁基磺酰基、叔丁基等。
術(shù)語“C1-4烷硫基”表示與式-S-的硫基連接的C1-4烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)甲基硫基(意即CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、異丁基硫基、叔丁基等。
術(shù)語“C1-4烷硫基羧酰胺基”表示下式的硫代酰胺
其中C1-4烷基具有與本文所述相同的定義。
術(shù)語“C1-4烷硫基脲基”表示式-NC(S)N-的基團(tuán)，其中兩個(gè)氮原子均被相同或不同的C1-4烷基取代且烷基具有與本文所述相同的定義。烷硫基脲基的實(shí)例包括(但不限于)CH3NHC(S)NH-、NH2C(S)NCH3-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NH-、(CH3)2N(S)NCH3-、CH3CH2NHC(S)NH-、CH3CH2NHC(S)NCH3-等。
術(shù)語“C1-4烷基脲基”表示式-NC(O)N-的基團(tuán)，其中兩個(gè)氮原子均被相同或不同的C1-4烷基取代且烷基具有與本文所述相同的定義。烷基脲基的實(shí)例包括(但不限于)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NH-、(CH3)2N(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-等。
術(shù)語“C2-6炔基”表示含有2至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)，一些實(shí)施例為2至4個(gè)碳原子，一些實(shí)施例為2至3個(gè)碳原子，且一些實(shí)施例具有2個(gè)碳原子。炔基的實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。術(shù)語“炔基”包括二炔和三炔。
術(shù)語“氨基”表示基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“C1-4烷基氨基”表示一個(gè)與氨基連接的烷基，其中所述烷基具有與本文所述相同的定義。一些實(shí)例包括(但不限于)甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基等。一些實(shí)施例為“C1-2烷基氨基”。
術(shù)語“芳基”表示含有6至10個(gè)環(huán)碳原子的芳香環(huán)基。實(shí)例包括苯基和萘基。
術(shù)語“芳烷基”定義例如-CH2-、-CH2CH2-等的C1-C4亞烷基，其進(jìn)一步又被芳基取代?！胺纪榛钡膶?shí)例包括芐基、苯乙烯基(phenethylene)等。
術(shù)語“芳基羧酰胺基”表示與酰胺基的氮連接的單芳基，其中芳基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例為N-苯基羧酰胺基。
術(shù)語“芳基脲基”表示基團(tuán)-NC(O)N-，其中一個(gè)氮被一個(gè)芳基取代。
術(shù)語“芐基”表示基團(tuán)-CH2C6H5。
術(shù)語“羰-C1-6-烷氧基”是指羧酸的C1-6烷基酯，其中所述烷基具有本文所述的定義。在一些實(shí)施例中，羰-C1-6-烷氧基與氮原子連接并且共同形成氨基甲酸酯基(例如N-COO-C1-6-烷基)。在一些實(shí)施例中，羰-C1-6-烷氧基為酯(例如-COO-C1-6-烷基)。實(shí)例包括(但不限于)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、異戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基等。
術(shù)語“羧酰胺基”是指基團(tuán)-CONH2。
術(shù)語“羧基”(“carboxy”或“carboxy1”)表示基團(tuán)-CO2H；也稱作羧酸基。
術(shù)語“氰基”表示基團(tuán)-CN。
術(shù)語“C3-7環(huán)烯基”表示含有3至6個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的非芳香環(huán)基；一些實(shí)施例含有3至5個(gè)碳原子；一些實(shí)施例含有3至4個(gè)碳原子。實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”表示含有3至6個(gè)碳原子的飽和環(huán)基；一些實(shí)施例含有3至5個(gè)碳原子；一些實(shí)施例含有3至4個(gè)碳原子。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
術(shù)語“C4-8二酰胺基”表示與兩個(gè)本文定義的?；I接的氨基，其中所述?；上嗤虿煌?，例如 C4-8二酰胺基的實(shí)例包括(但不限于)二乙酰胺基、二丙酰胺基、乙酰丙酰胺基等。
術(shù)語“C2-6二烷基氨基”表示被兩個(gè)相同或不同的烷基取代的氨基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。一些實(shí)例包括(但不限于)二甲氨基、甲基乙氨基、二乙氨基、甲基丙氨基、甲基異丙氨基、乙基丙氨基、乙基異丙氨基、二丙氨基、丙基異丙氨基等。一些實(shí)施例為“C2-4二烷基氨基”。
術(shù)語“C1-4二烷基羧酰胺基”(“dialkylcarboxamido”或“dialkylcarboxamide”)表示與一個(gè)酰胺基連接的兩個(gè)相同或不同的烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-4二烷基羧酰胺基可由下列基團(tuán)表示
其中C1-4具有與本文所述相同的定義。二烷基羧酰胺基的實(shí)例包括(但不限于)N，N-二甲基羧酰胺基、N-甲基-N-乙基羧酰胺基、N，N-二乙基羧酰胺基、N-甲基-N-異丙基羧酰胺基等。
術(shù)語“C2-6二烷基磺酰胺基”是指下列所示基團(tuán)之一 其中C1-3烷基具有與本文所述相同的定義，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
術(shù)語“C2-6二烷硫基羧酰胺基”(“dialkylthiocarboxamido”或“C2-6dialkylthiocarboxamide”)表示與一硫代酰胺基連接的兩個(gè)相同或不同的烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-4二烷硫基羧酰胺基可由下列基團(tuán)表示 二烷硫基羧酰胺基的實(shí)例包括(但不限于)N，N-二甲硫基羧酰胺基、N-甲基-N-乙硫基羧酰胺基等。
術(shù)語“C2-6二烷基磺酰胺基”是指與如本文所定義的兩個(gè)C1-3烷基磺?；I接的氨基。
術(shù)語“亞乙炔基”是指如下所示的碳-碳三鍵基 術(shù)語“甲?；笔侵富鶊F(tuán)-CHO。
術(shù)語“C1-4鹵烷氧基”表示如本文所定義的鹵烷基，其直接與一個(gè)氧原子連接。實(shí)例包括(但不限于)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。
術(shù)語“C1-4鹵烷基”表示如本文所定義的C1-4烷基，其中所述烷基被一種鹵素取代高達(dá)完全被取代，且完全被取代的C1-4鹵烷基可由式CnL2n+1表示，其中L為鹵素且“n”為1、2、3或4；當(dāng)存在一種以上鹵素時(shí)它們可相同或不同且選自由F、Cl、Br和I所組成的群組，優(yōu)選為F。C1-4鹵烷基實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
術(shù)語“C1-4鹵烷基羧酰胺基”表示本文所定義的烷基羧酰胺基，其中所述烷基被一種鹵素取代高達(dá)完全被取代，完全被取代的烷基由式CnL2n+1表示，其中L為鹵素且“n”為1、2、3或4。當(dāng)存在一種以上鹵素時(shí)它們可相同或不同且選自由F、Cl、Br和I所組成的群組，優(yōu)選為F。
術(shù)語“C1-4鹵烷基亞磺?；北硎九c式-S(O)-的亞砜基連接的鹵烷基，其中所述鹵烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)三氟甲基亞磺?；?，2，2-三氟乙基亞磺?；?，2-二氟乙基亞磺酰基等。
術(shù)語“C1-4鹵烷基磺酰基”表示與式-S(O)2-的砜基連接的鹵烷基，其中鹵烷基具有與本文所述相同的定義。實(shí)例包括(但不限于)三氟甲基磺?；?、2，2，2-三氟乙基磺?；?、2，2-二氟乙基磺?；取?br> 術(shù)語“C1-4鹵烷硫基”表示直接與硫相連的鹵烷基，其中鹵烷基具有與本文所述相同的意義。實(shí)例包括(但不限于)三氟甲硫基(意即CF3S-)、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。
術(shù)語“鹵素”(“halogen”或“halo”)表示氟、氯、溴或碘基。
術(shù)語“C1-2雜亞烷基”是指與一個(gè)選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2和NH的雜原子鍵接的C1-2亞烷基。一些代表性實(shí)例包括(但不限于)下式基團(tuán) 等。
術(shù)語“雜芳基”表示芳香環(huán)系統(tǒng)，所述芳香環(huán)系統(tǒng)可為其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被選自由O、S和N所組成的群組的雜原子置換的單環(huán)、二稠環(huán)或三稠環(huán)，其中N可視情況被H、C1-4?；駽1-4烷基取代。雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吡啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉、苯并噁唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。在一些實(shí)施例中，雜芳基原子為O、S、NH，實(shí)例包括(但不限于)吡咯、吲哚等。其它實(shí)例包括(但不限于)那些在表2A、表4中的等。
術(shù)語“雜環(huán)基”表示非芳香族碳環(huán)(即本文所定義的環(huán)烷基或環(huán)烯基)，其中一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)環(huán)碳原子被選自(但不限于)由O、S、N所組成的群組的雜原子置換，其中N可以視情況被H、C1-4?；駽1-4烷基取代，且環(huán)碳原子視情況被酮基或硫代酮基取代因此形成羰基或硫代羰基。雜環(huán)基為含3-、4-、5-、6-或7-元的環(huán)。雜環(huán)基實(shí)例包括(但不限于)吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丁啶-1-基、吖丁啶-2-基、吖丁啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊環(huán)-2-基等。雜環(huán)基其它實(shí)例展示于下文表2B、2C、2D、2E、2F、和2G中。
術(shù)語“雜環(huán)基-羰基”表示如本文定義直接與羰基(即C＝O)的碳鍵接的雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，雜環(huán)基的環(huán)氮原子可鍵接至羰基形成酰胺。實(shí)例包括(但不限于)， 等。
在一些實(shí)施例中，環(huán)碳原子鍵接至羰基形成酮基。實(shí)例包括(但不限于)， 等。
術(shù)語“雜環(huán)基-氧基”是指如本文定義直接與氧原子鍵接的雜環(huán)基。實(shí)例包括以下 等。
術(shù)語“雜環(huán)羧酰胺基”表示如本文定義具有環(huán)氮原子的雜環(huán)基，其中所述環(huán)氮原子直接與羰基鍵接形成酰胺基。實(shí)例包括(但不限于)，
等。
術(shù)語“雜環(huán)磺?；北硎救绫疚亩x具有環(huán)氮原子的雜環(huán)基，其中所述環(huán)氮原子直接與SO2基鍵接形成磺酰胺基。實(shí)例包括(但不限于) 等。
術(shù)語“羥基”是指基團(tuán)-OH。
術(shù)語“羥氨基”是指基團(tuán)-NHOH。
術(shù)語“硝基”是指基團(tuán)-NO2。
術(shù)語“C4-7酮基-環(huán)烷基”是指如本文定義的C4-7環(huán)烷基，其中一個(gè)環(huán)碳原子由羰基置換。C4-7酮基-環(huán)烷基的實(shí)例包括(但不限于)2-酮基-環(huán)丁基、3-酮基-環(huán)丁基、3-酮基-環(huán)戊基、4-酮基-環(huán)己基等且分別由以下結(jié)構(gòu)表示 和 術(shù)語“全氟代烷基”表示式-CnF2n+1的基團(tuán)；換言之，全氟代烷基為如本文所定義的烷基，其中所述烷基完全被氟原子取代且因此認(rèn)為它是鹵烷基的子集。全氟代烷基的實(shí)例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等。
術(shù)語“苯氧基”是指基團(tuán)C6H5O-。
術(shù)語“苯基”是指基團(tuán)C6H5-。
術(shù)語“膦酰氧基”是指具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
術(shù)語“磺酰胺基”是指基團(tuán)-SO2NH2。
術(shù)語“磺酸”是指基團(tuán)-SO3H。
術(shù)語“四唑基”是指下式的五元雜芳基 在一些實(shí)施例中，所述四唑基又分別在1或5位上被選自由C1-3烷基、C1-3鹵烷基和C1-3烷氧基所組成的群組的基團(tuán)取代。
術(shù)語“硫醇”表示基團(tuán)-SH。
密碼子應(yīng)指三個(gè)核苷酸(或核苷酸等價(jià)物)的集合體，其一般包含與磷酸酯基偶合的核苷(腺嘌呤核苷(A)、鳥嘌呤核苷(G)、胞嘧啶核苷(C)、尿嘧啶核苷(U)和胸腺嘧啶脫氧核苷(T))且其在轉(zhuǎn)譯時(shí)編碼氨基酸。
組合物應(yīng)指包含至少兩種化合物或兩種組份的材料；例如(無限制性)醫(yī)藥組合物是一種包含本發(fā)明化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。
化合物效力應(yīng)指與受體結(jié)合親和力相反(as opposed to)，化合物抑制或激發(fā)受體功能性能力的測量。
結(jié)構(gòu)上活化的受體應(yīng)指經(jīng)受結(jié)構(gòu)受體活化的受體。
結(jié)構(gòu)受體活化應(yīng)指通過除了將受體與其內(nèi)源性配體或其化學(xué)等價(jià)物結(jié)合外的方式，使受體在活性狀態(tài)穩(wěn)定。
接觸(“CONTACT”或“CONTACTING”)應(yīng)指使所指明的部分集合在一起，不管在活體外系統(tǒng)還是活體內(nèi)系統(tǒng)中。因此使RUP3受體與本發(fā)明化合物“接觸”包括將本發(fā)明化合物投與具有RUP3受體的個(gè)體，優(yōu)選是人類，以及例如將本發(fā)明化合物引入一含細(xì)胞樣品或一含RUP3受體的更純化的制劑。
內(nèi)源性應(yīng)指哺乳動(dòng)物天然產(chǎn)生的材料。內(nèi)源性關(guān)系到(例如(但不限于))術(shù)語“受體”時(shí)應(yīng)指哺乳動(dòng)物(例如(但不限于)人類)或病毒天然產(chǎn)生的。
相反，本文中術(shù)語非內(nèi)源性應(yīng)指不是哺乳動(dòng)物(例如(但不限于)人類)或病毒天然產(chǎn)生的。舉例而言(非限制性)，在其內(nèi)源形式中不具結(jié)構(gòu)活性化但經(jīng)操作后變成具結(jié)構(gòu)活性的受體在本文中最優(yōu)選稱作“非內(nèi)源性、結(jié)構(gòu)活化受體”。兩個(gè)術(shù)語都可以用于描述“活體內(nèi)”和“活體外”系統(tǒng)。舉例而言(非限制性)，在篩選法中，內(nèi)源性或非內(nèi)源性受體可以關(guān)系到一活體外篩選系統(tǒng)。作為另一實(shí)例(非限制性)，當(dāng)將哺乳動(dòng)物的基因組處理成包括非內(nèi)源性結(jié)構(gòu)活化受體時(shí)，通過活體內(nèi)系統(tǒng)篩選一候選化合物是可行的。
本文所用需要預(yù)防或治療指的是監(jiān)護(hù)者(例如就人類來說，為醫(yī)生、護(hù)士、從業(yè)護(hù)士等；就包括非人類哺乳動(dòng)物的動(dòng)物來說，為獸醫(yī))作出的判斷一個(gè)體或動(dòng)物需要預(yù)防或治療或?qū)⒌靡嬗陬A(yù)防或治療。這個(gè)判斷是基于監(jiān)護(hù)者專業(yè)技術(shù)范疇中的各種因素做出的，但它包括知曉所述個(gè)體或動(dòng)物因本發(fā)明的化合物可治療的疾病、癥狀或病癥而患病或?qū)⒁疾　Ｒ话愣?，“需要預(yù)防”是指監(jiān)護(hù)者做出的個(gè)體將患病的判斷。在這一背景中，本發(fā)明的化合物是以保護(hù)或預(yù)防方式使用。然而“需要治療”是指監(jiān)護(hù)者做出的個(gè)體己患病的判斷，因此使用本發(fā)明的化合物來減輕、抑制或改善疾病、癥狀或病癥。
本文所用的個(gè)體是指包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的任何動(dòng)物，優(yōu)選為小鼠、大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、家兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，且最優(yōu)選為人類。
抑制(INHIBIT或INHIBITING)關(guān)系到術(shù)語“響應(yīng)”時(shí)應(yīng)指與不存在化合物相反，在存在該化合物時(shí)減少或阻止響應(yīng)。
反向激動(dòng)劑應(yīng)指與受體的內(nèi)源形式結(jié)合或與受體的結(jié)構(gòu)活化形式結(jié)合的部分，且所述部分將受體的活性形式所引發(fā)的基線細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)抑制得低于在不存在激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的情況下所觀測到的活性正?；鶞?zhǔn)水平，或減少GTP與細(xì)胞膜的結(jié)合。優(yōu)選的情況為，與不存在反向激動(dòng)劑時(shí)的基準(zhǔn)響應(yīng)相比，所述基準(zhǔn)細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)在存在反向激動(dòng)劑時(shí)被抑制至少30％、更優(yōu)選至少50％，且最優(yōu)選至少75％。
配體應(yīng)指特異于(specific for)內(nèi)源性天然發(fā)生受體的內(nèi)源性天然發(fā)生分子。
本文所用術(shù)語調(diào)節(jié)(MODULATE或MODULATING)應(yīng)指增加或減少特定活性、功能或分子的數(shù)量、質(zhì)量、響應(yīng)或作用。
醫(yī)藥組合物應(yīng)指包含至少一種活性成份的組合物，由此所述組合物可經(jīng)得起哺乳動(dòng)物(例如但不限于人類)的特定功效結(jié)果研究。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員將了解并認(rèn)識到適于確定一種活性成份是否根據(jù)技術(shù)人員需要具有所要功效結(jié)果的技術(shù)。
本文所用治療有效劑量是指活性化合物或藥劑的量，所述活性化合物或藥劑的量會在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類中引起研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它診治者所探尋的生物學(xué)響應(yīng)或藥物響應(yīng)，其包括一種或一種以上下述者(1)預(yù)防疾病；例如預(yù)防個(gè)體疾病、癥狀或病癥，所述個(gè)體易感染所述疾病、癥狀或病癥但仍未經(jīng)歷或顯示所述疾病的病理或癥狀，(2)抑制疾病，例如抑制個(gè)體疾病、癥狀或病癥，所述個(gè)體經(jīng)歷或顯示所述疾病、癥狀或病癥的病理或癥狀(即，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，和(3)改善疾病，例如改善個(gè)體疾病、癥狀或病癥，所述個(gè)體經(jīng)歷或顯示所述疾病、癥狀或病癥的病理或癥狀(即，使病理和/或癥狀轉(zhuǎn)向)。
本發(fā)明化合物本發(fā)明一方面涵蓋式(I)所示稠合芳基和雜芳基衍生物 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中Ar1、M、T、J、Y、X、V、W、Z、U、Q、K、E、A、B、D和 具有與本文、上文和下文所述相同的定義。
本發(fā)明一些實(shí)施例涵蓋式(I)所示稠合芳基和雜芳基衍生物A和B各自獨(dú)立為視情況被1至4個(gè)選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素組成的群組的取代基取代的C1-3亞烷基；D為O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2或N-R2，其中R1選自由H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、鹵素和羥基所組成的群組；E為N、C或CR3，其中R3為H或C1-8烷基；當(dāng)E為N或CR3時(shí) 為單鍵，或當(dāng)E為C時(shí) 為雙鍵；K為視情況被1至4個(gè)選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素組成的群組的取代基取代的C1-3亞烷基；或K為鍵；Q為NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4為H或C1-8烷基；T為N或CR5；M為N或CR6；J為N或CR7；U為C或N；V為N、CR8或V為鍵；
W為N或C；X為O、S、N、CR9或NR11；Y為O、S、N、CR10或NR12；Z為C或N；R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、羥基、羥基氨基和硝基，其中所述C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基視情況被1、2、3或4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；R11和R12獨(dú)立選自視情況被1、2、3或4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基或C3-6環(huán)烷基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；Ar1為各自視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺?；Ⅳ?C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)磺酰基、雜芳基、羥基、硝基、C4-7酮基-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基和磺酸，且其中所述C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基、苯氧基或苯基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基和苯基；或R13為式(A)基團(tuán) 其中“p”和“r”獨(dú)立為0、1、2或3；且且R18為H、C1-5?；?、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、雜芳基或苯基，且其中雜芳基或苯基視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基所組成的群組的取代基取代；R14-R17獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5?；1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、羥基和硝基；或兩個(gè)相鄰的R14、R15、R16和R17和與它們連接的原子一起形成與Ar1稠合的5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述5、6或7元基團(tuán)視情況被鹵素取代，且R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基和羥基；且其中所述C1-8烷基、芳基或雜芳基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基胺基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基；或R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨(dú)立為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基或雜芳基H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基；或R2為式(B)基團(tuán) 其中R19為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或OR21；且R20為F、Cl、Br、CN或NR22R23；其中R21為H、C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，且R22和R23獨(dú)立為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或R2為式(C)基團(tuán) 其中G選自由以下基團(tuán)所組成的群組i)C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)、CR25R26、O、S、S(O)且當(dāng)D為CR1R2時(shí)為S(O)2，或ii)C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26且當(dāng)D為NR2為S(O)2，其中R25和R26獨(dú)立為H或C1-8烷基；且
R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或雜芳基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其限制條件為Z和U不都為N。
應(yīng)了解本發(fā)明為清楚起見而描述于分開實(shí)施例內(nèi)容中的特定特征也可在一個(gè)單獨(dú)實(shí)施例中組合提供。相反，本發(fā)明為簡潔起見描述于單獨(dú)實(shí)施例內(nèi)容中的各種特征也可分開提供或以任何適當(dāng)子組合提供。
本文所用“被取代”表示化學(xué)基的至少一個(gè)氫原子被非氫取代基或基團(tuán)置換，所述非氫取代基或基團(tuán)可為單價(jià)或二價(jià)。當(dāng)取代基或基團(tuán)為二價(jià)時(shí)，應(yīng)了解所述基團(tuán)進(jìn)一步被另一個(gè)取代基或基團(tuán)取代。當(dāng)本文的化學(xué)基團(tuán)“被取代”時(shí)，其可具有高達(dá)滿價(jià)態(tài)的取代作用；例如甲基可被1、2或3個(gè)取代基取代，亞甲基可被1或2個(gè)取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7個(gè)取代基取代等。同樣地，“被一個(gè)或一個(gè)以上取代基取代”是指基團(tuán)與一個(gè)取代基至高達(dá)所述基團(tuán)自身所允許的總數(shù)的取代基的取代作用。此外，當(dāng)基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，他們可以是相同或不同的。
應(yīng)了解并理解本發(fā)明化合物可以具有一個(gè)或一個(gè)以上手性中心，并且它們可以作為對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解本發(fā)明延伸至并涵蓋所有所述對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其混合物，包括(但不限于)消旋體。因此，本發(fā)明一些實(shí)施例是關(guān)于諸如式(I)和本揭示案全文所用的其它化學(xué)式所表示的為R對映異構(gòu)體的化合物。因此，本發(fā)明一些實(shí)施例是關(guān)于諸如式(I)和本揭示案全文所用的其它化學(xué)式所表示的為S對映異構(gòu)體的化合物。那么在存在一個(gè)以上手性中心的實(shí)例中，本發(fā)明一些實(shí)施例包括為RS或SR對映異構(gòu)體的化合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明化合物為RR或SS對映異構(gòu)體。應(yīng)了解除非另有說明或展示，否則式(I)和本揭示案全文所用的化學(xué)式的化合物應(yīng)代表所有個(gè)別對映異構(gòu)體和其混合物。
本發(fā)明化合物也可以包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體等?；プ儺悩?gòu)形式可以處于平衡狀態(tài)或由適當(dāng)取代作用空間上固定為一種形式。應(yīng)了解各種互變異構(gòu)形式在本發(fā)明化合物的范疇內(nèi)。
本發(fā)明化合物也可以包括中間化合物和/或最終化合物中出現(xiàn)的所有同位素原子。同位素包括那些原子數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的原子。例如，氫的同位素包括氘和氚。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物不為4-[1-(2，4-二甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯；4-(1-間甲苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯、4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[1-(4-氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯和4-(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中， 為單鍵。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Q為NR4的化合物。在一些實(shí)施例中，R4為視情況被C2-8二烷基氨基取代的C1-8烷基。在一些實(shí)施例中，R4選自由甲基、乙基、異丙基和2-二甲氨基-乙基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R4為H(意即NH)。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可以由以下說明的式(Ia)表示 其中式(Ia)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
在一些實(shí)施例中，K是鍵。
在一些實(shí)施例中，K選自由-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-所組成的群組。
在一些實(shí)施例中，K為-CH2-或-CH2CH2-。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Q為O的化合物。本發(fā)明一些實(shí)施例可以由下文所述的式(Ic)表示
其中式(Ic)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，K為-CH2-或-CH2CH2-。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物表示為式(Ic)且K為鍵，所述實(shí)施例可表示為下文所述的式(Id) 其中式(Id)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Q為S、S(O)或S(O)2的化合物。在一些實(shí)施例中，Q為S(O)。在一些實(shí)施例中，Q為S(O)2。本發(fā)明一些實(shí)施例可以由下文所示的式(Ie)、(If)和(Ig)表示。
其中式(Ie)、(If)和(Ig)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A和B獨(dú)立為視情況被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-2亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中A和B都為視情況被1至2個(gè)甲基取代的C1亞烷基的化合物。
在一些實(shí)施例中，A和B都是-CH2-。本發(fā)明一些實(shí)施例可以表示為下文所示的式(Ik)
其中式(Ik)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
在一些實(shí)施例中，A和B都是-CH2-且E是CH。
在一些實(shí)施例中，A和B都是-CH2-，且E是CH，且D是N-R2。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為C1亞烷基且B為C2亞烷基，其中A視情況被1至2個(gè)甲基取代且B視情況被1至4個(gè)甲基取代。在一些實(shí)施例中，A為-CH2-或-CH-且B為-CH2CH2-。應(yīng)了解當(dāng) 為單鍵時(shí)存在兩種描述同一ABED環(huán)系統(tǒng)的方法，例如在一些實(shí)施例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2-，且對于相同施例，A為-CH2CH2-且B為-CH2-，且對于相同實(shí)施例，A為-CH2CH2-且B為-CH2-。因此，應(yīng)了解任一實(shí)施例都正確。本發(fā)明一些實(shí)施例可分別由如下所示的式(Im)和(In)表示 其中式(Im)和(In)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在另一實(shí)施例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2-，且K為-CH2-或-CH2CH2-。在一些實(shí)施例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2-，且K為鍵。
在一些實(shí)施例中，A為-CH2CH2-且B為-CH2-，且E為CH。
在一些實(shí)施例中，A為-CH2CH2-且B為-CH2-，E為CH且D為N-R2。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為C1亞烷基且B為C3亞烷基，其中A視情況被1至2個(gè)甲基取代且B視情況被1至4個(gè)甲基取代。在一些實(shí)施例中，A為-CH2-或-CH-且B為-CH2CH2CH2-；且可分別由如下所示的式(Ip)和(Iq)表示
其中式(Ip)和(Iq)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為C2亞烷基且B為C1亞烷基，其中A視情況被1至4個(gè)甲基取代且B視情況被1至2個(gè)甲基取代。在一些實(shí)施例中，A為-CHCH2-且B為-CH2-；所述實(shí)施例可由如下所示的式(It)表示 其中式(It)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為CH2且B為-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CF3)-或-CH(CF3)CH2-。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物由如下所示的式(Iv)、(Iw)和(Ix)表示 其中式(Iv)、(Iw)和(Ix)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，D為N-R2。在一些實(shí)施例中，E為CR3。在一些實(shí)施例中，R3為H。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為C3亞烷基且B為C1亞烷基，其中A視情況被1至4個(gè)甲基取代且B視情況被1至2個(gè)甲基取代。在一些實(shí)施例中，A為-CHCH2CH2-且B為-CH2-。一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可由如下所示的式(IIa)表示 其中式(IIa)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
在一些實(shí)施例中，A為-CH2-且B為-CH2CH2CH2-。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可以由如下所示的式(IIb)表示 其中式(IIb)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
在一些實(shí)施例中，A為-CH2-，B為-CH2CH2CH2-，且E為CH。
在一些實(shí)施例中，A為-CH2-且B為-CH2CH2CH2-，E為CH且D為N-R2。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中A和B都為視情況被1至4個(gè)甲基取代的C2亞烷基的化合物。在一些實(shí)施例中，A為-CH2CH2-或-CHCH2-且B為-CH2CH2-。在一些實(shí)施例中，A和B都是-CH2CH2-。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可以由如下所示的式(IIc)和(IId)表示
其中式(IIe)和(IId)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，A和B都是-CH2CH2-且E為CH。在一些實(shí)施例中，A和B都為-CH2CH2-、D為N-R2且E為CR3。在一些實(shí)施例中，A和B都是-CH2CH2-，且E是CH，且D是N-R2。本發(fā)明一些實(shí)施例可以表示為如下所示的式(IIf) 其中式(IIf)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIf)且R3為H。在其它實(shí)施例中，K為鍵。在其它實(shí)施例中，K為-CH2-或-CH2CH2-。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于如下所示的式(IIg)化合物 其中式(IIg)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，R3為H且Q為O(即，氧)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為C2亞烷基且B為C3亞烷基，其中A和B視情況被1至4個(gè)甲基取代。在一些實(shí)施例中，A為-CH2CH2-或-CHCH2-且B為-CH2CH2CH2-；且可由如下所示的式(IIh)和(IIi)表示
其中式(IIh)和(III)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中A為C3亞烷基且B為C2亞烷基，其中A和B視情況被1至4個(gè)甲基取代。在一些實(shí)施例中，A為-CHCH2CH2-且B為-CH2CH2-；所述實(shí)施例可由如下所示的式(IIk)表示 其中式(IIk)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中A和B都是視情況被1至4個(gè)甲基取代的C3亞烷基的化合物。在一些實(shí)施例中，A為-CH2CH2CH2-或-CHCH2CH2-且B為-CH2CH2CH2-，且分別由如下所示的式(IIm)和(IIn)表示 其中式(IIm)和(IIn)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中---為單鍵的化合物，所述實(shí)施例由如下所述的式(IIo)表示
其中式(IIo)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中E為N的化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中E為CR3的化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R3為H的化合物。
在一些實(shí)施例中，E為CH且D為N-R2。
在一些實(shí)施例中，B為CH且D為CHR2。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中---為雙鍵的化合物。應(yīng)了解當(dāng) 為雙鍵時(shí)，則E為CR3(即碳原子)且E不為N(即氮原子)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于如下化合物，其中K為視情況被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-3亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素。在一些實(shí)施例中，K是-CH2-基。在一些實(shí)施例中，K是-CH2CH2-基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中K為鍵的化合物；所述實(shí)施例由如下所示的式(IIq)表示 其中式(IIq)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，Q為O(意即，氧原子)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中D為CR1R2且可以由如下所示的式(IIt)表示
其中式(IIt)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2(CH2)2CH3、氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2和F。在一些實(shí)施例中，R2為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、芳基或雜芳基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH2SCH3、CH2SCH2CH3、CH2SCH2CH2CH3、CH2SCH(CH3)2、CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)CH2CH3、CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2S(O)CH(CH3)2、CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2H2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2S(O)2CH3、CH2S(O)2CH2CH3、CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2S(O)2CH(CH3)2、CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH2OCH2-環(huán)丙基、CH2OCH2-環(huán)丁基、CH2OCH2-環(huán)戊基、CH2OCH2-環(huán)己基、CH2OCH2CH2-環(huán)丙基、CH2OCH2CH2-環(huán)丁基、CH2OCH2CH2-環(huán)戊基、CH2OCH2CH2-環(huán)己基、CH2CH2OCH2-環(huán)丙基、CH2CH2OCH2-環(huán)丁基、CH2CH2OCH2-環(huán)戊基、CH2CH2OCH2-環(huán)己基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)丙基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)丁基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)戊基和CH2CH2OCH2CH2-環(huán)己基。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。
在一些實(shí)施例中R2為芳環(huán)中包含5個(gè)原子的雜芳基且由下式表示表2A 和 其中5-元雜芳基在環(huán)的任何可得位置鍵接，例如咪唑基環(huán)可在環(huán)氮原子之一(即咪唑-1-基)或環(huán)碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)處鍵接。在一些實(shí)施例中，R2為視情況被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的5-元雜芳基(例如但不限于表2A中所列)C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基。
在一些實(shí)施例中R2為芳環(huán)中包含5個(gè)原子的雜芳基且由下式表示 和 其中5-元雜芳基如上文所述在任何可得位置鍵接。在一些實(shí)施例中，R2為視情況被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的5-元雜芳基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基。
在一些實(shí)施例中，R2為由例如表2B中化學(xué)式表示的雜環(huán)基。
表2B
和 應(yīng)了解除非另有說明，否則表2B至2E所示雜環(huán)基之一可以如各自化學(xué)式所允許在任何環(huán)碳或環(huán)氮原子處鍵接。例如，2，5-二酮基-咪唑烷基可在環(huán)碳或兩個(gè)環(huán)氮原子之一處連接分別產(chǎn)生如下化學(xué)式 在一些實(shí)施例中，R2為由例如表2C中化學(xué)式表示的雜環(huán)基。
表2C 和 在一些實(shí)施例中，RC為由例如表2D中化學(xué)式表示的雜環(huán)基。
表2D 和
在一些實(shí)施例中，R2為由例如表2E中化學(xué)式表示的雜環(huán)基。
表2E 和 在一些實(shí)施例中，R2為由例如表2F中化學(xué)式表示的雜環(huán)基，其中在各環(huán)氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2F 在一些實(shí)施例中，R2為由例如表2G中化學(xué)式表示的雜環(huán)基，其中在各環(huán)氮原子上的C1-6烷基可相同或不同。
表2G 和 本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，且R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨(dú)立為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基或雜芳基H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基。
在一些實(shí)施例中Ar2為芳環(huán)中包含5個(gè)原子的雜芳基且由下表3中的化學(xué)式表示表3 和 其中5-元雜芳基于環(huán)的任何可得位置鍵接，例如咪唑基環(huán)可于環(huán)氮原子之一(即咪唑-1-基)或環(huán)碳原子之一(即咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)處連接且Ar3可鍵接至任何剩余的可得環(huán)原子。在一些實(shí)施例中，Ar2為雜芳基且Ar3為苯基。在一些實(shí)施例中，Ar2為苯基且Ar3為雜芳基(例如選自上文表2A中的雜芳基)。在一些實(shí)施例中，雜芳基和苯基視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R2為式(B)的式(IIt)化合物 其中
R19為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基；且R20為F、Cl、Br或CN。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R2為式(C)的式(IIt)化合物 其中G選自由以下基團(tuán)所組成的群組C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)、CR25R26、O、S、S(O)和S(O)2，其中R25和R26獨(dú)立為H或C1-8烷基；且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或雜芳基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，其中R2為式(C)且G選自由C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)或CR25R26所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、鹵素和羥基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，其中R2為式(C)且G選自由C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)或CR25R26所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的苯基C1-5?；1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、鹵素和羥基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，其中R2為式(C)且G選自由C(O)、C(O)NR25、C(O)O、OC(O)、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、OC(S)和CR25R26所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的雜芳基C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。在一些實(shí)施例中，R24選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為吡啶基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R25和R26獨(dú)立為H或C1-2烷基的化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，其中R2為式(C)且G選自由O、S、S(O)或S(O)2所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，其中R2為式(C)且G選自由O、S、S(O)或S(O)2所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的苯基C1-5?；1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIt)化合物，其中R2為式(C)且G選自由O、S、S(O)或S(O)2所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的雜芳基C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。在一些實(shí)施例中，R24選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為吡啶基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R1為H的化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R2為式(C)基團(tuán)的化合物
其中G為-NHC(O)-、-NH-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)-或鍵；且R24為H、各自視情況被1至2個(gè)選自由C1-4烷氧基和C1-7烷基所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或雜芳基。
在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組 和 本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R2為式(C)的化合物 其中G為-CR25R26C(O)-、-C(O)-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)NR25-、-CR25R26-，或鍵，其中R25和R26各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；且R24為H、各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基和硝基，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、雜芳基和苯基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)基和苯基。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-CR25R26C(O)R24。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-C(O)R24。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-C(O)NR25R24。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-R24(即-G-為鍵)。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-C(O)OR24。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-C(S)NR25R24。
在一些實(shí)施例中，式(C)為-CR25R26R24。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中所述C3-7環(huán)烷基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基、C1-7烷基、羧基、C2-8二烷基氨基和鹵素所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)R24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)R24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、雜芳基或雜環(huán)基H、C1-4烷氧基、C1-7烷基、氨基、羧基、鹵素、雜芳基、羥基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基和苯氧基視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-C(O)R24或R24，且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-5?；2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-CH2R24或-R24，且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基或雜芳基C1-5酰基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基和羥基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-S(O)2R24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中為-S(O)2R24且R24為C1-8烷基或雜芳基，且所述雜芳基視情況被1至5個(gè)C1-7烷基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-CH2(O)R24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-CH2C(O)R24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氰基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基和苯基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-CH2C(O)NHR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；被?、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R2為-CH2C(O)NHR24且其中R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的苯基C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4鹵烷基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中D為N-R2的化合物，且其由式(IIv)表示 其中式(IIv)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，R2為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、芳基或雜芳基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基。在一些實(shí)施例中，R2為吡啶基。在一些實(shí)施例中，R2為2-吡啶基。
在一些實(shí)施例中，R2選自由CH2CH2C(CH3)3、CH2CH2CH(CH3)2和CH2(CH2)4CH3所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3和CH2(CH2)3CH3。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2OCH2CH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2OCH(CH3)2、CH2OCH2CH(CH3)2、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2OH、CH2CH2OH和CH2CH2CH2OH。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH2SCH3、CH2SCH2CH3、CH2SCH2CH2CH3、CH2SCH(CH3)2、CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2SCH2CH3、CH2CH2SCH2CH2CH3、CH2CH2SCH(CH3)2、CH2CH2SCH2(CH2)2CH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)CH2CH3、CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2S(O)CH(CH3)2、CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)CH3、CH2CH2S(O)CH2CH3、CH2CH2S(O)CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)CH(CH3)2、CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3、CH2S(O)2CH3、CH2S(O)2CH2CH3、CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2S(O)2CH(CH3)2、CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3、CH2CH2S(O)2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3、CH2CH2S(O)2CH(CH3)2和CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3。在一些實(shí)施例中，R2為CH2-環(huán)丙基。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組CH2OCH2-環(huán)丙基、CH2OCH2-環(huán)丁基、CH2OCH2-環(huán)戊基、CH2OCH2-環(huán)己基、CH2OCH2CH2-環(huán)丙基、CH2OCH2CH2-環(huán)丁基、CH2OCH2CH2-環(huán)戊基、CH2OCH2CH2-環(huán)己基、CH2CH2OCH2-環(huán)丙基、CH2CH2OCH2-環(huán)丁基、CH2CH2OCH2-環(huán)戊基、CH2CH2OCH2-環(huán)己基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)丙基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)丁基、CH2CH2OCH2CH2-環(huán)戊基和CH2CH2OCH2CH2-環(huán)己基。在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組1，2，4-噁二唑-3-基1，2，4-噁二唑-5-基1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-三唑-5-基和1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-甲基-1，2，4-三唑-5-基、3-乙基-1，2，4-三唑-5-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、3-乙基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基和5-乙基-1，2，4-三唑-1-基。
在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIv)且R2為在環(huán)中包含5個(gè)原子的雜芳基，且選自表2A所示基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，R2為視情況被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的5-元雜芳基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基。
在一些實(shí)施例中，R2為選自如表2B至表2G所示基團(tuán)的雜環(huán)基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIv)化合物，且R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3獨(dú)立為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基或雜芳基H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基。在一些實(shí)施例中，Ar2為在芳香環(huán)上包含5個(gè)原子的雜芳基且選自表3所示基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，Ar2為雜芳基且Ar3為苯基。在一些實(shí)施例中，Ar2為苯基且Ar3為雜芳基(例如選自上文表2A或表4的雜芳基)。在一些實(shí)施例中，雜芳基和所述苯基視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氰基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中D為N-R2的化合物。在一些實(shí)施例中，R2為式(B)
其中R19為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基；且R20為F、Cl、Br或CN。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R2為式(C)的式(IIv)化合物 其中G選自由以下基團(tuán)所組成的群組C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26和S(O)2，其中R25和R26獨(dú)立為H或C1-8烷基，且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或雜芳基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIv)化合物，其中R2為式(C)且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基C1-5?；1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。
在一些實(shí)施例中，基團(tuán)-G-R24選自由以下基團(tuán)所組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、C(O)C(CH3)3、C(O)CH2C(CH3)3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、C(CH3)3、CH2(CH2)3CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH3)CH2CH3、C(O)NH(CH2CH3)2、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2、CO2CH2(CH2)2CH3、CO2C(CH3)3、CO2CH(CH3)CH2CH3、CO2CH2CH(CH3)2、CO2CH2(CH2)3CH3、CO2CH(CH3)CH2CH2CH3、CO2CH2CH(CH3)CH2CH3、CO2CH2CH2CH(CH3)2和CO2CH2C(CH3)3。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIv)化合物，其中R2為式(C)且R24為視情況被l至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的苯基C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、鹵素和羥基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(IIv)化合物，其中R2為式(C)且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的雜芳基C1-5?；1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、鹵素和羥基。在一些實(shí)施例中，R24選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R24為吡啶基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中R25和R26獨(dú)立為H或C1-2烷基化合物。
在一些實(shí)施例中，A和B都為-CH2CH2-、D為NR2、E為CH、 為單鍵且K為單鍵；所述實(shí)施例可由如下所示的式(IIx)表示 其中式(IIx)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIx)且Q為O(即氧原子)或NH。
在一些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物為式(IIx)其中R2為式(C)；所述實(shí)施例可由如下所示的式(IIy)表示
其中式(IIy)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，G為C(O)、C(O)NR25、C(O)O、C(S)、C(S)NR25、C(S)O、CR25R26或S(O)2。在一些實(shí)施例中，G為C(O)且可由如下所示的式(IIz)表示 其中式(IIz)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中，G為C(O)O且可由如下所示的式(IIIa)表示 其中式(IIIa)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIz)或(IIIa)且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基或雜芳基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基。
在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIz)或(IIIa)且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基。
在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIz)或(IIIa)且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的苯基C1-5酰基、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基。在一些實(shí)施例中，苯基被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基和鹵素。在一些實(shí)施例中，苯基被1至4個(gè)選自由C1-4烷基磺?；1-4鹵烷基磺?；望u素所組成的群組的取代基取代。
在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIz)或(IIIa)且R24為視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的雜芳基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基。在一些實(shí)施例中，雜芳基被1至4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基和鹵素。在一些實(shí)施例中，雜芳基被1至4個(gè)選自由C1-4烷基磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；望u素所組成的群組的取代基取代。在一些實(shí)施例中，雜芳基為例如上文表2A所示的5-元雜芳基。在一些實(shí)施例中，雜芳基為例如上文表4所示的6-元雜芳基。在一些實(shí)施例中，雜芳基選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，雜芳基為吡啶基。
在一些實(shí)施例中，R24為1-甲基-1H-咪唑-4-基或2，4-二甲基-噻唑-5-基。
在一些實(shí)施例中，化合物為式(IIy)、(IIx)或(IIIa)且Q為NR4、O、S、S(O)或S(O)2。在其它實(shí)施例中，Q為NH或O。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基的化合物；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-6芳基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；Ⅳ然?、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為芳基的化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為雜芳基的化合物。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基的化合物
其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4鹵烷基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-4?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16，和R17各自獨(dú)立選自由C1-8烷基和鹵素所組成的群組。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為苯基的化合物。在一些實(shí)施例中，苯基視情況被R13取代。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5酰基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和磺酰胺基。
在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(O)2NHCH3、S(O)2NHCH2CH3、S(O)2NHCH2CH2CH3、S(O)2NHCH(CH3)2、S(O)2NHCH2(CH2)2CH3和S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3。
在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組S(O)CH3、S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3、S(O)CH(CH3)CH2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、S(O)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組氨基、芳基磺?；Ⅳ然?、氰基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷硫基。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組苯磺?；h(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。在一些實(shí)施例中，R13選自由雜環(huán)基、雜芳基、C4-7酮基-環(huán)烷基、苯氧基和苯基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-酮基-1λ4-硫代嗎啉-4-基、1，1-二酮基-1λ6-硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-酮基-2-硫基-噻唑烷-5-基。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、雜環(huán)基、羥基和苯基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-4烷基磺?；鵆1-4烷氧基、羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基和苯基。在一些實(shí)施例中，C1-4烷基磺?；浑s芳基取代。在一些實(shí)施例中，雜芳基選自由以下基團(tuán)所組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基磺?；?、雜芳基、苯氧基或苯基C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基和羥基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、C1-8烷基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基所組成的群組的取代基取代的芳基磺?；?、雜芳基、苯氧基或苯基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為苯基的化合物。在一些實(shí)施例中，苯基視情況被R13取代。在一些實(shí)施例中，R13為式(A)基團(tuán)
其中“p”和“r”獨(dú)立為0、1、2或3；且R18為H、C1-5酰基、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、雜芳基、或苯基，且其中雜芳基或苯基可視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基所組成的群組的取代基取代。在一些實(shí)施例中，p＝0且r＝0。在一些實(shí)施例中，R18為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的雜芳基或苯基C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基。在一些實(shí)施例中，雜芳基選自由以下基團(tuán)所組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些實(shí)施例中，p＝0且r＝1。在一些實(shí)施例中，R18為羰-C1-6-烷氧基或羧基。在一些實(shí)施例中，p＝2且r＝1。在一些實(shí)施例中，R18為H、C1-5?；駽1-8烷基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為苯基的化合物。在一些實(shí)施例中，Ar1為視情況被R14、R15、R16和R17取代的苯基。在一些實(shí)施例中，R14、R15、R16和R17獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵烷氧基和C1-4鹵烷基。在一些實(shí)施例中，R14、R15、R16和R17為鹵素。在另一實(shí)施例中，所述鹵素為氟原子。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為苯基且R13在苯基對位上被取代；所述實(shí)施例可由如下所示的式(IIIc)表示 其中式(IIIc)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為苯基且兩個(gè)相鄰的R14、R15、R16和R17和與它們連接的原子一起形成與苯基稠合的5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中5、6、或7元基團(tuán)視情況被鹵素取代。在一些實(shí)施例中，苯基和兩個(gè)相鄰的R14、R15、R16和R17基團(tuán)形成如表5所示的5、6或7元稠環(huán)烷基表5 其中“a”為1、2或3以產(chǎn)生與所述苯基稠合的5、6或7元環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基與苯基之間共用兩個(gè)環(huán)碳原子。在一些實(shí)施例中，1、2或3個(gè)碳原子被選自(非限制性)O、S和N的雜原子置換，其中N被H或C1-4烷基取代。在一些實(shí)施例中，所述兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與苯基形成5元雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，5元雜環(huán)基與苯基一起為2，3-二氫-苯并呋喃-5-基或苯并[1，3]間二氧雜戊烯-5-基。在一些實(shí)施例中，所述兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與苯基形成6元雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，6元雜環(huán)基與苯基一起為2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-6-基或2，3-二氫-苯并[1，4]二氧己環(huán)-2-基。在一些實(shí)施例中，所述兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與苯基形成7元雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，7元雜環(huán)基與苯基一起為3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜卓-7-基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基和磺酰胺基，且其中C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15和R16各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和雜環(huán)基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7環(huán)烷氧基、雜芳基、羥基、苯基和膦酰氧基；且R14、R15和R16各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和雜環(huán)基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7環(huán)烷氧基、雜芳基、羥基、苯基和膦酰氧基；且R14、R15和R16各自獨(dú)立選自由C1-8烷基和鹵素所組成的群組。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于如下所示的式(IIId)化合物 其中式(IIId)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于如下所示的式(IIId-1)和(IIId-2)化合物
其中式(IIId-1)和(IIId-2)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為雜芳基的化合物。在一些實(shí)施例中，雜芳基視情況被R13取代。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5?；1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；1-4烷硫基、羧酰胺基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和磺酰胺基。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH2CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH2CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH2CH3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、CH2(CH2)2CH3、CH2(CH2)3CH3、CH2(CH2)4CH3、CH2(CH2)5CH3、C(O)NHCH3、C(O)NHCH2CH3、C(O)NHCH2CH2CH3、C(O)NHCH(CH3)2、C(O)NHCH2(CH2)2CH3、CCH、S(O)2NHCH3、S(O)2NHCH2CH3、S(O)2NHCH2CH2CH3、S(O)2NHCH(CH3)2、S(O)2NHCH2(CH2)2CH3和S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3。
在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組S(O)CH3、S(O)CH2CH3、S(O)CH2CH2CH3、S(O)CH(CH3)2、S(O)CH2(CH2)2CH3、S(O)CH(CH3)CH2CH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、S(O)2CH(CH3)2、S(O)2CH2(CH2)2CH3、S(O)2CH(CH3)CH2CH3、SCH3、SCH2CH3、SCH2CH2CH3、SCH(CH3)2和SCH2(CH2)2CH3。
在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組氨基、芳基磺?；Ⅳ然⑶杌?、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和C1-4鹵烷硫基。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組苯磺酰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、Cl、F、Br、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CF3、CHF2、CH2CF3、SCF3、SCHF2和SCH2CF3。在一些實(shí)施例中，R13選自由雜環(huán)基、雜芳基、C4-7酮基-環(huán)烷基、苯氧基和苯基所組成的群組。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-酮基-1λ4-硫代嗎啉-4-基、1，1-二酮基-1λ6-硫代嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-甲基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基、3-甲基-4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基、3-乙基-2，5-二酮基-咪唑烷-4-基、3-乙基-2，4-二酮基-噻唑烷-5-基和3-乙基-4-酮基-2-二酮基-噻唑烷-5-基。在一些實(shí)施例中，R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、雜環(huán)基、羥基和苯基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-4烷基磺?；鵆1-4烷氧基、羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基和苯基。在一些實(shí)施例中，C1-4烷基磺?；浑s芳基取代。在一些實(shí)施例中，雜芳基選自由以下基團(tuán)所組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基磺酰基、雜芳基、苯氧基或苯基C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、羧酰胺基、羧基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基和羥基。在一些實(shí)施例中，R13為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、C1-4烷基、氰基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基所組成的群組的取代基取代的芳基磺酰基、雜芳基、苯氧基或苯基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為雜芳基的化合物。在一些實(shí)施例中，雜芳基視情況被R13取代。在一些實(shí)施例中，R13為式(A)
其中“p”和“r”獨(dú)立為0、1、2或3；且R18為H、C1-5?；?、C2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、雜芳基、或苯基，且其中雜芳基或苯基可視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基所組成的群組的取代基取代。在一些實(shí)施例中，p＝0且r＝0。在一些實(shí)施例中，R18為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的雜芳基或苯基C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2.8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基。在一些實(shí)施例中，雜芳基選自由以下基團(tuán)所組成的群組1H-咪唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-4-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、咪唑-1-基、噁唑-5-基、噁唑-2-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-2-基、1，3-二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基和[1，2，3]噻二唑-4-基。在一些實(shí)施例中，p＝0且r＝1。在一些實(shí)施例中，R16為羰-C1-6-烷氧基或羧基。在一些實(shí)施例中，p＝2且r＝1。在一些實(shí)施例中，R18為H、C1-5?；駽1-8烷基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為雜芳基的化合物。在一些實(shí)施例中，Ar1為視情況被R14、R15、R16和R17取代的雜芳基。在一些實(shí)施例中，R14-R17獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5?；?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、C1-4鹵烷氧基和C1-4鹵烷基。在一些實(shí)施例中，R14、R15、R16和R17為鹵素。在另一實(shí)施例中，所述鹵素為氟。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中Ar1為雜芳基的化合物。在一些實(shí)施例中，雜芳基視情況被R14、R15、R16和R17取代，其中兩個(gè)相鄰的R14、R15、R16和R17與和它們連接的原子一起形成與雜芳基稠合的5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中5、6或7元基團(tuán)視情況被鹵素取代。在一些實(shí)施例中，所述兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成與雜芳基稠合的5元雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，所述兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成與雜芳基稠合的6元雜環(huán)基。在一些實(shí)施例中，所述兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成與雜芳基稠合的7元雜環(huán)基。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R3和R4獨(dú)立為H或CH3。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中M和J都為N(即氮原子)且T為CR5。在一些實(shí)施例中，Z和U都為C(即碳原子)；所述實(shí)施例可由如下所示的式(IIIe)表示
其中式(IIIe)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中V為鍵；所述實(shí)施例由如下所示的式(IIIg)表示 其中式(IIIg)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中W為N。本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中X為CR9且Y為CR10。在一些實(shí)施例中，V為鍵且由式(IIIi)表示 其中式(IIIi)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中W為N(即氮原子)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中X為N且Y為CR10的化合物。在另一實(shí)施例中，V為鍵且由式(IIIk)表示
其中式(IIIk)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中W為N(即氮原子)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中X為CR9且Y為N。在一些實(shí)施例中，V為鍵且由式(IIIm)表示 其中式(IIIm)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中W為N(即氮原子)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中X和Y都為N。在一些實(shí)施例中，V為鍵且由式(IIIo)表示 其中式(IIIo)中的各變數(shù)具有本文、上文和下文所述的含義。在一些實(shí)施例中W為N(即氮原子)。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(H7)化合物
其中A為-CH2-或-CH2CH2-；B為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；E為CH； 為單鍵；D為N-R2；K為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或鍵；Q為O、S、S(O)、S(O)2、NH；R5為H、CH3或N(CH3)2；R10為H或CH3；R2為-CR25R26C(O)R24、-C(O)R24、-C(O)NR25R24、-R24、-C(O)OR24、-C(S)NR25R24或-CR25R26R24，其中R24為視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基；且R25和R26各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；且Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基和磺酰胺基，且其中C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-4二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(H7)化合物A和B都為-CH2CH2-；E為CH； 為單鍵。
D為N-R2；K為鍵；Q為O或NH；R5和R10都為H；R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-7二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和苯氧基；且Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基和磺酰胺基，且其中C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代，且R14、R15、R16，和R17各自獨(dú)立選自由C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素所組成的群組。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于式(H7)化合物A和B都為-CH2CH2-；E為CH； 為單鍵。
D為N-R2；K為鍵；Q為O或NH；R5和R10都為H；R2為-C(O)OR24其中R24為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基；Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基、3-吡啶基或2-吡啶基，其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立為CH3或F。
在一些實(shí)施例中，R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基和正戊氧基羰基。
在一些實(shí)施例中，R11選自由以下基團(tuán)所組成的群組氨磺酰基[即-S(O)2NH2]；乙酰基氨磺?；鵞即-S(O)2NHC(O)CH3]；丙?；被酋；鵞即-S(O)2NHC(O)CH2CH3]；丁?；被酋；鵞即-S(O)2NHC(O)CH2CH2CH3]；戊?；被酋；鵞即-S(O)NHC(O)CH2CH2CH3]；甲磺?；鵞即-S(O)2CH3]；乙磺酰基[即-S(O)2CH2CH3]；
丙-1-磺酰基[即-S(O)2CH2CH2CH3]；羥甲基(即-CH2OH)；2-羥乙基(即-CH2CH2OH)；3-羥丙基(即-CH2CH2CH2OH)；4-羥基-丁基(即-CH2CH2CH2CH2OH)；膦酰氧基甲基[即-CH2OP(O)(OH)2]；2-膦酰氧基-乙基[即-CH2CH2OP(O)(OH)2]；3-膦酰氧基-丙基[即-CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]；及4-膦酰氧基-丁基[即-CH2CH2CH2CH2OP(O)(OH)2]；發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)可將各種稠合芳香環(huán)用于本發(fā)明。所述稠環(huán)系統(tǒng)由式(I)以及本文所揭示的其它式中的變數(shù)G、F、J、U、W、V、X、Y和Z所標(biāo)明的環(huán)表示。在一些實(shí)施例中，所述稠環(huán)為其中兩個(gè)環(huán)原子(即U和Z)被兩個(gè)環(huán)相互共用的6-6稠環(huán)。在一些實(shí)施例中，所述稠環(huán)為其中兩個(gè)環(huán)原子(即U和Z)被兩個(gè)環(huán)相互共用的6-5稠環(huán)。本發(fā)明代表性稠環(huán)包括(但不限于)下表6中所揭示。
表6









本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中M、J、X和W都為N，T為CR5；Y為CR10；V為鍵且Z和U都為C。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中M、J、X和W都為N；T為CR5，其中R5為-H、-CH3或-N(CH3)2；Y為CR10；其中R10為-H或-CH3；V為鍵且Z和U都為C。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中M、J、X和W都為N，T為C-H；Y為C-H；V為鍵且Z和U都為C。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中，化合物不是下文表7中說明的一種或一種以上化合物。
表7 本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、C3-7環(huán)烷基和C1-4鹵烷基。
在一些實(shí)施例中，R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立為H或C1-8烷基。
在一些實(shí)施例中，R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立為H或CH3。
在一些實(shí)施例中，R5為H。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于化合物，其中R11和R12獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-8烷基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基和C1-4鹵烷基。在一些實(shí)施例中，R11和R12獨(dú)立為H或C1-8烷基。
在一些實(shí)施例中，R11和R12獨(dú)立為H或C11烷基。
在一些實(shí)施例中，R11和R12獨(dú)立為H或CH3。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括如下所示的表A、B、C、D、E、F、G、I、J和K所說明的化合物。表A




















表B

表C




表D


表E

表F


表G

表I

表J

表K




因此，例如式(I)和其相關(guān)式的本發(fā)明化合物涵蓋其所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物尤其是水合物。
制備本發(fā)明化合物的一般方法可以根據(jù)多種合成處理容易地制備本發(fā)明的新穎化合物，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將熟悉所有上述方法。本發(fā)明化合物的特定制備方法包括(但不限于)下文所述的流程。
流程1 可將合適的親核物質(zhì)用于從雙環(huán)雜環(huán)上置換氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯。所述轉(zhuǎn)化可在例如熱加熱和微波加熱的條件范圍下進(jìn)行或可以經(jīng)或不經(jīng)加入其它例如酸、堿或過渡金屬鹽等的試劑來催化(流程1)。
可以通過例如用溴或通過用N-溴丁二酰亞胺進(jìn)行基團(tuán)溴化反應(yīng)直接鹵化母雜環(huán)或通過用例如(但不限于)POCl3、PCl5或其一些組合的氯化劑處理將羥基化合物(當(dāng)M＝N和或J ＝N時(shí)可以酰胺形式存在)轉(zhuǎn)化成氯化物來最便利的制備雙環(huán)雜環(huán)鹵化物。
流程2 許多雙環(huán)雜環(huán)可以通過使用文獻(xiàn)所述或所采用的方法來制備。例如，表6中結(jié)構(gòu)H7的吡唑并嘧啶可以如下制備(流程3)。
流程3 隨后用POCl3處理并如上文所述用氨基或醇鹽親核試劑進(jìn)行親核置換可產(chǎn)生實(shí)施例中之一的本發(fā)明化合物。
流程4
類似方法可用于其它6，5稠合系統(tǒng)(流程4)，其中氨基羧酰胺衍生物可用其它小碳片段來縮合。實(shí)例H11(Bull Chem Soc.Jap.(1979)52，208)、H12、H13(Leibigs Am.Chim(1979)，10，1534)、H15(Indian J.Chem，Sec B.(1994)，33B，436)、H49、H50和H51(Bioorg Med ChemLett，(2002)，12，2133)所示類型的化合物可各通過所述一般過程，分別通過從經(jīng)保護(hù)吡唑、異噁唑、噻唑和噻吩開始并用小分子量羧酸、醛或用三乙基原甲酸酯或乙酸酐加熱環(huán)化來制備(流程4)。
其它含嘧啶環(huán)的6，5稠合雜環(huán)(例如H6、H8、H9、H10(參看WO9749706)、H12、H14、H46、H47和H48)也可通過類似合成途徑從合適的酰胺基胺物質(zhì)制備。然而，在一些情況中將5-元環(huán)稠合至已形成的6-元環(huán)上比反之更容易。例如，實(shí)例H8和H9的化合物可以自通常的中間物物質(zhì)形成(流程5)。
流程5 在一些所述情況中，在完成環(huán)環(huán)化反應(yīng)前用合適的親核組份置換氯化物基團(tuán)可能更有用。
流程6 可將類似方法用于合成吡啶基2，3-稠合雜環(huán)。例如，可以通過與合適丙二酸酯28衍生物縮合(Heterocyclic communications，(2000)，6463)流程6自氨基-5-元雜環(huán)來制備例如H22的雜環(huán)或如流程6b自醛式取代N-芳基吡唑形成區(qū)域異構(gòu)吡唑并[4，3-c]吡啶。可以通過類似方法制備例如H21、H27和H28的雜環(huán)。可以通過WO9635689和WO 01087892分別所述的方法制備例如H25和H26的雜環(huán)(流程6)。
流程6b 如與稠合嘧啶基系列反應(yīng)，有時(shí)更謹(jǐn)慎的使5-元環(huán)第二個(gè)形成來制備稠合雜環(huán)?？梢杂赏ㄓ弥虚g物制備例如雜環(huán)H23(WO 01053263)和H24(WO 9808847)(流程7)。

此外，可將例如l.Med Chem，(2003)，46，4702所述替代縮合法用于制備吡啶基呋喃如果將硫醇代替醇用作起點(diǎn)，那么可將相同方法用于合成WO 9847903中也描述過的H30。
流程8 此外，可將相同的酮中間物用于制備類似的肟，其可通過用例如多磷酸的合適酸催化劑處理或通過使用酸催化劑并在Dean-Star條件下加熱分別環(huán)化成吡啶基異噁唑(H27)和吡啶基異噻唑(H28)(流程9)。
流程9 在尤其其中將5-元環(huán)稠合至3-吡啶基環(huán)的6，5-稠合系統(tǒng)的一些實(shí)例中，有必要活化環(huán)系統(tǒng)使其對親核試劑更具反應(yīng)性，例如通過將吡啶基氮氧化成N-氧化物(例如Acta.Pol.Pharm.(1984)，41，601)形成合適的中間物來形成雜環(huán)H38和H39(流程10)。
或者，可通過增強(qiáng)相對于氮的4-位置上的親核反應(yīng)來有利地使用一些實(shí)例中所述氮位置，例如可以通過親核反應(yīng)，接著環(huán)化反應(yīng)來制備H41(J.Mol Structure，(1987)，158，99)，或可以通過與羥胺縮合接著環(huán)化反應(yīng)來制備H42，這是一種由吡啶環(huán)位置中存在的氮增強(qiáng)的方法(流程11)。
流程11 這與上文所述的若干方法組合，可制備大量的6，5-稠合雙環(huán)模板。在各情況中，所述模板用來將合適基團(tuán)Ar1和中心位置周圍的Q-K-(EBDA)定向于正確方向來使生物活性最大化。所述合適基團(tuán)也可用相同方式排列于6，6-稠合雙環(huán)核周圍。實(shí)際上，可以根據(jù)類似于制備6，5-稠合嘧啶所采用的方法從縮合芳基氨基羧酰胺衍生物來制備6，6-稠合嘧啶，即所述嘧啶環(huán)可第二個(gè)形成。
以所述方式可以由合適經(jīng)取代苯基或雜環(huán)基環(huán)來制備H1(參看Tetrahedron(2000)，56，5499；J.Am.Chem.Soc.(2002)，124.1594)、H2(WO 0202549)，H3(WO 980820)，H4和H5(Montash fur Chemie，(1978)109，527)。
流程12 在另一實(shí)施例中，所述嘧啶環(huán)可以是芳基Ar1與其連接的雙環(huán)組份，其中所述環(huán)系統(tǒng)可以由合適氨基吡啶基芳基酮中間物(其中M或T＝N)制備，這是一個(gè)通過由(例如)還原前體酮的肟所形成的氨基部分親核置換合適離去基R的分子內(nèi)環(huán)化過程形成嘧啶環(huán)的過程。氯化所得類脲中間物并接著還原產(chǎn)生所要的環(huán)系統(tǒng)(J.Heterocyclic Chem，(1989)26105)(流程13)。
流程13 其中一個(gè)6-元環(huán)是2-嘧啶基環(huán)的6，6-稠合物質(zhì)，其也可以通過將合適結(jié)構(gòu)單元稠合至存在的氨基取代苯基或雜環(huán)基上，例如流程14 在所述方式中可制備H16(Yakugaku Zasshi(1987)107，123)、H17(WO 02040480)、H18、H19和H20(WO 9835967)型的雜環(huán)基模板。上述方法的變體中，關(guān)鍵的Ar1基可視情況在合成的后階段，經(jīng)所屬領(lǐng)域已熟知的過渡金屬催化雙芳基偶合法引入(流程15)。已報(bào)道雙環(huán)雜環(huán)的其它過渡金屬介導(dǎo)的N芳基化，例如Tetrahedron Lett.，44，2003，3359-3362所述，其中在乙酸銅(II)、分子篩和堿存在下在溫和條件下使用芳基硼酸完成芳基化，所述堿優(yōu)選為菲咯啉。除所述報(bào)道外，已研究雜環(huán)官能基的其它有效環(huán)外N-H芳基化。最通常使用的方法基于鈀、鎳或銅催化劑及芳基鹵化物或芳基磺酸酯。
流程15 文獻(xiàn)(Bioorganic Medicinal Chemistry Lett.12，2002，2133-2136)已描述3-芳基吡唑并[4，3-d]嘧啶，H51型。用硫代亞氨逐乙酸酯氫溴酸鹽在回流吡啶中處理N-烷基吡唑(74)產(chǎn)生中等產(chǎn)率的中間物吡唑并嘧啶酮(75)(流程16)。
流程16 此外，經(jīng)流程1和流程20所述的標(biāo)準(zhǔn)鹵化作用、親核取代工序獲得保留所述雙環(huán)核的類似目標(biāo)。在一些實(shí)施例中，可將所述雜原子之一并入6:5環(huán)連接點(diǎn)，所述實(shí)例包括表6中的雜環(huán)核H51-54、H61-63、H70-84和H110-113。
流程17 所屬領(lǐng)域已熟知H53型的3-芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶且其可自流程17所述的芳基乙腈獲得?？山?jīng)各種所述的合成法作用向中間物酮腈(78、79、80)的轉(zhuǎn)化。可以通過在例如乙醇或異丙醇的醇溶劑中加熱肼HCl來實(shí)現(xiàn)將所有中間物環(huán)化成氨基吡唑。可在回流二噁烷或THF中使用各種β-酮酯構(gòu)造第二6元環(huán)產(chǎn)生82型吡唑并[1，5-a]嘧啶酮，其經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)鹵化親核置換工序進(jìn)一步加工。在替代實(shí)施例中，可以通過流程18所述的合成流程合成3-芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶(Scheme 18)核，其中Ar1經(jīng)關(guān)鍵過渡金屬催化劑介導(dǎo)的根岸(Negishi)或鈴木(Suzuki)型偶合引入。在此時(shí)也可顯著提及的是，也可由7-氯稠合雙環(huán)經(jīng)N-溴丁二酰亞胺直接溴化制備7-氯-3-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶(87)(例如參看J.Med.Chem，1976，第19卷，No.4，512)。
流程18 在環(huán)的連接位置含有雜原子的本發(fā)明的其它優(yōu)選核支架(core scaffolds)包括以下流程18b所述的吡唑并[1，5-a]三嗪及吡唑并[1，2-a]嘧啶。此外，可將類似有機(jī)化學(xué)法用于將6元環(huán)稠合至吡唑或吡咯核。4-芳基-3-氨基吡唑與乙基亞氨逐乙酸酯產(chǎn)生中間物脒的反應(yīng)是構(gòu)建吡唑并[1，5-a]三嗪91的關(guān)鍵步驟，所述中間物與碳酸二乙酯在乙醇鈉存在下產(chǎn)生6:5三嗪酮，其可接著經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)氯化、親核置換步驟產(chǎn)生本發(fā)明的Rup-3選擇性胰島素分泌促進(jìn)劑(參看J.Med.Chem.2000，43，3，449)?；蛘?，可以通過由三取代吡咯與乙酰乙酸乙酯在回流二噁烷中反應(yīng)產(chǎn)生吡唑并[作，2-a]嘧啶(參看WO/9835967)(流程18b)。
流程18b 可經(jīng)流程19a所述的方法獲得本發(fā)明的吡唑并[2，3-d]嘧啶衍生物(J.Med.Chem，1997，40，1749-1754)?？梢杂肗BS的1-13等價(jià)物在催化苯甲酰過氧化物存在下容易的將Knoevenagel衍生丙二腈衍生物溴化。與Ar1NH2的后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生氨基吡咯中間物(97)。環(huán)化，接著水解腈和磷酸介導(dǎo)的環(huán)化作用是經(jīng)證明的用于合成嘧啶環(huán)的合成法。
流程19a 可采用例如例如流程19b所述的5-炔基-4-苯胺嘧啶的Heck介導(dǎo)環(huán)化作用的選擇性合成途徑。
流程19b 可視情況使用微波合成來促進(jìn)迅速進(jìn)入許多本發(fā)明化合物(流程20)。Personal Chemistry的Smith合成儀是市售聚焦部位加熱工具，它為執(zhí)行流程中的所述的堿催化取代反應(yīng)提供安全和更均一的條件。所述轉(zhuǎn)化(其中Q＝NR4)所采用的堿包括例如三乙胺的叔胺、休尼格(Hunig)堿(意即二異丙基-乙胺)、N-甲基嗎啉等。或者，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可采用堿金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如LiHCO3、NaHCO3、KHCO3等)。其中Q＝N，可采用惰性低碳烷基醇溶劑(例如MeOH、EtOH、i-PrOH、n-BuOH等)或其中Q＝O，可使用例如四氫呋喃、1，4-二噁烷等的醚溶劑。為達(dá)成例如104和105的典型實(shí)例的反應(yīng)時(shí)間可為約300s至約3000s的范圍，且當(dāng)采用習(xí)知熱方法時(shí)(其中Q＝O)為約20min至約48h。
流程20 如流程21所述，使用類似的過渡金屬催化偶合來獲得通式107-111的分子(流程21)，其中中間體106的“Ar1”取代基(鹵素＝Br、I)經(jīng)改性以產(chǎn)生類似烷基氨基取代基(即NRaRb，其中Ra和Rb如本文所述各自獨(dú)立為H、C1-6烷基或經(jīng)取代C1-6烷基，或Ra和Rb與氮形成雜環(huán))。或者通過Buchwald所述的將CuI催化法用于C-O形成(文獻(xiàn)參看S.L.Buchwald；OrganicLett.，2002，4，6，973-976)，通過在110℃下歷時(shí)18h使用(例如)10mol％CuI、20mol％1，10-菲咯啉、2當(dāng)量Cs2CO3(流程21d)，在基質(zhì)中進(jìn)行Ar1碘取代，連接原子可以是氧原子。從鹵素中間體106將其它重要有機(jī)金屬轉(zhuǎn)化成本發(fā)明活性類似物包括眾所周知的通過“鈴木偶合反應(yīng)”鈀催化偶合合適取代芳基硼酸來引入芳基或雜芳基[Ar4](流程21e)。
鈴木偶合表示廣泛用于聯(lián)芳基化合物的方法，所述方法已大規(guī)模應(yīng)用。不幸的是，長時(shí)間內(nèi)此反應(yīng)限于將芳基溴化物、芳基碘化物或缺電子芳基氯化物用作原料。因此，使用便宜且容易獲得的芳基氯化物制備所要聯(lián)芳基化合物的一般方法不可得。然而在近兩年中，研究了一些用于芳基氯化物鈴木偶合的新方法。所述方法可有效合成聯(lián)芳基，與原料的取代類型和電子性質(zhì)無關(guān)。研究組Fu，Buchwald，Guram，Beller以及Trudell和Nolan所研究的定理在“鈴木交聯(lián)偶合現(xiàn)代法”中是突出的所述長期期待的一般合成法使用芳基氯化物。Groger，Harald，Journal filer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)(2000)，342(4)，334-339?；蛘呖墒褂闷渌饘俅呋D(zhuǎn)換引入其它官能基，例如在微波照射條件下使用氰化鋅(II)獲得通式108化合物的氰化作用或已有充分文獻(xiàn)記載的Pd催化“邵納蓋西拉(Sonogashira)反應(yīng)”(流程21c)來引入炔末端。最近已描述邵納蓋西拉偶合使用適當(dāng)反應(yīng)條件在完全不存在鈀催化劑下制備幾乎定量產(chǎn)量的所要產(chǎn)物(文獻(xiàn)參看″First Examples of Transition-Metal FreeSonogashira-Type Couplings″Leadbeater，Nicholas E.；Marco，Maria；Tominack，Bonnie J，Organic Letters(2003)，5(21)，3919-3922，以及transition-metal-free Sonogashira-type couplingreactions in water，Appukkuttan，Prasad；Dehaen，Wim；Van der Eycken，Erik，European Journal ofOrganic Chemistry(2003)，(24)，4713-4716)。
流程21 一特定實(shí)施例為當(dāng)“Ar1”上的鹵素位于苯基環(huán)對位時(shí)。在本發(fā)明另一特定實(shí)施例中，鹵素為三取代吡啶部分(中間體113)3位置上的氯。流程22描述了取代所述鹵素的有機(jī)轉(zhuǎn)化金屬催化法。
本發(fā)明化合物的特定取代為其中D＝NCOORc，其中Rc為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基且各自可進(jìn)一步被取代。此類型的氨基甲酸酯可直接由流程20和21所述的D＝NH的中間體制備。在特定反應(yīng)中，在進(jìn)一步化學(xué)改性核的過程中使用合適氮保護(hù)基團(tuán)(例如tBoc、Cbz、Moz、Alloc、Fmoc等)是必要的。可以使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)試劑實(shí)現(xiàn)(其可包括在選自甲醇、乙醇、叔丁醇、THF、1，4-二噁烷等的醇或醚溶劑系統(tǒng)中的TFA、無機(jī)酸、鈀/氫氣等)去達(dá)成保護(hù)。靶分子含有2個(gè)保護(hù)基的情況中，可采用正交保護(hù)法。因此可接著改性去保護(hù)仲胺(D＝NH)。
流程22 流程23和24和25說明所述化學(xué)方法，其中可以在堿(例如可為諸如TEA、DIEA等的叔胺堿)存在下在惰性溶劑系統(tǒng)中以適當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)生氨基甲酸酯、脲或酰胺。
如流程23所述，可以通過在具有或不具有堿的惰性溶劑中使用RcOCO-鹵化物(其中R如上文所述，且鹵化物為氯、溴或碘，尤其有用的是氯)的脲烷反應(yīng)獲得脲烷116。合適的堿包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、叔胺(例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶劑包括低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如苯、甲苯等)或極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)。反應(yīng)溫度在約-20℃至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至100℃。
流程23 如流程24所示，酸去保護(hù)117所得的胺中間體可以被官能化為表示成物質(zhì)118的酰胺。將氨基甲酸酯117先與二噁烷或TFA中的4N HCl在二氯甲烷中反應(yīng)，并且接著用脫水縮合劑使其與羧酸(RdCO2H，如流程24所用；Rd為Ar2，或C1-6-亞烷基-Ar2；Ar2/3可以被取代或未被取代并且具有本文所述的定義)在具有或不具有堿的惰性溶劑中進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)生本發(fā)明的酰胺118。所述脫水縮合劑包括二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1，3-二異丙基碳化二亞胺)(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-鏻(PyBroP)、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)-鏻(BOP)、六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)或1-環(huán)己基-3-甲基聚苯乙烯-碳化二亞胺。堿包括叔胺(例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺等)。惰性溶劑包括低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、腈溶劑(例如乙腈等)、酰胺溶劑(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)和其混合物。視情況而言，可將1-羥基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羥基-7-氮苯并三唑(HOAT)用作反應(yīng)劑。反應(yīng)溫度在約-20℃至50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至40℃。
流程24
或者，可以通過在惰性溶劑中使用酸鹵化物(例如RdCOCl)和堿進(jìn)行酰胺反應(yīng)獲得本發(fā)明的酰胺118。堿包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、叔胺(例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶劑包括低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、芳香溶劑(苯、甲苯、吡啶等)和其混合物。反應(yīng)溫度在約-20℃至50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至40℃。
流程24也說明，可將酰胺118與還原劑在惰性溶劑中反應(yīng)產(chǎn)生本發(fā)明的胺119。還原劑包括堿金屬鋁氫化物(例如氫化鋁鋰等)、堿金屬硼氫化物(例如硼氫化鋰等)、堿金屬三烷氧基鋁氫化物(例如氫化三-叔丁氧基鋁鋰等)、二烷基鋁氫化物(例如氫化二異丁基鋁等)、硼烷、二烷基硼烷(例如二異戊基硼烷等)、堿金屬三烷基硼氫化物(例如鋰三乙基硼氫化物等)。惰性溶劑包括醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如甲苯等)和其混合物。反應(yīng)溫度在約-78℃至200℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約50℃至120℃。
或者，本發(fā)明的胺119可通過在具有或不具有酸的惰性溶劑中用酸去保護(hù)的仲胺中間體與醛(RdCHO)和還原劑的還原胺化反應(yīng)獲得。還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼烷-吡啶絡(luò)合物等。惰性溶劑包括低碳烷基醇溶劑(例如甲醇、乙醇等)、低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如苯、甲苯等)和其混合物。酸包括無機(jī)酸(例如氫氯酸、硫酸等)或有機(jī)酸(例如乙酸等)。反應(yīng)溫度為約-20℃至120℃的范圍，優(yōu)選為約0℃至100℃。此外，此反應(yīng)可視情況在微波條件下進(jìn)行。
在另一方法中，可將酸去保護(hù)117的中間體胺產(chǎn)物直接與烷基化劑在堿存在下在惰性溶劑中烷基化提供胺119，所述烷基化劑例如為Rd-鹵化物(其中Rd為被取代或未被取代的C1-6烷基、或被取代或未被取代的C1-6烷基-Ar，且鹵化物為氯、溴和碘)。所述堿包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)、堿金屬醇鹽(例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等)、烷基鋰(例如叔丁基鋰、正丁基鋰等)。惰性溶劑包括醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如苯、甲苯等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)和其混合物。反應(yīng)溫度在約-20℃至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至100℃。
流程24也顯示在惰性溶劑中的堿存在下以烷基-鹵化物(其中鹵化物為氯、溴和碘)烷基化由118表示的脲中的氮制備本發(fā)明其它化合物。堿包括堿金屬氫化物(例如氫化鈉、氫化鉀等)、堿金屬醇鹽(例如叔丁基醇鉀、叔丁基醇鈉等)、烷基鋰(例如叔丁基鋰、正丁基鋰等)。惰性溶劑包括醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如苯、甲苯等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺等)和其混合物。反應(yīng)溫度在約-20℃至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至100℃。
此外如流程25所述，可由去保護(hù)通用中間體120并且使胺(意即D＝NH)與各種異氰酸酯(RaNCO，其中Ra具有本文所述的定義)在具有或不具有堿的惰性溶劑中反應(yīng)獲得脲121。合適的堿包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、叔胺(例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑等)。惰性溶劑包括低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如苯、甲苯等)或極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)。反應(yīng)溫度在約-20℃至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至100℃。
流程25 此外如流程25b所述，可由去保護(hù)通用中間體120并且使胺(意即D＝NH)與各種硫代異氰酸酯(RaNCS，其中Ra具有本文所述的定義)在具有或不具有堿的惰性溶劑中反應(yīng)獲得硫脲122。合適的堿包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、叔胺(例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑等)。惰性溶劑包括低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、芳香溶劑(例如苯、甲苯等)或極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)。反應(yīng)溫度在約-20℃至120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至100℃。
流程26 流程26說明本發(fā)明的對烷基砜(124)的合成，其中R10-R13具有與本文所述相同的定義，其中W＝選自表6[H1-H116]的雜環(huán)。制備所述砜的通用方法包括在強(qiáng)酸催化劑存在下使用芳基磺酰基鹵化物或芳基磺酸氧化硫化物或磺?；枷銦N(一般文獻(xiàn)參看the OrganicChemistry of Sulfur，Oae S.，Ed.；Plenum PressNew York，1977)。至芳香烴124的最佳轉(zhuǎn)化以趁熱使用DMSO中5mol％(CuOTf)2PhH和10mol％N，N′-二甲基乙二胺通過Wang等人的方法達(dá)成(文獻(xiàn)參看Wang Z.；Baskin J.M.，Org.Lett.，2002，4，25，4423-4425)，其中鹵素優(yōu)選為碘。在一些實(shí)施例中，R10和R13各自獨(dú)立為H、鹵素或C1-6烷基；R11和R12都為H；鹵素＝Br、I。
流程27描述3，5-噁二唑變體的合成法。將酰胺肟126與4-羥基哌啶、CNBr衍生的128用氯化鋅(II)催化偶合，酸處理后產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元129，接著將它用于流程1和20所述的反應(yīng)順序。
流程27
在本發(fā)明較佳實(shí)施例中，可將磺酰胺基引入Ar的間位或者對位。這可以通過經(jīng)得起檢驗(yàn)的多步合成操作，包括使氨與磺酰氯反應(yīng)(流程28A)來達(dá)成，或者可以通過使磺酸鹽與例如羥胺-O-磺酸或雙-(2，2，2-三氯乙基)-偶氮二羧酸酯的親電子氮源反應(yīng)獲得磺酰胺。優(yōu)選的3-甲氧基-3-噁丙烷-1-亞磺酸酯可通過單獨(dú)烷化用作亞磺酸酯供體部分并且可接著經(jīng)β-消去反應(yīng)移除。所得亞磺酸酯與親電子氮源反應(yīng)產(chǎn)生本發(fā)明的第一磺酰胺類似物。所述中間體可以視情況進(jìn)一步被改性成為例如由通式132所示的酰胺。所述類型的?；酋０房梢酝ㄟ^使用酸鹵化物或酐(例如RgCOCl或(RgCO)2O)和堿在惰性溶劑中的的酰胺化反應(yīng)獲得(流程28C)堿包括堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、叔胺(例如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等)或芳香胺(例如吡啶、咪唑、聚-(4-乙烯基吡啶)等)。惰性溶劑包括低碳鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、芳香溶劑(苯、甲苯、吡啶等)和其混合物。反應(yīng)溫度在約-20℃至50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約0℃至40℃。
流程28 在合成一些本發(fā)明化合物期間可能需要各種官能基的保護(hù)基團(tuán)。因此，適于廣泛合成轉(zhuǎn)換的代表性保護(hù)基團(tuán)揭示于Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，1999，其揭示內(nèi)容以引用的方式完全并入本文中。
本發(fā)明也包含非對映異構(gòu)體以及光學(xué)異構(gòu)體，例如包括外消旋混合物以及個(gè)別對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體的混合物，這是特定式(I)化合物結(jié)構(gòu)不對稱性的結(jié)果。通過應(yīng)用所屬領(lǐng)域從業(yè)人員熟知的各種方法可實(shí)現(xiàn)個(gè)別異構(gòu)體的分離或個(gè)別異構(gòu)體的選擇性合成。本文所揭示的化合物可以不對稱(例如具有一個(gè)或一個(gè)以上立構(gòu)中心)。除非另有說明，否則是指例如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體。含有非對稱取代碳原子的本發(fā)明化合物可以通過光學(xué)活性或外消旋形式分離。如何由光學(xué)活性原料制備光學(xué)活性形式的方法在所屬領(lǐng)域是已知的，例如通過光學(xué)解析外消旋混合物或通過立體選擇性合成法。石蠟、C＝N雙鍵、二取代環(huán)烷基(即1，4-環(huán)己基)等的許多幾何異構(gòu)體也存在于本文所述的化合物中，并且本發(fā)明預(yù)期所有所述穩(wěn)定異構(gòu)體。已描述本發(fā)明化合物的順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，并且它們可以作為異構(gòu)體混合物或作為獨(dú)立異構(gòu)體形式分離。
預(yù)防和/或治療的適應(yīng)癥和方法除本文揭示的本發(fā)明化合物的前述有益用途之外，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療其它疾病。這些疾病非限制性地包括下列實(shí)例。
II型糖尿病最顯著的病理是靶組織處的胰島素信號削弱(“胰島素抗性”)和胰腺的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞不能響應(yīng)高血糖信號分泌出適當(dāng)程度的胰島素。目前治療后者的療法包括β細(xì)胞ATP敏感性鉀離子通道抑制劑以用于激發(fā)內(nèi)源性胰島素儲備釋放，或投用外源性胰島素。這兩者都不能實(shí)現(xiàn)血糖水平準(zhǔn)確正?；覂烧叨紟碚T發(fā)低血糖的危險(xiǎn)。由于這些原因，研發(fā)在葡萄糖依賴行為中起作用的藥物，即葡萄糖信號增效劑引起人們強(qiáng)烈興趣。以這種方式發(fā)揮作用的生理學(xué)發(fā)信系統(tǒng)已經(jīng)過充分表征且包括腸道肽GLP1、GIP和PACAP。這些激素經(jīng)由其同源G-蛋白偶合受體起作用來刺激胰腺β細(xì)胞中產(chǎn)生cAMP。所增加的cAMP看來似乎并未導(dǎo)致在空腹或餐前階段期間刺激胰島素釋放。然而，一系列cAMP信號生化靶，包括ATP-敏感性鉀離子通道、電壓敏感性鉀離子通道和胞外分泌機(jī)制(exocytotic machinery)的經(jīng)修飾以使得響應(yīng)于餐后葡萄糖刺激的胰島素分泌明顯增強(qiáng)。據(jù)此，新穎的具有類似功能的激動(dòng)劑β細(xì)胞GPCR(包括RUP3)也可能刺激內(nèi)源性胰島素的釋放并因此促進(jìn)II型糖尿病中血糖量正常。
也確定(例如)因GIP1刺激所增加的cAMP會促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制β細(xì)胞死亡且因此改善小島團(tuán)塊(islet mass)。我們預(yù)期在β細(xì)胞團(tuán)塊上的正面效果對胰島素產(chǎn)生不足的II型糖尿病和不當(dāng)自體免疫響應(yīng)破壞β細(xì)胞的I型糖尿病都有益。
一些包括RUP3的β細(xì)胞GPCR也存在于下丘腦中，其中它們調(diào)節(jié)饑餓感、飽腹感、減少食物攝取、控制或減少體重和能量消耗。因此，鑒于所述β細(xì)胞GPCR在下丘腦線路中的功能，這些受體的激動(dòng)劑或反向激動(dòng)劑會減輕饑餓感、提升飽腹感從而調(diào)節(jié)體重。
也已充分確定代謝性疾病對其它生理系統(tǒng)施加負(fù)面影響。因此，通常有多種病狀共同發(fā)生(例如I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖癥或“X綜合癥”中的心血管病)或明顯發(fā)生繼發(fā)于糖尿病的繼發(fā)性疾病(例如腎病、外周神經(jīng)病)。因此我們預(yù)期有效治療糖尿病癥狀將有益于所述內(nèi)連性病狀。
在本發(fā)明一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥、1型糖尿病、2型糖尿病、特發(fā)性1型糖尿病(1b型)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早發(fā)性2型糖尿病(EOD)、青年性非典型糖尿病(YOAD)、年青的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病、妊娠期糖尿病、冠心病、缺血性中風(fēng)、血管手術(shù)后血管再狹窄、外周血管疾病、間歇性跛行、心肌梗死(例如壞死和凋亡)、血脂異常、餐后脂血癥、糖耐量受損(IGT)癥狀、空腹血糖值受損癥狀、代謝性酸中毒、酮癥、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周動(dòng)脈病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、慢性腎衰竭、糖尿病性神經(jīng)病變、代謝綜合癥、X綜合癥、經(jīng)前綜合癥、冠心病、心絞痛、血栓癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、暫時(shí)性腦缺血、中風(fēng)、血管再狹窄、高血糖癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、胰島素抗性、葡萄糖代謝不良、糖耐量受損癥狀、空腹血糖值受損癥狀、肥胖癥、勃起功能障礙、皮膚和結(jié)締組織病癥、足病和潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)皮功能異常和血管順從性受損。
本發(fā)明一方面關(guān)于治療個(gè)體代謝相關(guān)病癥的方法，其包含向需要所述治療的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為II型糖尿病。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高血糖癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高甘油三脂血癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為血脂異常。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為X綜合癥。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。
本發(fā)明一方面關(guān)于減少個(gè)體食物攝取的方法，其包含向需要減少所述食物攝取的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。
本發(fā)明一方面關(guān)于誘發(fā)個(gè)體飽腹感的方法，其包含向需要其的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。
本發(fā)明一方面關(guān)于控制或減少個(gè)體體重增加的方法，其包含向需要所述治療個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。
本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于其中人類體重指數(shù)為約18.5至約45的方法。在一些實(shí)施例中，人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，人類體重指數(shù)為約35至45。
本發(fā)明一方面關(guān)于調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物接觸。在一些實(shí)施例中，所述化合物為激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，所述化合物為反向激動(dòng)劑。在一些實(shí)施例中，所述化合物為拮抗劑。在一些實(shí)施例中，對RUP3受體的調(diào)節(jié)是治療代謝相關(guān)病癥和其并發(fā)癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常或X綜合癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為II型糖尿病。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高血糖癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為高甘油三脂血癥。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為血脂異常。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為X綜合癥。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中對RUP3受體的調(diào)節(jié)是減少個(gè)體食物攝取。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約18.5至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約35至約45。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中對RUP3受體的調(diào)節(jié)是誘發(fā)個(gè)體飽腹感。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約18.5至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約35至約45。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與本發(fā)明化合物接觸，其中對RUP3受體的調(diào)節(jié)是控制或減少個(gè)體體重增加。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約18.5至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約35至約45。
本發(fā)明一方面關(guān)于本文所述的化合物制造用于治療代謝相關(guān)病癥的藥物的用途。在一些實(shí)施例中，所述代謝相關(guān)病癥為II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。
本發(fā)明一方面關(guān)于本文所述化合物制造用于減少個(gè)體食物攝取的藥物的用途。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約18.5至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約35至約45。
本發(fā)明一方面關(guān)于本文所述化合物制造用于減少個(gè)體飽腹感的藥物的用途。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約18.5至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約35至約45。
本發(fā)明一方面關(guān)于本文所述化合物制造用于控制或減少個(gè)體體重增加的藥物的用途。在一些實(shí)施例中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中所述哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約18.5至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約25至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約30至約45。在一些實(shí)施例中，所述人類體重指數(shù)為約35至約45。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的本文所述化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法治療人體或動(dòng)物體代謝相關(guān)病癥的本文所述化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法減少人體或動(dòng)物體食物攝取的本文所述化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法誘發(fā)人體或動(dòng)物體飽腹感的本文所述化合物。
本發(fā)明一方面關(guān)于用于通過療法控制或減少人體或動(dòng)物體體重增加的本文所述化合物。
醫(yī)藥組合物本發(fā)明的另一方面關(guān)于醫(yī)藥組合物，其包一種或一種以上本發(fā)明化合物，及一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明一些實(shí)施例關(guān)于醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明的一些實(shí)施例包括一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含使根據(jù)本文揭示的任何化合物實(shí)施例的至少一種化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑摻合。
可以通過任何合適方法制備調(diào)配物，通常通過將活性化合物與液體或細(xì)分散固體載劑或與其兩者均勻混合來制備，若需要，則接著將所要混合物制成所要形狀。
可以將傳統(tǒng)賦形劑用于錠劑和膠囊用于口服投藥，例如粘合劑、填充劑、可接受的濕潤劑、壓片潤滑劑和崩解劑。用于口服投藥的液體制劑可以是溶液、乳液、水性或油狀懸浮液和糖漿的形式。或者，口服制劑可以是在使用前可用水或其它合適液體媒劑再生的干粉形式?？上蛞后w制劑中加入其它添加劑，例如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括可食用油)、防腐劑和調(diào)味劑和著色劑?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明化合物溶解于合適液體媒劑并且將溶液過濾殺菌然后填充并密封合適的管瓶或安瓿中來制備非經(jīng)腸劑型。這僅是所屬領(lǐng)域用于制備劑型的許多合適方法中的一些實(shí)例。
可以用所屬領(lǐng)域已知的技術(shù)將本發(fā)明化合物調(diào)配成醫(yī)藥組合物。所屬領(lǐng)域已知除那些上文提及外的合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑；例如參看Remington，The Science and Practice ofPharmacy，20th Edition，2000，Lippincott Williams & Wilkins，(編輯Gennaro，A.R.，等人)。
雖然本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療時(shí)有可能會以粗化學(xué)品或純化學(xué)品形式交替投用，但優(yōu)選為使所述化合物或活性成份以進(jìn)一步包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥調(diào)配物或組合物形式提供。
因此本發(fā)明進(jìn)一步提供醫(yī)藥調(diào)配物，其包含本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物連同其一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和/或預(yù)防成份。所述載劑必須在與所述調(diào)配物其它成份相容的意義上是“可接受的”且對其受者不具有過度毒性。
醫(yī)藥調(diào)配物包括那些適于口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或非經(jīng)腸(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))的投藥形式或適于經(jīng)吸入、吹入或皮膚貼(transdermal patch)投藥的形式。皮膚貼通過給出以有效方式吸收并且使藥物降解最小化的藥物來將藥物以受控速率分布。通常，皮膚貼包含不可滲透的墊層，單獨(dú)壓敏粘合劑和具有釋放襯墊的可移除保護(hù)層。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)技工需要將了解并理解適于制造所要有效的皮膚貼的技術(shù)。
本發(fā)明的化合物連同習(xí)知輔劑、載劑或稀釋劑因此可制成醫(yī)藥調(diào)配物和其單位劑量的形式，且所述形式可以固體物形式采用，例如錠劑或填充膠囊；或以液體形式采用，例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或填充有相同物質(zhì)的膠囊，全部形式用于口服；以栓劑形式用于直腸投藥；或以無菌注射溶液形式用于非經(jīng)腸(包括皮下)使用。所述醫(yī)藥組合物和其單位劑型可包含習(xí)知比例的習(xí)知成份，具有或不具有額外活性化合物或要素，且所述單位劑型可含有與所要采用的預(yù)計(jì)每日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m當(dāng)有效劑量的活性成份。
用于口服投藥的醫(yī)藥組合物可例如為錠劑、膠囊、懸浮液或液體的形式。所述醫(yī)藥組合物優(yōu)選制成含有特定量活性成份的劑量單位。所述劑量單位的實(shí)例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒劑或懸浮液，偕同以下物質(zhì)例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉的習(xí)知添加劑；例如結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠的粘合劑；例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基纖維素鈉的崩解劑；及例如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑。所述活性成份也可以組合物形式注射投用，其中可使用例如鹽水、右旋糖或水作為合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明化合物或溶劑化物或其生理功能衍生物可用作醫(yī)藥組合物，尤其可用作RUP3受體調(diào)節(jié)劑的活性成份。術(shù)語“活性成份”定義在“醫(yī)藥組合物”范圍內(nèi)并且應(yīng)意謂提供主要藥理作用的醫(yī)藥組合物的組份，相反地，一般將認(rèn)為“非活性成份”不提供藥物益處。
本發(fā)明化合物的使用劑量可在寬范圍內(nèi)變化且如常規(guī)及醫(yī)生所知，其應(yīng)根據(jù)每個(gè)個(gè)體情況的個(gè)別癥狀來調(diào)整。所述劑量取決于(例如)待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的癥狀、所采用的化合物或所治療或預(yù)防的疾病是急性的或慢性的，或除本發(fā)明化合物外是否投用其它活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括(但不限于)約0.001mg至約5000mg、約0.001至約2500mg、約0.001至約1000mg、0.001至約500mg、0.001mg至約250mg、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg和約0.001mg至約25mg。一天當(dāng)中可投用多次劑量，尤其是認(rèn)為需要相對大量藥物時(shí)，例如2、3或4次劑量。視個(gè)人習(xí)慣而定且若患者的醫(yī)生或監(jiān)護(hù)者認(rèn)為適當(dāng)，有必要增加或減少本文所述劑量。
治療所需的活性成份、或其活性鹽或衍生物量不僅隨著所選特定鹽而且隨著投用途徑、所治療癥狀的性質(zhì)和患者的年齡和癥狀變化，巡診醫(yī)生或臨床醫(yī)生將作出最終判斷。一般而言，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員了解如何從通常為動(dòng)物模型的模型系統(tǒng)中所得活體內(nèi)數(shù)據(jù)外推出其它模型(例如人類)。通常動(dòng)物模型包括(但不限于)下文實(shí)例5所述的嚙齒動(dòng)物糖尿病模型(以及例如Reed和Scribner在Diabetes，Obesity and Metabolism，1，1999，75-86中報(bào)道過的所屬領(lǐng)域已知的其它動(dòng)物模型)。一些情況中，這些外推僅僅基于各動(dòng)物模型相較于另一個(gè)動(dòng)物模型(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類)的體重，然而更常見的是這些外推不是簡單基于體重而且結(jié)合了多種因素。代表性因素包括(但不限于)患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療狀況，疾病的嚴(yán)重程度，投藥途徑，藥理學(xué)考慮因素，例如所采用特定化合物的活性、功效、藥物動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)概況，是否利用了藥物傳送系統(tǒng)，所治療或預(yù)防的疾病是急性或慢性的或除式(I)化合物外是否還投用其它活性化合物且用作藥物組合的部分。根據(jù)上文列舉的多種因素選擇以本發(fā)明的化合物和/或組合物治療疾病癥狀的劑量服法。因此所采用的實(shí)際劑量服法可變化較大且因此可偏離優(yōu)選劑量服法，并且所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到這些典型范圍之外的劑量和劑量服法可經(jīng)測試且適當(dāng)時(shí)可用于本發(fā)明的方法中。
所要?jiǎng)┝靠煞奖愕匾詥蝿┝炕蚍蛛x劑量在適當(dāng)?shù)拈g隔下投用，例如每天二、三、四或更多的分劑量投用。所述分劑量又可進(jìn)一步分成例如許多離散松散間隔投藥。尤其是認(rèn)為適宜投用相對大劑量時(shí)，可將每日劑量分成例如2、3或4份的若干部分投藥。如果適當(dāng)，視個(gè)人習(xí)慣而定有必要增加或減少所示的每日劑量。
本發(fā)明的化合物可以廣泛不同的口服或非經(jīng)腸劑型投用。對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯然下列劑型可包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組份。
為了從本發(fā)明的化合物制備醫(yī)藥組合物，醫(yī)藥學(xué)上可接受的合適載劑可選擇為固體、液體或兩者的混合物。固態(tài)制劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、藥包、栓劑和分散性顆粒。固體載劑可為一種或一種以上物質(zhì)，它們也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包膠材料。
在散劑中，載劑是與細(xì)分散活性組份混合的細(xì)分散固體。
在錠劑中，將活性組份與具有必要粘合能力的載劑以適當(dāng)比例混合且壓縮成作要的形狀和尺寸。
所述散劑和錠劑可含有不同百分比的活性化合物。散劑或錠劑中的典型量可含有0.5％至約90％的活性化合物；然而技術(shù)人員將了解有必要為這個(gè)范圍以外的量。散劑和錠劑的合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。術(shù)語“制劑”意欲包括活性化合物與包膠材料形成的調(diào)配物，其中所述包膠材料作為提供膠囊的載劑，所述膠囊中具有或不具有載劑的活性組份被載劑所包圍因此所述載劑與活性組份結(jié)合。類似地，包括藥包和口含劑。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、藥包和含片可用作適于口服投藥的固體形式。
對制備栓劑而言，首先將例如脂肪酸甘油酯類摻合物的低熔點(diǎn)蠟或可可油熔融且在攪拌下使所述活性組份均勻分散于其中。接著將所述熔融均質(zhì)混合物倒入具有方便尺寸的模具中，使其冷卻且加以固化。
適于陰道投藥的調(diào)配物可以陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫體或噴霧的形式提供，它們除含有活性成份外還有所屬領(lǐng)域已知的適當(dāng)載劑。
液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。舉例而言，可將非經(jīng)腸注射液制劑調(diào)配成聚乙二醇水溶液中的溶液?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用合適分散劑或增濕劑和懸浮劑來調(diào)配注射制劑，例如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液。無菌注射制劑也可以是無毒非經(jīng)腸容許的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液?？山邮苊絼┖腿軇┲锌刹捎玫氖撬⒘指袷?Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，習(xí)知采用無菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)油、包括合成性甘油單酯或甘油二酯。此外，例如油酸的脂肪酸類可用于制備注射劑。
本發(fā)明化合物可因此調(diào)配成用于非經(jīng)腸投藥(例如通過注射，如快速濃注或連續(xù)輸注)并可以單位劑型存在于添加過防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射管、少量灌輸或多劑量容器中。所述醫(yī)藥組合物可例如采取油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的調(diào)配劑(formulatory agent)。或者，所述活性成份可為由無菌固體無菌分離或從溶液凍干所獲得的粉末形式，以供在使用前用例如無菌無熱原水的合適媒劑構(gòu)成。
適于口服使用的水溶液可通過使活性組份溶解于水中且按需要加入合適的著色劑、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。
適于口服使用的水性懸浮液可通過使細(xì)分散活性組份分散于具有粘性材料的水中來制備，所述材料例如為天然或合成膠類、樹脂類、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知懸浮劑類。
也包括在即將使用前轉(zhuǎn)化成用于口服投藥的液態(tài)制劑的固態(tài)制劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除活性組份外所述制劑還可含有著色劑、香料、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
對局部投藥至表皮而言，可將本發(fā)明的化合物調(diào)配成軟膏、乳劑或洗劑，或調(diào)配成皮膚貼。
舉例而言，可在加入適當(dāng)增稠劑和/或膠凝劑時(shí)以水性或油性基質(zhì)調(diào)配軟膏和乳劑?？梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)調(diào)配洗劑，而且洗劑一般也含有一種或一種以上乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適于在口中局部投藥的調(diào)配物包括含片，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的調(diào)味基質(zhì)中包含活性成份；錠劑，其在例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中包含活性組份；及漱口藥，其在適當(dāng)液體載劑中包含活性成份。
可由習(xí)知方式直接向鼻腔施用溶液或懸浮液，例如用滴管、吸管或噴淋器(spray)。所述調(diào)配物可以單劑或多劑形式提供。在使用滴管或吸管的后者情況下，可通過向患者投用適當(dāng)預(yù)定量的溶液或懸浮液來實(shí)現(xiàn)。在噴淋器的情況下，可例如利用計(jì)量霧化噴淋泵來實(shí)現(xiàn)。
向呼吸道投藥也可利用氣霧劑調(diào)配物來實(shí)現(xiàn)，其中所述活性成份由具有適當(dāng)推進(jìn)劑的加壓包裝中提供。如果以氣霧劑形式(例如以鼻腔氣霧劑形式或通過吸入)投用式(I)化合物或包含它們的醫(yī)藥組合物，那么可例如使用噴淋器、噴霧器(nebulizer)、泵式噴霧器、定量吸入器或干粉吸入器來進(jìn)行投藥。以氣霧劑形式投用式(I)化合物的醫(yī)藥形式可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來制備。舉例而言，就其制備可采用式(I)化合物在水、水/乙醇混合物或適當(dāng)鹽水溶液中的溶液或分散液，在其中使用常規(guī)添加劑(例如為芐醇)或其它適當(dāng)防腐劑、用于增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、增溶劑、分散劑和其它，且(若適當(dāng))可使用例如包括二氧化碳、如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷的CFC等的常規(guī)推進(jìn)劑。所述氣霧劑也可便利地含有表面活性劑，如卵磷脂?？墒褂枚块y來控制藥物劑量。
欲向呼吸道投用的調(diào)配物(包括鼻內(nèi)調(diào)配物)中，所述化合物一般應(yīng)具有例如約10微米或更小的小粒徑?？捎伤鶎兕I(lǐng)域已知的例如為微粉化的方式獲得所述粒徑。當(dāng)需要時(shí)，可采用適于持續(xù)釋放活性成份的調(diào)配物。
或者所述活性成份可以干粉形式提供，例如化合物在適當(dāng)粉末基質(zhì)中形成的粉末混合物形式，所述粉末基質(zhì)例如為乳糖、淀粉、例如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的淀粉衍生物。所述粉末載劑將在鼻腔內(nèi)方便地形成凝膠。所述粉末組合物可以單位劑型存在，例如以(如)明膠的膠囊或藥罐或薄膜包裝形式，從其中可利用吸入器來投用所述散劑。
所述醫(yī)藥制劑優(yōu)選為單位劑型。所述形式中，所述制劑再分為含有適當(dāng)量活性組份的單位劑量。所述單位劑型可為包裝制劑，所述包裝含有分散量的制劑，例如包裝錠劑、膠囊和管瓶或安瓿中的散劑。同樣，所述單位劑型可以是膠囊、錠劑、藥包或含片自身，或者其可以是包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任何所述劑型。
用于口服投藥的錠劑或膠囊和用于靜脈內(nèi)投藥的液體是優(yōu)選的組合物。
本發(fā)明化合物可視情況以醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，包括由醫(yī)藥學(xué)上可接受的非毒性酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制成的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。代表性酸包括(但不限于)乙酸、苯磺酸、芐酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半葡萄糖二酸、硝酸、乙二酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、乙二酸、對甲苯磺酸等，例如Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)所列出的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其以引用的方式全部并入本文中。
酸加成鹽可以化合物合成的直接產(chǎn)物形式獲得?；蛘?，游離堿可以溶解于含有適當(dāng)酸的合適溶劑中，并且所述鹽通過蒸發(fā)溶劑或?qū)Ⅺ}或另將鹽與溶劑分離獲得?？梢允褂檬炀毤脊ひ阎姆椒ㄊ贡景l(fā)明化合物與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑形成溶劑化物。
可將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成“前體藥物”。術(shù)語“前體藥物”是指被所屬領(lǐng)域已知的特定化學(xué)基團(tuán)改性的化合物，并且當(dāng)投用于個(gè)體時(shí)所述基團(tuán)經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生母體化合物。因此可以把前體藥物看成含有一個(gè)或一個(gè)以上專用無毒性保護(hù)基團(tuán)的本發(fā)明化合物，所述無毒保護(hù)基團(tuán)用于以瞬變方式來改變或消除化合物的特性。就一般方面而言，“前體藥物”法用于促進(jìn)口服吸收。T.Higuchi和V.Stella，”Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″A.C.S.SymposiumSeries第14卷；和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供了徹底的討論，它們都以引用的方式全部并入本文中。
本發(fā)明的一些實(shí)施例包括一種制備用于“組合療法”的醫(yī)藥組合物的方法，其包含使根據(jù)本文揭示的任何化合物實(shí)施例的至少一種化合物與至少一種本文所述的已知醫(yī)藥試劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑摻合。
在一些實(shí)施例中所述醫(yī)藥試劑選自由以下物質(zhì)所組成的群組阿樸脂蛋白-B分泌物/微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動(dòng)劑、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(例如西布曲明(sibutramine))、類交感神經(jīng)作用劑、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑、多巴胺(dopamine)激動(dòng)劑(例如溴隱亭(bromocriptine))、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑[例如SR141716N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素受體激動(dòng)劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(tetrahydrolipstatin，意即Orlistat))、食欲抑制劑(例如蛙皮素(bombesin)激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、增食因子(orexin)受體拮抗劑、尾加壓素(urocortin)結(jié)合蛋白拮抗劑、類胰高血糖素肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTM)、人類豚鼠相關(guān)蛋白(agouti-related proteins)(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)介素U受體激動(dòng)劑、產(chǎn)生去甲腎上腺素的食欲抑制劑(例如苯丁胺、氯苯咪吲哚(mazindol)等)、厭食劑(例如丁氨苯丙酮)等。在另一實(shí)施例中，所述藥劑選自由奧利司他、西布曲明、溴隱亭、麻黃素、瘦素和偽麻黃堿所組成的群組。
在一些實(shí)施例中，所述醫(yī)藥試劑選自由以下物質(zhì)所組成的群組磺酰脲、格列奈類(meglitinides)、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(意即PPAR-γ)激動(dòng)劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降低膽固醇的藥物(例如貝特類(fibrates)，包括非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、吉非貝齊(gemfbrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)等；膽汁酸螯合劑，包括消膽胺(cholestyramine)、降膽寧(colestipol)等；和煙酸)、抗血小板劑(例如阿司匹林(aspirin)和二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂聯(lián)素(adiponectin)。
應(yīng)注意當(dāng)RUP3受體調(diào)節(jié)劑用作醫(yī)藥組合物的活性成份時(shí)，其不預(yù)期僅用于人類，而是也用于其它非人類哺乳動(dòng)物。實(shí)際上，在動(dòng)物健康監(jiān)護(hù)托管領(lǐng)域的新進(jìn)展中，已經(jīng)考慮將例如RUP3受體調(diào)節(jié)劑的活性試劑用于治療家畜(例如貓和狗)肥胖癥，并將RUP3受體調(diào)節(jié)劑用于無明顯疾病或病癥的其它家畜(例如食用型動(dòng)物，例如牛、雞、魚等)。所屬領(lǐng)域技術(shù)普通人員將容易的了解所述化合物的所述用途。
組合治療-預(yù)防和治療在本發(fā)明的文中，如本文所述的化合物或其醫(yī)藥組合物可用于調(diào)節(jié)RUP3受體調(diào)節(jié)的本文所述疾病、癥狀和/或病癥的活性。調(diào)節(jié)RUP3受體調(diào)節(jié)的疾病活性的實(shí)例包括預(yù)防或治療代謝相關(guān)病癥，例如(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和X綜合癥。調(diào)節(jié)RUP3受體調(diào)節(jié)的疾病活性的其它實(shí)例包括通過減少食物攝取、誘發(fā)飽腹感(意即飽脹的感覺)、控制體重增加、減少體重和/或影響新陳代謝來預(yù)防或治療肥胖癥和/或超重以使得受者減少體重和/或保持體重。
雖然本發(fā)明化合物作為唯一活性醫(yī)藥試劑投用(意即單一療法)，但是它們也可以與其它醫(yī)藥試劑組合(意即組合療法)用于治療本文所述疾病/癥狀/病癥。因此，本發(fā)明另一方面包括預(yù)防和/或治療代謝相關(guān)病癥或體重相關(guān)病癥(例如肥胖癥)的方法，包含向需要所述預(yù)防和/或治療的個(gè)體投與治療有效劑量的本發(fā)明化合物(例如式(I))與一種或一種以上如本文所述的其它醫(yī)藥試劑。
可以與本發(fā)明化合物組合使用的合適醫(yī)藥試劑包括抗肥胖劑，例如阿樸脂蛋白-B分泌物/微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動(dòng)劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動(dòng)劑、血清素和正腎上腺素再吸收抑制劑(例如西布曲明)、類交感神經(jīng)作用劑、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱亭(bromocriptine))、促黑素細(xì)胞激素受體類似物、大麻素1受體拮抗劑[例如SR141716N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺]、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白)、瘦素類似物、瘦素受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(tetrahydrolipstatin，意即Orlistat))、食欲抑制劑(例如蛙皮素(bombesin)激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺素劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、增食因子受體拮抗劑、尾加壓素結(jié)合蛋白拮抗劑、類胰高血糖素肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如Tarrytown，NY andProcter & Gamble Company，Cincinnati，OH的Regeneron Pharmaceuticals，Inc.出售的AxokineTM)、人類豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、葛瑞林受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑、神經(jīng)介素U受體激動(dòng)劑、產(chǎn)生去甲腎上腺素的食欲抑制劑(例如苯丁胺、氯苯咪吲哚等)、厭食劑(例如丁氨苯丙酮)。
包括上文所述試劑的其它抗肥胖劑是普通熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者所熟知的，或者普通熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者根據(jù)本揭示內(nèi)容將容易地了解。
在一些實(shí)施例中，所述抗肥胖劑選自由奧利司他、西布曲明、溴隱亭、麻黃素、瘦素和偽麻黃堿所組成的群組。在另一實(shí)施例中，將本發(fā)明化合物及組合療法與鍛煉和/或合理飲食結(jié)合投用。
應(yīng)了解本發(fā)明化合物與其它抗肥胖劑、食欲抑制劑、厭食劑及相關(guān)試劑的組合療法的范疇不限于上文所列出者，而且原則上包括與用于治療超重和肥胖個(gè)體的任何醫(yī)藥試劑或醫(yī)藥組合物的任何組合。
除抗肥胖劑外，可用于與本發(fā)明化合物組合的其它合適醫(yī)藥試劑包括用于治療代謝相關(guān)病癥和/或其伴隨疾病的試劑，該等疾病例如(但不限于)充血性心力衰竭、I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、X綜合癥、視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病。預(yù)防或治療一種或一種以上本文所列出的疾病包括使用一種或一種以上所屬領(lǐng)域已知的醫(yī)藥試劑，屬于(但不限于)以下提及的藥物磺酰脲、格列奈類、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(意即PPAR-γ)激動(dòng)劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降低膽固醇的藥物(例如貝特類，包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯等；膽汁酸螯合劑，包括消膽胺、降膽寧等；和煙酸)、抗血小板劑(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括克羅匹多、噻氯匹定等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂聯(lián)素等。根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明化合物可用于與屬于上文所列藥物類型中的一種或一種以上的醫(yī)藥試劑組合。
應(yīng)了解本發(fā)明化合物與其它醫(yī)藥試劑的組合療法的范疇不限于本文、上文或下文所述的，而且原則上包括與用于預(yù)防或治療與代謝相關(guān)病癥有關(guān)的疾病、癥狀或病癥的任何醫(yī)藥試劑或醫(yī)藥組合物的任何組合。
本發(fā)明一些實(shí)施例包括預(yù)防或治療本文所述的疾病、病癥、癥狀或其并發(fā)癥的方法，其包含向需要所述預(yù)防或治療的個(gè)體投與治療有效劑量(amount或dose)的本發(fā)明化合物和至少一種選自由以下物質(zhì)所組成的群組的醫(yī)藥試劑磺酰脲、格列奈類、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(意即PPAR-γ)激動(dòng)劑、胰島素、胰島素類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、降低膽固醇的藥物(例如貝特類，包括非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯等；膽汁酸螯合劑，包括消膽胺、降膽寧等；和煙酸)、抗血小板劑(例如阿司匹林和二磷酸腺苷受體拮抗劑，包括克羅匹多、噻氯匹定等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和脂聯(lián)素。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括獨(dú)立投用本發(fā)明化合物和醫(yī)藥試劑。在其它實(shí)施例中，共同投用本發(fā)明化合物和醫(yī)藥試劑。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括磺酰脲。所述磺酰脲(SU)是通過經(jīng)由細(xì)胞膜中SU受體傳遞胰島素分泌信號來促進(jìn)自胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的藥物?；酋ｋ宓膶?shí)例包括優(yōu)降糖(glyburide)、格列甲嗪(glipizide)、谷胱甘肽(glimepiride)和所屬領(lǐng)域已知的其它磺酰脲。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括格列奈類。格列奈類是一類代表新穎胰島素促分泌素的的芐酸衍生物。所述試劑目標(biāo)為飯后高血糖并且在減少HbAlc方面展示與磺酰脲可比較的效力。格列奈的實(shí)例包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和所屬領(lǐng)域已知的其它格列奈。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括雙胍。雙胍是一類促進(jìn)無氧糖酵解、增加外周組織中對胰島素敏感性、抑制從腸吸收葡萄糖、抑制肝糖原異生并抑制脂肪酸氧化的藥物。雙胍類的實(shí)例包括苯乙雙胍(phenformin)、二甲雙胍(metformin)、丁二胍(buformin)和所屬領(lǐng)域已知的雙胍。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括α-葡萄糖苷酶抑制劑。α-葡萄糖苷酶抑制劑競爭性抑制胰腺或小腸中的消化酶，例如α-淀粉酶、麥芽糖酶、α-糊精酶、蔗糖酶等。α-葡萄糖苷酶抑制劑的可逆抑制作用通過延遲淀粉和糖的消化來減緩、減弱或甚至降低血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括阿卡波糖(acarbose)、N-(1，3-二羥基-2-丙基)伏列胺(valiolamine)(類屬名伏格列波糖(voglibose))、米格列醇(miglitol)和所屬領(lǐng)域已知的α-葡萄糖苷酶抑制劑。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(意即PPAR-γ)激動(dòng)劑。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動(dòng)劑代表一類激活核受體PPAR-γ的化合物并因此調(diào)節(jié)涉及控制葡萄糖制造、輸送和利用的胰島素響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。所述類別的試劑也促進(jìn)脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。PPAR-γ激動(dòng)劑的實(shí)例包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、泰斯吉利塔斯(tesaglitazar)、諾格它酮(netoglitazone)、GW-409544、GW-501516和所屬領(lǐng)域已知的PPAR-γ激動(dòng)劑。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑也是稱作他汀(Statin)化合物的試劑，他汀化合物屬于一類通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶降低血液膽固醇含量的藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的速率控制酶。他汀通過向上調(diào)節(jié)LDL受體的活性來降低血清LDL濃度并負(fù)責(zé)從血液中清除LDL。他汀化合物的一些典型實(shí)例包括羅素他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和其鈉鹽、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、羅素他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、BMS的“超級他汀(superstatin)”和所屬領(lǐng)域已知的HMG-CoA還原酶抑制劑。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括貝特類。貝特化合物屬于一類通過抑制肝臟中甘油三酸酯的合成和分泌且激活脂蛋白脂肪酶來降低血液膽固醇含量的藥物。已知貝特類可激活被過氧化物酶體增殖物激活的受體并誘發(fā)脂蛋白脂肪酶表達(dá)。貝特化合物的實(shí)例包括苯扎貝特(bezafibrate)、芐氯貝特(beclobrate)、比尼貝特(binifibrate)、西普貝特(ciplofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、氯貝丁酯(clofibrate)、氯貝酸、依托貝特(etofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfbrozil)、尼可貝特(nicofibrate)、吡貝特(pirifibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、雙貝特(simfibrate)、羥乙茶堿安妥明(theofibrate)和所屬領(lǐng)域已知的貝特。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類屬于一類通過抑制血管收縮素轉(zhuǎn)化酶來部分降低血糖水平及降低血壓的藥物。血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類的實(shí)例包括卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達(dá)普利(imidapril)、苯那普利(benazepril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、目維普利(moveltopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)及所屬領(lǐng)域已知的血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
可以和本發(fā)明化合物共同使用的合適醫(yī)藥試劑包括血管緊張素II受體拮抗劑。血管緊張素II受體拮抗劑目標(biāo)是血管緊張素II受體子類型1(意即AT1)并且顯示對高血壓的有益作用。血管緊張素II受體拮抗劑的實(shí)例包括洛沙坦(和其鉀鹽形式)及所屬領(lǐng)域已知的血管緊張素II受體拮抗劑。
其它對于一種或一種以上本文所列出的疾病的治療包括使用所屬領(lǐng)域已知的醫(yī)藥試劑，屬于(但不限于)以下提及的藥物Amylin激動(dòng)劑(例如普蘭林肽(pramlintide))、胰島素分泌促進(jìn)劑(例如GLP-1激動(dòng)劑、腸促胰島素類似物(exendin-4)、胰島素促生膚(insulinotropin)(NN2211)、二肽肽酶抑制劑(dipeptyl peptidase inhibitor)(例如NVP-DPP-728)、酰基輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(例如依澤替米貝(Ezetimibe)、依福西米貝(eflucimibe)及類似化合物)、膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝、帕馬苷(pamaqueside)及類似化合物)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如CP-529414、JTT-705、CETi-1及類似化合物)、微粒體甘油三酸酯移轉(zhuǎn)蛋白抑制劑(例如艾普利泰得(implitapide)及類似化合物)、膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如NO-1886及類似化合物)、膽汁酸調(diào)節(jié)劑(例如GT103-279及類似化合物)和角鯊烯合成抑制劑。
角鯊烯合成抑制劑屬于一類通過抑制角鯊烯合成來降低血液膽固醇含量的藥物。角鯊烯合成抑制劑類的實(shí)例包括(S)-α-[雙[2，2-二甲基-1-氧代丙氧基]甲氧基]氧膦基]-3-苯氧基苯丁磺酸單鉀鹽(BMS-188494)和所屬領(lǐng)域已知的角鯊烯合成抑制劑類。
根據(jù)本發(fā)明，所述組合可通過下述方法使用使各活性組份一起或分別與上文所述生理學(xué)可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合并將所述混合物以醫(yī)藥組合物形式口服或非口服投用。當(dāng)將式(I)化合物或其混合物與其它活性化合物組合治療投藥時(shí)，可將所述治療藥劑調(diào)配成同時(shí)或不同時(shí)給藥的獨(dú)立醫(yī)藥組合物，或者所述治療劑可作為單一組合物給藥。
其它效用本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及放射性標(biāo)記的式(I)化合物，它們不僅可用于放射成像(radio-imaging)還可用于活體外和活體內(nèi)分析，來定位和定量化組織樣本(包括人類)中的RUP3，且通過抑制放射性標(biāo)記化合物的結(jié)合來識別RUP3配體。本發(fā)明的另一目標(biāo)是開發(fā)包含所述放射性標(biāo)記化合物的新穎RUP3分析法。
本發(fā)明涵蓋同位素標(biāo)記的式(I)化合物和任何本文的亞屬，例如(但不限于)式(Ia)至式(IIIo)。“同位素”或“放射性標(biāo)記”化合物是與本文所揭示相同的化合物，但是實(shí)際上一個(gè)或一個(gè)以上原子被原子量或質(zhì)量數(shù)與實(shí)質(zhì)上一般所見的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換或取代?？山Y(jié)合本發(fā)明化合物的適當(dāng)放射性核素包括(但不限于)2H(也寫成氘的D)、3H(也寫成氚的T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O，17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。結(jié)合本放射性標(biāo)記化合物中的放射性核素將依賴于彼放射性標(biāo)記化合物的特定應(yīng)用。例如，對活體外RUP3受體標(biāo)記和競爭檢驗(yàn)而言，結(jié)合3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般最有用。對于放射成像應(yīng)用而言11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將最有用。
應(yīng)了解“放射性標(biāo)記”或“標(biāo)記的化合物”是已結(jié)合至少一種放射性核素的本發(fā)明化合物；在一些實(shí)施例中，所述放射性核素選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的群組。
本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物在化合物和/或基質(zhì)組織分布檢驗(yàn)中是有用的。在一些實(shí)施例中，放射性核素3H和/或14C同位素在這些研究中是有用的。此外，以例如氘(即2H)的重同位素取代可產(chǎn)生起因于較大代謝穩(wěn)定(例如增加活體內(nèi)半衰期或減少所要?jiǎng)┝?的特定治療優(yōu)勢并因此在一些情況中是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物一般可通過以下類似于上文的方案和下文的實(shí)例所揭示的程序以非同位素標(biāo)記試劑取代同位素標(biāo)記試劑的方式制備。下文中討論其它有用的合成方法。此外，應(yīng)了解，表示于本發(fā)明化合物中的全部原子可以是所述原子的最常出現(xiàn)的同位素或較稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
將放射性同位素結(jié)合到有機(jī)化合物中的合成法可應(yīng)用于本發(fā)明化合物且在所屬領(lǐng)域中為人們所熟知。例如，這些將活性水平的氚結(jié)合到靶分子中的合成方法如下A.用氚氣催化還原—這個(gè)程序通常產(chǎn)生高比活度的產(chǎn)物而且需要鹵化或不飽和的前體。
B.用硼氫化鈉[3H]還原-這個(gè)程序相當(dāng)經(jīng)濟(jì)而且需要含有例如醛、酮、內(nèi)酯、酯等還原性官能基的前體。
C.用氫化鋁鋰[3H]還原-這個(gè)程序提供幾乎為理論比活度的產(chǎn)物。它也需要含有例如醛、酮、內(nèi)酯、酯等還原性官能基的前體。
D.氚氣暴露標(biāo)記-這個(gè)程序包括使含有可交換質(zhì)子的前體在適當(dāng)催化劑存在下暴露于氚氣下。
E.用碘代甲烷[3H]來N-甲基化-這個(gè)程序通常用于通過以高比活度碘代甲烷(3H)處理適當(dāng)前體來制備O-甲基或N-甲基(3H)產(chǎn)物。這個(gè)方法一般允許高比活度，例如約70-90Ci/mmol。
將活性水平的125I結(jié)合到靶分子中的合成方法包括A.Sandmeyer和其類似反應(yīng)-這個(gè)程序?qū)⒎及坊螂s芳胺轉(zhuǎn)化成(例如)四氟硼酸鹽的重氮鹽，并隨后用Na125I將其轉(zhuǎn)化成125I標(biāo)記化的合物。Zhu，D.-G.和其合作者在J.Org.Chem.2002，67，943-948.中報(bào)道了一個(gè)代表程序。
B.苯酚的鄰位125碘化-這個(gè)程序使125I在鄰位與苯酚結(jié)合，如Collier，T.L.和其合作者在J.labelled Compd Radiopharm.1999，42，S264-S266中所報(bào)道。
C.芳基溴和雜芳基溴與125I互換-這個(gè)方法一般為一個(gè)兩步驟程序。第一步是使用例如Pd催化反應(yīng)[即Pd(Ph3P)4]或通過芳基鋰或雜芳基鋰在三鹵代烷基錫或六烷基二錫[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下使芳基溴或雜芳基溴轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三烷基錫中間體。Bas，M.-D.和其合作者在J.Labelled Compd Radiopharm.2001，44，S280-S282中報(bào)道了一代表程序。
放射性同位素標(biāo)記的本發(fā)明RUP3化合物可用于篩選檢驗(yàn)來識別/評價(jià)化合物。概括來說，可以評價(jià)新合成或識別出的化合物(即測試化合物)減少“放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物”與RUP3受體結(jié)合的能力。因此，測試化合物與“放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物”競爭結(jié)合RUP3受體的能力直接與其結(jié)合親和力相關(guān)。
本發(fā)明的標(biāo)記化合物與RUP3受體結(jié)合。一個(gè)實(shí)施例中所述標(biāo)記化合物的IC50小于約500μM，另一個(gè)實(shí)施例中所述標(biāo)記化合物IC50小于約100μM，又一個(gè)實(shí)施例中所述標(biāo)記化合物的IC50小于約10μM，在又一個(gè)實(shí)施例中所述標(biāo)記化合物的IC50小于約1μM，且另一個(gè)實(shí)施例中所述標(biāo)記化合物的IC50小于約0.1μM。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員基于(尤其)對本專利文件的回顧即可了解所揭示受體和方法的其它用途。
如將了解的。本發(fā)明方法的步驟不需執(zhí)行任何特定次數(shù)或以任何特定順序執(zhí)行。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在檢驗(yàn)以下說明性而非限制性的實(shí)例時(shí)，本發(fā)明的其它目標(biāo)、優(yōu)勢和新穎特征是顯然的。
實(shí)例提供所述實(shí)例是為了進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明而不是將本發(fā)明限制于這些實(shí)例的細(xì)節(jié)中。
實(shí)例1RUP3的96孔環(huán)AMP膜檢驗(yàn)材料1)購白Perkin Elmer的腺苷酸環(huán)化酶活化閃爍板檢驗(yàn)試劑盒-96孔(SMP004B)和與試劑盒一起提供的125I示蹤劑(NEX130)，置于盒中在冰箱中保存，且勿使閃爍板暴露于光線下。
2)磷酸肌酸-Sigma P-79363)肌酸磷酸激酶-Sigma C-37554)GTP-Sigma G-88775)ATP-Sigma A-23836)IBMX-Sigma I-70187)Hepes-1M蒸餾水溶液-Gibco#156300808)MgCl2-SigmaM-1028-1M溶液9)NaCl-Sigma-S6546-5M溶液10)Bradford蛋白質(zhì)檢驗(yàn)試劑盒-Biorad#500000111)Proclin 300-Sigma#4-8126結(jié)合緩沖液-經(jīng)45-微米Nalgene過濾器過濾并保存于冰箱中。進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)所有緩沖液和膜應(yīng)保持低溫(在冰桶中)。
20mM Hepes，pH7.41 mM MgCl2100mM NaCl2×再生緩沖液(結(jié)合緩沖液中制備)20mM磷酸肌酸(1.02gm/200mL結(jié)合緩沖液)20單位肌酸磷酸激酶(4mg/200mL)20μM GTP(在結(jié)合緩沖液中配制成10.46mg/mL且添加200μL/200mL)0.2mM ATP(22.04mg/200mL)100mM IBMX(首先將44.4mg IBMX溶解于1mL 100％DMSO中且接著將其全部加入200mL緩沖液中)可將再生緩沖液等分成40-45mL份(在50mL無菌試管中)并保持冷凍多達(dá)2個(gè)月。僅在檢驗(yàn)當(dāng)天將試管置于裝有室溫下的水的燒杯中使所述再生緩沖液解凍。
A.檢驗(yàn)程序1)用Matrix 1250 8通道移液器將50μL再生緩沖液移入所有96個(gè)孔中。
2)將5μL DMSO移入第1列和第11及12列中。
3)以此安排形式將50μL cAMP標(biāo)準(zhǔn)液移入第11和12列中A行50皮摩爾/孔，B行25皮摩爾/孔，C行12.5皮摩爾/孔，D行5皮摩爾/孔，E行2.5皮摩爾/孔，F(xiàn)行1.25皮摩爾/孔，G行0.5皮摩爾/孔和H行0皮摩爾/孔(僅為緩沖液)。
4)使用下列稀釋流程從化合物稀釋板的各孔中移出5μL化合物以用于IC50H孔400μM化合物(反應(yīng)混合物中化合物的最終濃度＝5/100×400μM＝20μM)G孔∶H孔的1∶10稀釋液(即H孔的5μL化合物+45μL 100％DMSO)(最終濃度＝2μM)F孔∶G孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.2μM)E孔∶F孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.02μM)D孔∶E孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.002μM)C孔∶D孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.0002μM)B孔∶C孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.00002μM)A孔∶B孔的1∶10稀釋液(最終濃度＝0.000002μM)IC50或EC50重復(fù)進(jìn)行三次。因此可建立一個(gè)閃爍板來處理3種化合物(即第2、3和4列用于化合物#1，第5、6和7列用于化合物#2且第8、9和10列用于化合物#3)。
5)向第2至10列的所有孔中加入50μLRUP3膜。(在檢驗(yàn)開始之前，使RUP3和CMV的冷凍膜團(tuán)粒(經(jīng)不含RUP3序列的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞)都懸浮于結(jié)合緩沖液中，一般1個(gè)板的膜用1mL結(jié)合緩沖液。將所述膜始終保存于冰中，并使用polytron(Brinkmannpolytron，型號#PT-3100)(6-7檔，保持15-20秒)來獲得均質(zhì)的膜懸浮液。通過Bradford蛋白質(zhì)檢驗(yàn)試劑盒，使用所述試劑盒所提供的說明書及使用所述試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)作為參考來測定蛋白質(zhì)濃度。用結(jié)合緩沖液調(diào)整膜的蛋白質(zhì)濃度，以達(dá)到50μL膜＝15μg蛋白質(zhì)(即0.3mg/mL蛋白質(zhì))。
6)第1列中，向A、B、C和D孔中加入50μL RUP3膜。向E、F、G和H孔中加入50μLCMV膜(CMV膜與RUP3膜的蛋白質(zhì)濃度相同)。
7)在室溫下培育1小時(shí)，同時(shí)在一個(gè)旋轉(zhuǎn)臺式振蕩器上攪拌。振蕩時(shí)用金屬薄片覆蓋。
8)1小時(shí)后，(向全部96個(gè)孔中)添加閃爍板試劑盒所提供的檢測緩沖液中的100μL125I標(biāo)記劑外加proclin，以下列方式配制每個(gè)閃爍板中每10mL移入100mL檢測緩沖液+1mL125I+0.2mL Proclin(所述proclin有助于阻止生成cAMP)。如果板數(shù)較少就制備較少量的檢測緩沖液混合物。
9)在一個(gè)旋轉(zhuǎn)臺式振蕩器上將所述閃爍板振蕩2小時(shí)，用鉛薄片覆蓋板。
10)用閃爍板試劑盒所提供的塑料薄膜密封器將板密封。
11)使用TRILUX 1450 Microbeta計(jì)數(shù)器對所述板計(jì)數(shù)。注意計(jì)數(shù)器的顯示口(door)以確定使用哪一個(gè)計(jì)數(shù)方案。
12)根據(jù)96孔cAMP膜檢驗(yàn)的未融合RUP3、IC50EC50，在Arena Database上分析數(shù)據(jù)，而且化合物編號和化合物濃度必須由用戶輸入。
B.膜環(huán)化酶標(biāo)準(zhǔn)1)信噪比可接受的RUP3信噪比可以在4至6變化。RUP3的原始每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)大約為1800至2500而CMV的原始每分鐘計(jì)數(shù)為3500至4500。所述原始每分鐘計(jì)數(shù)(或最終的每孔cAMP皮摩爾數(shù))不能在標(biāo)準(zhǔn)曲線之外，而且不應(yīng)接近標(biāo)準(zhǔn)曲線的A孔(50皮摩爾/孔)和H孔(無cAMP)。一般而言，RUP3受體產(chǎn)生的cAMP皮摩爾數(shù)大約為11至13皮摩爾/孔(每孔15μg蛋白質(zhì))，且CMV產(chǎn)生的為2至3皮摩爾/孔(每孔15μg蛋白質(zhì))。
2)標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率應(yīng)為線性的且重復(fù)樣本的誤差條線應(yīng)非常小。受體和CMV對照組不能超出上文所述的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍。如果受體對照組超出標(biāo)準(zhǔn)曲線的最高點(diǎn)，即50皮摩爾/孔或更高，那么必須使用更少的蛋白質(zhì)重復(fù)實(shí)驗(yàn)。然而，短暫轉(zhuǎn)染的RUP3膜(每15cm板10μg DNA，使用60μL Lipofectamine，并在轉(zhuǎn)染后24小時(shí)制備膜)沒有發(fā)現(xiàn)所述情況。
3)IC50或EC50曲線的頂端應(yīng)為100％(+或-20％)RUP3膜對照組，且底端應(yīng)下降至0(或一直到20％)。三次重復(fù)測定的標(biāo)準(zhǔn)誤差應(yīng)為+或-10％。
C.刺激HIT-T15細(xì)胞中的cAMPHIT-T15(ATCC CRL#1777)是一種永生化倉鼠胰島素產(chǎn)生細(xì)胞系。這些細(xì)胞表達(dá)RUP3且因此可用于評估RUP3配體經(jīng)由其內(nèi)源體表達(dá)受體刺激或抑制cAMP累積的能力。在這項(xiàng)檢驗(yàn)中，細(xì)胞生長至80％匯合并接著使其分布于一個(gè)96孔閃爍板(50,000個(gè)細(xì)胞/孔)中來經(jīng)由“cAMP閃爍板檢驗(yàn)”(NEN，Cat#SMP004)檢測cAMP。簡要的說，將細(xì)胞置于含有媒劑(所要濃度的測試配體)或1μM佛司可林(forskolin)的孔中，所述孔涂有抗-cAMP抗體。佛司可林是一種腺苷酸環(huán)化酶的直接活化劑且充當(dāng)刺激HIT-T15細(xì)胞中cAMP的陽性對照。所有條件重復(fù)測試三次。培育1小時(shí)以允許刺激cAMP，然后將含有125I-cAMP的檢測混合物加入各孔中并使所述板再培育1小時(shí)。接著抽吸所述孔以移除未結(jié)合的125I-cAMP。使用Wallac Microbeta計(jì)數(shù)器檢測結(jié)合的125I-cAMP。通過與標(biāo)準(zhǔn)曲線比較來測定各樣本中的cAMP量，所述標(biāo)準(zhǔn)曲線是通過在所述板上的一些孔內(nèi)置入已知濃度的cAMP來獲得的。
D.刺激HIT-T15細(xì)胞中胰島素分泌已知當(dāng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從3mM變化到15mM時(shí)，刺激HIT-T15細(xì)胞中的cAMP引起胰島素分泌增加。因此，也可以測試RUP3配體刺激HIT-T15細(xì)胞中葡萄糖依賴性胰島素分泌(GSIS)的能力。在這項(xiàng)檢驗(yàn)中，在一個(gè)12孔板中于含有3mM葡萄糖且不含血清的培養(yǎng)基中培育每孔30,000個(gè)細(xì)胞2小時(shí)。然后改變培養(yǎng)基，孔接受含有3mM或15mM葡萄糖的培養(yǎng)基，而且在兩種情況下所述培養(yǎng)基都含有所要濃度的媒劑(DMSO)或RUP3配體。一些孔接受含有1μM佛司可林的培養(yǎng)基作為陽性對照。所有條件重復(fù)測試三次。將細(xì)胞培育30分鐘并使用購自Peninsula Laboratories(Cat#ELIS-7536)或Crystal Chem Inc.(Cat#90060)的試劑盒通過ELISA來測定分泌到培養(yǎng)基中的胰島素量。
E.刺激離體大鼠胰島中胰島素分泌和HIT-T15細(xì)胞一樣，已知當(dāng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從60mg/dl變化到300mg/dl時(shí)，刺激離體大鼠胰島中的cAMP引起胰島素分泌增加。RUP3是大鼠胰島的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞中的內(nèi)源性表達(dá)GPCR。因此，也可以測試RUP3配體在大鼠胰島培養(yǎng)物中刺激GSIS的能力。這項(xiàng)檢驗(yàn)執(zhí)行如下A.用解剖顯微鏡為每一種檢驗(yàn)條件選擇75-150個(gè)胰島當(dāng)量(IEQ)。在低葡萄糖培養(yǎng)基中隔夜培育。(可選)B.將胰島平均分成3份樣本，每份樣本25-40個(gè)胰島當(dāng)量。將其轉(zhuǎn)移到一個(gè)6孔板孔中的40μm網(wǎng)眼無菌細(xì)胞濾網(wǎng)上，孔中具有5mL低(60mg/dl)葡萄糖Krebs-Ringers緩沖液(KRB)檢驗(yàn)介質(zhì)。
C.在37℃和5％CO2下培育30分鐘(如果未經(jīng)隔夜步驟那么需要1小時(shí))。如果需要RIA的陽性對照，那么保留上清液。
D.將具有胰島的濾網(wǎng)轉(zhuǎn)移到每孔有5mL低葡萄糖KRB的新孔中。這是第二次預(yù)培育而且是用來從培養(yǎng)基移除殘余物或帶出胰島素。培育30分鐘。
E.將濾網(wǎng)轉(zhuǎn)移到具有4或5mL低葡萄糖KRB的下一批孔(低1)中。在37℃下培育30分鐘。將上清液收集到低結(jié)合性聚丙烯試管中并保持低溫，所述試管被預(yù)先標(biāo)記以供識別。
F.將濾網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高葡萄糖孔(300mg/dl，相當(dāng)于16.7mM)中。如前述來培育和收集上清液。在低葡萄糖中漂洗濾網(wǎng)中的胰島來移除殘留的胰島素。如果要收集漂洗液以用于分析，那么每個(gè)條件都使用一個(gè)漂洗孔(即每個(gè)條件作三次)。
G.將濾網(wǎng)轉(zhuǎn)移到具有低葡萄糖檢驗(yàn)介質(zhì)的最終孔(低2)中。如前述培育和收集上清液。
H.保持低溫的同時(shí)，在4-8℃下以1800rpm離心上清液5分鐘來移除漏出40mm網(wǎng)眼的小胰島/胰島塊。將幾乎小于0.5-1mL的所有小胰島/胰島移除并一式兩份分配到預(yù)先標(biāo)記過的低結(jié)合性試管中。在＜-20℃下冷凍貯存直到可以測定胰島素濃度。
I.如上文或由Linco Labs按常規(guī)服務(wù)使用他們的大鼠胰島素RIA(Cat.#RI-13K)進(jìn)行胰島素測定。
實(shí)例2A.人類組織中RUP3表達(dá)的RT-PCR分析(圖1A)。
用RT-PCR來測定RUP3的組織分布。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列ZC475′-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3′(正向引物)，(SEQ ID NO3)；ZC485′-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3′(反向引物)，(SEQ ID NO4)；而且使用人類多組織cDNA板(MTC，Clontech)作為模板(每次PCR擴(kuò)增使用1ngcDNA)。分析二十二(22)個(gè)人類組織。按下列順序在50μl反應(yīng)體系中使用Platinum PCRSuperMix(life Technologies，Inc.；附有制造說明書)執(zhí)行PCR.步驟1，95℃下4分鐘；步驟2，95℃下1分鐘；步驟3，60℃下30秒；步驟4，72℃下1分鐘；及步驟5，72℃下7分鐘。將步驟2至步驟4重復(fù)35次。
將所得PCR反應(yīng)物(15μl)加載于1.5％瓊脂糖凝膠上來分析RT-PCR產(chǎn)物，從胰腺源的cDNA特異性擴(kuò)增代表RUP3的特定466個(gè)堿基對DNA片段。大腦亞區(qū)中也明顯有低表達(dá)。
B.人類組織中RUP3表達(dá)于的cDNA斑點(diǎn)印跡分析(圖1B)。
RT-PCR分析所得的結(jié)果在cDNA斑點(diǎn)印跡分析中進(jìn)一步得到證實(shí)。這項(xiàng)檢驗(yàn)中，使含有來自50種人類組織cDNA的斑點(diǎn)印跡膜(Clontech)與具有源自人類RUP3的序列的32P-標(biāo)記DNA探針雜交。在胰腺和胎兒肝臟中看到雜交信號，表明這些組織表達(dá)RUP3。所分析的其它組織中未檢測到顯著表達(dá)。
C.用離體人類郎格罕氏(Langerhans)胰島由RT-PCR分析RUP3(圖1C)。
用離體人類郎格罕氏胰島由RT-PCR進(jìn)一步分析RUP3顯示出RUP3穩(wěn)固表達(dá)于胰島細(xì)胞中，但未穩(wěn)固表達(dá)于對照樣本中。
D.由RT-PCR用大鼠源cDNA分析RUP3表達(dá)(圖1D)由RT-PCR技術(shù)用大鼠源cDNA進(jìn)一步分析RUP3表達(dá)。用于這項(xiàng)檢驗(yàn)的組織cDNA獲自Clontech，除下丘腦和胰島cDNA是自行制備的。在檢驗(yàn)RUP3表達(dá)前，經(jīng)由對照RT-PCR分析管家基因(house-keeping gene)GAPDH來標(biāo)準(zhǔn)化每個(gè)cDNA樣本的濃度。用于PCR的寡核苷酸具有下列序列正向大鼠RUP3(“rRUP3”)5′-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3′(SEQ ID NO5)；反向rRUP35′-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3′(SEQ ID NO6)；按下列順序在50μl反應(yīng)體系中使用Platinum PCR SuperMix(life Technologies，Inc.；附有制造說明書)執(zhí)行PCR步驟1，95℃下4分鐘；步驟2，95℃下1分鐘；步驟3，60℃下30秒；步驟4，72℃下1分鐘；及步驟5，72℃下7分鐘。將步驟2至步驟4重復(fù)35次。
將所得PCR反應(yīng)物(15μl)加載于1.5％瓊脂糖凝膠上來分析RT-PCR產(chǎn)物，而且從胰腺源的cDNA特異性擴(kuò)增代表大鼠RUP3的特定547個(gè)堿基對DNA片段，展示與人類類似的表達(dá)譜。特別引起注意的是，在離體胰島和下丘腦中看到穩(wěn)固表達(dá)。
實(shí)例3RUP3蛋白質(zhì)表達(dá)局限于胰島的β細(xì)胞譜系(圖2)。
A.在家兔中制備多克隆抗RUP3抗體(圖2A)。
用具有源于大鼠RUP3(“rRUP3”)的序列的抗原肽使家兔免疫。所述肽序列是RGPERTRESAYHIVTISHPELDG并與相應(yīng)區(qū)域中的小鼠RUP3具有100％同一性。在給家兔注射之前，使此抗原肽的N端結(jié)合半胱氨酸殘基以促進(jìn)KLH交聯(lián)。在免疫印跡檢驗(yàn)中測試所得抗血清(“抗rRUP3”)和相應(yīng)的免疫前血清(“前rRUP3”)對小鼠RUP3的免疫反應(yīng)性(1至4帶)。這項(xiàng)檢驗(yàn)中，GST-RUP3融合蛋白容易被抗rRUP3抗血清(4帶)識別，而不易被免疫前血清(2帶)識別。當(dāng)所述免疫印跡檢驗(yàn)在過量抗原肽存在下執(zhí)行時(shí)可有效消除免疫反應(yīng)性信號(6帶)。
B.胰島的胰島素產(chǎn)生β細(xì)胞中的RUP3表達(dá)(圖2B)。
用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注大鼠胰腺并將其埋入OCT包埋介質(zhì)中。將其制成10微米切片，固定于載玻片上，并用前rRUP3(圖2B，a區(qū))或抗-rRUP3抗血清(圖2B，c和e區(qū))免疫染色，隨后用與熒光染料Cy-3共軛的驢抗家兔IgG進(jìn)行第二次染色。在初次染色中也用單克隆抗胰島素抗體(Santa Cruz，圖2B，b和d區(qū))對每個(gè)切片共同免疫染色，隨后用與FITC共軛的驢抗小鼠IgG或用山羊抗胰高血糖素抗體(Santa Cruz，圖2B，f區(qū))和與FITC偶合的驢抗山羊IgG第二次染色。在熒光顯微鏡下檢查免疫熒光信號。發(fā)現(xiàn)RUP3表達(dá)于胰島素產(chǎn)生細(xì)胞(c和d區(qū))中，但不表達(dá)于胰高血糖素產(chǎn)生細(xì)胞(e和f區(qū))中。這些數(shù)據(jù)證明RUP3表達(dá)于β細(xì)胞中而不表達(dá)于大鼠胰島β細(xì)胞中。當(dāng)研究小鼠胰腺切片的RUP3表達(dá)時(shí)獲得類似結(jié)果。
實(shí)例4活體外RUP3功能活性(圖3)。
已確定RUP3通過與下列物質(zhì)共轉(zhuǎn)染293細(xì)胞來刺激cAMP的產(chǎn)生(1)CRE-熒光素酶報(bào)告基因，其中刺激螢火蟲熒光素酶產(chǎn)生的能力取決于細(xì)胞中增加的cAMP，及(2)編碼人類形式RUP3(圖3A)的表達(dá)質(zhì)粒。應(yīng)注意用不含RUP3序列的表達(dá)質(zhì)粒(圖3A中的“CMV”)共轉(zhuǎn)染的細(xì)胞產(chǎn)生很少的熒光素酶活性，但用編碼RUP3(圖3A的“RUP3”)的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的熒光素酶活性增加至少10倍。這個(gè)現(xiàn)象指出RUP3在被引入到293細(xì)胞中時(shí)刺激cAMP的產(chǎn)生。RUP3的這種特性跨物種保留，因?yàn)閭}鼠RUP3在以類似于針對人類RUP3所述的方式引入到293細(xì)胞時(shí)，刺激熒光素酶cAMP產(chǎn)生(圖3B)。
確定的是當(dāng)胰腺的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞中cAMP增加時(shí)，這些細(xì)胞在葡萄糖濃度上升時(shí)顯示出分泌胰島素的能力增強(qiáng)。為測試RUP3是否可提供增強(qiáng)的葡萄糖依賴性胰島素的釋放，使用含有人類RUP3的逆轉(zhuǎn)錄病毒來產(chǎn)生表達(dá)高水平RUP3的Tu6細(xì)胞。Tu6細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，但不表達(dá)可觀水平的RUP3，而且當(dāng)培養(yǎng)基中存在的葡萄糖增加時(shí)Tu6細(xì)胞一般不顯示胰島素釋放的增加。如圖3C所示，用不含受體的對照病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的Tu6細(xì)胞仍然能夠產(chǎn)生胰島素，但當(dāng)培養(yǎng)基中的葡萄糖濃度從1mM變成16mM時(shí)胰島素分泌不增加。與之相反，用含有RUP3的逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的Tu6細(xì)胞顯示顯著的葡萄糖依賴性胰島素分泌(圖3C)。
實(shí)例5RUP3激動(dòng)劑對大鼠中葡萄糖穩(wěn)態(tài)的活體內(nèi)作用。
A.口服葡萄糖耐受性測試(oGTT)將體重約為200g-250g的雄性Sprague Dawley大鼠禁食15小時(shí)并隨機(jī)分組(n＝6)來接受3、10或30mg/kg的RUP3激動(dòng)劑(化合物A194、A214或D4)。經(jīng)由管飼針口服輸送化合物(口服，體積3mL/kg)。在時(shí)間0，用血糖儀評估血糖水平(Elite XL，Bayer)并且向大鼠投用媒劑(20％羥丙基-β-環(huán)糊精)或測試化合物。投用測試化合物三十分鐘后，再次評估血糖水平，并且以2g/kg的劑量向大鼠口服投用右旋糖。在這個(gè)時(shí)間后的30min、60min和120min時(shí)測量血糖。表8顯示各測試化合物葡萄糖漂移的平均抑制百分比，取所述治療組六只動(dòng)物的平均值。這些結(jié)果證明，在用葡萄糖激發(fā)后RUP3激動(dòng)劑(化合物A194、A214和D4)降低血糖。
表8葡萄糖漂移的平均抑制％

實(shí)例6Tu6/RUP3穩(wěn)定細(xì)胞系的生成為了產(chǎn)生高水平表達(dá)RUP3的Tu6細(xì)胞，生成具有RUP3表達(dá)盒的逆轉(zhuǎn)錄病毒。簡要來說，將RUP3編碼序列克隆到逆轉(zhuǎn)錄病毒載體pLNCX2(Clontech，Cat#6102-1)中。接著使用Lipofectamine用親本載體pLNCX2或pLNCX2/RUP3轉(zhuǎn)染雙嗜性(amphotropic)包裝細(xì)胞系PT-67(Clontech，K1060-D)，而且使用PT-67廠家提供的指南來建立穩(wěn)定細(xì)胞系。根據(jù)廠商說明，通過從所得穩(wěn)定細(xì)胞系中收集培養(yǎng)基來獲得含逆轉(zhuǎn)錄病毒的上清液。接著通過在含有40μg/mL聚凝胺的1mL病毒上清液/9mL培養(yǎng)基溶液中培育24小時(shí)使逆轉(zhuǎn)錄病毒感染置于一個(gè)10cm盤中的Tu6細(xì)胞。接著將介質(zhì)改為含有300μg/mL G418的培養(yǎng)基。G418-抗性克隆細(xì)胞最終借助于存在于pLNCX2載體中的新霉素抗性基因盒而產(chǎn)生，由此表明逆轉(zhuǎn)錄病毒成功整合到Tu6基因組中。用Northern印跡法證實(shí)RUP3表達(dá)于Tu6/RUP3 G418-抗性群落中。
實(shí)例7胰島素分泌，Tu6穩(wěn)定系為測量嚙齒動(dòng)物胰島素產(chǎn)生細(xì)胞系的胰島素分泌，首先在無血清、缺乏葡萄糖的培養(yǎng)基中隔夜培養(yǎng)細(xì)胞。第二天早上，再將細(xì)胞放置于補(bǔ)充有1mM或16mM葡萄糖的相同培養(yǎng)基中。培育4小時(shí)后，收集該培養(yǎng)基并用大鼠胰島素酶免疫檢驗(yàn)(EIA)系統(tǒng)(AmershamPharmacia Biotech，Cat.#RPN 2567)來分析胰島素含量。通常情況下，使用樣本培養(yǎng)基的多種稀釋液進(jìn)行檢驗(yàn)以確保樣本測量結(jié)果位于廠商推薦的標(biāo)準(zhǔn)曲線的(使用已知量的胰島素來產(chǎn)生)界限內(nèi)。
實(shí)例8受體結(jié)合檢驗(yàn)除本文所述的方法外，另一種用于評價(jià)測試化合物的方法是測定與RUP3受體的結(jié)合親和性。這種類型的檢驗(yàn)一般需要RUP3受體的放射性標(biāo)記配體。不使用RUP3受體的已知配體和其放射性標(biāo)記物，可用放射性標(biāo)記式(I)化合物并將其用于評價(jià)測試化合物與RUP3受體親和性的檢驗(yàn)中。
可將放射性標(biāo)記的本發(fā)明RUP3化合物用于鑒別/評價(jià)化合物的篩選檢驗(yàn)中。概括來說，可以評價(jià)新合成或新鑒別出的化合物(即測試化合物)減少“放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物”與RUP3受體結(jié)合的能力。因此，與“放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物”或放射性標(biāo)記的RUP3配體競爭結(jié)合RUP3受體的能力直接關(guān)系到測試化合物與RUP3受體的結(jié)合親和力。
測定RUP3受體結(jié)合的檢驗(yàn)方案A.RUP3受體制備用10μg人類RUP3受體和60μL Lipofectamine(每個(gè)15-cm盤)短暫轉(zhuǎn)染的293細(xì)胞(人類腎臟，ATCC)在盤中于培養(yǎng)基更換條件下生長24小時(shí)(75％匯合度)，并且用每盤10mL的Hepes-EDTA緩沖液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH值7.4)移出。接著使細(xì)胞在Beckman Coulter離心機(jī)中以17,000rpm(JA-25.50轉(zhuǎn)子)離心20分鐘。接下來使細(xì)胞團(tuán)粒再懸浮于pH值為7.4的20mM Hepes+1mM EDTA中，并用50mL Dounce均質(zhì)機(jī)使其均質(zhì)化并再次離心。移除上清液后，將細(xì)胞團(tuán)粒貯存于-80℃直到進(jìn)行結(jié)合檢驗(yàn)。當(dāng)用于檢驗(yàn)時(shí)，使膜在冰上解凍20分鐘并接著添加入培育緩沖液(20mM Hepes，1mM MgCl2，100mM NaCl，pH值7.4)。接著攪動(dòng)所述膜使未加工的膜團(tuán)粒再懸浮并用Brinkmann PT-3100Polytron均質(zhì)機(jī)在6檔均質(zhì)化15秒。用BRL Bradford蛋白質(zhì)檢驗(yàn)測定膜蛋白質(zhì)濃度。
B.結(jié)合檢驗(yàn)對于總結(jié)合性，將總體積為50μL的被適當(dāng)稀釋的膜(稀釋于含有50mM Tris HCl(pH值7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA的檢驗(yàn)緩沖液中；5-50μg蛋白質(zhì))加入96孔聚丙烯微量滴定板中，然后添加100μL檢驗(yàn)緩沖液和50μL放射性標(biāo)記的RUP3配體。對于非特異性結(jié)合，在添加50μL放射性標(biāo)記的RUP3配體前，添加50μL而不是100μL的檢驗(yàn)緩沖液并另外添加50μL的10μM冷RUP3。然后將板在室溫下培育60-120分鐘。通過使檢驗(yàn)板在具有Brandell 96孔板收集器的微孔板式裝置GF/C Unifilter過濾板上過濾來終止該結(jié)合反應(yīng)，接著用含0.9％NaCl的50mM冷Tris HCl(PH值7.4)清洗。然后，將過濾板底部密封，向每個(gè)孔中添加50μL Optiphase Supermix，將檢驗(yàn)板的頂部密封，并用Trilux MicroBeta閃爍計(jì)數(shù)器對板計(jì)數(shù)。為了進(jìn)行化合物競爭性研究，將100μL經(jīng)適當(dāng)稀釋的測試化合物而不是100μL檢驗(yàn)緩沖液添加至適當(dāng)?shù)目字?，接著添?0μL放射性標(biāo)記的RUP3配體。
C.計(jì)算最初在1和0.1μM濃度下并接著在所選濃度范圍下檢驗(yàn)測試化合物，以使得中間劑量會引起約50％的對放射性標(biāo)記RUP3配體結(jié)合的抑制作用(即IC50)。不存在測試化合物時(shí)的特異性結(jié)合(BO)是總結(jié)合(BT)減去非特異性結(jié)合(NSB)的差值，而且類似地，特異性結(jié)合(存在測試化合物)(B)是置換結(jié)合(displacement binding)(BD)減去非特異性結(jié)合(NSB)的差值。從抑制作用響應(yīng)曲線中測定IC50，所述抑制作用響應(yīng)曲線是B/BO百分比與測試化合物濃度的分對數(shù)-對數(shù)曲線。
由Cheng和Prustoff轉(zhuǎn)換方程計(jì)算KiKi＝IC50/(1+[L]/KD)其中[L]是檢驗(yàn)中所用的放射性標(biāo)記RUP3配體的濃度，且KD是在相同結(jié)合條件下獨(dú)立測定的放射性標(biāo)記RUP3配體離解常數(shù)。
本發(fā)明化合物的化學(xué)實(shí)例合成通過以下實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物和其合成。提供以下實(shí)例是為了進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明而不是將本發(fā)明限制于這些實(shí)例的細(xì)節(jié)中。本文、上文和下文所述的化合物根據(jù)CSChem Draw Ultra Version 7.0.1，AutoNom version 2.2命名。在特定情況中，使用俗名并且應(yīng)了解所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將確認(rèn)所述俗名。
化學(xué)經(jīng)配有一個(gè)四核自動(dòng)變換探針和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探針)或BBI(寬帶反向探頭)和z-梯度的Bruker Avance-400來記錄質(zhì)子核磁共振(1H NMR)光譜。化學(xué)位移以百萬分率(ppm)為單位給出，用殘余溶劑信號為參考。使用下列NMR縮寫s＝單峰、d＝雙峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰、br＝寬峰。使用史密斯合成儀(Smith Synthesizer)(Personal Chemistry)進(jìn)行微波照射。在硅膠60F254(Merck)上進(jìn)行薄層層析法(TLC)，在PK6F硅膠60A 1mm板(Whatman)上進(jìn)行制備型薄層層析法(制備型TLC)，并且在使用0.063-0.200mm的Kieselgel 60(Merck)硅膠柱上進(jìn)行管柱層析法。在Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行真空蒸發(fā)。鈀過濾過程中使用了硅藻土545_(Celite545_)。
LCMS規(guī)格1)PCHPLC-泵LC-10AD VP，Shimadzu Inc.；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10AVP，Shimadzu Inc；UV-檢測器SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自動(dòng)取樣器CTC HTS，PAL，LeapScientific；質(zhì)譜儀裝有Turbo噴灑離子源的API 150EX，AB/MDS Sciex；軟件Analyst 1.2.2)MacHPLC-泵LC-8A VP，Shimadzu Inc；HPLC系統(tǒng)控制器SCL-10A VP，Shimadzu Inc。
UV-檢測器SPD-10A VP，Shimadzu Inc；自動(dòng)取樣器215液體處理器，Gilson Inc；質(zhì)譜儀裝有Turbo噴灑離子源的API 150EX，AB/MDS Sciex軟件Masschrom 1.5.2。
實(shí)例9實(shí)例9.1制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A1)。
步驟1制備5-氨基-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-腈。
向一配有回流冷凝器和N2入口隔板的圓底燒瓶(100mL)裝入4-(甲磺?；?苯基肼鹽酸鹽(2g，9mmol)和甲醇鈉(0.49g，9mmol)。在室溫下在氮?dú)饬髦屑尤爰状?20mL)。將反應(yīng)混合物攪拌15-20min直至紫色消失并且生成白色沉淀。接著加入乙氧基亞甲基丙二腈(1.1g，9mmol)并在室溫下再攪拌10min，接著使反應(yīng)混合物回流150min。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾并減壓回流產(chǎn)生粗產(chǎn)物。將固體殘余物溶解于EtOAc/H2O。收集EtOAc層，將其用飽和水性NaCl洗滌，經(jīng)NaSO4干燥并濃縮產(chǎn)生第二份粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物經(jīng)急驟層析法純化(10％CH3OH/CH2Cl2)并自甲醇結(jié)晶產(chǎn)生呈黃色晶體的產(chǎn)物(625mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.27(s，3H)，6.98(s，2H)，7.81(d，2H)，7.88(s，1H)，8.06(s，2H)。LCMSC11H10N4O2S計(jì)算值262.05，觀測值262.9(MH+)。
步驟2制備1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
在102℃下使5-氨基-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-腈(540mg)、甲酸(10mL)和1mL H2O的混合物回流隔夜。冷卻至室溫后，觀測得白色沉淀。用H2O(10mL)稀釋混合物，使其通過漏斗過濾并用H2O、CH3OH和二乙醚徹底洗滌。收集白色固體并使其在真空下干燥產(chǎn)生粗產(chǎn)物(300mg，產(chǎn)率50％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.26(s，3H)，8.12(d，2H)，8.29(s，1H)，8.42(d，2H)，8.44(d，1H)，12.61(s，1H)。LCMSC12H10N4O3S計(jì)算值290.05，觀測值291.2(MH+)。
步驟3制備4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
向配有回流冷凝器和N2入口隔板的50mL圓底燒瓶裝入攪拌棒、1-(4-甲磺?；?苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(93mg，0.32mmol)、二甲基苯胺(0.3mL)和POCl3(10mL)。在室溫下在N2中將反應(yīng)混合物攪拌5min并使其回流6h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰中并用CH2Cl2快速萃取。接著通過急驟層析法(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化粗產(chǎn)物，獲得24mg產(chǎn)物(產(chǎn)率27％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.29(s，3H)，8.19(d，2H)，8.53(d，2H)，8.89(s，1H)，9.08(s，1H)。LCMSC12H9ClN4O2S計(jì)算值308.01，觀測值309.1(MH+)。
步驟4制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A1)。
向16mL反應(yīng)瓶中裝入氫化鈉(7.8mg，油中60％，0.195mmol)和0.5mL THF。向懸浮液中加入4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.0487mmol)并在室溫下在N2中將混合物攪拌20min，接著緩緩加入4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(10mg，0.0325mmol)。在室溫下在N2中攪拌隔夜后，LCMS表明全部起始氯化吡唑嘧啶完全轉(zhuǎn)化。接著在真空中濃縮反應(yīng)混合物并通過將50％EtOAc/己烷用作洗提劑的急驟管柱層析法將其純化。1H NMR (CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.85(m，2H)，2.09(m，2H)，3.10(s，3H)，3.32(m，2H)，3.86(m，2H)，5.60(m，1H)，8.09(d，2H)，8.26(s，1H)，8.61(d，2H)，8.66(s，1H)。LCMSC22H27N5O5S計(jì)算值473.17，觀測值474.4(MH+)。
實(shí)例9.2制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A2)。
步驟1制備5-氨基-1-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈。
根據(jù)上文實(shí)例9.1中的一般過程，用1-乙氧基亞乙基丙二腈和4-(甲磺?；?苯基肼鹽酸獲得呈黃色固體的5-氨基-1-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈。1H NMR(DMSC-d6，400MHz)δ2.18(s，3H)，3.26(s，3H)，6.94(s，2H)，7.9(d，2H)，8.03(s，2H)。LCMSC12H12N4O2S計(jì)算值276.07，觀測值277.1(MH+)。
步驟2制備1-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
根據(jù)實(shí)例9.1所述的一般過程，制備并分離標(biāo)題化合物1-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。1H NMR(DMSO-d6/CDCl3，400MHz)δ2.54(s，3H)，3.13(s，3H)，8.02(d，2H)，8.05(s，1H)，8.42(d，2H)，12.41(s，1H)。LCMSC13H12N4O3S計(jì)算值304.06，觀測值305.1(MH+)。
步驟3制備4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
根據(jù)實(shí)例9.1的一般過程，分離標(biāo)題化合物并通過急驟管柱層析法將其純化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.84(s，3H)，3.011(s，3H)，8.11(d，2H)，8.60(d，2H)，8.87(s，1H)。LCMSC14H13ClN4O2S計(jì)算值336.04，觀測值337.2(MH+)。
步驟4制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A2)。
通過實(shí)例9.1的一般過程制備化合物A2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.89(m，2H)，2.07(m，2H)，2.70(s，3H)，3.09(s，3H)，3.49(m，2H)，3.88(m，2H)，5.62(m，1H)，8.08(d，2H)，8.58(s，2H)，8.61(s，1H)。LCMSC23H29N5O5S計(jì)算值487.19，觀測值488.4(MH+)。
實(shí)例9.3制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A3)。
步驟1制備N-[4-氰基-2-(4-甲磺?；?苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺。
向配有回流冷凝器和N2入口隔板的50mL圓底燒瓶裝入攪拌棒、5-氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-腈(85mg，0.31mmol)和乙酰氯(5mL)。在60℃下在N2中將反應(yīng)混合物攪拌24h。減壓移除乙酰氯并用CH2Cl2和EtOA洗滌固體殘余物并通過過濾將其收集。接著通過急驟層析法(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化粗產(chǎn)物并使其從甲醇中結(jié)晶。獲得55mg產(chǎn)物(產(chǎn)率56％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.36(s，3H)，3.29(s，3H)，7.81(d，2H)，8.09(d，2H)，10.7(s，1H)。LCMSC14H14N4O3S計(jì)算值318.08，觀測值319.1(MH+)。
步驟2制備1-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
向配有攪拌棒和回流冷凝器的50mL圓底燒瓶加入N-[4-氰基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-乙酰胺(30mg，0.079mmol)、H2O(0.6mL)和乙醇(1mL)接著加入20％水性KOH(0.33mL)。反應(yīng)混合物變成紫色并在加入KOH后固體溶解。接著向上述溶液中加入過氧化氫(0.25mL)。在室溫下攪拌15min后，將反應(yīng)混合物在75℃下加熱隔夜。冷卻至室溫后，緩緩加入乙酸直至pH值達(dá)到6-6.5的范圍。接著用H2O和甲醇稀釋混合物。通過過濾收集所得沉淀并用H2O、甲醇、二乙醚洗滌并在真空中干燥。粗產(chǎn)物不經(jīng)另外純化直接用于下一步驟。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.71(s，2H)，2.39(s，3H)，2.51(s，1H)，3.25(s，3H)，8.05(d，2H)，8.46(d，2H)。LCMSC14H14N4O3S計(jì)算值318.08，觀測值319.1(MH+)。
步驟3制備4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
根據(jù)實(shí)例9.1的一般過程，分離標(biāo)題化合物并通過急驟管柱層析法將其純化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.79(s，3H)，2.86(s，3H)，3.09(s，3H)，8.10(d，2H)，8.61(d，2H)。LCMSC14H13ClN4O2S計(jì)算值336.04，觀測值337.2(MH+)。
步驟4制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A3)。
通過實(shí)例9.1的一般過程制備化合物A3。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.89(m，2H)，2.07(m，2H)，2.66(s，3H)，2.70(s，3H)，3.08(s，3H)，3.49(m，2H)，3.68(m，2H)，5.65(m，1H)，8.05(d，2H)，8.59(d，2H)。LCMSC24H31N5O5S計(jì)算值501.2，觀測值502.4(MH+)。
實(shí)例9.4制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丁酯(化合物A4)。
氨基甲酸酯形成的一般過程在室溫下將DMF(8mL)中化合物A6(150mg，0.367mmol)、氯甲酸異丁酯(0.057mL，0.44mmol)和三乙胺(0.1mL)的混合物攪拌1h。向混合物加入水并收集沉淀。獲得呈固體的化合物A4(88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(d，6H)，1.86-1.98(m，3H)，2.11-2.13(m，2H)，3.10(s，3H)，3.37-3.43(m，2H)，3.89-3.95(m，4H)，5.64-5.68(m，1H)，8.09-8.12(m，2H)，8.26(s，1H)，8.60-8.63(m，2H)，8.67(s，1H)。C22H27N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值473.2，實(shí)驗(yàn)值474.3(MH+)。
實(shí)例9.5制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丁酯(化合物A5)。
經(jīng)實(shí)例9.4所述的一般過程獲得呈固體的化合物A5(95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1.82-1.86(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，3.10(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，4.94(九重峰，1H)，5.44-5.48(m，1H)，8.09-8.12(m，2H)，8.26(s，1H)，8.60-8.62(m，2H)，8.67(s，1H)。C21H25N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值459.2，實(shí)驗(yàn)值460.3(MH+)。
實(shí)例9.6制備1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A6)。
一般去保護(hù)法向200mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、化合物A1(1.2g)、無水乙腈(50mL)和二氯甲烷(15mL)。在氮?dú)庀录尤?，4-二噁烷(15mL)中的4M HCl并在40℃下將混合物攪拌10min。溶液變的混濁。將沉淀分離并通過HPLC純化產(chǎn)生化合物A6。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.04(m，2H)，2.25(m，2H)，3.21(m，2H)，3.28(s，3H)，3.32(m，2H)，5.60(m，1H)，8.16(d，2H)，8.61(d，2H)，8.70(s，1H)，8.79(s，1H)。LCMSC17H19N5O3S計(jì)算值373.12，觀測值374.1(MH+)。
實(shí)例9.7制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物A7)。
酰胺的一般形成法向500mL圓底燒瓶中裝入化合物A6(146mg，0.36mmol)和三乙胺(300μl)。加入DMF(15mL)以完全溶解固體材料。將煙酰氯鹽酸鹽(96mg，0.54mmol)加入溶液并在室溫下在N2下將混合物攪拌隔夜。當(dāng)LCMS表明所有起始胺完全轉(zhuǎn)化后，用水中止所述反應(yīng)。接著將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并在制備型HPLC中純化產(chǎn)生化合物A7。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.06(m，2H)，2.22(m，2H)，3.09(s，3H)，3.55(m，1H)，3.79(m，2H)，4.15(m，1H)，5.76(m，1H)，7.86(m，1H)，8.11(d，2H)，8.28(s.1H)，8.33(d，1H)，8.61(d，2H)，8.68(s，1H)，8.84(m，1H)，8.92(m，1H)。LCMSC23H22N6O4S計(jì)算值478.14，觀測值479.1(MH+)。
實(shí)例9.8制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丁酯(化合物A48)。
將1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.17mmol，60mg)、氯甲酸正丁酯(0.19mmol，24μL)和三乙胺(0.51mmol，71μL)溶解于DMF(2mL)中并在室溫下將其攪拌60min。將反應(yīng)混合物用水中止接著用乙酸乙酯萃取。真空中移除有機(jī)溶劑產(chǎn)生呈白色固體的化合物A48(40mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.62(d，2H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；5.62(b，1H)；4.12(t，2H)；3.92(m，2H)；3.39(m，2H)；3.10(s，3H)；2.11(m，2H)；1.65(m，2H)，1.56(p，2H)；1.42(s，2H)；0.97(t，3H)。C22H27N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值473.55，實(shí)驗(yàn)值474.4(MH+)。
實(shí)例9.9制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸環(huán)丙甲酯(化合物A112)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.25mmol，41mg)和環(huán)丙基甲醇(0.25mmol，20μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著加入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.18mmol，80mg)和三乙胺(0.54mmol，75μL)。在120℃下在微波中將混合物加熱5min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A112(26mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.72(s，1H)；8.41(s，1H)；7.87(m，3H)；4.40(h，1H)；4.01(m，2H)；3.87(d，2H)；3.19(m，2H)；3.06(s，3H)；2.17(m，2H)；1.73(m，2H)；1.07(m，1H)；0.51(m，2H)；0.25(m，2H)。C22H24FN5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值505.59，實(shí)驗(yàn)值506.20(MH+)。
實(shí)例9.10制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸環(huán)丁甲酯(化合物A113)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.25mmol，41mg)和環(huán)丁基甲醇(0.25mmol，24μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著加入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.18mmol，80mg)和三乙胺(0.54mmol，75μL)。在120℃下將混合物在微波中加熱5min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A113(29mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.71(s，1H)；8.22(s，1H)；7.87(m，3H)；4.37(h，1H)；4.00(m，4H)；3.16(m，2H)；3.05(s，3H)；2.56(m，1H)；2.12(m，2H)；2.01(m，2H)；1.85(m，2H)；1.73(m，4H)。C23H26FN5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值519.61，實(shí)驗(yàn)值520.3(MH+)。
實(shí)例9.11制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-環(huán)丙基-乙酯(化合物A114)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.25mmol，41mg)和2-環(huán)丙基-乙醇(0.25mmol，32μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著加入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.18mmol，80mg)和三乙胺(0.54mmol，75μL)。在120℃下將混合物在微波中加熱5min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A114(35mg，36％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.71(s，1H)；8.21(s，1H)；7.86(m，3H)；4.37(m，1H)；4.10(t，2H)；3.96(單寬峰，2H)；3.19(m，2H)；3.04(s，3H)；2.12(m，2H)；1.72(m，2H)；1.48(m，2H)；1.39(m，2H)；1.00(m，2H)；0.65(m，1H)。C23H26FN5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值519.61，實(shí)驗(yàn)值520.3(MH+)。
實(shí)例9.12制備(5-溴-呋喃-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A115)。
將乙二酰氯(0.51mmol，45μL)和DMF(催化劑量)加入二氯甲烷(3mL)中的5-溴-呋喃-2-甲酸(0.18mmol，36mg)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌40min。在真空中移除有機(jī)溶劑。將濃縮物再溶解于二氯甲烷中并加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.16mmol，70mg)和三乙胺(0.47mmol，66μL)并在室溫下將其攪拌1.5h。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)過程。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A115(45mg，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.74(s，1H)；8.25(s，1H)；7.87(m，3H)；7.00(d，1H)；6.49(s，1H)；4.50(h，1H)；4.34(m，2H)；3.42(單寬峰，2H)；2.70(s，3H)；2.28(m，2H)；1.85(m，2H)。C22H19BrFN5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值580.45，實(shí)驗(yàn)值582.3(MH+)。
實(shí)例9.13制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸戊酯(化合物A117)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.51mmol，83mg)和正戊醇(0.51mmol，56μL)溶解于DMSO(1mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著，加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.17mmol，70mg)和三乙胺(0.51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加熱6min。通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)過程。將反應(yīng)混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A117(33mg，32％)。C23H29N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值487.57，實(shí)驗(yàn)值488.20(MH+)。
實(shí)例9.14制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯(化合物A118)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.51mmol，83mg)和戊-3-醇(0.51mmol，56μL)溶解于DMSO(1mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著，加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.17mmol，70mg)和三乙胺(0.51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加熱6min。通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)過程。將反應(yīng)混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A118(14mg，14％)。C23H29N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值487.57，實(shí)驗(yàn)值488.20(MH+)。
實(shí)例9.15制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-乙基-丁酯(化合物A119)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.51mmol，83mg)和2-乙基-丁-1-醇(0.51mmol，52mg)溶解于DMSO(1mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著，加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.17mmol，70mg)和三乙胺(0.51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加熱6min。通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)過程。將反應(yīng)混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A119(38mg，36％)。C24H31N2O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值501.60，實(shí)驗(yàn)值502.3(MH+)。
實(shí)例9.16制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)戊甲酯(化合物A120)。
將二咪唑-1-基-甲酮(0.51mmol，83mg)和環(huán)戊基-甲醇(0.51mmol，51mg)溶解于DMSO(1mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著，加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.17mmol，70mg)和三乙胺(0.51mmol，72μL)并在120℃下在微波中加熱6min。通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)過程。將反應(yīng)混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A120(30mg，29％)。C24H29N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值499.58，實(shí)驗(yàn)值500.4(MH+)。
實(shí)例9.17制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯(化合物A124)。
將1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.17mmol，70mg)、氯甲酸新戊酯(0.25mmol，37μL)和三乙胺(0.51mmol，72μL)溶解于DMF(2mL)中并在室溫下將其攪拌60min。由TLC和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)的過程。用水中止反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A124(28mg，27％)。C23H29N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值487.57，實(shí)驗(yàn)值488.20(MH+)。
實(shí)例9.18制備(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A125)。
將5-丁基-吡啶-2-甲酸(92mg，0.51mmol)和氯甲酸異丙酯(70μL，0.51mmol)溶解于DMF中并在室溫下攪拌40min。接著加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(70mg，0.17mmol)和三乙胺(72μL，0.51mmol)并持續(xù)攪拌24h。由TLC和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)的過程。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A125(13mg，13％)。C27H30N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值534.63，實(shí)驗(yàn)值535.20(MH+)。
實(shí)例9.19制備(4-二氟甲氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A193)。
在室溫下將4-二氟甲氧基-芐酸(527mg，2.8mmol)和HATU(1.06g，2.8mmol)在DMF中共同攪拌30min。接著加入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(800mg，1.87mmol)和三乙胺(785μL，5.61mmol)。將所得混合物攪拌24h。由TLC和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)的過程。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈米色固體的化合物A193(127mg，32％)。C25H22F2N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值561.53，實(shí)驗(yàn)值562.2(MH+)。
實(shí)例9.20制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A198)。
步驟1制備N-羥基-異丁脒。
將EtOH(2.0L)中的異丁腈(276g，4.0mol)溶液與羥胺(50％水溶液，1.1L，16mol)化合并使其回流5h。接著在真空中移除溶劑并在甲苯中共沸移除殘余水。將殘余物溶解于CH2Cl2，使其經(jīng)MgSO4干燥，并將溶劑移除產(chǎn)生白色固體(402g，產(chǎn)率98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(br s，1H)，4.55(br s，2H)，2.47(m，1H)，1.20(d，6H，J＝7.1Hz)。
步驟2制備1-氰基-4-羥基哌啶。
將5L，3口燒瓶裝配機(jī)械攪拌機(jī)、回流冷凝器和粉末加料漏斗。通過粉末加料漏斗邊攪拌邊加入碳酸氫鈉(840g，10mmol)，接著在劇烈攪拌形成稠、均一漿液時(shí)逐步加入水(約300-400mL)。接著將燒瓶置于冰浴中，接著加入CH2Cl2(1.0L)中的4-羥基哌啶(506g，5.00mol)溶液，并將內(nèi)容物劇烈攪拌冷卻。經(jīng)2h逐滴加入CH2Cl2(600mL)中的溴化氰(640g，6.0mol)溶液，并再持續(xù)攪拌30min。移除冰浴，用電磁攪拌器代替機(jī)械攪拌器，并將反應(yīng)混合物攪拌16h。將燒瓶再次置于機(jī)械攪拌器下，并加入碳酸鈉(100g)來確保完全中和。加入MgSO4(500g)并繼續(xù)劇烈攪拌15min。過濾所得懸浮液并用CH2Cl2(2.0L)沖洗。當(dāng)溶劑移除時(shí)獲得淡琥珀色粘稠油，產(chǎn)生1-氰基-4-羥基哌啶(574g，產(chǎn)率91％)。1HNMR(CDCl3)δ3.80(m，1H)，3.39(m，2H)，3.05(m，2H)，1.87(m，2H)，1.70(br s，1H)，1.62(m，2H)；MS m/z 212.1(M+)。
步驟3制備1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇。
在Yarovenko等人(Bull.Acad.Sci.USSR，Div.Chem.Sci.1991，40，1924)所述方法的變體中，歷時(shí)15min將ZnCl2(醚中1N，120mL，120mmol)逐滴加入劇烈攪拌的乙酸乙酯(500mL)中的N-羥基-異丁脒(12.2g，120mmol)和4-羥基-哌啶-1-腈(12.6g，100mmol)溶液中。加料時(shí)迅速形成沉淀，并且在一點(diǎn)攪拌棒被固定于基質(zhì)中，需要手工搖動(dòng)反應(yīng)物來繼續(xù)剩余加料。靜止15min后，倒出上層清液并過濾，將殘余物用醚沖洗兩次，形成白色沉淀，通過過濾收集所述沉淀。將所述材料溶解于濃HCl(50mL)，用EtOH(100mL)稀釋成4N并回流1h。冷卻時(shí)，通過過濾移除白色沉淀，接著將濾液減少至50mL并用100mL水稀釋。加入固體Na2CO3直至混合物為堿性，加入CH2Cl2，并將所得混合物過濾，用CH2Cl2沖洗。分離有機(jī)萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，并將溶劑移除產(chǎn)生呈稠、琥珀色油的1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(15.0g，產(chǎn)率71％)1H NMR(CDCl3)δ3.95(m，3H)，3.37(m，2H)，2.88(m，1H)，2.34(br s，1H)，1.93(m，2H)，1.63(m，2H)，1.28(d，6H，J＝7.1Hz)；MS m/z 212.3(M+)。
步驟4制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A198)。
在室溫下將1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-醇(338mg，1.6mmol)和氫化鈉(87mg，3.66mmol)在無水THF(2mL)中共同攪拌30min。接著加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶并在室溫下將反應(yīng)物繼續(xù)攪拌45min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述過程。用水中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸發(fā)有機(jī)溶層。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的所要化合物A198(600mg，98％)。C22H24FN7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值501.53，實(shí)驗(yàn)值502.2(MH+)。
實(shí)例9.21制備2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(化合物A94)。
一般烷基化法向配有N2入口的10mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(43mg，0.1mmol)、K2CO3(138mg，1mmol)和DMF(1mL)。加入一份2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(30mg，0.1mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30min。過濾所得懸浮液并將其在真空下濃縮。通過制備型HPLC純化粗殘余物產(chǎn)生化合物A94。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.43(m，2H)，2.59(m，2H)，3.14(s，3H)，3.68(m，2H)，3.78(m，2H)，4.78(s，2H)，5.81(m，1H)，7.35(d，2H)，7.96(m，3H)，8.01(m，2H)，8.42(s，1H)，8.65(s，1H)。C26H23F4N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值593.14，實(shí)驗(yàn)值594.3(MH+)。
實(shí)例9.22制備2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮(化合物A95)。
以類似于實(shí)例9.21所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A95。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.43(m，2H)，2.59(m，2H)，3.14(s，3H)，3.73(m，4H)，4.78(s，2H)，5.81(m，1H)，7.37(m，1H)，7.51(m，1H)，7.63(m，1H)，7.71(m，1H)，7.96(m，3H)，8.01(m，2H)，8.41(s，1H)，8.65(s，1H)。C25H23F2N5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值527.14，實(shí)驗(yàn)值528.3(MH+)。
實(shí)例9.23制備2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮(化合物A96)。
以類似于實(shí)例9.21所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A96。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.46(m，2H)，2.53(m，2H)，3.14(s，3H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.99(s，2H)，5.86(m，1H)，7.61(m，1H)，7.91(m，1H)，7.96(m，3H)，8.11(m，1H)，8.40(s，1H)，8.65(s，1H)，8.68(m，1H)。C24H23FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值510.15，實(shí)驗(yàn)值511.3(MH+)。
實(shí)例9.24制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A74)和4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A129)。
步驟1制備5-氨基-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑-4-腈。
在室溫下在N2中將(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-肼(1g，4.89mmol)和甲醇鈉(30mg，0.489mmol)溶解于甲醇中。將反應(yīng)混合物攪拌10min并加入2-乙氧基亞甲基-丙二腈(0.6g，4.91mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30min并接著使其回流2h。減壓移除溶劑并將殘余物懸浮于水中并用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層并使其經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑產(chǎn)生呈黃色固體的5-氨基-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-腈(1.2g，87.5％)。1H NMR(400MHzDMSO-d6)δ(ppm)7.96(d，1H)；7.93(m，1H)；7.80(s，1H)；7.74(m，1H)；6.89(s，2H)；3.24(s，3H)。C11H9FN4O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值280.04，實(shí)驗(yàn)值281.30(MH+，100％)。
步驟2制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
將5-氨基-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-腈(1.2g，4.28mmol)懸浮于甲酸(20mL，530mmol)和水(2mL)中并使混合物回流18h。使反應(yīng)混合物冷卻并加入15mL水，引起呈白色固體的1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.774g，58.6％)沉淀。通過過濾回收固體并用水、甲醇和醚徹底將其洗滌。使粉末在高度真空下保存隔夜。1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)12.4(s，1H)；8.29(s，1H)；8.00(d，1H)；7.97(m，1H)；7.82(m，2H)；321(s，3H)。C12H9FN4O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值308.04，實(shí)驗(yàn)值309.30(MH+，100％)。
步驟3制備4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
將1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.774g，2.51mmol)懸浮于POCl3(23mL，251mmol)和二甲基苯胺(0.69mL)中并使混合物回流18h。使溶劑減壓濃縮并將殘余物裝于硅膠柱中。用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗提產(chǎn)物。移除溶劑產(chǎn)生呈白色固體的4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.781g，95％)。1H NMR(400MHzDMSO-dd)δ(ppm)9.14(s，1H)；9.07(s，1H)；8.34(d，1H)；8.24(m，1H)；8.20(m，1H)；3.55(s，3H)。C12H8ClFN4S的精確質(zhì)量計(jì)算值326，實(shí)驗(yàn)值327.2(MH+100％)。
步驟4制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A74)。
在配有N2入口隔板的500mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、NaH(礦物油中60％，1.8g，45.6mmol)和4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.53g，7.6mmol)。將THF(無水，80mL)加入混合物中。在室溫下將所得懸浮液攪拌約30min。接著加入一份4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.5g，7.6mmol)。在室溫下在N2下將混合物攪拌隔夜并且所得漿液變得微帶黃色。將CH2Cl2加入漿液中并過濾。使濾液在真空中濃縮并產(chǎn)生粗產(chǎn)物。使用50％EtOAc/己烷的管柱層析法純化產(chǎn)生呈米黃色固體的化合物A74。C22H26FN5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值491.16，實(shí)驗(yàn)值492.1(MH+)。
步驟5制備1-(2-氟4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A238)。
向500mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、化合物A74(4.00g)、乙腈(80mL)和二氯甲烷(24mL)。在氮?dú)庀录尤?，4-二噁烷(24mL)中的4M HCl并在室溫下將混合物攪拌20min。溶液變的混濁。將沉淀分離并使其在真空中干燥產(chǎn)生1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。C17H18FN5O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值391.11，實(shí)驗(yàn)值392.1(MH+)。
步驟6制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A129)。
向50mL圓底燒瓶中裝入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(80mg，0.2mmol)和三乙胺(200μl)。加入DMF(3mL)以完全溶解固體材料。將反應(yīng)燒瓶浸入冰浴中。
將氯甲酸異丙酯(甲苯中1.0M，0.22mL)加入溶液中并在0℃下在N2中將混合物攪拌2h。通過LCMS指示所有起始胺完全轉(zhuǎn)化后，通過用水中止來結(jié)束反應(yīng)。接著將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并通過制備型HPLC純化產(chǎn)生4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A129)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，1.9(m，2H)，2.12(m，2H)，3.13(s，3H)，3.40(m，2H)，3.91(m，2H)，4.97(m，1H)，5.63(m，1H)，7.95(m，3H)，8.34(s，1H)，8.63(s，1H)。C21H24FN3O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值477.15，實(shí)驗(yàn)值478.2(MH+)。
實(shí)例9.25制備(4-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A135)。
制備酰胺的一般過程在配有N2入口的50mL反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒、4-乙基-吡啶-2-甲酸、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(180mg)和DMF(15mL)。在室溫下在N2下將混合物攪拌20min。加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(310mg)和三乙胺(403μl)。在室溫下在N2下攪拌3-8h后使反應(yīng)混合物通過注射過濾器過濾。將濾液濃縮產(chǎn)生粗化合物A135。使粗產(chǎn)物通過制備型HPLC進(jìn)一步純化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(s，3H)，2.04(m，1H)，2.13(m，2H)，2.25(m，1H)，2.88(m，2H)，3.13(s，3H)，3.45(m，1H)，3.71(m，3H)，3.87(m，1H)，4.12(m，1H)，5.76(m，1H)，7.60(d，1H)，7.64(s，1H)，7.95(m，1H)，8.35(s，1H)，8.63(s，1H)，8.73(d，1H)。C25H25FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值524.16，實(shí)驗(yàn)值525.2(MH+)。
實(shí)例9.26制備(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A139)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A139。C23H20BrFN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值574.04，實(shí)驗(yàn)值575.2(MH+)。
實(shí)例9.27制備(5-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A183)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A183。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(t，3H)，2.02(m，1H)，2.15(m，2H)，2.26(m，1H)，2.87(m，2H)，3.14(s，3H)，3.45(m，1H)，3.71(m，1H)，3.87(m，1H)，4.13(m，1H)，5.76(m，1H)，7.75(d，1H)，7.94(m，3H)，8.06(m，1H)，8.36(s，1H)，8.65(s，1H)，8.72(s，1H)。C25H25FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值524.16，實(shí)驗(yàn)值525.2(MH+)。
實(shí)例9.28制備(4-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A184)。
向配有N2入口的50mL圓底燒瓶中裝入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(50mg，0.117mmol)、三乙胺(65μl)和DMF(0.8mL)。將反應(yīng)燒瓶浸入冰浴中。將4-乙氧基-苯甲酰氯(24mg，0.129mmol)加入溶液中并在0℃下在N2中將混合物攪拌2h。通過LCMS指示所有起始胺完全轉(zhuǎn)化后，通過用水中止來結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并通過將EtOAc用作洗提劑的管柱層析法純化產(chǎn)生化合物A184。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43(t，3H)，1.96(m，2H)，2.17(m，2H)，3.13(s，3H)，3.55(m，2H)，4.06(m，2H)，4.12(m，2H)，5.71(m，1H)，6.92(d，2H)，7.43(d，2H)，7.92(m，3H)，8.33(s，1H)，8.62(s，1H)。C26H26FN5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值539.16，實(shí)驗(yàn)值540.2(MH+)。
實(shí)例9.29制備(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A190)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A190。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(t，3H)，1.41(m，2H)，1.67(m，2H)，2.00(m，1H)，2.14(m，2H)，226(m，1H)，2.76(t，2H)，3.13(s，3H)，3.46(m，1H)，3.74(m，3H)，3.83(m，1H)，4.16(m，1H)，5.75(m，1H)，7.68(d，1H)，7.89(m，1H)，7.95(m，3H)，8.34(s，1H)，8.62(s，1H)，8.63(s，1H)。C27H29FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值552.20，實(shí)驗(yàn)值553.4(MH+)。
實(shí)例9.30制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A192)。
步驟1制備5-異丙氧基甲基-吡啶-2-腈。
向微波反應(yīng)試管中裝入2-氯-5-異丙氧基甲基-吡啶(0.12g，0.66mmol)、Zn(CN)2(0.077g，0.66mmol)、肆(三苯基膦基)二鈀(76mg，0.066mmol)、DMF(2mL)。在180℃下將反應(yīng)混合物加熱5min。將所得混合物溶解于CH2Cl2/H2O。將CH2Cl2層干燥并濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過使用30％EtOAc/己烷的管柱層析法純化粗產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，3.73(m，1H)，4.59(s，2H)，7.68(d，1H)，7.85(m，1H)，8.67(s，1H)。C10H12N2O的精確質(zhì)量計(jì)算值176.09，實(shí)驗(yàn)值177.2(MH+)。
步驟2制備5-異丙氧基甲基-吡啶-2-甲酸。
向25mL圓底燒瓶中裝入5-異丙氧基甲基-吡啶-2-腈(1g，5.7mmol)的乙醇(4mL)溶液。加入KOH(1.6g，28.36mmol)的乙醇(6mL)溶液。使混合物回流隔夜并使其冷卻至室溫。向所得膠狀混合物中加入H2O并用6mL 10％HCl酸化。用EtOAc萃取含水溶液。使有機(jī)萃取物干燥并濃縮產(chǎn)生粗5-異丙氧基甲基-吡啶-2-甲酸。通過使用20％的MeOH/CH2Cl2的管柱層析法進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，3.74(m，1H)，4.63(s，2H)，7.94(d，1H)，8.21(m，1H)，8.60(s，1H)。C10H13NO3的精確質(zhì)量計(jì)算值195.09，實(shí)驗(yàn)值196.2(MH+)。
步驟3制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A192)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A192。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25(d，6H)，1.96(m，1H)，2.07(m，1H)，2.15(m，1H)，2.25(m，1H)，3.13(s，3H)，3.55(m，1H)，3.73(m，3H)，3.90(m，1H)，4.22(m，1H)，4.58(s，2H)，5.73(m，1H)，7.68(d，1H)，7.86(m，1H)，7.95(m，3H)，8.33(s，1H)，8.60(d，1H)，8.63(s.1H)。C28H30FN5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值567.20，實(shí)驗(yàn)值568.4(MH+)。
實(shí)例9.31制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A194)。
步驟1制備5-異丙氧基-吡啶-2-甲酸。
以類似于實(shí)例9.30所述的方式，通過管柱層析法純化制備5-異丙氧基-吡啶-2-甲酸。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(d，6H)，4.70(m，1H)，7.33(m，1H)，8.16(d，1H)，8.24(d，1H)。C9H11NO3的精確質(zhì)量計(jì)算值181.07，實(shí)驗(yàn)值182.2(MH+)。
步驟2制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A194)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A194。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.42(d，6H)，2.06(m，1H)，2.09(m，1H)，2.18(m，1H)，2.25(m，1H)，3.13(s，3H)，3.56(m，1H)，3.83(m，2H)，4.16(m，1H)，4.70(m，2H)，5.75(m，1H)，7.45(d，1H)，7.71(d，1H)，7.95(m，3H)，8.34(s，1H)，8.38(d，1H)，8.64(s，1H)。C26H27FN6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值554.17，實(shí)驗(yàn)值555.4(MH+)。
實(shí)例9.32制備4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-異丙氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A201)。
在配有N2入口隔板的50mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、NaH(礦物油中60％，364mg，0.91mmol)和5′-異丙氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-醇(215mg，0.91mmol)。將THF(無水，3mL)加入混合物中。在室溫下將所得懸浮液攪拌約30min。接著加入一份4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(297mg，0.91mmol)。在室溫下在N2下將混合物攪拌隔夜并且所得漿液變得微帶黃色。將CH2Cl2加入漿液中并過濾。將濾液在真空中濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過制備型HPLC將其純化產(chǎn)生呈米黃色固體的所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(d，6H)，2.17(m，2H)，2.30(m，2H)，3.13(s，3H)，3.74(m，2H)，3.97(m，2H)，4.50(m，1H)，5.76(m，1H)，7.04(d，1H)，7.60(m，1H)，7.87(m，1H)，7.94(m，3H)，8.34(s，1H)，8.64(s，1H)。C26H28FN5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值525.18，實(shí)驗(yàn)值526.2(MH+)。
實(shí)例9.33制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A203)。
以類似于實(shí)例9.32所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A203。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.46(m，2H)，2.50(m，2H)，3.14(s，3H)，3.60(m，2H)，3.78(m，2H)，5.79(m，1H)，7.36(d，2H)，7.57(d，2H)，7.95(m，3H)，8.40(s，1H)，8.66(s，1H)，11.15(m，2H)。C24H21F4N5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值551.13，實(shí)驗(yàn)值552.2(MH+)。
實(shí)例9.34制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A207)。
以類似于實(shí)例9.32所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A207。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.29(m，2H)，2.49(m，2H)，3.14(s，3H)，3.48(m，2H)，3.73(m，2H)，5.74(m，1H)，7.06(d，1H)，7.14(s，1H)，7.27(m，1H)，7.45(t，1H)，7.95(m，3H)，8.38(s，1H)，8.66(s，1H)，8.82(m，2H)。C24H21F4N5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值551.13，實(shí)驗(yàn)值552.2(MH+)。
實(shí)例9.35制備5′-氟-4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A130)。
芳基溴與哌啶的氮的鈀催化活化的一般過程。
向5mL錐形微波瓶中連續(xù)加入Pd2(dba)3(2.5mol％)、四氟硼酸1，3-雙(2，6-二-i-丙基苯基)-4，5-二氫咪唑鎓(5mol％)、二噁烷(無水、每0.3mmol哌啶基質(zhì)加入1mL)、哌啶基質(zhì)(1.0當(dāng)量)、芳基溴(0.9-1.3當(dāng)量)和KOt-Bu(THF中1.0M溶液，3.5當(dāng)量)。在N2中將瓶密封并在120℃至130℃下通過微波輻射加熱10-40min(通過LC/MS監(jiān)控)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用EtOAc(25mL)和H2O(25mL)稀釋。將所述層混合并分離，并用EtOAc(25mL)萃取回含水相。將組合有機(jī)物經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過反向HPLC純化產(chǎn)物。Phenomenex_Luna C18柱(10μ，250×21.2mm)、H2O(含有1％體積比TFA)中5％(體積比)CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝280nm。
5′-氟-4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A130)的HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.79min，ESI+＝387.3(M+H)。
實(shí)例9.36制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A131)。
以類似于實(shí)例9.35所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A131。HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.82min，ESI+＝465.2(M+H)。
實(shí)例9.37制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-基氧基]-6′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A132)。
以類似于實(shí)例9.35所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A132。HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝3.00min，ESI+＝519.3(M+H)。
實(shí)例9.38制備(5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺(化合物A138)。
以類似于實(shí)例9.35所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A138。HPLC/MSDiscovery_Prevail C18柱(5μ，50×2.1mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，0.75mL/min，tr＝1.62min，ESI+＝468.3(M+H)。
實(shí)例9.39制備(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A143)。
1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽與羧酸偶合的一般過程向DMF(1.5mL)和Et3N(45μL，0.33mmol)中的1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(35mg，0.086mmol)溶液中加入所要羧酸，化合物A143所要的酸為6-氯-煙酸(0.11mmol，1.3當(dāng)量)，接著加入HATU(49mg，0.129mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌隔夜并用CH3CN稀釋并過濾。通過反向HPLC直接純化產(chǎn)物Phenomenex_Luna C18柱(10μ，250×21.2mm)、H2O(含有1％體積比TFA)中5％(體積比)CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝280nm。
(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A143)的HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.56min，ESI+＝513.0(M+H)。
實(shí)例9.40制備(5-氯-吡啶-3-基)-4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A144)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A144。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.61min，ESI+＝513.0(M+H)。
實(shí)例9.41制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(化合物A145)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A145。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.58min，ESI+＝550.1(M+H)。
實(shí)例9.42制備(2-氯-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A146)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A146。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.58min，ESI+＝513.1(M+H)。
實(shí)例9.43制備(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A147)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A147。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.35min，ESI+＝524.3(M+H)。
實(shí)例9.44制備(4-氯-3-硝基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A148)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A148。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.83min，ESI+＝557.3(M+H)。
實(shí)例9.45制備1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮(化合物C149)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A149。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.75min，ESI+＝458.0(M+H)。
實(shí)例9.46制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A150)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A150。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.70min，ESI+545.4(M+H)。
實(shí)例9.47制備(2-羥基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A151)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A151。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.95min，ESI+＝495.3(M+H)。
實(shí)例9.48制備(5，6-二氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A152)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A152。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.81min，ESI+546.9(M+H)。
實(shí)例9.49制備(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A153)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A153。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.66min，ESI+＝559.2(M+H)。
實(shí)例9.50制備5-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-煙酸(化合物A154)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A154。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/mm，tr＝2.04min，ESI+523.3(M+H)。
實(shí)例9.51制備(1H-咪唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A155)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A155。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.73min，ESI+＝468.3(M+H)。
實(shí)例9.52制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A157)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A157。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.08min，ESI+548.3(M+H)。
實(shí)例9.53制備(6-異丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A158)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A158。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.58min，ESI+550.1(M+H)。
實(shí)例9.54制備(6-乙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A159)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A159。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.96min，ESI+522.3(M+H)。
實(shí)例9.55制備(6-環(huán)丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A160)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A160。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.15min，ESI+548.4(M+H)。
實(shí)例9.56制備(6-異丙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A161)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A161。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.05min，ESI+＝536.2(M+H)。
實(shí)例9.57制備[6-(1-乙基-丙氨基)-吡啶-3-基]-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A162)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A162。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.13min，ESI+＝550.2(M+H)。
實(shí)例9.58制備{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(1-丙基-丁氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(化合物A163)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A163。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至水中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.40min，ESI+＝578.5(M+H)。
實(shí)例9.59制備5-芐氧基-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮(化合物A164)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A164。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-AC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.64min，ESI+＝602.3(M+H)。
實(shí)例9.60制備苯并[c]異噁唑-3-基-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A165)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A165。HPLC/MSWaters_YMCTMODS-A C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.85min，ESI+＝519.4(M+H)。
實(shí)例9.61制備(4-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A166)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A166。HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.62min，ESI+＝513.2(M+H)。
實(shí)例9.62制備1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮(化合物C168)。
向二噁烷(1.5mL)中1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(30.0mg，0.073m mmol)和Et3N(35μL)溶液加入溴甲基乙基酮(22μL，0.219mmol)。在100℃下將混合物微波輻射加熱10min。將混合物用CH3CN(3mL)稀釋并通過反向HPLC純化Phenomenex_Luna C18柱(10μ，250×21.2mm)、H2O(含有1％體積比TFA)中5％(體積比)CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝214nm產(chǎn)生經(jīng)分離的呈白色固體的化合物A168(7.8mg，0.014mmol，產(chǎn)率19％)。HPLC/MSAlltech_PrevailC18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至水中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.69min，ESI+＝444.3(M+H)。
實(shí)例9.63制備2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮(化合物A182)。
以類似于實(shí)例9.39所述的方式，通過制備型HPLC純化制備化合物A182。HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至水中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.14min，ESI+＝496.2(M+H)。
實(shí)例9.64制備5′-溴-4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A206)和4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶(化合物A208)。
步驟12-氯吡啶與4-羥基哌啶芳香族取代的一般過程的制備方法。
在160℃下在微波輻射加熱下異丙醇(1.5mL)中的哌啶-4-醇(100mg，0.99mmol)、所要2-氯吡啶(0.99mmol，1.0當(dāng)量)和DIPEA(345μL，1.98mmol)溶液2.5h。通過硅膠層析法直接純化反應(yīng)物產(chǎn)生所要3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-醇(使用5-溴-2-氯吡啶，分離得產(chǎn)率27％，69.1mg，0.27mmol的5′-溴-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-醇；使用5-三氟甲基-2-氯吡啶，分離得產(chǎn)率62％，150.1mg，0.61mmol的5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-醇)。
5′-溴-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-醇的HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.17min，ESI+258.9(M+H)。
5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-醇的HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝1.47min，ESI+＝247.1(M+H)。
步驟2羥基哌啶至4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的一般額外過程的制備。
在室溫下在N2中向所要5′-溴-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2]聯(lián)吡啶-4-醇(69mg，0.27mmol，1.0當(dāng)量)的THF(1.5mL)溶液加入NaH(礦物油中60％重量比分散液，25mg，0.62mmol，2.3當(dāng)量)。攪拌5min后，加入4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(64.1mg，0.21mmol)并在室溫下將反應(yīng)物攪拌2h。將混合物用H2O(0.5mL)和CH3CN(3.0mL)稀釋并通過反向HPLC直接純化Phenomenex_Luna C18柱(10μ，250x.5％)、H2O(含有1％體積比TFA)中5％(體積比)CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至95％H2O，20mL/min，λ＝214nm產(chǎn)生呈白色固體的化合物A206(2.5mg，0.0056mmol，產(chǎn)率3％)。
化合物A206制備HPLC/MSAlltech_Prevail C18柱(5μ，50×4.6mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，3.5mL/min，tr＝2.78min，ESI+＝531.2(M+H)。
化合物A208制備HPLC/MSDiscovery_Prevail C18柱(5μ，50×2.1mm)，H2O(含有1％體積比TFA)中5％體積比CH3CN(含有1％體積比TFA)梯度至H2O中99％體積比CH3CN，0.75mL/min，tr＝2.86min，ESI+＝519.3(M+H)。
實(shí)例9.65制備1-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-4-[[1-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(化合物A136)。
步驟1制備(RS)-3-羥基-1-[(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷。
將5-氯甲基-3-異丙基-[1，2，4]噁二唑(1.6g，10mmol)和(RS)-3-羥基吡咯烷(960mg，11mmol)的混合物純組合，用MeCN(10mL)純化并加入K2CO3(2.75g，20mmol)。在65℃下將混合物加熱1h，并趁冷過濾。移除溶劑并用CH2Cl2溶解殘余物并用水沖洗。使有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，移除溶劑，并用醚溶解殘余物并過濾以移除小量的季銨副產(chǎn)物。自濾液移除溶劑產(chǎn)生呈琥珀色油狀的(RS)-3-羥基-1-[(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷(1.72g，產(chǎn)率82％)1H NMR(DMSO-d6)δ4.76(d，1H，.J＝4.5Hz)，4.19(m，1H)，3.90(s，2H)，3.05(m，1H)，2.79(m，1H)，2.69(m，1H)，2.53(m，1H)，2.43(m，1H)，1.98(m，1H)，1.54(m，1H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 212.1(M+)。
步驟2制備1-[2-氟-4-(甲磺?；?苯基]-4-[[1-(3-異丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-吡咯烷基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(化合物A136)。
在N2中將1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-醇(422mg，2.0mmol)的無水THF(5mL)溶液加入經(jīng)攪拌的NaH(礦物油分散液60％，480mg，12mmol)的無水THF懸浮液。攪拌10min后，加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(654mg，2.0mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌18h。接著用水中止反應(yīng)并用醚萃取。用鹽水沖洗有機(jī)萃取物，使其經(jīng)MgSO4干燥并將溶劑移除。將殘余物在熱醚中濕磨(3×10mL)并將醚沖洗液傾出、組合并體積減少。由醚/CH2Cl24∶1結(jié)晶產(chǎn)生425mg白色固體。將濾液與醚沖洗液的殘余物組合并通過急驟層析法(CH2Cl2中0.5％7N NH3/MeOH)再產(chǎn)生100mg產(chǎn)物，總產(chǎn)量為525mg(產(chǎn)率53％)。將產(chǎn)物溶解于CH2Cl2并用1N HCl/醚(3.0mL)處理，接著移除溶劑產(chǎn)生呈白色粉末的化合物A136(570mg)1H NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(m，3H)，5.81(m，1H)，4.02(m，2H)，3.24(m，1H)，3.15(s，3H)，3.10(m，3H)，2.79(m，1H)，2.54(m，1H)，2.20(m，1H)，1.35(d，6H，J＝6.8Hz)；MS m/z 502.0(M+)。
實(shí)例9.66制備1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-[[1-[(4-三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶(化合物A202)。
步驟1制備4-羥基-1-(4-三氟甲氧基-)-苯基哌啶。
在N2中使4-(三氟甲氧基)溴苯(2.41g，10.0mmol)、4-羥基哌啶(1.21g，12.0mmol)、叁(二苯亞甲基乙酮)二鈀(0)(137mg，0.15mmol)和2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(107mg，0.36mmol)的混合物與雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(THF中1.0M，22mL，22mmol)化合。在65℃下將反應(yīng)混合物加熱2h，接著將其冷卻至環(huán)境溫度并用1N HCl(35mL)中止至pH值為7。用EtOAc(20mL)萃取所得混合物，并用鹽水沖洗有機(jī)萃取物，使其經(jīng)MgSO4干燥并將溶劑移除。使殘余物經(jīng)受急驟層析法(CH2Cl2中2％7N甲酸氨CH2Cl2)，當(dāng)溶劑移除時(shí)產(chǎn)生蠟狀、琥珀色固體(1.4g，產(chǎn)率54％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，3.79(m，1H)，3.45(m，2H)，2.86(m，2H)，1.94(m，2H)，1.62(m，2H)，1.49(s，1H)；MS m/z 261.9(M+)。
步驟2制備1-[4-(甲磺?；?苯基]-4-[[1-[(4-三氟甲氧基)苯基]-4-哌啶基]氧基]-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶(化合物A202)。
通過類似于實(shí)例9.65所述方法由4-羥基-1-(4-三氟甲氧基-)-苯基哌啶和4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶合成化合物A202，然而在室溫下攪拌隔夜后，要求將其在65℃下加熱1h以驅(qū)使反應(yīng)完成。以相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，但是通過自EtOAc結(jié)晶來分離游離堿。當(dāng)制備HCl鹽時(shí)獲得白色固體(570mg，產(chǎn)率50％)1H NMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(d，2H，7＝9.4Hz)，8.16(d，2H，7＝9.4Hz)，7.55(m，2H)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，5.71(m，1H)，3.71(m，2H)，3.46(m，2H)，3.29(s，3H)，236(m，2H)，2.19(m，2H)；MS m/z534.2(M+)。
實(shí)例9.67制備(化合物A238)。
以類似于實(shí)例9.6所述的方式制得呈固體的化合物A203。C17H18FN5O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值391.1，實(shí)驗(yàn)值392.2(MH+)。
實(shí)例9.68制備4-[-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A107)。
將K2CO3加入4-巰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.09g，14.22mmol)的DMF(50mL)溶液中。在室溫下攪拌45min后，加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(4.65g，14.22mmol)。攪拌1h后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物并用水洗滌。有些產(chǎn)物在有機(jī)層中析出。將其通過過濾收集。將剩余有機(jī)層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮產(chǎn)生呈白色固體的化合物A107。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(9H，s)，1.77(2H，m)，2.18(2H，m)，3.20-3.13(5H，m)，3.99(2H，m)，4.42(1H，m)，7.95(3H，m)，8.30(1H，s)，8.78(1H，s)。C22H26FN5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值507.1，實(shí)驗(yàn)值508.3(MH+)。
實(shí)例9.69制備4-[-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A214)。
用1，4-二噁烷(40mL)中的4M HCl處理4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.54g，6.97mmol)。在室溫下攪拌2h后，通過過濾收集1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽。向1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(3.0g，6.76mmol)在DMF(27mL)中的混合物加入三乙胺(2.05g，20.28mmol)。攪拌30min后，向反應(yīng)加入氯甲酸異丙酯(7.44mmol)的1.0M甲苯溶液并將反應(yīng)物攪拌2h。HCl鹽析出并通過過濾將其移除。用乙酸乙酯(100mL)萃取濾液并用水(4×100mL)洗滌。將有機(jī)物經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮產(chǎn)生呈白色固體的化合物A214。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，1.77(2H，m)，2.18(2H，m)，3.13(3H，s)，3.21(2H，m)，4.04(2H，m)，4.48-4.40(1H，m)，4.99-4.90(1H，m)，7.98-752(3H，m)，8.30(1H，s)，8.79(1H，s)。C21H24FN5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值493.1，實(shí)驗(yàn)值494.3(MH+)。
實(shí)例9.70酸與胺偶合一般過程的制備。
在室溫下將DMF(6mL)中的羧酸(0.139mmol)和HATU(53mg，0.139mmol)溶液攪拌1h。向溶液中加入三乙胺(34mg，0.332mmol)和胺，例如1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(40mg，0.107mmol)。在室溫下攪拌隔夜后，用DCM(5mL)萃取反應(yīng)物，將其用1M水性檸檬酸(5mL)洗滌，接著用水(3×5mL)洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層。將有機(jī)層在真空中濃縮并將其通過HPLC純化產(chǎn)生作為TFA鹽的所要化合物。
以類似于上文所述的方法以所述一般過程制備以下代表性本發(fā)明化合物{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A18)；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A34)；2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A169)；(6-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A170)；(6-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A172)；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-甲酮(化合物A174)；5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-煙腈(化合物A176)；和5-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-甲酸甲酯(化合物A195)。下表展示化合物A18、A34、A169、A170、A172、A174、A176和A195的相應(yīng)MS數(shù)據(jù)。
MS數(shù)據(jù)

實(shí)例9.71烷基化過程的一般制備。
向DMF(1.5mL)中的1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶混合物加入三乙胺(38mg，0.379mmol)和所要烷基溴(0.159mmol)。在室溫下攪拌隔夜后，用CH3CN、CH3OH和H2O稀釋反應(yīng)物并通過HPLC純化產(chǎn)生作為TFA鹽的所要化合物。
以類似于上文所述的方法以所述一般過程制備以下代表性本發(fā)明化合物{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯(化合物A196)；1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A199)；2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(化合物A200)；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A204)；1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A205)；1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A209)；1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A210)；和1-(4-二乙氨基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物A211)。
下表展示化合物A196、A199、A200、A204、A205、A209、A210和A211的相應(yīng)MS數(shù)據(jù)。
MS數(shù)據(jù)

實(shí)例9.72制備(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A186)。
向30mL DMF中的3-氨基比克隆尼酸(3-aminopicloinic acid)(245mg，1.77mmol)溶液加入HATU(673mg，1.77mmol)和三乙胺(1mL，7.72mmol)。5min后，加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(HCl鹽，660mg，1.61mmol)并將混合物攪拌45min。用1M NaOH溶液和二氯甲烷萃取混合物；使有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過HPLC純化殘余物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A186(TFA鹽，389mg，36％)。C23H23N7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值493.15，實(shí)驗(yàn)值494.4(MH+)。
實(shí)例9.73制備(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A187)。
向40mLDMF中的3-氨基比克隆尼酸(290mg，2.10mmol)溶液加入HATU(801mg，2.11mmol)和三乙胺(1.17mL，8.44mmol)。5min后，加入1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(HCl鹽，660mg，1.91mmol)并將混合物攪拌45min。通過HPLC純化混合物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A187(TFA鹽，1.03g，79％)。C23H22FN7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值511.14，實(shí)驗(yàn)值512.2(MH+)。
實(shí)例9.74制備(5-乙氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A191)。
在室溫下攪拌7mL乙腈中的(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A187-TFA鹽，500mg，0.799mmol)、溴乙烷(60μl，0.80mmol)和碳酸鉀(331mg，2.39mmol)混合物。1h后，在回流下連續(xù)攪拌混合物。45min后，仍未觀測得有產(chǎn)物產(chǎn)生。將混合物冷卻至室溫，加入氫化鈉分散液(70mg，1.75mmol)并在室溫下攪拌。90min后，加入更多氫化鈉分散液(70mg，1.75mmol)并在回流下將混合物攪拌90min。通過HPLC純化混合物產(chǎn)生呈油狀的化合物A191(TFA鹽，10mg，2％)。C25H26FN7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值539.18，實(shí)驗(yàn)值540.3(MH+)。
實(shí)例9.75制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(3-甲基-丁氨基)-吡啶-2-基]-甲酮(化合物A188)。
以類似于實(shí)例9.74所述的方式獲得呈油狀的化合物A188(TFA鹽，6.6mg，1％)。C28H32FN7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值581.22，實(shí)驗(yàn)值582.6(MH+)。
實(shí)例9.76制備4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A220)。
在60℃下將THF(12mL)中的4-羥基-哌啶-1-甲酸異丙酯(727mg，3.88mmo1)和氫化鈉(465mg，19.4mmol)混合物攪拌30min。在室溫下將1-(4-溴-苯基)4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶加入混合物并在室溫下將其攪拌1.0h。將反應(yīng)物用水中止并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。在真空中濃縮有機(jī)層產(chǎn)生呈白色固體的化合物A220(1.3g，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，6H)，1.73-1.85(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.78-3.87(m，2H)，4.88(h，1H)，5.54(h，1H)，7.57(d，2H)，8.07(d，2H)，8.13(s，1H)，8.55(s，1H)。C20H22BrN5O3的精確質(zhì)量計(jì)算值460.3，實(shí)驗(yàn)值462.3(MH+)。
實(shí)例9.77制備4-[1-(4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A221)。
一般氨基化法。
在100℃下在微波輻射下將DMSO(2.5mL)中的4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A220，100mg，0.22mmol)、正丙胺(130mg，2.2mmol)、L-脯氨酸(46mg，0.40mmol)、碘化銅(42mg，0.22mmol)和碳酸鉀(71mg，0.51mmol)混合物加熱50min。將粗混合物在真空中濃縮并通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A221(6mg，6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，3H)，1.20(d，6H)，1.54-1.56(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，3.07(t，2H)，3.25-3.34(m，2H)，3.76-3.87(m，2H)，4.88(h，1H)，5.51(h，1H)，6.67(d，2H)，7.71(d，2H)，8.08(s，1H)，8.50(s，1H)。C23H30N6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值438.52，實(shí)驗(yàn)值439.4(MH+)。
實(shí)例9.78制備4-[1-(4-異丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A222)。
以類似于實(shí)例9.77所述的方式制備化合物A222。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，1.28(d，6H)，1.74-1.85(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，3.79-3.89(m，2H)，4.88(h，1H)，5.51(h，1H)，7.46(d，2H)，7.99(s，1H)，8.21(d，2H)，8.49(s，1H)。C23H30N6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值438.52，實(shí)驗(yàn)值439.4(MH+)。實(shí)例9.79制備4-[1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A227)。
以類似于實(shí)例9.77所述的方式制備化合物A227。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.19(d，6H)，1.73-1.84(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，3.12-3.19(m，4H)，3.25-3.35(m，2H)，3.76-3.87(m，6H)，4.87(h，1H)，5.52(h，1H)，6.99(d，2H)，7.90(d，2H)，8.10(s，1H)，8.51(s，1H)。C23H30N6O4的精確質(zhì)量計(jì)算值466.53，實(shí)驗(yàn)值467.3(MH+)。
實(shí)例9.80制備4-[1-(2-氟-4-異丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A230)。
在100℃下在微波輻射下將DMSO(4.0mL)中的4-[1-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(263mg，0.50mmol)、異丙胺(450μL，5.0mmol)、L-脯氨酸(86mg，0.75mmol)、碘化銅(95mg，0.50mmol)和碳酸鉀(207mg，1.50mmol)混合物加熱50min。將粗產(chǎn)物在真空中濃縮并通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A230(80mg，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，1.26(d，6H)，1.75-1.88(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，3.55-3.63(m，1H)，3.78-3.87(m，2H)，4.88(h，1H)，5.55(h，1H)，6.90-7.08(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)。C23H29FN6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值456.51，實(shí)驗(yàn)值457.3(MH+)。
實(shí)例9.81制備4-[1-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A229)。
以類似于實(shí)例9.80所述的方式制備化合物A229。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20(d，6H)，1.74-1.86(m，2H)，157-2.07(m，2H)，3.13-3.19(m，4H)，3.25-336(m，2H)，3.76-3.87(m，6H)，4.87(h，1H)，5.52(h，1H)，6.66-6.76(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)，8.15(s，1H)，8.50(s，1H)。C24H29FN6O4的精確質(zhì)量計(jì)算值484.52，實(shí)驗(yàn)值485.4(MH+)。
實(shí)例9.824-(1-{4-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A223)。
氨基化的一般過程。
在120℃下在微波條件下將DMSO(2mL)中的4-[1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(78mg，0.15mmol)、1-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪(0.75mmol，5.0當(dāng)量)、CuI(0.15mmol，1當(dāng)量)、L-脯氨酸(0.27mmol，1.8當(dāng)量)和碳酸鉀(0.15mmol，1當(dāng)量)的溶液加熱1h。通過制備型LCMS 5-95％純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生呈褐色粘稠油狀化合物A223(5mg，6％)。C28H39N7O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值為585.3，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 586.6(M+H+，90％)。
實(shí)例9.83制備4-(1-{2-甲基-4-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A224)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈桃色粉末的化合物A224(36.8mg，50％)。C26H34N5O4的精確質(zhì)量計(jì)算值為494.3，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 495.6(M+H+，71％)。
實(shí)例9.84制備4-[1-(4-環(huán)丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A225)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈米黃色粉末的化合物A225。C24H30N6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值為450.2，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 451.4(M+H+，97％)。
實(shí)例9.85制備4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A226)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈白色粉末的化合物A226(8.4mg，12％)。C25H35N7O3的精確質(zhì)量計(jì)算值為481.3，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 482.4(M+H+，100％)。
實(shí)例9.86制備4-{1-{4-[(2-甲磺酰基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A231)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈米黃色粉末的化合物A231。C24H32N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值為516.2，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 517.6(M+H+，78％)。
實(shí)例9.87制備4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A232)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈米黃色粉末的化合物A232。C23H30N6O4的精確質(zhì)量計(jì)算值為454.2，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 455.5(MH+，89％)。
實(shí)例9.884-(1-{4-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A233)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈黃色粉末的化合物A233(5.3mg，7％)。C25H32N6O4的精確質(zhì)量計(jì)算值為480.2，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 481.6(MH+，92％)。
實(shí)例9.89制備4-(1-{4-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A234)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈褐色粉末的化合物A234。C27H37N7O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值為571.3，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 572.6(M+H+，74％)。
實(shí)例9.90制備4-[1-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A235)。
以類似于實(shí)例9.82所述的方式制備呈米黃色粉末的化合物A235(7.3mg，12％)。C20H24N6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值為396，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 397.1(M+H+，70％)。
實(shí)例9.91制備4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基硫基]-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A237)。
在150℃下在微波輻射下將異丙醇(4mL)中的1-{2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(250mg，0.56mmol)、2-氯-5-乙基-嘧啶(680μL，5.6mmol)和三乙胺(315μL，2.24mmol)混合物加熱15min。將粗混合物在真空中濃縮并通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A237(100mg，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.18(t，3H)，1.82-1.94(m，2H)，2.28-2.37(m，2H)，2.53(q，2H)，3.06(s，3H)，3.55-3.64(m，2H)，4.41-4.55(m，3H)，7.82(m，3H)，8.24(s，1H)，8.37(s，2H)，8.74(s，1H)。C23H24FN7O2S2的精確質(zhì)量計(jì)算值513.61，實(shí)驗(yàn)值514.4(MH+)。
實(shí)例9.92制備3-叔丁氧基-1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(化合物A32)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A32(95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1.82-1.86(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，3.10(s，3H)，3.34-3.45(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，4.94(九重峰，1H)，5.44-5.48(m，1H)，8.09-8.12(m，2H)，8.26(s，1H)，8.60-8.62(m，2H)，8.67(s，1H)。C21H25N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值459.2，實(shí)驗(yàn)值460.3(MH+)。
實(shí)例9.93制備(3-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(化合物A33)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A33(37％)。C26H34N6O6S的精確質(zhì)量計(jì)算值558.2，實(shí)驗(yàn)值559.3(MH+)。
實(shí)例9.94制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A35)。
在室溫下將THF(10mL)中的4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(308mg，1mmol)、(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(257mg，1.2mmol)和碳酸鉀(166mg，1.2mmol)混合物攪拌隔夜。通過管柱層析法純化混合物產(chǎn)生呈固體的化合物A35(76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.46(s，9H)，1.74-2.04(m，8H)，3.09(s，3H)，3.73(s，1H)，4.62(s，1H)，8.07-8.09(m，3H)，8.49(s，1H)，8.57-8.59(m，2H)。C23H30N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值486.2，實(shí)驗(yàn)值487.2(MH+)。
實(shí)例9.95制備N-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己-1，4-二胺(化合物A36)。
以類似于實(shí)例9.6所述的方式制得呈固體的化合物A36(98％)。C18H22N6O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值386.2，實(shí)驗(yàn)值387.1(MH+)。
實(shí)例9.96制備N-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-煙堿酰胺(化合物A42)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A42(65％)。C24H25N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值491.2，實(shí)驗(yàn)值492.3(MH+)。
實(shí)例9.97制備3-叔丁氧基-N-{4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-丙酰胺(化合物A43)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A43(24％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.23(s，9H)，1.89-1.90(m，4H)，2.02-2.03(m，4H)，2.51(t，2H)，3.12(s，3H)，3.64(t，2H)，4.09(s，2H)，735-7.37(m，1H)，8.13(d，2H)，8.26(s，1H)，8.32(s，1H)，8.45(d，2H)，11.5-11.6(m，1H)。C25H34N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值514.2，實(shí)驗(yàn)值515.6(MH+)。
實(shí)例9.98制備(4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A71)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制得呈固體的化合物A71(100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35-1.85(m，19H)，3.09(s，3H)，3.61(s，2H)，3.73-3.76(m，1H)，4.64(s，1H)，8.07-8.11(m，3H)，8.50(s，1H)，8.57-8.60(m，2H)。C24H32N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值500.2，實(shí)驗(yàn)值501.3(MH+)。
實(shí)例9.99制備N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基甲基}-煙堿酰胺(化合物A72)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A72(91％)。C25H27N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值505.2，實(shí)驗(yàn)值506.3(MH+)。
實(shí)例9.100制備N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基甲基}-6-甲基-煙堿酰胺(化合物A73)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A73(94％)。C26H29N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值519.2，實(shí)驗(yàn)值520.5(MH+)。
實(shí)例9.101制備4-(2-{乙基-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物A101)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制備呈固體的化合物A101(9％)。C25H35N7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值529.3，實(shí)驗(yàn)值530.3(MH+)。
實(shí)例9.102制備4-({[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-異丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A228)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制得呈固體的化合物A228(120mg，71％)。C26H35FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值546.2，實(shí)驗(yàn)值547.7(MH+)。
實(shí)例9.103制備4-({[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-異丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A236)。
以類似于實(shí)例9.4所述的方式制備呈粘稠油狀的化合物A236(509mg，80％)。C25H33FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值532.2，實(shí)驗(yàn)值533.3(MH+)。
實(shí)例9.104制備4-[1-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A239)。
步驟1制備3-氟-4-肼基-苯磺酰胺。
在配有冷凝器和N2入口隔板的500mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、3，4-二氟-苯磺酰胺(10g，52mmol)、無水肼(10.56mL，336mmol)和乙腈(180mL)。在N2下使混合物回流6h。接著在真空下移除溶劑并用H2O處理殘余物。過濾經(jīng)分離固體并用H2O洗滌產(chǎn)生所要產(chǎn)物。C6H8FN3O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值205.03，實(shí)驗(yàn)值206.1(MH+)。
步驟2制備4-[1-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A239)。
以類似于實(shí)例9.24所述的方式，通過HPLC純化制備化合物A239。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1.87(m，2H)，2.10(m，2H)，3.37(m，2H)，3.91(m，2H)，4.91(m，1H)，5.01(s，2H)，5.62(m，1H)，7.91(m，3H)，8.31(s，1H)，8.61(s，1H)。C20H23FN6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值478.14，實(shí)驗(yàn)值479.3(MH+)。
實(shí)例9.105制備(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A9)。
以與實(shí)例9.104所述相同的方式制備化合物A9。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.62(s，9H)，2.01(m，2H)，2.22(m，2H)，2.47(s，3H)，3.09(s，3H)，3.65(m，1H)，3.96(m，1H)，4.23(m，1H)，4.55(m，1H)，5.72(m，1H)，6.50(s，1H)，8.10(d，2H)，8.28(s，1H)，8.62(d，2H)，8.68(s，1H)。C26H31N7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值537.22，實(shí)驗(yàn)值538.4(MH+)。
實(shí)例9.106制備(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A10)。
以與實(shí)例9.104所述相同的方式制備化合物A10。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.97(m，2H)，2.20(m，2H)，3.11(s，3H)，3.63(m，2H)，3.86(s，1H)，3.94(s，3H)，4.13(m，1H)，5.72(m，1H)，6.18(s，1H)，8.10(d，2H)，8.28(s，1H)，8.62(d，2H)，8.68(s，1H)。C26H31N7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值537.22，實(shí)驗(yàn)值538.4(MH+)。
實(shí)例9.107制備(3-氟-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A8)。
向16mL反應(yīng)瓶中裝入氫化鈉(48mg，油中60％，1.2mmol)和5mL THF。向懸浮液中加入(3-氟-苯基)-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(66mg，0.3mmol)并在室溫下在N2中將混合物攪拌60min，接著加入4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(60mg，0.2mmol)。在室溫下在N2中再攪拌2h后，LCMS表明全部起始氯化吡唑嘧啶完全轉(zhuǎn)化。接著通過注射過濾器過濾反應(yīng)混合物并通過純化的HPLC產(chǎn)生化合物A8。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95(m，2H)，2.21(m，2H)，3.11(s，3H)，3.45(m，1H)，3.68(m，1H)，3.75(m，1H)，4.20(s，1H)，5.72(m，1H)，7.12(m，1H)，7.16(m，1H)，7.22(m，1H)，7.41(m，1H)，8.11(d，2H)，8.27(s，1H)，8.62(d，2H)，8.67(s，1H)。C24H22FN5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值495.14，實(shí)驗(yàn)值496.3(MH+)。
實(shí)例9.108制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A137)。
以與實(shí)例9.107所述相同的方式制備化合物A137。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(d，6H)，2.06(m，2H)，2.19(m，2H)，2.60(m，2H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.90(s，2H)，5.47(m，1H)，7.94(m，3H)，8.32(s，1H)，8.61(s，1H)。C23H26FN7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值515.18，實(shí)驗(yàn)值516.4(MH+)。
實(shí)例9.109制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A11)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制備呈白色固體的化合物A11。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.42(s，9H)，1.48(m，2H)，1.97(m，2H)，2.92(m，2H)，3.26(s，3H)，3.99(m，2H)，4.33(m，1H)，8.10(d，2H)，8.45(s，2H)，8.50(s，1H)，8.56(d，2H)。C22H28N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值472.19，實(shí)驗(yàn)值473.4(MH+)。
實(shí)例9.110制備3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A24)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制備化合物A24。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，1.66(m，1H)，1.79(m，1H)，3.09(s，3H)，3.49(m，3H)，3.79(m，1H)，4.31(m，1H)，5.83(m，1H)，8.08(d，2H)，8.19(s，1H)，8.51(s，1H)，8.59(d，2H)。C22H28N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值472.19，實(shí)驗(yàn)值473.4(MH+)。
實(shí)例9.111制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A12)。
步驟1制備[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺向100mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、化合物A11(1g)、乙腈(40mL)和二氯甲烷(12mL)。當(dāng)化合物溶解以后，在氮?dú)庀录尤?，4-二噁烷(12mL)中的4M HCl并在室溫下將混合物攪拌20min。將溶液濃縮至原始體積的60％。將沉淀分離產(chǎn)生[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.98(m，2H)，2.11(m，2H)，3.02(m，2H)，3.26(s，3H)，3.36(m，2H)，4.44(m，1H)，8.11(d，2H)，8.47(s，1H)，8.56(d，2H)，8.79(s，1H)。C17H20N6O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值372.14，實(shí)驗(yàn)值373.2(MH+)。
步驟2制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A12)。
以類似于實(shí)例9.4所述的方式制備化合物A12。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，1.89(m，2H)，2.14(m，2H)，2.92(m，2H)，3.12(s，3H)，4.01(m，2H)，4.26(m，2H)，4.95(m，1H)，8.14(d，2H)，8.23(s，1H)，8.33(s，1H)，8.46(d，2H)，11.88(s，1H)。C21H26N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值458.17，實(shí)驗(yàn)值459.4(MH+)。
實(shí)例9.112制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸異丁酯(化合物A13)。
以類似于實(shí)例9.4所述的方式制備化合物A13。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.96(d，6H)，1.57(m，2H)，1.97(m，2H)，2.22(m，2H)，3.01(m，2H)，3.12(s，3H)，3.90(d，2H)，4.25(m，2H)，4.38(m，1H)，8.09(d，2H)，8.15(s，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，2H)，11.88(s，1H)。C22H28N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值472.19，實(shí)驗(yàn)值473.4(MH+)。
實(shí)例9.113制備{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A55)。
步驟1制備[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基-胺。
向20mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、化合物A24(215mg)和乙腈(8mL)。當(dāng)化合物溶解以后，在氮?dú)庀录尤?，4-二噁烷(2mL)中的4M HCl并在室溫下將混合物攪拌20min。將溶液濃縮至原始體積的60％。將沉淀分離產(chǎn)生[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基-胺。1H NMR(DMSC-d6，400MHz)δ1.98(m，2H)，2.11(m，2H)，3.02(m，2H)，3.26(s，3H)，336(m，2H)，4.44(m，1H)，8.11(d，2H)，8.47(s，1H)，8.56(d，2H)，8.79(s，1H)。C17H20N6O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值372.14，實(shí)驗(yàn)值373.2(MH+)。
步驟2制備{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A55)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備化合物A55。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.67(m，1H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，2.11(m，1H)，2.55(s，3H)，3.20(m，1H)，3.26(s，3H)，3.50(m，1H)，3.80(m，1H)，4.05(m，1H)，4.19(m，1H)，434(m，1H)，4.61(m，1H)，7.53(m，1H)，8.05(m，1H)，8.11(d，2H)，8.32(m，1H)，8.41(m，1H)，8.55(m，2H)，8.64(m，1H)。C24H25N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值491.17，實(shí)驗(yàn)值492.3(MH+)。
實(shí)例9.114制備{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A56)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備化合物A56。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.70(m，1H)，1.77(m，1H)，1.97(m，1H)，2.11(m，1H)，2.33(m，1H)，2.55(m，1H)，3.10(m，2H)，3.26(s，3H)，3.50(m，1H)，4.05(m，1H)，4.10(m，1H)，4.34(m，1H)，4.56(m，1H)，7.53(m，1H)，8.11(d，2H)，8.13(m，1H)，8.40(m，1H)，8.51(m，1H)，8.55(m，2H)，8.57(m，2H)。C24H25N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值491.17，實(shí)驗(yàn)值492.3(MH+)。
實(shí)例9.115制備{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A57)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備化合物A57。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.67(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.09(m，1H)，2.33(m，1H)，2.40(m，1H)，2.69(m，2H)，3.26(s，3H)，3.40(m，1H)，3.70(m，1H)，4.17(m，2H)，4.10(m，1H)，4.34(m，1H)，4.56(m，1H)，7.64(m，1H)，8.11(d，2H)，8.20(m，1H)，8.35(m，1H)，8.45(m，1H)，8.55(m，2H)，8.57(m，2H)。C24H25N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值491.17，實(shí)驗(yàn)值492.3(MH+)。
實(shí)例9.116制備{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物A58)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備化合物A58。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.67(m，1H)，1.80(m，1H)，1.97(m，1H)，2.09(m，1H)，2.33(m，1H)，2.40(m，1H)，2.69(m，2H)，3.26(s，3H)，3.40(m，1H)，3.70(m，1H)，4.17(m，2H)，4.10(m，1H)，4.34(m，1H)，4.56(m，1H)，7.64(m，1H)，8.11(d，2H)，8.20(m，1H)，8.35(m，1H)，8.45(m，1H)，8.55(m，2H)，8.57(m，2H)。C23H23N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值477.16，實(shí)驗(yàn)值478.3(MH+)。
實(shí)例9.117制備{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮(化合物A59)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備化合物A59。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.60(m，1H)，1.69(m，1H)，1.87(m，1H)，2.11(m，1H)，2.69(m，2H)，3.11(m，2H)，3.26(s，3H)，3.62(s，3H)，4.10(m，1H)，4.20(m，1H)，4.39(m，1H)，6.01(m，1H)，6.49(m，1H)，6.83(s，1H)，8.11(d，2H)，8.46(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(m，1H)，8.56(d，2H)，8.57(s，1H)。C23H25N7O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值479.17，實(shí)驗(yàn)值480.3(MH+)。
實(shí)例9.118制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A62)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備化合物A62。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.86(m，1H)，1.90(m，1H)，2.08(m，1H)，2.20(m，1H)，3.28(s，3H)，3.60(m，1H)，3.69(m，1H)，4.04(m，1H)，4.13(m，1H)，5.71(m，1H)，7.89(d，1H)，8.15(d，2H)，S.18(m，1H)，8.56(d，2H)，8.71(s，1H)，8.80(s，1H)，8.85(m，1H)，8.93(m，1H)。C24H21F3N6O4S精確質(zhì)量計(jì)算值546.13，實(shí)驗(yàn)值547.2(MH+)。
實(shí)例9.119制備(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A70)。
步驟1制備6-叔丁基-煙腈。
向在烤箱中干燥的配有N2入口的500mL圓底燒瓶中裝入完全溶解于100mL無水Et2O中的3-氰基吡啶(2g)中。在N2下向上述溶液中用注射器逐滴加入戊烷中的1.7M t-BuLi。在約30min內(nèi)完成滴加。在室溫下在N2中將所得混合物攪拌20h。接著將混合物在冰浴中冷卻20min。逐滴加入冰冷的水(300mL)。清除暗綠色懸浮液并且溶液變得微淡黃色。用EtOAc/H2O萃取溶液。使有機(jī)萃取物濃縮，通過硅膠管柱層析法(15％EtOAc/己烷)將其純化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.38(s，9H)，7.46(d，1H)，7.88(m，1H)，8.82(s，1H)。C10H12N2的精確質(zhì)量計(jì)算值160.10，實(shí)驗(yàn)值161.2(MH+)。
步驟2制備6-叔丁基-煙酸。
向5mL反應(yīng)瓶中裝入6-叔丁基-煙腈(160mg)和1.5mL濃HCl。在80℃下將反應(yīng)混合物加熱隔夜。在真空中濃縮所得混合物。通過HPLC純化殘余物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，7.81(d，1H)，8.76(m，1H)，9.48(s，1H)。C10H13NO2的精確質(zhì)量計(jì)算值179.09，實(shí)驗(yàn)值180.2(MH+)。
步驟3制備(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A70)。
在20mL反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒、4-叔丁基煙酸(30mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(60mg)和DMF(1mL)。在室溫下在N2下將混合物攪拌10min。加入1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(17.2mg)和三乙胺(100μl)。在室溫下在N2下攪拌3h后使反應(yīng)混合物通過注射過濾器過濾。將濾液濃縮并通過HPLC將其純化。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.88(m，2H)，2.14(m，2H)，3.28(s，3H)，3.62(m，3H)，4.06(m，1H)，5.72(m，1H)，7.53(d，1H)，7.84(m，1H)，8.15(d，2H)，8.18(m，1H)，8.55(d，2H)，8.60(m，1H)，8.66(s，1H)，8.81(s，1H)。C27H30N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值534.20，實(shí)驗(yàn)值535.4(MH+)。
實(shí)例9.120制備4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A76)。
以與實(shí)例9.94所述相同的方式制備化合物A76。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.77(m，2H)，1.86(m，1H)，2.69(m，2H)，3.07(s，3H)，3.54(m，3H)，4.12(m，2H)，6.44(m，1H)，8.03(d，2H)，8.16(s，1H)，8.45(s，1H)，8.55(d，2H)。C23H30N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值486.20，實(shí)驗(yàn)值487.4(MH+)。
實(shí)例9.121制備4-({[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A75)。
步驟1制備4-甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在0℃下向THF(32mL)中的1-叔丁氧基羰基-異哌啶甲酸(10g)和Et3N(5.92mL)經(jīng)攪拌溶液逐滴加入氯甲酸異丁酯(5.66mL)。在0℃下，在用THF(120mL)稀釋前將所得混合物攪拌30min并加入2M甲胺(80mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌隔夜。在真空中移除過量THF。將殘余物溶解于水并用EtOAc萃取。用1N NaOH，接著用鹽水洗滌有機(jī)萃取物。經(jīng)Na2SO4干燥后，使其濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。
步驟2制備4-甲氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向32mL反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒和溶解于12.8mL無水THF中的4-甲基氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.97g)。用冰浴將溶液冷卻至0℃。在0℃下逐滴加入Red-Al(3.66mL)的65％甲苯溶液。滴加完成后，在室溫下在N2下攪拌混合物直至所有原料恰好完全消耗。在0℃下將反應(yīng)混合物溶解于H2O中，用EtOAc(x3)萃取。用飽和NaCl溶液洗滌EtOAc萃取物。經(jīng)Na2SO4干燥后，將有機(jī)層濃縮產(chǎn)生550mg粗產(chǎn)物。
步驟3制備4-({[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A75)。
以類似于9.94所述的方式使用4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和甲氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯并通過制備型薄層層析法純化制備化合物A75。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(m，2H)，1.44(s，9H)，1.63(m，2H)，2.03(m，1H)，2.69(m，2H)，3.09(s，3H)，3.49(s，3H)，4.12(m，2H)，8.08(d，2H)，8.18(s，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，2H)。C24H32N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值500.22，實(shí)驗(yàn)值501.4(MH+)。
實(shí)例9.122制備3-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A77)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式并通過使用50％EtOAc/己烷的制備型薄層層析法純化制備化合物A77。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.83(m，2H)，1.91(m，2H)，2.73(m，2H)，3.10(s，3H)，3.59(s，3H)，4.13(m，2H)，8.08(d，2H)，8.15(s，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，2H)。C23H30N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值486.20，實(shí)驗(yàn)值487.4(MH+)。
實(shí)例9.123制備4-({[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-異丙基-氨基}-甲基)--哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A236)。
以類似于實(shí)例9.121所述的方式制備呈粘稠油狀的化合物A236(509mg，80％)。C25H33FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值532.2，實(shí)驗(yàn)值533.3(MH+)。
實(shí)例9.124制備4-({乙基-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A78)。
步驟1制備4-(乙酰胺基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向32mL反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒和溶解于10mL無水THF中的Et3N(0.5mL)和4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g)。在0℃下通過注射逐滴加入氯乙酸(0.48g)。在室溫下將混合物攪拌2h。在0℃下溶解于H2O后用EtOAc將其萃取。用2M NaOH溶液、NaHSO4和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)萃取物。將其經(jīng)Na2SO4干燥后使其濃縮產(chǎn)生粗4-(乙酰胺-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.14(m，2H)，1.45(s，9H)，1.65(m，2H)，1.68(m，1H)，1.99(s，3H)，2.66(m，2H)，3.14(m，2H)，4.12(m，2H)，5.51(m，1H)。C13H24N2O3的精確質(zhì)量計(jì)算值256.18，實(shí)驗(yàn)值257.4(MH+)。
步驟2制備4-乙氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以類似于實(shí)例9.121所述的方式制備4-乙氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.11(m，3H)，1.26(m，2H)，1.45(s，9H)，1.64(m，1H)，1.71(m，2H)，2.50(m，2H)，2.65(m，4H)，4.12(m，2H)。C13H26N2O2的精確質(zhì)量計(jì)算值242.20，實(shí)驗(yàn)值243.4(MH+)。
步驟3制備4-({乙基-[1-{4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A78)。
以類似于實(shí)例9.121所述的方式制備化合物A78。1H NMR(CDCl3，400MHZ)δ1.26(m，3H)，1.36(m，2H)，1.40(s，9H)，1.63(m，2H)，2.03(m，1H)，2.69(m，2H)，3.09(s，3H)，3.68(m，2H)，3.82(m，2H)，4.12(m，2H)，8.08(d，2H)，8.09(s，1H)，8.46(s，1H)，8.57(d，2H)。C25H34N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值514.24，實(shí)驗(yàn)值515.4(MH+)。
實(shí)例9.125制備4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A88)。
以類似于實(shí)例9.121所述的方式制備化合物A88。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(m，3H)，1.36(m，2H)，1.40(s，9H)，1.63(m，2H)，2.03(m，1H)，2.69(m，2H)，3.09(s，3H)，3.68(m，2H)，3.82(m，2H)，4.12(m，2H)，7.90(m，1H)，7.93(m，1H)，7.96(m，1H)，8.12(s，1H)，8.41(s，1H)。C25H33FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值532.23，實(shí)驗(yàn)值533.4(MH+)。
實(shí)例9.126制備4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺?；?苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A79)。
步驟1制備1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺?；?苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
向反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒和NaH(油中60％，90mg)。將二甲氨基乙醇(200mg)溶解于二噁烷(1.5mL)并在N2下將其加入反應(yīng)瓶。在室溫下，在加入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(50mg)前將混合物攪拌1h。在70℃下將反應(yīng)混合物加熱60小時(shí)。將反應(yīng)溶液在真空中濃縮并通過制備型HPLC純化1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺?；?苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.68(s，6H)，3.36(s，3H)，3.40(m，2H)，4.54(m，2H)，7.74(m，1H)，7.78(m，1H)，7.85(m，1H)，8.10(s，1H)，8.37(s，1H)，9.75(s，1H)，12.5(s，1H)。C16H19N5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值377.12，實(shí)驗(yàn)值377.9(MH+)。
步驟2制備{2-[2-{4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-5-甲磺?；?苯氧基]-乙基}-二甲基-胺。
向反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒、1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺?；?苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(50mg)、POCl3(0.5mL)和N，N-二甲基苯胺(15μl)。在100℃下將反應(yīng)混合物攪拌1h。當(dāng)將反應(yīng)混合物冷卻至室溫時(shí)形成白色沉淀。在室溫下將混合物密封保存過周末。在真空中濃縮后，用Et2O洗滌殘余物并過濾產(chǎn)生呈白色固體的{2-[2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-5-甲磺?；?苯氧基]-乙基}-二甲基-胺。C16H18ClN5O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值395.08，實(shí)驗(yàn)值396(MH+)。
步驟3制備4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺?；?苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A79)。
向反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒、NaH(油中60％，110mg)、4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg)和THF(3mL)。在室溫下在N2下將混合物攪拌15min。接著加入{2-[2-(4-氯-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-5-甲磺?；?苯氧基]-乙基}-二甲基-胺。在80℃下將混合物攪拌30min。冷卻至室溫后，用H2O中止反應(yīng)并用CH2Cl2萃取產(chǎn)物。在真空中濃縮有機(jī)萃取物。通過將20％MeOH/CH2Cl2用作洗提劑的硅膠管柱層析法純化產(chǎn)生4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺?；?苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.88(m，2H)，2.10(m，2H)，2.20(s，6H)，2.67(t，2H)，3.10(s，3H)，3.32(m，2H)，3.87(m，2H)，4.28(t，2H)，5.59(m，1H)，7.70(m，3H)，8.25(s，1H)，8.54(s，1H)。C26H36N6O6S的精確質(zhì)量計(jì)算值560.24，實(shí)驗(yàn)值561.4(MH+)。
實(shí)例9.127制備4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(4-甲磺?；鵠-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A98)。
步驟1制備4-(2-二甲氨基-乙基氨甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
由1-叔丁氧基羰基-異哌啶甲酸(5g)、氯甲酸異丁酯(2.83mL)和N，N-二甲基-1，2-乙二胺(2.63mL)制備4-(2-二甲氨基-乙基氨甲?；?-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C15H29N3O3的精確質(zhì)量計(jì)算值299.22，實(shí)驗(yàn)值300.4(MH+)。
步驟2制備4-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以類似于實(shí)例9.121所述的方式制備4-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C15H31N3O2的精確質(zhì)量計(jì)算值285.24，實(shí)驗(yàn)值286.4(MH+)。
步驟3制備4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(4-甲磺?；鵠-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A98)。
以類似于實(shí)例9.121所述的方式制備化合物A98。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(m，2H)，1.46(s，9H)，1.72(m，2H)，2.04(m，4H)，2.66(m，2H)，3.01(s，6H)，3.10(s，3H)，3.44(m，2H)，3.68(m，2H)，4.22(m，2H)，8.05(s，1H)，8.08(d，2H)，8.47(s，1H)，8.53(d，2H)，12.0(s，1H)。C27H39N7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值557.28，實(shí)驗(yàn)值558.4(MH+)。
實(shí)例9.128制備4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A99)。
以類似于實(shí)例9.127所述的方式制備化合物A99。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(m，2H)，1.47(s，9H)，1.72(m，2H)，2.04(m，2H)，2.66(m，2H)，3.01(s，6H)，3.13(s，3H)，3.46(m，2H)，3.69(m，2H)，4.22(m，4H)，8.05(s，1H)，7.88(m，1H)，7.91(m，1H)，7.94(m，1H)，8.11(s，1H)，8.44(s，1H)，12.0(s，1H)。C27H38FN7O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值575.27，實(shí)驗(yàn)值576.4(MH+)。
實(shí)例9.129制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(化合物A189)。
在50mL圓底燒瓶中裝入1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(300mg，0.7mmol)和三乙胺(584μl)。加入DMF(6mL)以完全溶解固體材料。將反應(yīng)燒瓶浸入冰浴中。將三氟甲氧基苯甲酰氯(180mg，0.8mmol)加入溶液并在0℃下在N2下將混合物攪拌2h。當(dāng)LCMS表明所有起始胺完全轉(zhuǎn)化后，用水中止所述反應(yīng)。接著將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并在制備型HPLC中純化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.98(m，1H)，2.12(m，2H)，2.27(m，1H)，3.13(s，3H)，3.51(m，1H)，3.79(m，2H)，4.21(m，1H)，5.76(m，1H)，7.31(d，2H)，7.52(d，2H)，7.95(m，3H)，836(s，1H)，8.65(s，1H)。C25H21F4N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值579.12，實(shí)驗(yàn)值580.2(MH+)。
實(shí)例9.130制備{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A44)。
將1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(147mg，0.4mmol)、(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.44mmol，1.1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(0.44mmol，1.1當(dāng)量)溶解于THF(3mL)中并接著將其在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除THF并將固體殘余物再溶解于水和CAN的30/70混合物中產(chǎn)生黃色固體。用水洗滌固體并在真空中將其干燥產(chǎn)生呈奶油狀綠色固體的化合物A44(179mg，82％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43(s，9H)，1.75(m，2H)，1.98-1.97(m，2H)，2.04(m，2H)，2.95(sb，2H)，4.12(q，1H)，4.62(m，1H)，7.80(s，1H)，8.09(s，1H)，8.50(s，1H)，8.94(s，2H)。C24H26F6N6O2的精確質(zhì)量計(jì)算值544.2，實(shí)驗(yàn)值545.5(MH+)。
實(shí)例9.131制備4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A46)。
將1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(73mg，0.2mmol)、4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3mmol，1.5當(dāng)量)和NaH(1.2mmol，6當(dāng)量)溶解于THF(3mL)中并接著將其在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除THF溶劑并將油狀固體殘余物再溶解于水中并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)生呈黃綠色油狀的化合物A46(111mg，90％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，1.88-1.84(m，2H)，2.09(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，5.62-5.59(m，1H)，7.81(s，1H)，8.26(s，1H)，8.69(s，1H)，8.96(s，2H)。C23H23F6N5O3的精確質(zhì)量計(jì)算值531.17，實(shí)驗(yàn)值532.2(MH+)。
實(shí)例9.132制備(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A45)以類似于實(shí)例9.1所述的方式制得呈奶油狀黃色固體的化合物A45(75mg，100％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(s，9H)，1.87-1.85(m，2H)，2.11-2.09(m，2H)，2.88(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，3.36-3.31(m，4H)，3.88(m，2H)，5.62-5.59(m，1H)，7.41(d，2H)，8.18(d，2H)，8.21(s，1H)，8.62(s，1H)。C24H31N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值501.2，實(shí)驗(yàn)值502.3(MH+)。
實(shí)例9.133制備4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A50)以類似于實(shí)例9.1所述的方式制得呈黃色固體的化合物A50(86mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)51.49(s，9H)，1.89-1.84(m，2H)，2.09(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.85(m，2H)，5.59(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，8.08(t，2H)，8.21(s，1H)，8.64(s，1H)。C21H24FN5O3的精確質(zhì)量計(jì)算值413.19，實(shí)驗(yàn)值414.4(MH+)。
實(shí)例9.134制備{4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A53)。
以類似于實(shí)例9.130所述的方式獲得呈白色固體的化合物A53(108mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，9H)，1.93-1.85(m，4H)，2.00-1.97(m，4H)，3.79(sb，1H)，4.02(sb，NH)，4.85(sb，1H)，7.14(t，1H)，7.52(tt，1H)，7.90(d，1H)，7.95(d，1H)，8.19(s，1H)，8.26(s，1H)，11.5(s，NH)。C22H27FN6O2的精確質(zhì)量計(jì)算值426.22，實(shí)驗(yàn)值427.4(MH+)。
實(shí)例9.135制備{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A52)。
以類似于實(shí)例9.130所述的方式制得呈白色固體的化合物A52(63mg，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47(s，9H)，1.93-1.87(m，4H)，2.01-1.98(m，4H)，3.79(sb，1H)，4.03(sb，1H)，4.88(sb，1H)，7.10(t，2H)，7.59-7.53(m，1H)，8.20(s，1H)，8.23(s，1H)，11.5(s，1H。C22H26F2N6O2的精確質(zhì)量計(jì)算值444.2，實(shí)驗(yàn)值445.5(MH+)。
實(shí)例9.136制備4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A51)。
以類似于實(shí)例9.131所述的方式制得呈白色固體的化合物A51(89mg，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.88-1.84(m，2H)，2.09(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.86(m，2H)，5.60-5.58(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，7.61(m，1H)，8.26(s，1H)，8.58(s，1H)。C21H23F2N5O3的精確質(zhì)量計(jì)算值431.2，實(shí)驗(yàn)值432.2(MH+)。
實(shí)例9.137制備N-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己-1，4-二胺(化合物A54)。
將{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)溶解于二噁烷(2mL)中的4M HCl中，接著在40℃下將其攪拌隔夜。蒸發(fā)所得溶液產(chǎn)生呈白色固體的化合物A54(24mg，100％)。C18H22N6O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值386.2，實(shí)驗(yàn)值387.2(MH+)。
實(shí)例9.138制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物A60)。
以類似于實(shí)例9.131所述的方式制得呈白色固體的化合物A60(45mg，46％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21-1.12(m，2H)，1.44(s，9H)，1.72-1.67(m，2H)，2.14(db，2H)，2.25(db，2H)，3.10(s，3H)，3.46-3.42(m，1H)，4.47(sb，1H)，5.38-5.33(m，1H)，8.10(d，2H)，8.25(s，1H)，8.60(d，2H)，8.65(s，1H)。C23H29N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值487.2，實(shí)驗(yàn)值488.4(MH+)。
實(shí)例9.139制備N-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己-1，4-二胺(化合物A61)。
根據(jù)實(shí)例9.6中的一般去保護(hù)法獲得呈黃色固體的化合物A61(11mg，100％)。C17H18F2N6的精確質(zhì)量計(jì)算值344.2，實(shí)驗(yàn)值345.2(MH+)。
實(shí)例9.140制備4-[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A86)。
以類似于實(shí)例9.131所述的方式制得呈白色固體的化合物A86(29mg，45％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.89-1.84(m，2H)，2.12-2.07(m，2H)，336-3.29(m，2H)，3.89-3.58(m，2H)，5.60-5.58(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，8.27(s，1H)，8.60(s，1H)。C21H23F2N5O3的精確質(zhì)量計(jì)算值431.18，實(shí)驗(yàn)值432.3(MH+)。
實(shí)例9.141制備4-[({1-[4-(2-甲磺?；?乙基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A92)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制得呈黃色固體的化合物A92(33mg，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33-1.28(m，2H)，1.47(s，9H)，1.73(m，1H)，2.07(m，1H)，2.81(m，2H)，2.90(s，3H)，3.27-3.23(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，3.50(sb，3H)，3.79(m，2H)，4.15(m，2H)，7.41(d，2H)，8.13-1.11(m，3H)，8.50(sb，1H)。C26H36N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值528.2，實(shí)驗(yàn)值529.3(MH+)。
實(shí)例9.142制備4-({[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A93)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式制得呈黃色固體的化合物A93(7mg，10％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.30(m，2H)，1.46(s，9H)，1.72(m，2H)，2.11-2.07(m，1H)，2.71(m，2H)，3.58(s，3H)，3.81(m，2H)，4.15(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，7.36-7.27(m，2H)，8.28(s，1H)，8.51(s，1H)。C23H28F2N6O2的精確質(zhì)量計(jì)算值458.2，實(shí)驗(yàn)值459.4(MH+)。
實(shí)例9.143制備4-[1-(2-甲基-4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A215)。
將4-[1-(4-碘-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(78mg，0.15mmol)、丙胺(0.75mmol，5當(dāng)量)、脯氨酸(0.27mol，1.8當(dāng)量)、碘化銅(0.15mmol，1當(dāng)量)和碳酸鉀(0.15mmol，1當(dāng)量)溶解于DMSO(2mL)中并在100℃下在微波中將其攪拌30min。通過制備型TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.7)純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A215(36mg，53％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.51(s，1H)；8.20(s，1H)；7.40-736(m，1H)；7.30-7.21(m，2H)；5.63-5.58(m，1H)；4.95(九重峰，1H)；3.89(m，2H)；3.41-3.35(m，2H)；3.23-3.19(m，2H)；2.16-2.03(m，4H)；1.89-1.86(m，2H)；1.27(d，6H)；1.04(t，2H)。C24H32N6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值為452.2，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 453.4(M+H+，100％)。
實(shí)例9.144制備4-[1-(4-異丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A216)。
以類似于實(shí)例9.143所述的方式制得呈黃色油狀的化合物A216(25mg，38％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1.42(d，6H)，1.93-1.88(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，2.21(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，3.69(九重峰，1H)，3.93-3.89(m，2H)，4.96(九重峰，1H)，5.63(m，1H)，7.50(s，2H)，7.54(s，1H)，8.24(s，1H)，8.57(s，1H)。C24H32N6O3的精確質(zhì)量計(jì)算值452.2，實(shí)驗(yàn)值453.4(MH+)。
實(shí)例9.145制備4-[1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A217)。
以類似于實(shí)例9.143所述的方式制得呈黃色油狀的化合物A217(47mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1.94-1.89(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，2.19(s，3H)，3.45-3.39(m，2H)，3.53-3.50(m，4H)，3.94-3.88(m，2H)，4.12-4.10(m，4H)，4.96(九重峰，1H)，5.64(m，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.47(d，1H)，8.29(s，1H)，8.59(s，1H)。C25H32N6O4的精確質(zhì)量計(jì)算值480.3，實(shí)驗(yàn)值481.4(MH+)。
實(shí)例9.146制備4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A218)。
以類似于實(shí)例9.143所述的方式制得呈黃色油狀的化合物A218(25mg，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，1.90-1.86(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，2.12(s，3H)，3.40(s，3H)，3.45-3.35(m，4H)，3.71-3.66(m，2H)，3.90(m，2H)，4.95(九重峰，1H)，5.62-5.59(m，1H)，7.10(sb，2H)，7.33(d，1H)，8.20(s，1H)。C24H32N6O4的精確質(zhì)量計(jì)算值468.3，實(shí)驗(yàn)值469.4(MH+)。
實(shí)例9.147制備4-(1-{4-[(2-甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A219)。
以類似于實(shí)例9.143所述的方式制得呈白色膠質(zhì)固體的化合物A219(6mg，7.5％)。C25H34N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值530.2，實(shí)驗(yàn)值531.5(MH+)。
實(shí)例9.148制備(2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(化合物A212)。
將1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.3g，0.97mmol)和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(285mg，0.97mmol)溶解于DMF(10mL)中。在環(huán)境溫度下用K2CO3(398mg，2.91mmol)處理溶液。在65℃下攪拌5h后將反應(yīng)物倒入H2O(20mL)中。用乙酸乙酯(30mL)萃取有機(jī)化合物并用鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。經(jīng)SiO2純化殘余物產(chǎn)生化合物A212(312mg，65.2％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.64(s，1H)，8.17(dd，J＝8.4，1.8，1H)，8.08(d，J＝4.2，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.72(s，1H)，5.65(m，1H)，4.23～4.20(m，2H)，3.50～3.46(m，2H)，3.39(s，3H)，3.00(s，6H)，2.13(s，3H)，2.10～2.09(m，2H)，1.77～1.72(m，2H。LCMS 527.5[M+1]。
實(shí)例9.149制備1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A213)。
將1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.3g，0.97mmol)和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(285mg，0.97mmol)溶解于DMF(10mL)中。在環(huán)境溫度下用K2CO3(398mg，2.91mmol)處理溶液。在65℃下攪拌5h后將反應(yīng)物倒入H2O(20mL)中。用乙酸乙酯(30mL)萃取有機(jī)化合物并用鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。使殘余物經(jīng)SiO2純化產(chǎn)生呈白色晶體的化合物A213(312mg，65.2％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.64(s，1H)，8.17(dd，J＝8.4，1.8，1H)，8.08(d，J＝4.2，1H)，8.01(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.62(s，1H)，5.68(m，1H)，4.23～4.19(m，2H)，3.62～3.58(m，4H)，3.50～3.46(m，2H)，3.39(s，3H)，3.00(s，6H)，2.13(s，3H)，2.10～2.09(m，2H)，1.86～1.83(m，4H)，1.77～1.72(m，2H)。LCMS 563.4[M+1]。
實(shí)例9.150制備呋喃-2-基-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A14)。
以類似于實(shí)例9.104所述的方式制備呈米黃色固體的化合物A14(25mg，59％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)2.25(m，2H)；2.48(m，2H)；335(s，3H)；3.95(m，2H)；4.42(m，2H)；5.97(m，1H)；6.75(m，1H)；7.28(d，1H)；7.75(d，1H)；8.35(d，2H)；8.52(s，1H)；8.86(d，2H)；8.93(s，1H)。C22H21N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值467.13，實(shí)驗(yàn)值468.4(MH+，100％)。
實(shí)例9.151制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮(化合物A15)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈淺灰色固體的化合物A15(22mg，54％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.68(s，1H)；8.63(d，2H)；8.28(s，1H)；8.11(d，2H)；6.73(t，1H)；6.38(m，1H)；6.10(m，1H)；5.71(m，1H)；4.20(m，2H)；3.81(s，3H)；3.65(m，2H)；3.10(s，3H)；2.19(m，2H)；1.96(m，2H)。C23H24N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值480.16，實(shí)驗(yàn)值481.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.152制備2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮(化合物A16)。
以類似于實(shí)例9.21的方式制得呈黃色固體的化合物A16(27mg，45％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)9.12(d，1H)；8.73(d，1H)；8.72(s，1H)；8.56(s，1H)；8.50(d，2H)；8.28(m，1H)；8.08(d，2H)；7.50(m，1H)；5.38(m，1H)；3.87(s，2H)；3.21(s，3H)；2.81(m，2H)；2.46(m，2H)；2.04(m，2H)；1.76(m，2H)。C24H24N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值492.16，實(shí)驗(yàn)值493.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.153制備2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮(化合物A22)。
以類似子實(shí)例9.21所述的方式制備呈米黃色固體的化合物A22(24mg，32％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.75(s，1H)；8.60(d，1H)；8.49(d，2H)；8.16(m，1H)；8.09(d，2H)；8.02(m，1H)；7.32(m，1H)；5.55(m，1H)；5.05(m，2H)；3.46(m，4H)；3.20(s，3H)；2.25(m，4H)。C23H23N5O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值497.12，實(shí)驗(yàn)值498.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.154制備1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(化合物A25)。
以類似于實(shí)例9.21所述的方式制備呈米黃色固體的化合物A25(29mg，55％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.69(s，1H)；8.49(d，1H)；8.40(d，2H)；8.01(m，2H)；5.48(m，1H)；4.49(m，2H)；3.40(m，1H)；3.12(s，3H)；2.98(m，3H)；2.12(m，4H)；1.03(s，9H)。C23H29N5O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值471.19，實(shí)驗(yàn)值472.4(MH+，100％)。
實(shí)例9.155制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A18)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制得呈固體的化合物A18(39mg，66％)。1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)8.82(s，1H)；8.67(s，1H)；8.58(m，2H)；8.51(m，1H)；8.46(m，1H)；8.17(m，2H)；7.71(m，1H)；5.71(m，1H)；4.06(m，1H)；3.62(m，2H)；329(s，3H)；2.36(s，3H)；2.17(m，2H)；1.89(m，2H)。C24H24N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值492.16，實(shí)驗(yàn)值493.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.156制備{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A19)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈米黃色固體的化合物A19(35mg，48％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.74(s，1H)；8.58(s，1H)；8.55(m，1H)；8.49(m，2H)；8.08(m，2H)；7.87(m，1H)；7.44(m，1H)；5.63(m，1H)；3.59(m，2H)；3.38(m，1H)；3.24(m，1H)；3.21(s，3H)；2.45(s，3H)；2.16(m，1H)；1.98(m，1H)；1.84(m，1H)；1.72(m，1H)。C24H24N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值492.16，實(shí)驗(yàn)值493.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.157制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A20)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈米黃色固體的0化合物A20(40mg，55％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.59(s，1H)；8.43(s，1H)；8.42(m，1H)；8.34(m，2H)；7.94(m，2H)；7.75(m，1H)；7.29(m，1H)；5.49(m，1H)；3.31(m，4H)；3.06(s，3H)；2.35(s，3H)；1.93(m，2H)；1.65(m，2H)。C24H24N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值492.16，實(shí)驗(yàn)值493.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.158制備{4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-{5-甲基-異噁唑-3-基)-甲酮(化合物A21)以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈微褐色固體的化合物A21(18mg，24％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)8.46(s，1H)；8.40(d，2H)；8.06(s，1H)；7.89(d，2H)；6.11(s，1H)；5.52(m，1H)；3.98(m，2H)；3.55(m，2H)；2.89(s，3H)；2.28(s，3H)；1.97(m，2H)；1.82(m，2H)。C22H22N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值482.14，實(shí)驗(yàn)值483.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.159制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(化合物A80)。
以類似于實(shí)例9.94所述的方式獲得呈淺黃色固體的化合物A80(75mg，58％)。C22H27FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值490.18，實(shí)驗(yàn)值491.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.160制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A74)。
以類似于實(shí)例9.1所述的方式獲得呈白色固體的化合物A74(30mg，23％)。1H NMR 400MHzCDCl3δ(ppm)8.56(s，1H)；8.26(s，1H)；7.88(m，3H)；5.54(m，1H)；3.81(m，2H)；3.27(m，2H)；3.06(s，3H)；2.03(m，2H)；1.80(m，2H)；1.43(s，9H)。C22H26FN5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值491.16，實(shí)驗(yàn)值492.4(MH+，100％)。
實(shí)例9.161制備4-[6-二甲氨基-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A89)。
步驟1制備1-氯-N′-[4-氰基-2-(4-甲磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒。
將無水1，2-二氯甲烷中的5-氨基-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑-4-腈(1.2g，4.57mmol)和氯化碳酰亞氨(0.900g，7.08mmol)回流4h。減壓移除溶劑并通過急驟層析法(30至50％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物產(chǎn)生呈淺黃色固體的1-氯-N′-[4-氰-2-(4-甲磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒(1.3g，80％)。C14H14ClN5O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值351.06，實(shí)驗(yàn)值352.20(MH+，100％)。
步驟2制備[4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-d)甲基-胺。
使干燥氯化氫氣流通過1，2-二氯甲烷(20mL)中的1-氯-N′-[4-氰基-2-(4-甲磺?；?苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒(0.600g，1.70mmol)溶液歷時(shí)1h。在室溫下將溶液攪拌3天。減壓移除溶劑并用二氯甲烷洗滌粗產(chǎn)物數(shù)次。使[4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-二甲基-胺在二氯甲烷中再結(jié)晶并通過過濾將其作為米黃色固體回收(0.4g，67％)。C14H14ClN5O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值351.06，實(shí)驗(yàn)值352.20(MH+，100％)。
步驟3制備4-[6-二甲氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A89)。
以類似于實(shí)例9.1所述的方式獲得呈白色固體的化合物A89(100mg，90％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)8.37(d，2H)；8.02(s，1H)；7.88(d，2H)；5.26(m，1H)；3.49(m，2H)；3.12(m，5H)；3.05(s，6H)；1.79(m，2H)；1.50(m，2H)；1.22(s，9H)。C24H32N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值516.22，實(shí)驗(yàn)值517.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.162制備4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物A87)。
以類似于實(shí)例9.24所述的方式通過使用化合物A88制備化合物A87。獲得呈白色固體的產(chǎn)物(32mg，50％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.41(s，1H)；8.13(s，1H)；7.86(m，2H)；7.79(m，1H)；4.85(m，1H)；4.41(s，2H)；3.66(m，4H)；3.05(s，3H)；2.67(m，2H)；2.08(d，1H)；1.65(s，2H)；1.39(m，4H)；1.18(d，6H)。C24H31FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值518.21，實(shí)驗(yàn)值519.5(MH+，100％)。
實(shí)例9.163制備4-[1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A100)。
步驟1制備1-(2-二甲氨基-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇。
將1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.520g，1.68mmol)溶解于DMSO(3mL)并加入二甲胺(2M THF溶液)(4mL，150mmol)。在120℃下將混合物加熱15h。減壓移除溶劑并通過HPLC純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生呈米黃色固體的1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.500g，89％)。C14H15N5O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值333.09，實(shí)驗(yàn)值334.4(MH+，100％)。
步驟2制備4-[1-(2-二甲氨基-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A100)。
將1-(2-二甲氨基-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(66mg，0.200mmol)，4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.300mmol)和三苯基膦(52mg，0.200mmol)溶解于甲苯(5mL)并在0℃下將混合物攪拌15min。接著加入偶氮二甲酸二異丙脂(28μL，0.200mmol)并使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行16h。減壓移除溶劑并通過HPLC純化粗產(chǎn)物。獲得呈淺黃色固體的化合物A100。C24H32N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值516.22，實(shí)驗(yàn)值517.3(MH+，100％)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ(ppm)8.50(s，1H)；8.22(s，1H)；7.42(m，3H)；5.52(m，1H)；3.81(m，2H)；3.26(m，2H)；3.03(s，3H)；2.47(s，6H)；2.03(m，2H)；1.80(m，2H)；1.42(s，9H)。
實(shí)例9.164制備4-{2-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物A103)。
以類似于實(shí)例9.131所述的方式獲得呈白色固體的化合物A103(46mg，49％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6).δ(ppm)8.78(s，1H)；8.66(s，1H)；8.50(m，2H)；8.10(m，2H)；4.90(s，2H)；4.00(m，4H)；3.49(m，5H)；3.12(s，3H)；3.02(m，3H)；1.14(t，3H)。C21H26N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值474.17，實(shí)驗(yàn)值475.3(MH+)。
實(shí)例9.165制備4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(化合物A104)。
以類似于實(shí)例9.131所述的方式獲得呈白色固體的化合物A104(47mg，48％)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ(ppm)8.66(s，1H)；8.45(s，1H)；8.37(m，2H)；7.98(m，2H)；5.73(m，1H)；3.87(m，4H)；337(m，5H)；3.06(s，3H)；3.02(m，3H)；1.30(d，3H)；1.14(t，3H)。C22H28N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值488.18，實(shí)驗(yàn)值489.30(MH+，100％)。
實(shí)例9.166制備(5-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A171)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈橙色固體的化合物A171(15.5mg，50.7％)。C23H21FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值496.13，實(shí)驗(yàn)值497.10(MH+，100％)。
實(shí)例9.167制備(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A173)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈微褐色固體的化合物A173(14.9mg，46.2％)。C23H20ClFN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值530.09，實(shí)驗(yàn)值531.10(MH+，100％)。
實(shí)例9.168制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮(化合物A177)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈米黃色固體的化合物A177(11.7mg，37.6％)。C24H24N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值508.15，實(shí)驗(yàn)值509.1(MH+，100％)。
實(shí)例9.169制備(2-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A179)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈橙色固體的化合物A179(11.7mg，37.6％)。C23H21FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值496.13，實(shí)驗(yàn)值497.10(MH+，100％)。
實(shí)例9.170制備(6-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮(化合物A180)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈微褐色固體的化合物A180(15.5mg，50％)。C23H21FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值496.13，實(shí)驗(yàn)值497.10(MH+，100％)。
實(shí)例9.171制備(4-碘-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮化合物A167)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈微褐色固體的化合物A167(15.5mg，50％)。C23H21IN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值604.04，實(shí)驗(yàn)值605.1(MH+，100％)。
實(shí)例9.172制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-甲酮(化合物A181)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式獲得呈白色固體的化合物A181(7.2mg，23％)。C23H23N5O5S2的精確質(zhì)量計(jì)算值513.11，實(shí)驗(yàn)值514.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.173制備4-(1-芐基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(化合物A23)。
將1-芐基-吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(0.59mmol，117mg)和氫化鈉溶解于二甲基乙酰胺(2mL)中并在室溫下將其攪拌30min。緩緩加入4-氯-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.49mmol，150mg)并在70℃下將混合物攪拌20min。將反應(yīng)混合物用水中止接著用乙酸乙酯萃取。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過急驟層析法純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A23(88mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.90(s，1H)；8.53(s，1H)；8.30(d，2H)；8.16(d，2H)；7.43(m，5H)；6.19(m，1H)；4.59(m，2H)；4.42(d，1H)；4.00(d，1H)；3.65(d，1H)；3.35(m，1)；3.30(s，3H)。
實(shí)例9.174制備3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸異丙酯(化合物A47)。
步驟1制備4-(吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
將4-(1-芐基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.01mmol，46mg)溶解于乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)的混合物中。將鈀催化劑(30mg，65重量％)加入反應(yīng)。在室溫下和大氣壓下將混合物曝露于氫氣中持續(xù)60min。使混合物通過硅藻土以移除鈀催化劑。在真空中移除有機(jī)溶劑并通過急驟層析法將其純化產(chǎn)生呈白色固體的4-(吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(11mg，5％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)8.45(m，2H)；8.37(d，2H)；8.05(d，2H)；4.54(m，1H)；4.35(dd，2H)；3.69(m，2H)；3.09(s，3H)。LCMS(ESI)，m/z 346.2(M+H+，100％)。
步驟2制備3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸異丙酯(化合物A47)。
以類似于實(shí)例9.24所述的方式獲得呈白色固體的化合物A47(26mg，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.66(s，1H)；8.62(d，2H)；8.31(s，1H)；8.11(d，2H)；5.65(m，1H)；4.93(h，1H)；4.48(m，2H)；4.18(m，2H)；3.11(s，3H)；1.25(d，6H)。LCMS(ESI)，m/z 432.3(M+H+，100％)。
實(shí)例9.175制備{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(化合物A197)。
以類似于實(shí)例9.28所述的方式獲得呈白色固體的化合物A197(221mg，46％)。C25H22F3N5O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值579.56，實(shí)驗(yàn)值580.4(MH+)。
實(shí)例9.176制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丙酯(化合物A49)。
以類似于實(shí)例9.24所述的方式獲得呈白色固體的化合物A49(36mg，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.69(s，1H)；8.62(d，2H)；8.26(s，1H)；8.10(d，2H)；5.61(h，1H)；4.22(t，2H)；4.08(m，2H)；3.40(m，2H)；3.10(s，3H)；2.11(m，2H)；1.87(m，2H)，1.64(s，2H)；0.97(t，3)。LCMS(ESI)，m/z 460.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.177制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)己酯(化合物A63)。
將羰基二咪唑(028mmol，46mg)和環(huán)己醇(0.28mmol，34μL)溶解于DMF(2mL)中并將其在室溫下攪拌30min。接著，加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.16mmol，60mg)和三乙胺(0.84mmol，118μL)并在60℃下持續(xù)攪拌24h。將反應(yīng)混合物用水中止接著用乙酸乙酯萃取。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A63。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.61(d，2H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；5.62(h，1H)；4.71(h，1H)；3.91(m，2H)；3.38(m，2H)；3.10(s，3H)；2.10(m，2H)；1.87(m，4H)，1.65(m，6H)；1.28(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 500.4(MH+，100％)。
實(shí)例9.178制備4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-吡喃-4-基酯(化合物A64)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A64(7mg，9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.62(d，2H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；5.13(h，1H)；4.89(h，1H)；3.92(m，4H)；3.58(m，2H)；3.40(m，2H)；3.11(s，3H)；2.12(m，2H)，1.90(m，4H)；1.71(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 502.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.179制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)戊酯(化合物A65)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A65(13mg，18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.62(d，2H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；5.61(h，1H)；5.14(m，1H)；3.89(m，2H)；3.36(m，2H)；3.10(s，3H)；2.10(m，2H)；1.88(m，4H)，1.74(m，4H)；1.61(m，2H)。LCMS(ESD，m/z 486.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.180制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-呋喃-3-基酯(化合物A67)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A67(12mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.61(d，2H)；8.26(s，1H)；8.10(d，2H)；5.63(h，1H)；5.30(m，1H)；3.91(m，6H)；3.41(m，2H)；3.11(s，3H)；2.18(m，4H)；1.95(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 488.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.181制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-呋喃-3-基酯(化合物A66)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A65(11mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.61(d，2H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；5.63(h，1H)；5.29(m，1H)；3.90(m，6H)；3.41(m，2H)；3.11(s，3H)；2.18(m，4H)；1.97(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 488.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.182制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-噻喃-4-基酯(化合物A68)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A68(4mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.61(d，2H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；5.63(h，1H)；4.80(h，1H)；4.22(m，2H)；3.41(m，2H)；3.11(s，3H)；2.79(m，2H)；2.64(m，2H)；2.15(m，4H)；1.91(m，4H)。LCMS(ESI)，m/z 518.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.183制備4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)丁酯(化合物A69)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A65(13mg，19％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.67(s，1H)；8.6(d，2H)；8.26(s，1H)；8.10(d，2H)；5.632(h，1H)；4.97(p，1H)；3.89(m，2H)；3.40(m，2H)；3.10(s，3H)；2.36(m，2H)；2.10(m，4H)；1.88(m，4H)。LCMS(ESI)，m/z 472.4(MH+，100％)。
實(shí)例9.184制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基甲基酯酸(acidester)叔丁酯(化合物A81)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A81(31mg，28％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.93(s，1H)；8.81(d，1H)；8.67(s，1H)；8.61(d，2H)；8.30(d，1H)；8.26(s，1H)；8.11(d，2H)；7.84(m，1H)；5.65(h，1H)；5.33(s，2H)；3.91(m，2H)；3.50(m，2H)；3.11(s，3H)；2.15(m，2H)；1.91(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 509.0(MH+，100％)。
實(shí)例9.185制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡啶-3-基-乙酯(化合物A82)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A82(35mg，30％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)7.54(單寬峰，1H)；7.44(m，1H)；7.36(m，3H)；7.24(d，1H)；7.09(s，1H)；6.85(d，2H)；6.71(m，1H)；4.37(h，1H)；3.4(t，2H)；2.52(m，2H)；2.10(m，2H)；1.97(t，2H)；1.94(s，3)；0.81(m，2H)；0.56(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 523.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.186制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸3-吡啶-3-基-丙酯(化合物A83)以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A83(28mg，24％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)7.64(單寬峰，1H)；7.38(m，4H)；7.16(d，1H)；7.10(s，1H)；6.84(d，2H)；6.66(m，1H)；4.38(h，1H)；2.89(t，2H)；2.57(m，2H)；2.12(m，2H)；1.89(s，3H)；1.68(t，2H)；0.81(m，4H)；0.59(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 537.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.187制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-二甲氨基-乙酯(化合物A84)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A84(16mg，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.37(m，3H)；7.11(s，1H)；6.83(d，2H)；4.39(h，1H)；2.95(t，2H)；2.61(m，2H)；2.03(m，2H)；1.89(s，3H)；1.37(t，2H)；1.03(s，6H)；0.86(m，2H)；0.60(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 489.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.188制備4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A85)以類似于實(shí)例9.130所述的方式獲得呈黃色固體的化合物A85(750mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)S.59(d，2H)；8.51(單寬峰，1H)；8.12(s，1H)；8.08(d，2H)；4.18(m，2H)；3.59(單寬峰，2H)；3.10(s，3H)；2.73(m，2H)；1.91(m，1H)；1.79(m，2)；1.70(單寬峰，3H)；1.43(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 487.1(MH+，100％)。
實(shí)例9.189制備1-(4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-3，3-二甲基-丁-2-酮(化合物A90)。
以類似于實(shí)例9.21所述的方式獲得呈白色固體的化合物A90(14mg，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.58(d，2H)；8.09(t，3H)；3.59(單寬峰，2H)；3.39(s，2H)；3.09(s，3H)；2.95(m，2H)；2.05(m，2H)；1.79(m，3H)；1.66(m，4H)；1.16(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 485.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.190制備4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸環(huán)丁酯(化合物A91)以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A91(62mg，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.60(d，2H)；8.57(單寬峰，1H)；8.13(s，1H)；8.07(d，2H)；4.93(p，1H)；4.22(m，2H)；3.58(單寬峰，2H)；3.10(s，3H)；2.75(單寬峰，2H)；2.34(m，2H)；2.06(m，2H)，1.93(m，1H)；1.75(m，7H)。LCMS(ESI)，m/z 485.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.191制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A102)。
將4-氯-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.23mmol，250mg)、4-巰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.23mmol，268mg)和碳酸鉀(1.4mmol，203mg)溶解于DMF(10mL)中并在室溫下將其攪拌60min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述過程。將反應(yīng)混合物用水中止接著用乙酸乙酯萃取。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過管柱層析法純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A102(264mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.83(s，1H)；8.61(d，2H)；8.24(s，1H)；8.11(d，2H)；4.42(h，1H)；4.00(m，2H)；350(m，2H)；3.15(s，3H)；2.19(m，2H)；1.77(m，2H)；1.46(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 490.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.192制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-亞磺?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A105)。
將化合物A102(0.51mmol，250mg)溶解于1，2-二氯乙烷(15mL)中。向其中加入MCPBA(0.51mmol，88mg)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述過程。用氯化銨的水溶液(pH值為10)和碳酸氫鈉的水溶液洗滌反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A105(29mg，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.12(s，1H)；9.03(s，1H)；8.66(d，2H)；8.15(d，2H)；4.22(m，1H)；4.20(m，2H)；3.43(m，1H)；3.13(s，3H)；2.74(m，2H)；2.26(m，1H)；2.00(m，2H)，1.57(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 506.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.193制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-磺?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物A106)。
將化合物A102(0.31mmol，150mg)溶解于1，2-二氯乙烷(15mL)中。向其中加入過量MCPBA(1.5mmol，268mg)。使混合物回流1.0h。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述過程。用氯化銨的水溶液(pH值為10)和碳酸氫鈉的水溶液洗滌反應(yīng)混合物。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A106(46mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)；8.86(s，1H)；8.65(d，2H)；8.17(d，2H)；4.25(m，3H)；3.90(m，1H)；3.13(s，3H)；2.80(m，1H)；2.03(m，2H)；1.86(m，2H)；1.70(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 522.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.194制備4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯(化合物A108)。
步驟1制備1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
將化合物A107(1.22mmol，620mg)溶解于二氯乙烷(15mL)中。在室溫下向其中加入二噁烷(8mL)中的4M HCl溶液。在40℃下將反應(yīng)物攪拌30分鐘。通過LCMS監(jiān)控反應(yīng)過程。在真空中將有機(jī)溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生呈白色固體的1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。(530mg，98％)。LCMS(ESI)，m/z 408.2(MH+，100％)。
步驟2制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯(化合物A108)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A108(43mg，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.72(s，1H)；8.23(s，1H)；7.87(m，3H)；4.36(h，1H)；4.01(m，4H)；3.16(m，2H)；3.05(s，3H)；2.12(m，2H)；1.70(m，2H)；1.58(m，2H)；135(s，2H)；0.88(t，3H)。LCMS(ESI)，m/z 508.4(MH+，100％)。
實(shí)例9.195.制備4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯(化合物A109)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A109(4mg，5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.71(s，1H)；8.24(s，1H)；7.87(m，3H)；4.37(m，1H)；4.20(m，2H)；3.99(m，2H)；3.56(m，2H)；3.33(s，3H)；3.17(m，2H)；3.06(s，3H)；2.12(m，2H)；1.72(m，2H)。LCMS(ESI)，m/z 510.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.196制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸3，3-二甲基-丁酯(化合物A110)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式制備呈白色固體的化合物A110(22mg，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.71(s，1H)；8.23(s，1H)；7.87(m，3H)；4.36(h，1H)；4.10(t，2H)；3.96(單寬峰，2H)；3.15(m，2H)；3.04(s，3H)；2.12(m，2H)；1.71(m，2H)；1.51(t，2H)；0.85(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 536.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.197制備4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-戊酯(化合物A111)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A111。LCMS(ESI)，m/z 536.2(MH+，100％)。
實(shí)例9.198制備{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲酮(化合物A116)。
將5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-甲酸(0.12mmol，25mg)和氯甲酸異丙酯(0.12mmol，17μL)和三乙胺(0.12mmol，17μL)溶解于DMSO(2mL)中并在室溫下將其攪拌30min。接著加入1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.12mmol，50mg)和過量三乙胺。在120℃下將混合物在微波中加熱5min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)過程。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A116。LCMS(ESI)，m/z 567.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.199制備4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯(化合物A121)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A121(29mg，27％)。LCMS(ESI)，m/z 515.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.200制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯(化合物A122)。
以類似于實(shí)例9.177所述的方式獲得呈白色固體的化合物A122(20mg，20％)。LCMS(ESI)，m/z 531.3(MH+，100％)。
實(shí)例9.201制備4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯(化合物A123)。
將1-(4-甲磺?；?苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(0.17mmol，70mg)、氯甲酸乙酯(0.25mmol，25μL)和三乙胺(0.51mmol，72μL)溶解于DMF(2mL)中并將其在室溫下攪拌60min。由TLC和LCMS來監(jiān)控所述反應(yīng)的過程。用水中止反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空中移除有機(jī)溶劑并且通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A123(14mg，15％)。C20H23N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值445.49，實(shí)驗(yàn)值446.10(MH+)。
實(shí)例9.202制備乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基甲基)-胺(化合物A126)。
在165℃下在微波輻射下將DMF(1.0mL)中的乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺鹽酸鹽(30mg，0.064mmol)、2-溴吡啶(0.62μL，0.64mmol)和三乙胺(26μL，0.19mmol)混合物加熱30min。通過HPLC純化粗混合物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A126(5mg，15％)。C25H28FN7O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值509.2，實(shí)驗(yàn)值510.5(MH+)。
實(shí)例9.203制備乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-4-基甲基)-胺(化合物A127)。
在165℃下在微波輻射下將DMF(1.0mL)中的乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基甲基-胺鹽酸鹽(30mg，0.064mmol)、2-溴-5-三氟甲基吡啶(188mg，0.83mmol)和三乙胺(27μL，0.19mmol)混合物加熱20min。通過HPLC純化粗混合物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A127(19mg，51％)。C26H27F4N7O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值557.19，實(shí)驗(yàn)值578.3(MH+)。
實(shí)例9.204制備[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-胺(化合物A128)。
在165℃下在微波輻射下將DMF(1.0mL)中的[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺(100mg，0.24mmol)、2-溴-4-三氟甲基吡啶(166mg，0.73mmol)和碳酸鉀(102mg，0.73mmol)混合物加熱20min。通過HPLC純化粗混合物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A128(41mg，32％)。C23H22F3N7O2S的精確質(zhì)量計(jì)算值517.15，實(shí)驗(yàn)值518.2(MH+)。
實(shí)例9.205制備[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺(化合物A133)。
使THF(20mL)中的1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基胺(354mg，1.68mmol)、4-氯-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(500mg，1.53mmol)和碳酸鉀(3.18g，23mmol)混合物回流2h。向反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。經(jīng)MgSO4干燥乙酸乙酯層。在真空中干燥有機(jī)層產(chǎn)生呈白色固體的化合物A133(700mg，91％)。C22H25FN8O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值500.18，實(shí)驗(yàn)值501.1(MH+)。
實(shí)例9.206制備[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺(化合物A134)。
以類似于實(shí)例9.205所述的方式獲得呈白色固體的化合物A134(712mg，93％)。C22H25FN8O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值500.18，實(shí)驗(yàn)值501.1(MH+)。
實(shí)例9.207制備3-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A140)。
在室溫下將THF(10mL)中的3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(431mg，2.3mmol)和氫化鈉(92mg，3.82mmol)混合物攪拌30min。接著加入4-氯-1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(500mg，1.53mmol)并在室溫下將其攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物用水中止并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮，并通過急驟層析法純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物A140(495mg，45％)。C21H24FN5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值477.15，實(shí)驗(yàn)值478.2(MH+)。
實(shí)例9.208制備3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A141)。
以類似于實(shí)例9.205所述的方式獲得呈白色固體的化合物A141(723mg，49％)。C21H26N6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值458.17，實(shí)驗(yàn)值459.2(MH+)。
實(shí)例9.209制備3-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸異丙酯(化合物A142)。
在室溫下將DMF(500μL)中的[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基-胺(20mg，0.048mmol)、氯甲酸異丙酯(7.2μL，0.52mmol)和三乙胺(20μL，144mmol)混合物攪拌2h。通過HPLC純化反應(yīng)物產(chǎn)生呈白色固體的化合物A142(9mg，41％)。C20H23FN6O4S的精確質(zhì)量計(jì)算值462.15，實(shí)驗(yàn)值463.3(MH+)。
實(shí)例9.210制備3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物A156)。
以類似于實(shí)例9.207所述的方式獲得呈白色固體的化合物A156(758mg，68％)。C21H25FN5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值459.16，實(shí)驗(yàn)值460.2(MH+)。
實(shí)例9.211制備{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮(化合物A185)。
以類似于實(shí)例9.25所述的方式制備呈白色固體的化合物A185(5mg，9％)。C27H24N6O4S2的精確質(zhì)量計(jì)算值560.13，實(shí)驗(yàn)值561.4(MH+)。
實(shí)例10實(shí)例10.1制備4-[9-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丁酯(化合物B1)。
氯甲酸酯加成的一般方法將參看實(shí)例10.2的化合物B2(75mg，0.17mmol)和TEA(0.34mmol，2當(dāng)量)溶解于無水DMF(3mL)中并將氯甲酸異丁酯加入所述溶液中，接著在室溫下將其攪拌30min。通過HPLC純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生呈白色固體的化合物B1(46mg，57％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)9.23(s，1H)，8.62(s，1H)，8.55(d，1H)，8.34(d，1H)，8.32(s，1H)，5.65(m，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.90(d，2H)，3.43-3.37(m，2H)，3.31(s，3H)，2.13(m，2H)，2.00-1.93(m，3H)，0.955(d，6H)。C21H26N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值為474.17，LCMS(ESI)m/z 475.4(M+H+，100％)。
實(shí)例10.2制備9-(6-甲磺?；?吡啶-3-基-6-(哌啶-4-基氧基)-9H-嘌呤(化合物B2)。
以類似于實(shí)例9.6所述的過程制備呈棕褐色固體的化合物B2(171mg，95％)。1H NMR400MHz CDCl3δ(ppm)9.41(s，1H)；9.07(s，1H)；8.79(d，1H)；8.70(s，1H)；8.34(d，1H)；5.64(m，1H)；3.36(s，3H)；3.32(m，2H)；3.23(m，2H)；2.26(m，2H)；2.08(m，2H)。C16H18N6O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值為374.12，實(shí)驗(yàn)值LCMS(ESI)m/z 375.2(M+H+，100％)。
實(shí)例10.3制備{4-[9-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-]-1-基}-吡啶-3-基-甲酮(化合物B3)。
以類似于實(shí)例9.7所述的過程制備并分離呈奶油狀固體的化合物B3(47mg，58％)。1HNMR 400MHz CDCl3δ(ppm)9.23(s，1H)；8.70(m，2H)；8.62(s，1H)；8.55(d，1H)；8.54(d，1H)；7.80(m，1H)；5.76(m，1H)；4.18(bs，1H)；3.79(m，2H)；3.47(m，1H)；3.31(s，3H)；2.25(m，1H)；2.12(m，1H)；2.00(1H)。LCMSC22H21N7O4S計(jì)算值479.14，觀測值480.3(M+H+，100％)。
實(shí)例10.4制備4-[9-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B4)形成嘌呤的一般過程。
步驟1制備4-[5-氨基-6-(4-甲磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在氮?dú)庀聦?-[6-(4-甲磺?；?苯基氨基)-5-硝基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(647mg，1.3mmol)溶解于乙酸乙酯中并接著加入10％Pd/C。在室溫下將混合物攪拌4h產(chǎn)生呈棕褐色固體的4-[5-氨基-6-(4-甲磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(535mg，89％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.77-1.67(m，4H)，1.48(s，9H)，3.04(s，3H)，3.31-3.24(m，2H)，3.82(m，2H)，5.32(m，1H)，6.96(s，NH)，7.53(t，NH)，7.70(t，1H)，7.71(d，2H)，8.16(s，1H)。C21H29N5O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值463.19，實(shí)驗(yàn)值464.3(MH+)。
步驟2制備4-[9-(4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B4)。
將4-[5-氨基-6-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.6mmol)溶解于原甲酸三乙酯(4mL)和乙酸酐(4mL)的混合物中，接著在140℃下使混合物回流15h。用飽和碳酸氫鈉中止粗產(chǎn)物并用乙酸乙酯萃取，接著使其在真空中干燥。在乙腈/水中沉淀出固體并產(chǎn)生呈桃色固體的化合物B4(205mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，1.95-1.91(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，3.12(s，3H)，3.34-3.27(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，5.61(m，1H)，8.06(d，2H)，8.19(d，2H)，8.29(s，1H)，8.61(s，1H)。C22H27N5O5S精確質(zhì)量計(jì)算值473.17，實(shí)驗(yàn)值474.3(MH+)。
實(shí)例10.5制備4-[9-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B5)。
除了用4-[5-氨基-6-(6-甲磺?；?吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯外，以類似于實(shí)例10.4所述的方式制備獲得呈桃色固體的化合物B5(502mg，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.95-1.91(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，3.31(s，3H)，3.35-3.25(m，2H)，3.94-3.90(m，2H)，5.61(m，1H)，8.32(s，1H)，8.33(d，1H)，8.55(d，1H)，8.61(s，1H)，9.22(s，1H)。C21H26N6O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值474.17，實(shí)驗(yàn)值475.3(MH+)。
實(shí)例10.6制備4-[9-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物B6)。
以類似于實(shí)例10.4所述的方式獲得呈黃色固體的化合物B6(75mg，25％)。1H NMR 400MHz CDCl3δ(ppm)8.59(s，1H)；8.26(s，1H)；8.19(d，2H)；8.15(t，1H)；7.98(d，1H)；5.62(m，1H)；3.93-3.81(m，2H)；3.35-3.27(m，2H)；3.14(s，3H)；2.10(m，2H)；1.97-1.92(m，2H)；1.49(s，9H)。LCMSC22H26FN5O5S計(jì)算值491.16，觀測值492.3(M+H+，100％)。
實(shí)例11實(shí)例11.1制備4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1)。
步驟1制備7-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶在室溫下將水(1mL)中的亞硝酸鈉(64.6mg，0.937mmol)逐滴加入二氯甲烷(8mL)和50％含水乙酸(6mL)中的(6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-甲磺?；?苯基)-胺溶液。滴加完成后，在室溫下將反應(yīng)物再攪拌15min。接著將有機(jī)層分離，用水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾，接著在高度真空中移除揮發(fā)物產(chǎn)生呈黃色固體的所要產(chǎn)物(205mg，77.8％)。
步驟2制備4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物C1)。
經(jīng)類似于實(shí)例9.1所述的過程由7-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶和4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯獲得呈黃色固體的化合物C1(101.1mg，66％)。1H NMR(400MHzDMSO-d6)δ(ppm)8.92(s，1H)；8.52(d，2H)；8.24(d，2H)；5.68(m，1H)；3.78(m，2H)；3.31(s，3H)；3.26(m，2H)；2.12(m，2H)；1.76(m，2H)；1.42(s，9H)。LCMS(ESI)C21H26N6O5S計(jì)算值觀測值m/z 475.3(MH+，100％)實(shí)例12實(shí)例12.1制備4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D1)。
步驟1制備4-甲磺?；?芐酸苯酯向4-甲磺?；?芐酸(20g，99.9mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液加入乙二酰氯(13.1mL，149.9mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用DMF(2mL)處理。將反應(yīng)物溫至室溫并保持10h。將反應(yīng)物在真空中濃縮并將其溶解于CH2Cl2(200mL)中。在0℃下用苯酚(10.5mL，120mmol)接著用Et3N(16.7mL，120mmol)處理反應(yīng)物。將反應(yīng)物溫至室溫并將其攪拌7h。用CH2Cl2(500mL)萃取反應(yīng)物，將其干燥并在真空中濃縮。通過從甲醇(200mL)再結(jié)晶獲得產(chǎn)率78％的呈白色晶體的所要化合物4-甲磺?；?芐酸苯酯(21.5g)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝7.1，2H)，8.39(d，J＝7.1，2H)，7.55～7.51(m，2H)，7.37-7.35(m，3H)，3.35(s，3H)。LCMS 277.0[M+H]。
步驟2制備1-(4-甲磺?；?苯基)-2-硝基-乙酮。
在0℃下向叔丁醇鉀(24.3g，217.1mmol)的DMSO(150mL)懸浮液中加入CH3NO2(11.7mL，217.1mmol)。攪拌1h后，在0℃下加入一份4-甲磺酰基-芐酸苯酯(20.0g，72.4mmol)。將反應(yīng)物溫至室溫并攪拌5h。將反應(yīng)物倒入冰水(200mL)中并接著加入脲(2.17g，36.2mmol)。在0℃下用5.0M HCl將反應(yīng)物酸化至pH＝～5。將反應(yīng)物加入水(1L)中并攪拌1h。將淺黃色固體過濾并在真空下干燥產(chǎn)生所要化合物(13.2g，75.2％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.19(m，4H)，6.63(s，2H)，3.35(s，3H)。LCMS 244.5[M+H]。
步驟3制備1-(4-甲磺?；?苯基)-2-硝基-乙酮肟。
在室溫下向1-(4-甲磺?；?苯基)-2-硝基-乙酮(12.5g，51.4mmol)的乙醇溶液加入NH2OH·HCl(3.57g，51.4mmol)和乙酸(33mL)。使反應(yīng)物回流3h并將其冷卻至室溫。使反應(yīng)物在真空中濃縮并用乙酸乙酯(200mL)萃取。使反應(yīng)物濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物自石油醚/己烷(1/3)中作為白色晶體再結(jié)晶(10.3g，83.4％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，8.03(m，4H)，5.93(s，2H)，3.28(s，3H)。LCMS 259.2[M+H]。
步驟4制備3-(4-甲磺?；?苯基)-4-硝基-異噁唑-5-甲酸乙酯。
在環(huán)境溫度下向醚(100mL)和THF(50mL)中的1-(4-甲磺酰基-苯基)-2-硝基-乙酮肟(10.0g，38.7mmol)溶液加入氯乙基乙二酸乙酯(4.29mL，38.7mmol)。將反應(yīng)物攪拌16h并使其在真空中濃縮。用醚(100mL)洗滌殘余物。過濾固體并用醚洗滌。將化合物溶解于THF(50mL)和醚(100mL)中并用Et3N(～1.5mL)的THF(10mL)溶液處理。通過TLC測定反應(yīng)的終點(diǎn)。將反應(yīng)物倒入H2O(200mL)中。使有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并使其濃縮產(chǎn)生呈固體的所要化合物的粗產(chǎn)物。使化合物在乙酸乙酯/己烷(50mL/150mL)中再結(jié)晶產(chǎn)生呈淺黃色晶體的所要化合物(6.2g，47％)。1H NMR(400Mz，DMSO)δ8.40(d，J＝7.1，2H)，8.21(d，J＝7.1，2H)，3.35(s，3H)，2.63(q，2H)，1.05(t，3H)。
步驟5制備4-氨基-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑-5-甲酸乙酯。
在室溫下使3-(4-甲磺?；?苯基)-4-硝基-異噁唑-5-甲酸乙酯(6.2g)懸浮于飽和NH4Cl(100mL)中并用Zn(10.0g)處理。將反應(yīng)物攪拌3h并加入乙酸乙酯(100mL)。攪拌1h后將鋅濾出。乙酸乙酯被吸收并用H2O洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空下濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物(4.3g，77％)。使產(chǎn)物在乙酸乙酯/己烷(1/3)中結(jié)晶產(chǎn)生所要化合物。LCMS 311.1[M+H]。
步驟6制備4-氨基-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑-5-甲酸酰胺。
在室溫下向4-氨基-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑-5-甲酸乙酯(4.0g，12.9mmo])的甲醇(50mL)和THF(50mL)溶液加入NH4OH溶液(100mL)。將反應(yīng)物攪拌24h。過濾沉淀并用H2O(100mL)洗滌。使化合物在真空中干燥產(chǎn)生粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。LCMS 282.1[M+H]。
步驟7制備3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-醇。
在環(huán)境溫度下向4-氨基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-異噁唑-5-甲酸酰胺(2.5g，8.9mmol)的CH(OEt)3(30mL)懸浮液加入乙酸酐(10mL)。將反應(yīng)物加熱至回流5h并將其冷卻至室溫。將反應(yīng)在真空中濃縮并將其倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL)萃取有機(jī)材料，使其經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS 292.0[M+H]。
步驟8制備7-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶。
將3-(4-甲磺酰基-苯基)-異噁唑[4，5-d]嘧啶-7-醇(0.5g，1.7mmol)懸浮于POCl3(10mL)中并使其回流12h。將反應(yīng)物小心的倒入冰中并過濾沉淀。將固體溶解于乙酸乙酯中并在SiO2中以己烷中30％乙酸乙酯純化產(chǎn)生所要化合物(0.42g，80.1％)。
步驟9制備4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D1)。
在環(huán)境溫度下將4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.49mmol)溶解于無水THF(5mL)中并用NaH、60％油分散液(20mg，0.49mmol)處理。攪拌10min后，加入7-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶(0.15g，0.49mmol)。將反應(yīng)物攪拌3h并使其在真空中濃縮。通過管柱層析法(乙酸乙酯和己烷(1/1))純化殘余物產(chǎn)生4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.14g，61％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.42(d，J＝7.1，2H)，8.34(d，y＝7.1，2H)，4.11～3.83(m，4H)，3.52(m，1H)，3.26(s，3H)，1.41～1.22(m，4H)。LCMS 475.3[M+H]。
實(shí)例12.2制備4-({乙基-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D2)。
在環(huán)境溫度下將4-乙氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.49mmol)溶解于無水THF(5mL)中并用NaH、60％油分散液(20mg，0.49mmol)處理。攪拌10min后，加入7-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶(0.15g，0.49mmol)。將反應(yīng)物攪拌3h并使其在真空中濃縮。使殘余物經(jīng)受SiO2(乙酸乙酯和己烷(1/1))產(chǎn)生化合物D2(0.82g，61％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)58.49(s，1H)，8.41(d，J＝7.1，2H)，8.34(d，J＝7.1，2H)，4.10～3.74(m，7H)，3.52(m，1H)，3.25(t，3H)，1.41～1.22(m，4H)。LCMS 516.3[M+H]。
實(shí)例12.3制備4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物D3)。
將7-氯-3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶(0.19mmol，60mg)、4-巰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25mmol，54mg)和碳酸鉀(0.28mmol，35mg)溶解于DMF(10mL)中并在室溫下將其攪拌90min。由薄層層析法和LCMS來監(jiān)控所述過程。用水中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取所要化合物。真空中蒸發(fā)有機(jī)層。通過HPLC純化產(chǎn)生呈白色固體的化合物D3(40mg，35％)。1H NMR(400Mz，CDCl3)89.03(s，1H)；8.71(d，2H)；8.15(d，2H)；4.44(h，1H)；4.02(m，2H)；3.22(m，2H)；3.13(s，3H)；2.19(m，2H)；1.82(m，2H)；1.47(s，9H)。LCMS(ESI)，m/z 491.1(MH+，100％)。
實(shí)例12.4制備4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物D4)。
將4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.53mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并將其冷卻至0℃。將反應(yīng)物溫至室溫并將其攪拌5h。將反應(yīng)物在真空中濃縮并將其溶解于甲醇(10mL)中。將沉淀過濾并干燥產(chǎn)生胺的鹽酸鹽。在0℃下將所述鹽在CH2Cl2(20mL)中攪拌并用Et3N和氯甲酸氯異丙酯處理。攪拌5h后將反應(yīng)物倒入H2O(20mL)中。用CH2Cl2(30mL)萃取有機(jī)化合物并用鹽水洗滌。將乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。經(jīng)SiO2純化殘余物產(chǎn)生化合物D4(970mg，83.4％)。1H NMR(400Mz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.41(d，7＝7.0，2H)，8.35(d，J＝7.0，2H)，4.11～3.83(m，4H)，3.52(m，1H)，3.47(m，1H)，3.25(d，6H)，1.41～1.22(m，4H)。LCMS 461.6[M+H]。
實(shí)例13.1制備4-[8-{4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物F5)。
步驟1制備2-[(2-碘-苯基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯。
將2-碘苯胺(50g，228.3mmol)和2-乙氧基亞甲基-丙二酸二乙酯(50mL，251.1mmol)混合并在110℃下將溶液攪拌3h。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中并通過二氧化硅塞將其純化。用乙酸乙酯/己烷(10-50％)洗提產(chǎn)物并減壓移除溶劑產(chǎn)生呈米黃色粉末的2-[(2-碘-苯基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯(81.4g，91.6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)51.49(t，3H)，1.54(t，3H)，4.40(q，2H)，4.52(q，2H)，7.01-7.05(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，8.59(d，1H)。C14H16INO4的精確質(zhì)量計(jì)算值389.01，實(shí)驗(yàn)值390.1(MH+)。
步驟2制備8-碘-4-酮基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯。
向2口圓底燒瓶(250mL)中加入苯醚(60mL)使其在壁爐架上回流。當(dāng)其開始沸騰時(shí)加入對甲苯磺酸(0.140g)。將2-[(2-碘-苯基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯溶解于苯醚(20mL)中并將混合物倒入沸騰溶劑中。使混合物回流3h。將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至bequer并使其冷卻至室溫。加入己烷(600mL)并觀測得沉淀。將混合物攪拌5min，接著過濾固體并用己烷徹底洗滌產(chǎn)生呈淺灰色固體的8-碘-4-酮基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(2g，46％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.43(t，3H)，4.39(q，2H)，7.36(t，1H)，8.32(d，1H)，8.37(d，1H)，8.63(s，1H)，11.4(s，1H)。C12H10INO3的精確質(zhì)量計(jì)算值342.97，實(shí)驗(yàn)值343.9(MH+)。
步驟3制備8-碘-4-酮基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸。
將8-碘-4-酮基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸乙酯(2g，5.83mmol)懸浮于水(20mL)中的10％NaOH中。將混合物在回流下攪拌1h。將粗產(chǎn)物冷卻至室溫并用濃HCl酸化。濾出固體并用水將其徹底洗滌產(chǎn)生呈微桃色固體的8-碘-4-酮基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸(1.5g，81.6％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.04(t，1H)，8.12-8.16(m，2H)，8.71(s，1H)。C10H6INO3S的精確質(zhì)量計(jì)算值314.94，實(shí)驗(yàn)值316(MH+)。
步驟4制備8-碘-1H-喹啉-4-酮將8-碘-4-酮基-1，4-二氫-喹啉-3-甲酸(15.69g，49.8mmol)懸浮于苯醚(40mL)中并將混合物加熱至沸騰。30min后，通過LCMS顯示反應(yīng)完成。將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至bequer并使其冷卻至室溫。加入己烷(500mL)并將混合物攪拌10min。通過過濾回收固體，用己烷將其徹底洗滌并通過HPLC純化產(chǎn)生呈微褐色固體的8-碘-1H-喹啉-4-酮(4.4g，23％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)56.14(d，1H)，7.09(t，1H)，7.88(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.16(dd，1H)。C9H6INO的精確質(zhì)量計(jì)算值270.95，實(shí)驗(yàn)值271.8(MH+)。
步驟5制備4-氯-8-碘-喹啉。
將8-碘-1H-喹啉-4-酮(3.36g，8.72mmol)懸浮于POCl3(8mL，87.2mmol)并加入催化劑量無水DMF(6.72uL)。使混合物回流1h。將熱粗產(chǎn)物倒至冰上并將混合物攪拌直至冰完全融化。將固體濾除，用水徹底洗滌并將其保存在真空箱中隔夜產(chǎn)生呈微灰色固體的4-氯-8-碘-喹啉(2.47g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.45(t，1H)，7.81(d，1H)，8.19(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.87(d，1H)。C9H5ClIN的精確質(zhì)量計(jì)算值288.92，實(shí)驗(yàn)值289.9(MH+)。
步驟6制備8-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氯-喹啉。
在N2下向THF(1mL)中的4-氯-8-碘-喹啉(145mg，0.5mmol)和肆(三苯基膦)鈀(57mg，0.05mmol)溶液加入2-氟-4-溴碘化鋅(1mL)的0.5M THF溶液。在65℃下將反應(yīng)混合物加熱隔夜。用CH2Cl2稀釋所得混合物并通過注射過濾器過濾。將濾液濃縮并通過管柱層析法(15％EtOAc/己烷)純化產(chǎn)生8-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氯-喹啉。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(m，3H)，7.52(d，1H)，7.74(m，2H)，8.34(m，1H)，8.78(d，1H)C15H8BrClFN的精確質(zhì)量計(jì)算值334.95，實(shí)驗(yàn)值336.2(MH+)。
步驟7制備4-[8-(4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物F5)。
在配有N2入口隔板的10mL反應(yīng)瓶中裝入攪拌棒、NaH(礦物油中60％，40mg，1mmol)和4-羥基-哌啶-1-甲酸異丁酯(37mg，0.2mmol)。將THF(無水，1.2mL)加入混合物中。在室溫下將所得懸浮液攪拌約30min。接著加入一份8-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氯-喹啉(1g，0.5mmol)。在65℃下在N2下將混合物攪拌隔夜并且所得漿液變得微帶黃色。將CH2Cl2加入漿液中并過濾。使濾液在真空中濃縮并產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過管柱層析法純化產(chǎn)生呈米黃色固體的所要化合物F5。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，1.97(m，2H)，2.05(m，2H)，3.59(m，2H)，3.75(m，2H)，4.84(m，1H)，4.94(m，1H)，6.76(d，1H)，7.39(m，3H)，7.56(t，1H)，7.67(d，1H)，8.31(d，1H)，8.74(d，1H)。C24H24BrFN2O3的精確質(zhì)量計(jì)算值486.10，實(shí)驗(yàn)值487.2(MH+)。
實(shí)例13.2制備4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物F2)。
步驟1制備4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯。
在配有N2入口隔板的50mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、NaH(礦物油中60％，1.1g，30mmol)和4-羥基-哌啶5-甲酸異丁酯(0.93g，5mmol)。將THF(無水，20mL)加入混合物中。在室溫下將所得懸浮液攪拌約30min。接著加入一份4，8-二氯-喹啉(1g，0.5mmol)。在80℃下在N2下將混合物攪拌隔夜并且所得漿液變得微帶黃色。將CH2Cl2加入漿液中并過濾。使濾液在真空中濃縮并產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過管柱層析法純化產(chǎn)生呈米黃色固體的4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H)，1.97(m，2H)，2.05(m，2H)，3.58(m，2H)，3.73(m，2H)，4.82(m，1H)，4.94(m，1H)，6.81(d，1H)，7.42(t，1H)，7.84(d，1H)，8.16(d，1H)，8.87(d，1H)。C18H21ClN2O3的精確質(zhì)量計(jì)算值348.12，實(shí)驗(yàn)值349.2(MH+)。
步驟2制備4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯。
在配有回流冷凝器和N2入口隔板的25mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(198mg，0.57mmol)、4-甲硫基苯基硼酸(287mg，1.7mmol)、肆(三苯基膦)鈀(98mg，0.085mmol)、2M碳酸鈉(0.6mL)和甲苯(4mL)。在N2下使混合物回流36h。用乙酸乙酯稀釋所得混合物并用H2O萃取。使有機(jī)萃取物干燥并濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過管柱層析法(50％EtOAc/己烷)和制備型HPLC純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H)，2.04(m，2H)，2.17(m，2H)，2.55(s，3H)，3.59(m，2H)，3.83(m，2H)，4.97(m，1H)，5.09(m，1H)，7.14(s，1H)，7.41(m，4H)，7.81(t，1H)，7.90(d，1H)，8.38(d，1H)，9.11(s，1H)。C25H28N2O3S的精確質(zhì)量計(jì)算值436.18，實(shí)驗(yàn)值437.2(MH+)。
實(shí)例13.3制備4-[8-(4-甲磺?；?苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物F3)。
向浸在冰浴中的25mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒和CH2Cl2(5mL)中的化合物F2(16mg，0.037mmol)。在0℃下加入溶解于CH2Cl2(1mL)的mCPBA(19mg，0.081mmol)溶液。在0℃下將混合物攪拌30min。加入亞硫酸氫鈉溶液。將有機(jī)相分離，干燥并濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過HPLC純化粗產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.29(d，6H)，2.04(m，2H)，2.20(m，2H)，3.16(s，3H)，3.59(m，2H)，3.85(m，2H)，4.97(m，1H)，5.14(m，1H)，7.23(s，1H)，7.66(d，2H)，7.92(m，2H)，8.12(d，2H)，8.48(d，1H)，9.08(d，1H)。C25H28N2O5S的精確質(zhì)量計(jì)算值468.17，實(shí)驗(yàn)值469.2(MH+)。
實(shí)例13.4制備4-[8-(4-異丙氧基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯(化合物F4)。
在配有回流冷凝器和N2入口隔板的25mL圓底燒瓶中裝入攪拌棒、4-(8-氯-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯(200mg，0.57mmol)、4-異丙氧基苯基硼酸(304mg，1.7mmol)、2M碳酸鈉(0.6mL)和甲苯(4mL)。將混合物脫氣數(shù)分鐘。將肆(三苯基膦)鈀(98mg，0.085mmol)加入上述混合物中。使反應(yīng)混合物在N2下回流隔夜。用乙酸乙酯稀釋所得混合物并用H2O萃取。使有機(jī)萃取物干燥并濃縮產(chǎn)生粗產(chǎn)物。通過管柱層析法(50％EtOAc/己烷)和制備型HPLC純化粗產(chǎn)物產(chǎn)生所要產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(d，6H)，1.39(d，6H)，2.03(m，2H)，2.17(m，2H)，3.59(m，2H)，3.85(m，2H)，4.63(m，1H)，4.97(m，1H)，5.12(m，1H)，7.04(s，1H)，7.22(d，1H)，7.37(d，2H)，7.81(t，1H)，7.90(d，1H)，8.36(d，1H)，9.06(d，1H)。C27H32N2O4的精確質(zhì)量計(jì)算值448.24，實(shí)驗(yàn)值449.4(MH+)。
實(shí)例14黑色素細(xì)胞中RUP3劑量響應(yīng)方案根據(jù)Potenza，M.N.和Lerner，M.R，in Pigment Cell Research，第5卷，372-378，1992報(bào)道將黑色素細(xì)胞保留在培養(yǎng)液中并通過電穿孔用RUP3表達(dá)載體(pCMV)轉(zhuǎn)染。電穿孔后，將轉(zhuǎn)染細(xì)胞涂于96孔板中用于檢驗(yàn)。接著使細(xì)胞生長48h使其從電穿孔過程恢復(fù)并達(dá)到最大受體表達(dá)水平。
在檢驗(yàn)當(dāng)天，用含10nM褪黑激素的無血清緩沖液代替細(xì)胞上的生長培養(yǎng)基。褪黑激素通過黑色素細(xì)胞中的內(nèi)源性Gi偶合GPCR來降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。響應(yīng)于降低的cAMP水平，黑色素細(xì)胞將其色素轉(zhuǎn)移至細(xì)胞中心。其凈效應(yīng)是顯著減少在600-650nM下測量的孔中細(xì)胞單層的吸光率讀數(shù)。
在褪黑激素中培養(yǎng)1h后，細(xì)胞色素變得完全凝集。在這一點(diǎn)上收集基線吸光率讀數(shù)。接著將連續(xù)稀釋的測試化合物加入板中且刺激RUP3的化合物使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加。響應(yīng)于這些cAMP水平增加，黑色素細(xì)胞將其色素轉(zhuǎn)移回細(xì)胞外圍。一小時(shí)后，受激細(xì)胞的色素完全分散。分散狀態(tài)的細(xì)胞單層吸收更多600-650nm范圍的光。測量到的與基線讀數(shù)相比的吸收率增加允許將受體的受激程度定量并繪成劑量-響應(yīng)曲線。
用黑色素細(xì)胞檢驗(yàn)篩選以上實(shí)例的化合物。表10展示了代表性化合物和其相應(yīng)EC50值
表10

實(shí)例中其它化合物顯示黑色素細(xì)胞檢驗(yàn)中EC50活性小于約10μM。本發(fā)明的各實(shí)施例或者可有限地涉及那些與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子-1(CRF-1)受體相比表現(xiàn)出約100倍或更強(qiáng)結(jié)合至RUP3的化合物；在Expert Opin.Ther.Patents 2002，12(11)，1619-1630中可找到CRF-1化合物的最近綜述，其以引用的方式完全并入本文中。
實(shí)例15食物攝取研究用展示RUP3受體激動(dòng)性的兩個(gè)結(jié)構(gòu)上不同的化學(xué)型對體重350g-400g的雄性ZDF(Zucker糖尿病肥胖)大鼠獨(dú)立給藥。每日將媒劑(100％PEG 400)、第一化合物(30mg/kg，100mg/kg)或第二化合物(10mg/kg，30mg/kg)以3ml/kg的體積口服管飼大鼠。每日監(jiān)控和記錄體重和食物攝取。下表11說明給藥7天和14天后的體重(g)和累積食物攝取(g)。
表11

那些所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可對上文所述的說明性實(shí)例進(jìn)行各種修正、附加、取代和變化而不背離本發(fā)明的精神并因此認(rèn)為其是在本發(fā)明的范疇中。上文參考的所有文獻(xiàn)，包括(但不限于)出版公開案和臨時(shí)專利申請案及正式專利申請案，以引用的方式全部并入本文中。
序列表<110>艾尼納制藥公司<1200>作為新陳代謝調(diào)節(jié)劑的稠合芳基和雜芳基衍生物以及預(yù)防和治療與其相關(guān)的病癥<130>71.WO1<150>60/487,443<151>2003-07-14<150>60/510,644<151>2003-10-10<160>7<170>PatentIn version 3.2<210>1<211>1191<212>DNA<213>人類<400>1atgtacccat acgacgtccc agactacgct ggaagcttgg aatcatcttt ctcatttgga 60gtgatccttg ctgtcctggc ctccctcatc attgctacta acacactagt ggctgtggct120gtgctgctgt tgatccacaa gaatgatggt gtcagtctct gcttcacctt gaatctggct180gtggctgaca ccttgattgg tgtggccatc tctggcctac tcacagacca gctctccagc240ccttctcggc ccacacagaa gaccctgtgc agcctgcgga tggcatttgt cacttcctcc300gcagctgcct ctgtcctcac ggtcatgctg atcacctttg acaggtacct tgccatcaag360cagcccttcc gctacttgaa gatcatgagt gggttcgtgg ccggggcctg cattgccggg420ctgtggttag tgtcttacct cattggcttc ctcccactcg gaatccccat gttccagcag480actgcctaca aagggcagtg cagcttcttt gctgtatttc accctcactt cgtgctgacc540ctctcctgcg ttggcttctt cccagccatg ctcctctttg tcttcttcta ctgcgacatg600ctcaagattg cctccatgca cagccagcag attcgaaaga tggaacatgc aggagccatg660gctggaggtt atcgatcccc acggactccc agcgacttca aagctctccg tactgtgtct720gttctcattg ggagctttgc tctatcctgg acccccttcc ttatcactgg cattgtgcag780gtggcctgcc aggagtgtca cctctaccta gtgctggaac ggtacctgtg gctgctcggc840gtgggcaact ccctgctcaa cccactcatc tatgcctatt ggcagaagga ggtgcgactg900
cagctctacc acatggccct aggagtgaag aaggtgctca cctcattcct cctctttctc 960tcggccagga attgtggccc agagaggccc agggaaagtt cctgtcacat cgtcactatc1020tccagctcag agtttgatgg cgaattcgga tccaagggca attctgcaga tatccagcac1080agtggcggcc gctcgagtct agagggcccg cggttcgaag gtaagcctat ccctaaccct1140ctcctcggtc tcgattctac gcgtaccggt catcatcacc atcaccattg a 1191<210>2<211>396<212>PRT<213>人類<400>2Met Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala Gly Ser Leu Glu Ser Ser1 5 10 15Phe Ser Phe Gly Val Ile Leu Ala Val Leu Ala Ser Leu Ile Ile Ala20 25 30Thr Asn Thr Leu Val Ala Val Ala Val Leu Leu Leu Ile His Lys Asn35 40 45Asp Gly Val Ser Leu Cys Phe Thr Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Thr50 55 60Leu Ile Gly Val Ala Ile Ser Gly Leu Leu Thr Asp Gln Leu Ser Ser65 70 75 80Pro Ser Arg Pro Thr Gln Lys Thr Leu Cys Ser Leu Arg Met Ala Phe85 90 95Val Thr Ser Ser Ala Ala Ala Ser Val Leu Thr Val Met Leu Ile Thr100 105 111Phe Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Lys Gln Pro Phe Arg Tyr Leu Lys Ile115 120 125Met Ser Gly Phe Val Ala Gly Ala Cys Ile Ala Gly Leu Trp Leu Val130 135 140Ser Tyr Leu Ile Gly Phe Leu Pro Leu Gly Ile Pro Met Phe Gln Gln145 150 155 160Thr Ala Tyr Lys Gly Gln Cys Ser Phe Phe Ala Val Phe His Pro His165 170 175Phe Val Leu Thr Leu Ser Cys Val Gly Phe Phe Pro Ala Met Leu Leu180 185 190
Phe Val Phe Phe Tyr Cys Asp Met Leu Lys Ile Ala Ser Met His Ser195 200 205Gln Gln Ile Arg Lys Met Glu His Ala Gly Ala Met Ala Gly Gly Tyr210 215 220Arg Ser Pro Arg Thr Pro Ser Asp Phe Lys Ala Leu Arg Thr Val Ser225 230 235 240Val Leu Ile Gly Ser Phe Ala Leu Ser Trp Thr Pro Phe Leu Ile Thr245 250 255Gly Ile Val Gln Val Ala Cys Gln Glu Cys His Leu Tyr Leu Val Leu260 265 270Glu Arg Tyr Leu Trp Leu Leu Gly Val Gly Asn Ser Leu Leu Asn Pro275 280 285Leu Ile Tyr Ala Tyr Trp Gln Lys Glu Val Arg Leu Gln Leu Tyr His290 295 300Met Ala Leu Gly Val Lys Lys Val Leu Thr Ser Phe Leu Leu Phe Leu305 310 315 320Ser Ala Arg Asn Cys Gly Pro Glu Arg Pro Arg Glu Ser Ser Cys His325 330 335Ile Val Thr Ile Ser Ser Ser Glu Phe Asp Gly Glu Phe Gly Ser Lys340 345 350Gly Asn Ser Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Leu Glu355 360 365Gly Pro Arg Phe Glu Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu370 375 380Asp Ser Thr Arg Thr Gly His His His His His His385 390 395<210>3<211>24<212>DNA<213>人工<220>
<223>人類引子<400>3cattgccggg ctgtggttag tgtc 24
<210>4<211>24<212>DNA<213>人工<220>
<223>人類引子<400>4ggcatagatg agtgggttga gcag 24<210>5<211>22<212>DNA<213>人工<220>
<223>大鼠引子<400>5catgggccct gcaccttctt tg 22<210>6<211>24<212>DNA<213>人工<220>
<223>大鼠引子<400>6gctccggatg gctgatgata gtga 24<210>7<211>23<212>PRT<213>人工<220>
<223>化學(xué)合成縮氨酸<400>7Arg Gly Pro Glu Arg Thr Arg Glu Ser Ala Tyr His Ile Val Thr Ile1 5 10 15Ser His Pro Glu Leu Asp Gly20
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；其中A和B各自獨(dú)立為視情況被1至4個(gè)選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素組成的群組的取代基取代的C1-3亞烷基；D為O、S、S(O)、S(O)2、CR1R2或N-R2，其中R1選自由H、C1-8烷基、C1-4烷氧基、鹵素和羥基所組成的群組；E為N、C或CR3，其中R3為H或C1-8烷基；當(dāng)E為N或CR3時(shí) 為單鍵，或當(dāng)E為C時(shí) 為雙鍵；K為C3-6亞環(huán)烷基或C1-3亞烷基，其各自視情況被1至4個(gè)選自由C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3鹵烷基和鹵素所組成的群組的取代基取代；或K為鍵；Q為NR4、O、S、S(O)或S(O)2，其中R4為H或C1-8烷基且C1-8烷基視情況被C2-8二烷基胺取代；T為N或CR5；M為N或CR6；J為N或CR7；U為C或N；V為N、CR8或V為鍵；W為N或C；X為O、S、N、CR9或NR11；Y為O、S、N、CR10或NR12；Z為C或N；R5、R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5酰氧基、C2-6基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羧酰胺基、氰基、C3-6環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、羥基、羥基氨基和硝基；其中所述C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基視情況被1、2、3或4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；R-11和R12各自獨(dú)立選自各自視情況被1、2、3或4個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C2-6烯基、C1-8烷基、C2-6炔基或C3-6環(huán)烷基C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺酰基、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥基氨基和硝基；Ar1為各自視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-5?；?、C1-6?；酋０坊?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、芳基磺?；?、氨基甲酰亞氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、胍基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基、羥基、硝基、C4-7酮基-環(huán)烷基、苯氧基、苯基、磺酰胺基、磺酸和硫醇，且其中所述C1-5?；?、C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、芳基磺?；?、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、苯氧基和苯基視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺酰基、C1-4鹵烷硫基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；或R13為式(A)基團(tuán) 其中“p”和“r”獨(dú)立為0、1、2或3；且R18為H、C1-5?；2-6烯基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、雜芳基或苯基，且其中所述雜芳基或苯基視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組取代基取代C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-6炔基、C2-8二烷基氨基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基和羥基；R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組H、C1-5酰基、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C2-6炔基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6二烷基羧酰胺基、鹵素、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷硫基、羥基和硝基；或兩個(gè)相鄰的R14、R15、R16和R17與它們所連接的原子共同形成與Ar1稠合的5、6或7元環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述5、6或7元基團(tuán)被鹵素取代；且R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-8烷基、C2-6炔基、氨基、芳基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基和羥基；且其中所述C1-8烷基、芳基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C3-6-環(huán)烷基-C1-3-雜亞烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基和硝基；或R2為-Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3各自獨(dú)立為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的芳基或雜芳基H、C1-5?；?、C1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、C1-4烷基氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-6-環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、羥基和硝基；或R2為式(B)基團(tuán) 其中R19為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或OR21；且R20為F、Cl、Br、CN或NR22R23；其中R21為H、C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，且R22和R23獨(dú)立為H、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2為式(C)基團(tuán) 其中G為i)-C(O)-、-C(O)NR25-、-NR25C(O)-、-NR25-、-NR25C(O)O-、-OC(O)NR25-、-CR25R26NR27C(O)-、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)O-、OC(O)、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-OC(S)-、-CR25R26-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或一鍵，當(dāng)D為CR2R3時(shí)；或ii)-CR25R26C(O)-、-C(O)、-CR25R26C(O)NR27-、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(S)NR25-、-C(S)O-、-CR25R26-、-S(O)2-或一鍵，當(dāng)D為NR2時(shí)；其中R25、R26和R27各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；且R24為H、各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-5?；?、C1-5酰氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；1-4鹵烷基磺?；1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基、硝基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、雜芳基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-5?；1-5酰氧基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷硫基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、C1-4烷硫基脲基、C1-4烷基脲基、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、C2-6二烷硫基羧酰胺基、C2-6二烷基磺酰胺基、C1-4烷硫基脲基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷基亞磺?；?、C1-4鹵烷基磺?；?、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷硫基、鹵素、雜環(huán)基、羥基、羥基氨基、硝基和苯基；其限制條件為Z和U不都為N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中M、J、X和W都為N；T為CR5；Y為CR10；V為鍵；且Z和U都為C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中M、J、X和W都為N；T為CR5，其中R5為-H、-CH3或-N(CH3)2；Y為CR10，其中R10為-H或-CH3；V為鍵；且Z和U都為C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中M、J、X和W都為N；T為C-H；Y為C-H；V為鍵；且Z和U都為C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 為單鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為S、S(O)或S(O)2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為NR4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為視情況被C2-8二烷基氨基取代的C1-8烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自由甲基、乙基、異丙基和2-二甲氨基-乙基所組成的群組。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4為H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中K選自由-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-所組成的群組。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中K為鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和B都為-CH2-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為-CH2CH2-且B為-CH2-。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和B都為-CH2CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為-CH2-且B為-CH2CH2CH2-。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中E為CH且D為N-R2。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中E為CH且D為CHR2。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為式(C)基團(tuán) 其中G為-NHC(O)-、-NH-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)-或鍵，且R24為H、各自視情況被1至2個(gè)選自由C1-4烷氧基和C1-7烷基所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或雜芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為式(C)基團(tuán) 其中G為-CR25R26C(O)-、-C(O)、-C(O)NR25-、-C(O)O-、-C(S)NR25-、-CR25R26-或鍵，其中R25和R26各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；且R24為H、各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、氨基、羰-C1-6烷氧基、羧基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基和硝基，其中所述C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基氨基、雜芳基和苯基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、羰-C1-6-烷氧基、羧酰胺基、羧基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)基和苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺酰基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其中所述C3-7環(huán)烷基視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-7烷基、羧基、C2-8二烷基氨基和鹵素。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；被?、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為-C(O)OR24且R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、雜芳基或雜環(huán)基H、C1-4烷氧基、C1-8烷基、氨基、羧基、鹵素、雜芳基、羥基、苯氧基和磺酸，其中所述烷基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基所組成的群組的取代基取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Ar1為芳基。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Ar1為雜芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基、C1-4鹵烷基和鹵素。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；Ⅳ然?、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由C1-8烷基和鹵素所組成的群組。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基和磺酰胺基，且其中所述C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基、且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15和R16各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺?；1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和雜環(huán)基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、C3-7環(huán)烷氧基、雜芳基、羥基、苯基和膦酰氧基；且R14、R15和R16各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1為視情況被R13、R14、R15和R16取代的吡啶基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、烷基磺?；1-4烷硫基、C2-6二烷基氨基和雜環(huán)基各自獨(dú)立視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-7環(huán)烷氧基、雜芳基、羥基、苯基和膦酰氧基；且R14、R15和R16各自獨(dú)立選自由C1-8烷基和鹵素所組成的群組。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式(H7) 其中A為-CH2-或-CH2CH2-；B為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；E為CH； 為單鍵；D為N-R2；K為-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或鍵；Q為O、S、S(O)、S(O)2、NH；R5為H、CH3或N(CH3)2；R10為H或CH3；R2為-CR25R26C(O)R24、-C(O)R24、-C(O)R25R24、-R24、-C(O)OR24、-C(S)NR25R24或-CR25R26R24，其中R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；?、氨基、羰-C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基、苯氧基和磺酸，其中所述C1-7烷基、苯基和苯氧基各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代氨基、C1-4鹵烷氧基和雜環(huán)基；且R25和R26各自獨(dú)立為H或C1-8烷基；且Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基和磺酰胺基，且其中所述C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺?；1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基；且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、氰基、C2-6二烷基氨基和鹵素。
38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為式(H7)，其中A和B都為-CH2CH2-；E為CH； 為單鍵；D為N-R2；K為鍵；Q為O或NH；R5和R10都為H；R2為-C(O)OR24，其中R24為各自視情況被1至5個(gè)選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代的C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基磺?；被Ⅳ?C1-6-烷氧基、羧基、氰基、C3-7環(huán)烷基、C2-8二烷基氨基、C1-4鹵烷氧基、C1-4鹵烷基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和苯氧基；且Ar1為視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的芳基或雜芳基；其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6酰基磺酰胺基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基和磺酰胺基，且其中所述C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺?；?、羧基、C3-7環(huán)烷氧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-4烷氧基、C1-8烷基和鹵素。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A和B都為-CH2CH2-；E為CH； 為單鍵；D為N-R2；K為鍵；Q為O或NH；R5和R10都為H；R2為-C(O)OR24，其中R24為C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基；Ar1為各自視情況被R13、R14、R15、R16和R17取代的苯基、3-吡啶基或2-吡啶基；其中R11選自由以下基團(tuán)所組成的群組C1-6?；酋０坊?、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、羧酰胺基、羧基、氰基、C2-6二烷基氨基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基-氧基、雜環(huán)基-羰基、雜芳基、雜芳基羰基和磺酰胺基，且其中所述C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基氨基、C1-6烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰胺基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰亞氨基、C2-6二烷基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-羰基和雜芳基各自視情況被1至5個(gè)獨(dú)立選自由以下基團(tuán)所組成的群組的取代基取代C1-6?；酋０坊1-4烷氧基、C1-7烷基、C1-4烷基羧酰胺基、C1-4烷基磺酰基、羧基、C2-6二烷基氨基、C2-6二烷基羧酰胺基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、苯基和膦酰氧基，且其中所述C1-7烷基和C1-4烷基羧酰胺基各自視情況被1至5個(gè)選自由C1-4烷氧基和羥基所組成的群組的取代基取代；且R14、R15、R16和R17各自獨(dú)立為CH3或F。
40.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自由以下基團(tuán)所組成的群組甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基和正戊氧基羰基。
41.根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R13選自由以下基團(tuán)所組成的群組氨磺?；?、乙酰基氨磺?；?、丙?；被酋；?、丁?；被酋；?、戊?；被酋；?、甲磺?；?、乙磺?；?、丙-1-磺?；?、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥基-丁基、膦酰氧基甲基、2-膦酰氧基-乙基、3-膦酰氧基-丙基和4-膦酰氧基-丁基。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3，6-二甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丁酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；1-(4-甲磺酰基-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；(3-氟-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；呋喃-2-基-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮；2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-3-基-乙酮；2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-異噁唑-3-基)-甲酮；2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-噻吩-2-基-乙酮；4-(1-芐基-吖丁啶-3-基氧基)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-吡嗪-2-基-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-嘧啶-5-基-甲酮；{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-噠嗪-4-基-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-噻吩-2-基-甲酮；(3，4-二甲基-異噁唑-5-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-叔丁氧基-1-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；(3-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-酮基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己-1，4-二胺；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-基)-甲酮；(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-甲基-異噁唑-5-基)-甲酮；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-硫代碳酸吡啶-4-基酰胺；N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-煙堿酰胺；3-叔丁氧基-N-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-丙酰胺；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯；(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吖丁啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丁酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸丙酯；4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；{4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯；{4-[1-(3-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己-1，4-二胺；{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；{3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己-1，4-二胺；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)己酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-吡喃-4-基酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)戊酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-呋喃-3-基酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-呋喃-3-基酯4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸四氫-噻喃-4-基酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)丁酯；(6-叔丁基-吡啶-3-基)-{4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯；N-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基甲基}-煙堿酰胺；N-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)己基甲基}-6-甲基-煙堿酰胺；4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({乙基-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{1-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸吡啶-3-基甲基酯酸(esteracid)叔丁基酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡啶-3-基-乙酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸3-吡啶-3-基-丙酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-二甲氨基-乙酯；4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-({乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[6-二甲氨基-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；1-(4-{[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基)-3，3-二甲基-丁-2-酮；4-{[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-甲酸環(huán)丁酯；和4-[({1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-({[1-(2，5-二氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮；2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-氟-苯基)-乙酮；2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-吡啶-2-基-乙酮；(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-({(2-二甲氨基-乙基)-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-二甲氨基-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-(2-{乙基-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-氨基}-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-{2-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-乙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{2-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-亞磺?；鵠-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-磺酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸3，3-二甲基-丁酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-戊酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸環(huán)丙基甲酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[-3，4-d]嘧啶-4-基硫基1]-哌啶-1-甲酸環(huán)丁基甲酯；4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸2-環(huán)丙基-乙酯；(5-溴-呋喃-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-嗎啉-4-基甲基-呋喃-2-基)-甲酮；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸戊酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸1-乙基-丙酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-乙基-丁酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸環(huán)戊基甲酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-吡咯烷-1-基-乙酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯；4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸乙酯；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯；(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；乙基-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基甲基)-胺；乙基-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基甲基)-胺；[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-胺；4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；5′-氟-4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-6’-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶；[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺；[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基]-胺；(4-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；(5′-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[I，2′]聯(lián)吡啶-4-基)-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺；(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；3-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸異丙酯；(6-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮；(2-氯-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-氯-3-硝基-苯基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-3-甲基-丁-1-酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；(2-羥基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5，6-二氯-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-溴-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；5-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-煙酸；(1H-咪唑-4-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；3-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基)-甲酮；(6-異丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-乙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-環(huán)丁氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-異丙氨基-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；[6-(1-乙基-丙氨基)-吡啶-3-基]-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[6-(1-丙基-丁氨基)-吡啶-3-基]-甲酮；5-芐氧基-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮；苯并[c]異噁唑-3-基-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-氯-吡啶-2-基)-{4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-碘-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-{4-[1-{4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-丁-2-酮；2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；(6-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-氟-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-氯-吡啶-2-基)-{4-[1--(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲酮；5-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-煙腈；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲酮；(2-氟-吡啶-4-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(2-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(6-氟-吡啶-3-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-噻吩-3-基)-甲酮；2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡喃-4-酮；(5-乙基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(4-乙氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-甲酮；(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-[5-(3-甲基-丁氨基)-吡啶-2-基]-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；(5-丁基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；(5-乙氨基-吡啶-2-基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙氧基甲基-吡啶-2-基)-甲酮；(4-二氟甲氧基-苯基)-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-甲酮；{4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(5-異丙氧基-吡啶-2-基)-甲酮；5-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羰基}-吡啶-2-甲酸甲酯；{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯；{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮；4-[1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5’-異丙氧基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶；1-(4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(3，4-二氯-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；5′-溴-4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶；1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶；1-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-二乙氨基-苯基)-2-{4-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮；(2-{4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(5-甲基-4-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2-甲基-4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-異丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯，4-(1-{4-[(2-甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-異丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(1-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(1-{2-甲基-4-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-環(huán)丙氨基-2-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{1-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-2-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-({[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-異丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[1-(2-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2-氟-4-異丙氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(1-{4-[(2-甲磺?；?乙基)-甲基-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{1-[4-(2-甲氧基-乙氨基)-苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(1-{4-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-(1-{4-[4-(2-甲磺?；?乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-({[1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-異丙基-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(5-乙基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基硫基]-1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2-氟-4-丙酰基氨磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯，4-[1-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2-氟-4-羥基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；1-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；1-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[4-{3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；1-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺；4-[1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯酚；1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯酚；1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；和1-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[9-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丁酯；{4-[9-(6-甲磺?；?吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮；4-[9-(4-甲磺?；?苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[9-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；和4-[9-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[9-(2-氟-4-丙?；被酋；?苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[9-(4-氰基-2-氟-苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[9-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；9-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；3-氟-4-{6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-芐腈；3-氟-4-{6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；4-[9-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[9-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-9H-嘌呤-6-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；9-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9H-嘌呤；6-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤；2，5-二氟-4-{6-[1-(3-異丙基-t1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；9-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-9H-嘌呤；3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-嘌呤-9-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-嘌呤-9-基}-芐腈；3-氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；9-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-9H-嘌呤；9-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-9H-嘌呤；6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-9-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-9H-嘌呤；和2，5-二氟-4-{6-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-嘌呤-9-基}-苯磺酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1.2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；4-[3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙?；被酋；?-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-3H-[1，2，4]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和2，5-二氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-({乙基-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基硫基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；和4-[3-(4-甲磺?；?苯基)-異噁唑并[4，5-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為4-[8-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-[1，7]萘啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[8-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-甲基硫基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-甲磺酰基-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-異丙氧基-苯基]-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-溴-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2-氟-4-丙?；被酋；?苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯，4-[8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-喹啉-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；2，5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-喹啉；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉；8-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)哌啶-4-基氧基]-喹啉；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉-8-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；8-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-喹啉；2，5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基}-環(huán)己氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-喹啉；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-喹啉；8-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-喹啉；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-喹啉-8-基}-苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-喹啉-8-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-喹啉-8-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；和8-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-喹啉；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[8-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2-氟-4-丙?；被酋；?苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-氰基-2-氟-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[8-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；8-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；8-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{4-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；8-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-芐腈；3-氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；8-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己基氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；8-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶；4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-8-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；和2，5-二氟-4-{4-[4-(3-異丙基-[I，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-基}-苯磺酰胺；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；4-[3-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基氨磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-氨磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；4-[3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙?；被酋；?苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-氨磺酰基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺酰基-苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶；和2，5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙?；被酋；?苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-氨磺酰基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-I-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2，5-二氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；和2，5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-1-甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下物質(zhì)所組成的群組4-[3-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-丙酰基氨磺?；?苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2-氟-4-氨磺?；?苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-[3-(2，5-二氟-4-氨磺?；?苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸異丙酯；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙?；?苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；2，5-二氟4-{7-[1-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2-氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-N-丙酰基-苯磺酰胺；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-芐腈；3-氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；3-(2，5-二氟-4-甲磺?；?苯基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；3-(4-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；和2，5-二氟-4-{7-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-3-基}-苯磺酰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
56.一種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及一醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
57.一種用于治療個(gè)體代謝相關(guān)病癥的方法，其包括向需要所述治療的所述個(gè)體投與治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥選自由以下病癥所組成的群組I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和X綜合癥。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為II型糖尿病。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為高血糖癥。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為高甘油三脂血癥。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為血脂異常。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為X綜合癥。
66.根據(jù)權(quán)利要求57至65中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
68.一種減少個(gè)體食物攝取的方法，其包含向有此需要的所述個(gè)體投與治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
69.一種誘發(fā)個(gè)體飽腹感的方法，其包含向有此需要的所述個(gè)體投與治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
70.一種控制或減少個(gè)體體重增加的方法，其包含向有此需要的所述個(gè)體投與治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求68至70中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。
76.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。
77.一種調(diào)節(jié)個(gè)體RUP3受體的方法，其包含使所述受體與根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述化合物為激動(dòng)劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求77或78所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中對所述RUP3受體的所述調(diào)節(jié)是治療代謝相關(guān)病癥。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述受體RUP3的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥選自由以下病癥所組成的群組I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。
81.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為II型糖尿病。
82.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為胰島素抗性。
83.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為高血糖癥。
84.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為高脂血癥。
85.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為高甘油三脂血癥。
86.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為I型糖尿病。
87.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為血脂異常。
88.根據(jù)權(quán)利要求79所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述代謝相關(guān)病癥為X綜合癥。
89.根據(jù)權(quán)利要求77所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
91.根據(jù)權(quán)利要求77所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中對所述RUP3受體的所述調(diào)節(jié)減少所述個(gè)體的食物攝取。
92.根據(jù)權(quán)利要求77所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中對所述RUP3受體的所述調(diào)節(jié)誘發(fā)所述個(gè)體的飽腹感。
93.根據(jù)權(quán)利要求77所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中對所述RUP3受體的所述調(diào)節(jié)控制或減少所述個(gè)體的體重增加。
94.根據(jù)權(quán)利要求91至93中任一權(quán)利要求所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的調(diào)節(jié)所述RUP3受體的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。
97.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。
98.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。
99.根據(jù)權(quán)利要求95所述的方法，其中所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。
100.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，所述化合物是用于制造用于治療代謝相關(guān)病癥的藥物。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的化合物的用途，其中所述代謝相關(guān)病癥選自由以下病癥所組成的群組I型糖尿病、II型糖尿病、不當(dāng)葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異?；騒綜合癥。
102.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，所述化合物是用于制造用于減少個(gè)體食物攝取的藥物。
103.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，所述化合物是用于制造用于誘發(fā)個(gè)體飽腹感的藥物。
104.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的用途，所述化合物是用于制造用于控制或減少個(gè)體體重增加的藥物。
105.根據(jù)權(quán)利要求102至104中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的用途，其中所述人類具有約18.5至約45的體重指數(shù)。
108.根據(jù)權(quán)利要求106所述的用途，其中所述人類具有約25至約45的體重指數(shù)。
109.根據(jù)權(quán)利要求106所述的用途，其中所述人類具有約30至約45的體重指數(shù)。
110.根據(jù)權(quán)利要求106所述的用途，其中所述人類具有約35至約45的體重指數(shù)。
111.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它用于通過療法治療人體或動(dòng)物體的方法中。
112.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它用于通過療法預(yù)防或治療人體或動(dòng)物體的代謝相關(guān)病癥的方法中。
113.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它用于通過療法減少人體或動(dòng)物體食物攝取的方法中。
114.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它用于通過療法誘發(fā)人體或動(dòng)物體飽腹感的方法中。
115.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它用于通過療法控制或減少人體或動(dòng)物體重增加的方法中。
116.一種制造醫(yī)藥組合物的方法，其包含將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物與一醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑混合。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于為新陳代謝調(diào)節(jié)劑的式(I)稠合芳基和雜芳基衍生物。因此，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療代謝紊亂和其并發(fā)癥，例如糖尿病和肥胖癥。
文檔編號C07D471/00GK1829718SQ200480020172
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月14日
發(fā)明者羅伯特·M·瓊斯, 格雷姆·森普爾, 熊易峰, 辛泳俊, 任少君, 伊梅爾達(dá)·考爾德倫, 比阿特麗斯·菲奧拉萬蒂, 金·孫·卡洛琳·蔡, 卡爾頓·R·塞奇 申請人:艾尼納制藥公司