專利名稱：一種制備亞胺培南的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種如下結(jié)構(gòu)式II的化合物或其衍生物結(jié)構(gòu)式II 其中，R1為對硝基芐基或?qū)籽趸S基；R2和R3可以彼此相同或不同，并且各自獨立地為C1-6烷基或芳基基團，并且涉及一種制備結(jié)構(gòu)式II的化合物的方法。
本發(fā)明還涉及一種使用結(jié)構(gòu)式II的化合物制備如下結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南(imipenem)的方法結(jié)構(gòu)式I 結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南是一種碳青霉烯(carbapenem)抗生素，其是β-內(nèi)酰胺抗生素一員。
背景技術(shù)：
第一個被發(fā)現(xiàn)的碳青霉烯抗生素是硫霉素(thienamycin)，其是由美國的Merck公司在1976年從天然卡特利鏈霉菌(streptomycescattleya)中分離出來的。
由于盡管硫霉素具有優(yōu)越的藥理效果，其在化學(xué)上卻是高度不穩(wěn)定的，因此其沒有發(fā)展成為藥物。已經(jīng)進行了許多嘗試，以在保持硫霉素藥理效果的同時克服硫霉素的化學(xué)不穩(wěn)定性。例如，亞胺培南，其是Merck公司合成的一種新型硫霉素衍生物，是通過將硫霉素的胺基改性成N-亞胺甲基來合成的。亞胺培南是一種穩(wěn)定性有保證的新概念抗生素。迄今，亞胺培南已經(jīng)被廣泛地用作治療劑。亞胺培南作為碳青霉烯抗生素是具有碳青霉烯環(huán)體系的新型β-內(nèi)酰胺抗生素當(dāng)中第一個可供使用的化合物，并且即使在β-內(nèi)酰胺酶的存在下也表現(xiàn)出高穩(wěn)定性。另外，亞胺培南對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的需氧和厭氧物種表現(xiàn)出極為廣譜的抗生素活性。與傳統(tǒng)的頭孢菌素抗生素不同，亞胺培南僅僅通過化學(xué)全合成來制備。
亞胺培南的第一種工業(yè)合成法于1981年見諸報導(dǎo)。自1989年以來，人們提出了多種改進的亞胺培南合成方法。
美國專利第4,292,436號公開了一種原位制備亞胺培南一水合物的方法，包括活化雙環(huán)酮酸酯，使活化的酯與胺基被保護(amine-protected)的N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物反應(yīng)，隨后使用氧化鉑作為催化劑進行催化氫化，從而除去2-羧基和氨基的保護基團而不用分離任何中間體，該方法如以下反應(yīng)方案1所述反應(yīng)方案1 其中R是氫或保護基團；X是離去基團。
但是，該方法的缺點在于，從雙環(huán)酮酸酯制備亞胺培南的產(chǎn)率低至35％，并且該方法還包括制備被保護的N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物的四個步驟。另外，該方法的另一個缺點在于，在引入N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物之后，必須耗費大大過量的水(起始物料660倍的量)以便進行洗滌萃取，這導(dǎo)致了經(jīng)濟上的不利。
另一方面，美國專利第4,845,261號和第4,894,450號公開了一種經(jīng)由四個階段從雙環(huán)酮酸酯連續(xù)合成亞胺培南而不用分離和提純?nèi)魏沃虚g體的新方法。該方法的過程如以下反應(yīng)方案2中所述反應(yīng)方案2 其中R1為對硝基芐基。
如反應(yīng)方案1中所述，由于由四個階段組成的方法不用經(jīng)歷任何分離和提純而原位(in situ)進行，最終產(chǎn)物中不可避免地含有大量雜質(zhì)，這使得最終產(chǎn)物難以分離和提純。另外，為了活化雙環(huán)酮酸酯前體，該方法伴隨著昂貴的雙(二氯苯基)磷酰氯(phosphorochloridate)的使用。
由于反應(yīng)方案2中用作反應(yīng)溶劑的昂貴的N-乙基吡咯烷酮是強極性有機溶劑，反應(yīng)完成后難以將該溶劑從生成的水溶液中除去。而且，反應(yīng)溶劑的過量使用(起始物料量的200倍)在該方法的工業(yè)化過程中產(chǎn)生了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。
美國專利第4,373,772號中提出了使用自卡特利鏈霉素分離出來的硫霉素作為起始原料的亞胺培南一水合物的半合成方法。該方法的整體過程如以下反應(yīng)方案3中所述反應(yīng)方案3 但是，如反應(yīng)方案3所述，由于化學(xué)上不穩(wěn)定的硫霉素是由微生物體中少量獲取的，該方法的缺點在于經(jīng)濟效率低下。另外，使用過量的水(起始物料量的214倍)作為反應(yīng)溶劑造成了反應(yīng)、分離和提純中的困難。而且，該方法的缺點在于，5％或更多的雙-硫霉素甲脒二聚體作為不受歡迎的反應(yīng)副產(chǎn)品與預(yù)期產(chǎn)物亞胺培南一起形成。
Dr.Ranbaxy提交了涉及制備亞胺培南的方法的國際PCT申請(WO02/36594)。除了使用四氫呋喃和昂貴的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-(2H)-嘧啶酮的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑之外，該方法與Merck公司的方法相類似。但是，該公開內(nèi)容并未提及氫化催化劑。另外，結(jié)晶形態(tài)的最終產(chǎn)物亞胺培南是由雙環(huán)酮酸酯作為起始物料通過吸附色譜以23％的非常低的產(chǎn)率而制備的。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，根據(jù)傳統(tǒng)的亞胺培南制備方法，由于中間體無法進行分離或提純或者不穩(wěn)定，產(chǎn)物亞胺培南是通過連續(xù)反應(yīng)階段(原位反應(yīng))而制備的。因此，大量雜質(zhì)的形成是不可避免的。
出于這些原因，大量的雜質(zhì)造成了制備、分離和提純中的困難，從而導(dǎo)致了最終產(chǎn)物的低產(chǎn)率和低純度。
換句話說，根據(jù)傳統(tǒng)的亞胺培南合成方法，因為由于中間體低下的化學(xué)穩(wěn)定性，整個反應(yīng)階段不經(jīng)任何中間體的分離而連續(xù)進行，亞胺培南的分離和提純是在雜質(zhì)的存在下進行的。另外，由于雜質(zhì)的存在，難以通過結(jié)晶來進行分離，從而導(dǎo)致了最終產(chǎn)物的低產(chǎn)率和低純度。
而且，由于傳統(tǒng)方法要求使用昂貴的反應(yīng)溶劑和大大過量的溶劑(起始物料量的200倍)，其存在經(jīng)濟效率低下和工業(yè)應(yīng)用方面的問題。
因此，基于以上問題而做出本發(fā)明，并且本發(fā)明的一個目的是提供可用于制備結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物的結(jié)構(gòu)式II的新的胺基受保護的硫霉素化合物，以及制備結(jié)構(gòu)式II的硫霉素化合物的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供使用結(jié)構(gòu)式II的胺基受保護的硫霉素化合物制備亞胺培南的方法。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其衍生物，可以在硫霉素的羧基和胺基上有效地引入不同的保護基團，從而得到結(jié)構(gòu)式II的胺基受保護的硫霉素化合物作為亞胺培南中間體，其可用于制備結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，由于不分離和提純中間體所導(dǎo)致大量雜質(zhì)的存在而導(dǎo)致的亞胺培南一水合物產(chǎn)率低的問題可以得到解決。另外，可以以簡單的方式從新的結(jié)構(gòu)式II的中間體化合物制備高純度的亞胺培南一水合物。而且，結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物的產(chǎn)率和質(zhì)量可以極大地改進。
由于本發(fā)明的方法使用常見的有機溶劑和水，反應(yīng)完成后可以容易地除去溶劑。另外，由于在除去保護基團的氫化過程中使用含有大量水的鈀催化劑，處理的危險大為降低，使本發(fā)明的方法可以在溫和的反應(yīng)條件下進行。因此，本發(fā)明的方法在經(jīng)濟上是有利的，并且使人們能夠毫不困難地制備亞胺培南。


從以下的詳細說明結(jié)合附圖，將可以更清楚地理解本發(fā)明的以上和其它的目的、特征和其它優(yōu)點，其中圖1是顯示酮化合物純度的LC色譜圖；圖2是顯示亞胺化合物純度的LC色譜圖；圖3是顯示Merck-亞胺甲基化(亞胺甲基化)的LC色譜圖；圖4是顯示Merck-氫化的LC色譜圖；圖5是顯示CWP(Choongwae Pharma Corp.)-亞胺甲基化的LC色譜圖；和圖6是顯示CWP-氫化的LC色譜圖。
具體實施例方式
<實施例1>
(5R，6S)-3-(二苯基膦?；?-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸對硝基芐酯的制備將20.0g的以下結(jié)構(gòu)式III的(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-3，7-二酮-2-羧酸-對硝基芐酯溶解在乙腈(100ml)和四氫呋喃(100ml)的混合溶液中。將反應(yīng)物溫度降低至0℃～-10℃。隨后向反應(yīng)混合物中加入11.1g的N，N-二異丙基乙胺和18.5g的氯磷酸二苯酯。將生成的混合物攪拌1.5-2小時，同時使反應(yīng)溫度保持在-10℃，從而得到以下結(jié)構(gòu)式IV的磷酸烯醇酯。結(jié)構(gòu)式IV的磷酸烯醇酯不經(jīng)進一步分離即用于下一步。
結(jié)構(gòu)式III 其中，R1為對硝基芐基。
結(jié)構(gòu)式IV 其中，R1為對硝基芐基。
<實施例2>
(5R，6S)-6-[(1R)-1-羥乙基]-3-({2-[1-異亞丙基]氨基}乙基}硫代)-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸對硝基芐酯的制備將實施例1中制備的結(jié)構(gòu)式IV的磷酸烯醇酯衍生物的反應(yīng)溶液的溫度降低至-40℃至-60℃，然后向其中加入7.8g的2-氨基乙硫醇鹽酸鹽和11.1g的二異丙胺。將反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌0.5-1小時。在堿的存在下向反應(yīng)混合物中加入酮型溶劑，攪拌，并且結(jié)晶。將得到的沉淀過濾，用己烷洗滌，并且在室溫下減壓干燥，得到20.5g(產(chǎn)率80％)結(jié)構(gòu)式II的胺基被保護(amine-protected)的硫霉素。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ1.14(d，J＝6.3Hz，3H)，1.78(s，3H)，1.90(s，3H)，3.12(m，2H)，3.28-3.32(m，2H)，3.37-3.40(m，2H)，3.94(m，1H)，4.13(dt，J＝2.4，8.7Hz，1H)，5.07(d，J＝5.1Hz，1H)，5.27(d，J＝14.1Hz，1H)，5.43(d，J＝14.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，8.22(d，J＝8.7Hz，2H).
分子量447.51
熔點148-151℃顏色淺黃色。
<實施例3>
(5R，6S)-3-[[2-[(亞胺甲基氨基)乙基]硫代]-6-[(1R)-1-羥乙基]-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸對硝基芐酯的制備在將20.0g的在實施例2中制備的結(jié)構(gòu)式II的中間體化合物加入到蒸餾水和四氫呋喃的混合溶劑中之后，將反應(yīng)溫度降低到5℃至-5℃或者更低。向反應(yīng)混合物中加入18ml的N-甲基嗎啉和30.8g的亞胺甲酸芐酯(benzylformimidate)鹽酸鹽。將生成的混合物在0-10℃下攪拌2-3小時，得到結(jié)構(gòu)式V的化合物，其不經(jīng)進一步分離而用于下一步。
結(jié)構(gòu)式V 其中，R1為對硝基芐基。
<實施例4>
(+)-(5R，6S)-3-{[2-(亞胺甲基氨基)乙基]硫代}-6-[(R)-1-羥乙基]-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(亞胺培南)的制備向?qū)嵤├?中制備的結(jié)構(gòu)式V的羧基被保護的N-亞胺甲基硫霉素反應(yīng)溶液中加入16g的N-甲基嗎啉，以便將pH調(diào)節(jié)至7.0-8.0。將含水的鈀催化劑加入到反應(yīng)混合物中，從而在10-25℃下進行脫保護反應(yīng)。這時，反應(yīng)持續(xù)3小時同時將氫氣壓力保持在4-6kg/cm2，然后通過過濾除去催化劑。反應(yīng)溶液的HPLC分析表明，以82％的產(chǎn)率制備了亞胺培南。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，并且在減壓下蒸發(fā)以除去殘余的有機溶劑。通過反相柱色譜，接下來使用反相滲透技術(shù)濃縮來對生成的水溶液進行提純。將丙酮加入到濃縮物中，攪拌2-3小時，并且結(jié)晶。將結(jié)晶的亞胺培南一水合物過濾，洗滌，并且減壓干燥，得到8.6g預(yù)期的結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物(產(chǎn)率60％，純度(通過HPLC)99％)。
在下文中，將根據(jù)本發(fā)明的亞胺培南的制備方法(下文中稱為“本發(fā)明的方法”)與Merck公司的方法(參見美國專利第4,845,261號和第4,894,450號，下文中稱為“Merck法”)進行比較。
<實驗>
根據(jù)Merck法，不經(jīng)任何中間體的分離來制備亞胺培南。與此相反，根據(jù)本發(fā)明的方法，從羧基被保護的硫霉素來制備亞胺化合物，并將其分離出來，用于制備亞胺培南。然后，比較亞胺培南的產(chǎn)率和含量。
<實驗過程>
在Merck法的情況下，除了使用TCI出售的雙(二氯苯基)磷酰氯之外，根據(jù)美國專利第4,845,261號和第4,894,450號中所述的過程制備亞胺培南。
<結(jié)果>
為了對本發(fā)明的方法與Merck法的實驗結(jié)果進行比較，使用以下樣品-酮化合物(結(jié)構(gòu)式III)-亞胺化合物(結(jié)構(gòu)式II)-Merck法亞胺甲基化物(formimidation)&亞胺培南-本發(fā)明的方法亞胺甲基化物&亞胺培南對本發(fā)明的方法與Merck法的實驗結(jié)果進行比較所采用的LC分析儀器和條件如下1)分析儀器-Alliance 2695 & 2996 PDA系統(tǒng)-工作站Empower-柱子C18，ODS，4.6×260mm，5μm
2)分析條件i)HPLC-流速1.0mL/min-注射體積5μL-取樣1/10稀釋(用流動相B)-運行時間50分鐘-柱溫室溫-自動進樣器溫度4℃-檢測器254nmii)流動相-流動相A(NH4)2HPO4緩沖液-流動相BMeOH/ACN＝1∶1-流動相梯度條件如下表1所示表1

<實驗結(jié)果>
1)酮化合物的純度酮化合物是Merck法和本發(fā)明的方法二者均使用的反應(yīng)化合物。將本發(fā)明的方法中制備的酮化合物用于Merck法。酮化合物的純度如下表2所示。
表2

顯示酮化合物純度的LC色譜圖如圖1所示。
2)亞胺化合物的純度根據(jù)本發(fā)明的方法分離的亞胺化合物是使本發(fā)明不同于Merck法的化合物，并且是本發(fā)明實驗?zāi)康牡年P(guān)鍵化合物。表3顯示了亞胺化合物的純度。
表3

顯示亞胺化合物純度的LC色譜圖如圖1所示。
3)基于Merck法和本發(fā)明的方法各步驟的純度的比較表4顯示了兩種方法中各步驟的純度。
表4

4)基于Merck法和本發(fā)明的方法各步驟的產(chǎn)率的比較(相對于理論值)表5顯示了兩種方法中各步驟的產(chǎn)率。
表5

由于Merck法不包括制備亞胺化合物的步驟，亞胺化合物的含量無法計算?；诟鞑襟E的理論含量是指當(dāng)相應(yīng)的產(chǎn)率為100％時所獲得的含量。
基于亞胺培南酸酐的含量來計算亞胺培南的含量。從校準(zhǔn)中排除含水量和其它因子(由于狀態(tài)為液體，不能精確計算因子的值)。
通過比較計算的峰面積和USP標(biāo)準(zhǔn)試劑的峰面積來得到亞胺培南的含量。
圖3到6分別是顯示Merk-亞胺甲基化、Merck-氫化、CWP-亞胺甲基化和CWP-氫化的LC色譜圖。
以上試驗結(jié)果可以明顯看出，本發(fā)明的方法，其中將亞胺化合物分離出來以制備亞胺培南，在亞胺甲基化后得到的化合物和最終產(chǎn)物亞胺培南的含量方面優(yōu)于Merck法。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以上目的可以通過以下結(jié)構(gòu)式II的化合物或其衍生物來實現(xiàn) 其中，R1是對硝基芐基或?qū)籽趸S基；R2和R3彼此可以相同或不同，并且各自獨立地為C1-6烷基或芳基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種通過在堿的存在下使以下結(jié)構(gòu)式IV的化合物或其衍生物與2-氨基乙硫醇鹽酸鹽偶聯(lián)，隨后與酮反應(yīng)來制備結(jié)構(gòu)式II的化合物的方法 其中R1是對硝基芐基或?qū)籽趸S基。
酮選自丙酮、甲基乙基酮、二苯基酮及其混合物。
結(jié)構(gòu)式IV的化合物或其衍生物是通過在堿的存在下使以下結(jié)構(gòu)式III的化合物與氯磷酸二苯酯縮合而得到的
其中R1是對硝基芐基或?qū)籽趸S基。
使用乙腈和四氫呋喃的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑。
反應(yīng)溫度在0℃到-10℃范圍之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的仍然另一個方面，提供了一種制備以下結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法 該方法是通過在堿的存在下使結(jié)構(gòu)式II的化合物與甲基亞胺酸異丙酯(isopropylformimidate)或甲基亞胺酸芐酯(benzylformimidate)反應(yīng)以得到以下結(jié)構(gòu)式V的化合物，在金屬催化劑的存在下使結(jié)構(gòu)式V的化合物氫化，分離氫化的化合物，在醇或酮的存在下使分離的化合物結(jié)晶來進行的。
其中，R1是對硝基芐基或?qū)籽趸S基，氫化在4-6kg/cm2的氫氣壓力下在含有過量水的鈀催化劑的存在下進行。
使用水和四氫呋喃的混合溶劑作為反應(yīng)溶劑。
現(xiàn)在對本發(fā)明進行更為詳細的描述。
根據(jù)本發(fā)明，結(jié)構(gòu)式II的胺基被保護的硫霉素化合物是通過將結(jié)構(gòu)式IV的磷酸烯醇酯衍生物與2-氨基乙硫醇鹽酸鹽偶聯(lián)，然后與適當(dāng)?shù)耐磻?yīng)來制備的。這樣制備的胺基被保護的硫霉素化合物可以用于制備結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物。
根據(jù)本發(fā)明，將不同的保護基團有效地引入到傳統(tǒng)的亞胺培南制備方法中所使用的硫霉素衍生物的羧基和胺基上，以制備作為碳青霉烯中間體的結(jié)構(gòu)式II的胺基被保護的硫霉素化合物。這樣制備的胺基被保護的硫霉素化合物在室溫下是穩(wěn)定的，并且可以在低溫下保存很長一段時間。
也就是說，根據(jù)本發(fā)明，在堿的存在下使結(jié)構(gòu)式III的雙環(huán)酮酸酯與氯磷酸二苯酯縮合以制備結(jié)構(gòu)式IV的磷酸烯醇酯化合物。
結(jié)構(gòu)式IV的磷酸烯醇酯衍生物是在選自例如四氫呋喃、二異丙醚和二氧六環(huán)的醚和乙腈的極性溶劑中制備的，然后在堿的存在下使該磷酸烯醇酯衍生物與2-氨基乙硫醇鹽酸鹽偶聯(lián)，從而制備硫霉素衍生物。此后，將例如丙酮、甲基乙基酮或者二苯基酮的常見的酮加入到硫霉素衍生物中，從而制備結(jié)構(gòu)式II的胺基被保護的硫霉素衍生物，然后將其分離并結(jié)晶。
與傳統(tǒng)的亞胺培南制備方法不同，將不同的保護基團有效地引入到硫霉素的羧基和氨基上以制備作為碳青霉烯中間體的結(jié)構(gòu)式II的胺基被保護的硫霉素化合物。結(jié)構(gòu)式II的化合物是一種淺白色晶體形態(tài)的新的化合物，其在室溫下穩(wěn)定并且可以在低溫下保存很長一段時間。另外，結(jié)構(gòu)式II的化合物可以用作制備亞胺培南中間體的中間體和制備其它碳青霉烯抗生素的中間體。
而且，根據(jù)本發(fā)明，胺基被保護的硫霉素化合物作為新型中間體有效地用于制備結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物。
而且，根據(jù)本發(fā)明，在堿的存在下使結(jié)構(gòu)式II的化合物與甲基亞胺酸異丙酯鹽酸鹽或甲基亞胺酸芐酯鹽酸鹽反應(yīng)，從而制備結(jié)構(gòu)式V的羧基被保護的亞胺培南，在金屬催化劑的存在下使該羧基被保護的亞胺培南氫化以除去保護基，隨后進行適當(dāng)?shù)奶幚硪缘玫剿芤海缓髮⑵渫ㄟ^反相柱色譜分離并且在適當(dāng)?shù)拇蓟蛲薪Y(jié)晶，從而高產(chǎn)率地制備高純度的結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物。
工業(yè)實用性如上所述，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其衍生物，將不同的保護基團有效地引入到硫霉素的羧基和胺基上以得到作為碳青霉烯中間體的結(jié)構(gòu)式II的胺基被保護的硫霉素化合物，其用于制備結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，由于不分離和提純中間體所導(dǎo)致的大量雜質(zhì)的存在而帶來的亞胺培南一水合物產(chǎn)率低的問題可以得到解決。另外，可以以簡單的方式從結(jié)構(gòu)式II的新的中間體化合物來制備高純度的亞胺培南一水合物。而且，結(jié)構(gòu)式I的亞胺培南一水合物的產(chǎn)率和質(zhì)量可以極大地改進。
由于本發(fā)明的方法使用常見的有機溶劑和水，在反應(yīng)完成后可以容易地除去溶劑。另外，由于在除去保護基團的氫化過程中使用含有大量水的鈀催化劑，處理的危險極大地降低，使得本發(fā)明的方法可以在溫和的反應(yīng)條件下進行。因此，本發(fā)明的方法在經(jīng)濟上是有利的，并且使人們能夠毫不困難地制備亞胺培南。
權(quán)利要求
1.一種如下結(jié)構(gòu)式II的化合物或其衍生物 其中，R1為對硝基芐基或?qū)籽趸S基；R2和R3彼此可以相同或不同，并且各自獨立地為C1-6烷基或芳基。
2.一種制備如下結(jié)構(gòu)式II的化合物的方法 其中，R1為對硝基芐基或?qū)籽趸S基；R2和R3彼此可以相同或不同，并且各自獨立地為C1-6烷基或芳基，該方法是通過在堿的存在下使如下結(jié)構(gòu)式IV的化合物或其衍生物與2-氨基乙硫醇鹽酸鹽反應(yīng)，隨后與酮反應(yīng)而進行的 其中R1為對硝基芐基或?qū)籽趸S基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的酮選自丙酮、甲基乙基酮、二苯基酮及其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述的結(jié)構(gòu)式IV的化合物或其衍生物是通過在堿的存在下使如下結(jié)構(gòu)式III的化合物與氯磷酸二苯酯縮合而得到的 其中，R1為對硝基芐基或?qū)籽趸S基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的反應(yīng)溶劑是乙腈和四氫呋喃的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述反應(yīng)溫度在0℃至-10℃的范圍之內(nèi)。
7.一種制備如下結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法 該方法是通過在堿的存在下使以下結(jié)構(gòu)式II的化合物與甲基亞胺酸異丙酯或甲基亞胺酸芐酯反應(yīng) 其中，R1是對硝基芐基或者對甲氧基芐基；R2和R3可以彼此相同或不同，并且各自獨立地是C1-6烷基或芳基，以得到以下結(jié)構(gòu)式V的化合物 其中，R1是對硝基芐基或者對甲氧基芐基，在金屬催化劑的存在下使結(jié)構(gòu)式V的化合物氫化，分離氫化的化合物，在醇或酮的存在下使分離的化合物結(jié)晶而進行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的氫化在4-6kg/cm2的氫氣壓力下在含有過量水的鈀催化劑的存在下進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的反應(yīng)溶劑是水和四氫呋喃的混合溶劑。
全文摘要
本文公開了如下結(jié)構(gòu)式II的化合物或其衍生物其中R
文檔編號C07D477/20GK1829716SQ200480021745
公開日2006年9月6日 申請日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者裴賢燮, 黃太燮, 安燦瑢, 吳昶勳, 金武圣 申請人:(株)中外制藥