專利名稱：作為糖原合酶激酶3抑制劑的三唑并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在結(jié)構(gòu)、藥理學(xué)活性、效價(jià)、選擇性、溶解度、滲透性、代謝穩(wěn)定性方面區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。
本發(fā)明涉及式(I)化合物
其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中環(huán)A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基； R1代表氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；〈腃1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基；或任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基； X1代表直接鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-； n3代表1、2、3或4的整數(shù)； n4代表1或2的整數(shù)； X1a代表O、C(＝O)或NR5； X1b代表直接鍵或C1-2烷基； R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或下式基團(tuán)
其中-B-C-代表下述二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X3-CH2-CH2-(CH2)n-(b-3)； -X3-CH2-(CH2)n-X3- (b-4)； -X3-(CH2)n-CH＝CH- (b-5)； -CH＝N-X3- (b-6)； X3代表O或NR5； n代表0、1、2或3的整數(shù)； n′表示0或1的整數(shù)； 其中R2取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳基硫；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；NR6R7；-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；惡唑基，任選被C1-4烷基取代；咪唑基，任選被C1-4烷基取代；或
n2表示0、1、2、3或4的整數(shù)； X4表示O、NR5或直接鍵； X5表示O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或N-C(＝O)-C1-4烷基； X2表示直接鍵； -NR1-；-NR1-(CH2)n3-；-O-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-(CH2)n3-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；-C(＝S)-；-S-；-S(＝O)n1-；-(CH2)n3-；-(CH2)n4-X1a-X1b-；-X1a-X1b-(CH2)n4-；-S(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-NR5-；或-S(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-； R3代表5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或9-或10-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8取代；多鹵代C1-6烷基；C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8取代；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；或
和在R3代表飽和或部分飽和的含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)時(shí)，所述R3還可同時(shí)被至少一個(gè)氧代基取代； R4代表氫；鹵素；羥基；C1-4-烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-NR5-C(＝O)-NR9R10、-S(＝O)n1-R11或-NR5-S(＝O)n1-R11取代；C2-4烯基或C2-4炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-NR5-C(＝O)-NR9R10、-S(＝O)n1-R11或-NR5-S(＝O)n1-R11取代；多鹵代C1-3烷基；C1-4烷氧基，任選被羧基取代；多鹵代C1-3烷氧基；C1-4烷硫基；多鹵代C1-3烷硫基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷基羰基氧基；C1-4烷基羰基；多鹵代C1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基； NR9R10；C(＝O)NR9R10； -NR5-C(＝O)-NR9R10；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R11；-NR5-S(＝O)n1-R11；-S-CN；或-NR5-CN； R5表示氫、C1-4-烷基或C2-4烯基； R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；C1-6烷基羰基，任選被C1-4烷氧基或羧基取代；C1-6烷氧基羰基；C3-7烷基羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4-烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a，C(＝O)NR6aR7a或
X6表示O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或N-C(＝O)-C1-4烷基； R6a和R7a分別獨(dú)立地表示氫；C1-4-烷基或C1-4烷基羰基； R8代表任選被羥基取代的C1-4-烷基；多鹵代C1-4-烷基或NR6R7； R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫；C1-6烷基；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；或被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基； R11代表C1-4-烷基或NR9R10； n1表示1或2的整數(shù)； 芳基代表苯基或被至少一個(gè)選自下述的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基或多鹵代C1-6烷氧基。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物生產(chǎn)預(yù)防或治療經(jīng)GSK3調(diào)節(jié)的疾病的藥物的用途。
這里使用C1-3烷基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；C1-4烷基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如C1-3烷基中所定義的基團(tuán)和丁基；C1-6烷基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如C1-4烷基中所定義的基團(tuán)和戊基、己基、2-甲基丁基等；C2-4烯基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有2-4個(gè)碳原子的含一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；C2-6烯基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有2-6個(gè)碳原子的含一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈烴基，如C2-4烯基中所定義的基團(tuán)和戊烯基、己烯基等；C2-4炔基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有2-4個(gè)碳原子的含一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基，如乙炔基、丁炔基等；C2-6炔基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為具有2-6個(gè)碳原子的含一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈烴基，如C2-4炔基中所定義的基團(tuán)和戊炔基、己炔基等；C3-7環(huán)烷基一般是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)包括飽和的、部分飽和的或芳族4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；飽和的雜環(huán)是僅含單鍵的雜環(huán)；部分飽和的雜環(huán)是含至少一個(gè)雙鍵的雜環(huán)，條件是該環(huán)系不是芳環(huán)系；術(shù)語(yǔ)芳族對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，表示4n′+2電子的環(huán)共軛體系，也就是說(shuō)6、10、14等π電子(Hueckel規(guī)則；n′是1、2、3等)。特定的4-、5-、6-或7-元飽和的單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例是氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫惡唑基、異噻唑烷基、異卓唑烷基、惡二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、二惡烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌啶基(azopanyl)、[1，3]diazepanyl、高哌嗪基([1，4]diazepanyl)、[1，2]diazepanyl、oxepanyl、dioxepanyl。
5-或6-元部分飽和的雜環(huán)的特定實(shí)例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基等。
4-、5-、6-或7-元芳族單環(huán)雜環(huán)的特定實(shí)例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、異_唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、氧雜二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。
正如這里在前使用的，術(shù)語(yǔ)(＝O)當(dāng)連接到碳原子時(shí)形成羰基片斷，當(dāng)連接到硫原子時(shí)形成亞砜片斷，當(dāng)兩個(gè)所述術(shù)語(yǔ)連接到一個(gè)硫原子時(shí)形成磺?；瑪唷3代表飽和的5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)、其中所述R3被至少一個(gè)氧代基取代的實(shí)例時(shí)例如環(huán)己酮或四氫-1，1-二氧代-2H-噻喃。
術(shù)語(yǔ)鹵素一般是氟、氯、溴和碘。在上下文中使用的多鹵代C1-4烷基和多鹵代C1-6烷基，作為一個(gè)基團(tuán)或一個(gè)基團(tuán)的一部分，定義為單-或多鹵代C1-4烷基或C1-6烷基，例如被氟原子一或多取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；1，1-二氟乙基等。在多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基定義中，在多于一個(gè)鹵素原子連接到烷基的情況下，這些鹵素原子可以相同或不同。
在例如R2或R3定義中的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)是指包括了所有雜環(huán)的可能的異構(gòu)形式，例如吡咯基還包括2H-吡咯基。
視情況而定，如果不另有說(shuō)明，在上文提到的雜環(huán)可以通過(guò)任何環(huán)碳或雜原子連接到式(I)分子的其余部分。因而，例如，當(dāng)5-或6-元雜環(huán)是咪唑基時(shí)，其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。當(dāng)任何變量(例如R6、R7等)在任何部分出現(xiàn)一次以上時(shí)，各定義是獨(dú)立的。
從取代基拉入環(huán)系中的線表示鍵可以連接到環(huán)系任何適合的環(huán)原子上。例如，對(duì)于式(a-1)，所述基團(tuán)可以經(jīng)苯基片斷的碳原子或經(jīng)-B-C-片斷的碳原子或雜原子連接到式(I)化合物的其余部分。
為了治療用途，式(I)化合物的鹽是那些其中反離子是藥學(xué)上可接受的。但是，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可以找到用途，例如，用于制備或提純藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽，不論是否藥學(xué)上可接受，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述藥學(xué)上可接受的鹽是包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無(wú)毒酸加成鹽形式。后者可以方便通過(guò)用適合的酸處理堿形式得到，所述的酸例如是氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，鹽形式可以通過(guò)用堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含酸質(zhì)子的式(I)化合物可以通過(guò)用合適的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿處理轉(zhuǎn)化其治療活性的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽；堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機(jī)堿形成的鹽，所述的胺例如是伯-、仲-和叔-脂族的和芳香族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺的異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、芐星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、hydrabamine鹽；以及與氨基酸形成的鹽，所述的氨基酸例如是精氨酸、賴氨酸等。相反，鹽形式可以通過(guò)用酸處理轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語(yǔ)加成鹽還包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成物形式。這樣的形式的實(shí)例例如是水合物、醇化物等。
上文使用的術(shù)語(yǔ)“季胺”定義為式(I)化合物能夠通過(guò)式(I)化合物的堿性氮和合適的季銨化劑之間的反應(yīng)形成的季銨鹽，所述的季銨化劑例如是任選被取代的烷基鹵、芳基鹵或芳烷基鹵，例如甲基碘或芐基碘。還可以使用具有良好離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，例如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和對(duì)-甲苯磺酸烷基酯。季胺具正電性的氮。藥學(xué)上可接受的反離子包括氯、溴、碘、三氟醋酸根和乙酸根。選擇的反離子可以用離子交換樹(shù)脂引入。
本化合物的N-氧化物形式包括其中一個(gè)幾個(gè)叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
上文使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義包括式(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物、加成鹽、季銨或生理學(xué)功能衍生物可能具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。
除非另作說(shuō)明或指明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體以及式(I)和其N(xiāo)-氧化物、鹽、溶劑化物或基本上游離的季銨的各個(gè)異構(gòu)形式，即，另一異構(gòu)體含量小于10％、優(yōu)選小于5％、特別是小于2％和最優(yōu)選小于1％。特別是，立體中心(stereogenic centers)可具有R-或S-構(gòu)型；在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式或反式構(gòu)型。包括雙鍵的化合物可在所述雙鍵具有E-或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)的一些化合物還可以其互變異構(gòu)形式(例如，酮-烯醇互變異構(gòu))存在。這樣的形式雖然未明確地在上式中示出，但是應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在下文中無(wú)論何時(shí)使用，術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”還包括其N(xiāo)-氧化物形式、鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)形式。特別感興趣的是那些的立體化學(xué)純的式(I)化合物。
本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 環(huán)A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基； R1表示氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；或任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基； X1代表直接鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-； n3表示1、2、3或4的整數(shù)； n4表示1或2的整數(shù)； X1a代表O或NR5；和 X1b代表直接鍵或C1-2烷基； R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基或4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或式(a-1)基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式的二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)； -X3-CH2-CH2-(CH2)n-(b-3)； -X3-CH2-(CH2)n-X3- (b-4)； -X3-(CH2)n-CH＝CH- (b-5)； X3代表O或NR5； n代表0、1、2或3的整數(shù)； n′表示0或1的整數(shù)； 其中R2取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基；任選被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基； NR6R7；C(＝O)NR6R7； -NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN； -NR5-CN；或
n2表示0、1、2、3或4的整數(shù)； X4表示O、NR5或直接鍵； X5代表O或NR5； X2代表直接鍵； -NR1-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S-；-S(＝O)n1-；-(CH2)n3-；或-(CH2)n4-X1a-X1b-； R3代表5-或6-元含至少選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基；任選被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基； NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN； -NR5-CN；或
以及在R3代表飽和5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代； R4代表氫；鹵素；羥基；C1-4-烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-NR5-C(＝O)-NR9R10、-S(＝O)n1-R11或-NR5-S(＝O)n1-R11的取代基取代；C2-4烯基或C2-4炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-NR5-C(＝O)-NR9R10、-S(＝O)n1-R11或-NR5-S(＝O)n1-R11的取代基取代；多鹵代C1-3烷基；任選被羧基取代的C1-4烷氧基；多鹵代C1-3烷氧基；C1-4烷硫基；多鹵代C1-3烷硫基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷基羰氧基；C1-4烷基羰基；多鹵代C1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基； NR9R10；C(＝O)NR9R10； -NR5-C(＝O)-NR9R10；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R11；-NR5-S(＝O)n1-R11；-S-CN；或-NR5-CN； R5代表氫或C1-4烷基； R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，任選被羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a、C(＝O)NR6aR7a或下式基團(tuán)
取代； R6a和R7a彼此獨(dú)立地代表氫；C1-4-烷基或C1-4烷基羰基； R8代表C1-4-烷基、多鹵代C1-4-烷基或NR6R7； R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫；C1-6烷基；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；或被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4-烷基； R11表示C1-4烷基或NR9R10； n1表示1或2的整數(shù)； 芳基代表苯基或被至少一個(gè)選自下述的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基或多鹵代C1-6烷氧基。
本發(fā)明的第二個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 環(huán)A代表苯基； R1代表氫或C1-6烷基；X1代表直接鍵或-(CH2)n3-； R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的6-元單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基；或式
的基團(tuán)其中-B-C-代表下式二價(jià)基團(tuán) -CH2-CH2-CH2- (b-1)； -X3-CH2-(CH2)n-X3- (b-4)； -CH＝N-X3- (b-6)； X3表示O或OR5； n代表整數(shù)1； 其中所述的R2取代基，在可能時(shí)，可任選被選自下述的至少一個(gè)取代基、特別被1或2個(gè)取代基取代鹵素；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6R7或-C(＝O)-NR6R7的取代基取代；多鹵代C1-6烷基；任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；氰基；芳硫基；芳氧基；芳基羰基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-S(＝O)n1-R8；或任選被C1-4-烷基取代的咪唑基；X2代表直接鍵； -NR1-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；-(CH2)n3-；或-S(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-NR5-； R3代表5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基；NR6R7；以及在R3代表飽和的或部分飽和的5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代；R3特別代表咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、嗎啉基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基或哌嗪基，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基或NR6R7；以及在R3代表飽和的或部分飽和的5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代； R4代表氫；硝基或羧基； R5代表氫； R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基羰基；金剛烷基羰基；或C1-6烷基； R8代表NR6R7； n1代表整數(shù)2； 芳基代表苯基。
本發(fā)明的第三個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中X2-R3取代基相對(duì)于NR1連接基連接在環(huán)A的間位。
本發(fā)明的第四個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中X2-R3取代基相對(duì)于NR1連接基連接在環(huán)A的對(duì)位。
本發(fā)明的第五個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R4取代基相對(duì)于NR1連接基連接在環(huán)A的對(duì)位。
本發(fā)明的第六個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中本-X1-R2取代基是未取代的或被1、2或3個(gè)取代基取代，特別是R2取代基是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代，更特別的是-X1-R2取代基被1個(gè)取代基取代，優(yōu)選相對(duì)于三唑嘧啶環(huán)的三唑部分的氮原子和-X1-R2的連接，所述取代基位于間位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明的第七個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R3取代基是未取代的或被1、2或3個(gè)取代基取代，特別是R3取代基是未取代的或被1個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的第八個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R3取代基是任選被取代的含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的飽和5-或6-元單環(huán)雜環(huán)；更優(yōu)選R3取代基是任選被取代的含有至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的飽和6-元單環(huán)雜環(huán)；最優(yōu)選R3取代基是哌嗪基。
本發(fā)明的第九個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R3代表含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，或是含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基；C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；或-NR5-CN；以及在R3代表飽和的或部分飽和的5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代。
本發(fā)明的第十個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 環(huán)A是苯基； R1是氫； X1是直接鍵或-(CH2)n3-； R2是茚滿基；2，3-二氫-1，4-苯并二惡烷基；任選被1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自可以任選被羥基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的C1-6烷基，其中所述C1-6烷基優(yōu)選甲基；C1-6烷氧基，特別是甲氧基；鹵素，特別是氟代基；多鹵代C1-6烷基，特別是三氟甲基；氰基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；或-S(＝O)n1-R8； X2是直接鍵；-NR1-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；或-(CH2)n3-； R3是四唑基；哌嗪基；咪唑基；惡唑基；嘧啶基；噻唑基；三唑基；吡啶基；哌啶基、吡嗪基；吡唑基；嗎啉基；代表R3的所述環(huán)，可任選被選自C1-6烷基、特別是甲基的一個(gè)取代基取代；NR6R7；羥基；鹵素；和在R3代表飽和的或部分飽和的環(huán)系時(shí)，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代； R4是氫； R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基羰基；或C1-6烷基； R8代表NR6R7。
本發(fā)明的第十一個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 環(huán)A是苯基； R1是氫； X1是直接鍵或-(CH2)n3-； R2是苯基，任選被1或2個(gè)取代基取代，取代基彼此獨(dú)立地選自任選被羥基或氰基取代的C1-6烷基，其中所述C1-6烷基優(yōu)選甲基；鹵素，特別是氟代基；C(＝O)NR6R7；X2是直接鍵； R3是四唑基；咪唑基；惡唑基；嘧啶基；嗎啉基；代表R3的所述環(huán)，可任選被選自C1-6烷基、特別是甲基的一個(gè)取代基取代；或NR6R7； R4是氫； R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基羰基。
本發(fā)明的第十二個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中 環(huán)A是苯基； R1是氫； X1是直接鍵； R2是2，3-二氫-1，4-苯并二惡烷基或被1個(gè)鹵素、特別是氟的取代基取代的苯基；或被羥基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或NR6R7取代的C1-6烷基；X2是直接鍵；-NR1-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；或-(CH2)n3-； R3是四唑基；哌嗪基；咪唑基；惡唑基；嘧啶基；嗎啉基或哌啶基；代表R3的所述環(huán)，可任選被選自C1-6烷基、特別是甲基的一個(gè)取代基取代；NR6R7；或羥基；R4是氫；R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基羰基。
本發(fā)明的第十三個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中X1代表直接鍵。
本發(fā)明的第十四個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R2代表苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或式
的基團(tuán)，其中所述R2可任選如上文定義地被取代。
本發(fā)明的第十五個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或式(a-1)基團(tuán)，其中所述R2取代基被至少一個(gè)選自被NR6R7取代的C1-6烷基的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)被NR6R7取代；被NR6R7取代的多鹵代C1-6烷基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；被NR6R7取代的多鹵代C1-6烷氧基；或NR6R7。
本發(fā)明的第十六個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R3代表含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，或是含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述R3取代基被至少一個(gè)選自下述的取代基取代被NR6R7取代的各自被NR6R7取代的C2-6烯基或C2-6炔基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；或NR6R7。
本發(fā)明第十七個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中W代表C3-7環(huán)烷基；苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或式(a-1)基團(tuán)，其中所述R2取代基被至少一個(gè)選自下述的取代基取代被NR6R7取代的C1-6烷基；C2-6烯基或C2-6炔基，各自被取代NR6R7；被NR6R7取代的多鹵代C1-6烷基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；被NR6R7取代的多鹵代C1-6烷氧基；或NR6R7；和其中R3代表5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或9-或10-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中所述R3取代基被至少一個(gè)選自下述的取代基取代被NR6R7取代的C1-6烷基；各自被NR6R7取代的C2-6烯基或C2-6炔基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；或NR6R7。
本發(fā)明的第十八個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R1是氫。
本發(fā)明的第十九個(gè)重要實(shí)施方案是式(I)化合物，其中R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或式(a-1)基團(tuán)，其中所述R2取代基被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素，特別是至少一個(gè)氟原子；多鹵代C1-6烷基，特別是被1-3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷氧基，特別是被1-3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代。
本發(fā)明的第二十個(gè)重要的實(shí)施方案是式(I)化合物，其中X1-R2代表3-氟苯基或4-氟苯基。
優(yōu)選的式(1)化合物是列于下表1-5中的化合物17、3、24、14、65、33、22、35、9、23、1、32、52、30、21、2、29、26、128、151、73、145、117、115、138、76、125、84、152、86、108、112、80、94、7、31、20、27、28、96、97、87、85、其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
更優(yōu)選的式(I)化合物是列于下文表1-5中的化合物7、31、20、27、28、96、97、87、85、其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
最優(yōu)選的式(I)化合物是列于下文表1-5中的化合物36、66、28、96、115、138、114、84、87、88、112、78、79、80、104、106、143、其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
式(I)可以通過(guò)在亞硝酸鹽(例如NaNO2)、合適的溶劑(例如水)和合適的酸(例如鹽酸和/或乙酸等)存在下環(huán)化式(II)中間體制備。

上述反應(yīng)還可用于從其中R4代表氫的式(II)中間體(所述中間體由式(II-a)表示)制備其中R4代表氫或硝基的式(I)化合物(所述化合物由式(I-a)和(I-b)表示)。

上述反應(yīng)還可用于從其中R2代表被咪唑片斷取代的苯環(huán)的中間體(II)化合物(所述中間體由式(II-b)表示)制備其中R2代表被氨羰基取代的苯環(huán)的式(I)化合物(所述化合物由式(I-c)表示)。

式(I)化合物還可以通過(guò)式(III)中間體和式(IV)中間體在合適的溶劑存在下、任選在合適的堿存在下反應(yīng)制備，所述的溶劑例如是(CH3)2N-C(＝O)H、二甲亞砜、CH3-O-CH2-CH2-OH、醇(例如2-丙醇)等，所述的堿例如是N，N-二異丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶。

式(I)化合物還可以通過(guò)式(III′)中間體和式(IV)中間體在合適的溶劑存在下、任選在合適的堿存在下反應(yīng)制備，所述的溶劑例如是(CH3)2N-C(＝O)H、二甲亞砜、CH3-O-CH2-CH2-OH、醇(例如2-丙醇)等，所述的堿例如是N，N-二異丙基乙胺、NaH或2，6-二甲基吡啶。

在上述兩個(gè)反應(yīng)中，可分離得到的式(I)化合物，如有必要，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法提純，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜法。
在式(I)化合物結(jié)晶出來(lái)的情況下，可通過(guò)過(guò)濾分離。
另外，可通過(guò)加入合適的溶劑導(dǎo)致結(jié)晶，所述的溶劑例如是水；乙腈；醇，如甲醇；和所述溶劑的聯(lián)合?；蛘撸磻?yīng)混合物還被蒸干，隨后通過(guò)色譜法提純殘留物(例如反相HPLC、急驟色譜法等)。反應(yīng)混合物還可以通過(guò)色譜法提純，無(wú)需預(yù)先蒸發(fā)溶劑。式(I)化合物還可以通過(guò)蒸發(fā)溶劑隨后在合適的溶劑中重結(jié)晶分離，所述的適合的溶劑例如是水；乙腈；醇，如甲醇；和所述溶劑的聯(lián)合。
本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員會(huì)考慮應(yīng)使用何種方法、何種溶劑是最適用的，或這屬于常規(guī)的找到最合適分離方法的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。
式(I)化合物，其中X2-R3代表
其中Rb代表氫、C1-4-烷基或氰基，和Rc代表氫或C1-4-烷基，所述化合物由式(I-d)表示，可以通過(guò)式(XV)中間體和式(XVI)中間體在合適的溶劑和適合的鹽存在下反應(yīng)制備，所述的溶劑例如是CH3-CH2-O-CH2-CH2-OH，合適的鹽例如是甲醇鈉。

式(I)化合物，其中X2-R3代表
所述化合物由式(I-e)表示，可通過(guò)式(XV)中間體和肼在合適的溶劑存在下反應(yīng)，所述的溶劑例如是CH3-CH2-O-CH2-CH2-OH。

在該制備和下述制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)中分離，如有必要，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步提純，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜法。
式(I)化合物可進(jìn)一步根據(jù)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過(guò)式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化制備。
式(I)化合物可按照本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物形式的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？捎檬?I)原料與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)進(jìn)行。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫、堿金屬或土堿金屬過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；合適的有機(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，諸如苯過(guò)氧羧酸或鹵代苯過(guò)氧羧酸，例如3-氯苯過(guò)氧羧酸；過(guò)氧烷酸，例如過(guò)氧乙酸酸；烷基過(guò)氧化氫，例如叔丁基過(guò)氧化氫。合適的溶劑是例如水、低級(jí)醇(例如乙醇等)、烴(例如甲苯)、酮(例如2-丁酮)、鹵代烴(例如二氯甲烷)和這類溶劑的混合物。
其中R2是被例如溴的鹵素取代的環(huán)系的式(I)化合物，在H2存在下，在合適的催化劑(例如鈀炭)、合適的催化劑毒物(例如噻吩溶液)、合適的堿(例如N，N-二乙基乙胺)和合適的溶劑(例如四氫呋喃)存在下，可轉(zhuǎn)化為其中R2取代基是未取代的式(I)化合物。
其中R2被鹵素取代的式(I)化合物，通過(guò)與式堿金屬+-S-C1-6烷基(例如Na+-S-C1-6烷基)反應(yīng)劑在合適的溶劑(如N，N-二甲亞砜)存在下反應(yīng)，還可轉(zhuǎn)化為其中R2被C1-6烷硫基取代的式(I)化合物。后者化合物，通過(guò)與適合的氧化劑(例如過(guò)氧化物，例如3-氯苯過(guò)氧羧酸)在適合的溶劑(諸如醇，例如乙醇)存在下反應(yīng)，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其中R2是被C1-6烷基-S(＝O)-取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被鹵素取代的式(I)化合物，通過(guò)與醇鹽(例如LiOC1-6烷基)在合適的溶劑(如醇，例如甲醇)存在下反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被C1-6烷氧基取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被鹵素取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的羧酸鹽(例如乙酸鈉)在合適的反應(yīng)惰性溶劑(例如N，N-二甲亞砜)中反應(yīng)，然后用合適的堿(如吡啶)處理得到的反應(yīng)產(chǎn)物，還可以轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被羥基取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被氯取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的氟化物鹽(如氟化鉀)在合適的溶劑(例如環(huán)丁砜)存在下反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2取代氟取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被C1-4烷氧基C1-6烷基取代的式(I)化合物，通過(guò)在合適的脫烷烴劑(例如三溴硼烷)和合適的溶劑(如二氯甲烷)存在下將醚脫烷基，可以是轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2是被羥基C1-6烷基取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被C1-6烷氧基羰基取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的試劑(如氨、NH2(C1-6烷基)、AlCH3[N(C1-6烷基)2]Cl)任選在合適的酸(如鹽酸)和合適的溶劑(如醇，例如甲醇、四氫呋喃、N，N-二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被氨羰基或單或二(C1-6烷基)氨羰基取代的式(I)化合物。其中R3和/或R2被C1-6烷氧基羰基取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的堿(如氫氧化鈉)在合適的溶劑(例如二惡烷或N，N-二甲亞砜)存在下反應(yīng)，還可以轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被羧基取代的式(I)化合物。
其中R2未取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的鹵化劑(例如Br2或1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二[四氟硼酸鹽])在合適的溶劑(如四氫呋喃、水、乙腈、氯仿)存在下，任選在合適的堿(如N，N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R2被鹵素取代的化合物。
其中R3和/或R2取代C1-6烷氧基羰基取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的還原劑(如LiAIH4)反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被羥甲基取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被NH2取代的式(I)化合物，通過(guò)與W1-S(＝O)2-NR6R7(其中W1代表合適的離去基團(tuán)，如鹵原子，例如氯)在合適的溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)和合適的堿(如N，N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被NH-S(＝O)2-NR6R7取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被NH-C(＝O)-C1-6烷基、NH-C(＝O)-O-C1-6烷基、被NH-C(＝O)-C1-6烷基或被NH-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基取代的式(I)化合物，通過(guò)與合適的酸(如HCl)在合適的溶劑(如二惡烷或醇，例如乙醇、甲氧基乙醇、2-丙醇)存在下反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被NH2或NH2取代的C1-6烷基取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被NH-S(＝O)n1-R8取代的式(I)化合物，通過(guò)與C2-4烯基-W1(其中W1代表合適的離去基團(tuán)，如鹵原子，溴等)在NaH和合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被N(C2-4烯基)-S(＝O)n1-R8取代的式(I)化合物。
其中R3和/或R2被NH2或NH2取代的C1-6烷基取代的式(I)化合物，通過(guò)用[-O-CH2-]n在H2存在下、在合適的催化劑(如鈀炭)、適合的催化劑毒物(例如噻吩溶液)和合適的溶劑(如醇，例如甲醇)存在下還原性烷基化，可轉(zhuǎn)化為其中R3和/或R2被N(CH3)2或N(CH3)2取代的C1-6烷基取代的式(I)化合物。
其中R1是氫的式(I)化合物，通過(guò)與N，N-二乙胺在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R1是乙基的式(I)化合物。
其中R2和/或R3被C(＝O)-C1-6烷基取代的式(I)化合物，通過(guò)與N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為其中R2和/或R3被C(＝O)-N(CH3)2取代的式(I)化合物。
本發(fā)明中的一些式(I)化合物和一些中間體可由立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物組成。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法得到。例如，非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)物理方法分離，如選擇結(jié)晶或色譜技術(shù)，例如逆流分配法、液相色譜等方法。對(duì)映異構(gòu)體可從外消旋混合物獲得，首先將所述外消旋混合物用合適的拆解試劑(如手性酸)轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體的鹽或化合物的混合物；然后，物理分離所述非對(duì)映體鹽或化合物的混合物，例如通過(guò)選擇結(jié)晶或色譜技術(shù)，如液相色譜等方法；最后將所述分離的非對(duì)映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可從純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的合適的中間體和原料獲得，條件是插入反應(yīng)具有立體選擇性。
一種分離式(I)化合物和中間體對(duì)映異構(gòu)形式的替代方法涉及液相色譜，特別是使用手性固定相的液相色譜。
一些中間體和原料式已知化合物，可從市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)，或可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(II)中間體可以通過(guò)用適合的還原劑(如H2)在合適的催化劑(如鉑炭或鈀炭)存在下、任選在合適的催化劑毒物(如噻吩溶液)存在下、任選在NH2-NH2存在下、在合適的溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或合適的醇--如甲醇、乙醇等)存在下和任選在合適的堿(如N、N-二乙基乙胺)存在下還原式(V)中間體制備。

式(V)中間體可以通過(guò)其中W1代表合適的離去基團(tuán)(如鹵素，例如氯等)的式(VI)中間體與式(VII)中間體在合適的溶劑(例如N，N-二甲基乙酰胺或醇——如乙醇等)存在下和任選在合適的堿(例如N，N-二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)制備。

式(V)中間體還可以通過(guò)其中W2代表合適的離去基團(tuán)(例如鹵素，例如氯等)的式(VIII)中間體與式(IV)中間體在合適的堿(如N，N-二異丙基乙胺或N，N-二乙基乙胺)存在下和任選在合適的溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二惡烷)存在下反應(yīng)制備。

式(V)中間體，其中R2-X1-NH-和
部分表示相同的被Ra-NH-取代的相同取代基，所述中間體由式(V-a)表示，可以通過(guò)其中W2定義如上的式(IX)中間體與Ra-NH2在合適的堿(例如N，N二異丙基乙胺)和合適的溶劑(例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)存在下反應(yīng)制備。

式(V)中間體還可以通過(guò)式(IV)中間體與式(VII)和式(IX)在合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)制備。

其中W1代表氯的式(VI)中間體，所述中間體由式(VI-a)表示的，可以通過(guò)式(X)中間體與POCl3反應(yīng)制備。

式(X)中間體可以通過(guò)式(IV)中間體與W3代表合適的離去基團(tuán)(例如鹵素，例如氯)的式(XI)中間體在合適的溶劑(如四氫呋喃和水，或CH3-O-(CH2)2-OH)存在下和任選在合適的堿(例如N，N-二異丙基乙胺)的存在下反應(yīng)制備。

其中R1代表氫的式(IV)中間體，所述中間體由式(IV-a)表示，可以通過(guò)式(IV-b)中間體與合適的還原劑(如H2)在合適的催化劑(如鉑炭或鈀炭)、任選合適的催化劑毒物(如噻吩溶液)、合適的溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或合適的醇——如甲醇)存在下和任選在合適的堿(如N，N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)制備。

其中X2是直接鍵和R3是
的式(IV-b)中間體，所述中間體由式(IV-b-1)表示，可以通過(guò)式(IV-c)中間體與CH3O-C(＝O)-NH-NH2在合適的溶劑(如醇，例如乙醇等)和合適的醇化物(如乙醇鈉等)存在下反應(yīng)制備。

其中X2是-S(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-的式(IV-b)中間體，所述中間體由式(IV-b-2)表示，可以通過(guò)其中W3定義如上的式(IV-d)中間體與式(XIX)中間體在合適的堿(如NaHCO3)和合適的溶劑(如水和醇，例如2-丙醇等)存在下反應(yīng)制備。

其中X2代表NR的式(IV)中間體，所述中間體由式(IV-e)表示，可以通過(guò)式(XX)中間體與其中W4代表合適的離去基團(tuán)(如鹵素，例如氯)的式(XXI)中間體在CaO和合適的溶劑(如四氫呋喃)存在下反應(yīng)制備。

式(VIII)中間體可以通過(guò)式(VII)中間體與式(IX)中間體在合適的溶劑(例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺，CH2Cl2或1，4-二惡烷)存在下和任選在合適的堿(例如N，N-二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)制備。

式(VII)的中間體可以通過(guò)在Fe和氯化銨溶液存在下還原式(VII-a)中間體制備。

式(III)中間體可以通過(guò)式(XII)中間體與合適的氧化劑(如KMnO4)在合適的溶劑(如水)和合適的酸(例如乙酸)存在下反應(yīng)制備。一種可替代的合適的氧化劑是間氯過(guò)苯甲酸，在合適的溶劑(如二氯甲烷和醇——例如甲醇等)中，任選在嗎啉基甲基聚苯乙烯HL樹(shù)脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氫鈉樹(shù)脂存在下進(jìn)行反應(yīng)。

其中R2被NR6H取代的C1-6烷基取代的式(III)中間體，所述中間體由式(III-a)表示，可以通過(guò)其中R2被NH2取代的C1-6烷基取代的式(XII)中間體(所述中間體由式(XII-a)表示)與其中W5代表合適的離去基團(tuán)(如鹵素，例如氯)在合適的氧化劑(如間氯過(guò)苯甲酸)、合適溶劑(如二氯甲烷和醇，例如甲醇等)存在下、任選在嗎啉基甲基聚苯乙烯HL樹(shù)脂和(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氫鈉樹(shù)脂存在下反應(yīng)制備。

式(XII)中間體可以通過(guò)式(XIII)中間體與亞硝酸鹽(例如NaNO2)、合適的溶劑(例如水)和合適的酸(例如鹽酸6N或1N和/或乙酸等)反應(yīng)制備。

式(XII-a)中間體可以通過(guò)式(XII-b)中間體與合適的酸(如HCl等)在合適的溶劑(如水)存在下反應(yīng)制備。

式(XIII)中間體可以通過(guò)式(XIV)中間體與合適的還原劑(如H2)在合適的催化劑(如鉑炭或鈀炭)、任選合適的催化劑毒物(如噻吩溶液)、合適的溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或合適的醇——如甲醇)存在下和任選在合適的堿(例如N，N-二乙基乙胺)存在下反應(yīng)制備。

式(XIV)中間體可以通過(guò)式(VIII)中間體在NaS-CH3存在下在水中反應(yīng)制備。

式(XIV)中間體還可以通過(guò)式(IX)中間體與式(VII)中間體在NaCH2SH和合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)制備。

式(XV)中間體可以通過(guò)式(XVII)中間體與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)在合適的堿(如二乙胺)存在下反應(yīng)制備。

其中R1代表乙基的式(XV)中間體，所述中間體由式(XV-a)表示，可以通過(guò)其中R1是氫的式(XV)中間體(所述中間體由式(XV-b)表示)在N，N-二乙基乙胺和合適的溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng)制備。

式(XVII)中間體可以通過(guò)式(III)中間體與式(XVIII)中間體在合適的溶劑(如二甲亞砜、CH3-O-CH2-CH2-OH或(CH3)2N-C(＝O)H在NaH存在下反應(yīng)制備。

式(III’)中間體可以通過(guò)在亞硝酸鹽(如NaNO2)、合適的酸(如鹽酸，例如6N HCl或1N HCl和乙酸等)存在下和任選在合適的溶劑(如水)存在下環(huán)化式(XXIII)中間體制備。

式(XXIII)中間體可以通過(guò)用合適的還原劑(如H2)在合適的催化劑(如鉑炭或鈀炭)存在下、在合適的催化劑毒物(如噻吩溶液)存在下、在合適的溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或合適的醇--如甲醇)存在下和任選在合適的堿(例如N，N-二乙基乙胺)存在下還原式(XXIV)中間體制備。

式(XXIV)中間體可以通過(guò)式(VII)中間體與其中W2代表鹵素的式(IX)中間體(所述中間體由式(IX-a)表示)在合適的溶劑(如二氯甲烷)和合適的堿(如N，N-二甲基苯胺)存在下反應(yīng)制備。

式(I)化合物抑制糖原合酶激酶3(GSK3)，特別是糖原合酶激酶3α(GSK3α)和/或糖原合酶激酶3β(GSK3β)。它們是選擇性的糖原合酶激酶3抑制劑。特定的有抑制性的化合物是優(yōu)良的治療劑，因?yàn)樗鼈兊奶卣髟谟诮柚谒鼈兊奶禺愋远哂懈蟮男Ч透偷亩拘浴?br> GSK3的類似物是T蛋白激酶I(TPK 1)、FA(因子A)激酶，激酶FA和ATP-檸檬酸鹽裂解酶激酶(ACLK)。
糖原合酶激酶3(GSK3)，其以上述兩種異構(gòu)形式存在，即GSK3α和GSK3β，是脯氨酸定向的蘇氨酸激酶，最初確定為磷酸化糖原合酶的酶。但是，已經(jīng)證明GSK3在體外磷酸化許多蛋白質(zhì)，如糖原合酶、磷酸酶抑制劑I-2、cAMP依賴的蛋白激酶的型-11亞單元、磷酸酶-1的G-亞單元、ATP-檸檬酸鹽裂解酶、乙酰輔酶A羧化酶、骨髓磷脂堿性蛋白、微管伴生的蛋白、神經(jīng)絲蛋白、N-CAM細(xì)胞粘著分子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體、c-Jun轉(zhuǎn)錄因子，JunD轉(zhuǎn)錄因子，c-Myb轉(zhuǎn)錄因子，c-Myc轉(zhuǎn)錄因子，L-Myc轉(zhuǎn)錄因子、腺瘤多發(fā)性息肉大腸腫瘤抑制蛋白質(zhì)、τ蛋白質(zhì)和β-卡丁素(catenin)。
上述可以通過(guò)GSK3磷酸化的蛋白質(zhì)的多樣性暗示了GSK3與細(xì)胞中許多代謝和調(diào)節(jié)過(guò)程有關(guān)。
因此，GSK3抑制劑可用于預(yù)防或治療通過(guò)GSK3活性調(diào)節(jié)的疾病，諸如雙相性情感障礙(特別是躁狂抑郁癥)、糖尿病、阿爾茨海默氏病、白血病、FTDP-17(與帕金森氏癥有關(guān)的額顳癡呆)、皮質(zhì)-基底衰退、持續(xù)性核上麻痹、多重系統(tǒng)萎縮、皮克氏病、C型尼曼皮克氏病、拳擊員癡呆、僅有纏結(jié)的癡呆、纏結(jié)和鈣化的癡呆、唐氏綜合癥、萎縮性肌強(qiáng)直、關(guān)島震顫麻痹-癡呆復(fù)合型、與艾滋病相關(guān)的癡呆、腦炎后的震顫麻痹、具有纏結(jié)的感染性蛋白質(zhì)疾病、亞急性硬化性全腦炎、額葉退化(FLD)、嗜銀粒狀病、亞急性硬化全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的晚期并發(fā)癥)、炎性疾病、抑郁癥、癌癥、皮膚病(如禿頂)、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、疼痛(特別是神經(jīng)性疼痛)。GSK3抑制劑還可以用來(lái)抑制精子活力并因此用作雄性避孕劑。
本發(fā)明的化合物特別用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏??；糖尿病，特別是2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；雙相性情感障礙；癌癥；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛；抑郁癥；炎性疾病。更特別地，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療糖尿病，特別是2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛；抑郁癥；炎性疾病。
在阿爾茨海默氏病中主要的神經(jīng)病理學(xué)指標(biāo)是神經(jīng)元損失、淀粉樣蛋白纖維的沉積和成對(duì)的螺旋形卷曲長(zhǎng)絲(PHF)或神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)。纏結(jié)的形成顯然是異常磷酸化的τ蛋白質(zhì)積累的結(jié)果。這些異常的磷酸化使神經(jīng)元細(xì)胞骨架失去穩(wěn)定性，導(dǎo)致軸突運(yùn)輸減退，功能不足，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。已經(jīng)顯示出神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度和阿爾茨海默氏病的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性平行。降低τ磷酸化作用的程度可能提供神經(jīng)保護(hù)，并可能防止或治療阿爾茨海默氏病或可能減緩疾病的進(jìn)程。如上文所述，GSK3磷酸化τ蛋白質(zhì)。因而，具有對(duì)GSK3抑制活性的化合物可用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。
胰島素調(diào)節(jié)儲(chǔ)存多糖糖原的合成。在糖原合成中的限速步驟使通過(guò)酶糖原合酶催化的。人們相信糖原合酶通過(guò)磷酸化作用被抑制，而胰島素通過(guò)使該酶磷酸化作用中網(wǎng)狀物減少促進(jìn)糖原合酶。因而，為了活化糖原合酶，胰島素必須活化磷酸酯酶或抑制激酶，或具有這兩個(gè)作用。
人們相信糖原合酶是糖原合酶激酶3的酶底物，胰島素使GSK3失活從而促進(jìn)糖原合酶的脫磷酸。
除了GSK3在胰島素-誘導(dǎo)的糖原合成中的作用之外，GSK3還可在胰島素耐受中起作用。人們相信GSK3依賴的胰島素受體酶底物-1磷酸化作用有助于胰島素耐受。
因此，GSK3抑制可能導(dǎo)致糖原沉積的增加并相應(yīng)降低血糖，因此模擬胰島素的降低血糖作用。GSK3抑制提供了一種替換治療以控制在非胰島素依賴型糖尿病和肥胖中通常觀察到的胰島素耐受。GSK3抑制劑因而可提供一種治療1型和2型糖尿病的新的方式。
GSK3抑制劑還顯示出可用于預(yù)防或治療疼痛，特別是神經(jīng)性的疼痛。
在軸突切開(kāi)和慢性阻塞傷害后，神經(jīng)元細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞程序死亡途徑死亡，形態(tài)變異與痛覺(jué)過(guò)敏和/或異常性疼痛的開(kāi)始有關(guān)。
細(xì)胞程序死亡的感應(yīng)大概是通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的供給減少引起的，而通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白給藥確實(shí)地改變了神經(jīng)元損失的時(shí)間過(guò)程。已經(jīng)證明GSK涉及了細(xì)胞程序死亡柵狀物的引發(fā)，而營(yíng)養(yǎng)因子的消退促進(jìn)了GSK3細(xì)胞程序死亡進(jìn)程?？紤]到上述情況，GSK3抑制劑或許降低了減退信號(hào)，甚至防止了神經(jīng)性的疼痛的水平。
由于GSK3抑制特性，式(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)形式用于預(yù)防活治療GSK3調(diào)節(jié)的疾病，諸如雙相性情感障礙(特別是躁狂抑郁癥)、糖尿病、阿爾茨海默氏病、白血病、FTDP-17(與帕金森氏癥有關(guān)的額顳癡呆)、皮質(zhì)-基底衰退、持續(xù)性核上麻痹、多重系統(tǒng)萎縮、皮克氏病、C型尼曼皮克氏病、拳擊員癡呆、僅有纏結(jié)的癡呆、纏結(jié)和鈣化的癡呆、唐氏綜合癥、萎縮性肌強(qiáng)直、關(guān)島震顫麻痹-癡呆復(fù)合型、與艾滋病相關(guān)的癡呆、腦炎后的震顫麻痹、具有纏結(jié)的感染性蛋白質(zhì)疾病、亞急性硬化性全腦炎、額葉退化(FLD)、嗜銀粒狀病、亞急性硬化全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的晚期并發(fā)癥)、炎性疾病、抑郁癥、癌癥、皮膚病(如禿頂)、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、疼痛(特別是神經(jīng)性疼痛)。本化合物還可用作雄性避孕劑。通常，本發(fā)明的化合物可用于治療患有由GSK3調(diào)節(jié)的疾病的恒溫動(dòng)物，或者它們可用于預(yù)防恒溫動(dòng)物患由GSK3調(diào)節(jié)的疾病。更特別的是，本發(fā)明的化合物可用于治療患有下述疾病的恒溫動(dòng)物阿爾茨海默氏病；糖尿病，特別是2型糖尿病；癌；炎性疾?。浑p相性情感障礙；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛；更特別的是，本發(fā)明的化合物可用于治療患有下述疾病的溫血?jiǎng)游锾悄虿?，特別2型糖尿?。谎仔约膊?；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛； 考慮到上文描述的藥理學(xué)特性，式(I)或化合物其任何亞組、其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽，季銨和立體化學(xué)異構(gòu)形式可用作藥物。特別是，本化合物可用于生產(chǎn)治療活預(yù)防由GSK3調(diào)節(jié)的疾病的藥物。更特別的是，本化合物可用于生產(chǎn)治療或預(yù)防阿爾茨海默氏??；糖尿病，特別是2型糖尿??；癌；炎性疾?。浑p相性情感障礙；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的藥物。更特別的是，本化合物可用于生產(chǎn)治療或預(yù)防糖尿病，特別是2型糖尿病；炎性疾病；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的藥物。
考慮到式(I)化合物的應(yīng)用，提供了治療患有由GSK3調(diào)節(jié)的疾病的恒溫動(dòng)物(包括人在內(nèi))的方法或預(yù)防恒溫動(dòng)物(包括人在內(nèi))患由GSK3調(diào)節(jié)的疾病的方法，更特別的是提供了治療或預(yù)防阿爾茨海默氏病；糖尿病，特別是2型糖尿病；癌；炎性疾?。浑p相性情感障礙；抑郁癥；疼痛，特別是神經(jīng)性的疼痛的方法，更特別是治療或預(yù)防糖尿病，特別是2型糖尿??；炎性疾?。灰钟舭Y；疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛的方法。所述方法包括降有效量的式(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺或可能的立體異構(gòu)形式對(duì)恒溫動(dòng)物(包括人在內(nèi))給藥，優(yōu)選口服。
本發(fā)明還提供用于預(yù)防或治療通過(guò)GSK3調(diào)節(jié)的疾病的組合物，包括治療有效量的式(I)化合物、其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的化合物或其任何亞組可為了給藥的目的配制成各種藥物形式。作為適合的組合物，可提及的是所有通常用于全身給藥藥物的組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，有效量的特定化合物，任選以加成鹽的形式，作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體完全混合，載體可采用多種形式，取決于希望給藥的制劑形式。希望這些藥物組合物是單一劑型，特別是合適口服給藥，直腸給藥，經(jīng)皮給藥或通過(guò)胃腸外注射給藥。例如，在制備口服劑型組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)，諸如，在口服液體制劑的情況下，諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液和溶液，所述介質(zhì)例如是水、二醇、油、醇等；在粉末、藥丸、膠囊和片劑的情況下，所述介質(zhì)是固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。
由于片劑和膠囊容易給藥，它們代表了最有利的內(nèi)服劑量單位形式，在這樣情況下，顯然使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外給藥的組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少大部分是無(wú)菌水，雖然可以包括其它成分，例如溶解助劑。例如可制備可注射的溶液，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可注射的懸浮液，在這樣情況下，可使用合適的液體載體、助懸劑等。還包括在使用之前即刻轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選含有滲透增強(qiáng)劑和/或合適的潤(rùn)濕劑，任選以較少比例任何特性的合適的添加劑結(jié)合，添加劑不引起對(duì)皮膚的明顯有害作用。所述添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚給藥和/或可有益于制備需要的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，例如，作為透皮貼片，作為點(diǎn)劑，作為軟膏。
本發(fā)明的化合物還可經(jīng)吸入或吹入給藥，所用的方法和配方是本領(lǐng)域經(jīng)該途徑給藥所使用的。因而，本發(fā)明的化合物通?？梢匀芤骸腋∫夯蚋煞鄣男问綄?duì)肺部給藥。任何設(shè)計(jì)用于經(jīng)口或鼻吸入或吹入分配溶液、懸浮液或干粉的體系適用于本化合物的給藥。
特別有利的是降上述藥物組合物配制成單元?jiǎng)┬鸵员阌诮o藥和用量一致。
這里使用的單元?jiǎng)┬椭傅氖呛线m作為單一劑量的物理不連續(xù)性單元，每個(gè)單元含與需要的藥物載體結(jié)合的、預(yù)定量的、適合產(chǎn)生所需治療作用的活性成分。這樣的單元?jiǎng)┬偷膶?shí)例是片劑(包括刻痕片或糖衣片)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液等和其分離的多個(gè)個(gè)體。
本化合物是口服活性化合物，并且優(yōu)選口服給藥。
精確的劑量、治療有效量和給藥頻率取決于所用的特定式(I)化合物、要治療的特定狀況、要治療的狀況的嚴(yán)重性、年齡、體重、性別、病癥的程度和特定患者的一般身體狀態(tài)以及其它的個(gè)體可能進(jìn)行的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的藥物治療。此外，顯然所述有效日劑量可根據(jù)被治療患者和的應(yīng)答和/或根據(jù)醫(yī)生處方本發(fā)明化合物的評(píng)價(jià)增減。
當(dāng)用作預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其它常規(guī)使用的對(duì)抗阿爾茨海默氏病的藥物聯(lián)合使用，如加蘭他敏(galantamine)、donepezil、rivastigmine或9-氨基四氫吖啶。因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)品，其含(a)式(I)化合物，和(b)另一能夠預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的藥劑，其作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病。不同的藥物可與藥學(xué)上可接受的載體一起結(jié)合成單一制劑。
當(dāng)用作預(yù)防或治療2型糖尿病的藥物時(shí)，式(I)化合物可用于與其它常規(guī)的對(duì)抗2型糖尿病的藥物聯(lián)合使用，如格列本脲、氯磺丙脲、格列齊特、格列甲嗪、格列喹酮、甲糖寧、二甲雙胍、阿卡波糖、米格列醇(miglitol)、nateglinide、瑞格列奈(repaglinide)、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、格列美脲(glimepiride)、優(yōu)降糖、甲磺吖庚脲、曲格列酮(troglitazone)、羅西格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、isaglitazone。
因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療2型糖尿病的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)品，其含(a)式(I)化合物，和(b)另一能夠預(yù)防或治療2型糖尿病的藥劑，其作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療2型糖尿病。不同的藥物可與藥學(xué)上可接受的載體一起結(jié)合成單一制劑。
當(dāng)用作預(yù)防或治療癌的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其它的常規(guī)的用于對(duì)抗癌癥的藥物聯(lián)合使用，如鉑配位化合物，例如順氯氨鉑或卡鉑(carboplatin)；紫杉烷化合物，例如紫杉醇或泰索帝(docetaxel)；喜樹(shù)堿化合物，例如伊立替康或拓?fù)涮婵?topotecan)；抗腫瘤長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱；抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、吉西他濱或加西他濱(capecitabine)；氮芥子氣或亞硝基脲烷基化劑，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、亞硝脲氮芥或環(huán)己亞硝脲；抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物，例如道諾紅菌素、亞德利亞霉素或伊達(dá)比星；HER2抗體，例如trastzumab；和抗腫瘤鬼臼霉素衍生物，例如鬼臼亞乙苷或表鬼臼毒噻吩糖苷；和抗雌激素藥劑，包括雌激素受體拮抗劑或選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選三苯氧胺，或托瑞米芬、屈洛昔芬、福美斯坦(faslodex)和雷洛昔芬；aromatase抑制劑，如依西美坦、阿納托唑(anastrozole)、letrazole和伏氯唑；分化劑，例如類視色素、維生素D和DNA轉(zhuǎn)甲基酶抑制劑，例如氮胞苷；激酶抑制劑，例如flavoperidol和imatinib甲磺酸鹽或法呢基(farnesyl)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如R115777。
因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療癌癥的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)品，其含(a)式(I)化合物，和(b)另一能夠預(yù)防或治療癌癥的藥劑，其作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療癌癥。不同的藥物可與藥學(xué)上可接受的載體一起結(jié)合成單一制劑。
當(dāng)用作預(yù)防或治療雙相性情感障礙時(shí)，式(I)化合物可用于與其它常規(guī)用于對(duì)抗雙相性情感障礙的藥物聯(lián)合使用，如精神抑制劑、非典型的抗精神病藥、抗癲癇劑、苯二氮、鋰鹽，例如奧氮平、利培酮、酰胺咪嗪、丙戊酸鹽、托吡酯。
因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療雙相性情感障礙的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)物，其含有(a)式(I)化合物和(b)另一能夠預(yù)防或治療雙相性情感障礙的藥劑，作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療雙相性情感障礙。不同的藥物可以與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合成單一制劑。
當(dāng)用作預(yù)防或治療炎性疾病的藥物時(shí)，式(I)化合物可與其它的常規(guī)用于對(duì)抗炎性疾病的藥物聯(lián)合使用，如甾類、環(huán)加氧酶-2抑制劑、非甾類抗炎藥物、TNF-α抗體，如乙酰水楊酸、丁苯羥酸、雙氯芬酸鈉、舒林酸、雙氯滅痛、酮咯酸、氨基丁三醇、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、tiaprofen酸、氟比洛芬、撲濕痛、nifluminic酸、抗炎酸鹽、消炎痛、丙谷美辛、酮洛芬、萘丁美酮、撲熱息痛、吡羅昔康、滕諾息卡、尼美舒利、fenylbutazon、反胺苯環(huán)醇、二丙酸氯地米松、倍他米松、beclamethasone、布地縮松、氟替卡松、莫米松、地塞米松、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、氫化潑尼松、強(qiáng)的松、氟羥脫氫皮醇、塞來(lái)昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、infliximab、來(lái)氟米特、etanercept、CPH 82、氨甲喋呤、水楊酸偶氮磺胺吡啶。
因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療炎性的疾病的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)物，其含有(a)式(1)化合物和(b)另一能夠預(yù)防或治療炎性疾病的藥劑，作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療炎性疾病。不同的藥物可以與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合成單一制劑。
當(dāng)用作預(yù)防或治療抑郁癥的藥物時(shí)，式(I)化合物可用于與其它常規(guī)用于對(duì)抗抑郁癥的藥物聯(lián)合使用，如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRI′s)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI′s)、可逆的單胺氧化酶抑制劑(RIMA′s)、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI′s)、noradrenergic和特定的血清素激活的抗抑郁藥(NaSSA′s)、促皮質(zhì)釋放素(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑和非典型的抗抑郁藥。
合適的去甲腎上腺素再攝取抑制劑的例子包括阿米替林、氯丙咪嗪、多慮平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、阿莫沙平、去郁敏、馬普替林、去甲替林、普羅替林、瑞波西汀和其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適的選擇性血清素再攝取抑制劑的例子包括氟苯氧丙胺、三氟戊肟胺、帕羅西汀、舍曲林和其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適的單胺氧化酶抑制劑的例子包括異唑肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來(lái)吉蘭和其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適的單胺氧化酶可逆抑制劑的例子包括嗎氯貝胺和其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適的血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的例子包括文拉法辛和其藥學(xué)上可接受的鹽。
合適的非典型的抗抑郁藥包括丁氨苯丙酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮、乙氧苯氧甲基嗎啉、西布曲明和其藥學(xué)上可接受的鹽。
其它的合適的抗抑郁藥包括阿地唑侖、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林/利眠寧組合物、阿替美唑、米氮平、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美倫、苯奈達(dá)林、比培那醇、溴法羅明、丁氨苯丙酮、醋胺苯惡酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯伏胺、氮卓尼爾、丹醇、地美替林、二苯氮卓、二苯噻庚因、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、吲達(dá)品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米塞林、米那普侖、苯噠嗎啉、米氮平、monirelin、奈拉西坦、奈福泮、丙酰芐胺異煙肼、諾米芬辛、塞羅西汀、奧替瑞林、奧沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、利坦色林、咯利普蘭、斯克羅明、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、止嘔靈、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻萘普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮(toloxatone)、托莫西汀、維拉必利、維喹啉、苯吡烯胺和佐美他平和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及St.John的植物草藥或hypericuni perforatum，或其萃取物。
因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療抑郁癥的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)物，其含有(a)式(I)化合物和(b)另一能夠預(yù)防或治療抑郁癥的藥劑，作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療抑郁癥。不同的藥物可以與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合成單一制劑。
當(dāng)用作預(yù)防或治療疼痛的藥物時(shí)，式(I)可以用于和其它常規(guī)用于對(duì)抗疼痛的藥物聯(lián)合使用，如非甾族消炎藥藥物(NSAIDS)，在中樞活性的鎮(zhèn)痛藥。
合適的非甾族消炎藥包括水楊酸鹽，如乙酰水楊酸、乙柳酰胺、水楊酰胺；對(duì)氨基苯酚衍生物，如撲熱息痛、丙帕他莫、芬尼定；鄰氨基苯甲酸鹽，如依托芬那酯、氟滅酸、甲氯滅酸、撲濕痛、尼氟滅酸；芳基乙酸，如阿西美辛、丁苯羥酸、雙氯芬酸、消炎痛、氯那唑酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、萘丁美酮；芳基丙酸酸，如氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸；吡唑啉酮衍生物，如安乃近、異丙安替比林；吡唑烷-3，5-二酮，如酮保泰松、布他酮、羥保泰松、苯基保泰松；芳基磺酰胺，如異惡噻酰胺、氯諾昔康、吡羅昔康、滕諾息卡；酮咯酸；惡丙嗪；Cox-2抑制劑，如塞來(lái)昔布(celecoxib)、依托度酸、美洛昔康、nimesulfide、羅非昔布(rofecoxib)。
合適的中樞活性鎮(zhèn)痛藥包括鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑，如嗎啡鹼和嗎啡烷衍生物，例如嗎啡鹼、甲基嗎啡、乙基嗎啡、二乙酰嗎啡、二氫可待因、羥戊甲嗎啡、氫可酮、氫化嗎啡酮、利富吩、氧可酮、氧嗎啡酮；如哌啶衍生物，例如哌替啶、酚哌丙酮、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼；如美沙酮和酒精發(fā)酵時(shí)逸出的芳香物質(zhì)，例如左美沙酮、左美沙酮乙酸鹽、右旋嗎酰胺、右旋丙氧吩、氰苯哌酯、洛派丁胺、哌腈米特；痛立停；反胺苯環(huán)醇；維米醇。
合適的中樞活性鎮(zhèn)痛藥包括混合的鴉片樣物質(zhì)激動(dòng)劑-拮抗劑和部分激動(dòng)劑，如丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、美普他酚、納布啡、烯丙嗎啡、鎮(zhèn)痛新；鴉片樣物質(zhì)拮抗劑，如萊瓦洛芬、納洛酮、納曲酮；非鴉片樣物質(zhì)化合物，如酰胺咪嗪、可樂(lè)定、氯吡汀(flupirtine)、奈福泮。
因而，本發(fā)明還涉及式(I)化合物和另一能夠預(yù)防或治療疼痛的藥劑的結(jié)合。所述組合物可以用作藥物。本發(fā)明還涉及產(chǎn)物，其含有(a)式(I)化合物和(b)另一能夠預(yù)防或治療疼痛的藥劑，作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、分別或順序用于預(yù)防或治療疼痛。不同的藥物可以與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合成單一制劑。
以下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)部分如下文所述， ″DMF″定義為N，N-二甲基甲酰胺， ″DIPE″定義為二異丙醚， ″DMSO″定義為二甲亞砜， ″THF″定義為四氫呋喃， ″DMA″定義為N，N-二甲基乙酰胺和 ″DIPEA″定義為N，N-二異丙基乙胺。
A.中間體化合物的制備 實(shí)施例A1 a.中間體1的制備
2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.05mol)在DMA(400ml)中的混合物冷卻到-20攝氏度，加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.05mol)，然后在-20攝氏度滴加3-溴-苯胺(0.05mol)在DMA(200ml)中的混合物，反應(yīng)混合物在-20攝氏度攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物就這樣用于下一個(gè)反應(yīng)階段。
b.中間體2的制備
21％在H2O(0.05mol)中的NaSCH3滴加到中間體1(0.05mol)中，和本反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后將混合物小心地傾入水中。得到的沉淀物攪拌一個(gè)周末，濾出，洗滌和干燥(真空)，產(chǎn)量15.73g(92.5％)。產(chǎn)物從CH3CN結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出，洗滌和干燥(真空)。產(chǎn)物從CH3CN結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出，洗滌和干燥(真空)，得到中間體2。
c.中間體3的制備
中間體2(0.028mol)在甲醇(250ml)中的混合物用鉑/C5％(2g)作為催化劑在噻吩在DIPE中的溶液(4％，1ml)存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。殘留物從CH3CN結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出，洗滌和干燥(真空)。產(chǎn)量5.2g中間體3。
實(shí)施例A1a 中間體34的制備
2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.033mol)在DMF p.a.(100ml)中的混合物在氮?dú)庀略?50攝氏度攪拌，然后滴加3-氨基苯甲酸甲酯(0.033mol)在DMFp.a.(30ml)中的溶液，反應(yīng)混合物-40到-50攝氏度攪拌2小時(shí)?；旌衔餃?zé)嵋粫?huì)兒到0攝氏度，然后再次冷卻到-40攝氏度。滴加NaSCH3(在水中21％)(0.066mol)，反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，然后混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入冰-水(100ml)，混合物攪拌30分鐘，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量7.94g中間體化合物34(75％)。
實(shí)施例A2 a.中間體4的制備
將化合物

(根據(jù)A1.b制備)(0.07mol)和Et3N(10g)在THF(250ml)中的混合物用Pd/C、10％(5g)作為催化劑在噻吩的DIPE(4％，5ml)溶液存在下氫化。
在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。殘余物在有少量CH3CN的DIPE中攪拌。將沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量12.3g中間體4(70.2％)。濾液用HCl/2-丙醇酸化同時(shí)攪拌。
混合物攪拌30分鐘。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量5.17g中間體4(25.7％)。
b.中間體5的制備
中間體4(0.08mol)溶于6N HCl(400ml)和HOAc p.a.(400ml)的混合物，整體冷卻到0-5攝氏度。用30分鐘滴加NaNO2(0.1mol)在水(40ml)中的溶液。然后將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，同時(shí)在冰浴上冷卻。然后，將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將得到的沉淀物濾出，用水、丙酮清洗，然后用DIPE清洗，然后干燥。產(chǎn)量18.14g中間體5(87％)。
c-1.中間體6的制備
中間體5(15g，0.058mol)在HOAc(700ml)中攪拌并在冰浴上冷卻。用60分鐘滴加KMnO4，p.a.(24g，0.15mol)在軟化水(300ml)中的溶液，同時(shí)在冰浴上冷卻。在冰浴上攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入亞硫酸氫鈉直到發(fā)生變色。加入EtOAc(相同的量)，同時(shí)劇烈攪拌片刻。將混合物放置過(guò)夜。將混合物濃縮到50ml體積。將含水濃縮物攪拌片刻，將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量11.023g中間體6(64.8％)。
c-2.中間體23的制備
將3-氯苯過(guò)氧羧酸(0.0125mol，干燥)在CH2Cl2(100ml)中的混合物干燥(硫酸鎂)，濾出，將濾液滴加到中間體22(根據(jù)A2.b制備，結(jié)構(gòu)參見(jiàn)下文)(0.0063mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用NaHCO3/H2O溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，濾出，蒸發(fā)溶劑。殘余物懸浮在DIPE/CH3CN中，然后將需要的產(chǎn)物濾出，洗滌和干燥(真空)。產(chǎn)量1.9g中間體23。
中間體22
c-3.中間體25的制備
中間體24(根據(jù)A2.b制備)(0.02mol)在CH2Cl2 p.a.(250ml)和甲醇，p.a.(50ml)中的混合物在室溫下攪拌直到完全溶解，然后分批加入3-氯苯過(guò)氧羧酸(0.04mol，70％)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入3-氯苯過(guò)氧羧酸(2×2.5g，每半小時(shí))。得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用計(jì)量的NaHCO3/水溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，濾出，蒸發(fā)溶劑。殘余物從CH3CN結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。蒸發(fā)濾液，殘余物用閃蒸塔色譜法提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2)。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物用含有少量水的甲醇重結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量1.984g中間體25(29％)。
c-4a.中間體27的制備
中間體24(根據(jù)A2.b制備)(0.020mol)在12N HCl，p.a.(100ml)和H2O(軟化)(200ml)中的混合物攪拌回流6小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枰粋€(gè)周末。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量3.61g中間體27(58.5％，m.p.＞260攝氏度)。
c-4b.中間體28的制備
中間體27(根據(jù)A2.c-4a制備)(0.001mol)和Et3N(0.0025mol)在二氯甲烷p.a.(15ml)中的混合物在室溫下攪拌，滴加甲氧基乙酰氯(0.0012mol)在二氯甲烷p.a.(1ml)中的混合物，然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水洗滌。分離有機(jī)層，干燥，濾出，蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于二氯甲烷(15ml)，然后加入3-氯苯過(guò)氧羧酸(0.002mol，70％)。得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用NaHCO3溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥，濾出，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中攪拌過(guò)夜，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.392g中間體28(100％)。
c-5.中間體32的制備
將中間體31
(根據(jù)A2.b制備)(0.010mol)在二氯甲烷(80ml)和甲醇(20ml)中的混合物在室溫下攪拌，分批加入3-氯苯過(guò)氧羧酸(0.024mol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入NaHCO3(0.025mol)在水中的混合物，得到的混合物穩(wěn)定攪拌。當(dāng)停止產(chǎn)生氣體時(shí)，分離各層。將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)，濾出，蒸發(fā)溶劑。殘余物在含有少量乙腈的DIPE中攪拌，然后將沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量1.218g中間體32(39％)。
c-6.中間體40的制備
中間體27(根據(jù)A2.c-4a制備)(0.005mol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在室溫下攪拌，加入嗎啉甲基聚苯乙烯HL樹(shù)脂(加載4mmol/g)(200-400目)(0.020mol Novabiochemn)，然后在室溫滴加氫氯酸(carbonochloridic acid)乙酯(0.006mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枰粋€(gè)周末。將混合物經(jīng)玻璃濾器過(guò)濾，用二氯甲烷/甲醇(30ml；80/20)沖洗。將3-氯苯過(guò)氧酸(0.015mol；70％)加入濾液，得到的混合物攪拌過(guò)夜。加入另外的3-氯苯過(guò)氧酸(1g)，混合物再攪拌8小時(shí)，然后加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基胺碳酸氫鹽清除劑(0.045mol；加載3.7mmol/g；20-50目；Novabiochem)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將清除劑濾出，蒸發(fā)濾液，回收中間體40。
d.中間體6a的制備
中間體6(0.001mol)和1-(3-氨基苯基)乙羰基(0.002mol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的混合物攪拌回流16小時(shí)，將溶液冷卻。將得到的沉淀物濾出，用EtOH/DIPE沖洗，干燥。產(chǎn)量0.250g中間體6a(72％，m.p.220-224攝氏度)。將濾液蒸發(fā)，殘余物在乙腈/甲醇(2ml/2ml)中攪拌?；旌衔飻嚢杵?，然后將沉淀物濾出然后干燥。產(chǎn)量0.098g中間體6a(28％)。
e-1.中間體6b的制備
將DMF/DMA(0.00675mol，5當(dāng)量)加入到中間體6a(0.00135mol，1當(dāng)量)在DMF(3ml)中的懸浮液中，反應(yīng)混合物在115攝氏度加熱2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將得到的沉淀物濾出，殘余物在乙醚下在漏斗上研磨。產(chǎn)量0.38g中間體6b(70％；240-244攝氏度)。
e-2.中間體6b和中間體6c的制備
中間體6b
中間體6c 中間體-6a(0.0056mol，1當(dāng)量)在純DMF/二乙胺(6ml)中的混合物在110-120攝氏度加熱過(guò)夜，然后蒸出EtOH，加入另外的DMF/二乙胺(2ml)。將得到的懸浮液在120-130攝氏度加熱5小時(shí)，然后加入DMF(2ml)和額外的DMF/二乙胺(1ml)。反應(yīng)混合物在140攝氏度加熱2小時(shí)，加入額外的DMF(1ml)冰繼續(xù)加熱。得到的溶液攪拌回流1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將得到沉淀物濾出，在裝有乙醚和己烷的漏斗上研磨。產(chǎn)量0.38g中間體6b(17％，m.p.235-236攝氏度)。濃縮母液層，收集殘余物。產(chǎn)量1.12g中間體6c(50％，m.p.176-179攝氏度)。
實(shí)施例A3 a.中間體7的制備
將3-硝基苯甲腈(0.12mol)懸浮在EtOH，p.a.(250ml)中。一次加入乙醇鈉(0.1g)，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。一次加入肼羧酸甲酯(0.36mol)，反應(yīng)混合物攪拌回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解在DMF(150ml)中，在140攝氏度加熱一個(gè)周末。將反應(yīng)混合物濃縮(真空)，殘余物懸浮在水(500ml)中，然后過(guò)濾。將得到的殘余物再次懸浮在水/乙醇(2000ml)中，該懸浮液加熱回流過(guò)夜。將熱的溶液過(guò)濾到冰冷的錐形瓶，攪拌溶液2小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾，在真空中箱中(60攝氏度)干燥。產(chǎn)量11.84g中間體7(45.9％)。
b.中間體8的制備
中間體7(10g；0.048mol)在甲醇(150ml)和THF(100ml)中的混合物在50攝氏度用Pd/C 10％(1g)作為催化劑在噻吩在DIPE(4％，1ml)中的溶液存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，濃縮濾液。該餾分懸浮在丙酮中，過(guò)濾冰干燥(真空60攝氏度)。產(chǎn)量7.06g中間體8(83.5％)。
以類似方法制備4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基胺4-(3-硝基苯基)-嘧啶-2-基胺(0.046mol)在甲醇(250ml)中的溶液在50攝氏度用Pd/C10％(2g)作為催化劑在噻吩在DIPE(4％V/V，1ml)中的溶液存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收后，將催化劑濾出，將濾液濃縮和干燥(真空60攝氏度)。產(chǎn)量8.64g4-(3-氨基-苯基)-嘧啶-2-基胺(87％)(m.p.190-194攝氏度)。
實(shí)施例A4 a.中間體9的制備
2-氯-5-硝基-4(1H)-嘧啶酮鈉鹽(0.051mol)、3-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺(0.056mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.168mol)在水(200ml)和THF(100ml)中的混合物攪拌回流1天，然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物在甲醇中攪拌，將得到的沉淀物濾出，用甲醇洗滌，然后干燥(真空)。產(chǎn)量13.6g中間體9(85％)。
b.中間體10的制備
中間體9(0.0256mol)在6N HCl/2-丙醇中的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)溶劑。將POCl3(100ml)加入到殘余物中，反應(yīng)混合物攪拌回流1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，然后和甲苯一起共蒸發(fā)。定量得到中間體10。
c.中間體11的制備
中間體10(0.000502mol)、4-甲氧基苯胺(0.000624mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.000624mol)在DMA(5ml)中的混合物在100攝氏度攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物就這樣用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。
d.中間體12的制備
中間體11(0.000502mol)在DMA(q.s.)中用鉑/C(催化量)作為催化劑氫化過(guò)夜。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量中間體12。
實(shí)施例A5 a.中間體13的制備
將環(huán)己胺(0.062mol)在DMA(20ml)中的溶液滴加到冷卻的(-10攝氏度)2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.062mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(8.1g)在DMA(80ml)中的溶液中，然后反應(yīng)混合物升至室溫過(guò)夜。產(chǎn)量中間體13就這樣用于下一反應(yīng)步驟。
b.中間體14的制備
將N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.027mol)加入到中間體13(0.0257)中，得到混合物(I)。將4-(4-嗎啉基)苯胺(0.0257mol)在DMA(25ml，p.a.)中的混合物在80攝氏度滴加到混合物(I)中，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后傾入冰-水(500ml)中。將得到的固體濾出，在75攝氏度的真空箱中干燥。該餾分在2-丙醇/2-丙醇(6N HCl)中在回流溫度下加熱，然后冷卻，然后將產(chǎn)物濾出和干燥。產(chǎn)量9.6g中間體14。
實(shí)施例A5a a.中間體41的制備
2，4-二氯-5-硝基嘧啶(5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在-30攝氏度/-40攝氏度攪拌。在1小時(shí)期間內(nèi)輪流滴加3-(5-惡唑基)-苯胺(5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液和N，N-二乙基苯胺(5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，然后在-20攝氏度/-30攝氏度攪拌2小時(shí)?；旌衔锷潦覝夭⑼瑫r(shí)攪拌。將混合物用50ml二氯甲烷稀釋，加入50ml冰水。將沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量490mg中間體41。對(duì)于濾液，分離各層，將有機(jī)層干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物在乙腈中攪拌。將沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量305mg中間體41。
b.中間體42的制備
中間體41(1mmol)在THF(50ml)中的混合物用鉑/C 5％(0.2g)作為催化劑在噻吩在DIPE(4％V/V，0.5ml)中的溶液存在下和在三乙胺(等mol)存在下氫化。在H2吸收后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量300mg中間體42。
c.中間體43的制備
中間體42(根據(jù)A2b.b)(0.001mol)和HCl 1N(0.002mol)在乙酸(20ml)中的混合物在室溫下攪拌，然后滴加NaNO2(0.001mol)在水(2ml)中的混合物，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙腈中攪拌。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.190g中間體43。
實(shí)施例A6 a.中間體15的制備
中間體13(根據(jù)A5.a)(0.031mol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺鹽酸鹽(0.031mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(10g)的混合物在60攝氏度加熱3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，滴加水(200ml)。將得到的固體濾出并在60攝氏度的真空烘箱中干燥。產(chǎn)量9.6g中間體15。
b.中間體16的制備
中間體15(0.023mol)和Et3N(10ml)在THF(250ml)中的混合物在50攝氏度用Pd/C 10％(2g)作為催化劑在液噻吩在DIPE(4％，1ml)中的溶液存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌，然后干燥。產(chǎn)量6.7g中間體16(76.5％)。
實(shí)施例A7 中間體17的制備
中間體14(根據(jù)A5.b制備)(0.024mol)在甲醇(250ml)中的混合物用鉑/C 5％(2g)作為催化劑在噻吩在中DIPE(4％，1ml)中的溶液存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量8.7g中間體17。
實(shí)施例A8 中間體18的制備
中間體
(根據(jù)A6.a制備)(0.007mol)在THF(150ml)中的混合物在50攝氏度用Pd/C10％(1g)作為催化劑在噻吩在DIPE(4％，1ml)中的溶液存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。將2-丙醇/HCl(6N)加入殘余物中，攪拌混合物1小時(shí)。將得到的沉淀物濾出并在60攝氏度的真空烘箱中干燥。產(chǎn)量3g中間體18。
實(shí)施例A9 a.中間體19的制備
2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.0127mol)、3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯胺(0.0254mol)和DIPEA(0.0254mol)在DMF(60ml)中的混合物在60攝氏度攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物就這樣用于下一步驟。
b.中間體20的制備
中間體19(0.0127mol)在DMF(100ml)中在室溫下用Pd/C 10％(2g)作為催化劑在噻吩在DIPE(4％，2ml)中的溶液存在下氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量中間體20.該餾分就這樣用于下一步驟。
實(shí)施例A10 中間體29的制備
1，4-苯二胺(54g，0.50mol)、2-氯嘧啶(28g，0.25mol)、氧化鈣(30g，0.53mol)和THF(400ml)在一個(gè)反應(yīng)釜里加熱到200攝氏度12小時(shí)。冷卻后，將混合物過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在硅膠填料上進(jìn)行色譜，用二氯甲烷作為洗脫液，得到一種油，其放置24小時(shí)結(jié)晶。產(chǎn)量14g中間體29(30％)。
實(shí)施例A11 a.中間體35的制備
NaHCO3(0.078mol)和4-甲基-1-哌嗪丙胺(0.078mol)溶于水(120ml)和丙酮(80ml)，得到的溶液在冰浴上冷卻，然后滴加在丙酮(160ml)中的3-硝基苯磺酰氯(0.078mol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)丙酮，油性殘余物用EtOAc萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用NaHCO3溶液洗滌，用水/鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。干燥的殘留物浴熱的乙醚在回流下一起研磨，然后將需要的產(chǎn)物過(guò)濾，用乙醚沖洗。產(chǎn)量17.9g中間體35(67.0％)。在研磨之后通過(guò)蒸發(fā)得到第二餾分，得到0.8g中間體35(3％)。(總產(chǎn)率70％)。
b.中間體36的制備
中間體35(根據(jù)A11.a制備)(0.052mol)在甲醇(500ml)中的溶液在室溫下用Pd/C 5％(2.0g)作為催化劑氫化。在H2(3當(dāng)量)吸收以后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土濾出，蒸發(fā)溶劑。放置油性殘余物，得到的固體在乙醚下研磨，然后過(guò)濾收集需要的產(chǎn)物。產(chǎn)量15.57g中間體36(95.8％，m.p.141-143攝氏度)。
B.最終化合物的制備 實(shí)施例B1 a-1化合物1的制備
中間體6(根據(jù)A2.c-1制備)(0.0002mol)和中間體8(根據(jù)A3.b制備)(0.0004mol)在DMSO，p.a.(1ml)中的混合物在100攝氏度攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物用乙腈(1ml)稀釋，攪拌過(guò)夜。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.061g化合物1(78％，m.p.＞260攝氏度)。
a-2.化合物43的制備
中間體21
(根據(jù)A2.c-1制備)(0.0002mol)和3-(1H-咪唑-2-基)-苯胺(0.00022mol)在DMSO，p.a.(1ml)中的混合物在100攝氏度攪拌2小時(shí)，然后加入水(2ml)和乙腈(3ml)，最后加入HCl/2-丙醇直至混合物酸化。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.029g最終化合物43(31％；m.p.＞260攝氏度) a-3.化合物51的制備
中間體21(根據(jù)A2.c-1制備)(0.00014mol)和4-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-苯胺(0.00016mol)在DMSO(0.5ml)中的混合物在100攝氏度在振蕩器中反應(yīng)3小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在110攝氏度振蕩。最后，混合物在150攝氏度在微波中反應(yīng)。將得到的沉淀物濾出和干燥(真空)。產(chǎn)量0.0096g最終的化合物51。
a-4化合物30的制備
中間體6(根據(jù)A2.c-1制備)(0.0003mol)和3-(3-吡啶基)-苯胺(00006mol)在DMSO，p.a.(1ml)中的混合物在100攝氏度攪拌3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，用制備高效液相色譜提純。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在水/甲醇(2ml/2ml)中攪拌；將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.020g最終化合物30(m.p.208-212攝氏度)。
a-5.化合物80的制備
中間體30
(根據(jù)A2.c-2制備)(0.0002mol)和4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-苯胺(0.0004mol)在DMSO(2ml)中的混合物在80攝氏度攪拌3小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)(Genevac)，得到的殘余物用高效液相色譜hy提純。收集產(chǎn)物餾分，然后蒸發(fā)溶劑，然后與甲醇一起共蒸發(fā)。產(chǎn)量0.0119g最終的化合物80。
b-1.化合物2的制備
中間體6(根據(jù)A2.c-1制備)(0.0005mol)和3-吡嗪-2-基苯胺(0.0005mol)在2-甲氧基乙醇(4ml)中的混合物在100攝氏度攪拌30分鐘，然后反應(yīng)混合物升至室溫。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.082g的化合物2(m.p.＞260攝氏度)。
b-2.化合物87的制備
中間體32(根據(jù)A2.c-5制備)(0.0002mol)和中間體33
(根據(jù)A3.b制備)(0.0002mol)在2-甲氧基乙醇(1ml)中的混合物在80攝氏度攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻過(guò)夜?；旌衔镉眉状?1ml)稀釋，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.037g最終的化合物87(44％，m.p.＞260攝氏度)。
b-3.化合物36的制備
中間體6(根據(jù)A2.c-1制備)(0.0005mol)和3-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯胺(0.0005mol)在2-甲氧基乙醇(4ml)中的混合物在100攝氏度攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，然后將DIPE傾析。殘余物溶于甲醇，溫?zé)岵⒂肏Cl/2-丙醇酸化。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.123g最終的化合物36(51.5％；m.p.＞250攝氏度)。
b-4.化合物115的制備
中間體25(根據(jù)A2.c-3制備)(0.0005mol)和3-(5-惡唑基)-苯胺(0.0005mol)在2-甲氧基乙醇(2.5ml)中的混合物在100攝氏度攪拌4小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物從乙腈/甲醇(4ml/1ml)結(jié)晶，然后將沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.171g的餾分1。該餾分進(jìn)一步從2-甲氧基乙醇(92ml)和乙腈(4ml)結(jié)晶，將得到的混合物攪拌過(guò)夜。將沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.103g最終的化合物115(48％，m.p.156-160攝氏度)。
b-5.化合物122的制備
中間體28(根據(jù)A2.c-4b制備)(0.0001mol)和3-(5-惡唑基)-苯胺(0.0001mol)在2-甲氧基乙醇(1ml)中的混合物在100攝氏度攪拌48小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。將殘余物在RediSep上提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇100/0-＞98/2)。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物從含有1滴水的甲醇中結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.017g最終的化合物122(37％，m.p.(Koffler)210-214攝氏度) b-6.化合物88的制備
中間體32
(根據(jù)A2.c-5制備)(0.0003mol)、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺二鹽酸化物(0.0003mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0006mol)在2-甲氧基乙醇(3ml)中的混合物在80攝氏度攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物在沸騰的乙腈中攪拌，將混合物攪拌過(guò)夜。將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.096g最終的化合物88(75％，m.p.210-212攝氏度)。
b-7.化合物125的制備
中間體40(制備根據(jù)A2.c-6制備)(0.0002mol)和3-(5-惡唑基)苯胺(0.0004mol)在2-甲氧基乙醇(2ml)中的混合物在120攝氏度攪拌20小時(shí)，然后將粗混合物用高效液相色譜提純。收集純產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶于甲醇，然后蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.006g最終的化合物125。
b-8.化合物154的制備
中間體37
(根據(jù)A2.c-6制備)(0.0002mol)和中間體33(根據(jù)A2.a制備)(0.0004mol)在2-甲氧基乙醇(2ml)中的混合物在120攝氏度攪拌至少48小時(shí)，然后將粗混合物用高效液相色譜提純。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。將得到的殘余物溶于EtOH，然后蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.017g最終的化合物154。
實(shí)施例B2 a.化合物3的制備
中間體12(根據(jù)A4.d制備)(0.000502mol)、水和HCl(6N)的混合物在0攝氏度攪拌20分鐘，然后一次加入NaNO2，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。產(chǎn)量化合物3。
b-1.化合物4的制備
NaNO2(0.00797mol)在水(q.s.)中的混合物滴加到冰冷卻的中間體16(根據(jù)A6.b制備)(0.00786mol)在6N HCl(30ml)和水(q.s.)中的混合物中，反應(yīng)混合物升至室溫，然后將混合物傾入飽和的NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取(3次，200ml)。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)溶劑。殘余物用反相色譜法提純，然后收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.733g的化合物4(24％，m.p.167攝氏度)。
b-2.化合物96的制備
中間體39
(根據(jù)A7/A8制備)(0.0006mol)在乙酸(8ml)和HCl 1N(2ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?，然后將NaNO2(0.00066mol)在軟化水(1ml)中的混合物滴加到該溶液(沉淀)，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將得到的沉淀物濾出，用乙腈沖洗，然后干燥(真空)。產(chǎn)量0.096g最終的化合物96(41％，m.p.210-214攝氏度) c.化合物5和6的制備
化合物5
化合物6 將中間體17(根據(jù)A7制備)(0.0038mol)在水(100ml)和濃HCl(5ml)中的溶液冷卻，緩慢滴加NaNO2(0.0038mol)在水(5ml)中的混合物，然后反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入二氯甲烷(75ml)。水層的pH調(diào)節(jié)到pH9，用二氯甲烷(3次，75ml)萃取。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，將溶劑蒸發(fā)(真空)。殘余物用反相色譜法提純，然后收集兩個(gè)產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)品餾分10.100g化合物5(m.p.161.9攝氏度)。產(chǎn)品餾分20.0106g化合物6。
實(shí)施例B3 化合物7的制備
中間體20(根據(jù)A9.b制備)(0.0127mol)在乙酸(30ml)和6N HCl(50ml)中的溶液在0攝氏度攪拌。滴加NaNO2(0.015mpl)在水(10ml)中的溶液，得到的反應(yīng)混合物在0攝氏度攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用HPLC在Hyperprep C18(HS，BDS，100 A，8ym，Shandon；洗脫液[(在水中0.5％的NH4OAc/乙腈90/10體積％]/甲醇/乙腈(0分鐘)75/25/0，(24分鐘)38/37/25，(24.01-32分鐘)0/0/100)提純。收集產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物在DIPE中攪拌，濾出，洗滌和干燥(真空，50攝氏度)。產(chǎn)量0.160g的化合物7。
實(shí)施例B4 a.化合物35的制備
中間體6b(0.00015mol，1當(dāng)量)加入到氰基胍(0.00045mol，3當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(2ml)中的溶液中，攪拌混合物并回流2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。CH3ONa(0.00015mol，1當(dāng)量)和得到的混合物攪拌回流1小時(shí)。加入額外的氰基胍(0.00045mol，3當(dāng)量)和額外的CH3ONa(0.00045mol，3當(dāng)量)，然后將反應(yīng)混合物攪拌回流3小時(shí)。將混合物冷卻，傾入冰-水中。將得到的沉淀物濾出，用水洗滌，然后干燥(P2O5)。產(chǎn)量0.060g的化合物35(94％) b.化合物34的制備
將甲基胍(0.00075mol，3當(dāng)量)加入到CH3ONa(0.00075mol，3當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(2ml)中的溶液中，得到的混合物攪拌30分鐘，然后加入中間體6b(根據(jù)A2.e-1制備)(0.00025mol，1當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(1ml)中的懸浮液，反應(yīng)混合物攪拌回流4小時(shí)。將混合物冷卻，傾入冰-水中。將得到的沉淀物濾出，用水洗滌，然后在真空下干燥。產(chǎn)量0.085g的化合物34(82％)。
c.化合物70的制備
將胍(0.00075mol，3當(dāng)量)加入到CH3ONa(0.00075mol，3當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(2ml)中的溶液中，得到的混合物攪拌30分鐘，然后加入中間體6c(根據(jù)A2.e-2制備)(0.00023mol，1當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(3ml)中的懸浮液，反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)。將混合物冷卻，傾入冰-水中。將得到的沉淀物濾出，用水洗滌，在真空下和P2O5存在下干燥。產(chǎn)量0.080g的化合物70(81％)。
d.化合物69的制備
乙脒HCl(0.00115mol，5當(dāng)量)加入到CH3ONa(0.00115mol，5當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(q.s.)中的溶液中，得到的混合物攪拌15分鐘，然后加入中間體6c(根據(jù)A2.e-2制備)(0.00023mol，1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在130-135攝氏度加熱4小時(shí)，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入乙脒HCl(0.00069mol，3當(dāng)量)和甲醇鈉(0.00069mol，3當(dāng)量)在2-乙氧基乙醇(q.s.)中的溶液，反應(yīng)混合物攪拌回流3小時(shí)，然后在50攝氏度攪拌過(guò)夜。加入額外的乙脒HCl(0.00115mol，5當(dāng)量)和額外的甲醇鈉(0.00115mol，5當(dāng)量)，然后將得到的反應(yīng)混合物攪拌回流5小時(shí)。加入冰冷的水，將得到的沉淀物濾出，然后用水洗滌。在漏斗上用乙醚沖洗固體，然后將固體溶于丙酮。將溶劑蒸干，殘余物溶于丙酮。加入水，溶劑和乙腈一起共蒸發(fā)，然后干燥(P2O5)殘余物。產(chǎn)量0.090g的化合物69(91％)。
e.化合物22的制備
中間體6b(根據(jù)A2.e-1/A2.e-2制備)(0.00015mol，1當(dāng)量)加入到無(wú)水肼(0.030g)在2-乙氧基乙醇(2ml)中的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌回流30分鐘。將溶液冷卻，傾入冰-水中。將得到的沉淀物濾出，在漏斗上用水洗滌。殘余物在漏斗上在乙醚下研磨，然后在真空在下在P2O5存在下干燥。產(chǎn)量0.035g的化合物22(63％)。
實(shí)施例B5 化合物9的制備

化合物8(根據(jù)B1.a-2制備)(0.00016mol)和Et3N(0.5ml)在THF(40ml)中的混合物用Pd/C 10％(0.02g)作為催化劑在噻吩在DIPE(4％V/V，0.01ml)中的溶液存在下氫化。在H2(1當(dāng)量)吸收以后，將催化劑濾出，蒸發(fā)濾液。殘余物從乙腈結(jié)晶，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.029g的化合物9(m.p.216攝氏度)。
實(shí)施例B6 化合物114的制備
最終的化合物126(根據(jù)B1.b-5制備)(0.0002mol)在HCl/2-丙醇(6N)(1ml)和HCl(1N)(4ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后將得到的沉淀物濾出和干燥。產(chǎn)量0.076g最終的化合物114(77％，m.p.＞250攝氏度) 表1-5列除了根據(jù)上述實(shí)施例制備的式(I)化合物。
表1
db＝直接鍵 m.p.＝熔點(diǎn) 表2
db＝直接鍵 m.p.＝熔點(diǎn) 表3
db直接鍵 m.p.＝熔點(diǎn) 表4
db＝直接鍵 m.p.＝熔點(diǎn) 表5
db＝直接鍵 m.p.＝熔點(diǎn) C.分析數(shù)據(jù) 化合物的質(zhì)量用LCMS(液相色譜質(zhì)譜學(xué))記錄。使用如下所述的兩種方法。數(shù)據(jù)如下表6所示。
LCMS條件 方法A 通過(guò)有設(shè)定在45攝氏度的柱加熱器的Waters 600體系提供HPLC梯度。來(lái)自柱的液流分入Waters 996光電二極管陣列(PDA)檢測(cè)器和Waters-Micromass LCT質(zhì)譜儀，后者帶有電噴射離子化源，以正離子化模式運(yùn)行。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5毫米，4.6×100毫米)上進(jìn)行，流速1.6ml/分鐘。三個(gè)移動(dòng)的相(流動(dòng)相A 95％ 25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)用于控制梯度從100％A到35％B和35％C3分鐘，到50％B和50％C3.5分鐘，到100％B0.5分鐘，100％B1分鐘和用100％A再平衡1.5分鐘。采用10μl的注射體積。
質(zhì)譜通過(guò)從100％到1200掃描獲得。毛細(xì)管針電壓是3kV，源溫保持在120實(shí)施度。用氮?dú)庾鳛閲姙⑵鳉怏w。對(duì)于正離子化模式，錐體電壓是l0V。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。
方法B 用有設(shè)定在40攝氏度的柱加熱器的Waters Alliance HT 2790體系提供HPLC梯度。來(lái)自柱的液流分入Waters 996光電二極管陣列(PDA)檢測(cè)器和Waters-Micromass ZQ質(zhì)譜儀，后者帶有電噴射離子化源，以正和負(fù)離子化模式運(yùn)行。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5毫米，4.6×100毫米)上進(jìn)行，流速1.6ml/分鐘。三個(gè)移動(dòng)的相(流動(dòng)相A 95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)用于控制梯度從100％A到50％B和50％C6.5分鐘，到100％B1分鐘，100％B1分鐘和用100％A再平衡1.5分鐘。采用10μL的注射體積。在1秒內(nèi)以0.1秒停留時(shí)間從100到1000掃描得到質(zhì)譜。毛細(xì)管針電壓是3kV，源溫保持在140攝氏度。用氮?dú)庾鳛閲姙⑵鳉怏w。錐體電壓是對(duì)于正離子化模式是10V，對(duì)于負(fù)離子化模式是20V。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。
表6LCMS母體峰和停留時(shí)間數(shù)值 D.藥理學(xué)實(shí)施例 用下述測(cè)試檢測(cè)本化合物的藥理學(xué)活性。GSK3ss試驗(yàn)是在室溫下在含10mM MgCl2 6H2O、1mM DTT、0.1mg/ml BSA、5％甘油和含5.7ng/μl GSK3ss、5M生物素?；牧姿峄疌REB肽、1M ATP、0.85uCi/ml ATP-P33和合適量的式(I)試驗(yàn)化合物的100μl反應(yīng)體積的25mM Tris(pH7.4)中進(jìn)行。在一小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)加入70μl停止混合物(0.1mM ATP，5mg/ml鏈霉抗生物素蛋白涂敷的PVT SPA珠粒，pH11.0)。磷酸化的CREB肽附著的珠粒沉降過(guò)夜，在微滴定板閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)，與對(duì)照實(shí)驗(yàn)(不存在試驗(yàn)化合物)中得到的結(jié)果比較以確定GSK3β抑制的百分比。IC50值，即，抑制50 GSK3β的測(cè)試化合物的濃度(M)由劑量反應(yīng)曲線計(jì)算，劑量反應(yīng)曲線通過(guò)在不同量的測(cè)試化合物存在下進(jìn)行上述GSK3β試驗(yàn)得到。
用與上述GSK3β試驗(yàn)相同的方法進(jìn)行GSK3α試驗(yàn)，除了GSK3α的濃度是0.25μg/μl。
表7列出了本化合物在上述測(cè)試中得到的pIC50值范圍(-log IC50(M))范圍(即pIC50＞8；pIC50介于7和8之間；pIC50＜7)。
表7 nd＝未確定
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中環(huán)A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；
R1代表氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基；或任選被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
X1代表直接鍵；-(CH2)n3-或-(CH2)n4-X1a-X1b-；
n3代表1、2、3或4的整數(shù)；
n4代表1或2的整數(shù)；
X1a代表O、C(＝O)或NR5；
X1b代表直接鍵或C1-2烷基；
R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或下式基團(tuán)
其中-B-C-代表下述二價(jià)基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X3-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)；
-X3-CH2-(CH2)n-X3- (b-4)；
-X3-(CH2)n’-CH＝CH-(b-5)；
-CH＝N-X3- (b-6)；
X3代表O或NR5；
n代表0、1、2或3的整數(shù)；
n′表示0或1的整數(shù)；
其中所述的R2取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；芳氧基；芳基硫；芳基羰基；芳基C1-4烷基；芳基C1-4烷氧基；NR6R7；-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；惡唑基，任選被C1-4烷基取代；咪唑基，任選被C1-4烷基取代；或
n2表示0、1、2、3或4的整數(shù)；
X4表示O、NR5或直接鍵；
X5表示O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或N-C(＝O)-C1-4烷基；
X2表示直接鍵；
-NR1-；-NR1-(CH2)n3-；-O-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-(CH2)n3-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；-C(＝S)-；-S-；-S(＝O)n1-；-(CH2)n3-；-(CH2)n4-X1a-X1b-；-X1a-X1b-(CH2)n4-；-S(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-NR5-；或-S(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-；
R3代表5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，或9-或10-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基氧基C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8取代；多鹵代C1-6烷基；C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8取代；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；或
和在R3代表飽和或部分飽和的含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)時(shí)，所述R3還可同時(shí)被至少一個(gè)氧代基取代；
R4代表氫；鹵素；羥基；C1-4-烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-NR5-C(＝O)-NR9R10、-S(＝O)n1-R11或-NR5-S(＝O)n1-R11取代；C2-4烯基或C2-4炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-NR5-C(＝O)-NR9R10、-S(＝O)n1-R11或-NR5-S(＝O)n1-R11取代；多鹵代C1-3烷基；C1-4烷氧基，任選被羧基取代；多鹵代C1-3烷氧基；C1-4烷硫基；多鹵代C1-3烷硫基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷基羰基氧基；C1-4烷基羰基；多鹵代C1-4烷基羰基；硝基；氰基；羧基；
NR9R10；C(＝O)NR9R10；-NR5-C(＝O)-NR9R10；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R11；-NR5-S(＝O)n1-R11；-S-CN；或-NR5-CN；
R5表示氫、C1-4-烷基或C2-4烯基；
R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；C1-6烷基羰基，任選被C1-4烷氧基或羧基取代；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基羰基；金剛烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4-烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a，C(＝O)NR6aR7a或
X6表示O、CH2、CHOH、CH-N(R5)2、NR5或N-C(＝O)-C1-4烷基；
R6a和R7a分別獨(dú)立地表示氫；C1-4-烷基或C1-4烷基羰基；
R8代表任選被羥基取代的C1-4-烷基；多鹵代C1-4-烷基或NR6R7；
R9和R10彼此獨(dú)立地代表氫；C1-6烷基；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；或被C1-4烷基-NR5-取代的C1-4烷基；
R11代表C1-4-烷基或NR9R10；
n1表示1或2的整數(shù)；
芳基代表苯基或被至少一個(gè)選自下述的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基或多鹵代C1-6烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基或4-、5-、6-或7-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)；或式(a-1)基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式的二價(jià)基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-CH2-CH2-CH2-CH2- (b-2)；
-X3-CH2-CH2-(CH2)n- (b-3)；
-X3-CH2-(CH2)n-X3- (b-4)；
-X3-(CH2)n·-CH＝CH-(b-5)；
x3代表O或NR5；
n代表0、1、2或3的整數(shù)；
n’表示0或1的整數(shù)；
其中R2取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基；任選被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷 硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基；羧基；
NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；或
n2表示0、1、2、3或4的整數(shù)；
X4表示O、NR5或直接鍵；
X5代表?；騈R5；
X2代表直接鍵；
-NR1-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S-；-S(＝O)n1-；-(CH2)n3-；或-(CH2)n4-X1a-X1b-；
R3代表5-或6-元含至少選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，每個(gè)任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷基氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷基；任選被羧基取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；多鹵代C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基氧基；C1-6烷基羰基；多鹵代C1-6烷基羰基；氰基羧基
NR6R7；C(＝O)NR6R7；-NR5-C(＝O)-NR6R7；-NR5-C(＝O)-R5；-S(＝O)n1-R8；-NR5-S(＝O)n1-R8；-S-CN；-NR5-CN；或
以及在R3代表飽和5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代
R5代表氫或C1-4烷基
R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；C1-6烷基羰基；C1-4烷氧基C1-4-烷基；被C1-4烷基一NR5-取代的C1-4烷基；C1-6烷基，任選被羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6aR7a、
取代；
R8代表C1-4-烷基、多鹵代C1-4-烷基或NR6R7。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
環(huán)A代表苯基；
R1表示氫或C1-6烷基；
X1代表直接鍵或-(CH2)n3-；
R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的6-元單環(huán)雜環(huán)；或式(a-1)基團(tuán)，
其中-B-C-表示下式的二價(jià)基團(tuán)
-CH2-CH2-CH2- (b-1)；
-X3-CH2-(CH2)n-X3-(b-4)；
-CH＝N-X3- (b-6)；
X3代表O或NR5；
其中所述的R2取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)、特別是被1或2個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、C1-4烷基氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6R7或-C(＝O)-NR6R7；多鹵代C1-6烷基；C1-6烷氧基，任選被C1-4烷基氧基取代；C1-6烷硫基；C1-6烷氧基羰基；氰基；芳硫基；芳氧基；芳基羰基；NR6R7；-C(＝O)-NR6R7；-S(＝O)n1-R8；或咪唑基，任選被C1-4烷基取代；
X2代表直接鍵；
-NR1-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；-(CH2)n3-；或-S＝(＝O)n1-NR5-(CH2)n3-NR5-；
R3代表5-或6-元含至少選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，其中所述的R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基或NR6R7；在R3代表5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3取代基，可能時(shí)，可任選被至少一個(gè)選自下述的取代基取代鹵素；羥基；C1-6烷基；或NR6R7；在R3代表飽和的或部分飽和的5-或6-元含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)雜環(huán)的情況下，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代；R4代表氫；硝基或羧基；
R5代表氫；
R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；C1-6烷基羰基，任選被C1-4烷氧基取代；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基羰基；金剛烷劑羰基；或C1-6烷基；
R8代表NR6R7；
n1表示整數(shù)2；
芳基代表苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中
環(huán)A是苯基；
R1是氫；
X1是直接鍵或-(CH2)n3-；
R2是茚滿基；2，3-二氫-1，4-苯并二惡烷基；任選被1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自可以任選被羥基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6R7或C(＝O)NR6R7取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；鹵素；多鹵代C1-6烷基，可任選被羥基、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、NR6R7或C(＝O)NR6R7取代；氰基；NR6R7；C(＝O)NR6R7；-S(＝O)n1-R8；
X2是直接鍵；-NR1-；-O-(CH2)n3-；-C(＝O)-；-C(＝O)-NR5-(CH2)n3-；或-(CH2)n3-；
R3是四唑基；哌嗪基；咪唑基；惡唑基；嘧啶基；噻唑基；三唑基；吡啶基；哌啶基、吡嗪基；吡唑基或嗎啉基；代表R3的所述環(huán)，可任選被一個(gè)選自C1-6烷基的取代基取代；NR6R7；羥基；鹵素；在R3代表飽和的或部分飽和的環(huán)系時(shí)，所述R3還可被至少一個(gè)氧代基取代；
R4是氫；
R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫；氰基；任選被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C3-7環(huán)烷基羰基；或C1-6烷基；
R8代表NR6R7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中相對(duì)于NR1連接，R3取代基在間位連接到環(huán)A上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中相對(duì)于NR1連接，R3取代基在對(duì)位連接到環(huán)A上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R3取代基是任選被取代的含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的飽和6-元單環(huán)雜環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中X1表示直接鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、5-8任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的4-、5-、6-或7-元單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或式(a-1)基團(tuán)，其中所述R2取代基被至少一個(gè)選自NR6R7取代的C1-6烷基的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，各自被NR6R7取代；被NR6R7取代的多鹵代C1-6烷基；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；被NR6R7取代的多鹵代C1-6烷氧基；或NR6R7。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、5、6、8或9任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)，或含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)，其中所述R3取代基被至少一個(gè)選自NR6R7取代的C1-6烷基的取代基取代；C2-6烯基或C2-6炔基，各自被NR6R7取代；被NR6R7取代的C1-6烷氧基；或NR6R7。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、5、6、7、8或10任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表C3-7環(huán)烷基；苯基；含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的4-、5-、6-或7-元單環(huán)雜環(huán)；苯并_唑基或式(a-1)基團(tuán)，其中所述R2取代基被至少選自下述的取代基取代鹵素；多鹵代C1-6烷基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代；多鹵代C1-6烷氧基，任選被至少一個(gè)選自羥基、氰基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、NR6R7、-C(＝O)-NR6R7、-NR5-C(＝O)-NR6R7、-S(＝O)n1-R8或-NR5-S(＝O)n1-R8的取代基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自
其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
其N(xiāo)-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)定義的化合物生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療由GSK3調(diào)節(jié)的疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)定義的化合物生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療雙相性情感障礙(特別是躁狂抑郁癥)、糖尿病、阿爾茨海默氏病、白血病、FTDP-17(與帕金森氏癥有關(guān)的額顳癡呆)、皮質(zhì)-基底衰退、持續(xù)性核上麻痹、多重系統(tǒng)萎縮、皮克氏病、C型尼曼皮克氏病、拳擊員癡呆、僅有纏結(jié)的癡呆、纏結(jié)和鈣化的癡呆、唐氏綜合癥、萎縮性肌強(qiáng)直、關(guān)島震顫麻痹-癡呆復(fù)合型、與艾滋病相關(guān)的癡呆、腦炎后的震顫麻痹、具有纏結(jié)的感染性蛋白質(zhì)疾病、亞急性硬化性全腦炎、額葉退化(FLD)、嗜銀粒狀病、亞急性硬化全腦炎(SSPE)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的晚期并發(fā)癥)、炎性疾病、抑郁癥、癌癥、皮膚病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、疼痛。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的用途，用于預(yù)防或治療阿爾茨海默氏?。惶悄虿?；癌癥；炎性疾病；雙相性情感障礙；抑郁癥；疼痛。
18.藥物組合物，含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物。
19.制備權(quán)利要求18藥物組合物的方法，其特征在于治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體密切混合。
20.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)在亞硝酸鹽、合適的溶劑和合適的酸存在下環(huán)化式(II)中間體，
其中環(huán)A、R1到R4、X1和X2定義如權(quán)利要求1；
b)在亞硝酸鹽、合適的溶劑和合適的酸存在下，環(huán)化式(II-a)化合物，
其中環(huán)A、R1至R3、X1和X2定義如權(quán)利要求1；
c)在亞硝酸鹽、合適的溶劑和合適的酸存在下，環(huán)化式(11-b)化合物，
其中環(huán)A、R1、R3和R4、X1和X2定義如權(quán)利要求1；
d)式(III)中間體和式(IV)中間體在合適的溶劑存在下反應(yīng)，
其中環(huán)A、R1至R4、X1和X2定義如權(quán)利要求1；
e)式(XV)中間體與式(XVI)中間體在適合的溶劑和適合的鹽存在下反應(yīng)，其中Rb代表氫、C1-4烷基或氰基，Rc代表氫或C1-4烷基，
其中環(huán)A、R1、R2、R4和X1定義如權(quán)利要求1；
f)式(XV)中間體與肼在合適的溶劑存在下反應(yīng)，
其中環(huán)A、R1、R2、R4和X1定義如權(quán)利要求1；
g)式(III’)中間體與式(IV)中間體在合適的溶劑存在下、任選在合適的堿存在下反應(yīng)，
其中環(huán)A、R1、R2、R3、R4、X1和X2定義如權(quán)利要求1；
或，如果需要，按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化，另外，如果需要，與酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為治療活性無(wú)毒的酸加成鹽，或用堿處理轉(zhuǎn)化為治療活性無(wú)毒的堿加成鹽，或相反用堿處理將酸加成鹽形成轉(zhuǎn)化為游離堿，或用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；以及，如果需要，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、季銨或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其N(xiāo)－氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中環(huán)A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基；R1代表氫；芳基；甲?；籆1－6烷基羰基；C1－6烷基；C1－6烷氧基羰基；C1－6烷基，被甲?；?、C1－6烷基羰基、C1－6烷氧基羰基、C1－6烷基羰基氧基取代；或任選取代的C1－6烷氧基C1－6烷基羰基；X1代表直接鍵；－(CH2)n3－或－(CH2)n4－X1a－X1b－；R2代表任選取代的C3－7環(huán)烷基；苯基；含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的4－、5－、6－或7－元單環(huán)雜環(huán)；苯并噁唑基或式(a－1)基團(tuán)；X2代表直接鍵；－NR1－NR1－(CH2)n3－；－O－；－O－(CH2)n3－；－C(＝O)－；－C(＝O)－(CH2)n3－；－C(＝O)－NR5－(CH2)n3－；－C(＝S)－；－S－；－S(＝O)n1－；－(CH2)n3－；－(CH2)n4－X1a－X1b－；－X1b－(CH2)n4－；－S(＝O)n1－NR5－(CH2)n3－NR5或－S(＝O)n1，－NR5－(CH2)n3－；R3代表任選取代的含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的5－或6－元單環(huán)雜環(huán)，或含至少一個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的9－或10－元雙環(huán)雜環(huán)，R4代表氫；鹵素；羥基；任選取代的C1－4烷基；任選取代的C2－4烯基或C2－4炔基；多鹵代C1－3烷基；任選取代的C1－4烷氧基；多鹵代C1－3烷氧基；C1－4烷硫基；多鹵代C1－3烷硫基；C1－4烷氧基羰基；C1－4烷基羰氧基；C1－4烷基羰基；多鹵代C1－4烷基羰基；硝基，氰基；羧基；NR9R10；C(＝O)NR9R10；－NR5C(＝O)－NR9R10；－NR5－C(＝O)－NR5；－S(＝O)n1；－R11－NR5－S(＝O)n1；－R11－S－CN；－NR5－CN；其用途、含有它們的藥物組合物和制備它們的方法。
文檔編號(hào)C07D235/00GK1938308SQ200480020418
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2004年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月16日
發(fā)明者E·J·E·法蘭尼, C·J·洛弗, L·P·庫(kù)曼斯, N·范德?tīng)柮飞? P·J·J·A·布斯特, M·威廉斯, W·C·J·安布雷 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司