專利名稱：對抗黃病毒的雙環(huán)咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)的領(lǐng)域，特別是涉及用于治療至少部分由病毒的黃病毒(flaviviridae)科中的一病毒介導(dǎo)的哺乳動物病毒感染的化合物、組合物和方法。
參考文獻本申請案中用上標(biāo)號碼引用以下公開案1.Giangaspero等人，Arch.Virol.Suppl，753-62(1993)；2.Giangaspero等人，Int.J.STD.AIDS，4(5)300-302(1993)；3.Yolken等人，Lancet，1(8637)517-20(1989)；4.Wilks等人，Lancet，1(8629)107(1989)；5.Giangaspero等人，Lancet，2110(1988)；6.Potts等人，Lancet，1(8539)972-973(1987)；7.Cornberg等人，“Hepatitis Ctherapeutic perspectives.”Forum(Genova)，11(2)154-62(2001)；8.Dymock等人，Antivir.Chem.Chemother.11(2)79-96(2000)；9.Devos等人，國際專利申請公開案第WO 02/18404 A2號，公開于2002年3月7日；10.Sommadossi等人，國際專利申請公開案第WO 01/90121號，公開于2001年5月23日；11.Carroll，S.S.等人，國際專利申請公開案第WO 02057287號，公開于2002年7月25日；12.Carroll，S.S.等人，國際專利申請公開案第WO 02057425號，公開于2002年7月25日；13.Herr，J.R.，Bioorg.Med.Chem.，103379-3393(2002)；14.Andersen，K.E.等人，Eur.J.Med.Chem，31417-425(1996)；15.Thornber，C.W.Chem.Soc.Rev.8563-580(1979)；
16.Lipinski，C.A.Annual Reports in Med.Chem.21283-297(1986)；17.Wissner，A.等人，J.Med.Chem.23715-717(1980)；18.Patani，，G.A.等人，Chem.Rev.963147-3176(1996)。
上述所有公開案申請案以引用的方式全部并入本文中，引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案的整體揭示內(nèi)容以引用的方式并入一般。
背景技術(shù)：
病毒的黃病毒科由三個屬組成瘟病毒屬(pestivirus)、黃病毒屬(flavivirus)和肝病毒屬(hepacivirus)(肝炎C病毒)。在這些屬中，黃病毒屬和肝病毒屬代表人類的重要病原體并且在全世界流行。38種黃病毒與人類疾病有關(guān)，包括登革熱病毒、黃熱病毒和口本腦炎病毒。黃病毒會引起一系列急性發(fā)熱疾病和腦炎與出血性疾病。當(dāng)前，肝病毒感染世界人口的大約2到3％并引起導(dǎo)致慢性肝病、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭的持續(xù)感染。人類瘟病毒尚未像動物瘟病毒一樣廣泛特征化。然而，血清學(xué)檢查顯示相當(dāng)多的曝光于人類中的瘟病毒。若干疾病中已牽涉到人類瘟病毒感染，包括(但可能不限于)先天性腦損傷、嬰幼兒胃腸炎和人類免疫缺陷性病毒(HIV)陽性患者的慢性腹瀉。1-6當(dāng)前尚無預(yù)防或治療瘟病毒或黃病毒感染的抗病毒藥物。對于肝病毒(即肝炎C病毒(HCV))感染，干擾素α(IFN)是當(dāng)前在美國僅有的經(jīng)批準(zhǔn)藥物。HCV是輸血后肝炎和散發(fā)性非A、非B型肝炎的主要病原體。HCV感染隱匿于很大部分慢性感染(和有傳染性)的攜帶者中，其可能無臨床癥狀許多年。
目前，慢性HCV的僅有的可接受治療是干擾素(IFN-α)并且這需要至少6個月的治療和/或病毒唑(ribavirin)，病毒唑可抑制被感染細(xì)胞中的病毒復(fù)制并且也可改善一些人的肝功能。
IFN-α屬于天然存在的小蛋白科并具有特征生物學(xué)效應(yīng)，如抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性，其由大多數(shù)動物有核細(xì)胞響應(yīng)若干疾病，特別是響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生和分泌。IFN-α是生長和分化的重要調(diào)節(jié)劑，其會影響細(xì)胞通訊和免疫控制。然而，用干擾素治療HCV的長期功效是有限的，響應(yīng)率為約25％。另外，用干擾素治療HCV常伴有不利的副作用，如疲勞、發(fā)熱、寒冷、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神病效應(yīng)及相關(guān)病癥、自體免疫現(xiàn)象及相關(guān)病癥和甲狀腺功能障礙。
病毒唑(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是肌苷5′-單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，其增強IFN-α在HCV治療中的功效。盡管引入病毒唑，但超過50％的患者用當(dāng)前干擾素α(IFN)和病毒唑的標(biāo)準(zhǔn)療法仍未消除病毒。至此，慢性肝炎C的標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)改變?yōu)镻EG-IFN外加病毒唑的組合。然而，許多患者仍然具有顯著的副作用，主要涉及病毒唑。病毒唑在當(dāng)前推薦劑量下治療的10-20％患者中會引起顯著溶血作用，并且此藥會導(dǎo)致畸形并具有胚胎毒性。
采取其它方法來抗病毒。這些方法包括例如施加用于抑制HCV復(fù)制的反義寡核苷酸或核糖酶。此外，可直接抑制HCV蛋白和妨礙病毒復(fù)制的低分子量化合物被認(rèn)為是控制HCV感染的有吸引力的策略。NS3/4A絲氨酸蛋白酶、核糖核酸(RNA)解螺旋酶、RNA依賴性RNA聚合酶被認(rèn)為是新藥的潛在目標(biāo)。7，8Devos等人9描述嘌呤核苷和嘧啶核苷衍生物和其用作HCV RNA復(fù)制的抑制劑。Sommadossi等人10描述1′，2′或3′-改性核苷和其用于治療被HCV感染的宿主。Carroll等人11，12描述作為RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑的核苷?？紤]到HCV和病毒的黃病毒科的其它成員在全世界的流行程度，強烈需要用于治療黃病毒科病毒的新穎有效藥物。本發(fā)明提供用于治療所述感染的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療至少部分由黃病毒科病毒的一個成員(如HCV)介導(dǎo)的哺乳動物病毒感染的新穎化合物。本發(fā)明的化合物特定地由式I表示 其中W是CH或N；R選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基和-NR12R13，其中R12和R13各獨立選自由下列各基團組成的群組(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R12和R13連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；Z選自由下列各基團組成的群組(a)-C(＝O)OR7，其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；(b)-C(＝O)NR8R9，其中R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；(c)四唑基或-C(O)NHS(O)2R4，其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；(d)-C(X)-N(R3)CR2R2’C(＝O)R1，其中X選自由＝O、＝S和＝NR11組成的群組，其中R11是氫或烷基，R1選自由-OR7和-NR8R9組成的群組；其中R7、R8和R9如上所定義；R2和R2’各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者，所定義的R2和R2’連同與其側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，又或者，R2或R2’之一是氫、烷基或經(jīng)取代烷基，且另一個連同與其側(cè)接的碳原子與R7及與其側(cè)接的氧原子或R8及與其側(cè)接的氮原子連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R3選自由氫和烷基組成的群組或當(dāng)R2和R2’不一起形成環(huán)以及當(dāng)R2/R2’和R7或R8不連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則R3連同其所側(cè)接的氮原子可與R2和R2’之一一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；?、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；n是等于0、1或2的整數(shù)；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
在一個較佳實施例中，n是0(即Z是氫)。
在另一個較佳實施例中，n是1或2；n更佳是1。
當(dāng)n不是0時，較佳的Z基團屬于若干實施例。例如，在一個較佳實施例中，Z是1H-四唑-5-基或-COOR7，其中R7如上所定義。在此實施例的一個特別較佳方面，Z選自由1H-四唑-5-基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR″組成的群組，其中R″是(C1-C6)烷基并特別為(C1-C2)烷基。進一步對于此實施例，Z最佳是-C(＝O)OH。
在另一個較佳實施例中，Z是-C(＝O)NR8R9，其中R8和R9如上所定義。在此實施例的一個特別較佳方面，R8是氫并且R9如上所定義。在此方面更佳的是，R9選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；較佳的R9經(jīng)取代烷基包含1到2個選自由磺酸、羧基和羧基酯組成群組的取代基。
特別較佳的R9經(jīng)取代烷基包括例如-CH2CH2SO3H和-CH2CH2COOH。
較佳的R9芳基和經(jīng)取代芳基包括例如7-羥基萘-1-基、6-羥基萘-1-基、5-羥基萘-1-基、4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基、6-羧基萘-2-基、(4-HOOCCH2-)苯基、(3，4-二羧基)苯基、3-羧基苯基、3-羧基-4-羥苯基、2-羧基-萘-6-基、(4-羧甲基)苯基、(3，4-二羧基)苯基、4-羥基-3-羧基苯基和3-羧基苯基。
較佳的R9雜芳基和經(jīng)取代雜芳基包括例如1-苯基-4-羧基-1H-吡唑-5-基、5-羧基吡啶-2-基、2-羧基吡嗪-3-基和3-羧基噻吩-2-基。
在另一個較佳實施例中，R9是雜環(huán)基，更佳是N-嗎啉基。
在此實施例的另一個特別較佳方面，R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。較佳的雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)包括含有1到3個雜原子并特別為1到2個氮原子的4到8元環(huán)，包括例如哌啶、經(jīng)取代哌啶、哌嗪、經(jīng)取代哌嗪、嗎啉基環(huán)、經(jīng)取代嗎啉基環(huán)、硫代嗎啉基環(huán)和經(jīng)取代硫代嗎啉基環(huán)，其中硫代嗎啉基環(huán)或經(jīng)取代硫代嗎啉基環(huán)的硫原子視情況被氧化來提供亞砜和砜。特別較佳的雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基包括例如4-羥基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氫-3-羧基-異喹啉-2-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基和硫代嗎啉-4-基。
在又一個較佳實施例中，Z是-C(X)-N(R3)-CR2R2’-C(＝O)R1。
在此實施例的一個方面，Z是-C(O)NHCHR2C(＝O)R1。在此方面，較佳的R2基團包括氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。特別較佳的R2基團包括氫、烷基、經(jīng)取代烷基和環(huán)烷基，包括例如氫、甲基、1-甲基丙-1-基、仲丁基、羥甲基、1-羥乙-1-基、4-氨基-正丁基、2-羧基乙-1-基、羧甲基、苯甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、(4-苯基)苯甲基、(4-苯基羰基)苯甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、2-甲基硫代乙-1-基、異丙基、氨甲?；谆?、2-氨甲酰基乙-1-基、(4-羥基)苯甲基和3-胍基-正丙基。
在此方面，較佳的R1基團包括例如羥基、氨基和氨基(N-嗎啉基)。
在以上實施例的另一個方面，Z是-C(O)N(R3)CHR2C(＝O)R1，其中R2和R3連同分別與其結(jié)合的碳原子和氮原子連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基。在此方面，較佳的雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基包括例如吡咯烷基、2-羧基吡咯烷基、2-羧基-4-羥基吡咯烷基和3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基。
在又一個較佳實施例中，Z是-C(O)NHS(O)2R4。在此較佳方面，R4較佳是烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基。R4更佳為例如甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基或4-甲基苯基。
在另一個較佳實施例中，Z是羧酸電子等排體，如以下列舉的文獻13到18中所引用的那些羧酸電子等排體Herr，J.R.，Bioorg.Med.Chem.，103379-3393(2002)13；Andersen，K.E.等人，Eur.J.Med.Chem，31417-425(1996)14；Thornber，C.W.Chem.Soc.Rev.8563-580(1979)15；Lipinski，C.A.Annual Reports in Med.Chem.21283-297(1986)16；Wissner，A.等人，J.Med.Chem.23715-717(1980)17；和Patani，，G.A.等人，Chem.Rev.963147-3176(1996)18。
在另一個較佳實施例中，R選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。
特別較佳的R基團包括氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基和經(jīng)取代環(huán)烷基，所述基團的實例為例如氫、乙基、異丙基、仲丁基、3-甲基-正丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基和2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基。R最佳是環(huán)己基。
在一個實施例中，W是N。然而，W較佳是CH。
在一個較佳實施例中，HET基團是含氮稠合雙環(huán)雜環(huán)或雜芳環(huán)。HET基團更佳在1個或兩個環(huán)基中含有總計1到4個氮環(huán)原子并且此外視情況在1個或兩個環(huán)基中含有1到2個選自由-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-組成群組的雜環(huán)原子。在任一稠合環(huán)中較佳具有不超過3個氮環(huán)原子，在任一稠合環(huán)中更佳具有不超過2個氮環(huán)原子。
在此實施例的一個特別較佳方面，HET基團選自由下列各基團組成的群組喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、[1，8]萘啶基、[1，5]萘啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，4-二氧代-1，4-二氫酞嗪基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫喹唑啉基、1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪基和1，4-二氫異喹啉基，所述基團的實例為例如喹啉-6-基、異喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹喔啉-6-基、喹唑啉-7-基、蝶啶-6-基、噌啉-3-基、[1，8]萘啶-3-基、[1，5]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1，4-二氧代-1，4-二氫酞嗪-6-基、4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-基、4-氧代-1，4-二氫喹唑啉-6-基、1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基和1，4-二氫異喹啉-6-基。
在另一個較佳實施例中，HET基團的雜環(huán)或雜芳環(huán)是含氧雜環(huán)或雜芳環(huán)。HET基團較佳含有1到2個氧環(huán)原子并視情況含有1到2個選自由-S-、-S(O)-和-S(O)2-組成的群組的雜環(huán)原子。
在此實施例的一個特別較佳方面，HET基團選自由下列各基團組成的群組2-氧代-2H-色烯基、4-氧代-2H-色烯基和4-氧代-4H-色烯-6-基，所述基團的實例為例如2-氧代-2H-色烯-7-基、4-氧代-2H-色烯-6-基、4-氧代-2H-色烯-7-基和4-氧代-4H-色烯-6-基。
在另一個特別較佳的實施例中，HET基團是萘基。
Y較佳選自由下列各基團組成的群組(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、氨基、經(jīng)取代氨基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-C(O)NR14R15、-OR14和-SR14。
一組較佳的Y基團為例如被氨基取代的氨基(肼)和單取代及二取代氨基。單取代氨基包括烷基氨基、經(jīng)取代烷基氨基、芳基氨基、經(jīng)取代芳基氨基。二取代氨基包括獨立選自由烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基的取代基。較佳氨基Y基團的實例包括例如氨基、苯氨基、[2-(叔丁氧羰基氨基乙基)氨基、N-(4-氯苯基)氨基、N，N-二甲氨基、4-羥基丁氨基、3-咪唑-1-基-丙氨基和肼基。
另一組較佳的Y基團包括(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、環(huán)烷基和經(jīng)取代環(huán)烷基。經(jīng)取代(C1-C10)烷基Y基團的較佳取代基包括例如羥基、氨基、經(jīng)取代氨基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。經(jīng)取代環(huán)烷基的較佳取代基包括例如羧甲基和甲基。較佳烷基、經(jīng)取代烷基和經(jīng)取代環(huán)烷基Y基團的實例包括例如甲基、3-羥丙基、(N，N-二-正丙基)氨甲基、二苯甲基和2-(吡唑-1-基)乙-1-基和3-羧甲基-2，2-二甲基環(huán)丁基。
另一組較佳的Y基團包括羧基、羧基酯類、鹵基(特別是氟基)、氰基和硝基。
另一組較佳的Y基團包括-C(O)NR14R15，其中R14和R15各獨立選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基組成的群組或其中R14和R15連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。經(jīng)取代烷基和經(jīng)取代芳基上的較佳取代基包括例如鹵基、羥基、氨甲?；捌漕愃苹鶊F。這些較佳的Y基團的實例為例如1-氨甲?；一?氨甲?；?-氨甲?；?2-(1H-咪唑-2-基)乙基氨甲?；?、1-氨甲?；?2-羥乙基氨甲?；?-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?、4-氯苯基氨甲?；瓦量┩?1-基羰基。
另一組較佳的Y基團包括芳基，例如苯基、萘-1-基和5，6，7，8-四氫萘-2-基。
另一組較佳的Y基團包括經(jīng)取代芳基。在一個實施例中，經(jīng)取代芳基被非芳基取代。在另一個實施例中，經(jīng)取代芳基被芳基或經(jīng)取代芳基取代來形成例如聯(lián)苯基。
經(jīng)取代芳基Y基團的較佳取代基包括例如酰氨基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、羥基、硝基和-C(O)NR14R15，其中R14和R15各獨立選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基組成的群組或其中R14和R15連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
未被芳基或經(jīng)取代芳基取代的經(jīng)取代芳基Y基團為例如4-乙酰氨基苯基、4-氨基苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、4-苯甲氧基-2-羥基-3-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、5-溴-2-羥基苯基、3-氨甲酰基-4-羥基苯基、3-羧基甲氧基苯基、2-環(huán)己基-5-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-氟苯基、2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、3-羥基苯基、2-羥基-4，6-二甲氧基苯基、2-羥基萘-1-基、2-羥基-6-甲氧基苯基、2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、4-甲基苯基、4-嗎啉基苯基、6-甲基萘-2-基、2-硝基苯基、3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、4-苯氧基苯基、(4-哌嗪-1-基)苯基、3-[吡咯烷-1-基羰基]苯基、3-[3-(吡咯烷-1-基丙氧基)]苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基和2-(吡啶-4-基)苯基。
被芳基或經(jīng)取代芳基取代的經(jīng)取代芳基Y基團的實例為例如聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆奔柞；?-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基，4′-氯-4-(二甲氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-二甲氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯基、4-甲氧基聯(lián)苯基、4-甲氧基-4′-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。
另一組較佳的Y基團包括雜芳基，其實例為例如苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-4-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基和噻吩-2-基。
另一組較佳的Y基團包括經(jīng)取代雜芳基。經(jīng)取代雜芳基Y基團上的較佳取代基包括氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、羥基、硝基和氰基。所述基團的實例包括例如2-氨基-4-甲基噻唑-5-基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-苯甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基、7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基、6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、1-(2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基、3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基、7-羥基苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-3-基、3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
另一組較佳的Y基團包括烷氧基、硫代烷基、經(jīng)取代烷氧基、經(jīng)取代硫代烷基、芳氧基和經(jīng)取代芳氧基。所述基團的實例包括例如2-氯-4-(4-氯苯基)苯氧基、乙氧基、7-羥基萘-2-氧基、苯氧基和苯基硫基。
本發(fā)明的一類特別較佳的化合物由下式II闡明 其中W是CH或N；Z′選自由羧基、羧基酯和四唑基組成的群組，R17選自由下列各基團組成的群組環(huán)烷基、被1到3個烷基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和被1到3個烷基取代的雜環(huán)基；X和X′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵基、羥基和硝基；
Ar1和Ar2獨立選自由下列各基團組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；t是等于0、1或2的整數(shù)；t′是等于0或1的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
W較佳是CH。
R17較佳是環(huán)烷基并且更佳是環(huán)己基。
在一個較佳實施例中，-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組-芳基-芳基、-芳基-經(jīng)取代芳基、-經(jīng)取代芳基-芳基和-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代芳基。所述較佳實施例的實例包括例如聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆?氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆奔柞；?-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基，4′-氯-4-(二甲氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-二甲氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯基、4-甲氧基聯(lián)苯基、4-甲氧基-4′-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲酰基聯(lián)苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。
在另一個較佳實施例中，-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組-芳基-雜芳基、-芳基-經(jīng)取代雜芳基、-經(jīng)取代芳基-雜芳基、-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-經(jīng)取代芳基、經(jīng)取代雜芳基-芳基和經(jīng)取代雜芳基-經(jīng)取代芳基。所述較佳實施例的實例包括例如2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、3-(3，4-二氯-苯基)異噁唑-5-基、3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-2-苯基噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
在另一個較佳實施例中，-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組-芳基-環(huán)烷基、-芳基-經(jīng)取代環(huán)烷基、-經(jīng)取代芳基-環(huán)烷基、-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代環(huán)烷基、-芳基-雜環(huán)基、-芳基-經(jīng)取代雜環(huán)基、-經(jīng)取代芳基-雜環(huán)基和-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代雜環(huán)基。所述較佳實施例的實例包括(4-哌嗪-1-基)苯基、2-環(huán)己基-5-甲氧基苯基和4-嗎啉基苯基。
在本發(fā)明的另一個實施例中，化合物由式III表示 其中q是等于1、2或3的整數(shù)；R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；ⅤＱ趸?、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
較佳的R7、HET和Y基團如上所定義。
在本發(fā)明的另一個實施例中，化合物由式IV表示 其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一個實施例中，化合物由式V表示
其中R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；ⅤＱ趸?、胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式VI表示
其中R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式VII表示 其中HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式VIII表示 其中HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式IX表示
其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；?、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式X表示
其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式XI表示 其中X選自由＝O、＝S和＝NR11組成的群組，其中R11是氫或烷基，R1選自由-OR7和-NR8R9組成的群組，其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；
R2和R2’各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者，所定義的R2和R2’連同與其側(cè)接的碳原子形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，又或者，R2或R2’之一是氫、烷基或經(jīng)取代烷基，且另一個連同與其側(cè)接的碳原子與R7及與其側(cè)接的氧原子或R8及與其側(cè)接的氮原子連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R3選自由氫和烷基組成的群組或當(dāng)R2和R2’不一起形成環(huán)以及當(dāng)R2/R2’和R7或R8不連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則R3連同與其側(cè)接的氮原子可與R2和R2’之一一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；如上所定義并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
在又一個實施例中，化合物由式XII表示 其中X選自由＝O、＝S和＝NR11組成的群組，其中R11是氫或烷基，R1選自由-OR7和-NR8R9組成的群組，其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；R2和R2’各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者，所定義的R2和R2’連同與其側(cè)接的碳原子形成環(huán)基，R3選自由氫和烷基組成的群組或當(dāng)R2和R2’不一起形成環(huán)時，則R3可與R2和R2’之一一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
本發(fā)明范疇內(nèi)的化合物包括下表I-VIII中所列出的那些式I的化合物表I



















表II







表III


表IV


表V

表VI

表VII





表VIII

本發(fā)明的又一個實施例意在包括以下化合物N-[1-環(huán)己基-2-(4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉；1-環(huán)己基-2-(4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；和其醫(yī)藥上可接受的互變異構(gòu)體和鹽。
本發(fā)明也涉及醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和治療有效量的一種本文所述的化合物或一種或一種以上所述化合物的混合物。
本發(fā)明又進一步涉及用于治療哺乳動物病毒感染的方法，所述感染至少部分由病毒的黃病毒科中的一病毒(如HCV)介導(dǎo)，所述方法包含將醫(yī)藥組合物給予已診斷為被所述病毒感染或具有發(fā)展所述病毒感染風(fēng)險的哺乳動物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和治療有效量的一種本文所述的化合物或一種或一種以上所述化合物的混合物。
本發(fā)明的又一個實施例提供治療或預(yù)防哺乳動物病毒感染的方法，其中本發(fā)明的化合物與給予治療有效量的一種或一種以上抗HCV活性藥劑組合給予。抗HCV活性藥劑包括病毒唑、左旋韋林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與病毒唑或左旋韋林組合的干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(pegylated interferon-alpha)。額外抗HCV活性藥劑較佳是單獨或與病毒唑或左旋韋林組合的干擾素α或聚乙二醇化干擾素α。


無
具體實施例方式
本發(fā)明涉及用于治療黃病毒科病毒感染的化合物、組合物和方法。然而，在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)首先定義以下術(shù)語。
定義在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)了解除非另外指出，本發(fā)明并不限于任何特定組合物或醫(yī)藥載劑，因而可以變化。也應(yīng)了解，本文所使用的術(shù)語僅用于描述特定實施例且并不意在限制本發(fā)明的范疇。
必須注意，除非上下文另有明確指示，本文中和權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式“一”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代物。因而，例如在組合物中提到“醫(yī)藥上可接受的稀釋劑”包括兩種或兩種以上可接受的稀釋劑等等。
在此說明書中和以下的權(quán)利要求書中，將提到許多術(shù)語，其應(yīng)定義為具有以下含義本文中所使用的“烷基”指具有1到10個碳原子的單價烷基，較佳為具有1到5個碳原子且更佳為具有1到3個碳原子。此術(shù)語的實例為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基及類似基團。
“經(jīng)取代烷基”指具有1到3個取代基且較佳1到2個取代基的烷基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
本文中所使用的“亞烷基”指具有1到10個碳原子的直鏈和支鏈二價烷基，較佳為具有1到5個碳原子且更佳為具有1到3個碳原子。此術(shù)語的實例為例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及類似基團。
“經(jīng)取代亞烷基”指具有1到3個取代基且較佳1到2個取代基的亞烷基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“烷氧基”指“烷基-O-”基，其實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基及類似基團。
“經(jīng)取代烷氧基”指“經(jīng)取代烷基-O-”基。
“?；敝敢韵禄鶊FH-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)-、雜環(huán)基-C(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)-。
“酰氨基”指-C(O)NR20R21基，其中R20和R21獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基并且其中R20和R21連同氮原子連接起來形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。
“酰氧基”指以下基團烷基-C(O)O-、經(jīng)取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-和經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)O-。
“烯基”指具有2到10個碳原子，較佳具有2到6個碳原子，且更佳具有2到4個碳原子及具有至少1個，較佳1到2個烯基不飽和位置的烯基。
“經(jīng)取代烯基”指具有1到3個取代基且較佳1到2個取代基的烯基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０被ⅤＱ趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“炔基”指具有2到10個碳原子，較佳具有2到6個碳原子，且更佳具有2到3個碳原子及具有至少1個，較佳1到2個炔基不飽和位置的炔基。
“經(jīng)取代炔基”指具有1到3個取代基且較佳1到2個取代基的炔基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“氨基”指-NH2基。
“經(jīng)取代氨基”指-NR22R23基，其中R22和R23獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基并且其中R22和R23連同與其結(jié)合的氮原子可連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，限制條件為R22和R23都不是氫。當(dāng)R22是氫且R23是烷基時，所述經(jīng)取代氨基在本文中有時指烷基氨基。當(dāng)R22和R23是烷基時，所述經(jīng)取代氨基在本文中有時指二烷基氨基。
“氨酰基”指-NR24C(O)烷基、-NR24C(O)經(jīng)取代烷基、-NR24C(O)-環(huán)烷基、-NR24C(O)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR24C(O)烯基、-NR24C(O)經(jīng)取代烯基、-NR24C(O)炔基、-NR24C(O)經(jīng)取代炔基、-NR24C(O)芳基、-NR24C(O)經(jīng)取代芳基、-NR24C(O)雜芳基、-NR24C(O)經(jīng)取代雜芳基、-NR24C(O)雜環(huán)基和-NR24C(O)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R24是氫或烷基。
術(shù)語“氨基羰氨基”指-NR25C(O)NR26R27基，其中R25是氫或烷基并且R26和R27獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基并且其中R26和R27連同與其結(jié)合的氮原子可連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基。
術(shù)語“氨基羰氧基”指-NR28C(O)OR29基，其中R28是氫或烷基并且R29選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“芳基”或“芳”指6到14個碳原子的單價芳族碳環(huán)基，其具有單環(huán)(例如苯基)或多元稠環(huán)(例如萘基或蒽基)，所述稠環(huán)可為芳香環(huán)或可不為芳香環(huán)(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其類似基團)，限制條件為連接點為芳環(huán)原子。芳基較佳包括苯基和萘基。
“經(jīng)取代芳基”指被1到3個，較佳1到2個取代基取代的芳基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組羥基、?；?、酰氨基、酰氧基、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、羧基、羧基酯類、氰基、硫醇基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)氧基和經(jīng)取代雜環(huán)氧基。
“芳氧基”指芳基-O-基，其實例包括苯氧基、萘氧基及其類似基團。
“經(jīng)取代芳氧基”指經(jīng)取代芳基-O-基。
“羧基”指-COOH或其鹽。
“羧基酯類”指以下基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)基和-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基。較佳的羧基酯類是-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-經(jīng)取代芳基。
“環(huán)烷基”指具有單或多元環(huán)的3到10個碳原子的環(huán)烷基，其視情況包含1到3個外羰基或硫代羰基。合適環(huán)烷基的實例包括金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、3-氧代環(huán)己基及其類似基團。在多元稠環(huán)中，一個或一個以上的環(huán)可為除環(huán)烷基環(huán)之外的環(huán)(例如芳基、雜芳基或雜環(huán)基)，限制條件為連接點為環(huán)烷基的碳環(huán)原子。在一個實施例中，所述環(huán)烷基不包含1到3個外羰基或硫代羰基。在另一個實施例中，所述環(huán)烷基不包含1到3個外羰基或硫代羰基。應(yīng)了解，術(shù)語“外”指羰基或硫代羰基連接至環(huán)烷基的碳環(huán)原子。
在一個較佳的實施例中，“環(huán)烷基”包括具有單或多元環(huán)的3到10個碳原子的環(huán)烷基，其實例包括金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基及其類似基團。
“環(huán)烯基”指具有單或多元環(huán)的4到10個碳原子并另外具有至少1個且較佳1到2個烯系(＞C＝C＜)不飽和內(nèi)部位置的環(huán)烯基，并視情況包含1到3個外羰基或硫代羰基。合適環(huán)烯基的實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、3-氧代環(huán)己-1，2-烯基及其類似基團。在一個實施例中，所述環(huán)烯基不包含1到3個外羰基或硫代羰基。在一個較佳實施例中，所述環(huán)烯基不包含1到3個外羰基或硫代羰基。應(yīng)了解，術(shù)語“外”指羰基或硫代羰基連接至環(huán)烯基的碳環(huán)原子。
“經(jīng)取代環(huán)烷基”和“經(jīng)取代環(huán)烯基”指具有1到5個取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；⒎蓟?、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯類、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。較佳的經(jīng)取代環(huán)烷基和經(jīng)取代環(huán)烯基包括具有1到5個取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯類、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
“環(huán)烷氧基”指-O-環(huán)烷基。
“經(jīng)取代環(huán)烷氧基”指-O-經(jīng)取代環(huán)烷基。
術(shù)語“胍基”指-NHC(＝NH)NH2基且術(shù)語“經(jīng)取代胍基”指-NR30C(＝NR30)N(R30)2，其中各R30獨立為氫或烷基。
“鹵基”或“鹵素”指氟基、氯基、溴基和碘基且較佳是氟基或氯基。
“鹵烷基”指被至少一個鹵素取代的烷基，因而，術(shù)語鹵烷基包含單鹵烷基、多鹵烷基或全鹵烷基。
“雜芳基”指具有1到15個碳原子，較佳1到10個碳原子和環(huán)內(nèi)1到4個選自氧、氮、硫、-S(O)-和-S(O)2-組成群組的雜原子的芳香基。所述雜芳基較佳為具有1到15個碳原子，較佳1到10個碳原子和環(huán)內(nèi)1到4個選自氧、氮和硫組成群組的雜原子的芳香基。所述雜芳基可具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多元稠合環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。
“經(jīng)取代雜芳基”指被1到3個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自與經(jīng)取代芳基中所定義的取代基相同的基團。
“雜芳氧基”指-O-雜芳基且“經(jīng)取代雜芳氧基”指-O-經(jīng)取代雜芳基。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指具有單環(huán)或多元稠合環(huán)的飽和或不飽和基團，其具有1到10個碳原子和環(huán)內(nèi)1到4個選自氮、硫、-S(O)-、-S(O)2-或氧組成群組的雜原子，所述環(huán)可視情況包含1到3個外羰基或硫代羰基。所述雜環(huán)基較佳為具有單環(huán)或多元稠合環(huán)的飽和或不飽和基團，其具有1到10個碳原子和環(huán)內(nèi)1到4個選自氮、硫或氧組成群組的雜原子。
在多元稠環(huán)中，一個或一個以上的環(huán)可為除雜環(huán)基環(huán)之外的環(huán)(例如芳基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)烷基環(huán))，限制條件為連接點為雜環(huán)原子。在一個實施例中，所述雜環(huán)基不包含1到3個外羰基或硫代羰基。在一個較佳實施例中，所述雜環(huán)基不包含1到3個外羰基或硫代羰基。應(yīng)了解，術(shù)語“外”指羰基或硫代羰基連接至雜環(huán)基的碳環(huán)原子。
“經(jīng)取代雜環(huán)”指被1到3個取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基與經(jīng)取代環(huán)烷基中所定義的取代基相同。較佳的經(jīng)取代雜環(huán)基包括具有1到5個取代基的雜環(huán)基，所述取代基選自由下列各基團組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯類、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
雜環(huán)和雜芳基的實例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫-異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)(也被稱為噻嗎啉基(thiamorpholinyl))、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基及其類似基團。
“雜環(huán)氧基”指-O-雜環(huán)基且“經(jīng)取代雜環(huán)氧基”指-O-經(jīng)取代雜環(huán)基。
術(shù)語“氧基羰氨基”指-O(CO)NR31R32基，其中R31和R32獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基并且其中R31和R32連同與其結(jié)合的氮原子可連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基。
術(shù)語“氧基羰氧基”指-OC(O)OR33基，其中R33選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
術(shù)語“硫醇基”指-SH基。
術(shù)語“硫代烷基”指-S-烷基且術(shù)語“經(jīng)取代硫代烷基”指-S-經(jīng)取代烷基。
術(shù)語“氨基酸”指式HR34NCH(R2)COOH的β-氨基酸或指α-氨基酸，其中R2如上所定義并且R34是氫、烷基、經(jīng)取代烷基或芳基。α-氨基酸較佳為20種天然存在的L氨基酸之一。
“醫(yī)藥上可接受的鹽”指化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽，所述鹽是源自多種此項技術(shù)中為我們所熟知的有機和無機抗衡離子，且其包括(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；并且當(dāng)所述分子含有堿性官能團時，其為有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽和其類似鹽。
應(yīng)了解在以上定義的所有取代基中，通過將具有其他取代基的取代基定義為取代基自身而得到的聚合物(例如具有一個經(jīng)取代芳基作為取代基的經(jīng)取代芳基，其自身被一個經(jīng)取代芳基取代，等)并不包括于本文中。在所述情況下，所述取代基的最大數(shù)目為3。也就是說，每一個上述定義被一個限制所約束，例如經(jīng)取代芳基限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。
同樣應(yīng)了解上述定義并非用以包括不允許的取代模式(例如用5個氟基所取代的甲基或相對于烯系或炔系不飽和鍵為α位的羥基)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
一般合成方法本發(fā)明的方法可使用以下一般方法和程序從可輕易獲得的起始物質(zhì)來制備。應(yīng)了解當(dāng)給出典型或較佳的加工條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它加工條件。最優(yōu)反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)最優(yōu)化程序來確定。
另外，對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是習(xí)知保護基對于預(yù)防某些官能團經(jīng)歷不當(dāng)反應(yīng)是必需的。用于多種官能團的合適保護基以及用于保護和去保護特定官能團的合適條件在此項技術(shù)中已為我們所熟知。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999中及其所引用的文獻中描述了眾多保護基。
若本發(fā)明的化合物含有一個或一個以上的手性中心，則可將所述化合物制備或分離為純立體異構(gòu)體形式，即呈單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或呈立體異構(gòu)體富集的混合物形式。除非另有指示，否則所有所述的立體異構(gòu)體(和富集的混合物)包括于本發(fā)明的范疇中。純立體異構(gòu)體(或富集的混合物)可使用例如此項技術(shù)中所熟知的光學(xué)活性起始物質(zhì)或立體選擇性試劑來制備?；蛘?，所述化合物的消旋混合物可使用例如手性柱色譜法、手性拆解試劑及其類似方法來分離。
以下合成實驗程序說明用于制備本文所描述的化合物的一般方式。
方案I.4-氨基-3-甲?；?苯甲酸甲酯7的一般合成。
方案I說明4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)的習(xí)知制備，所述化合物為制備喹啉或經(jīng)取代喹啉基團(即Het-Y)的起始物質(zhì)。特定地，在方案I中，將市售3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(化合物1)與至少一化學(xué)計算當(dāng)量的市售二甲氧基甲基-二甲基-胺(也稱為N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，化合物2)接觸，在一定條件下形成3-(2-二甲氨基-乙烯基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物3)。所述反應(yīng)較佳在惰性稀釋劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在約100到160℃的高溫下進行一段時間來達到反應(yīng)的大體完成，此反應(yīng)通常在12到48小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物(化合物3)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
隨后通過在合適條件下將3-(2-二甲氨基-乙烯基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(3)與至少一化學(xué)計量的氧化劑接觸而轉(zhuǎn)化為甲醛來形成3-甲酰基-4-硝基-苯甲酸甲酯(4)。反應(yīng)在水存在下于合適溶劑(如THF)中進行。反應(yīng)較佳在室溫到50℃的溫度下進行。繼續(xù)反應(yīng)直至其大體完成，此反應(yīng)通常在約0.5到2小時內(nèi)發(fā)生。合適氧化劑在此項技術(shù)中為我們所熟知并包括例如高碘酸鈉(NaIO4)。盡管化合物4可以此方式制備，但所述化合物也可購得。
3-甲?；?4-硝基-苯甲酸甲酯(4)的甲?；捎煤线m的保護基例如以縮醛形式加以保護以形成3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(5)。其它保護基在此項技術(shù)中為我們所熟知并且也可使用。在縮醛反應(yīng)中，將化合物4與甲醇中的酸性溶液接觸，在合適條件下形成化合物5。此反應(yīng)較佳在80到100℃的高溫下進行。繼續(xù)反應(yīng)直至其大體完成，此反應(yīng)通常在約10到30分鐘內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物5)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
接著通過習(xí)知還原程序?qū)?-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物5)的硝基轉(zhuǎn)化為伯胺來提供4-氨基-3-二甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(化合物6)。習(xí)知還原程序包括(但不限于)利用Pd/C的氫化作用。此反應(yīng)較佳在合適容器(如帕爾(parr)裝置)中于室溫下進行一段足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在15分鐘到1.5小時內(nèi)發(fā)生?？赏ㄟ^習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收化合物6；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
通過習(xí)知去保護基反應(yīng)來獲得4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)。化合物6的縮醛較佳在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下水解?？s醛水解條件在此項技術(shù)中為我們所熟知并可通過用例如酸性水溶液來處理化合物6來達成。此反應(yīng)較佳在室溫下進行并繼續(xù)直至反應(yīng)大體完成，此反應(yīng)通常在約15到30分鐘內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收產(chǎn)物4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)。
或者化合物7可通過用硫酸鐵和氫氧化銨還原而直接由化合物4來制備。
方案II.3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯11的一般合成。
方案II說明3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)的一般合成，所述化合物在被2-Het-Y取代的1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的制備中用作起始物質(zhì)。應(yīng)了解，方案II中的環(huán)己基僅用于說明并且其它R基可使用本文所描述的實驗程序，僅通過用其它合適胺類代替環(huán)己胺來制備。
特定地，在方案II中，使用習(xí)知烷基化實驗程序?qū)⑹惺?-氯-3-硝基-苯甲酸(化合物8)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)乙酯。在一個較佳方法中，在酸存在下及高溫下，將化合物8與過量摩爾的合適醇(乙醇)接觸。將反應(yīng)維持在高溫下，較佳在醇溶劑/反應(yīng)物的回流溫度下直至反應(yīng)完成，此反應(yīng)通常在約10到24小時內(nèi)達成。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得的4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物9)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
接著使4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物9)胺化來提供4-環(huán)己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物10)。在此反應(yīng)中，在TEA存在下用環(huán)己胺來處理化合物9。所述反應(yīng)較佳在惰性稀釋劑(如乙腈)中，在高溫下、較佳在溶劑的回流溫度下進行一段時間來達到反應(yīng)的大體完成，此反應(yīng)通常在10到48小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物(化合物10)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
通過還原化合物10的硝基官能團來提供3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)。還原實驗程序在此項技術(shù)中為我們所熟知并包括例如用Pd/C氫化。此反應(yīng)較佳在室溫下于合適惰性溶劑(如乙酸乙酯)中進行并繼續(xù)直至獲得大量的產(chǎn)物，此反應(yīng)通常在約2到8小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)。
被四唑基取代的化合物同樣可使用4-氯-3-硝基-芐腈來獲得，如以下方案IIa中所示。
方案IIa.1-環(huán)己基-5-(四唑-2-基)-2-(3-苯基喹喔啉-6-基)苯并咪唑131的一般合成。
首先，如上所述用環(huán)己胺(化合物126)將市售2-氯-5-氰基-硝基苯(化合物125)胺化來提供化合物127。如前所述，環(huán)己胺是可用于此實驗程序的合適胺類的代表。2-環(huán)己胺基-5-氰基-硝基苯(化合物127)的氰基向相應(yīng)的四唑基衍生物(化合物128)的轉(zhuǎn)化通過習(xí)知條件來進行，例如在回流的甲苯存在下使化合物127與疊氮化三甲基錫接觸。接著添加酸水溶液并在室溫下進行若干小時的酸水解來提供化合物128，其可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法來回收；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
接著通過習(xí)知還原程序?qū)⒒衔?28的硝基轉(zhuǎn)化為伯胺來提供化合物129。習(xí)知還原程序包括(但不限于)利用Pd/C的氫化作用。此反應(yīng)較佳在合適容器(如帕爾裝置)中于室溫下進行足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在15分鐘到1.5小時內(nèi)發(fā)生?？赏ㄟ^習(xí)知技術(shù)例如萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收化合物129；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
隨后化合物129和2-苯基-6-羧基喹喔啉(化合物130)的習(xí)知偶合提供化合物131。
方案III.1-環(huán)己基-2-(2-″Y″-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸的一般合成。
將以上制備的化合物7與合適的酮(例如苯乙酮，其中Y為苯基或經(jīng)取代苯基)在例如KOH/EtOH的堿性醇溶劑系統(tǒng)中組合來提供芳香化產(chǎn)物2-Y-喹啉-6-甲酸(化合物13)。Y可為芳基，例如苯基、經(jīng)取代苯基，或烷基，例如甲基或其它合適官能團，例如本文中特別揭示的那些基團。較佳使反應(yīng)在高溫下進行，較佳在溶劑的回流溫度下進行足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在10小時到48小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得2-Y-喹啉-6-甲酸(化合物13)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
接著通過用合適的氯化劑處理13而將化合物13的甲酸部分轉(zhuǎn)化為?；取Ｂ然瘎┰诖隧椉夹g(shù)中為我們所熟知并且較佳的氯化劑包括亞硫酰氯、草酰氯、三氯化磷及其類似物。在習(xí)知反應(yīng)條件下進行反應(yīng)。較佳用亞硫酰氯處理化合物13并且反應(yīng)在無其它溶劑存在的情況下進行直至反應(yīng)大體完成。此反應(yīng)通常需要高溫(例如亞硫酰氯的回流溫度)，經(jīng)歷足以產(chǎn)生大體產(chǎn)物的時間，通常約1到2小時。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得酰基氯(化合物14)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
用如上所提供的化合物11使2-Y-喹啉-6-羰基氯(化合物14)經(jīng)歷氨解來產(chǎn)生中間體4-環(huán)己氨基-3-[(2-Y-喹啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物15)。所述氨解反應(yīng)較佳在惰性溶劑(如DMF)存在下進行并需要至少一化學(xué)計量的化合物11。此反應(yīng)較佳進行足以大體完成反應(yīng)的時間。化合物15可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法來分離并可用于隨后步驟而無需進一步純化。
接著用乙酸處理化合物15來達到環(huán)化并提供1-環(huán)己基-2-(2-Y-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(未顯示)。環(huán)化作用較佳在高溫下，通常在溶劑的回流溫度下執(zhí)行(通常在130到145℃之間發(fā)生)足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在2到5個小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得化合物；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。一個替代的環(huán)化實驗程序包含用1，2-二氯乙烷中的10％TFA在溶液的回流溫度下處理15，歷經(jīng)足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在3到10小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得化合物；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。所述乙酯隨后在堿性反應(yīng)條件下于合適的水性醇溶劑(如乙醇)中去保護。所述乙酯較佳用堿(如NaOH水溶液)在高溫下處理，如在溶劑的回流溫度下。使反應(yīng)繼續(xù)，歷經(jīng)足以達到反應(yīng)大體完成的時間(通常1到3個小時)來提供化合物16。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得化合物；或者另外可通過用HCl或其它合適溶劑(例如二噁烷和乙醚)中的酸鹽處理足以大體形成鹽的時間，然后使用習(xí)知回收技術(shù)而將經(jīng)純化的16轉(zhuǎn)化為酸鹽。
方案IV.5-″Q″-1-環(huán)己基-2-(2-″Y″-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸，化合物17的一般合成。
化合物16進一步用合適部分Q來衍生。較佳Q基包括當(dāng)Z如式I子部分(b)、(c-C(O)NHSO2R4)或(d)中所定義時，產(chǎn)生式I化合物中所列舉的Z基團的那些基團?；衔?6較佳與Q偶合，其中Q是含雜原子的基團，較佳是包括例如經(jīng)取代氨基酸(如L-5-羥色氨酸)的氨基或經(jīng)取代氨基。合適氨基在此項技術(shù)中為我們所熟知并包括多種市售伯胺類或仲胺類，且較佳為衍生自氨基酸L異構(gòu)體的氨基酸或經(jīng)取代氨基酸?；衔?6是通過習(xí)知方式來活化，如用HBTU和DIEA在室溫下處理足以促進活化的時間，通常為5到20分鐘。接著在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性稀釋劑中用Q(例如含氮基團)于室溫下處理經(jīng)活化的16，歷經(jīng)足以達到反應(yīng)大體完成的一段時間，此反應(yīng)通常在30分鐘到1小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物(化合物17)。也可通過用合適的酸鹽，例如TFA處理17，歷經(jīng)足以大體完成反應(yīng)的時間而將經(jīng)純化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸鹽。
方案V.2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基衍生物的一般合成方案。
方案V說明用于合成標(biāo)題化合物2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基衍生物的一般合成方案。特定地，通過與吡咯烷偶合而將市售3-乙酰基-4-羥基-苯甲酸的甲酸部分轉(zhuǎn)化為酰胺。若需要其它伯酰胺或仲酰胺部分，則其它堿性含氮化合物可用于此反應(yīng)。此反應(yīng)較佳在如DMF的惰性溶劑存在下進行并于室溫下執(zhí)行，歷經(jīng)足以大體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物1-[2-羥基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]乙酮(18)的時間，此反應(yīng)通常在30分鐘到2小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物；或者可不經(jīng)進一步純化而用于隨后反應(yīng)。
在醇溶劑中用如上所示而產(chǎn)生的化合物7處理化合物18。在惰性氣氛下用堿處理混合物來提供適于環(huán)化的條件并提供化合物19。環(huán)化作用較佳在高溫下進行足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在10到48小時內(nèi)發(fā)生。盡管也可使用其它堿和溶劑，但合適的堿/溶劑可為例如KOH/乙醇。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得化合物19；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于隨后合成步驟。
通過用酸性甲醇在習(xí)知反應(yīng)條件下處理19來將化合物19的甲酸以甲酯形式保護。此反應(yīng)較佳在高溫(50到80℃)下執(zhí)行一段時間以使得起始物質(zhì)大體上轉(zhuǎn)化為甲酯，其通常為12到24小時。一旦獲得相應(yīng)的甲酯20，其可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法來回收；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于隨后合成步驟。
隨后通過用例如三氟甲磺酸酐處理20而將20的酚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯或其它良好的離去基團。反應(yīng)較佳在惰性溶劑(如DCM)中，在堿(如DMAP或吡啶)存在下進行。反應(yīng)通常在室溫下進行足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在約10到48小時內(nèi)發(fā)生。可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收化合物21；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于隨后合成步驟。
將化合物21與合適硼酸，如對氯苯基硼酸22偶合來提供聯(lián)苯衍生物23。若需要其它取代基或取代模式，則可使用其它硼酸。在習(xí)知偶合反應(yīng)條件下進行反應(yīng)，例如在鋰鹽和二噁烷中的鈀催化劑存在下于惰性氣氛中。此反應(yīng)較佳在高溫下，例如溶劑的回流溫度下進行足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在10到48小時內(nèi)完成。可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收化合物23；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于隨后合成步驟。
接著在堿性條件下移除化合物23的甲酯來提供化合物24，其可不經(jīng)純化和/或分離而用于隨后合成步驟。去保護實驗程序在此項技術(shù)中為我們所熟知并且此反應(yīng)較佳包含用合適的堿(例如氫氧化鈉水溶液)在醇溶劑中于回流溫度下處理23約1到3小時來提供喹啉甲酸24。
隨后用以上制備的化合物11在適于達成酰胺鍵的條件下處理24的甲酸?；衔?4較佳用例如HATU和DIEA在室溫下活化10到30分鐘并接著在室溫下用化合物11處理足以達到反應(yīng)大體完成的時間，通常在10到48小時之間?？赏ㄟ^習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得酰胺25；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于隨后合成步驟。
接著用乙酸處理化合物25來達到環(huán)化并提供苯并咪唑-5-甲酸乙酯(未顯示)。環(huán)化作用較佳在高溫下，通常在溶液的回流溫度下執(zhí)行(通常在130到145℃之間發(fā)生)足以使反應(yīng)大體完成的時間，此反應(yīng)通常在2到5個小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得化合物；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。所述乙酯隨后在堿性反應(yīng)條件下于合適的醇溶劑(如乙醇)中去保護。所述乙酯較佳用堿(如NaOH水溶液)在高溫下處理，如在溶劑的回流溫度下處理。使反應(yīng)繼續(xù)，歷經(jīng)足以達到反應(yīng)大體完成的時間(通常1到3個小時)來提供化合物26。反應(yīng)一旦完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如中和、萃取、沉淀、色譜法、過濾及類似方法回收所得化合物；或者另外可通過用HCl或其它合適溶劑(例如二噁烷和醚)中的酸鹽處理足以大體形成鹽的時間，然后使用習(xí)知回收技術(shù)而將經(jīng)純化的26轉(zhuǎn)化為酸鹽。
化合物26進一步用任何如上所列舉的合適的Q部分來衍生?；衔?6較佳與經(jīng)取代氨基偶合，較佳為例如L-5-羥色氨酸的經(jīng)取代氨基酸。合適氨基在此項技術(shù)中為我們所熟知并包括多種市售伯胺類或仲胺類，且較佳為衍生自氨基酸L異構(gòu)體的氨基酸或經(jīng)取代氨基酸。化合物26通過習(xí)知方式來活化，如用HBTU和DIEA在室溫下處理足以促進活化的時間，通常為5到20分鐘。接著在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性稀釋劑中使活化的26與Q(例如氨基)于室溫下偶合，歷經(jīng)足以達到反應(yīng)大體完成的一段時間，此反應(yīng)通常在30分鐘到1小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物(化合物27)。也可通過用合適的酸鹽(例如HCl)處理27足以大體完成反應(yīng)的時間而將經(jīng)純化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸鹽?；衔?6為表中所示的化合物204。
方案VI.經(jīng)甲基取代的喹啉衍生物的一般合成方案。
方案VI說明利用以上方案III和IV中提供的實驗程序來產(chǎn)生標(biāo)題化合物的經(jīng)甲基取代的喹啉衍生物的合成方案。
方案VII.經(jīng)2-″Y″-取代喹喔啉衍生物的一般合成。
方案VII說明標(biāo)題化合物的經(jīng)取代喹喔啉衍生物的習(xí)知制備。特定地，在方案VII中，在適于環(huán)化為喹喔啉的反應(yīng)條件下，用容易獲得的二酮，例如苯甲酰甲醛(其中Y為苯基)來處理市售3，4-二氨基苯甲酸。反應(yīng)較佳在惰性氣氛下和例如在乙酸中的酸性反應(yīng)條件下進行。使反應(yīng)在高溫下，通常在溶液的回流溫度下進行足以大體達到環(huán)化的時間，此反應(yīng)通常在約1到4小時內(nèi)發(fā)生?？赏ㄟ^習(xí)知技術(shù)，例如通過色譜法來分離所得喹喔啉異構(gòu)體36a和36b?；蛘?，可使用醇溶劑(如乙醇)在低溫下(如0℃)歷經(jīng)足以大體達到環(huán)化的時間來制備主要異構(gòu)體化合物36a，此反應(yīng)通常為10到48小時。接著通過習(xí)知分離技術(shù)，例如過濾來獲得主要異構(gòu)體。
隨后使化合物36a與以上形成的化合物11偶合來提供中間體酰胺產(chǎn)物(化合物37)。此反應(yīng)較佳在惰性溶劑，如DMF中進行，并且化合物36a通過例如用HATU和DIEA處理來活化，此處理歷經(jīng)一段時間以使得發(fā)生活化，通常為5到30分鐘。較佳在適于提供酰胺產(chǎn)物的條件下將化合物11添加至反應(yīng)混合物中。此反應(yīng)較佳在大約室溫下進行足以大體形成產(chǎn)物(化合物37)的時間，其通常在約10到24小時內(nèi)發(fā)生。一旦反應(yīng)完成，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得酰胺；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
隨后通過在高反應(yīng)溫度下用酸處理來使所述酰胺(化合物37)環(huán)化。此反應(yīng)較佳在例如溶液的回流溫度下進行，歷經(jīng)足以促進大體環(huán)化的時間，其通常在2到6小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)較佳在冰醋酸中進行完全?？赏ㄟ^習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物(化合物38)；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
隨后通過用合適醇溶劑中的堿水溶液處理來移除化合物38的乙酯。反應(yīng)較佳在高溫下和堿(如NaOH)存在下進行，歷經(jīng)足以大體去保護并產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(化合物39)的時間?？赏ㄟ^習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物化合物39；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
視情況用任何合適的氨基或經(jīng)取代氨基部分(表示為″Q″)來使化合物39衍生。氨基在此項技術(shù)中為我們所熟知并且顯而易見的是容易獲得的胺類可用于此反應(yīng)?；衔?9較佳用經(jīng)取代氨基酸，例如L-5-羥色氨酸來處理。反應(yīng)較佳在室溫下于惰性稀釋劑，例如DMF中進行，歷經(jīng)一部分時間來達到反應(yīng)的大體完成，此反應(yīng)通常在30分鐘到1小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過習(xí)知技術(shù)例如萃取、過濾、色譜法及類似方法分離所得產(chǎn)物40；或者不經(jīng)純化和/或分離而用于下一步驟。
方案VIIa.經(jīng)3-苯基-取代的喹喔啉衍生物的一般合成。
方案VIIa說明標(biāo)題化合物的3-經(jīng)取代喹喔啉衍生物的習(xí)知制備。更特定地，以上舉例說明經(jīng)苯取代的衍生物，盡管之前的實例中已顯示此基團容易被例如甲基取代。在例如上述實驗程序的習(xí)知實驗程序下，用化合物11來胺化以上獲得的化合物37，從而提供喹喔啉衍生物41。類似于以上合成方案，化合物41可在酸性反應(yīng)條件下進行環(huán)化來提供環(huán)化產(chǎn)物42。如同以上方案中，乙酯保護基的水解提供化合物43。視情況用″Q″表示的氨基來衍生提供產(chǎn)物44。此方案中的合成實驗程序可從以上方案中描寫的實例來推斷。
除了前述方案之外，以下實例說明本發(fā)明范疇內(nèi)的Het-Y基團。特定地，以下說明性的化合物I-A到I-W可視情況進一步用官能團來衍生，例如用氨基、經(jīng)取代烷基、雜芳基、亞磺酰氨基或其它合適官能團來衍生。始終應(yīng)了解，進一步的衍生作用可能需要使用保護基和保護基策略以使得選擇性反應(yīng)可繼續(xù)進行。以下的說明性實例附有用于獲得式I-A到I-W的化合物的較佳合成實驗程序。在以下說明中，選自氫、Y或X′的R50表示HET上的可選取代基(當(dāng)R50不是氫時)，其中X′和Y如上所定義。
3-經(jīng)取代喹啉Het-Y
I-A可通過以上實驗程序使用中間體46來獲得，合成如下所述。較佳中間體46如合成19所述來合成，但用類似物烷基-芳基-酮45來代替18，45的合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。
4-經(jīng)取代喹啉Het-Y I-B可視情況按照以上方案用4-經(jīng)取代喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-B可如上所示使用化合物49作為中間體來獲得，其合成如下所述。較佳化合物49如合成化合物19所述來合成，但用烷基-芳基-酮(化合物47)來代替化合物7，47的合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。
5或7或8-經(jīng)取代喹啉Het-Y 在式I-C中，R51選自氫、X和Y，其中X和Y如上所述。I-C可視情況按照以上方案用5或7或8-經(jīng)取代喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-C可由中間體51來獲得，其合成如下所述。較佳中間體如合成19所述來合成，但用類似物經(jīng)烷基-取代氨基-醛50來代替7，50的合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-LWang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。
3，7-喹啉Het-Y I-D可視情況按照以上方案用3，7-喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-D可由中間體54來獲得，其合成如下所述。較佳中間體如合成19所述來合成，但分別用53和52來代替7和18，53和52的合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。
3，7-異喹啉Het-Y I-E可視情況按照以上方案用3，7-異喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-E可由中間體60來獲得，其合成如下所述。較佳3，7-異喹啉中間體60通過Pomeranz-Fritsch反應(yīng)的修改來合成，所述反應(yīng)描述于Gensler，W.J.，Organic Reactions，1951，6，191和Kucznierz，R.等人，Synth.Commun.，1999，29，1617中并用數(shù)字指示符55到60直接表示如下。
或者，利用另一較佳的實驗程序來合成關(guān)鍵的3，7-異喹啉中間體，此實驗程序通過修改Numata，A.等人，Synthesis，1999，306中描述的程序，接著如Katrizky，A.R.，Lam，J.N.，Heterocycles，1992，33，1011中所描述用三苯膦還原異喹啉N-氧化物，以下用編號為61到65的化合物直接表示。應(yīng)注意，此替代程序提供與以上中間體相同較佳的中間體，此中間體具有說明第二反應(yīng)實驗程序的數(shù)字指示符65。因而，60是與65相同的中間體。
喹唑啉Het-Y I-F可視情況按照以上方案用3，7-異喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-F可由中間體69來獲得，其合成如下提供。
為形成較佳中間體，首先使用標(biāo)準(zhǔn)偶合試劑(例如HATU)用66來?；?7。如A.Biscler等人，Berichte，1895，28中所描述，將所得酰胺68與醇氨一起加熱來提供中間體69。
反向2，6-喹啉連接子Het-Y I-G可視情況按照以上方案用2，6-喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-G可由中間體72來獲得，其如下提供。
較佳中間體如合成19所述來合成，但如R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671中所描述分別用丙酮酸乙酯70和71來代替7和18。72可通過使用標(biāo)準(zhǔn)偶合程序用經(jīng)取代芳基部分進一步衍生來提供中間體72a，例如使用適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸的Suzuki條件。
3，7-異喹啉Het-Y I-H可視情況按照以上方案用3，7-異喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-H可由中間體78來獲得，其如下提供。
通過將市售5-溴水楊醛73與合適芳基硼酸在Suzuki條件下反應(yīng)來合成較佳的“反向”3，7-異喹啉中間體。接著使用標(biāo)準(zhǔn)條件(三氟甲磺酸酐，二氯甲烷中的2，6-二甲基吡啶)將產(chǎn)物74轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯75。接著使用此中間體和市售丙炔酸乙酯76來合成所需異喹啉，此反應(yīng)通過修改Numata，A.等人，Synthesis，1999，306中所描述的程序，接著如Katrizky，A.R.，Lam，J.N.，Heterocycles，1992，33，1011中所描述用三苯膦還原異喹啉N-氧化物來提供中間體78。
反向3，7-喹啉連接子 I-I可視情況按照以上方案用反向3，7-喹啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-I可由中間體81來獲得，其如下提供。
較佳中間體81如合成19所述來合成，但如R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671中所描述分別用79和80來代替7和18，接著使用Suzuki條件將81與適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸偶合來提供被芳基取代的產(chǎn)物81a。
反向喹喔啉Het-Y I-J可視情況按照以上方案用反向喹喔啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-J可由中間體85來獲得，其如下提供。
較佳中間體如合成36和37所述來合成，但如F.Roubinek，V.Bydzovsky和Z.Budesinsky，Coll.Czech.Chem.Commun.，49，285，1984中所描述分別用82和83來代替3，4-二氨基苯甲酸34和苯甲酰甲醛35。接著將所得異構(gòu)體(化合物84和85)拆分并接著使用Suzuki條件使其與適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸偶合來提供被芳基取代的反向喹喔啉(化合物84a和85a)。
-萘啶Het-Y
I-K可視情況按照以上方案用[1，5]-萘啶Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-K可由中間體88來獲得，其如下提供 較佳中間體(化合物88)使用X.Li，Z.Xu，E.F.Erin，M.C.Kozlowski，Tetrahedron Lett.，43(20)，3747(2002)所描述的程序，利用87(如V.S.Binz，Chem.Ber.，68，1935；315；321中所描述來合成)和86來合成。接著使用Suzuki條件將88與適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸偶合來提供被芳基取代的[1，5]-萘啶產(chǎn)物(化合物88a)。
3，7-經(jīng)取代[1，8]-萘啶Het-Y I-L可視情況按照以上方案用3，7-經(jīng)取代[1，8]-萘啶Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-L可由中間體91來獲得，其如下提供
較佳中間體(化合物91)使用H.Bock，T.T.H.Van，H.Schoedel，Monatsh.Chem.，127；4；1996；391-396描述的程序，利用89(Coleman，Glattfeld，J.Am.Chem.Soc，66，1944；1183；1186中所描述)和90來合成。接著使用Suzuki條件將被溴取代的產(chǎn)物與適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸偶合來提供被芳基取代的3，7-經(jīng)取代[1，8]-萘啶產(chǎn)物(化合物91a)。
3，6-經(jīng)取代[1，8]-萘啶Het-Y I-M可視情況按照以上方案用3，6-經(jīng)取代[1，8]-萘啶Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-M可由中間體94來獲得，其如下提供 較佳中間體(化合物94)使用H.Bock，T.T.H.Van，H.Schoedel，Monatsh.Chem.，127；4；1996；391-396描述的程序，利用93(其合成描述于Coleman，Glattfeld，J.Am.Chem.Soc，66，1944；1183；1186中)和92來合成。接著使用Suzuki條件將94與適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸偶合來提供被芳基取代的3，6-經(jīng)取代[1，8]-萘啶產(chǎn)物94a。
3，7-噌啉Het-Y
I-N可視情況按照以上方案用3，7-噌啉Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-N可由中間體102來獲得，其如下提供 較佳的3，7-噌啉中間體102通過將市售甲氧基苯胺95轉(zhuǎn)化為其重氮形式96(如Hanson，P.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，2002，6，1135中所描述來合成)并接著如Kanner，C.B.，Pandit，U.K.，Tetrahedron，1982，38，3597中所描述與(E)-3-哌啶基丙烯酸乙酯100偶合來得到3-羧乙基-7-甲氧基-噌啉97來合成。使用標(biāo)準(zhǔn)BBr3條件使甲氧基去保護成為酚101。接著使用標(biāo)準(zhǔn)條件(三氟甲磺酸酐，二氯甲烷中的2，6-二甲基吡啶)將中間體101轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯(未顯示)并最終經(jīng)由Suzuki反應(yīng)，用適當(dāng)經(jīng)取代芳基硼酸轉(zhuǎn)化為較佳的中間體102。
2，6-1H-喹啉-4-酮Het-Y
I-O可視情況按照以上方案用2，6-1H-喹啉-4-酮Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-O可由中間體107來獲得，其如下提供。
關(guān)鍵中間體108通過Conrad-Limpach-Knorr合成的變體來合成。如J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 10，1995；1209-1214中所描述，使市售起始物質(zhì)103與合適芳族格林納(Grignard)試劑(化合物104)(或其它合適有機金屬試劑)反應(yīng)來得到化合物105。隨后如Synthesis 1987，5，482-483中所描述親核攻擊胺106得到化合物107。接著如J.Med.Chem.38；22；1995；4439-4445或Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.32；7-8；1997；547-570中所描述，在道氏熱載體(Dowtherm)A中于240℃加熱107而得到化合物108。
2，6-色烯-4-酮Het-Y I-P可視情況按照以上方案用2，6-色烯-4-酮Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-P可由中間體112來獲得，其如下提供。
較佳的中間體通過如Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.31；11；1996；861-874或J.Med.Chem.23；3；1980；335-338中所描述在乙醇中的氫氧化鈉存在下，在起始物質(zhì)109與合適的經(jīng)取代醛110上進行的醇醛縮合來合成。隨后如JACS 77；1955；2223或Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.13；1978；33-39中所描述使用150℃戊醇中的二氧化硒或使用DDQ來完成環(huán)化至113?；蛘呷鏙.Med.Chem.23；3；1980；335-338中所描述，使烯酮111的雙鍵溴化來產(chǎn)生112，又使用氫氧化鉀水溶液作為催化劑將112環(huán)化產(chǎn)生113。
3，7-異色烯-1-酮Het-Y I-Q可視情況按照以上方案用3，7-異色烯-1-酮Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-Q可由中間體119來獲得，其如下提供。
較佳中間體119經(jīng)由對Izumi等人，Heterocycl.Chem.31；1；1994；145-152進行修改來合成。經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)Heck反應(yīng)條件使起始物質(zhì)114(描述于J.Heterocycl.Chem.31；1；1994；145-152中)與合適的苯乙烯115偶合來產(chǎn)生116。使用氫氧化鈉水解116的甲酯產(chǎn)生游離酸117，接著使用硒試劑118將其氧化環(huán)化來產(chǎn)生中間體119。
2，6-(2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮)Het-Y I-R可視情況按照以上方案用2，6-(2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮)Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-R可由中間體124來獲得，其如下提供2，7-(2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮)Het-Y
I-S可視情況按照以上方案用2，7-(2，3-二氫酞嗪-1，4-二酮)Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-S可由中間體124來獲得，其如下提供。
較佳的中間體經(jīng)由對Watanabe，N.等人，J.Med.Chem.1998，41，3367-3372所描述的程序進行修改來合成。胺120通過形成并隨后用重氮鹽的氰化物親核置換而轉(zhuǎn)化為121。接著使121與適當(dāng)經(jīng)取代的肼122反應(yīng)來產(chǎn)生123和124的混合物。此混合物接著經(jīng)由色譜法或結(jié)晶作用拆分為其純形式。接著利用中間體123來合成I-R且用中間體124來合成I-S。
3，7-四氫喹啉(I-T)和反向3，7-四氫喹啉(I-T)Het-Y
I-T和I-U可視情況按照以上方案用3，7-四氫喹啉(I-T)和反向3，7-四氫喹啉(I-T)Het-Y部分進一步改性來提供標(biāo)題化合物。I-T和I-U可利用經(jīng)修改的Maillard，M.C.等人，J.Med.Chem.，1998，41，3048中描述的程序，通過芳族Het-Y分子和PtO2的選擇性催化還原反應(yīng)來獲得。
3，7-四氫異喹啉和反向3，7-四氫異喹啉Het-Y I-V和I-W可用于以上方案中，用3，7-四氫異喹啉(I-V)和反向3，7-四氫異喹啉(I-W)Het-Y部分來提供標(biāo)題化合物。I-V和I-W可利用經(jīng)修改的Maillard，M.C.等人，J.Med.Chem.，1998，41，3048中描述的程序，通過芳族Het-Y分子和PtO2的選擇性催化還原反應(yīng)來獲得。
效用本發(fā)明提供具有抗病毒活性的新穎化合物，所述病毒包括黃病毒科病毒，例如肝炎C病毒。本發(fā)明的化合物通過抑制涉及病毒復(fù)制的酶來抑制復(fù)制，包括RNA依賴性RNA聚合酶。所述化合物也可抑制其它在黃病毒的活動或增殖中所用的酶。
本發(fā)明的化合物可單獨或與其它處理病毒的化合物組合使用。
給予和醫(yī)藥組合物本發(fā)明的化合物一般應(yīng)以治療有效量，以對于提供類似效用的藥劑任何可接受的給予模式來給予。本發(fā)明化合物的實際量，即活性成份的量應(yīng)取決于眾多因素，例如待治療疾病的嚴(yán)重度、受檢者的年齡和相對健康、所使用化合物的效能、給予途徑和形式和其它因素。藥物每日可給予1次以上，較佳為每日1或2次。
式I化合物的治療有效量可介于每日每公斤接受者體重大約0.1到20mg之間，更佳為每日每公斤接受者體重約0.1到10mg。
本發(fā)明的化合物一般應(yīng)作為醫(yī)藥組合物通過任一種以下途徑給予經(jīng)口給予、全身給予(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)或非經(jīng)腸給予(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)。較佳的給予方式是使用便利的每日給藥方式經(jīng)口給予，其可根據(jù)痛苦程度調(diào)整。組合物可采取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、持續(xù)釋放配方、溶液、懸浮液、酒劑、氣溶膠或任何其它合適組合物的形式。給予本發(fā)明化合物的另一較佳方式是吸入。這是將治療劑直接傳遞至呼吸道，特別是用于治療例如哮喘和類似或相關(guān)呼吸道病癥的有效方法(見美國專利第5,607,915號)。
配方的選擇取決于多種因素，例如藥物給予模式和藥用物質(zhì)的生物利用度。對于吸入傳遞而言，可將化合物調(diào)配為液體溶液、懸浮液、氣溶膠型噴射劑或干粉并裝載于用于給藥的合適分配器中。醫(yī)藥吸入裝置的類型有若干種噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生高速度氣流，其使治療劑(調(diào)配為液體形式)呈霧狀噴射并進入患者的呼吸道。MDI的配方通常是與壓縮氣體一起包裝的配方。一旦致動，裝置通過壓縮氣體放出測定量的治療劑，因而提供投予固定量的藥劑的可靠方法。DPI以易流動粉末的形式分配治療劑，其可通過裝置在呼吸時分配于患者的吸入氣流中。為達成易流動粉末，將治療劑與例如乳糖的賦形劑一起調(diào)配。將測定量的治療劑以膠囊形式存儲并每次致動來分配。
近來，基于可通過增加表面積，即降低粒徑來增加生物利用度的原理，醫(yī)藥配方已得到開發(fā)，特別是用于顯示不良生物利用度的藥物。例如，美國專利第4,107,288號描述具有10到1,000nm大小顆粒的醫(yī)藥配方，其中活性物質(zhì)支撐于高分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利第5,145,684號描述醫(yī)藥配方的產(chǎn)生，其中在表面調(diào)節(jié)劑的存在下將藥用物質(zhì)研磨成納米顆粒(平均粒徑為400nm)并接著將其分散于液體介質(zhì)中來產(chǎn)生展示非常高的生物利用度的醫(yī)藥配方。
所述組合物一般包含與至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑組合的式I化合物?？山邮艿馁x形劑為非毒性、輔助給予且不會不利地影響式I化合物的治療利益。所述賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或者在氣溶膠組合物的情況下為對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言一般可獲得的氣體賦形劑。
固體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉及其類似物。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和多種油類，包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載劑，特別是用于可注射溶液的載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇類。
壓縮氣體可用于將本發(fā)明的化合物分配為氣溶膠形式。適于此目的的惰性氣體是氮氣、二氧化碳等。
其它合適的醫(yī)藥賦形劑和其配方在Remington′s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)中有所描述。
配方中化合物的量可在所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員使用的全范圍內(nèi)變化。通常以重量百分比(重量％)計，配方應(yīng)含有以總配方計約0.01-99.99重量％的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，余下的為一種或一種以上合適的醫(yī)藥賦形劑。所述化合物較佳以約1-80重量％的含量存在。含有式I、Ia、Ib、II或III的代表性醫(yī)藥配方描述如下。
實例在以下實例和以上合成方案中，下列縮寫具有下列含義。若縮寫未定義，則其具有一般可接受的含義。



以下實例中闡明的是用于制造本發(fā)明化合物的化合物和中間體。制備這些化合物所使用的合成實驗程序的綜述在上文闡明。
除非另有指示，否則實例中所提及的HPLC方法對應(yīng)于下列程序。
-緩沖液A由純凈水中的0.1％TFA組成-緩沖液B由乙腈中的0.1％TFA組成HPLC程序A -Vydac C18蛋白質(zhì)和肽柱(250×4.6mm)此柱使用每分鐘1mL的流速，梯度為經(jīng)20分鐘由20％B到99％B。
(C18柱)-緩沖液A由純凈水中的0.1％TFA組成-緩沖液B由乙腈中的0.1％TFA組成HPLC程序B -Vydac C18蛋白質(zhì)和肽柱(250×4.6mm)此柱使用每分鐘2mL的流速，梯度為經(jīng)10分鐘由20％B到99％B。
(C18柱)-緩沖液A由純凈水中的0.1％TFA組成-緩沖液B由乙腈中的0.1％TFA組成HPLC程序C -Merck KGaA Chromolith Performance RP-18e柱(100×4.6mm)此柱使用每分鐘4mL的流速，梯度為經(jīng)5分鐘由20％B到99％B。
(整體式柱)實例11-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物201)的制備步驟1反-3-(2-二甲氨基-乙烯基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物3)在裝配有15cm韋氏(Vigreux)頭的100mL燒瓶中裝入10g(49.7mmol)3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯、12.5mL DMF和14.8g(124.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛。在氬氣下將反應(yīng)容器浸入140℃油浴中18h，同時將形成的甲醇蒸餾出。一旦冷卻至室溫，燒瓶中的暗紅色內(nèi)容物即凝固。使用DMF將固體轉(zhuǎn)移至250mL的燒瓶中，DMF通過蒸發(fā)移除。
用石油醚濕磨殘余物來產(chǎn)生呈暗紅色固體狀的11.81g烯胺。
MS251.10(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.11(d，1H，Ar-H2)，7.80(d，1H，Ar-H5)，7.53-7.50(dd，1H，Ar-H6)，7.06(d，1H，CH＝)，5.76(d，1H，CH＝)，3.93(s，3H，OCH3)，2.93(s，6H，(CH3)2N)。
步驟23-甲酰基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物4)在室溫下將化合物3(11.81g，47.2mmol)和NaIO4(30.3g，141.6mmol)溶解于250mL THF/H2O 1∶1中。將暗紅色溶液溫至約40℃，同時出現(xiàn)大量沉淀并且顏色改變?yōu)榈厣?h之后，通過過濾將沉淀移除并用200mL乙酸乙酯清洗。用飽和NaHCO3將有機層清洗3次，用鹽水清洗1次并用Na2SO4干燥。將溶液蒸發(fā)至干燥并在硅膠墊上用DCM-己烷梯度(30％到60％DCM)洗提來純化所得油，在蒸發(fā)后得到黃色化合物4。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.39(s，1H，CHO)，8.57(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)8.40-8.36(dd，1H，J＝2.1Hz和8.4Hz，Ar-H6)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H5)，4.00(s，3H，OCH3)。
步驟33-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物5)將0-5mL 4N HCL/二噁烷添加至20mL甲醇中的化合物4(1g，4.78mmol)溶液中并將混合物在90℃保持10分鐘。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將白色固體物質(zhì)溶解于20mL甲醇中并以相同方式用0.5mL 4N HCl再次處理。在高真空下隔夜干燥此固體來產(chǎn)生定量產(chǎn)率的化合物5。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.40(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H2)，8.14-8.10(dd，1H，J＝8.1Hz和1.8Hz，Ar-H6)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H5)，5.89(s，1H，Ar-CH)，3.96(s，3H，酯CH3)，3.40(s，6H，縮醛CH3)；步驟44-氨基-3-二甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(化合物6)將100mg 10％Pd/C和1g Mg2SO4懸浮于20mL甲醇中并在帕爾裝置中于30psi氫化15分鐘。打開裝置，并添加溶解于40mL甲醇中的1.22g(4.78mmol)化合物5，接著添加2mL TEA。將混合物于30psi氫化30分鐘，通過過濾移除催化劑并將溶液蒸發(fā)至干燥。經(jīng)由P2O5/H3PO4隔夜干燥固體物質(zhì)來產(chǎn)生化合物6。
H1-NMR(DMSO)δ(ppm)7.80(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，7.62-7.58(dd，1H，J＝8.4Hz和2.1Hz，Ar-H6)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H5)，5.84(s，2H，NH2)，5.32(s，1H，Ar-CH)，3.72(s，3H，酯CH3)，3.20(s，6H，縮醛CH3)。
步驟54-氨基-3-甲?；?苯甲酸甲酯(化合物7)在室溫下將化合物6(0.95g，4.2mmol)溶解于15mL由EtOH-乙酸-水2∶2∶1組成的溶劑混合物中。深黃色溶液在5分鐘內(nèi)變成淺黃色。將混合物又放置15分鐘，然后將其蒸發(fā)至干燥并進一步在高真空下隔夜干燥來得到呈黃色粉末的化合物7。
MS180.05(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.88(s，1H，CHO)，8.23(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，7.96-7.91(dd，1H，J＝8.7Hz和2.1Hz，Ar-H6)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H5)，3.88(s，1H，CH3)。
步驟64-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物9)將4-氯-3-硝基苯甲酸(100g)溶解于500mL無水乙醇中并經(jīng)5分鐘逐滴添加35mL濃硫酸。隔夜回流混合物，接著將其傾倒于1L冰上。通過過濾分離沉淀，用水清洗4次并接著將其風(fēng)干。從275mL乙醇中再結(jié)晶來提供淺黃色產(chǎn)物。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.49(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，8.17-8.13(dd，1H，J＝8.8和2.1Hz)，Ar-H6)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H5)，4.42(q，2H，J＝7.5Hz，CH2)，1.42(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)；步驟74-環(huán)己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物10)隔夜回流100mL乙腈中的化合物9(22.96g，100mmol)、環(huán)己胺(15.31g，154mmol)和TEA(13.57g，134mmol)的溶液。將反應(yīng)化合物傾倒于冰水中并通過過濾收集沉淀的結(jié)晶，將結(jié)晶用水清洗3次并接著經(jīng)由五氧化二磷在高真空中干燥來得到化合物10。
MS293.16(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.85(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，8.40(d，br，1H，J＝6.9Hz，NH)，8.01-7.97(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，Ar-H6)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H5)，4.34(q，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.56(m，1H，-CH＝)，2.05(m，2H)，1.81(m，2H)，1.65(m，2H)，1.44(m，4H)，1.38(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)；步驟83-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)將10％Pd/C添加至50mL乙酸乙酯和30mL甲醇中的5.84g(20mmol)化合物10溶液中并將混合物于30psi下氫化6h。通過硅藻土墊過濾移除催化劑，將溶劑蒸發(fā)至干燥得到暗紫色固體，其由乙醚-己烷再結(jié)晶。蒸發(fā)母液并將所得固體懸浮于己烷中并將其過濾來額外得到化合物11。
MS263.18(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.57-7.54(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz，Ar-H6)，7.39(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，6.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H5)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz，CH2)，3.32(m，1H，-CH＝)，2.05(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.42-1.20(m，7H)；步驟92-苯基-喹啉-6-甲酸(化合物13，Y＝苯基)將420μL的10％KOH/乙醇(0.75mmol)溶液添加至7mL乙醇中的100mg(0.56mmol)化合物7和67mg(0.56mmol)苯乙酮溶液中并在氬氣下隔夜回流此混合物。產(chǎn)物部分沉淀呈嫩黃色晶體狀，未將其濾出。將整個混合物蒸發(fā)至干燥，用乙醚濕磨殘余物來產(chǎn)生呈鉀鹽的產(chǎn)物。通過將產(chǎn)物溶解于10mL水中并酸化至pH4(約500μL 1MHCl)來使酸游離。通過過濾收集沉淀，用水清洗2次并在高真空中經(jīng)由五氧化二磷干燥來得到混合物13。
MS250.10(M+H+)；H1-NMR(DMSO)δ(ppm)8.51-8.48(m，2H)，8.22-8.08(m，4H)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50-7.40(m，3H)；步驟102-苯基-喹啉-6-羰基氯(化合物14，Y＝苯基)將化合物13(100mg，0.4mmol)懸浮于15mL亞硫酰氯中并回流1h。將混合物蒸發(fā)至干燥并使殘余物與甲苯共蒸發(fā)2次來產(chǎn)生呈黃色固體狀的定量產(chǎn)率的化合物14，其可立即使用而無需進一步純化。
步驟111-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物201或化合物16，Y＝苯基)將由100mg(0.4mmol)化合物13制備的化合物14溶解于4mL DMF中。接著添加105.2mg(0.4mmol)固體化合物11，然后添加69μL(0.4mmol)DIEA。接著將混合物蒸發(fā)至干燥并將殘余物溶解于30mL冰醋酸中。將溶液回流3h并蒸發(fā)至干燥。將黃色固體再次溶解于15mL甲醇中并于80℃在攪拌下添加4mL 1N NaOH，歷時1h。使反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，用4mL 1N HCl酸化并蒸發(fā)至干燥來產(chǎn)生一種油，將其溶解于含有0.1％TFA的20mL DMF-水1∶1中。將此溶液施加于RP-HPLC柱上來產(chǎn)生純化合物201。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的標(biāo)題化合物溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。
MS448.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70(m，1H)，8.47(s，1H)，8.33(m，5H)，8.22(m，1H)，8.09(m，1H)，8.00(m，2H)，7.58(m，3H)，4.44(m，1H)，4.23(br，4H)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36(m，3H)；實例22-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物229)的制備將22.8μL(0.13mmol)TFA-Opfp和23μL(0.13mmol)DIEA添加至500μL DMF中的45mg(0.1mmol)化合物201的溶液中。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將溶解于500μL DMF中的29.1mg(0.13mmol)L-5-羥色氨酸添加至經(jīng)活化的酯溶液中，接著添加40μL DIEA。反應(yīng)在1h內(nèi)完成。蒸發(fā)DMF并將殘余油溶解于含有0.1％TFA的20mL DMF-水1∶1中。將此溶液施加于RP-HPLC柱上來產(chǎn)生呈TFA鹽的純化合物229。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的化合物229溶解于4mL甲醇中，添加1mL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離奶白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。
MS650.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.52(d，1H)，8.93(d，1H)，8.71(d，1H)，8.49(d，1H)，8.35-8.24(m，5H)，8.23(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.12-7.08(m，2H)，6.90(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.46(m，1H)，4.44(m，1H)，3.32(m，2H)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)；實例31-(反-4-羥基-環(huán)己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物579)的制備步驟13-硝基-4-(反-4-羥基-環(huán)己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物579a)將化合物9(689mg，3mmol)懸浮于乙腈(5mL)中并接著添加三乙胺(1.3mL，9mmol)。接著添加反-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(682mg，4.5mmol)并使反應(yīng)回流12h，接著添加2mL甲醇并使反應(yīng)進一步回流另外24h。
添加水(100mL)并過濾所得沉淀，用水清洗3次并風(fēng)干。產(chǎn)物可用于下一步驟而無需進一步特征化。MS309.3(M+H+)。
步驟23-氨基-4-(反-4-羥基-環(huán)己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物579b)將前一步驟的產(chǎn)物(3mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)和甲醇(40mL)中并添加10％Pd/C(100mg)。在環(huán)境溫度下在帕爾振蕩器上于35psi使反應(yīng)物氫化6_小時。過濾Pd/C并濃縮濾出液。使用色譜法(SiO2，甲醇/二氯甲烷3∶97v/v)來得到標(biāo)題中間體(265mg，0.95mmol)MS279.2(M+H+)。
步驟31-(反-4-羥基-環(huán)己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物579)在8mL DMF中用TBTU(282mg，0.88mmol)和DIEA(0.285mL，1.6mmol)將化合物36A Y＝苯基(200mg，0.8mmol)室溫下活化30分鐘。接著將此溶液添加至化合物579b(265mg，0.95mmol)中并在環(huán)境溫度下攪拌20h。將反應(yīng)物真空濃縮至一殘余物并接著將其溶解于乙酸(20mL)中并隔夜回流。早晨在真空中移除乙酸并將粗殘余物溶解于THF(20mL)、甲醇(16mL)和2M NaOH(4mL)的混合物中并將溶液60℃隔夜加熱。接著將此溶液真空濃縮至水溶液并添加濃HCl直至pH值為5。過濾所得沉淀，將其用水清洗并使用RP-HPLC柱純化來產(chǎn)生純標(biāo)題化合物。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)HPLC純化的產(chǎn)物溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離所得沉淀并在高真空中隔夜干燥。產(chǎn)量15.7mg。
MS465.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.72(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41-8.32(m，5H)，8.19-8.12(m，2H)，7.98(d，1H，8.4Hz)，7.62(m，3H)，4.27(t，1H，12Hz)，2.53-2.36(m，3H)，2.06-1.93(m，4H)，1.29-1.22(m，2H)。
實例42-{[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物230)的制備步驟12-甲基-喹啉-6-甲酸(化合物28)如合成化合物13所述，使用丙酮代替苯乙酮來合成化合物28。
MS188.06(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.78(s，1H)，8.37-8.26(m，2H)，7.83-7.80(m，1H)，2.88(s，3H)。
步驟24-環(huán)己氨基-3-[(2-甲基-喹啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物29)如合成化合物25所述自化合物28合成具有定量產(chǎn)率的化合物29。
步驟31-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物30)如合成化合物23所述自化合物29合成具有定量產(chǎn)率的化合物30。MS414.24(M+H+)。
步驟41-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物31)如合成化合物204所述自化合物30合成化合物31。產(chǎn)率77％。
MS386.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.99(d，1H，J＝8.7Hz)，8.57(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27-8.23(m，2H)，8.085(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92-7.88(m，2H)，4.28(m，1H)，2.94(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.78(m，2H)，1.56(m，1H)，1.36-1.20(m，3H)。
步驟42-{[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物230)如合成化合物235所述自化合物31合成化合物230。產(chǎn)率32％。
MS588.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.47(s，1H)，8.92(d，1H，J＝9.0Hz)，8.79(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.7Hz)，8.28-8.21(m，2H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.08-7.04(m，2H)，6.86(d，1H，J＝1.8Hz)，6.55-6.51(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，4.61(m，1H)，4.31(m，1H)，2.91(s，3H)，2.28-2.24(m，2H)，2.01(m，2H)，1.80(m，2H)，1.56(m，1H)，1.32-1.19(m，3H)。
實例52-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸(化合物231)的制備如合成化合物235所述自化合物201合成化合物231，但用L-絲氨酸代替L-5-羥色氨酸。產(chǎn)率36％。
MS535.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.93(d，1H，J＝7.2Hz)，8.73(d，1H，J＝8.4Hz)，8.54(d，1H，J＝2.1Hz)，8.46(s，1H)，8.38-8.29(m，5H)，8.15-8.11(m，2H)，7.73-7.55(m，3H)，4.50(m，2H)，3.85(d，1H，J＝5.4Hz)，2.37-2.32(m，2H)，2.15(m，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)。
實例66-氨基-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸(化合物232)的制備如合成化合物235所述自化合物201合成化合物232，但用H-Lys(Boc)-OtBu代替L-5-羥色氨酸。在第三步驟中，用TFA-茴香醚8∶2的混合物處理被保護的中間體2h，接著用乙醚沉淀產(chǎn)物并在RP-HPLC上純化。產(chǎn)率15％。
MS576.33(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.90(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(d，1H，J＝8.7Hz)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41(d，1H)，8.35-8.32(m，4H)，8.22(d，1H，J＝9.6Hz)，8.12-8.08(dd，1H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(br，3H)，7.60-7.54(m，3H)，4.42(m，2H)，2.78(m，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90-1.83(m，4H)，1.62(m，3H)，1.53-1.25(m，6H)。
實例71-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-吡咯烷-2-甲酸(化合物233)的制備如合成化合物235所述自化合物201合成化合物233，但用L-絲氨酸代替L-5-羥色氨酸。產(chǎn)率15％。
MS545.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.71(d，1H)，J＝9.0Hz)，8.49(d，1H)，8.36-8.32(m，4H)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12-8.08(dd，1H，J＝1.5Hz，8.7Hz)，7.95(m，1H)，7.65-7.53(m，2H)，4.44(m，1H)，3.56(m，1H)，2.30(m，3H)，2.11(m，2H)，1.92-1.83(m，6H)，1.65(m，1H)，1.37-1.32(m，4H)。
實例81-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物203或化合物39，Y＝苯基)的制備步驟12-苯基-喹喔啉-6-甲酸(化合物36A，Y＝苯基)和3-苯基-喹喔啉-6-甲酸(化合物36B，Y＝苯基)將化合物35(670.7mg，5mmol)苯甲酰甲醛添加至50mL乙酸中的化合物34(850.75mg，5mmol)和3，4-二氨基苯甲酸溶液中并在氬氣下回流2.5h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。通過HPLC分離所得含有約2∶1比例的兩種異構(gòu)體的灰色固體，得到230mg(19％)化合物36A和140mg(12％)化合物36B。
也可以替代方式制備主要組份(化合物36A)。用乙醇作為溶劑來代替乙酸并在0℃下隔夜攪拌反應(yīng)混合物。將在反應(yīng)中形成的沉淀濾出，用冷乙醇清洗并干燥來提供化合物36A。產(chǎn)率(78％)。
化合物36AMS251.10(M+H+)；H1-NMR(DMSO)δ(ppm)13.5(s，1H)，9.67(s，1H，)，8.60(d，1H，J＝1.5Hz)，8.38-8.34(m，2H)，8.31-8.27(dd，1H，J＝8.7Hz和2.1Hz)，8.20(d，1H，J＝9Hz)，7.65-7.59(m，3H)；化合物36BMS251.10(M+H+)；H1-NMR(DMSO)δ(ppm)13.5(s，1H)，9.63(s，1H，)，8.30(d，1H，J＝1.2Hz)，8.38-8.34(m，2H)，8.28-8.24(dd，1H，J＝8.7Hz和1.8Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63-7.57(m，3H)；步驟24-環(huán)己氨基-3-[(2-苯基-喹喔啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物37，Y＝苯基)通過在室溫用418mg(1.1mmol)HATU和383μL(2.2mmol)DIEA處理4mL DMF中的250mg(1mmol)化合物36的懸浮液10分鐘來使其活化，在此期間保持懸浮液狀態(tài)。添加化合物11(289mg，1.1mmol)并在室溫下隔夜攪拌此混合物而變成澄清溶液。蒸發(fā)DMF并用水濕磨所得油。濾出凝固的物質(zhì)，將其用水清洗3次并干燥來產(chǎn)生呈黃色固體狀的化合物37，其可使用而無需進一步純化。MS495.27(M+H+)；步驟31-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物38，Y＝苯基)將來自前一步驟的化合物37(1mmol)溶解于80mL冰醋酸中并回流4h。蒸發(fā)乙酸并在高真空下隔夜干燥所得油而產(chǎn)生呈半固體狀的化合物38，其可使用而無需進一步純化。MS477.25(M+H+)；步驟41-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物203)
將10mL 1M NaOH添加至40mL乙醇中的1mmol化合物38溶液中并將混合物回流1h。接著冷卻反應(yīng)混合物并蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于50mL水中并用1M HCl酸化至pH4。濾出沉淀，將其用水清洗4次并干燥來產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS449.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO)δ(ppm)9.73(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.5Hz)，8.42-8.35(m，4H)，8.24-8.16(m，2H)，8.03-7.99(dd，1H，J＝9Hz和1.5Hz)，7.65-7.61(m，3H)，4.41(m，1H)，4.5-3.9(br，2H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.40-1.20(m，3H)；實例92-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物234)的制備在2mL DMF中用92mg(0.24mmol)HBTU和85μL DIEA室溫活化化合物203(100mg，0.22mmol)10分鐘。添加溶解于1mL DMF中的56mg 5-羥基-L-色氨酸，接著添加44μL DIEA。室溫攪拌化合物1h，接著蒸發(fā)至干燥。使用RP-HPLC柱純化此油來產(chǎn)生化合物234。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的化合物234溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離黃色沉淀并在高真空中隔夜干燥。產(chǎn)量76mg(58％)奶黃色固體。
MS651.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.49(d，1H)，9.71(s，1H)，8.73(d，1H)，8.41-8.31(m，5H)，8.18-8.14(dd，1H，J＝8.4Hz和1.8Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，7.85(dd，1H，J＝9Hz和1.8Hz)，7.67-7.61(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，6.90(d，1H，J＝2.1Hz)，6.59-6.55(dd，1H，J＝8.7Hz和2.4Hz)，4.65(m，1H)，4.41(m，1H)，3.20(m，2H)，2.32(m，2H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.44-1.22(m，3H)。
實例102-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物204)的制備步驟11-[2-羥基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-乙酮(化合物18)將721.6μL(4.2mmol)TFA-OPfp和731.5μL(4.2mmol)DIEA添加至5mL DMF中的500mg(2.8mmol)3-乙?；?4-羥基-苯甲酸溶液中。在室溫下攪拌澄清溶液15分鐘，接著添加467.5μL(5.6mmol)的吡咯烷。又?jǐn)嚢璐嘶旌衔?h并接著蒸發(fā)至干燥。油狀殘余物加入50mL水-50mL乙酸乙酯混合物中，分離EtOAc相，用1M HCl、水、飽和NaHCO3、鹽水清洗2次并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)EtOAc；在開口硅膠柱上使用含有5％乙酸的甲苯/乙酸乙酯梯度純化此油來得到410mg(51％)化合物18。
MS232.12(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.02(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.1Hz)，7.69-7.65(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，6.97(d，1H，J＝8.7Hz)，3.47-3.32(m，4H)，2.65(s，3H)，1.90-1.83(br，4H)。
步驟22-[2-羥基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-甲酸(化合物19)將化合物18(410mg，1.75mmol)和化合物7(315mg，1.75mmol)溶解于30mL乙醇中，添加2.45mL 10％KOH/乙醇溶液并在氬氣下隔夜回流此混合物。蒸發(fā)乙醇，將殘余物溶解于水中并用3mL 1M HCl酸化。通過添加30mL乙酸乙酯和30mL飽和NaCl溶液使所形成的凝膠凝固。將固體過濾，用水清洗并干燥。產(chǎn)量302mg(48％)化合物19。
MS363.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.28(br，1H)，8.72(m，2H)，8.50(m，1H)，8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，8.14(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.7Hz)，3.51(m，4H)，1.85(m，4H)。
步驟32-[2-羥基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物20)將1mL 4M HCl/二噁烷添加至3mL甲醇中的295mg(0.81mmol)化合物19溶液中，并于60℃隔夜加熱此混合物。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥來產(chǎn)生定量產(chǎn)率的化合物20。MS377.18(M+H+)。
步驟42-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-三氟甲磺酰基氧基-苯基]-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物21)將前一步驟中描述的化合物20(0.81mmol)和10mg DMAP溶解于10mL DCM中。接著添加1mL吡啶，然后添加450μL(2.67mmol)三氟甲磺酸酐(逐滴)并隔夜攪拌此混合物。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在硅膠上使用甲苯-乙酸乙酯(10-50％)梯度純化。產(chǎn)量320mg(77％)化合物21。
MS509.11(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.78-8.74(m，2H)，8.29-8.25(dd，1H，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.1(d，1H，J＝2.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)，7.85-7.81(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，3.94(s，3H)，3.51-3.41(m，4H)，1.9-1.82(m，4H)；F19-NMRδ-74.58。
步驟52-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物23)將化合物21(320mg，0.63mmol)、4-氯-苯基硼酸(化合物22，148mg，0.94mmol)、500mg(2.35mmol)K3PO4、27mg(0.63mmol)LiCl和36.5mg(0.031mmol)Pd(PPh3)4溶解于30mL二噁烷中(脫氣)。在氬氣下隔夜回流此混合物。通過硅藻土墊過濾黑色溶液并蒸發(fā)至干燥來產(chǎn)生呈黃色油狀的化合物23，其可使用而無需進一步純化。MS471.16(M+H+)。
步驟62-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-甲酸(化合物24)將來自前一步驟的化合物23(0.63mmol)溶解于15mL甲醇中并添加5mL 1MNaOH。將此溶液回流2h，接著蒸發(fā)。接著將殘余物溶解于水中，用5mL 1M HCl酸化并濾出沉淀，將沉淀用水清洗3次并干燥而得到276mg(96％)的化合物24。
MS455.12(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.1(br，1H)，8.59(d，1H，J＝1.8Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.20-8.17(dd，1H，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)，7.87(d，1H，J＝1.8Hz)，7.74-7.71(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.55-7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.3(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，3.51-3.47(m，4H)，1.88-1.83(m，4H)。
步驟73-({2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-羰基}-氨基)-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(化合物25)在室溫下用246.6mg(0.65mmol)HATU和226μL(1.30mmol)DIEA活化4mL DMF中的化合物24(270mg，0.59mmol)15分鐘。添加固體化合物11(170mg，0.65mmol)并隔夜攪拌混合物。蒸發(fā)DMF；用水濕磨來使剩余的油凝固。濾出固體化合物25，將其干燥并使用而無需進一步純化。MS701.34(M+H+)。
步驟82-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物27Q＝乙基)將來自前一步驟的化合物(0.59mmol)溶解于80mL乙酸中并回流2.5h。蒸發(fā)乙酸，干燥殘余物來產(chǎn)生定量產(chǎn)率的化合物204。MS683.33(M+H+)。
步驟92-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物204)將來自前一步驟的化合物27Q＝乙基(0.59mmol)溶解于25mL乙醇和5mL 1MNaOH的混合物中并回流2h。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于30mL水中，用1M HCl酸化至pH4。濾出所形成的沉淀，將其用水清洗4次并干燥。產(chǎn)量315mg(73％)。標(biāo)題化合物可使用RP-HPLC進一步純化。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的化合物204溶解于4mL甲醇中，添加1mL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離奶白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。產(chǎn)量28.3mg固體。
MS655.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.41-8.38(m，2H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.27-8.19(m，2H)，8.10-8.06(dd，1H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，8.02-7.98(dd，1H，J＝1.5Hz，8.7Hz)，7.92(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77-7.74(dd，1H，J＝2.1Hz，8.1Hz)，7.58(d，1H，J-7.8Hz)，7.36-7.33(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，4.43(m，1H)，3.51(m，4H)，3.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，6H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)。
實例111-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物205)的制備步驟14-環(huán)己氨基-3-[(3-苯基-喹喔啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物41)通過在室溫下用398mg(1.05mmol)HATU和365μL(2.1mmol)DIEA處理5mLDMF中的238mg(0.95mmol)化合物37溶液10分鐘來使其活化。添加化合物11(275mg，1.1mmol)并在室溫下隔夜攪拌此混合物。蒸發(fā)DMF，用水濕磨所得油，濾出凝固物質(zhì)，用水清洗3次并干燥來產(chǎn)生92％純度的呈黃色固體的化合物41，其可使用而無需進一步純化。MS495.26(M+H+)；步驟21-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物42)將來自前一步驟的化合物41(0.95mmol)在80mL乙酸中回流3.5h。接著蒸發(fā)混合物至干燥并在高真空下隔夜干燥而得到定量產(chǎn)率的化合物42。其在皂化前無需進一步純化。
步驟31-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物205)將5mL 1M NaOH添加至25mL乙醇中的化合物42(0.95mmol)溶液中并回流混合物1h。接著將其冷卻并蒸發(fā)至干燥。將殘余物溶解于50mL水中，用1M HCl酸化至pH 4。濾出沉淀，將其用水清洗4次并干燥來產(chǎn)生345mg(81％)標(biāo)題化合物，其可通過RP-HPLC進一步純化。
MS448.19(M-H+)；H1-NMR(DMSO-)δ(ppm)9.72(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz)，8.39-8.34(m，4H)，8.20-8.11(m，2H)，8.01-7.97(dd，1H，J＝8.7Hz和1.5Hz)，7.63-7.60(m，3H)，4.41(m，1H)，4.5-3.9(br，2H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，1H)，1.40-1.20(m，3H)；實例122-[(2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物235)的制備在室溫下用64mg(0.17mmol)HBTU和58μL(0.33mmol)DIEA活化2mL DMF中的化合物204(100mg，0.15mmol)10分鐘。接著添加溶解于1mL DMF中的40mg(0.18mmol)5-羥色氨酸和32μL(0.25mmol)DIEA并攪拌混合物1h。蒸發(fā)DMF；用RP-HPLC純化殘余物。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的化合物235溶解于4mL甲醇中，添加1mL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離奶白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。產(chǎn)量44.1mg(32％)。
MS856.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.89(d，1H，J＝4.8Hz)，8.41-8.38(m，2H)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28-8.19(m，2H)，8.10-8.07(dd，1H，J＝1.5Hz，8.1Hz)，7.96-7.91(m，2H)，7.78-7.74(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.34(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，7.10(m，2H)，6.89(d，1H，J＝1.8Hz)，6.58-6.55(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，4.65(m.1H)，4.43(m，1H)，3.51(m，4H)，2.33(m，2H)，2.08(m，2H)，1.87(m，6H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)。
實例132-{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物236)的制備在2mL DMF中用92mg(0.24mmol)HBTU和85μL DIEA室溫下活化化合物205(100mg，0.22mmol)10分鐘。添加溶解于1mL DMF中的5-羥基-L-色氨酸(56mg)，接著添加44μL DIEA。將混合物室溫攪拌1h，接著蒸發(fā)至干燥。使用RP-HPLC柱純化此油來產(chǎn)生純化合物236。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的化合物236溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離暗灰色沉淀并在高真空中隔夜干燥。產(chǎn)量87mg(55％)淺灰棕色固體。
MS649.22(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.54(d，1H，J-2.1HZ)，9.75(s，1H)，8.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.58(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41-8.36(m，4H)，8.28-8.25(d，1H，J＝9.0Hz)，8.18-8.14(dd，1H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，8.02-7.99(dd，1H，1.8Hz，8.7Hz)，7.65-7.60(m，3H)，7.12-7.08(m，2H)，6.90(m，1H)，6.59-6.55(dd，1H，J＝2.4Hz，8.7Hz)，4.67(m，1H)，4.44(m，1H)，3.22(m，2H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.85(m，2H)，1.58(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)；實例142-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊二酸(化合物237)的制備如合成化合物235所述自化合物201合成化合物237，使用L-谷氨酸二甲酯代替L-5-羥色氨酸。在第三個步驟中，用氫氧化鈉水溶液來處理被保護的中間體，得到15％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
MS577.17(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)δ(ppm)8.72-8.64(m，2H)，8.38-8.25(m，6H)，8.06-8.02(m，2H)，7.89-7.86(dd，1H，J＝1.5Hz，8.7Hz)，7.60-7.53(m，3H)，4.48-4.38(m，2H)，2.42-2.28(m，4H)，2.16-1.96(m，4H)，1.88-1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.4-1.22(m，3H)。
實例151-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物206)的制備步驟13-苯基-喹啉-6-甲酸(化合物206a)如合成化合物13所述來合成標(biāo)題中間體，使用苯乙醛代替苯乙酮。產(chǎn)率68％。
MS248.09(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.20(s，1H)，8.79(d，2H)，8.20-8.00(m，2H)，7.95-7.00(m，5H)。
步驟24-環(huán)己氨基-3-[(3-苯基-喹啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物206b)如合成化合物25所述自前一步驟的產(chǎn)物來合成具有定量產(chǎn)率的標(biāo)題中間體。
步驟31-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物206c)如合成化合物27Q＝乙基所述自前一步驟的產(chǎn)物來合成具有定量產(chǎn)率的標(biāo)題中間體。MS476.26(M+H+)。
步驟41-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸如合成化合物204所述自前一步驟的產(chǎn)物來合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率91％。
MS448.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.50(d，1H，J＝2.4Hz)，9.05(d，1H，J＝1.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)，8.39-8.34(m，2H)，8.24-8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16-8.12(dd，1H，J＝9.0Hz，1.5Hz)，8.03-7.94(m，3H)，7.61-7.47(m，3H)，4.44(m，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43-1.25(m，3H)。
實例162-{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物238)的制備如合成化合物235所述自化合物206來合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率19％。
MS650-31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.52(s，1H)，9.49(d，1H，J＝1.8Hz)，9.01(s，1H)，8.95-8.92(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.25-8.22(d，1H，J＝9.0Hz)，8.15-8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99-7.94(m，3H)，7.61-7.47(m，3H)，7.11-7.03(m，2H)，6.89(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.44(m，2H)，3.21(m，1H)，2.34-2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45-130(m，3H)。
實例172-[(2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸(化合物310)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Ala Wang樹脂(167mg，0.6mmol/g)，產(chǎn)生10.2mg標(biāo)題化合物(10％產(chǎn)率)。MS520.26(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝12.52min。
實例183-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(化合物239)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-β-Ala Wang樹脂(167mg，0.6mmol/g)，產(chǎn)生21mg標(biāo)題化合物(39％產(chǎn)率)。
MS520.26(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝12.25min。
實例193-聯(lián)苯-4-基-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(化合物240)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Bip Wang樹脂(125mg，0.8mmol/g)，產(chǎn)生33mg標(biāo)題化合物(51％產(chǎn)率)。
MS672.33(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝16.33min。
實例203-(4-苯甲?；?苯基)-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(化合物241)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Bpa Wang樹脂(125mg，0.8mmol/g)，產(chǎn)生37mg標(biāo)題化合物(50％產(chǎn)率)。
MS700.32(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝15.46min。
實例213-環(huán)己基-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(化合物242)的制備將Wang樹脂(0.1mmol)上被Fmoc保護的氨基酸添加至反應(yīng)容器中。接著用DMF中的20％哌啶溶液中攪拌樹脂1h。用DMF沖洗樹脂6次。將用HATU(0.496mmol)和DIEA(1.0mmol)預(yù)活化的化合物203(0.5mmol于6mL DMF中)溶液添加至樹脂中并混和16小時。接著用DMF(5mL，3次)、二氯甲烷(5mL，3次)和二乙醚(5mL，3次)清洗樹脂。用TFA中的2％水使所需化合物從樹脂中分解并通過將其溶解于0.8mL甲醇中并添加1mL二噁烷中的4M HCl，接著添加40mL乙醚來使其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。使此化合物離心下來，將溶劑傾析出并干燥固體來得到最終化合物。
使用Fmoc-Cys Wang樹脂(167mg，0.6mmol/g)進行一般程序，產(chǎn)生25mg標(biāo)題化合物(46％產(chǎn)率)。MS600.29(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝15.76min。
實例22環(huán)己基-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物243)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Cha Wang樹脂(250mg，0.4mmol/g)，產(chǎn)生29mg標(biāo)題化合物(48％產(chǎn)率)。MS586.27(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝14.94min。
實例232-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-琥珀酸(化合物244)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Asp Wang樹脂(125mg，0.8mmol/g)，產(chǎn)生28mg標(biāo)題化合物(50％產(chǎn)率)。MS562.20(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝12.08min。
實例242-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊二酸(化合物245)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Glu Wang樹脂(111mg，0.9mmol/g)，產(chǎn)生25mg標(biāo)題化合物(44％產(chǎn)率)。MS576.22(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝12.14min。
實例252-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸(化合物246)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Phe Wang樹脂(167mg，0.6mmol/g)，產(chǎn)生26mg標(biāo)題化合物(44％產(chǎn)率)。MS594.24(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝14.58min。
實例26{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物311)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Gly Wang樹脂(125mg，0.8mmol/g)，產(chǎn)生30mg標(biāo)題化合物(55％產(chǎn)率)。MS504.21(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝12.32min。
實例272-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(化合物247)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-His Wang樹脂(250mg，0.4mmol/g)，產(chǎn)生30mg標(biāo)題化合物(51％產(chǎn)率)。MS584.24(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝11.16min。
實例281-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸(化合物248)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Hyp Wang樹脂(143mg，0.7mmol/g)，產(chǎn)生23mg標(biāo)題化合物(50％產(chǎn)率)。MS560.23(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝11.58min。
實例292-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸(化合物249)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Ile Wang樹脂(250mg，0.4mmol/g)，產(chǎn)生23mg標(biāo)題化合物(54％產(chǎn)率)。MS560.26(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝14.34min。
實例302-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸(化合物513)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Leu Wang樹脂(111mg，0.9mmol/g)，產(chǎn)生8.1mg標(biāo)題化合物(14％產(chǎn)率)。MS560.25(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝17.17min。
實例312-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫基-丁酸(化合物515)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Met Wang樹脂(111mg，0.9mmol/g)，產(chǎn)生21mg標(biāo)題化合物(36％產(chǎn)率)。MS578.21(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝15.08min。
實例322-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(化合物518)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Asn Wang樹脂(167mg，0.6mmol/g)，產(chǎn)生22mg標(biāo)題化合物(36％產(chǎn)率)。MS561.21(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝15.04min。
實例334-氨甲?；?2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸(化合物541)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Gln Wang樹脂(167mg，0.6mmol/g)，產(chǎn)生27mg標(biāo)題化合物(47％產(chǎn)率)。MS575.22(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝15.02min。
實例342-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-胍基-戊酸(化合物523)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Arg Wang樹脂(200mg，0.5mmol/g)，產(chǎn)生53mg標(biāo)題化合物(87％產(chǎn)率)。MS605.35(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝14.84min。
實例352-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羥基-丁酸(化合物512)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Thr Wang樹脂(200mg，0.5mmol/g)，產(chǎn)生26mg標(biāo)題化合物(47％產(chǎn)率)。MS548.22(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝15.45min。
實例362-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸(化合物520)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Tic Wang樹脂(143mg，0.7mmol/g)，產(chǎn)生25mg標(biāo)題化合物(41％產(chǎn)率)。MS606.22(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝17.18min。
實例37
2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸(化合物517)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Val Wang樹脂(250mg，0.4mmol/g)，產(chǎn)生16mg標(biāo)題化合物(29％產(chǎn)率)。MS546.23(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝16.59min。
實例382-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸(化合物519)的制備使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Tyr Wang樹脂(125mg，0.8mmol/g)，產(chǎn)生22mg標(biāo)題化合物(36％產(chǎn)率)。MS610.22(M-H+)HPLC程序A，保留時間＝16.14min。
實例392-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物387)的制備在15mL脫氣二噁烷中組合化合物352(150mg，0.28mmol)、4-氯苯基硼酸(134mg，0.86mmol)、磷酸鉀(452mg，2.14mmol)、氯化鋰(12.1mg，0,28mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(34mg，0.028mmol)并在氬氣下隔夜回流混合物。通過硅藻土墊過濾暗色的混合物并使用RP-HPLC純化來產(chǎn)生31mg(17％)標(biāo)題化合物。
MS558.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49-8.40(m，3H)，8.34-8.30(m，2H)，8.17-8.14(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.5Hz)，8.10-8.07(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.2Hz)，7.87-7.84(m，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.39-7.36(m，2H)，7.30-7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.21(m，2H)，4.50(m，1H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.49-1.26(m，3H)。
實例401-環(huán)己基-2-[2-(2-吡啶-4-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物369)的制備如合成化合物387所述合成標(biāo)題化合物，但使用吡啶-4-硼酸代替4-氯苯基-硼酸。
MS525.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.75(m，2H)，8.61-8.58(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，1.5Hz)，8.32(d，1H，1.5Hz)，8.13-8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05-7.90(m，4H)，7.82-7.71(m，6H)，4.42(m，1H)，2.35(m，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.40-1.26(m，3H)。
實例411-環(huán)己基-2-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物370)的制備步驟11-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-乙酮(化合物370a)如合成化合物18所述合成標(biāo)題中間體，但使用3-乙酰基苯甲酸代替3-乙?；?4-羥基苯甲酸。
H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.06-8.02(m，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.40(t，2H，J＝6.3Hz)，2.65(s，3H)，1.94-1.83(m，4H)。
步驟21-環(huán)己基-2-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物370)分別如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成標(biāo)題化合物，但將前一步驟的產(chǎn)物用于第一步驟來代替苯乙酮。
MS545.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.78-8.75(d，1H，J＝8.4Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)，8.50(s，1H)，8.47-8.38(m，4H)，8.33-8.30(d，1H，J＝9.0Hz)，8.17-8.14(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，8.10-8.06(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.8Hz)，7.74-7.66(m，2H)，4.50(m，1H)，2.36(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90(m，6H)，1.65(m，1H)，1.44-1.20(m，3H)。
實例422-[2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物471)的制備步驟14-{[1-(2-溴-苯基)-亞甲-(E)-基]-氨基}-苯甲酸甲酯(化合物471a)將4-氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)和2-溴苯甲醛(1.45mL，12.5mmol)溶解于15mL甲醇中。使此混合物放置隔夜。形成白色沉淀并將結(jié)晶濾出，用冷甲醇清洗2次并干燥。
MS318.03 & 320.03(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.81(s，1H)，8.22-8.19(dd，1H，J＝7.8 & 1.8Hz)，8.09-8.05(m，2H)，7.63-7.60(dd，1H，J＝7.8 & 1.2Hz)，7.43-7.30(m，2H)，7.24-7.2(m，2H)，3.92(s，3H)，1.62(s.1H)。
步驟22-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物471b)將1.97g(6.1mmol)前一步驟的產(chǎn)物在20mL乙腈中的懸浮液和385mg(0.61mmol)三氟甲磺酸鐿在20mL乙腈中的溶液組合并在室溫下攪拌10分鐘。接著一次性添加1.46mL(15.3mmol)2-甲氧基-丙烯。懸浮液立即澄清。在室溫下隔夜攪拌此混合物。第二天通過添加20mL 2.5M HCl中止反應(yīng)。蒸發(fā)所得混合物并在硅膠上使用己烷-乙酸乙酯10％-30％梯度來純化產(chǎn)物而得到500mg(23％)(也可見Y.Makioka，T.Shindo，Y.Taniguchi，KTakaki，Y.Fujiwara，Synthesis，1995)。MS356.05 & 358.05(M+H+)。
步驟32-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-甲酸(化合物471c)使化合物471b(500mg，1.4mmol)在15mL二噁烷和15mL 1M NaOH水溶液的混合物中回流1h，接著將其蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解于50mL水中并用1M HCl溶液酸化至pH4。濾出沉淀，用水清洗4次并干燥。產(chǎn)量361mg(75％)。
MS344.02 & 342.03(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.65-7.62(dd，1H，J＝8.1& 0.9Hz)，7.60-7.51(m，4H)，7.46-41(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，1.98(s，3H)。
步驟42-[2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物471)分別如合成化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述，由前一步驟的產(chǎn)物開始，用分三步的一鍋(one-pot)反應(yīng)次序合成標(biāo)題化合物。產(chǎn)率91％。
MS540.13 & 542.14(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.639(s，1H)，8.4-8.34(m，2H)，8.3-8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，8.21-8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08-8.05(d，1H，J＝9.0Hz)，7.88-7.83(m，2H)，7.7-7.67(dd，1H，J＝7.2 & 1.5Hz)，7.64-7.59(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，4.57(m，1H)，2.89(s，1H)，2.39(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H)，1，67(m，1H)，1.44(m，3H)。
實例432-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)4-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物485)和1-環(huán)己基-2-(4-甲基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物498)的制備如合成化合物23所述處理化合物471。此反應(yīng)產(chǎn)生兩種產(chǎn)物，其使用制備性RP-HPLC來分離。
化合物485MS572.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(s，1H)，8.3(d，1H，J＝1.2Hz)，8.17-8.05(m，3H)，7.96-7.92(dd，1H，J＝9.0 & 1.5Hz)，7.78-7.74(m，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.34-7.31(m，2H)，7.21-7.18(m，3H)，4.46(m，1H)，2.59(s，3H)，2.33(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34(3H)。
化合物498MS462.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49(m，1H)，8.35-8.30(m，4H)，8.23(s，1H)，8.19-8.16(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13-8.09(dd，1H，J＝8.7 & 1.8Hz)，8.00-7.97(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.63-7.55(m，3H)，4.48(m，1H)，2.86(s，1H)，2.34(m，2H)，2.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)。
實例442-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物353)的制備步驟12-(2-溴-苯基)-喹啉-6-甲酸(化合物353a)如合成化合物13，Y＝苯基所述合成標(biāo)題中間體，但使用2′-溴苯乙酮代替苯乙酮。
MS326.00 & 328.00(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.72(d，1H，J＝1.2Hz)，8.65-8.62(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25-8.21(dd，1H，J＝9.0Hz & 1.8Hz)，8.11-8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83-7.77(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)。
步驟22-(4′-氯-4-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-甲酸(化合物353b)如合成化合物387所述自前一步驟的產(chǎn)物(化合物353a)來合成標(biāo)題中間體。
MS358.09(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.62(d，1H，J＝1.2Hz)，8.36-8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.24-8.21(dd，1H，J＝9.0Hz & 1.8Hz)，8.08-8.05(d，1H，J＝9Hz)，7.81-7.78(dd，1H，J＝6.3Hz & 2.1Hz)，7.14-7.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64-7.52(m，3H)，7.34-7.31(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)。
步驟32-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物353)分別如合成化合物25和27Q＝乙基所述，分兩步從化合物353b合成標(biāo)題化合物。
MS476.11(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.03(m，1H)，8.71-8.69(dd，1H，J＝7.Hz)，8.43-8.29(m，3H)，8.1-8.07(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.93-7.84(m，2H)，7.68-7.57(m，3H)，7.38-7.2(m，5H)。
實例452-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物408)的制備使用實例42到43中所描述的程序合成標(biāo)題化合物，但在實例42的步驟1中，用4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯并且在第二個步驟中使用甲基-乙烯基醚。
MS576.19(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.42-8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.34-8.31(m，2H)，8.13-8.3(m，2H)，7.97-7.94(dd，1H，J＝8.4 & 1.5Hz)，7.81-7.78(m，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.35-7.32(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，4.14(m，1H)，2.26(m，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.33(m，3H)。F19-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-112.33(t)。
實例462-(2-聯(lián)苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物388)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物408的副產(chǎn)物來收集。
MS541.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39-8.36(d，1H，J＝7.5Hz)，8.30(d，1H，J＝1.5Hz)，8.26-8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10-8.04(m，2H)，7.96-7.78(m，1H)，7.65-7.51(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，7.08-7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，4.14(m，1H)，2.26(m，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)。F19-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-112.51(t)。
實例472-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-8-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物417)的制備使用實例42到43中所描述的程序合成標(biāo)題化合物，但在實例42的步驟1中，用4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯并且在第二個步驟中使用甲基-乙烯基醚。
MS572.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H，J＝1.5Hz)，8.20-8.17(m，2H)，7.99(dd，1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.88-7.83(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33-7.30(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，4.46(m，1H)，2.51(s，3H)，2.35-1.28(m，10H)。
實例482-(2-聯(lián)苯-2-基-8-甲基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物379)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物417的副產(chǎn)物來收集。
MS538.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33-8.27(m，2H)，8.12-8.10(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.86-7.83(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26-7.13(m，5H)，4.44(m，1H)，2.62(s，3H)，2.35-1.23(m，10H)。
實例491-環(huán)己基-2-(8-甲基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物397)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物417的副產(chǎn)物來收集。
MS462.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.64(d，1H，J＝8.7Hz)，8.38-8.36(m，2H)，8.32-8.29(m，2H)，8.21(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97-7.94(m，2H)，7.62-7.53(m，3H)，4.45(m，1H)，2.92(s，3H)，2.35-1.23(m，10H)；實例50{2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物521)的制備使用標(biāo)準(zhǔn)HBTU活化，從化合物408和N-甲基-哌嗪來合成標(biāo)題化合物。
MS329.63(M+2H+)/2；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.95(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.06-8.00(m，2H)，7.85(d，1H，J＝1.8Hz)，7.80-7.77(m，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.43-7.39(dd，1H，J＝8.1Hz & 1.5Hz)，7.35-7.32(m，2H)，7.20-7.10(m，3H)，4.09(，1H)，3.38(m，5H)，3.12(m，3H)，2.78(d，3H，J＝4.2Hz)，2.28(m，2H)，1.93-1.80(m，4H)，1,59(m，1H)，1.33(m，3H)；F19-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-112.71(t)。
實例51{2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物514)的制備使用標(biāo)準(zhǔn)HBTU活化，從化合物408和4-羥基哌啶來合成標(biāo)題化合物。
MS659.31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44-8.36(m，2H)，8.11-8.08(m，2H)，7.89-7.86(m，1H)，7.80(d，1H，J＝1.2Hz)，7.70-7.67(m，2H)，7.62-7.59(m，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.24-7.18(，3H)，4.17(m，1H)，3.83(m，1H)，3.3(m，1H)，2.37(，2H)，2.37-1.41(m，15H)；F19-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-112.67(t)。
實例52[2-(2-聯(lián)苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(化合物522)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物521的副產(chǎn)物來分離。
MS312.65(M+2H+)/2；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.76(s，1H)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(d，1H)，J＝8.7Hz)，8.05-8.01(m，2H)，7.84(d，1H，J＝1.2Hz)，7.80-7.77(m，2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.42-7.39(dd，1H)，J＝6.9Hz & 1.2Hz)，7.28-7.25(m，3H)，7.18-7.14(m.2H)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，4.1(m，1H)，3.38(m，2H)，3.12(m，3H)，2.79(d，3H，J＝4.2Hz)，2.28-1.22(m，13H)；F19-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-112.77(t)。
實例532-(2-聯(lián)苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮(化合物410)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物514的副產(chǎn)物來分離。
MS625.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04-8.97(m，2H)，7.79(m，1H)，7.71(d，1H，J＝1.2Hz)，7.63-7.50(m，3H)，7.32(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.5Hz)，7.28-7.14(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，4.09(m，1H)，3.73(m，1H)，3.20(m，2H)，2.25-1.33(m，16H)。F19-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)-112.81(t)。
實例542-[2-(5-溴-2-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物354)的制備步驟13-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸(化合物354a)將50mL 1M NaOH添加至200mL甲醇中的5.49g(21.5mmol)化合物5溶液中并在室溫下攪拌混合物2h。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解于100mL水中，用1M HCl酸化至pH3-4。接著將沉淀濾出，用水清洗4次并干燥。產(chǎn)量4.96g(95％)。
MS240.08(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.21-8.18(dd，1H，J＝8.4 & 1.8Hz)，7.85-7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，5.90(s，1H)，3.41(s，6H)。
步驟24-環(huán)己氨基-3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(化合物354b)如合成化合物25所述自前一步驟的產(chǎn)物來合成標(biāo)題中間體。
MS486.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.93(s，1H)，8.23-8.15(m，2H)，8.05-8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70-7.67(m，2H)，6.78-6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，5.83(s，1H)，5.54-5.51(d，1H，J＝7.5Hz)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz)，3.39-3.34(m，7H)，1.92(m，2H)，1.73-1.58(m，3H)，1.38-1.12(m，8H)。
步驟31-環(huán)己基-2-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物354c)將1.5g 4A分子篩添加至75mL乙酸中的1.53g(3.15mol)前一步驟產(chǎn)物溶液并回流混合物2h。TLC指示完全徹底反應(yīng)。將混合物蒸發(fā)至干燥，在高真空下干燥并可使用而無需進一步純化。
步驟42-(4-氨基-3-二甲氧基甲基-苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物354d)在20mL甲醇中，在1g MgSO4存在下將100mg 10％Pd-C在30psi預(yù)氫化15分鐘。將溶解于20mL含有2mL三乙胺的甲醇溶液中的化合物354c(100mg)添加至催化劑中并將氫化繼續(xù)30分鐘。使用硅藻土過濾催化劑和硫酸鎂。將溶液蒸發(fā)至干燥并且油狀殘余物可立即用于下一步驟。
步驟52-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物354e)將前一步驟的油狀產(chǎn)物溶解于25mL乙醇-乙酸-水2∶2∶1混合物中并使其在室溫下放置15分鐘。將其蒸發(fā)至干燥來得到固體標(biāo)題中間體，其足夠純凈，故可用于下一步驟而無需進一步純化。MS392.25(M+H+)。
步驟62-[2-(5-溴-2-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物354)如合成化合物19所述自前一步驟的產(chǎn)物來合成標(biāo)題化合物，接著在RP-HPLC上純化。
MS542.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.81(s，1H)，8.77-8.74(d，1H，J＝8.7Hz)，8.56-8.53(d，1H，J＝9.0Hz)，8.41(m，2H)，8.30-8.27(m，2H)，8.10-8.07(dd，1H，J＝8.7 & 2.1Hz)，8.03-8.00(d，1H，J＝8.7Hz)，7.90-7.87(dd，2H，J＝8.7 & 1.5Hz)，7.57-7.53(dd，1H，J＝9.0 & 2.4Hz)，7.02-6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，4.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.02(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)。
實例552-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物356)的制備如合成化合物204所述分7步合成標(biāo)題化合物，但使用2-羥基-5-甲氧基苯乙酮代替化合物18。
MS588.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38-8.35(m，2H)，8.30(d，1H，J＝1.5Hz)，8.23(d，1H，J＝8，7Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，7.97(dd，1H，J＝9Hz & 1.5Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.27(m，3H)，7.21-7.17(m，2H)，7.13-7.10(m，2H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，2.34-1.28(m，10H)；實例561-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物499)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物356的副產(chǎn)物來分離。
MS554.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34-8.24(m，4H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(dd，1H，J＝9Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.2Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24-7.10(m，7H)，4.42(m，1H)，3.88(s，3H)，2.34-1.28(m，10H)。
實例571-環(huán)己基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物486)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物356的副產(chǎn)物來分離。
MS478.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.68(d，1H，J＝8.7Hz)，8.43(d，1H，J＝1.8Hz)，8.33-8.29(m，3H)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，7.97(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，7.91-7.87(m，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，4.43(m，1H)，3.89(s，3H)，2.35-1.28(m，10H)。
實例582-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物500)和1-環(huán)己基-2-[2-(3-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物474)和1-環(huán)己基-2-[2-(4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物487)的制備將37.2mL(37.2mmol)1M PBr3于DCM中的溶液添加至90mL DCM中的2.3g(3.7mmol)化合物500a的冷溶液中。隔夜攪拌此混合物并接著通過添加110mL甲醇來中止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并用水濕磨來產(chǎn)生標(biāo)題化合物，其通過RP-HPLC來純化。濕磨后，化合物500足以用于隨后反應(yīng)而無需進一步純化。也可從反應(yīng)混合物中分離和鑒別兩種副產(chǎn)物(化合物487和化合物474)。
(化合物500)MS574.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38-8.31(m，3H)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝8.7 & 2.1Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.4 & 1.5Hz)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(m，2H)，7.21(d，1H，J＝2.7Hz)，7.16(d，1H，J＝8.7Hz)，7.10(m.2H)，7.01(dd，1H，J＝8.4 & 2.1Hz)，4.44(m，1H)，2.35-1.03(m，10H)；(化合物474)MS464.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.68(d，1H，J＝8.7Hz)，8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34-8.22(m，4H)，8.10(dd，1H，J＝8.7 & 1.8Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.7 & 1.5Hz)，7.76-7.70(m，2H)，7.41-7.35(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.44(m，1H)，2.35-1.23(m，10H)；(化合物487)MS540.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34-8.24(m，4H)，8.15(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(m，4H)，7.11-7.08(m，3H)，7.01(dd，1H，J＝8.1 & 2.7Hz)，5.43(m，1H)，2.35-1.33(m，10H)；實例592-{2-[4′-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物475)的制備步驟12-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物475a)將25mL二噁烷中的4M HCl添加至100mL甲醇中的2.15g(3.745mmol)化合物500溶液中并將混合物于55℃加熱3小時。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并用水濕磨殘余油并干燥來得到1.97g(89％)標(biāo)題中間體，其可使用而無需進一步純化。
步驟22-{2-[4′-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物475)將化合物475a(100mg，0.162mmol)溶解于2mL DMF中并用16.8mg(0.7mmol)NaH處理30分鐘。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(30.5μL)并隔夜攪動混合物。第二天，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將油狀殘余物溶解于3mL甲醇中，接著添加1mL 1M NaOH。將混合物回流2h，然后蒸發(fā)至干燥。通過RP-HPLC純化產(chǎn)物，得到19.3mg標(biāo)題化合物。
MS632.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40-8.34(m，2H)，8.32(d，1H，J＝1.2Hz)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝9.0和1.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4和1.2Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33-7.29(m，3H)，7.23-7.14(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.43(m，1H)，4.24(m，3H)，3.71(m，2H)，3.37(m，3H)，2.35-1.30(m.10H)；實例601-環(huán)己基-2-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物461)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物475的副產(chǎn)物來分離。
MS598.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33-8.28(m，3H)，8.23(d，1H，J＝9.0Hz)，8.13-8.03(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.7Hz，1.2Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.7Hz)，7.24-7.18(m，4H)，7.14-7.10(m，3H)，4.41(m，1H)，4.22(m，2H)，3.5-3.3(m，5H被水抵消)，2.34-1.23(m，10H)；實例611-環(huán)己基-2-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物445)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物475的副產(chǎn)物來分離。
MS522.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.69(d，1H，J＝8.7Hz)，8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，8.35-8.29(m，3H)，8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，8.98(dd，1H，J＝9.0和1.8Hz)，7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，4.43(m，1H)，4，24(m，2H)，3.73(m，2H)，3.41-3.34(m，3H)，2.36-1.2(m，10H)；實例622-{2-[4′-氯-4-(2-乙氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物507)的制備如合成化合物475所述合成標(biāo)題化合物，但用1-溴-2-乙氧基乙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷來烷基化。
MS646.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.34-8.22(m，3H)，8.18(d，1H，J＝9.0Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.91(dd，1H，8.4和1.2Hz)，7.40(m，1H)，7.29-7.07(m，7H)，4.37(m，1H)，4，18(m，2H)，3.70(m，2H)，3.50(q，2H，J＝1.2Hz)，2.30-1.24(m，10H)，1.10(t，3H，J＝1.2Hz)；實例632-[2-(4-羧甲氧基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物393)的制備如合成化合物475所述合成標(biāo)題化合物，但用溴乙酸叔丁酯代替1-溴-2-甲氧基乙烷來烷基化。在皂化前一個單獨步驟中用TFA處理1h來移除叔丁基。
MS630.16(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.41-8.38(m，2H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25-8.18(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.29(m，3H)，7.23-7.11(m，4H)，4.83(s，2H)，4.44(m，1H)，2.35-1.3(m，10H)；實例642-[2-(4-羧甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物375)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物393的副產(chǎn)物來分離。
MS596.20(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.29(m，3H)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(dd，1H，J＝9.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝9.0Hz)，7.97(dd，1H，7.2和1.8Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(d，1H，J＝2.7Hz)，7.25-7.11(m，8H)，4.82(s，2H)，4.42(m，1H)，2.43-1.30(m，10H)；實例652-[2-(3-羧甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物359)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物393的副產(chǎn)物來分離。
MS520.17(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70(d，1H，J＝8.7Hz)，8.45(d，1H)，8.32(m，3H)，8.19(d，1H，J＝9.0Hz)，8.09(dd，1H)，8.00-7.87(m，3H)，7.50(m，1H)，7.11(m，1H)，4.83(s，2H)，4.44(m，1H)，2.35-1.30(m，10H)；實例662-{2-[4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物447)的制備如合成化合物475所述合成標(biāo)題化合物，但用1，3-二溴丙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷來烷基化。在原處用過量吡咯烷處理所得的3-溴丙基衍生物而產(chǎn)生最終產(chǎn)物。
MS685.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.74(m，1H)，8.39-8.36(m，2H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)，8.98(dd，1H，J＝9.0和1.6Hz)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.29(m，3H)，7.23-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.42(m，1H)，4.21(m，2H)，3.56(m，2H)，3.33(m，2H)，3.02(m，2H)，2.35-1.28(m，16H)；
實例671-環(huán)己基-2-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物430)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物447的副產(chǎn)物來分離。
MS651.36(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.70(m，1H)，8.34-8.23(m，4H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝2.7Hz)，7.26-7.18(m，4H)，7.14-7.09(m，3H)，4.41(m，1H)，4.21(m，2H)，3.58(m，2H)，3.34(m，2H)，3.02(m，2H)，2.35-1.23(m，16H)；實例681-環(huán)己基-2-{2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物414)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物447的副產(chǎn)物來分離。
MS575.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.70(m，1H)，8.68(d，1H，J＝8.7Hz)，8.42(d，1H)，8.30(m，3H)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.97-7.90(m，3H)，7.71(m，1H)，7.13(m，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，2H)，3.59(m，2H)，3.36(m，2H)，3.042(m，2H)，2.43-1.23(m，16H)；實例692-{2-[4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物376)的制備如合成化合物475所述合成標(biāo)題化合物，但用2-溴-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替1-溴-2-甲氧基乙烷來烷基化。
MS685.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.37-8.34(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12-8.03(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31-7.28(m，3H)，7.20-7.11(m，4H)，4.87(s，2H)，4.41(m，1H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，2.35-1.23(m，14H)；實例701-環(huán)己基-2-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物360)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物376的副產(chǎn)物來分離。
MS651.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.30-8.25(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(m，2H)，7.192(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30(d，1H，J＝2.7Hz)，7.24-7.08(m，8H)，4.87(s，2H)，4.40(m，1H)，3.49(m，2H)，3.34(m，2H)，2.34-1.23(m，14H)；實例711-環(huán)己基-2-{2-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物503)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物376的副產(chǎn)物來分離。
MS575.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.66(d，1H，J＝8.7Hz)，8.41(d，1H，J＝1.8Hz)，8.30-8.26(m，3H)，8.12-8.04(m，2H)，7.96-7.87(m，3H)，7.49(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝7.8和2.1Hz)，4.87(s，2H)，4.42(m，1H)，3.41(m，2H)，3.35(m，2H)，2.35-1.23(m，14H)；實例722-[2-(4-羧基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物415)的制備步驟12-[2-(4′-氯-4-三氟甲磺?；趸?聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物415a)將550μL(6.8mmol)吡啶和21mg(0.17mmol)DMAP添加至20mL DCM中的1g(1.7mmol)化合物475a溶液中并將整個混合物冷卻至0℃。逐滴添加860μL Tf2O。接著在室溫下攪拌反應(yīng)物1h。最后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，將其用冷水清洗2次、鹽水清洗2次，用Na2SO4干燥并再次蒸發(fā)來產(chǎn)生呈白色固體泡沫狀的定量產(chǎn)率的標(biāo)題中間體。
步驟22-[2-(4-羧基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物415b)在Ar下于80℃隔夜加熱DMF中的1.334g(1.85mmol)前一步驟的產(chǎn)物、350μL乙酸酐、288mg(5.55mmol)LiO(O)CH、235mg(5.55mmol)LiCl、644μL(3.7mmol)DIEA和54mg(92.5μmol)PdCl2(dppp)的混合物。蒸發(fā)溶劑并用水濕磨殘余物來產(chǎn)生1g粗標(biāo)題中間體，其未分離并可如此用于以后的步驟。
步驟32-[2-(4-羧基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物415)于55℃下用5當(dāng)量1M NaOH的甲醇水溶液皂化來自前一步驟的粗產(chǎn)物(250mg)1h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并用RP-HPLC純化產(chǎn)物來產(chǎn)生呈黃色固體的標(biāo)題化合物。
MS600.14(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.41-8.38(m，2H)，8.34-8.28(m，3H)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.1和1.8Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)，8.00(dd，1H，J＝7.2Hz)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.43(m1H)，2.31-1.32(m，10H)。
實例732-{2-[4′-氯-4-(2-二甲氨基-乙基氨甲?；?-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物491)的制備在室溫下用193mg(0.5mmol)HATU和174μL(1mmol)DIEA預(yù)活化2mL DMF中的粗化合物415b(250mg，0.4mmol)15分鐘。添加N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(100μL，0.9mmol)并隔夜攪拌。第二天，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥并用水濕磨。將濕固體溶解于5mL甲醇中并如化合物415所述使其皂化來在RP-HPLC純化后產(chǎn)生8.5mg標(biāo)題化合物。
MS672.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.10(m，1H)，9.04(m，1H)，8.40-8.36(m，2H)，8.31-8.29(m，2H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16-8.04(m，3H)，7.94(dd，1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(m，2H)，7.22(m，3H)，4.41(m，1H)，3.69(m，2H)，3.31(m，2H)，2.84(s，6H)，2.36-1.23(m，10H)。
實例741-環(huán)己基-2-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基氨甲?；?-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物504)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物491的副產(chǎn)物來分離。
MS638.31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.99(m，1H)，9.00(m，1H)，8.33-8.28(m，4H)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14-8.04(m，3H)，7.94(dd，1H，J＝9.0Hz)，7.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30-7.27(m，3H)，7.21-1.13(m，3H)，4.41(m，1H)，3.68(m，2H)，3.31(m，2H)，2.83(s，6H)，2.35-1.23(m，10H)。
實例752-{2-[4-(氨甲?；谆?氨甲?；?-4′-氯-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物361)的制備如合成化合物491所述合成標(biāo)題化合物，但使用甘氨酰胺來代替N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺。
MS658.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.92(m，1H)，8.41-8.23(m，5H)，8.14-8.04(m，3H)，7.95(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43-7.35(m，3H)，7.26-7.20(m，3H)，7.06(m，1H)，4.42(m，1H)，3.86(m，2H)，2.35-1.23(m，10H)。
實例76
2-{2-[4-(氨甲?；谆?氨甲?；?-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物377)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物361的副產(chǎn)物來分離。
MS624.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.90(m，1H)，8.33-8.25(m，4H)，8.12-8.04(m，3H)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(m，1H)，7.28(m，2H)，7.22-7.06(m，3H)，4.42(m，1H)，3.87(m，2H)，2.35-1.23(m，10H)。
實例772-[2-(4′-氯-4-甲基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物378)的制備如合成化合物491所述合成標(biāo)題化合物，但使用甲胺來代替N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺。
MS615.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70(d，1H，J＝9.3Hz)，8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，8.39(m，1H)，8.34-8.31(m，3H)，8.27-8.19(m，2H)，8.10-7.99(m，3H)，7.64-7.55(m，3H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27-7.19(m，1H)，4.44(m，1H)，2.83(d，3H)，2.35-1.23(m，10H)。
實例781-環(huán)己基-2-[2-(4-甲基氨甲酰基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物362)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物378的副產(chǎn)物來分離。
MS581.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.65(m，1H)，8.36-8.25(m，5H)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.08-8.04(m，2H)，7.97(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，7.62(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30-7.15(m，6H)，4.43(m，1H)，2.84(d，3H)，2.35-1.23(m，10H)。
實例792-(2-聯(lián)苯-2-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物395)的制備標(biāo)題化合物作為合成化合物378的副產(chǎn)物來分離。
MS524.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34-8.28(m，3H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.4和1.7Hz)，8.02(dd，1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.8和1.5Hz)，7.63-7.52(m，3H)，7.28-7.14(m，6H)，4.44(m，1H)，2.35-1.29(m，10H)。
實例80環(huán)己基-2-(2，3-二苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物406)的制備步驟13，4-雙-叔丁氧羰基氨基苯甲酸(化合物406a)在室溫下隔夜攪拌15mL無水DMF中的2g(13.15mmol)3，4-二氨基苯甲酸、8.61g(39.45mmol)(BOC)2O和2.04g(15.78mmol)DIEA的溶液并接著將其傾入150mLH2O中。將混合物的pH值調(diào)整為pH值為5或6，接著用3×100mL EtOAc萃取。將有機層用300mL H2O清洗，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上使用己烷和EtOAc純化殘余物來得到3g白色固體。MS351.17(M-H+)。
步驟21-環(huán)己基-2-(3，4-二氨基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物406b)使10mL無水DMF中的1g(2.84mmol)前一步驟的產(chǎn)物、0.91g(2.84mmol)TBTU和0.73g(5.68mmol)DIEA溶液在室溫下放置15分鐘。將0.90g(3.41mmol)化合物11添加至此溶液中并使此溶液在室溫下隔夜放置。接著將此溶液傾入100mLH2O中，攪拌30分鐘、過濾并干燥。將由此獲得的固體在50mL 1M HCl和25mL EtOH中的溶液于110℃下隔夜回流。移除溶劑并用70mL MeOH中的14mL 2M NaOH在60℃隔夜處理殘余物。蒸發(fā)MeOH，用70mL H2O稀釋殘余物并酸化至pH 6。過濾沉淀，將其用水清洗并干燥而得到0.95g棕色固體。MS351.20(M+H+)。
步驟31-環(huán)己基-2-(2，3-二苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物406)在室溫下隔夜攪拌100mg(0.29mmol)化合物406b和74mg(0.35mmol)聯(lián)苯酰的溶液。蒸發(fā)溶劑并在制備性HPLC上純化殘余物而得到10mg。
MS523.25(M-H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.44-8.32(m，3H)，8.18-8.12(m，2H)，7.97-7.90(m，2H)，7.79(t，1H，J＝7.5Hz)，7.77-7.60(m，1H)，7.53-7.50(m，3H)，7.44-7.35(m，4H)，4.42(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(m，2H)，1.39-1.23(m，3H)。
實例812-[2，3-雙-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物371)的制備如制備化合物406所述使用4，4′-二溴聯(lián)苯酰代替聯(lián)苯酰來制備。
MS683.04(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.42-8.30(m，3H)，7.88-7.81(m，3H)，7.65-7.60(m，4H)，7.49-7.44(m，4H)，4.38(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.42-1.23(m，3H)。
實例821-環(huán)己基-2-(2，3-二對甲苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物389)的制備如制備化合物406所述使用4，4′-二甲基聯(lián)苯酰代替聯(lián)苯酰來制備。
MS553.26(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.38-8.31(m，3H)，8.10(t，2H，J＝10.5Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(dd，4H，J＝2.7Hz和7.8Hz)，7.19(d，4H，J＝7.8Hz)4.40(m，1H)，2.41-2.31(m，8H)，2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.23(m，3H)。
實例832-[2，3-雙-(4-氟基基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物409)的制備如制備化合物406所述使用4，4′-二氟聯(lián)苯酰代替聯(lián)苯酰來制備。
MS561.19(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.44(s，1H)，8.35(t，2H，J＝9Hz)，8,15(m，2H)，7.59-7.54(m，4H)，7.28-7.22(m，4H)，4.40(m，1H)，2.30(m，2H)，2.07(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.43-1.23(m，3H)。
實例842-[2，3-雙-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物425)的制備如制備化合物406所述使用3，3′-二甲氧基聯(lián)苯酰代替聯(lián)苯酰來制備。
MS585.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.40-8.31(m，4H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(d，1H，J＝4.2Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30(t，2H，J＝8.1Hz)，7.07(m，3H)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，4.39(m，1H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，2.35-2.26(m，2H)，2.08-2.04(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34-1.23(m，3H)。
實例852-[2，3-雙-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物441)的制備如制備化合物406所述使用4.4′-二甲氧基聯(lián)苯酰代替聯(lián)苯酰來制備。
MS585.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.39(s，1H)，8.32(d，2H，J＝9H)，8.13(m，2H)，7.96(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝0.9Hz和9Hz)，7.51(m，4H)，6.96(dd，4H，J＝3Hz，9Hz)，4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，2.35-2.27(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.38-1.23(m，3H)。
實例862-[2，3-雙-(4-二甲氨基苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物458)的制備如制備化合物406所述使用4，4′-二甲氨基聯(lián)苯酰代替聯(lián)苯酰來制備。
MS306.17(M/2+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.32(m，2H)，8.22-8.15(m，3H)，8.02-7.96(m，3H)，7.49-7.44(m，4H)，6.73(d，4H，J＝9Hz)，4.43(m，1H)，2.97(s，6H)，2.96(s，6H)，2.35-2.27(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.38-1.23(m，3H)。
實例871-環(huán)己基-2-{2-[3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物419)的制備步驟13-乙?；?4-碘苯甲酸甲酯(化合物419a)攪拌15mL 6N HCl和3mL MeOH中的1.45g(7.56mmol)3-乙酰基-4-氨基苯甲酸甲酯的懸浮液并將其冷卻至0℃。(見Padwa，A.等人.J.Org Chem.1997，62，4088-4096)。將5mL H2O中的0.63g(9.07mmol)NaNO2溶液逐滴添加至所述懸浮液中，同時攪拌。將所得溶液在0℃攪拌15分鐘。將25mL H2O中的3.77g KI溶液逐滴添加至此溶液中。使燒瓶離開冷卻浴并隔夜攪拌。用3×50mL EtOAc萃取此混合物。用10％Na2SO3溶液清洗有機層直至移除所有I2。獲得淺黃色溶液，將其干燥(Na2SO4)并濃縮。在硅膠上使用己烷和EtOAc作為洗提劑來純化殘余物而得到2g黃色固體。
步驟23-乙酰基-4-碘苯甲酸(化合物419b)將66mL MeOH和33mL 2N NaOH水溶液的混合物中的2g前一步驟產(chǎn)物(6.58mmol)的溶液于60℃隔夜加熱。蒸發(fā)MeOH并通過添加70mL 1N HCl水溶液使殘余物酸化。將所得乳狀液用3×50mL EtOAc萃取，將有機層用50mL H2O清洗、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑而得到1.92g黃色固體。
步驟31-[2-碘-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]乙酮(化合物419c)使10mL無水DMF中的1.92g(6.62mmol)前一步驟的產(chǎn)物、1.61g(15.88mmol)Et3N和3.01g(7.94mmol)HBTU的溶液在室溫下放置15分鐘。添加吡咯烷(2mL)并使此溶液在室溫下隔夜放置。移除揮發(fā)物并在硅膠上使用己烷和EtOAc作為洗提劑來純化殘余物而得到1.6g黃色油。MS343.99(M+H+)。
步驟41-環(huán)己基-2-{2-[碘-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物419d)將50mL無水EtOH中的1.03g(3mmol)化合物419c、1.41g(3.6mmol)化合物354e和5.1mL EtOH中的10％KOH的混合物于55℃加熱30分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于50mL H2O中并用3×50mL EtOAc萃取此溶液。將有機層用50mL H2O清洗，經(jīng)由Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上首先使用己烷/EtOAc并接著用CH2Cl2/MeOH作為洗提劑來純化殘余物而得到1.09g黃色固體。MS699.22(M+H+)。
步驟51-環(huán)己基-2-{2-[3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物419)將2.5mL脫氣甲苯中的50mg(0.07mmol)前一步驟的產(chǎn)物、20mg(0.11mmol)3，4-二甲氧基苯基硼酸、8mg(0.007mmol)Pd(PPh3)4和1.25mL飽和NaHCO3水溶液的混合物在Ar下于80℃隔夜攪拌。通過硅藻土過濾混合物，蒸發(fā)溶劑并使殘余物在2.5mL MeOH和0.35mL 2N NaOH水溶液中于65℃水解2.5h。用1mL二噁烷中的4N HCl酸化混合物并移除溶劑。通過HPLC純化殘余物而得到10mg。
MS681.31(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.47-8.30(m，4H)，8.16-8.08(m，2H)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，6.87-6.80(m，3H)，6.68(m，1H)，4.40(m，1H)，3.56(s，3H)，3.55(m，4H)，3.54(s，3H)，2.30(m，2H)，2.17(m，2H)，1.88(m，4H)，1.59(s，1H)，1.25(m，3H)。
實例881-環(huán)己基-2-{2-[4′-硝基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物435)的制備如制備化合物419所述使用4-硝基苯基硼酸代替3，4-二甲氧基苯基硼酸來制備標(biāo)題化合物(5.2mg產(chǎn)量)。
MS666.27(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.46(m，3H)，8.35(d，1H，J＝1.2Hz)，8.26(d，1H)，8.20-7.98(m，5H)，7.81(m，1H)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)，3.55(m，4H)，2.38(m，2H)，2.15(m，2H)，1.89(m，4H)，1.63(m，1H)，1.30(m，3H)。
實例896-(5-羧基-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸(化合物402)的制備步驟16-(1-環(huán)己基-5-乙氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸(化合物402a)將25mL無水MeOH中的500mg(1.28mmol)化合物354e、255mg(2.56mmol)丙酮酸和436mg(5.16mmol)哌啶的溶液在55℃隔夜加熱。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于H2O中并中和。過濾沉淀，將其用水清洗并干燥而得到600mg白色固體。
MS442.18(M-H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(d，1H，J＝1.5Hz)，8.38-8.32(m，2H)，8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，8.16-8.13(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝1.8Hz和9Hz)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，2.31(m，2H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.37(t，3H，J＝6.9Hz)，1.32(m，3H)。
步驟26-(5-羧基-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸(化合物402)將4mL MeOH中的90mg(0.2mmol)化合物402a和1mL 2N NaOH水溶液的溶液在55℃隔夜加熱。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于H2O中并中和。將沉淀過濾，用水清洗并干燥。通過HPLC純化產(chǎn)物而得到34mg。
MS416.17(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)9.23(s，1H)，8.76(d，1H，J＝8.7Hz)，8.48(s，1H)，8.36(d，1H，J＝8.7Hz)，8.30-8.21(m，2H)，8.12(t，2H，J＝8.4Hz)，8.95(d，1H，J＝8.7Hz)，4.32(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.63(m，1H)，1.35(m，3H)。
實例902-[2-(1-氨甲?；一奔柞；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物497)的制備步驟12-[2-(1-氨甲?；一奔柞；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物497a)將5mL無水CH2Cl2中的100mg(0.23mmol)化合物402a、86mg(0.69mmol)L-丙氨酰胺、322mg(0.69mmol)PyBroP、84mg(0.69mmol)DMAP和89mg(0.69mmol)DIEA的溶液在室溫下攪拌24h。將214mg(0.92mmol)CSA添加至此溶液中。又?jǐn)嚢璐巳芤?4h，將其用10mL CH2Cl2稀釋并用10mL H2O清洗。干燥溶劑并蒸發(fā)。在硅膠上首先使用己烷/EtOAc接著用CH2Cl2/MeOH作為洗提劑對殘余物用色譜分析而得到50mg黃色油。MS514.28(M+H+)。
步驟22-[2-(1-氨甲酰基乙基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物497)使2.5mL THF中的50mg(0.1mmol)前一步驟產(chǎn)物、2mL MeOH和0.5mL 2N NaOH水溶液的溶液在室溫下隔夜放置。移除溶劑，將殘余物溶解于1mL H2O中并用1M HCl水溶液中和此溶液。通過HPLC純化沉淀來得到7mg標(biāo)題化合物。
MS486.24(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.61-8.51(m，3H)，8.40-8.32(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(m，2H)，2.47(m，2H)，2.67(m，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，1.45(m，3H)。
實例912-[2-(1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物511)的制備如制備化合物497a所述使用L-纈氨酰胺代替L-丙氨酰胺來制備標(biāo)題化合物(5mg產(chǎn)量)并將其如化合物497所述水解。
MS514.28(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.72(d，1H，J＝9Hz)，8.52-8.47(m，3H)，8.40-8.36(m，1H)，8.19-8.14(m，2H)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)，4.58(m，2H)，2.44(m，2H)，2.29(m，1H)，2.19(m，2H)，2.02(m，3H)，1.74(m，1H)，1.44(m，3H)，1.10(m，6H)。
實例922-{2-[1-氨甲酰基-2-(1H-咪唑-2-基)乙基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物368)的制備如制備化合物497a所述使用L-組氨酰胺代替L-丙氨酰胺來制備標(biāo)題化合物(8mg產(chǎn)量)并將其如化合物497所述水解。
MS552.25(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.80(d，1H，J＝1.5Hz)，8.71(d，1H，J＝8.7Hz)，8.49-8.45(m，3H)，8.32(d，1H，J＝8.7Hz)，8.21(m，2H)，8.15(dd，1H，J＝1.8Hz和8.7Hz)，7.97(s，1H)，7.40(d，1H，J＝1.2Hz)，5.05-5.01(m，1H)，4.53(m，1H)，3.54(dd，1H，J＝5.4Hz和15.3Hz)，3.52(t，1H，J＝8.4Hz)，2.46(m，2H)，2.17(m，2H)，1.98(m，2H)，1.74(m，1H)，1.45-1.36(m，3H)。
實例932-[2-(1-氨甲酰基-2-羥乙基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物385)的制備如制備化合物497a所述使用L-絲氨酰胺代替L-丙氨酰胺來制備標(biāo)題化合物(5mg產(chǎn)量)并將其如化合物497所述水解。
MS502.23(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.73(d，1H，J＝8.4Hz)，8.51(m，2H)，8.40(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26(s，2H)，8.17(d，1H，J＝9.3Hz)，7.97(s，1H)，4.72(t，1H，J＝4.5Hz)，4.59(m，1H)，4.02(m，2H)，3.00(s，1H)，2.86(s，1H)，2.46(m，2H)，2.20(m，2H)，1.98(m，2H)，1.75(m，1H)，1.43(m，3H)。
實例942-[2-(1-氨甲?；?2-苯基乙基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物542)的制備如制備化合物497a所述使用L-苯基丙氨酰胺代替L-丙氨酰胺來制備標(biāo)題化合物(5mg產(chǎn)量)并將其如化合物497所述水解。
MS562.27(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)9.06(d，1H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(m，2H)，8.32(m，2H)，8.17(dd，1H，J＝1.8Hz和8.7Hz)，7.34-7.19(m，5H)，4.61(m，1H)，3.34(d，2H，被殘余溶劑遮蓋)，3.22(m，1H)，2.46(m，2H)，2.25(m，2H)，2.00(m，2H)，1.77(m，1H)，1.44(m，3H)。
實例952-[2-(4-氯苯基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物510)的制備步驟12-[2-(4-氯苯基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物510a)如制備化合物497a所述使用4-氯苯胺代替L-丙氨酰胺來制備標(biāo)題化合物而得到91mg黃色固體。MS553.23(M+H+)。
步驟22-[2-(4-氯苯基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物510)如化合物497所述水解91mg來自前一步驟的產(chǎn)物而得到16mg標(biāo)題化合物。
MS525.18(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)10.97(s，1H)，8.83(d，1H，J＝8.7Hz)，8.46(m，2H)，8.32(m，2H)，8.19(dd，1H，J＝1.8Hz和8.7Hz)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝1.5Hz和8.4Hz)，7.48(m，1H)，4.41(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，3H)。
實例962-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物536)的制備步驟12-氨基-5-溴-苯甲醛(化合物536a)如合成化合物7所述從5-溴-2-硝基甲苯而非3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯開始分5步合成標(biāo)題中間體。
MS199.97 & 201.97(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.75(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39(d，1H，J＝9.3Hz)，7.22(s，2H)，6.72(d，1H，J＝9.3Hz)；步驟26-溴-2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉(化合物536c)使用化合物13(y＝苯基)所描述的程序從前一反應(yīng)的產(chǎn)物和化合物525a來合成標(biāo)題中間體，產(chǎn)率為44％。
MS424.03 & 426.03(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.20(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.83(m，2H)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26-7.23(m，3H)，7.16-7.03(m，4H)，3.85(s，3H)；步驟33-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的2-硼酸衍生物(化合物536e)將化合物536d(1g，3mmol)(見國際專利申請案公開案第WO 03/010141號)、890mg(9mmol)乙酸鉀、105mg(0.15mmol)二氯[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和6.7g(30mmol)雙(新戊基乙二醇基)二硼溶解于20mL DMSO中并于95℃隔夜加熱此混合物。通過添加30mL水而沉淀粗產(chǎn)物。在硅膠墊上使用甲苯-乙酸乙酯溶劑梯度洗提來將粗產(chǎn)物純化而得到391mg(43％)標(biāo)題化合物。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.06(s，1H)，8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)，3.81(s，3H)，1.98-1.33(m，11H)。
步驟42-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物536)將106g(0.25mmol)化合物536c、180mg(0.6mmol)化合物536e、58mg(0.05mmol)四-(三苯膦基)鈀、6mL甲苯、1.5mL甲醇和600μL飽和碳酸氫鈉的混合物在Ar下80℃隔夜加熱。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將半固體溶解于5mL乙醇中，添加3mL 1M NaOH并在85℃下加熱30分鐘。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。使用RP-HPLC分離純標(biāo)題化合物而得到27.5mg(19％)黃色固體。
MS587.23(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)11.66(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，8.00-7.95(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(，dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，4.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.28(m，3H)，7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，3.88(s，3H)，2.96(m，1H)，2.05-1.22(m，10H)。
實例971-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物405)的制備步驟14-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405a)在1L燒瓶中將4-甲基-3-硝基苯甲酸(12.5g，69mmol)溶解于無水甲醇(500mL)中。接著使HCl氣體鼓泡通過溶液直至飽和(3h)。接著移除HCl源并在室溫下隔夜攪拌反應(yīng)物。接著將反應(yīng)物濃縮至干燥并經(jīng)由五氧化二磷隔夜干燥而得到13.34g(99％)產(chǎn)物，其通過QC HPLC測定為99％純度。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.59(d，1H，Ar-H2)，8.13(dd，1H，Ar-H6)，7.43(d，1H，Ar-H5)，3.96(s，3H，OCH3)，2.67(s，3H，CH3)。
步驟2反-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405b)在裝配有15cm韋氏頭的100mL燒瓶中裝入10g(49.7mmol)前一步驟的產(chǎn)物、16.9mL DMF和21.2g(196.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛。在氬氣下將反應(yīng)容器浸入140℃油浴中18h，同時將形成的甲醇蒸餾出。一旦冷卻至室溫，燒瓶中的暗紅色內(nèi)容物即凝固。使用DMF將固體轉(zhuǎn)移至250mL的燒瓶中，DMF隨后通過蒸發(fā)移除。用石油醚濕磨殘余物來產(chǎn)生16.16g(95％)呈暗紅色固體的烯胺，其根據(jù)QC HPLC為98.4％純度。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.48(d，1H，Ar-H2)，7.88(dd，1H，Ar-H6)，7.45(d，1H，Ar-H5)，7.15(d，1H，CH＝)，5.91(d，1H，CH＝)，3.90(s，3H，OCH3)，2.95(s，6H，(CH3)2N)。
步驟34-甲?；?3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405c)將來自前一步驟的產(chǎn)物(16.10g，64.3mmol)和NaIO4(41g，191.7mmol)在室溫下溶解于250mL 1∶1 THF/H2O中。將暗紅色溶液溫至約40℃，同時出現(xiàn)大量沉淀并且溶液顏色改變?yōu)闇\棕色。1h之后，通過過濾將沉淀移除并用400mL乙酸乙酯清洗。用飽和NaHCO3將有機層清洗3次，用鹽水清洗1次并用Na2SO4干燥。將溶液蒸發(fā)至干燥并在硅膠墊上用乙酸乙酯-己烷梯度(30％到40％乙酸乙酯)純化殘余油并在蒸發(fā)后得到11.07g(83％)呈黃色固體的標(biāo)題中間體。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)10.45(s，1H，CHO)，8.75(d，1H，Ar-H2)8.41(dd，1H，Ar-H6)，8.01(d，1H，Ar-H5)，4.02(s，3H，OCH3)。
步驟44-二甲氧基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405d)將5.5mL 4N HCL/二噁烷添加至220mL甲醇中的11g(52.6mmol)前一步驟產(chǎn)物的溶液中。將混合物在90℃保持10分鐘，然后蒸發(fā)至干燥。將白色固體物質(zhì)再次溶解于20mL甲醇中并以相同方式用5.5mL 4N HCl再處理2次。在高真空中隔夜干燥固體來產(chǎn)生12.46g(93％)標(biāo)題中間體的微紅色油(76％)。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.43(d，1H，Ar-H2)，8.23(dd，1H，Ar-H6)，7.87(d，1H，Ar-H5)，5.93(s，1H，Ar-CH)，3.97(s，3H，酯CH3)，3.41(s，6H，縮醛CH3)。
步驟53-氨基-4-二甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(化合物405e)將Mg2SO4(1g)和100mg 10％Pd/C懸浮于20mL甲醇中并在帕爾裝置中于30psi氫化20分鐘。打開裝置，并添加溶解于20mL甲醇中的1.22g(4.78mmol)前一步驟的產(chǎn)物，接著添加2mL TEA。將混合物于30psi氫化45分鐘，通過過濾移除催化劑并將溶液蒸發(fā)至干燥。經(jīng)由P2O5隔夜干燥固體物質(zhì)來產(chǎn)生84mg(95.4％)標(biāo)題中間體。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.37(d，2H，Ar-H5+6)，7.31(d，1H，Ar-H2)，5.34(s，1H，Ar-CH)，4.36(s，2H，NH2)，3.88(s，3H，酯CH3)，3.33(s，6H，縮醛CH3)。
步驟63-氨基-4-甲?；?苯甲酸甲酯(化合物53)將前一步驟的產(chǎn)物(100mg，0.44mmol)在室溫下溶解于15mL由2∶2∶1EtOH-乙酸-水組成的溶劑混合物中。深黃色溶液在5分鐘內(nèi)變成淺黃色。將化合物額外放置15分鐘，然后將其蒸發(fā)至干燥并進一步在高真空下隔夜干燥來得到75mg(94％)呈黃色粉末的標(biāo)題中間體。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.92(s，1H，CHO)，7.55(d，1H，Ar-H2)，7.34(m，2H，Ar-H5+6)，3.91(s，1H，CH3)。
步驟72-苯基-喹啉-7-甲酸(化合物405f)將2.1mL的10％KOH/乙醇溶液添加至20mL乙醇中的500mg(2.8mmol)前一步驟的產(chǎn)物、340mg(2.8mmol)苯乙酮溶液中并在氬氣下隔夜回流此混合物。產(chǎn)物部分沉淀為暗棕黃色晶體狀，未將其濾出。將整個混合物蒸發(fā)至干燥；用乙醚濕磨殘余物來產(chǎn)生呈鉀鹽的產(chǎn)物。通過將鉀鹽溶解于25mL水中并酸化至pH4來獲得酸。通過過濾收集沉淀，用水清洗2次并經(jīng)由五氧化二磷在高真空中干燥來得到261mg(54％)標(biāo)題中間體。MS250.32(M+H+)。
步驟84-環(huán)己氨基-3-[(2-苯基-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物405g)將0.383mL(2.2mmol)DIEA添加至DMF(5mL)中的250mg(1.0mmol)前一步驟產(chǎn)物和418mg HATU(1.1mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘，然后添加289mg(1.1mmol)化合物11。在室溫下攪拌1h后，反應(yīng)完全。在將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥后，將其溶解于乙酸乙酯中并將其用水(2×100mL)、鹽水(1×100mL)清洗，經(jīng)由硫酸鈉干燥并蒸發(fā)成油狀殘余物，其接著經(jīng)由五氧化二磷隔夜干燥來產(chǎn)生200mg(46％產(chǎn)率)的標(biāo)題中間體。
步驟91-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物405)將前一步驟的產(chǎn)物(200mg，0.4mmol)溶解于30mL冰醋酸中。將溶液回流4h，接著蒸發(fā)至干燥。將黃色固體再次溶解于20mL乙醇中，并于80℃在攪拌下添加4mL 1NNaOH，歷時1h。接著將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥。將固體溶解于20mL水中，在冰浴中冷卻，用4mL 1N HCl酸化，之后過濾沉淀并用水清洗。將固體經(jīng)由五氧化二磷隔夜干燥來產(chǎn)生25mg標(biāo)題化合物。
MS448.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.64(d，1H)，8.44(s，1H)，8.30(m，5H)，8.18(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.55(m，3H)，3.40(m，4H)，2.32(dd，2H)，2.08(d，2H)，1.85(d，2H)，1.62(d，1H)。
實例981-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物351)的制備步驟13-苯基-喹啉-7-甲酸(化合物351a)根據(jù)與化合物405f相同的反應(yīng)程序和處理，使500mg(2.8mmol)化合物53與340mg(2.8mmol)苯乙醛反應(yīng)來產(chǎn)生603mg(87％產(chǎn)率)標(biāo)題中間體。
MS250.17(M+H+)；H1-NMR(DMSO)δ(ppm)9.35(d，1H)，8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.12(m，2H)；7.90(d，2H)，7.55(m，3H)；步驟24-環(huán)己氨基-3-[(3-苯基-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物351b)
根據(jù)與化合物405g相同的反應(yīng)程序和處理，使用418mg(1.1mmol)HATU和0.383mL DIEA，使250mg(1mmol)前一步驟的產(chǎn)物與289mg(1.1mmol)化合物11反應(yīng)來產(chǎn)生448mg(91％產(chǎn)率)標(biāo)題中間體。MS494.29(M+H+)。
步驟31-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物351)根據(jù)與化合物405相同的反應(yīng)程序和處理，用40mL乙酸使450mg(0.9mmol)前一步驟的產(chǎn)物環(huán)化并用35mL EtOH和7mL 1M NaOH皂化來產(chǎn)生70mg(17％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
MS448.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.49(d，1H)，9.0(d，1H)，8.56(s，1H)，8.39(m，2H)，8.26(d，1H)，8.05(m，5H)，7.55(m，3H)，2.30(m，3H)，2.12(d，3H)，1.86(d，3H)，1.62(d，2H)，1.34(m，5H)。
實例992-{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-端基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物516)的制備將46mg(0.12mmol)HATU和40μL(0.24mmol)DIEA添加至2mL DMF中的50mg(0.11mmol)化合物351溶液中。在室溫下攪拌此混合物30分鐘并將27mg(0.12mmol)L-5-羥色氨酸添加至經(jīng)活化的酯溶液中。反應(yīng)在1h內(nèi)完成。蒸發(fā)DMF并將殘余油溶解于含有0.1％TFA的20mL 1∶1 DMF-水中。將此溶液施加于RP-HPLC柱上來產(chǎn)生呈TFA鹽的純標(biāo)題化合物。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)純化的化合物516溶解于0.8mL甲醇中，添加1mL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。將此奶白色沉淀離心下來并將乙醚傾析出。產(chǎn)量15mg(25％)米色固體。
MS648.24(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.50(d，1H)，9.45(s，1H)，8.92(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39-8.30(m，3H)，8.23(m，1H)，7.98(m，4H)，7.54(m，3H)，7.08(m，3H)，6.87(m，3H)，6.56(d，1H)，4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(d，2H)，1.95(m，1H)，1.29(m，4H)；實例1001-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸嗎啉-4-基酰胺(化合物574)的制備用HATU(0.246mmol)和DIEA(0.5mmol)將3mL DMF中的化合物203(0.25mmol)溶液預(yù)活化。將所需胺(0.1mmol)添加至此溶液中并攪拌反應(yīng)物16h。接著經(jīng)由RP-HPLC純化全部反應(yīng)物，并通過將其蒸發(fā)至干燥，溶解于0.8mL甲醇中并添加1mL二噁烷中的4M HCl，接著添加40mL乙醚將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽。使此化合物離心下來，將溶劑傾析出并干燥固體來得到最終化合物。
使用此一般程序用嗎啉-4-基胺(9.8μl)產(chǎn)生15mg標(biāo)題化合物(58％產(chǎn)率)。MS533.32(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝12.87min。
實例1012-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙磺酸(化合物524)的制備使用化合物574所述的一般程序和2-氨基-乙磺酸(12.5mg)，產(chǎn)生28mg標(biāo)題化合物(98％產(chǎn)率)。MS556.28(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝11.36min。
實例1021-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(7-羥基-萘-1-基)-酰胺(化合物575)的制備使用化合物574所述的一般程序和8-氨基-萘-2-醇(15.9mg)，產(chǎn)生5mg標(biāo)題化合物(20％產(chǎn)率)。MS590.25(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝15.31min。
實例1031-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-羥基-萘-1-基)-酰胺(化合物576)的制備使用化合物574所述的一般程序和5-氨基-萘-1-醇(15.9mg)，產(chǎn)生7mg標(biāo)題化合物(25％產(chǎn)率)。MS590.24(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝15.26min。
實例1046-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-萘-2-甲酸(化合物526)的制備使用化合物574所述的一般程序和6-氨基-萘-2-甲酸(18.7mg)，產(chǎn)生15mg標(biāo)題化合物(53％產(chǎn)率)。MS618.30(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝16.24min。
實例1051-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺(化合物577)的制備使用化合物574所述的一般程序和7-氨基-4-甲基-色烯-2-酮(17.5mg)，產(chǎn)生8mg標(biāo)題化合物(27％產(chǎn)率)。MS606.29(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝19.22min。
實例1061-環(huán)己基-2-(2-苯基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物215)的制備將化合物203(100mg，0.23mmol)和氧化鉑(12g，0.048mmol)的甲醇(5mL)溶液在40psi下氫化3h。將反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥并經(jīng)由HPLC純化。接著使用標(biāo)準(zhǔn)方法將所得化合物轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到40mg(37％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
MS452.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.31(d，1H，J＝9)，8.22(d，1H，J＝1.5)，8.044(dd，1H，J＝9.1，1.5)，7.36(m，7H)，6.865(d，1H，J＝9)，4.58(m，2H)，2.86(m，1H)，2.66(m，1H)，2.33(m，2H)，2.07(m，3H)，1.90(m，3H)，1.66(m，1H)，1.41(m，3H)。
實例1072-[2-(2-溴-苯基)-3-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物424)的制備步驟11-(2-溴-苯基)-2-苯基-乙醇(化合物424a)將二乙醚(2mL)中的2-溴苯甲醛(1mL，5.4mmol)混合物添加至經(jīng)火焰干燥的燒瓶中并用氬氣沖洗。將溫度降至-10℃并經(jīng)由注射器將氯化苯甲基鎂緩慢添加至燒瓶中。在-10℃攪拌反應(yīng)物1h，并接著在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)物傾于冰上并酸化至pH3。接著用乙醚(3×40mL)萃取。將有機層組合、蒸發(fā)并經(jīng)由硅膠色譜法純化所得殘余物來產(chǎn)生520mg(33％產(chǎn)率)標(biāo)題中間體。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.54(dd，2H)，7.33(m，1H)，7.25(m，3H)，7.12(m，2H)，5.22(m，1H)，3.18(dd，3.18，J＝2.7，13.8)，2.715(dd，1H，J＝13.8，9)。
步驟21-(2-溴-苯基)-2-苯基-乙酮(化合物424b)將戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(1.23g，2.9mmol)和二氯甲烷(30mL)添加至經(jīng)火焰干燥的燒瓶。將混合物冷卻至0℃并添加前一反應(yīng)的產(chǎn)物(520mg，1.8mmol)并在低溫下攪拌1h，然后在室溫下攪拌48h。接著將反應(yīng)物蒸發(fā)成油并在硅膠上純化來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(385mg，78％產(chǎn)率)。
H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.58(m，1H)，7.26(m，8H)，4.23(s，2H)。
步驟33-(2-溴-苯基)-2-苯基-喹啉-6-甲酸(化合物424c)根據(jù)與化合物405f相同的反應(yīng)程序和處理，使用乙醇(1.1mL)中的10％w/v KOH在乙醇(12mL)中使化合物53(235mg，1.31mmol)與前一反應(yīng)的產(chǎn)物化合物424b(360mg，1.31mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(210mg，40％產(chǎn)率)。
MS403.22(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.69(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.7)，8.04(s，1H，J＝8.7)，7.93(s，1H)；7.542(d，1H，J＝7.2)，7.40(m，3H)，7.25(m，4H)。
步驟43-{[2-(2-溴-苯基)-3-苯基-喹啉-6-羰基]-氨基)-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(化合物424d)使用與化合物405g相同的反應(yīng)程序和處理，使用前一反應(yīng)的產(chǎn)物化合物424c(200mg，0.495mmol)、HATU(207mg，0.545mmol)、DIEA(141mg，1.09mmol)、化合物11(143mg，0.545mmol)和DMF(4mL)來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(250mg，78％產(chǎn)率)。MS649.57(M+H+)。
步驟52-[2-(2-溴-苯基)-3-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物424)使用與化合物405相同的反應(yīng)程序和處理，使前一反應(yīng)的產(chǎn)物(250mg，0.39mmol)與乙酸(30mL)和1M NaOH(4mL)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(60mg，25％產(chǎn)率)。
MS 602.15；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(m，2H)，8.13(m，2H)，7.98(dd，1H，J＝1.5，8.4)，7.585(d，1H，J＝7.8)，7.46(m，2H)，7.3(m，6H)，4.47(m，1H)，2.35(m，3H)，2.09(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(m，1H)，1.37(m，3H)。
實例1082-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-3-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物440)的制備將化合物424(50mg，0.083mmol)、4-氯苯基硼酸(20mg，0.125mmol)和CsF(143mg，0.94mmol)添加至脫氣二噁烷(6mL)中。將脫氣二噁烷(3mL)中的2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(5mg，.0125mmol)和乙酸鈀(2mg，.0083mmol)溶液添加至反應(yīng)溶液中。接著在氬氣下將反應(yīng)回流3h。接著將反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥并經(jīng)由HPLC純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(4mg，10％產(chǎn)率)。
MS 634.18；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.40(d，2H，J＝4.8)，8.30(d，2H，J＝8.7)，8.09(m，2H)，7.9(d，1H，J＝8.7)，7.3(d，1H，J＝7.2)，7.54(m，2H)，7.20(m，2H)，7.08(dd，4H，J＝13.8，7.8)，6.61(d，2H，J＝6.9)，6.47(d，2H，J＝8.4)，2.34(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.38(m，3H)。
實例1092-(2-聯(lián)苯-4-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物390)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-聯(lián)苯-4-基-乙酮(51mg，0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(15mg，10％產(chǎn)率)。
MS524.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.71(d，1H，J＝9)，8.39(m，6H)，8.2(d，1H，J＝8.7)，8.19(d，1H，J＝9)，8.0(d，1H，J＝9)，7.9(d，2H，J＝8.1)，7.79(d，2H，J＝7.5)，7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，3.56(s，1H)，2.45(m，2H)，2.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(s，1H)，1.34(m，3H)。
實例1101-環(huán)己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物426)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙酮(40mg，0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(14mg，12％產(chǎn)率)。
MS483.19(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.61(m，1H)，8.37(m，1H)，8.26(m，1H)，8.0(m，5H)，4.38(s，1H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.28(m，2H)，2.02(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，1H)，1.30(m，3H)。
實例1111-環(huán)己基-2-(2-吡嗪-2-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物442)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-吡嗪-2-基-乙酮(32mg，0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(15mg，10％產(chǎn)率)。
MS450.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)9.79(d，1H，J＝1.5)，8.84(m，3H)，8.62(d，1H，J＝8.7)，8.53(d，1H，J＝1.5)，8.40(d，1H，J＝8.4)，8.34(d，1H，J＝1.5)，8.22(d，1H，J＝8.7)，8.15(dd，1H，J＝9，2.1)，8.01(dd，1H，J＝8.4，1.2)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.35(m，3H)。
實例1121-環(huán)己基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物472)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基)-乙酮(56mg，0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(8mg，6％產(chǎn)率)。MS544.27(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝17.05min。
實例1131-環(huán)己基-2-(2-吡啶-3-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物355)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-吡啶-3-基-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(19mg，17％產(chǎn)率)。MS449.21(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝7.96min。
實例1142-[2-(4-氨基-3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物372)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與N-(4-乙?；?2-溴-苯基)-乙酰胺(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(16mg，15％產(chǎn)率)。
MS541.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.80(d，1H，J＝9)，8.53(m，3H)，8.35(m，2H)，8.28(d，1H，J＝9)，8.17(m，2H)，8.04(dd，1H，J＝8.7，1.2)，6.98(d，1H，J＝8.7)，4.44(m，1H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)。
實例1152-[2-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物391)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(8mg，9％產(chǎn)率)。MS484.19(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝8.57min。
實例1161-環(huán)己基-2-[2-(7-羥基-苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物411)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(7-羥基-苯并呋喃-2-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(19mg，20％產(chǎn)率)。MS504.22(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝12.20min。
實例1171-環(huán)己基-2-(2-吡啶-2-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物427)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-吡啶-2-基-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(66mg，61％產(chǎn)率)。MS449.19(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝9.85min。
實例118
1-環(huán)己基-2-(2-吡啶-4-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物443)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-吡啶-4-基-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(68mg，62％產(chǎn)率)。MS449.19(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝7.98min。
實例1191-環(huán)己基-2-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物459)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(65mg，60％產(chǎn)率)。
MS502.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.76(m，1H)，8.54(s，1H)，8.39(m，4H)，8.10(m，4H)，7.36(m，1H)，4.45(m，1H)，2.84(m，4H)，2.35(m，2H)，2.14(m，2H)，1.80(m，6H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)實例1201-環(huán)己基-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物473)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(75mg，59％產(chǎn)率)。MS514.23(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝8.40min。
實例1212-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物412)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(30mg，24％產(chǎn)率)。
MS492.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-J6)8.68(m，1H)，8.42(s，1H)，8.28(m，4H)，8.05(m，2H)，7.92(m，2H)，7.13(m，1H)，6.15(s，2H)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)實例122
1-環(huán)己基-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物428)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(4-苯氧基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(42mg，31％產(chǎn)率)。
MS540.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.68(d，1H)，8.46(d，1H)，8.30(m，6H)，8.04(dd，2H)，7.44(m，2H)，7.16(m，5H)，4.45(m，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，3H)實例1231-環(huán)己基-2-[2-(6-甲基-萘-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物444)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(6-甲基-萘-2-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(23mg，18％產(chǎn)率)。
MS512.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.73(d，1H)，8.46(d，3H)，8.34(m，2H)，8.20(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.02(m，3H)，7.57(s，1H)，7.44(1H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.36(m，3H)實例1241-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-萘-1-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物460)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)與1-(2-羥基-萘-1-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(7mg，6％產(chǎn)率)。MS514.23(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝12.20min。
實例1251-環(huán)己基-2-(2-萘-1-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物357)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-萘-1-基-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(4mg，4％產(chǎn)率)。
MS498.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.82(d，1H)，8.59(d，1H)，8.36(m，2H)，8.24(d，1H)，8.10(m，6H)，7.81(d，1H)，7.70(m，1H)，7.57(m，2H)，4.49(m，1H)，3.55(s，1H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，3H)
實例1261-環(huán)己基-2-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物488)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(120mg，91％產(chǎn)率)。MS532.21(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝7.78min。
實例1272-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物501)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和N-(4-乙?；?苯基)-乙酰胺(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(19mg，15％產(chǎn)率)。MS505.26(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝9.94min。
實例1282-[2-(4-氨基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物358)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-氨基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(14mg，10％產(chǎn)率)。MS463.23(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝8.62min。
實例1292-[2-(3-氨甲酰基-4-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物374)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和5-乙?；?2-羥基-苯甲酰胺(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(13mg，10％產(chǎn)率)。MS507.24(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝10.36min。
實例1301-環(huán)己基-2-[2-(3-羥基-丙基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物392)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和5-羥基-戊-2-酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(96mg，90％產(chǎn)率)。MS430.23(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝6.84min，82.48％純度。
實例1312-(2-苯并呋喃-2-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物413)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-苯并呋喃-2-基-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(75mg，62％產(chǎn)率)。MS488.22(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝14.35min。
實例1321-環(huán)己基-2-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物429)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(37mg，30％產(chǎn)率)。MS533.28(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝10.39min。
實例1332-[6-(2-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物446)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-硝基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(11mg，10％產(chǎn)率)。MS493.21(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝12.72min。
實例1342-[2-(4-苯甲氧基-2-羥基-3-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物462)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-苯甲氧基-2-羥基-甲基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(73mg，10％產(chǎn)率)。MS584.29(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝18.27min。
實例1351-環(huán)己基-2-[2-(2-吡唑-1-基-乙基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物476)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和4-吡唑-1-基-丁-2-酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(14mg，50％產(chǎn)率)。MS466.27(M+H+)HPLC程序A，保留時間＝8.41min。
實例1361-環(huán)己基-2-(2-二丙氨基甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物489)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-二丙氨基-丙-2-酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(70mg，58％產(chǎn)率)。MS485.34(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝9.20min。
H1-NMR(DMSO-d6)8.70(d，1H)，8.44(d，1H)，8.25(m，2H)，8.10(m，2H)，7.92(dd，1H)，7.95(d，1H)，4.8(m，2H)，3.4(m，4H)，3.25(m，2H)，2.30(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，5H)，1.6(m，1H)，1.35(m，3H)，0.89(m，6H)實例1372-[2-(3-羧甲基-2，2-二甲基-環(huán)丁基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物502)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和(3-乙?；?2，2-二甲基-環(huán)丁基)-乙酸(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(21mg，16％產(chǎn)率)。MS512.31(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝9.07min。
實例1382-[2-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物394)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(17％產(chǎn)率)。
MS596.12(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.75(d，1H)，8.51(d，1H)，8.34(m，2H)，8.3(m，2H)，8.13(dd，1H)，8.05(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，3.83(s，1H)，2.30(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)實例1392-{2-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物431)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和5-乙酰基-1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(45mg，31％產(chǎn)率)。MS593.17(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝10.02min。
實例1402-[2-(5-苯甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物448)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(5-苯甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(75mg，49％產(chǎn)率)。MS608.25(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝17.24min。
實例1412-[2-(6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物463)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(18mg，12％產(chǎn)率)。MS585.21(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝16.25min。
實例1421-環(huán)己基-2-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物478)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(34mg，28％產(chǎn)率)。MS490.19(M+H+)；HPLC程序A，保留時間＝11.50min。
實例1431-環(huán)己基-2-[2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物449)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(69mg，51％產(chǎn)率)。MS514.23(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝6.36min。
實例1441-環(huán)己基-2-[2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物464)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(47mg，37％產(chǎn)率)。
MS542.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.73(d，1H)，8.49(d，1H)，8.32(m，2H)，8.23(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.57(m，4H)，7.47(m，1H)，4.45(m，1H)，2.58(s，3H)，2.34(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，3H)實例1451-環(huán)己基-2-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-異噁唑-5-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物479)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[3-(3，4-二氯-苯基)-異噁唑-5-基]-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(21mg，15％產(chǎn)率)。MS583.16(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝8.77min。
實例1462-{2-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物492)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(75mg，49％產(chǎn)率)。MS608.17(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝8.44min。
實例1472-{2-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物505)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(83mg，59％產(chǎn)率)。MS562.21(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝8.99min。
實例1482-{2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物396)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(16mg，12％產(chǎn)率)。
MS563.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.59(d，1H)，8.46(d，1H)，8.35(d，1H)，8.24(m，2H)，8.06(m，2H)，7.53(s，4H)，7.46(d，1H)，4.48(m，1H)，3.55(s，1H)，2.72(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)實例1492-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物416)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(27mg，19％產(chǎn)率)。MS580.19(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝9.18min。
實例1501-環(huán)己基-2-[2-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物432)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(1H-吡咯-3-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(10mg，8％產(chǎn)率)。
MS437.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)12.22(s，1H)，8.95(d，1H)，8.89(d，1H)，8.55(m 2H)，8.42(d，1H)，8.31(m，2H)，8.15(d，1H)，7.90(d，1H)，7.49(s，1H)，7.15(s，1H)，4.39(m，1H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.66(m，1H)，1.35(m，3H)實例1511-環(huán)己基-2-[2-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物450)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(11mg，9％產(chǎn)率)。
MS437.16(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)12.12(s，1H)，8.80(d，1H)，8.49(m，2H)，8.31(m，2H)，8.18(m，2H)，7.95(d，1H)，7.63(m，1H)，7.43(s，1H)，6.45(m，1H)，4.40(m，1H)，3.51(s，1H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，3H)實例1521-環(huán)己基-2-[2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物465)根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和6-乙?；?4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(11mg，8％產(chǎn)率)。
MS519.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)10.95(s，1H)，8.67(d，1H)，8.49(s，1H)，8.25(m，4H)，8.05(m，2H)，7.95(d，1H)，7.85(m，1H)，7.12(d，1H)，4.68(s，2H)，4.45(m，1H)，2.31(m，2H)，2.11(m，2H)，1.83(m，2H)，1.60(m，1H)，1.31(m，3H)實例1532-[2-(3-氨基-5-苯基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物480)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3-氨基-5-苯基-噻吩-2-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(19mg，14％產(chǎn)率)。MS545.24(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝8.25min。
實例1541-環(huán)己基-2-[2-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物493)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(10mg，8％產(chǎn)率)。MS518.24(M+H+)；HPLC程序B，保留時間＝7.60min。
實例1551-(反-2-羥基-環(huán)己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物578)的制備步驟13-硝基-4-(反-2-羥基-環(huán)己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物578a)
將化合物9(689mg，3mmol)懸浮于乙腈(5mL)中并接著添加三乙胺(1.3mL，9mmol)。接著添加反-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(682mg，4.5mmol)并使反應(yīng)回流12h，接著添加2mL甲醇并使反應(yīng)又進一步回流24h。添加水(100mL)并過濾所得沉淀，用水清洗3次并風(fēng)干。產(chǎn)物可用于下一步驟而無需進一步特征化。MS309.3(M+H+)步驟23-氨基-4-(反-2-羥基-環(huán)己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物578b)將前一步驟的產(chǎn)物(3mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)和甲醇(40mL)中并添加10％Pd/C(100mg)。在環(huán)境溫度下在帕爾振蕩器上于35psi使反應(yīng)物氫化6_小時。過濾Pd/C并濃縮濾出液。使用色譜法(SiO2，乙酸乙酯/甲苯6∶4v/v)來得到標(biāo)題中間體(230mg，0.83mmol)MS279.2(M+H+)。
步驟31-(反-2-羥基-環(huán)己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物578)在8mL DMF中用TBTU(282mg，0.88mmol)和DIEA(0.285mL，1.6mmol)將化合物36A Y＝苯基(200mg，0.8mmol)在室溫下活化30分鐘。接著將此溶液添加至化合物578b(230mg，0.83mmol)中并在環(huán)境溫度下攪拌20h。將反應(yīng)物真空濃縮至一殘余物并接著將其溶解于乙酸(20mL)中并隔夜回流。早晨在真空中移除乙酸并將粗殘余物溶解于THF(20mL)、甲醇(16mL)和2M NaOH(4mL)的混合物中并將溶液在60℃隔夜加熱。接著將此溶液真空濃縮成水溶液并添加濃HCl直至pH值為5。過濾所得沉淀，將其用水清洗并使用RP-HPLC柱純化來產(chǎn)生純標(biāo)題化合物。
轉(zhuǎn)化為HCl鹽將經(jīng)HPLC純化的產(chǎn)物溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中的4M HCl并接著添加40mL乙醚。通過過濾分離所得沉淀并在高真空中隔夜干燥。產(chǎn)量18.3mg。
MS465.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.71(s，1H)，8.68(s，1H)，8.41-8.32(m，5H)，8.2(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(d，1H，8.7Hz)，7.62(m，3H)，4.33(m，2H)，2.36(m，1H)，2.06(m，2H)，1.77-1.55(m，2H)，1.29-1.22(m，2H)。
實例1562-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物363)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(31mg，25％產(chǎn)率)。
MS531.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.68(d，1H)，8.49(d，1H)，8.34(m，6H)，8.09(m，2H)，4.48(m，1H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.30(m，3H)實例1572-[2-(3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物482)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3-溴-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(15mg，12％產(chǎn)率)。
MS526.12(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.72(d，1H)，8.53(m，1H)，8.48(d，1H)，8.35(m，4H)，8.23(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.55(m，1H)，4.45(m，1H)，3.51(s，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.64(m，1H)，1.33(m，3H)實例1581-環(huán)己基-2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物495)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(44mg，35％產(chǎn)率)。
MS508.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.74(d，1H)，8.55(d，1H)，8.37(m，4H)，8.10(m，2H)，7.47(d，2H)，6.70(m，1H)，4.43(m，1H)，3.85(s，6H)，3.51(s，1H)，2.30(m，2H)，2.13(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)實例1591-環(huán)己基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物508)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(12mg，10％產(chǎn)率)。
MS516.14(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.74(d，1H)，8.58(d，1H)，8.49(d，1H)，8.40(d，1H)，8.34(m，3H)，8.25(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.03(dd，1H)，7.85(d，1H)，4.45(m，1H)，3.51(s，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.33(m，3H)實例1601-環(huán)己基-2-[2-(2，4-二羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物364)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2，4-二羥基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(9.5mg，8％產(chǎn)率)。
MS480.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.72(d，1H)，8.46(d，1H)，8.35(m，2H)，8.26(dd，2H)，8.15(dd，1H)，8.03(d，2H)，6.47(dd，1H)，6.42(d，1H)，4.44(m，1H)，3.51(s，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，1H)，1.35(m，3H)實例1611-環(huán)己基-2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物381)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，5-二羥基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(22mg，18％產(chǎn)率)。
MS480.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.66(d，1H)，8.46(d，1H)，8.32(m，1H)，8.25(m，2H)，8.11(m，2H)，8.01(m，1H)，7.15(d，2H)，6.41(m，1H)，4.46(m，1H)，3.51(s，1H)，2.32(m，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.32(m，3H)實例1621-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-5-甲基-3-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物418)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-羥基-5-甲基-3-硝基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(40mg，31％產(chǎn)率)。
MS523.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.870(d，1H，J＝9.3)，8.61(d，1H，J＝9.3)，8.49(s，2H)，8.41(d，1H，J＝8.7)，8.30(s，1H)，8.15(d，2H，J＝7.8)，7.97(d，1H，J＝9.3)，7.89(s，1H)，4.20(m，1H)，3.55(s，1H)，2.42(s，3H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(m，3H)實例1631-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-6-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物434)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-羥基-6-甲氧基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(75mg，69％產(chǎn)率)。
MS494.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)9.03(d，1H，J＝9.3)，8.63(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.1)，8.26(m，3H)，8.15(d，1H，J＝8.4)，7.97(d，1H，J＝9)，7.40(m，1H)，6.74(m，2H)，4.42(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36(m，3H)實例1641-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物452)的制備根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯基)-乙酮(0.256mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(85mg，65％產(chǎn)率)。
MS524.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.98(d，1H，J＝8.1)，8.59(s，1H)，8.40(d，1H，J＝8.7)，8.33(m，2H)，8.24(d，1H，J＝9)，8.15(d，1H，J＝8.7)，7.97(d，1H，J＝8.7)，6.31(m，2H)，4.40(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(m，3H)實例1652-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-3-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物483)的制備在具有特富龍(Teflon)內(nèi)襯螺旋蓋的干燥小瓶中，將甲苯(9mL)中的化合物482(156mg，0.31mmol)、4-氯苯基硼酸(73mg，0.465mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(37mg，0.031mmol)、甲醇(2mL)和水(900μL)中的飽和碳酸氫鈉的溶液脫氣，用氬氣沖洗并密封。在90℃下攪拌反應(yīng)物16h。接著將完成的反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥，經(jīng)由HPLC純化并使用標(biāo)準(zhǔn)程序(如化合物516所述)轉(zhuǎn)化為HCl鹽來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(73mg，42％產(chǎn)率)MS559.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.76(d，1H，J＝9)，8.53(m，3H)，8.34(m，4H)，8.13(dd，1H，J＝8.7，1.8)，8.05(dd，1H，J＝8.7，1.5)，7.86(m，3H)，7.70(t，1H，J＝7.8)，7.57(m，2H)，4.47(m，1H)，3.55(s，1H)，2.33(m，2H)，2.13(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36(m，3H)實例1662-[2-(4′-氰基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物365)的制備步驟12-[2-(2-溴-2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物365a)根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(11.57m，17.5mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(45mL)中使化合物354e(2.28g，5.83mmol)和1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酮(1.335g，5.83mmol)(所述乙酮通過使1-(2-溴-5-甲氧基)苯甲酸與亞硫酰氯反應(yīng)而產(chǎn)生1-(2-溴-5-甲氧基)苯甲酰氯，其進一步與二甲鋅反應(yīng)來產(chǎn)生乙酮而制備)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(2.80g，86％產(chǎn)率)。
MS557.14(M+H+)；HPLC程序C，保留時間＝2.82min。
步驟22-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化合物365b)在具有攪拌棒的火焰干燥的燒瓶中，將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.35g，2.43mmol)溶解于無水甲醇(70mL)中并添加二噁烷(10mL)中的4N HCl。在60℃隔夜回流反應(yīng)物。接著將全部反應(yīng)物蒸發(fā)成油，與50mL無水甲醇共蒸發(fā)3次并由乙腈起泡來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(1.38g，99％產(chǎn)率)。
MS573.12(M+H+)；HPLC程序C，保留時間＝3.25min。
步驟32-[2-(4′-氰基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物365)在具有特富龍內(nèi)襯螺旋蓋的火焰干燥小瓶中，將甲苯(6.5mL)中的前一反應(yīng)的產(chǎn)物(100mg，0.175mmol)、4-氰基苯基硼酸(31mg，0.2625mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(20mg，0.0175mmol)、甲醇(1.6mL)和水(800μL)中的飽和碳酸氫鈉的溶液脫氣，用氬氣沖洗并密封。在90℃攪拌反應(yīng)物16h。接著將小瓶冷卻至室溫并添加甲醇(2mL，3.5mmol)中的10％w/v KOH。將反應(yīng)物再密封并于70℃攪拌1h。接著將全部反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥，經(jīng)由HPLC純化并使用標(biāo)準(zhǔn)程序(如化合物516所述)轉(zhuǎn)化為HCl鹽來產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS579.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.44-8.41(m，2H)，8.33(s，1H)，8.24-8.18(m，2H)，8.09-8.00(m，2H)，7.7-7.68(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.21(m，5H)，4.42(m，1H)，3.89(s，3H)，2.33-1.28(m 10H)實例1672-[2-(4′-氨甲?；?4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物382)的制備在具有特富龍內(nèi)襯螺旋蓋的火焰干燥小瓶中，將甲苯(6.5mL)中的化合物365b(100mg，0.175mmol)、4-氨基苯基硼酸(31mg，0.2625mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(20mg，0.0175mmol)、甲醇(1.6mL)和水(800μL)中的飽和碳酸氫鈉的溶液脫氣，用氬氣沖洗并密封。在90℃攪拌反應(yīng)物16h。接著將小瓶冷卻至室溫并添加甲醇(2mL，3.5mmol)中的10％w/v KOH。將反應(yīng)物再密封并于70℃攪拌1h。接著將全部反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥，經(jīng)由HPLC純化并使用標(biāo)準(zhǔn)程序(如化合物516所述)轉(zhuǎn)化為HCl鹽來產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
MS597.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39-8.19(m，5H)，8.09(d，1H，J＝9.3Hz)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.31(m，2H)，7.23-7.17(4H)，4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，2.33-1.33(m，10H)實例1682-[2-(3′-氯-4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物366)的制備在具有特富龍內(nèi)襯螺旋蓋的干燥小瓶中，將甲苯(6.5mL)中的化合物365b(100mg，0.175mmol)、4-氟-3-氯苯基硼酸(61mg，0.2625mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(20mg，0.0175mmol)、甲醇(1.6mL)和水(800μL)中的飽和碳酸氫鈉的溶液脫氣，用氬氣沖洗并密封。在90℃攪拌反應(yīng)物16h。接著將小瓶冷卻至室溫并添加甲醇(2mL，3.5mmol)中的10％w/v KOH。將反應(yīng)物再密封并于70℃攪拌1b。接著將全部反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥，經(jīng)由HPLC純化并使用標(biāo)準(zhǔn)程序(如化合物516所述)轉(zhuǎn)化為HCl鹽來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(7mg，7％產(chǎn)率)。
MS606.20(M)；H1-NMR(DMSO-d6)8.40(m，2H)，8.31(s，1H)，8.19(m，2H)，8.05(d，1H，J＝9)，7.96(d，1H，J＝8.1)，7.49(d，1H，J＝8.4)，7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m，2H)，6.98(s，1H)，4.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.63(m，1H)，1.30(m，3H)實例1691-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-硝基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物383)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-硝基苯基硼酸(62mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(15mg，14％產(chǎn)率)。
MS599.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.40(m，2H)，8.29(s，1H)，8.10(m，5H)，7.97(m，1H)，7.53(d，1H，J＝8.4)，7.36(m，4H)，7.24(m，1H)，4.40(s，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(s，1H)，1.32(m，3H)實例1701-環(huán)己基-2-[2-(4′-二甲氨基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物401)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-二甲氨基苯基硼酸(44mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(27mg，26％產(chǎn)率)。
MS597.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.34(m，4H)，8.16(d，1H，J＝9.6)，8.06(d，1H，J＝9.3)，7.96(m，1H)，7.42(d，1H，J＝9)，7.30(s，1H)，7.17(m，3H)，7.07(m，3H)，4.40(m，1H)，3.87(s，3H)，2.92(s，6H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.82(m，2H)，1.16(m，1H)，1.36(m，3H)實例1711-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物420)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3-硝基苯基硼酸(44mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(7mg，7％產(chǎn)率)。
MS599.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.36(m，3H)，8.13(d，2H，J＝9)，8.02(m，4H)，7.58(d，1H，J＝9)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，4.37(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)實例1721-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物436)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(50mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(14mg，12％產(chǎn)率)。
MS622.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.40(m，2H)，8.32(s，1H)，8.21(d，2H，J＝8.4)，8.06(dd，1H，J-8.7，1.5)，8.00(d，1H，J＝8.7)，7.58(d，2H，J＝8.7)，7.51(d，1H，J＝8.4)，7.32(m，4H)，7.22(m，2H)，4.45(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.06(m，1H)，1.35(m，3H)實例1731-環(huán)己基-2-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物454)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2-呋喃硼酸(30mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(5mg，5％產(chǎn)率)。
MS544.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.51(d，1H，J＝8.4)，8.42(s，1H)，8.28(m，2H)，8.09(m，2H)，7.92(m，2H)，7.68(d，1H，J＝7.8)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4)，7.17(m，1H)，6.40(s，1H)，6.06(m，1H)，4.45(m，1H)，3.86(s，3H)，2.34(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)實例1741-環(huán)己基-2-[2-(4，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物468)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(40mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(15mg，15％產(chǎn)率)。
MS584.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.37(m，4H)，8.20(d，1H，J＝9.6)，8.10(d，1H，J＝8.1)，8.00(d，1H，J＝9)，7.42(d，1H，J＝8.4)，7.30(d，1H，J＝1.5)，7.17(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8.1)，6.81(d，2H，J＝8.7)，4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，3.68(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)實例1752-[2-(4′-羧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物421)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-硼酸苯甲酸甲酯(47mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(22mg，21％產(chǎn)率)。
MS598.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.32(m，2H)，8.21(d，1H，J＝8.7)，8.13(d，1H，J＝8.7)，8.03(m，2H)，7.95(m，1H)，7.84(d，1H，J＝8.7)，7.76(d，2H，J＝8.4)，7.50(d，1H，J＝8.4)，7.33(d，1H，J＝2.4)，7.21(m，3H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)實例1762-[2-(3′-羧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物437)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3-硼酸苯甲酸乙酯(51mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(26mg，23％產(chǎn)率)。
MS598.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.31(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.7)，8.11(d，1H，J＝9)，8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.74(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.7)，7.31(m，3H)，7.19(m，3H)，4.40(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.31(m，3H)實例1771-環(huán)己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物455)和乙基1-環(huán)己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物554)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-氟苯基硼酸(37mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(9mg，8％產(chǎn)率)及其酯(化合物554)。
化合物516MS572.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.36(m，2H)，8.30(d，1H，J＝1.8)，8.24(d，1H，J＝8.7)，8.17(d，1H，J＝9)，8.07(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.7，1.5)，7.45(d，1H，J＝8.7)，7.31(d，1H，J＝2.7)，7.13(m，6H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s，1H)，2.33(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.32(m，3H)化合物554MS586.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.35(m，3H)，8.25(d，1H，J＝8.7)，8.16(d，1H，J＝8.7)，8.06(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.97(dd，1H，J＝8.4，1.5)，7.45(d，1H，J＝8.7)，7.31(d，1H，J＝3)，7.14(m，6H)，4.41(m，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)實例1781-環(huán)己基-2-[2-(4′-羥基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物469)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-苯酚硼酸(36mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(10mg，8％產(chǎn)率)。
MS570.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.36(m，3H)，8.21(d，1H，J＝9)，8.10(dd，1H，J＝8.4，1.2)，8.00(dd，1H，J＝8.7，1.5)，7.56(m，1H)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.31(d，1H，J＝2.7)，7.15(m，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7)，6.62(d，2H，J＝8.4)，4.45(m，1H)，3.86(s，3H)，3.54(s，1H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，3H)實例1791-環(huán)己基-2-[2-(3′，4′-二氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物403)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3，4-二氯苯基硼酸(50mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(5mg，4％產(chǎn)率)。
MS622.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.40(d，1H，J＝9)，8.34(m，1H)，8.27(m，1H)，8.17(d，1H，J＝8.4)，8.06(m，2H)，7.93(m，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝9，2.7)，6.96(dd，1H，J＝8.1，1.2)，4.45(m，1H)，3.88(s，3H)，2.29(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.31(m，3H)實例1802-[2-(3′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物422)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3-氯苯基硼酸(41mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(20mg，17％產(chǎn)率)。
MS588.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.39(m，2H)，8.30(d，1H，J＝1.8)，8.20(m，2H)，8.06(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.4，1.5)，7.49(d，1H，J＝7.5)，7.31(d，1H，J＝2.7)，7.24(m，6H)，6.99(m，1H)，4.41(m，1H)，3.88(s，3H)，3.55(s，1H)，2.31(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.31(m，3H)實例1811-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物438)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和對甲苯基硼酸(36mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(12mg，12％產(chǎn)率)。
MS568.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.32(m，4H)，7.16(d，1H，J＝9)，8.07(dd，1H，J＝8.7，2.1)，7.97(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.42(d，1H，J＝8.7)，7.30(d，1H，J＝2.7)，7.15(m，2H)，7.02(m，4H)，4.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54(s，1H)，2.30(m，2H)，2.24(s，3H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.63(m，1H)，1.32(m，3H)實例1821-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-3′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物367)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和間甲苯基硼酸(36mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(27mg，27％產(chǎn)率)。
MS568.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.30(m，4H)，8.16(d，1H，J＝8.7)，8.07(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.97(dd，1H，J＝9，1.8)，7.44(d，1H，J＝8.4)，7.32(d，1H，J＝2.7)，7.16(m，2H)，7.04(m，3H)，6.78(d，1H，J＝7.2)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m，2H)，2.20(s，3H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.31(m，3H)實例1832-[2-(4′-氨甲基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物384)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-氨甲基苯基硼酸(49mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(48mg，46％產(chǎn)率)。
MS583.31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.31(m，3H)，8.14(d，1H，J＝8.7)，8.05(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.95(dd，1H，J＝8.4，1.2)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(d，1H，J＝8.4)，7.45(d，2H，J＝8.4)，7.28(d，1H，J＝2.4)，7.17(m，4H)，4.40(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.64(m 1H)，1.33(m，3H)實例1841-環(huán)己基-2-[2-(4′-乙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物456)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-乙氧基苯基硼酸(44mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(17mg，16％產(chǎn)率)。
MS598.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.35(m，4H)，8.23(d，1H，J＝8.4)，8.12(d，1H，J＝9)，8.02(d，1H，J＝8.7)，7.42(d，1H，J＝8.7)，7.32(m，1H)，7.16(m，2H)，7.02(d，2H，J＝8.7)，6.78(m，2H)，4.43(m，1H)，3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，3.54(s，1H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)，1.27(m，3H)實例1851-環(huán)己基-2-[2-(5-甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物470)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2-噻吩硼酸(34mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(26mg，27％產(chǎn)率)。
MS598.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.48(m，2H)，8.34(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.7)，8.12(d，1H，J＝8.7)，8.04(d，1H，J＝9)，7.56(d，1H，J＝8.4)，7.40(m，2H)，7.30(d，1H，J＝2.7)，7.17(dd，1H，J＝8.4，2.7)，6.91(m，1H)，6.77(d，1H，2.7)，4.46(m，1H)，3.86(s，3H)，3.55(s，1H)，2.31(m，2H)，2.11(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.33(m，3H)實例1861-環(huán)己基-2-{2-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物484)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸(34mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(8mg，7％產(chǎn)率)。
MS616.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.55(d，1H，J＝9)，8.43(s，1H)，8.32(d，1H，J＝0.9)，8.21(d，1H，J＝8.7)，8.16(s，1H)，8.09(m，2H)，8.00(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.7)，7.39(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝8.7，2.7)，4.40(m，1H)，3.87(m，6H)，3.55(s，1H)，3.84(s，3H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)實例1872-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-甲酸(化合物477)的制備步驟16-羥基-5-硝基煙酸(化合物477a)于50℃攪拌發(fā)煙硝酸(100mL)中的6-羥基煙酸(10g，71.89mmol)溶液4h。蒸發(fā)多余的硝酸之后，獲得固體并將其直接用于下一步驟的反應(yīng)。MS185.02(M+H+)步驟26-氯-5-硝基煙酸乙酯(化合物477b)
于100℃下攪拌6-羥基-5-硝基煙酸(化合物477a)(1.5g，8.15mmol)、五氯化磷(3g)和磷酰氯(5mL)的混合物2h。在減壓下將過量的磷酰氯移除并于0℃下將無水EtOH(2mL)添加至殘余物中。添加水(50mL)。用EtOAc萃取此混合物。將組合的有機相用水清洗，經(jīng)由無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(1.24g，66％)。MS230.03(M+H+).
步驟36-環(huán)己氨基-5-硝基-煙酸乙酯(化合物477c)將MeCN(15mL)中的6-氯-5-硝基煙酸乙酯(化合物477b)(0.83g，3.60mmol)、DIEA(0.32mL，18.0mmol)和環(huán)己胺(1.25mL，10.93mmol)的混合物在Ar下隔夜回流攪拌。移除溶劑后，通過色譜法使用CHCl3-己烷(2∶1)作為洗提劑純化殘余物而產(chǎn)生標(biāo)題中間體(1.0g，95％)。MS294.13(M+H+)。
步驟42-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(化合物477d)(1)在40psi H2下振蕩MeOH中化合物477c(0.18g，0.614mmol)和5％Pd/C(20mg)的混合物30分鐘。通過硅藻土過濾混合物并用MeOH和DMF清洗。將組合的濾出液蒸發(fā)至干燥來產(chǎn)生胺。
(2)在室溫下攪拌DMF(10mL)中的化合物353a(0.217g，0.661mmol)、HBTU(0.26g，0.686mmol)和DIEA(0.267mL，1.53mmol)的混合物30分鐘并接著轉(zhuǎn)移至上述胺。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物6h并蒸發(fā)至干燥。
(3)將AcOH(8mL)添加至此殘余物中并在回流下攪拌溶液2h。在通過蒸發(fā)移除溶劑后，通過色譜法使用CHCl3-己烷(10∶1)和CHCl3-MeOH(100∶1)作為洗提劑純化殘余物來產(chǎn)生標(biāo)題中間體?？偖a(chǎn)率為69％。MS557.17(M+H+)。
步驟52-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物477)將化合物477d(0.139g，0.25mmol)溶解于MeOH(3mL)中并添加2N NaOH水溶液(1.5mL)。于55℃攪拌混合物2h并接著在0℃下用5N HCl中和至pH3。通過過濾收集所形成的沉淀并通過RP HPLC(15％緩沖液B到95％緩沖液B)純化來產(chǎn)生標(biāo)題化合物。產(chǎn)率96％。
MS527.17，529.17(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.97(d，1H，J＝2.1Hz)，8.67(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)，8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.66(d，1H，J＝2.1，7.5Hz)，7.57(dt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.45(dt，1H，J＝1.2，7.7Hz)，4.42(m，1H)，2.72-2.68(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.83(m，5H)，1.65(m，1H)，1.30(m，4H)。
實例1882-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物490)的制備在Ar下70℃將甲苯(8mL)中的化合物477d(0.139g，0.25mmol)、4-氯苯硼酸(78mg，0.50mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)、MeOH(2mL)和飽和NaHCO3(0.8mL)的混合物攪拌16h。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶解于CHCl3(30mL)中并過濾。將濾出液蒸發(fā)至干燥。MS587.25(M+H+)。
根據(jù)化合物477所述的程序，在MeOH中用2N NaOH水溶液水解殘余物。通過RP HPLC(15％緩沖液B到95％緩沖液B)達成純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(0.116g，83％)。
MS559.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.97(d，1H，J＝1.8Hz)，8.54(d，1H，J＝2.1Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.11(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1，6.9Hz)，7.65-7.60(m，2H)，7.54(dd，1H，J＝2.4，6.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，4.40(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.83(m，5H)，1.65(m，1H)，1.29(m，4H)。
實例189(4′-氯-2-{6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2-基}-聯(lián)苯-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物259)的制備步驟11-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-乙酮(化合物259a)在Ar下70℃將甲苯(25mL)中的化合物419c(0.29g，0.845mmol)、4-氯苯硼酸(0.159g，1.02mmol)和Pd(PPh3)4(97mg)、MeOH(6mL)和飽和NaHCO3(2.5mL)的混合物攪拌16h。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶解于CHCl3(30mL)中并過濾。將濾出液蒸發(fā)至干燥。通過色譜法使用CHCl3-MeOH(80∶1到30∶1)作為洗提劑純化殘余物來產(chǎn)生油(0.266g，96％)。MS328.08(M+H+)。
步驟22-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-甲酸(化合物259e)將KOH(0.234g，3.55mmol)的EtOH(18mL)溶液添加至化合物259a(0.388g，1.184mmol)和化合物7(0.223g，1.243mmol)的混合物中。在Ar下75℃攪拌反應(yīng)混合物16h。添加EtOH(10mL)來產(chǎn)生澄清溶液，其通過添加二噁烷中的4N HCl(約1mL)中和至pH3。蒸發(fā)溶劑后，添加H2O(15mL)并通過過濾收集沉淀，將基用水清洗并干燥。產(chǎn)量0.125g，89％。MS457.12，458.13(M+H+)。
步驟3(4′-氯-2-{6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2-基}-聯(lián)苯-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(混合物259)根據(jù)制備化合物477d中所使用的程序，通過氫化作用將化合物128(91mg，0.316mmol)還原為相應(yīng)胺。
在HBTU(0.114g，0.30mmol)的存在下使此胺與化合物259e(0.125g，0.274mmol)反應(yīng)，隨后根據(jù)制備化合物477d中所述程序在AcOH中環(huán)化。通過RP HPLC(從10％緩沖液B到85％緩沖液B)分離產(chǎn)生標(biāo)題化合物(42mg，23％)。
MS679.30(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(d，1H，J＝1.2Hz)，8.40-8.37(m，2H)，8.29(d，1H，J＝8.7Hz)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10-8.06(m，2H)，7.92(d，1H，J＝1.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24-7.20(m，3H)，4.44(m，1H)，3.55-3.49(m，4H)，2.43-2.2.28(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.92-1.85(m，5H)，1.68-1.62(m，1H)，1.45-1.29(m，4H)。
實例1902-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-端基)聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物539)的制備根據(jù)制備化合物477d中的程序(1)，使化合物477c(0.104g，0.355mmol)經(jīng)由5％Pd/C(11mg)氫化。
接著在HBTU(0.135g，0.356mmol)存在下使胺與化合物259e(0.13g，0.284mmol)反應(yīng)，隨后根據(jù)制備化合物477d的程序(2)和(3)在AcOH中環(huán)化并純化而產(chǎn)生化合物539的前體酯。
用2N NaOH/MeOH水溶液來使酯水解為酸并通過HPLC純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(23mg.13％)。
MS656.30(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.96(d，1H，J＝1.8Hz)，8.53(d，1H，J＝2.1Hz)，8.37-8.34(m，包括d，2H，J＝8.1Hz)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝1.8，8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.18(m，3H)，4.40(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)，2.72-2.68(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.87(m，5H)，1.65(m，1H)，1.29-1.23(m，4H)。
實例191{4′-氯-2-[6-(1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-2-基]-聯(lián)苯-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物540)的制備在DIEA(38μL，0.219mmol)存在下，在室溫下將化合物259e(50mg，0.109mmol)與DMF(1.5mL)中的HBTU(62mg，0.163mmol)反應(yīng)30分鐘。添加N-環(huán)己基-苯-1，2-二胺(31.2mg，0.164mmol)(以化合物11所述的方式從2-氯-硝基苯開始而非從4-氯-3-硝基苯甲酸開始制備)并在室溫下攪拌混合物16h。蒸發(fā)溶劑后，將AcOH(5mL)添加至殘余物中并在回流下攪拌混合物2h。蒸發(fā)溶劑并通過RP HPLC(從10％緩沖液B到85％緩沖液B)分離殘余物來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(26mg，39％)。
MS611.28(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.47(s，1H)，8.40(d，1H，J＝8.7Hz)，8.31-8.28(m，包括d，2H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92-7.89(m，2H)，7.77(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.65-7.58(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，4.47(m，1H)，3.55-3.49(m，4H)，2.37-2.29(m，2H)，2.15-2.12(m，2H)，1.92-1.83(m，5H)，1.68-1.61(m，1H)，1.46-1.23(m，4H).
實例1922-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉(化合物525)的制備步驟11-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(化合物525a)使1-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酮(如實例166的步驟1中所述來制備)與4-氯苯硼酸(9.02，57.68mmol)和催化劑Pd(PPh3)4(0.605g)如化合物477e所述反應(yīng)。通過色譜法使用CHCl3-MeOH(80∶1)作為洗提劑純化來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(12.67g，93％)。MS261.08(M+H+)，283.07(M+Na+)。
步驟22-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-甲酸(化合物525c)根據(jù)制備化合物259e的程序，在EtOH(150mL)中使化合物7(3.06g.11.72mmol)與化合物525a(2.1g，11.72mmol)和KOH(2.32g，35.16mmol)反應(yīng)。通過色譜法使用CHCl3-MeOH(7∶1)作為洗提劑純化來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(3.1g，91％)。MS388.07(M+H+)。
步驟32-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉(化合物525)的制備根據(jù)制備化合物477d中所使用的程序(1)，通過氫化將化合物128(98mg，0.34mmol)還原為相應(yīng)胺。
在HBTU(0.135g，0.356mmol)的存在下使此胺與化合物525c(0.11g，0.34mmol)反應(yīng)，隨后根據(jù)制備化合物477d中所述程序(2)在AcOH中環(huán)化。通過RP HPLC(從20％緩沖液B到99％緩沖液B)分離產(chǎn)生標(biāo)題化合物(51mg，25％)。
MS612.26(M+H+).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.54(d，1H，J＝1.6Hz)，8.44-8.37(m，3H)，8.29(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.48-7.42(m，2H)，7.33-7.19(m，5H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，4.46(m，1H)，3.88(s，1H)，2.38-2.34(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.47-1.30(m，3H)。
實例1932-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物537)的制備步驟12-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(化合物537a)根據(jù)制備化合物477d中所使用的程序(1)，通過氫化將化合物477c(0.225g，0.767mmol)還原為相應(yīng)胺。
在DMF(10mL)中的HBTU(0.32g，0.844mmol)和DIEA(0.47mL，2.68mmol)的存在下使此胺與化合物525c(0.314g，0.805mmol)反應(yīng)，隨后根據(jù)制備化合物477d中所述程序(2)和(3)在AcOH(10mL)中環(huán)化。通過RP HPLC(從20％緩沖液B到99％緩沖液B)分離而產(chǎn)生標(biāo)題中間體(0.19g，40％)。
步驟22-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物537)使用化合物477所述的程序用2N NaOH/MeOH水溶液將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(63mg，0.102mmol)水解并通過HPLC完成純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(31mg，52％)。
MS589.24(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.96(d，1H，J＝1.8Hz)，8.53(d，1H，J＝2.1Hz)，8.36-8.33(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.28(m，3H)，7.20-7.11(m，4H)，4.44-4.36(m，1H)，3.88(s，3H)，2.72-2.67(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，1H)，1.29-1.22(m，3H)。
實例1942-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物535)和2-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(化合物538)的制備將化合物537a(71.8mg)溶解于無水CH2Cl2(8mL)中并于-70℃下逐滴添加CH2Cl2(4mL)中的1.0M BBr3。于-70℃下攪拌混合物1h并在室溫隔夜攪拌。將混合物再次冷卻降至-70℃并逐滴添加MeOH(2mL)。在室溫下將2N NaOH水溶液(1mL)添加至混合物中并用5N HCl中和至pH3。蒸發(fā)溶劑后，將干燥殘余物溶解于MeOH(10mL)中并濾出不溶的沉淀。將濾出液蒸發(fā)至干燥。通過RP HPLC(從20％緩沖液B到99％緩沖液B)分離而產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
化合物535(25.8mg)MS575.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.88(br s，1H)，8.96(d，1H，J＝1.8Hz)，8.53(d，1H，J＝1.8Hz)，8.33-8.30(m，2H)，8.20(d，1H，J＝9.0Hz)，8.06(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，7.33(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.25(m，2H)，7.19(d，1H，J＝2.4Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.99(dd，1H，J＝2.7，8.4Hz)，4.41(m，1H)，3.88(s，3H)，2.72-2.68(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.83(m，2H)，1.66(m，1H)，1.30(m，3H)。
化合物538(10.6mg)MS603.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.98(d，1H，J＝1.8Hz)，8.55(d，1H，J＝2.1Hz)，8.33-8.30(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd，1H，J-1.8，8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30-7.25(m，3H)，7.19(d，1H，J＝2.4Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.99(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，4.42-4.34(m，3H)，2.12-2.61(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.83(m，2H)，1.67(m，1H)，1.37(t，3H，J-7.2Hz)，1.29-1.23(m，3H)。
實例1952-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物571)的制備步驟13-環(huán)己氨基-4-硝基-苯甲酸(化合物571a)在Ar下于85℃攪拌NMP(10mL)中的3-氟-4-硝基苯甲酸(0.35g，1.891mmol)和環(huán)己胺(2.17mL，18.91mmol)的混合物6h。在高真空下蒸發(fā)溶劑。通過色譜法使用CH3Cl-MeOH(10∶1)作為洗提劑純化殘余物來產(chǎn)生定量產(chǎn)率的標(biāo)題中間體。MS263.11(M-H+)步驟23-環(huán)己氨基-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物571b)用無水HCl氣體使前一步驟產(chǎn)物(0.4g)的無水EtOH(50mL)溶液輕微起泡4h并將溶液在室溫下放置16h。將溶劑蒸發(fā)至干燥而產(chǎn)生定量產(chǎn)率的標(biāo)題中間體。MS293.14(M+H+)步驟32-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物571)根據(jù)化合物477d的制備通過氫化將來自前一步驟的產(chǎn)物(0.14g，0.479mmol)還原為相應(yīng)胺。
在DMF(10mL)中的HBTU(0.22g，0.58mmol)和DIEA(0.17mL，0.976mmol)的存在下使此胺與化合物525c(0.215g，0.552mmol)反應(yīng)，隨后根據(jù)制備化合物477d中所述程序(2)和(3)在AcOH(10mL)中環(huán)化。
如化合物477所述用2N NaOH/MeOH水溶液水解上述酯并通過HPLC完成純化來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(43.2mg，15％)MS588.24(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s，1H)，8.42-8.38(m，2H)，8.27(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，8.03(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25-7.19(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52-4.45(m，1H)，3.87(s，3H)，2.27-2.12(m，4H)，1.86(br s，2H)，1.67(br s，1H)，1.34(br，3H)。
實例1962-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物534)的制備步驟1用4-氯-3-硝基苯甲酸裝載樹脂(樹脂534a)將10％Cs2CO3水溶液逐滴添加至乙醇(15mL)和水(5mL)中的4-氯-3-硝基苯甲酸(0.605g，3mmol)溶液中來將溶液調(diào)整至pH7。將所得混合物蒸發(fā)至干燥并與甲苯(20mL)共蒸發(fā)4次。接著在高真空下經(jīng)由P2O5干燥殘余物。
在50℃下隔夜輕微攪動Merrifield樹脂HL(Nova Biochem，100-200目，裝載1.34mmol/g，1.04g)和以上制備的干燥Cs鹽在無水DMF(8mL)中的混合物。將溶液排出并用DMF(5mL×5)、DMF/H2O(9∶1v/v，5mL×5)、DMF(5mL×5)和MeOH(5mL×5)清洗樹脂。在高真空下干燥樹脂。以樹脂重量的增加量計，取代的裝載量經(jīng)計算為1.30mmol/g。
步驟2胺加入在室溫下將NMP(10mL)中的樹脂534a(0.308g，0.40mmol)、MeOH(3.9mL，7.8mmol)中的2.0M乙胺溶液和DIEA(0.82mL，4.68mmol)的混合物振蕩16h。將溶液排出并用DMF(5mL×5)、MeOH(5mL×5)和CH2Cl2(5mL×5)清洗樹脂。在高真空下干燥樹脂。
步驟3硝基的還原接著將樹脂懸浮于DMF(10mL)中并添加SnCl2·2H2O(5.42g，24mmol)。在Ar下于室溫振蕩混合物32h。將溶液排出并用DMF(5mL×5)、MeOH(5mL×5)和CH2Cl2(5mL×5)清洗樹脂。在高真空下干燥樹脂。
步驟4苯并咪唑環(huán)的形成在DIEA(0.41mL，2.35mmol)存在下于無水DMF(5mL)中使化合物525c(0.38g，0.97mmol)和HBTU(0.444g，1.2mmol)反應(yīng)30分鐘。接著將混合物轉(zhuǎn)移至DMF(5mL)中的胺樹脂懸浮液中。在室溫下隔夜振蕩反應(yīng)混合物。將溶液排出并用DMF(5mL×5)、MeOH(5mL×5)和CH2Cl2(5mL×5)清洗樹脂。在高真空下干燥樹脂。
步驟5樹脂裂解將AcOH(10mL)添加至樹脂中并將混合物回流3h。蒸發(fā)AcOH后，將TFA(3mL)和TFMSA(0.3mL)添加至干燥樹脂中。使混合物在室溫下放置2h。濾出樹脂并用TFA(3mL×3)和MeOH(3mL×2)清洗。蒸發(fā)濾出液并用銨溶液中和殘余物。通過反相HPLC(20％緩沖液B到99％緩沖液A)純化產(chǎn)物。
MS534.16(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.42-8.34(m，包括d，2H，J＝8.4Hz)，8.29-8.20(m，包括d，2H，J＝8.4Hz)，8.08(d，1H，J-8.4Hz)，8.02(d，1H，J＝9.0Hz)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33-7.07(m，7H)，4.53(q，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，1.45(t，3H，J＝5.7Hz)。
實例1972-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物528)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和環(huán)丙胺制備標(biāo)題化合物。
MS546.16(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)，8.31(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝2.1，8.7Hz)，7.48-7.42(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.07(m，4H)，4.12(m，1H)，3.88(s，3H)，1.19(d，2H，J＝6.6Hz)，0.76(br s，2H)。
實例1982-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物527)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和異丙胺制備標(biāo)題化合物。
MS548.19(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.0Hz)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.24(d，1H，J-8.7Hz)，8.14(d，1H，J＝9.0Hz)，8.09(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32-7.27(m，3H)，7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.89(t，1H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，1.69(d，6H，J＝7.2Hz)。
實例1992-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物533)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和N，N-二甲基乙烯胺制備標(biāo)題化合物。
MS577.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.77(br s，1H)，8.47(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.7Hz)，8.32(d，1H，J＝0.9Hz)，8.26-8.21(m，2H)，8.00(s，2H)，7.45(d，2H，J-8.4Hz)，7.32-7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.88(t，2H，J＝7.8Hz)，3.88(s，3H)，3.83(s，6H)，3.61(m，2H)。
實例2002-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)戊基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物529)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和環(huán)戊胺制備標(biāo)題化合物。
MS574.21(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝8.7Hz)，8.38(s，1H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.1，8.8Hz)，8.00(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.28(m，3H)，7.23-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，5.03(q，1H，J＝9.3Hz)，3.88(s，3H)，2.23(m，4H)，2.02(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)。
實例2012-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-異丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物530)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和異丁胺制備標(biāo)題化合物。
MS562.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.51(s，1H)，8.35(d，1H，J＝9.0Hz)，8.32(s，1H)，8.22(br s，2H)，8.03-7.95(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，4.41(d，2H，J＝7.8Hz)，3.88(s，3H)，1.98-1.93(m，1H)，0.68(d，6H，J＝6.9Hz)。
實例2022-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物532)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和異戊胺制備標(biāo)題化合物。
MS576.24(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.7Hz)，8.32(d，1H，J＝1.2Hz)，8.25-8.17(m，2H)，8.03(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.28-7.18(m，包括d，4H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，4.49(t，2H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，1.71-1.64(m，2H)，1.55-1.46(m，1H)，0.78(d，6H，J＝6.6Hz)。
實例203
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物564)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和1-乙基丙胺制備標(biāo)題化合物。
MS576.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35-8.32(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，8.09-8.02(m，2H)，7.98(d，1H，J＝9.0Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝3.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.18(m，包括d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，4.35-4.30(m，1H)，3.88(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，0.70(t，6H，J＝7.2Hz)。
實例2042-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)丙基甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物531)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和環(huán)丙基甲胺制備標(biāo)題化合物。
MS560.21(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.29(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.11(d，1H，J＝1.2Hz)，8.01(m，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，4.23(d，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，0.89(m，1H)，0.23-0.169(m，2H)，0.03-0.02(m，2H)。
實例2052-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(四氫呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物566)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和四氫糠胺制備標(biāo)題化合物。
MS590.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δppm)8.49(s，1H)，8.31(d，1H，J＝9.0Hz)，8.29(s，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.97-7.89(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，4.61-4.42(m，2H)，4.22-4.18(m，1H)，3.88(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.77-1.1.67(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)。
實例2061-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物568)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和2-氨基降冰片烷(norbomane)制備標(biāo)題化合物。
MS600.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34(d，1H，J＝8.7Hz)，8.29(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，8.00(br s，2H)，7.46(d，1H，J-8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.98-4.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.73-3.65(m，2H)，3.49-3.45(m，1H)，2.31(br s，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.56-1.45(m，3H)，1.33-1.30(m，1H)。
實例2072-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(4-甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物543)(順式或反式)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和順式與反式4-甲基環(huán)己基-胺的混合物制備標(biāo)題化合物。
MS602.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36-8.32(m，2H)，8.29(d，1H，J＝1.5Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.98(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.27(m，包括d，3H，J＝8.4Hz)，7.20-7.17(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，4.42-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，2.44-2.34(m，2H)，1.97-1.94(m，1H)，1.86-1.83(m，2H)，1.62(m，4H)，1.13(d，3H，J＝7.2Hz)。
實例2082-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(4-甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物547)(反式或順式)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和順式與反式4-甲基環(huán)己基-胺的混合物制備標(biāo)題化合物。
MS602.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36-8.32(m，2H)，8.27(d，1H，J＝1.5Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07-8.01(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.27(m，包括d，3H，J＝9.0Hz)，7.20-7.17(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，4.42-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)，1.62(m，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)。
實例2092-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(3，3，5-三甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物555)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和3，3，5-三甲基環(huán)己胺制備標(biāo)題化合物。
MS630.28(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.32(m，2H)，8.29(d，1H，J＝1.2Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.93(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23-7.17(m，2H)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，4.71-4.62(m，1H)，3.88(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.63(br s，1H)，1.36-1.32(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)，1.03(s，3H)，0.89(d，3H，J＝7.2Hz)，0.87(s，3H)。
實例210環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物407)的制備步驟14-羥基-3-(3-苯基-丙烯酰基)-苯甲酸(化合物407a)如J.Pfister等人.J.Med.Chem.(1980)，23，335-338中所述制備3-乙?；?4-羥基-苯甲酸。將20mL 40％KOH溶液添加至經(jīng)冰冷卻的60mL乙醇中的3-乙?；?4-羥基-苯甲酸(4g，22.2mmol)和苯甲醛(2.44mL，24mmol，1.08當(dāng)量)的溶液中。在氬氣下環(huán)境溫度攪拌所得暗紅色溶液直至通過TLC判斷反應(yīng)完成(2天)。之后，將混合物緩慢傾注入過量6N HCl中并濾出所得黃色沉淀，將其用水清洗并干燥。將粗物質(zhì)從THF-EtOH中再結(jié)晶而得到2.43g黃色/棕色固體(88％產(chǎn)率)。
MS267.10(M-H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)12.88(br s，1H)，12.46(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.1Hz)，8.03(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，7.85-7.93(m，3H)，7.77(d，1H，J＝15.5Hz)，7-44-7.48(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)步驟24-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-甲酸(化合物407b)將溴(216μL，1.13當(dāng)量)添加至乙酸(37.5mL)中的4-羥基-3-(3-苯基-丙烯?；?-苯甲酸(1g，3.72mmol)中。在環(huán)境溫度下攪拌溶液1天后，緩慢添加10％NaHSO3水溶液(62.5mL)。濾出所得沉淀，將其用水清洗并懸浮于乙醇(25mL)中。MS426.93(M+H+)。
添加溶解于水(12.5mL)中的氫氧化鉀(861mg，3.5當(dāng)量，13.05mmol)并繼續(xù)攪拌4h。用2N HCl酸化反應(yīng)混合物，并濾出所形成的沉淀，將其用水清洗，干燥并再結(jié)晶來產(chǎn)生621mg(62％)產(chǎn)物。
MS265.08(M-H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.57(d，1H，J＝2.1Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.5Hz)，8.11-8.14(m，2H)，7.87(d，1H，8.7Hz)，7.58-7.89(m，3H)，7.12(s，1H)。
步驟31-環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物407)將4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-甲酸(280mg，1.05mmol)溶解于DMF(5mL)中并添加HATU(418mg，1.1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(402μL)。在室溫下攪拌15分鐘后，添加溶解于2mL DMF中的3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(303mg，1.1當(dāng)量)。隔夜攪拌后，蒸發(fā)反應(yīng)物，將其溶解于乙酸乙酯中并用水和鹽水清洗、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并隔夜干燥。接著將產(chǎn)物在乙酸中回流4h，蒸發(fā)至干燥并再和甲苯共蒸發(fā)2次。通過將殘余物溶解于乙醇(10mL)中，添加10當(dāng)量的1N NaOH溶液并在40℃下攪拌4h來進行皂化。蒸發(fā)乙醇，添加水并酸化。經(jīng)由反相HPLC純化所得沉淀。產(chǎn)量58mg。
MS465.20(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.64(d，1H，J＝2.3Hz)，8.49(s，1H)，8.30-8.38(m，2H)，8.24(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，8.12-8.17(m，3H)，7.59-7.66(m，3H)，7.10(s，1H)，4.55-4.63(m，1H)，2.42-2.50(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.77-1.81(m，1H)，1.42-1.49(m，3H)。
實例2111-環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物373)的制備將4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-甲酸(298.5mg，1.05mmol)(化合物481c)溶解于DMF(5mL)中并添加HATU(440mg，1.1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(402μL)。在室溫下攪拌15分鐘后，添加溶解于2mL DMF中的3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(303mg，1.1當(dāng)量)。隔夜攪拌后，蒸發(fā)反應(yīng)物，將其溶解于乙酸乙酯中并用水和鹽水清洗、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并隔夜干燥。接著將產(chǎn)物在乙酸中回流4h，蒸發(fā)至干燥并再和甲苯共蒸發(fā)2次。通過將殘余物溶解于乙醇(10mL)中，添加10當(dāng)量的1N NaOH溶液并在40℃下攪拌4h來進行皂化。蒸發(fā)乙醇，添加水并酸化。經(jīng)由反相HPLC純化所得沉淀。產(chǎn)量47mg。
MS464.19(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22-8.25(m，2H)，8.15(s，1H)，7.86-7.89(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，6.79(s，1H)，4.55-4.64(m，1H)，2.45-2.53(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.41-1.48(m，3H)。
實例2121-環(huán)己基-2-(4-二甲氨基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物481)的制備步驟14-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-甲酸乙酯(化合物481b)將4-氨基-苯甲酸乙酯(66g，0.4mol)和3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(0.4mol，1當(dāng)量)溶解于500mL環(huán)己烷中并使用Dean-Stark收集器回流2天。過濾溶液，蒸發(fā)溶劑并再結(jié)晶殘余物來產(chǎn)生4-(2-乙氧羰基-1-苯基-亞乙基氨基)-苯甲酸乙酯(化合物481a)MS340.18(M+H+)。將4-(2-乙氧羰基-1-苯基-亞乙基氨基)-苯甲酸乙酯溶解于二苯基甲酮(250mL)中并加熱至250℃，歷時4h。用二乙醚稀釋所得溶液并過濾來產(chǎn)生48.6g呈白色結(jié)晶狀固體的標(biāo)題中間體。
MS294.13(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)11.98(br s，1H)，8.69(d，1H，J＝1.1Hz)，8.16(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz)，7.82-7.86(m，3H)，7.56-7.61(m，3H)，6.42(s，1H)，4.35(q，2H，J＝7.0Hz)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz)步驟24-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-甲酸(化合物481c)將26.5g(0.1mol)4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-甲酸乙酯溶解于乙醇(100mL)中，添加10當(dāng)量的1N NaOH溶液并在40℃下攪拌4h來進行皂化。蒸發(fā)乙醇，添加水并酸化，并過濾沉淀。經(jīng)由P2O5干燥白色產(chǎn)物來產(chǎn)生定量的4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-甲酸。
MS266.10(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)12.29(s，1H)，8.14(dd，1H，J-2.0Hz，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝8.8Hz)，7.84-7.89(m，2H)，7.55-7.59(m，3H)，6.46(s，1H)。
步驟31-環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯酸(化合物481d)將4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-甲酸(2.78g，1.05mmol)溶解于DMF(50mL)中并添加HATU(1.1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(2.2當(dāng)量，402μL)。在室溫下攪拌15分鐘后，添加溶解于20mL DMF中的3-氨基-4-環(huán)己氨基-苯甲酸乙酯(2.89g，1.1當(dāng)量)。隔夜攪拌后，蒸發(fā)反應(yīng)物，將其溶解于乙酸乙酯中并用水和鹽水清洗、用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)并隔夜干燥。接著將產(chǎn)物在乙酸中回流4h，蒸發(fā)至干燥并再和甲苯共蒸發(fā)2次。從甲醇中再結(jié)晶產(chǎn)物來產(chǎn)生4.13g產(chǎn)物。
MS492.25(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)11.98(s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.5Hz)，8.27(d，1H，1.7Hz)，7.95-8.02(m，3H)，7.82-7.88(m，3H)，7.57-7.69(m，3H)，6.43(s，1H)，4.29-4.38(m，3H)，2.26-2.37(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.24-1.42(m，6H)。
步驟42-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物481e)將1-環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯酸(4g，8.14mmol)溶解于磷酰氯中并于100℃下隔夜加熱。蒸發(fā)溶劑后，從甲醇/水中再結(jié)晶產(chǎn)物來產(chǎn)生3.96g粗產(chǎn)物。由于產(chǎn)物在柱上的降解，證實標(biāo)題化合物的硅膠純化并不令人滿意。MS510.22(M+H+)。
步驟51-環(huán)己基-2-(4-二甲氨基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物481)的制備將2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-(1-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯溶解于5mLNMP中并添加1.1當(dāng)量的親核試劑。將反應(yīng)混合物隔夜加熱至80℃并隨后蒸發(fā)。通過將殘余物溶解于乙醇(10mL)中，添加10當(dāng)量的1N NaOH溶液并在40℃下攪拌4h來進行皂化。蒸發(fā)乙醇并經(jīng)由反相HPLC純化殘余物。
在標(biāo)題化合物的合成中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為純DMF。在此反應(yīng)中不使用NMP。產(chǎn)量11mg。
MS491.26(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.69(s，1H)，(s，1H)，8.12-8.30(m，2H)，7.87-8.08(m，4H)，7.62-7.74(m，3H)，7.20(s，1H)，4.40-4.48(m，1H)，3.67(s，6H)，2.44-2.48(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.75-1.79(m，1H)，1.30-(m，3H)。
實例2131-環(huán)己基-2-(4-乙氧基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物494)的制備標(biāo)題化合物作為用于制備化合物481的反應(yīng)次序的副產(chǎn)物來分離。產(chǎn)量4mg。
MS492.22(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.80(s，1H)，8.36-8.46(m，3H)，8.12-8.17(m，4H)，7.71-97(m，4H)，4.75(q，1H，J＝7.0Hz)，4.46-4.57(m，1H)，2.42-2.55(m2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.71-1.76(m，1H)，1.69(t，3H，J＝7.0Hz)，1.38-1.45(m，3H)實例2142-[4-(4-氯-苯氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物380)的制備使用制備化合物481所述的方法來制備標(biāo)題化合物。在此反應(yīng)中，使用102mg(0.2mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為對-氯苯胺。產(chǎn)量89mg。
MS573.22(M+H+)，；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.98(d，1H，J＝1.4Hz)，8.27-8.38(m，3H)，8.08-8.16(m，2H)，7.86-7.96(m，2H)，7.54-7.72(m，7H)，7.13(s，1H)，4.45(tt，1H，J＝8.0Hz，J＝4.3Hz)，2.37-2.48(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.74-1.78(m，1H)，1.37-1.49(m，3H)實例2151-環(huán)己基-2-[4-(4-羥基-丁氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物398)的制備在此反應(yīng)中，在與化合物481所用的相同反應(yīng)次序中，使用102mg(0.2mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為4-氨基-丁-1-醇。產(chǎn)量59mg。
MS535.28(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.75(s，1H)，8.43(s，1H)，8.15-8.24(m，2H)，8.07-8.10(dd，1H，J＝0.9Hz，J＝8.8Hz)，7.98-8.03(m，3H)，7.67-7.73(m，3H)，7.15(s，1H)，4.34(m，1H)，3.75(tr，2H，7.0Hz)，3.67(tr，2H，J＝5.9Hz)，2.37-2.45(m，2H)，2.07-2.11(m，2H)，1.90-1.97(m，4H)，1.70-1.79(m，3H)，1.28-1.45(m，3H)實例2161-環(huán)己基-2-(2-苯基-4-苯氨基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物433)的制備在此反應(yīng)中，在如同用于化合物481的相同的反應(yīng)次序中，使用102mg(0.2mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為苯胺。產(chǎn)量143mg。
MS571.30(M+H+)，539.26；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)11.10(bs，1H)，9.11(s，1H)，8.25-8.36(m，3H)，8.05(d，1H，8.8Hz)，7.88-7.93(m，3H)，7.57-7.67(m，7H)，7.39-7.45(m，1H)，7.03(s，1H)，4.24-4.29(m，1H)，2.31-2.37(m，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.84-1.88(m，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.21-1.43(m，3H)實例2171-環(huán)己基-2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物451)的制備在此反應(yīng)中，在如同用于化合物481相同的反應(yīng)次序中，使用102mg(0.2mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為3-咪唑-1-基-丙胺。產(chǎn)量31mg。
MS571.30(M+H+)，286.12((M+2H+)/2)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)9.03(s，1H)，8.91(s，1H)，8.46(s，1H)，8.09-8.30(m，5H)，8.01-8.04(m，2H)，7.68-7.74(m，4H)，7.56-7.58(m，1H)，7.17(s，1H)，4.49(tr，2H，J＝7.0Hz)，4.37-4.47(m，1H)，3.83(tr，2H，J＝6.7Hz)，2.42-2.51(m，2H)，2.12-2.16(2H，m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.74-1.78m，1H)，1.35-1.42(m，3H)實例2181-環(huán)己基-2-(4-苯氧基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物496)的制備在此反應(yīng)中，在如同用于化合物481相同的反應(yīng)次序中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為苯酚。產(chǎn)量19mg。
MS540.25(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)8.97(s，1H)，8.45-8.50(m，2H)，8.32(d，1H，J＝8.5Hz)，8.18(s，2H)，7.91-7.94(m，2H)，7.54-7.65(m，5H)，7.41-7.49(m，3H)，7.19(s，1H)，4.58-4.66(m，1H)，2.42-2.49(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)，1.72-1.84(m，1H)，1.41-1.52(m，3H)。
實例2191-環(huán)己基-2-[4-(7-羥基-萘-2-基氧基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物509)的制備在此反應(yīng)中，在如同用于化合物481用于相同的反應(yīng)次序中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為萘-2，7-二醇。產(chǎn)量6.2mg。
MS606.28(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.66(s，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.15-8.18(m，1H)，8.03-8.11(m，3H)，7.91-7.97(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(bs，1H)，7.47-7.49(m，3H)，7.34(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.14(bs，1H)，7.07-7.11(m，1H)，4.47-4.49(m，2H，OH和CH)，2.32(q，2H，J＝12.6Hz)，2.01-2.04(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，1.58-1.62(m，1H)，1.22-1.41(m，3H)。
實例2201-環(huán)己基-2-(2-苯基-4-苯基硫基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物467)的制備在此反應(yīng)中，在如同用于化合物481相同的反應(yīng)次序中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為苯硫酚。產(chǎn)量36mg。
MS556.21(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.48(s，1H)，8.28-8.31(m，2H)，8.16(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.89-7.97(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)，7.55-7.57(m，3H)，7.48-7.53(m，4H)，4.43-4.49(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，1.85-1.88(m，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.22-1.37(m，3H)。
實例2211-環(huán)己基-2-[2-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物404)的制備將類似于Meisenheimer，J.，Zimmermann P.和v.Kummer，U.Ann.der.Chem.446，第205-228頁中描述的程序制備的1-(2-溴-5-硝基-苯基)-乙酮(61mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲?；?苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μL 10％乙醇KOH。在75℃隔夜攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生16mg(97.33％純度)的產(chǎn)物。
MS537.23(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.71(d，1H，J＝2.9Hz)，8.62(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝2.7Hz)，8.37(dd，1H，J＝3.0Hz，J＝9.0Hz)，8.29-8.33(m，2Hz)，8.18(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04-8.08(m，2H)，7.92(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz)，7.44(d，1H，8.4Hz)，4.31-4.44(m，3H)，2.26-2.34(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.61-1.65(m，1H)，1.28-1.43(m，6H)。
實例2222-[2，4′]聯(lián)喹啉-6-基-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物423)的制備將二乙醚中的溴化甲基鎂(2.4mL的3.0M溶液)滴于固體喹啉-4-甲酸(250mg)上。又?jǐn)嚢?5分鐘后，通過添加甲醇中止反應(yīng)。使此溶液在乙酸乙酯和水之間分離，用乙酸乙酯再將水相萃取兩次，用硫酸鈉干燥有機相并接著蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物1-喹啉-4-基-乙酮用于下一步驟而無需進一步純化。
MS172.07(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.01(d，1H，J＝4.5Hz)，8.42(d，1H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，7.72-7.78(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，2.75(s，3H)將1-喹啉-4-基-乙酮(43mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并接著添加500μl 10％乙醇KOH。在75℃隔夜攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生24mg產(chǎn)物。
MS499.23(M+H+)；H1-NMR(MeOD)δ(ppm)9.33(d，1H，J＝5.5Hz)，8.87(d，1H，J＝8.5Hz)，8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，8.55(d，1H，8.8Hz)，8.48-8.52(m，2H)，8.37(d，1H，8.5Hz)，8.30(d，5.5Hz)，8.16-8.27(m，5H)，7.94-7.99(m，1H)，4.62(t，t，1H，J＝8.5Hz，J＝3.9Hz)，2.43-2.54(m(如br q)，2H)，2.22-2.26(m，，2H)，1.99-2.03(m，2H)，1.76-1.80(m，，1H)，1.40-1.53(m，3H)。
實例2232-[2-(4′-氯-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物439)的制備將1-(2-溴-5-硝基-苯基)-乙酮(1g，4mmol；類似于Meisenheimer，J.，Zimmermann P.，和v.Kummer，U.Ann.der.Chem.446，第205-228頁中描述的程序而制備)、對-氯苯基硼酸(768mg，1.2當(dāng)量)和四(三苯膦)-鈀(0)(473mg，0.1當(dāng)量)溶解于25mL甲苯、6mL甲醇和2.5mL飽和碳酸氫鈉溶液中。在將溶液脫氣/超聲處理后，將密封的反應(yīng)容器加熱至80℃，隔夜。使此冷卻溶液在乙酸乙酯和水之間分離；用乙酸乙酯再將水相萃取兩次并組合有機部分，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜法(4∶1己烷/乙酸乙酯)產(chǎn)生1-(4′-氯-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(962mg)。
將1-(4′-氯-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(69mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲?；?苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μL 10％乙醇KOH。在75℃隔夜攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生34mg產(chǎn)物。
MS603.20(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.57(d，1H，J＝2.3Hz)，8.38-8.45(m，2H)，8.34(d，1H，J＝1.8Hz)，8.24-8.28(m，2H)，8.05-8.08(m，(像d)，2H)，7.91(dd，1H，J＝1.5，J＝8.8Hz)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38-7.43(m，2Hz)，7.20-7.27(m，3H)，4.34-4.43(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.32-1.43(m，3H)。
實例2246-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基喹喔啉(化合物258)的制備步驟14-環(huán)己氨基-3-硝基芐腈(化合物127)將5mL無水DMF中的1g(5.48mmol)4-氯-3-硝基芐腈(化合物126)和1.14g(11.51mmol)環(huán)己胺的溶液隔夜加熱。在冷卻至室溫后，在劇烈攪拌下將此溶液逐滴添加至100mL H2O中。通過過濾收集固體并在真空下干燥而得到1.34g(100％)嫩黃色固體，其可如此用于下一步驟而無需分析。
步驟2環(huán)己基-[2-硝基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺(化合物128)將50mL甲苯中的1.10g(4.49mmol)4-環(huán)己氨基-3-硝基芐腈(化合物127)和1.11g(5.39mmol)Me3SnN3的溶液隔夜回流。通過過濾收集結(jié)晶，將其用甲苯清洗、干燥并用50mL二噁烷中的4M HCl處理4h。通過過濾收集固體，用二噁烷清洗并干燥而得到1.14g(88％)紅色固體。MS289.15(M+H+)步驟3N-1-環(huán)己基-4-(1H-四唑-5-基)-苯-1，2-二胺(化合物129)如化合物11所述，由1.20g(4.16mmol)化合物128制備標(biāo)題中間體而得到0.9g(83％)。MS259.18(M+H+)步驟46-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基喹喔啉(化合物258)如化合物38Y＝苯基所述，由100mg(0.39mmol)化合物129和化合物36A Y＝苯基制備標(biāo)題化合物而得到21mg。
MS473.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)9.73(s，1H)，8.46(d，2H，J＝1.2Hz)，8.42-8.36(m，4H)，8.29(d，1H，J＝5.6Hz)，8.19(dd，1H，J＝1.2Hz和5.6Hz)，8.09(dd，1H，J＝1Hz和5.8Hz)，7.63(m，5H)，4.45(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.12-2.08(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.50-1.29(m，3H)。
實例2251-環(huán)己基-2-(2，3-二苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物386)的制備分別如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成標(biāo)題化合物，但將脫氧安息香用于第一步驟來代替苯乙酮。
MS524.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.73(s，1H)，8.57(s，1H)，8.40-8.37(m，2H)，8.31-8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17-8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07-8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45-7.29(m，10H)，4.46(m，1H)，2.34-2.26(m，2H)，2.14-2.10(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43-1.21(m，3H)。
實例2262-(2-二苯甲基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物457)的制備分別如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成標(biāo)題化合物，但將1，1-二苯基丙酮用于第一步驟來代替苯乙酮。
MS538.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.63-8.60(d，1H，J＝9.0Hz)，8.47(d，1H，J＝1.5Hz)，8.34(d，1H，J＝1.2Hz)，8.29-8.24(m，2H)，8.10-8.02(m，2H)，7.66-7.63(d，1H)，J＝8.7Hz)，7.36-7.20(m，10H)，6.05(s，1H)，4.45-4.41(m，1H)，2.33-2.28(m，2H)，2.1-2.06(m，2H)，1.84-1.79(m2H)，1.58(m，1H)，1.38-1.20(m，3H)。
實例2272-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物352)的制備分別如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成標(biāo)題化合物，但將2′-溴苯乙酮用于第一步驟來代替苯乙酮。
MS526.14(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.75-8.72(d，1H，J＝8.7Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)，8.38(d，1H，J＝1.2Hz)，8.36-8.33(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26-8.8.22(d，1H，J＝8.7Hz)，8.17-8.13(dd，1H，J＝8.7Hz和1.8Hz)，8.06-8.02(dd，1H，J＝8.4Hz和1.5Hz)，7.96-7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87-7.84(dd，1H，J＝7.8Hz和0.9Hz)，7.73-7.69(dd，1H，J＝7.5Hz和1.8Hz)，7.64-7.59(m，1H)，7.53-7.47(m 1H)，4.49(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.66(m，1H)，1.42-1.34(m，3H)。
實例2282-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物546)的制備步驟1(4-氯苯基)異丙胺(化合物546a)
在室溫下隔夜攪拌1g(7.84mmol)4-氯苯胺、0.91g(15.68mmol)丙酮、0.99g(15.68mmol)NaCNBH3、99mL無水EtOH中的4g MgSO4和1mL AcOH的混合物，將其過濾并移除溶劑。將殘余物溶解于50mL EtOAc中，用50mL H2O清洗、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。在硅膠上使用己烷/EtOAc作為洗提劑來純化殘余物而得到0.86g無色油。MS170.08(M+H+)。
步驟2(4-氯苯基)環(huán)己胺(化合物546b)如上所述使用環(huán)己酮代替丙酮制備而得到1.11g無色結(jié)晶。MS210.12(M+H+)。
步驟32-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物546c)使1mL SOCl2中的100mg(0.23mmol)化合物402a的溶液在室溫下放置10分鐘并移除SOCl2。將殘余物溶解于5mL無水CH2Cl2中；添加89mg(0.69mmol)DIEA、84mg(0.69mmol)DMAP、98mg(0.69mmol)4-氯-N-甲基苯胺；并渦動此溶液及使其在室溫下隔夜放置。移除溶劑并在硅膠上使用己烷/EtOAc作為洗提劑對殘余物使用色譜法而得到63mg黃色油。MS576.24(M+H+)。
步驟42-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物546)使0.55mL THF、0.44mL EtOH和0.11mL 2N NaOH水溶液中的63mg(0.11mmol)化合物546c的溶液在室溫下隔夜放置。用0.22mL 1M HCl水溶液中止反應(yīng)。移除溶劑并通過HPLC純化殘余物來得到6mg標(biāo)題化合物。
MS539.21(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.47(m，3H)，8.31(m，2H)，8.10(m，2H)，7.84(m，1H)，7.23(m，4H)，4.58(m，1H)，3.58(s，3H)，2.45(m，2H)，2.19(m，2H)，1.98(m，2H)，1.74(m，1H)，1.46-1.30(m，3H)。
實例2292-{2-[(4-氯苯基)異丙基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物550)的制備步驟12-{2-[(4-氯苯基)異丙基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物550a)如化合物546c所述使用化合物546a代替4-氯-N-甲基苯胺制備標(biāo)題化合物。MS595.27(M+H+)。
步驟22-{2-[(4-氯苯基)異丙基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物550)
如化合物546所述在50℃下加熱溶液4h代替隔夜放置來制備標(biāo)題化合物。
MS567.25(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.45(m，2H)，8.36(s，1H)，8.24(m，2H)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(dd，4H，J＝8.4Hz和18.3Hz)，5.12(m，1H)，4.53(m，1H)，2.41(m，2H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)，1.73(m，1H)1.41(m，3H)，1.31(d，6H，J＝6.6Hz)。
實例2302-{2-[(4-氯苯基)環(huán)己基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物551)的制備步驟12-{2-[(4-氯苯基)環(huán)己基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物551a)如化合物546c所述使用化合物546b代替4-氯-N-甲基苯胺制備標(biāo)題化合物。MS635.31(M+H+)。
步驟22-{2-[(4-氯苯基)環(huán)己基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物551)如化合物550所述使用5當(dāng)量2N NaOH水溶液代替1當(dāng)量2N NaOH水溶液制備標(biāo)題化合物。
MS607.28(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.46(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(s，2H)，7.96(m，3H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26(s，4H)，4.61(m，1H)，4.34(m，1H)，2.29-0.96(m，10H)。
實例2311-環(huán)己基-2-[2-(4′-乙基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物557)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-乙基苯基硼酸(39mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(48mg，48％產(chǎn)率)。
MS582.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.38(d，1H，J＝1.5)，8.31(m，3H)，8.17(d，1H，J＝8.7)，8.07(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.4，1.2)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.31(d，1H，J＝2.7)，7.17(m，2H)，7.05(m，4H0，4.42(m，1H)，3.87(s，3H)，2.53(m，2H)，2.31(m，2H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)，1.12(m，3H)實例2321-環(huán)己基-2-[2-(3′，4′-二氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物560)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3，4-二氟苯基硼酸(42mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(26mg，25％產(chǎn)率)。
MS590.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.46(m，2H)，8.36(s，1H)，8.29(d，2H，J＝9)，8.11(dd，1H，J＝8.7，1.8)，8.05(dd，1H，J＝9，1.5)，7.49(d，1H，J＝8.4)，7.27(m，5H)，6.84(m，1H)，4.44(m，1H)，3.88(s，3H)，3.54(s，1H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.35(m，3H)實例2331-環(huán)己基-2-[2-(3′，5′-二氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物562)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3，5-二氯苯基硼酸(50mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(17mg，15％產(chǎn)率)。
MS622.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.48(d，1H，J＝8.4)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(m，2H)，8.05(m，2H)，7.53(d，1H，J＝8.4)，7.42(m，2H)，7.33(d，1H，J＝2.7)，7.20(dd，1H，H＝8.7，2.7)，7.11(m，2H)，4.40(m，1H)，3.89(s，3H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)實例2341-環(huán)己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺(化合物570)的制備將化合物455(50mg，0.087mmol)溶解于氨飽和的甲醇(50mL)中并置于100mL玻璃高壓瓶中。將反應(yīng)物用氬氣沖洗、密封并在70℃下攪拌8天。接著將反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥并經(jīng)由HPLC純化而產(chǎn)生標(biāo)題化合物(9mg，18％產(chǎn)率)。
MS571.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.37(m，3H)，8.29(m，2H)，8.09(m，2H)，7.55(s，1H)，7.46(2，1H，J＝8.4)，7.32(d，1H，J＝2.7)，7.20(m，2H)，7.12(m，4H)，4.44(s，1H)，3.88(s，3H)，3.55(s，1H)，2.34(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，3H)實例2351-環(huán)己基-2-[2-(2′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物544)的制備根據(jù)化合物366的全部程序和處理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2-氟苯基硼酸(37mg，0.2625mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(9mg，25％產(chǎn)率)。
MS572.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)8.40(m，2H)，8.34(m，1H)，8.24(d，1H，J＝8.7)，8.17(d，1H，J＝9)，8.04(m，2H)，7.41(m，2H)，7.29(m，3H)，7.20(m，2H)，7.03(m，1H)，4.43(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.35(m，3H)實例2362-(2-聯(lián)苯-4-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物548)的制備步驟11-(4-甲氧基-2′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(化合物548a)根據(jù)化合物366的程序和處理(無氫氧化鉀加入)，使2-溴-5-甲氧基苯乙酮(80mg，0.35mmol)與鄰甲苯基硼酸(71mg，0.525mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題中間體(42mg，50％產(chǎn)率)。HPLC程序C，保留時間＝2.84min。
步驟22-(2-聯(lián)苯-4-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物562)根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(3mL)中使化合物354(68mg，0.17mmol)和化合物548a(42mg，0.17mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(29mg，28％產(chǎn)率)。
MS568.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.43(d，1H，J＝1.8)，8.34(m，4H)，8.09(m，2H)，7.43(d，1H，J＝2.4)，7.32(d，1H，J＝8.4)，7.14(m，6H)，4.45(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.96(s，3H)，1.83(m，2H)，1.60(m，1H)，1.30(m，3H)實例2371-環(huán)己基-2-[2-(4，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物552)的制備步驟11-(4，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(化合物552a)根據(jù)化合物366的程序和處理(無氫氧化鉀加入)，使2-溴-5-甲氧基苯乙酮(80mg，0.35mmol)與2-甲氧基苯基硼酸(80mg，0.525mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生化合物552a(40mg，48％產(chǎn)率)。HPLC程序C，保留時間＝2.37min。
步驟21-環(huán)己基-2-[2-(4，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物552)根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(3mL)中使用(68mg，0.17mmol)和化合物552a(40mg，0.17mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(12mg，10％產(chǎn)率)。
MS584.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.50(m，2H)，8.37(m，2H)，8.27(d，1H，J＝9)，8.17(m，1H)，8.04(m，1H)，7.40(m，2H)，7.24(m，4H)，6.94(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.4)，4.41(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，3.23(s，3H)，2.29(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)實例238
1-環(huán)己基-2-[2-(2-環(huán)己基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物545)的制備步驟11-(2-環(huán)己基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物545a)將2-溴-5-甲氧基苯乙酮(500mg，2.185mmol)、Pd(P(t-Bu)3)2(100mg，0.219mmol)和NMP(15mL)添加至25mL火焰干燥的充滿氬氣的燒瓶。將燒瓶密封并在攪拌時逐滴添加溴化環(huán)己基鋅(5.5mL，THF中的0.5M)。在90℃攪拌反應(yīng)物20h。接著將反應(yīng)物蒸發(fā)至干燥并經(jīng)由RP-HPLC純化而產(chǎn)生標(biāo)題中間體(50mg，10％產(chǎn)率)。HPLC程序C，保留時間＝3.12min。
步驟21-環(huán)己基-2-[2-(2-環(huán)己基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物545)根據(jù)化合物354的程序和處理，使用乙醇(436μL，0.66mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(3mL)中使化合物354e(86mg，0.22mmol)和化合物545a(50mg，0.22mmol)反應(yīng)來產(chǎn)生標(biāo)題化合物(26mg，21％產(chǎn)率)。
MS560.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.78(d，1H，J＝8.7)，8.59(s，1H)，8.31(m，3H)，8.17(m，1H)，8.04(d，1H，J＝8.7)，7.85(d，1H，J＝8.7)，7.41(d，1H，J＝8.7)，7.06(m，2H)，4.48(m，1H)，3.78(s，3H)，3.55(m，2H)，2.7(m，1H)，2.34(m，2H)，2.12(m，2H)，1.87-1.04(m，14H)實例2391-環(huán)己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物549)的制備步驟11-環(huán)己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物549a)將200mg(0.29mmol)化合物419d、62mg(0.44mmol)4-氟苯基-硼酸、32mg(0.029mmol)Pd(PPh3)4和16mL脫氣MeOH中的2mL飽和NaHCO3的混合物在Ar下于90℃隔夜加熱。將混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解于CH2Cl2中并在硅膠上使用CH2Cl2/MeOH作為洗提劑來純化而得到197mg橘黃色固體。
步驟21-環(huán)己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物549)在室溫下隔夜攪拌3.75mL THF中的197mg(0.30mmol)化合物549a、3mL MeOH和0.75mL 2N NaOH的溶液并接著在50℃下加熱1.5h。在添加1.5mL 1M HCl后，將溶液蒸發(fā)至干燥并在HPLC上純化殘余物而得到66mg黃色固體。
MS639.40(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.43-8.35(m，2H)，8.31-8.25(m，2H)，8.11(dd，1H，J＝9Hz和1.8Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.7Hz和1.5Hz)，7.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.1Hz和1.8Hz)，7.61-7.55(m，4H)，7.24(m，2H)，7.14(m，2H)，4.45(m，1H)，3.52(m，4H)，2.31(m，2H)，2.12(m，2H)，1.88(m，6H)，1.62(m，1H)，1.33(m，3H)。
實例2401-環(huán)己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物561)的制備步驟11-環(huán)己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物561a)如化合物549a所述使用4-甲氧基苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸來制備。
步驟21-環(huán)己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物561)如化合物549所述使用化合物561a代替化合物549a來制備。
MS651.32(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.35-8.27(m，3H)，8.15-8.05(m，2H)，7.96(d，1H，J＝8.7Hz)，8.90(d，1H，J＝1.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.8Hz和1.2Hz)，7.55(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15-7.11(m，3H)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，4.43(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52(m，4H)，2.31(m，2H)，2.07(m，2H)，1.87(m，6H)，1.62(m，1H)，1.33(m，3H)。
實例2412-[2-(4′-氯-4-氟-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物563)的制備將1-(2-溴-5-氟-苯基)-乙酮(868mg，4mmol)、對-氯苯基硼酸(768mg，1.2當(dāng)量)和四(三苯膦)鈀(0)(473mg，0.1當(dāng)量)溶解于25mL甲苯、6mL甲醇和2.5mL飽和碳酸氫鈉溶液中。在將溶液脫氣/超聲處理后，將密封的反應(yīng)容器隔夜加熱至80℃。使此冷卻溶液在乙酸乙酯和水之間分離；用乙酸乙酯再將水相萃取兩次并組合有機部分，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜法(5∶1己烷/乙酸乙酯)產(chǎn)生1-(4′-氯-4-氟-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(821mg)。
將1-(4′-氯-4-氟-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(62mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲?；?苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μl10％乙醇KOH。在75℃隔夜攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生84mg產(chǎn)物。
MS576.20(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.27-8.35(m，3H)，8.18(8d，1H，J＝8.8Hz)，8.07(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝2.1Hz，8.8Hz)，8.92(dd，1H，J＝1.4Hz，8.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝5.9Hz，8.5Hz)，7.38-7.47(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.15(d，1H，8.5Hz)4.36-4.45(m，1H)，2.26-2.35(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.62-1.75(m，1H)，1.28-1.43(m，3H)實例2422-[2-(4-氨基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物569)的制備將1-(4′-氯-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(69mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μl 10％乙醇KOH。在75℃攪拌反應(yīng)物3天。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生18mg產(chǎn)物。
MS563.22(M+H+)；H1-NMR(d6-丙酮)δ(ppm)8.51-8.59(m，2H)，8.12-8.34(m，5H)，7.90-7.99(m，1H)，7.73(d，1H，8.5Hz)，7.61-7.68(m，1H)，7.15-7.36(m，5H)，4.70-4.75(m，1H)，2.46-2.58(m，2H)，2.22-2.30(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.72-1.75(m，1H)，1.46-1.55(m，3H)實例2431-環(huán)己基-2-[2-(4，4′-二氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物567)的制備步驟11-(4′-氯-4-氯-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(化合物567a)將1-(2-溴-5-氯-苯基)-乙酮(467mg，2mmol；類似于實例166，從2-溴-5-氯-苯甲酸合成)、對-氯苯基硼酸(384mg，1.2當(dāng)量)和四(三苯膦)鈀(0)(237mg，0.1當(dāng)量)溶解于12.5mL甲苯、3mL甲醇和1.3mL飽和碳酸氫鈉溶液中。在將溶液脫氣/超聲處理后，將密封的反應(yīng)容器隔夜加熱至80℃。使此冷卻溶液在乙酸乙酯和水之間分離；用乙酸乙酯再將水相萃取兩次并組合有機部分，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜法(5∶1己烷/乙酸乙酯)產(chǎn)生標(biāo)題中間體(438mg)。
步驟2標(biāo)題化合物將1-(4′-氯-4-氯-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(132mg，0.5mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μl10％乙醇KOH。在75℃隔夜攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生132mg產(chǎn)物。
MS592.17(M+H+)；H1-NMR(d6-丙酮)δ(ppm)8.54-8.55(m，2H)，8.19-8.32(m，4H)，8.10(dd，1H，J＝1.0Hz，8.5Hz)，7.88(d，1H，2.0Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.3Hz，8.3Hz)，7.55(d，1H，8.2Hz)，7.22-7.33(m，5H)，4.73-4.82(m，1H)，2.46-2.54(m，2H)，2.28-2.32(m，2H)，1.94-1.97(m，2H)，1.71-1.75(m，1H)，1.46-1.55(m，3H)實例2442-{2-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧七環(huán)-7-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物565)的制備步驟11-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧七環(huán)-7-基]-乙酮(化合物565a)將1-(8-溴-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧七環(huán)-7-基)-(1.08g，4mmol)、對-氯苯基硼酸(768mg，1.2當(dāng)量)和四(三苯膦)鈀(0)(473mg，0.1當(dāng)量)溶解于25mL甲苯、6mL甲醇和2.5mL飽和碳酸氫鈉溶液中。在將溶液脫氣/超聲處理后，將密封的反應(yīng)容器隔夜加熱至80℃。使此冷卻溶液在乙酸乙酯和水之間分離；用乙酸乙酯再將水相萃取兩次并組合有機部分，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。硅膠色譜法(5∶1己烷/乙酸乙酯)用于純化。
步驟2標(biāo)題化合物將1-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧七環(huán)-7-基]-乙酮(76mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲?；?苯基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并接著添加500μl 10％乙醇KOH。在75℃隔夜攪拌反應(yīng)物。將反應(yīng)物用4N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，將有機萃取物用硫酸鈉干燥并接著蒸發(fā)。經(jīng)由反相HPLC的純化產(chǎn)生132mg標(biāo)題化合物。
MS630.23(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)8.27-8.32(m，3H)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，8.07(d，1H，8.5Hz)，8.02(dd，1H，1.8Hz，9.1Hz)，7.41(s，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.09-7.15(m，4H)，4.36-4.45(m，1H)，4.22-4.30(m，2H)，2.26-2.34(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.62-1.75(m，1H)，1.28-1.35(m，3H)實例2452-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物399)的制備在此反應(yīng)中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的親核試劑為(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)量21mg。
MS606.32(M+H+)；H1-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.72(s，1H)，8.45(s，1H)，8.04-8.27(m，6H)，7.68-7.76(m，4H)，7.33(s，1H)，4.36-4.45(m，1H)，3.81(tr，2H，5.6Hz)，3.49(tr，2H，5.6Hz)，2.42-2.48(m，2H)，2.14-2.16(m，2H)，1.96-2.99(m，2H)，1.74-1.80(m，1H)，1.35-1.45(m，3H)，1.25(s，9H)實例2461-環(huán)己基-2-(4-肼基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物466)的制備在此反應(yīng)中，如同制備化合物481所述，使102mg(0.2mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯與作為親核試劑的肼反應(yīng)。產(chǎn)量3.7mg。
MS478.20(M+H+)；H1-NMR(CD3OD)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.38-8.44(m，2H)，8.28-8.31(m，1H)，8.05-8.18(m，4H)，7.71-7.77(m，4H)，4.36-4.45(m，1H)，2.44-2.48(m，2H)，2.10-2.14(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.75-1.80(m，1H)，1.35-1.42(m，3H)實例2471-苯甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物559)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和苯甲胺制備標(biāo)題化合物。
MS(ESI)596.19(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.17(s，2H)，7.95(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32-7.26(m，6H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.41Hz)，5.81(s，2H)，3.87(s，3H)。
實例2482-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(化合物572)的制備步驟12-環(huán)己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯在室溫下用干燥氯化氫使2-氯-3-硝基苯甲酸(0.85g，4.22mmol)的無水EtOH(50mL)溶液起泡2h并接著在室溫下隔夜攪拌此混合物。蒸發(fā)溶劑后，添加水(100mL)并通過過濾收集沉淀并干燥來產(chǎn)生2-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯。
將粗2-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯溶解于乙腈(100mL)中并添加環(huán)己胺(2.5mL，21.83mmol)。在回流下隔夜攪拌此混合物。蒸發(fā)溶劑后，添加水(100mL)并通過過濾收集沉淀并干燥來產(chǎn)生2-環(huán)己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(1.168g，95％)。MS293.16(M+H+)。
步驟22-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(化合物572)根據(jù)制備化合物477d中的程序(1)，氫化2-環(huán)己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(0.165g，0.564mmol)。
在HBTU(0.135g，0.356mmol)的存在下使此胺與化合物525c(0.23g，0.592mmol)反應(yīng)，隨后根據(jù)制備化合物477d中的程序(2)在AcOH中環(huán)化。通過RP HPLC(從20％緩沖液B到99％緩沖液B)的分離產(chǎn)生標(biāo)題化合物(36mg，11％)。
MS588.23(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，1H，J＝1.5Hz)，8.35(d，1H，J＝9.0Hz)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.1，8.0Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，4.74-4.65(m，1H)，3.88(s，3H)，2.11-2.08(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.23-1.16(m，2H)，0.82-0.73-1.23(m，2H)。
實例2492-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物556)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，從樹脂534a和2-甲基環(huán)丙胺(順式和反式的混合物)制備標(biāo)題化合物。此產(chǎn)物為順式和反式異構(gòu)體的混合物。
MS602.24(M+H+)。
實例2502-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物558)的制備根據(jù)制備化合物534中所述的程序，由樹脂534a和4-氨基-環(huán)己烷甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
MS589.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33-8.29(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，2H，J＝2.1，8.7Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.28(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，4.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.16-3.03(m，3H)，2.92-2.82(m，3H)，2.24-2.20(m，2H)。
實例2511-環(huán)己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物400)的制備步驟11-環(huán)己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物400a)如化合物402a所述使用4-噻吩硼酸代替4-氟苯基硼酸來制備。
步驟21-環(huán)己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物400)
如化合物402所述使用化合物400a代替化合物402a來制備。
MS627.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.52-8.49(m，2H)，8.38-8.29(m，3H)，8.16-8.04(m，2H)，7.81-7.69(m，3H)，7.54-7.44(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，4.40(m，1H)，3.51(m，4H)，2.30(m，2H)，2.15(m，2H)，1.87(m，6H)，1.62(m，1H)，1.38(m，3H)。
實例2522-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物453)的制備步驟12-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物453a)如化合物549a所述使用4-羧基苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸來制備。
步驟22-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物453)如化合物549所述使用化合物453a代替化合物549a來制備。
MS665.26(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)8.47-8.28(m，6H)，8.14-8.06(m，2H)，7.97(d，J＝1.8Hz)，7.85-7.78(m，2H)，7.68-7.62(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，4.47(m，1H)，3.39(m，4H)，2.47(m，2H)，2.12(m，2H)，1.88(m，6H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)。
生物學(xué)實例實例A抗肝炎C活性化合物可通過抑制HCV聚合酶、通過抑制其它復(fù)制循環(huán)中所需的酶或通過其它途徑來展示抗肝炎C活性。已公開許多檢定法來評估這些活性。評估培養(yǎng)物中HCV病毒的總增長的一般方法揭示于Miles等人的美國專利第5,738,985號中。在Ferrari等人.Jnl.Of Vir.，731649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，291227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl.of Bio.Chem.，27410807-10815，1999和Yamashita等人，Jnl.of Bio.Chem.，27315479-15486，1998中已報道活體外檢定法。
主張對申請于1995年9月的U.S.S.N.60/004,383優(yōu)先權(quán)的由發(fā)明者EmoryUniversity.listing C.Hagedorn和A.Reinoldus于1996年9月27日申請的WO 97/12033描述一種HCV聚合酶檢定，其可用于評價本文所描述的化合物的活性。另一種HCV聚合酶檢定已由Bartholomeusz等人，Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay usingcloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy 19961(增刊4)18-24報道。
測量HCV藥物減少激酶活性的篩選法揭示于Katze等人的美國專利第6,030,785號、Delvecchio等人的美國專利第 號和Jubin等人的美國專利第5,759,795號中。測量推薦的HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選法揭示于Su等人的美國專利第5,861,267號、DeFrancesco等人的美國專利第5,739,002號和Houghton等人的美國專利第5,597,691號中。
實例B復(fù)制子檢定將細(xì)胞系ET(Huh-lucubineo-ET)用于篩選用于HCV復(fù)制的本發(fā)明化合物。ET細(xì)胞系被RNA轉(zhuǎn)錄物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染，所述RNA轉(zhuǎn)錄物容納有具有螢火蟲螢光素酶-泛素-新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶融合蛋白的I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET復(fù)制子和含有細(xì)胞培養(yǎng)適應(yīng)性突變(E1202G；T1280I；K1846T)的EMCV-IRES驅(qū)動的NS3-5B多蛋白(Krieger等人，2001，未公開)。ET細(xì)胞在DMEM中生長，用10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(Penicillin，100IU/mL)/鏈霉素(Streptomycin，100ug/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遺傳霉素(Geneticin)”)來補充。它們均可購自Life Technologies(Bethesda，MD)。將細(xì)胞以每孔0.5-1.0×104個細(xì)胞涂在96孔板上并培育24h，然后添加測試化合物。接著將5和50μM的化合物各添加至細(xì)胞中。48-72h后通過添加裂解緩沖液和底物(目錄號閃亮裂解緩沖液(Glo-lysis buffer)E2661和明亮螢光素酶系統(tǒng)(Bright-Glo leuciferasesystem)E2620 Promega，Madison，WI)來測量螢光素酶活性。細(xì)胞在檢定期間不應(yīng)過于匯合。相對于無化合物的對照組，將復(fù)制的百分抑制率繪圖。在相同條件下，使用細(xì)胞增殖試劑WST-1(Roche，Germany)測定化合物的細(xì)胞毒性。選擇顯示抗病毒活性但不顯示顯著細(xì)胞毒性的化合物來測定IC50和TC50。
實例C重組HCV-NS5b的克隆和表達如Lohmann，V.等人，(1999)Science 285，110-113所述，將NS5b蛋白的編碼序列通過PCR從pFKI389luc/NS3-3′/ET克隆，其中使用以下引物aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(SEQ.ID.NO.1)aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(SEQ.ID.NO.2)。
經(jīng)克隆的片段失去C末端的21個氨基酸殘基。將經(jīng)克隆的片段插入在蛋白的羧基末端提供抗原決定部位標(biāo)簽(His)6的IPTG-可誘導(dǎo)的表達質(zhì)粒中。
重組酶在XL-1細(xì)胞中表達并在誘導(dǎo)表達后，使用親和色譜法在鎳-NTA柱上純化蛋白。存儲條件為-20℃下的10mM Tris-HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mMDTT、20％甘油。
實例D
HCV-NS5b酶檢定通過使用包括一部分HCV基因組的生物素標(biāo)記的雜聚模板測量放射性同位素示蹤的UTP并入RNA產(chǎn)物中來檢定聚合酶活性。通常，檢定混合物(50μL)含有10mMTris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1單位/μL核糖核酸酶抑制劑(RNAsin)、1mM DTT、各10μM NTP(包括[3H]-UTP)和10ng/μL雜聚模板。最初將測試化合物溶解于100％DMSO中并進一步稀釋于含有5％DMSO的水性緩沖液中。通常在1nM和100μM之間的濃度下測試化合物。反應(yīng)起始于添加酶并使反應(yīng)在37℃下繼續(xù)2h。用8μL 100mM EDTA中止反應(yīng)并將反應(yīng)混合物(30μL)轉(zhuǎn)移至經(jīng)抗生蛋白鏈菌素涂布的閃爍親近微量滴定板(FlashPlates)中并于4℃隔夜培育。通過閃爍計數(shù)測定放射性的并入。
下表IX顯示的是在化合物濃度為100和33μM時所測量的酶抑制值(分別為％inh@100和％inh@33)。百分抑制率值通過與無化合物的對照反應(yīng)相比，由放射性并入的差值來計算。
抑制％＝100-[(計數(shù)INH-計數(shù)BKG)/(計數(shù)CTRL-計數(shù)BKG)×100其中計數(shù)INH是具有抑制劑的測試孔信號，計數(shù)BKG是背景信號且計數(shù)CTRL是沒有抑制劑的測試孔信號。
表IX抑制％數(shù)據(jù)











配方實例以下為含有式I化合物的代表性醫(yī)藥配方。
配方實例1片劑配方將以下成分緊密混和并壓入單一劃痕片中。
成分 每片的量，mg本發(fā)明的化合物 400玉米淀粉 50
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂 5配方實例2膠囊配方將以下成分緊密混和并裝載入硬殼明膠膠囊中。
成分 每膠囊的量，mg本發(fā)明的化合物 200乳糖，噴霧干燥 148硬脂酸鎂 2配方實例3懸浮液配方將以下成分混和來形成用于口服的懸浮液。
成分 量本發(fā)明的化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯 0.15g羥苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.0g山梨糖醇(70％溶液) 13.00gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g調(diào)味劑 0.035mL染料 0.5mg蒸餾水 足量至100mL配方實例4可注射配方將以下成分混和來形成可注射配方。
成分 量本發(fā)明的化合物 0.2mg-20mg乙酸鈉緩沖溶液，0.4M 2.0mLHCl(1N)或NaOH(1N) 足量至合適pH值水(蒸餾，滅菌) 足量至20mL
配方實例5栓劑配方總重量2.5g的栓劑是通過將本發(fā)明的化合物和Witepsol_H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酸脂；Riches-Nelson，Inc.，New York)混和來制備，并具有以下組成成分量本發(fā)明的化合物 500mgWitepsol_H-15 余量
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 其中W是CH或N；R選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基和-NR12R13，其中R12和R13各獨立選自由下列各基團組成的群組(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R12和R13連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；Z選自由下列各基團組成的群組(a)-C(＝O)OR7，其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；(b)-C(＝O)NR8R9，其中R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；(c)四唑基或-C(O)NHS(O)2R4，其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；(d)-C(X)-N(R3)CR2R2’C(＝O)R1，其中X選自由＝O、＝S和＝NR11組成的群組，其中R11是氫或烷基，R1選自由-OR7和-NR8R9組成的群組；其中R7、R8和R9如上所定義；R2和R2’各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者，所定義的R2和R2’連同與其側(cè)接的碳原子形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，又或者，R2或R2’之一是氫、烷基或經(jīng)取代烷基，而另一個連同與其側(cè)接的碳原子與R7及與其側(cè)接的氧原子或R8及與其側(cè)接的氮原子連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R3選自由氫和烷基組成的群組或當(dāng)R2和R2’不一起形成環(huán)以及當(dāng)R2/R2’和R7或R8不連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則R3連同與其側(cè)接的氮原子可與R2和R2’之一一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；n是等于0、1或2的整數(shù)；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是1H-四唑-5-基或-COOR7。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z選自由1H-四唑-5-基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR″組成的群組，其中R″是(C1-C6)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Z選自由羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯和1H-四唑-5-基組成的群組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中Z是羧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是-C(＝O)NR8R9。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R8是氫且R9選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R9是經(jīng)取代烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述經(jīng)取代烷基包含1到2個選自由磺酸、羧基和羧基酯組成的群組的取代基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述經(jīng)取代烷基選自由-CH2CH2SO3H和-CH2CH2COOH組成的群組。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R9是芳基或經(jīng)取代芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R9是經(jīng)取代芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R9選自由下列各基團組成的群組7-羥基萘-1-基、6-羥基萘-1-基、5-羥基萘-1-基、4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基、6-羧基萘-2-基、(4-HOOCCH2-)苯基、(3，4-二羧基)苯基、3-羧基苯基和3-羧基-4-羥基苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R9是雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R9是經(jīng)取代雜芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述經(jīng)取代雜芳基選自由下列各基團組成的群組1-苯基-4-羧基-1H-吡唑-5-基、5-羧基吡啶-2-基、2-羧基吡嗪-3-基和3-羧基噻吩-2-基。
18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R9是雜環(huán)基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述雜環(huán)基是N-嗎啉基。
20.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)包含含有1到3個雜原子的4到8元環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述1到3個雜原子包含1到2個氮原子。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)選自由下列各物組成的群組哌啶、經(jīng)取代哌啶、哌嗪、經(jīng)取代哌嗪、嗎啉基、經(jīng)取代嗎啉基環(huán)、硫代嗎啉基環(huán)和經(jīng)取代硫代嗎啉基環(huán)，其中所述硫代嗎啉基環(huán)或經(jīng)取代硫代嗎啉基環(huán)的硫原子視情況被氧化來提供亞砜和砜部分。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)選自由下列各物組成的群組4-羥基哌啶-1-基環(huán)、1，2，3，4-四氫-3-羧基-異喹啉-2-基環(huán)、4-甲基哌嗪-1-基環(huán)、嗎啉-4-基環(huán)和硫代嗎啉-4-基環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是-C(X)N(R3)CR2R2’C(＝O)R1。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z是-C(O)NHCHR2C(＝O)R1。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R2選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R2選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基和環(huán)烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R2選自由下列各基團組成的群組氫、甲基、1-甲基丙-1-基、仲丁基、羥甲基、1-羥乙-1-基、4-氨基-正丁基、2-羧基乙-1-基、羧甲基、苯甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、(4-苯基)苯甲基、(4-苯基羰基)苯甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、5-羥基-1H-吲哚-3-基、2-甲基硫代乙-1-基、異丙基、氨甲?；谆?、2-氨甲?；?1-基、(4-羥基)苯甲基和3-胍基-正丙基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中R1選自由下列各基團組成的群組羥基、氨基和氨基(N-嗎啉基)。
31.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是-C(O)N(R3)CHR2C(＝O)R1，其中R2和R3連同分別與其結(jié)合的碳原子和氮原子連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基選自由下列各基團組成的群組吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷基、2-羧基-4-羥基吡咯烷基和3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基。
33.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z是-C(O)NHS(O)2R4。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中R4是烷基或芳基。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中R4是甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基或4-甲基苯基。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基和經(jīng)取代環(huán)烷基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中R選自由下列各基團組成的群組氫、乙基、異丙基、仲丁基、3-甲基-正丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基和2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R是環(huán)己基。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是N。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是CH。
43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述HET基團的所述雜環(huán)或雜芳環(huán)是含氮雜環(huán)或雜芳環(huán)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述HET基團含有1到4個氮環(huán)原子并視情況含有1到2個選自由-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-組成的群組的雜環(huán)原子。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中所述HET基團選自由下列各基團組成的群組喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、[1，8]萘啶基、[1，5]萘啶基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，4-二氧代-1，4-二氫酞嗪基、4-氧代-1，4-二氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫喹唑啉基、1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪基和1，4-二氫異喹啉基。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中所述HET基團選自由下列各基團組成的群組喹啉-6-基、異喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹喔啉-6-基、喹唑啉-7-基、蝶啶-6-基、噌啉-3-基、[1，8]萘啶-3-基、[1，5]萘啶-2-基、1，2，3，4-四氫喹啉-6-基、1，4-二氧代-1，4-二氫酞嗪-6-基、4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-基、4-氧代-1，4-二氫喹唑啉-6-基、1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基和1，4-二氫異喹啉-6-基。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述HET基團的所述雜環(huán)或雜芳環(huán)是含氧雜環(huán)或雜芳環(huán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中所述HET基團含有1到2個氧環(huán)原子并視情況含有1到2個選自由-S-、-S(O)-和-S(O)2-組成的群組的雜環(huán)原子。
49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中所述HET基團選自由2-氧代-2H-色烯基、4-氧代-2H-色烯基和4-氧代-4H-色烯-6-基組成的群組。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中所述HET基團選自由2-氧代-2H-色烯-7-基、4-氧代-2H-色烯-6-基、4-氧代-2H-色烯-7-基和4-氧代-4H-色烯-6-基組成的群組。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中HET是萘環(huán)。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自由下列各基團組成的群組(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、氨基、經(jīng)取代氨基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-C(O)NR14R15、-OR14和-SR14。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y選自由被氨基取代的氨基(肼)和單取代及二取代氨基組成的群組。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中Y是選自由下列各基團組成的群組的單取代氨基烷基氨基、經(jīng)取代烷基氨基、芳基氨基、經(jīng)取代芳基氨基。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中Y是二取代氨基，其中各取代基獨立選自由烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基組成的群組。
56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中Y選自由下列各基團組成的群組氨基、苯氨基、[2-(叔丁氧羰基氨基乙基)氨基、N-(4-氯苯基)氨基、N，N-二甲氨基、4-羥基丁氨基、3-咪唑-1-基-丙氨基和肼基。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y選自由下列各基團組成的群組(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、環(huán)烷基和經(jīng)取代環(huán)烷基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中經(jīng)取代(C1-C10)烷基的取代基選自由下列各基團組成的群組羥基、氨基、經(jīng)取代氨基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中經(jīng)取代環(huán)烷基的取代基獨立選自由羧甲基和甲基組成的群組。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物，其中Y選自由下列各基團組成的群組甲基、3-羥丙基、(N，N-二-正丙基)氨甲基、二苯甲基和2-(吡唑-1-基)乙-1-基和3-羧甲基-2，2-二甲基環(huán)丁基。
61.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、羧基和羧基酯類。
62.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y是-C(O)NR14R15，其中R14和R15各獨立選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基組成的群組或其中R14和R15連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的化合物，其中位于所述經(jīng)取代烷基和經(jīng)取代芳基上的所述取代基選自由鹵基、羥基和氨甲?；M成的群組。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中Y選自由下列各基團組成的群組1-氨甲?；一?氨甲?；?、1-氨甲?；?2-(1H-咪唑-2-基)乙基氨甲?；?、1-氨甲?；?2-羥乙基氨甲?；?、1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?-氯苯基氨甲?；瓦量┩?1-基羰基。
65.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y是芳基。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中Y選自由下列各基團組成的群組苯基、萘-1-基和5，6，7，8-四氫萘-2-基。
67.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y是經(jīng)取代芳基。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中所述經(jīng)取代芳基被非芳基取代。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中所述經(jīng)取代芳基被選自由下列各基團組成的群組的取代基取代酰氨基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、鹵基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、羥基、硝基和-C(O)NR14R15，其中R14和R15各獨立選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基組成的群組或其中R14和R15連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中所述經(jīng)取代芳基Y基選自由下列各基團組成的群組4-乙酰氨基苯基、4-氨基苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、4-苯甲氧基-2-羥基-3-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、5-溴-2-羥基苯基、3-氨甲?；?4-羥基苯基、3-羧基甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-氟苯基、2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、3-羥基苯基、2-羥基-4，6-二甲氧基苯基、2-羥基萘-1-基、2-羥基-6-甲氧基苯基、2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、4-甲基苯基、4-嗎啉基苯基、6-甲基萘-2-基、2-硝基苯基、3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、4-苯氧基苯基、(4-哌嗪-1-基)苯基、3-[吡咯烷-1-基羰基]苯基、3-[3-(吡咯烷-1-基丙氧基)]苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基和2-(吡啶-4-基)苯基。
71.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物，其中所述經(jīng)取代芳基又被一個或兩個芳基或經(jīng)取代芳基取代，其中所述經(jīng)取代芳基視情況在其任意芳環(huán)上被1到3個選自由下列各基團組成的群組的取代基取代酰氨基、氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、鹵基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、羥基、硝基和-C(O)NR14R15，其中R14和R15各獨立選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基和經(jīng)取代芳基組成的群組或其中R14和R15連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中所述經(jīng)取代芳基Y基選自由下列各基團組成的群組聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲?；?-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-羧基4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基，4′-氯-4-(二甲氨基-乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-二甲氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)聯(lián)苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯基、4-甲氧基聯(lián)苯基、4-甲氧基-4′-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基-乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。
73.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y是雜芳基。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中所述Y基選自由下列各基團組成的群組苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-4-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基和噻吩-2-基。
75.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y是經(jīng)取代雜芳基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中位于所述經(jīng)取代雜芳基上的取代基選自由下列各基團組成的群組氨基、經(jīng)取代氨基、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、羥基、硝基和氰基。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中所述經(jīng)取代雜芳基Y基選自由下列各基團組成的群組2-氨基-4-甲基噻唑-5-基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-苯甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-基、7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基、6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、1-(2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基、3-(3，4-二氯苯基)異噁唑-5-基、7-羥基苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋哺-3-基、3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
78.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中至少一個Y選自由下列各基團組成的群組烷氧基、硫代烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、經(jīng)取代硫代烷氧基、芳氧基和經(jīng)取代芳氧基。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的化合物，其中Y選自由下列各基團組成的群組2-氯-4-(4-氯苯基)苯氧基、乙氧基、7-羥基萘-2-氧基、苯氧基和苯基硫基。
80.一種根據(jù)式II的化合物 其中W是CH或N；Z′選自由羧基、羧基酯和四唑基組成的群組，R17選自由下列各基團組成的群組環(huán)烷基、被1到3個烷基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基和被1到3個烷基取代的雜環(huán)基；X和X′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、鹵基、羥基和硝基；Ar1和Ar2獨立選自由下列各基團組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；t是等于0、1或2的整數(shù)；且t′是等于0或1的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中W是CH。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中R17是環(huán)烷基。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中R17是環(huán)己基。
84.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組-芳基-芳基、-芳基-經(jīng)取代芳基、-經(jīng)取代芳基-芳基和-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代芳基。
85.根據(jù)權(quán)利要求82所述的化合物，其中-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基-氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲?；?-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基，4′-氯-4-(二甲氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲酰基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4，4′-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4′-二甲氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯基、4-甲氧基聯(lián)苯基、4-甲氧基-4′-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。
86.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組-芳基-雜芳基、-芳基-經(jīng)取代雜芳基、-經(jīng)取代芳基-雜芳基、-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-經(jīng)取代芳基、經(jīng)取代雜芳基-芳基和經(jīng)取代雜芳基-經(jīng)取代芳基。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋哺-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基異噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、3-(3，4-二氯-苯基)異噁唑-5-基、3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-2-苯基噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
88.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組-芳基-環(huán)烷基、-芳基-經(jīng)取代環(huán)烷基、-經(jīng)取代芳基-環(huán)烷基、-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基-雜環(huán)基、芳基-經(jīng)取代雜環(huán)基、經(jīng)取代芳基-雜環(huán)基和經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代雜環(huán)基。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中-Ar1-Ar2-選自由下列各基團組成的群組(4-哌嗪-1-基)苯基、2-環(huán)己基-5-甲氧基苯基和4-嗎啉基苯基。
90.一種式III的化合物 其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；?、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
91.一種式IV的化合物 其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
92.一種式V的化合物 其中R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；?、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；如上所定義并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
93.一種式VI的化合物 其中R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
94.一種式VII的化合物 其中HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；?、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7如上所定義，并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
95.一種式VIII的化合物 其中HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
96.一種式IX的化合物 其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；ⅤＱ趸?、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
97.一種式X的化合物 其中R4選自由下列各基團組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
98.一種式XI的化合物 其中X選自由＝O、＝S和＝NR11組成的群組，其中R11是氫或烷基，R1選自由-OR7和-NR8R9組成的群組，其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；R2和R2’各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者，所定義的R2和R2’連同與其側(cè)接的碳原子形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，又或者，R2或R2’中之一是氫、烷基或經(jīng)取代烷基，且R2或R2’中另一個連同與其側(cè)接的碳原子與R7及與其側(cè)接的氧原子或R8及與其側(cè)接的氮原子連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R3選自由氫和烷基組成的群組或當(dāng)R2和R2’不一起形成環(huán)以及當(dāng)R2/R2’和R7或R8不連接起來形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則R3連同與其側(cè)接的氮原子可與R2和R2’之一一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)基；HET是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被(Y)q取代的選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是雜環(huán)或雜芳環(huán)或所述雙環(huán)為萘環(huán)；Y各獨立選自由下列各基團組成的群組鹵基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、?；?、酰氧基、胍基、經(jīng)取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定義；其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；如上所定義并且R14和R15各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、(C1-C10)烷基、經(jīng)取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、經(jīng)取代(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)烯基、經(jīng)取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、經(jīng)取代(C2-C10)炔基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R14和R15連同與其結(jié)合的氮原子可視情況連接起來形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基；q是等于1、2或3的整數(shù)；和其醫(yī)藥上可接受的鹽或互變異構(gòu)體。
99.一種式XII的化合物 其中X選自由＝O、＝S和＝NR11組成的群組，其中R11是氫或烷基，R1選自由-OR7和-NR8R9組成的群組，其中R7選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R8和R9獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R8和R9連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；R2和R2’各獨立選自由下列各基團組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者，所定義的R2和R2’連同與其側(cè)接的碳原子形成環(huán)基，R3選自由氫和烷基組成的群組或當(dāng)R2和R2’不一起形成環(huán)時，則R3可與R2和R2’之一一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)基；HET′是稠合6，6-雙環(huán)，其由任意兩個視情況被Y取代的選自芳環(huán)、經(jīng)取代芳環(huán)、雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳環(huán)或經(jīng)取代雜芳環(huán)的6元環(huán)稠合鍵聯(lián)來提供；限制條件為所述雙環(huán)中至少一個6元環(huán)是芳環(huán)；Y′獨立選自由下列各基團組成的群組烷基、芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或互變異構(gòu)體。
100.一種化合物，其選自由以下物質(zhì)組成的群組1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(5-溴-2-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-吡啶-3-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-萘-1-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-氨基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3-羧基甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4-(氨甲酰基甲基-氨甲?；?-4′-氯-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2，4-二羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氰基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3′-氯-4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-3′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[1-氨甲?；?2-(1H-咪唑-2-基)乙基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-吡啶-4-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2，3-雙-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-氨基-3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3-氨甲?；?4-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-羧基甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4-(氨甲?；谆?氨甲?；?-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-聯(lián)苯-2-基-8-甲基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[4-(4-氯-苯氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3，5-二羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氨甲酰基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-硝基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氨甲基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(1-氨甲?；?2-羥乙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2，3-二苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-聯(lián)苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2，3-二-對甲苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-聯(lián)苯-4-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3-羥基-丙基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-羧基甲氧基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-聯(lián)苯-2-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(8-甲基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[4-(4-羥基-丁氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4′-二甲氨基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；6-(5-羧基-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3′，4′-二氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2，3-二苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2，3-雙-(4-氟苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-聯(lián)苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；1-環(huán)己基-2-[2-(7-羥基-苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-苯并呋喃-2-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-羧基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-8-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-5-甲基-3-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-羧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2，4′]聯(lián)喹啉-6-基-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(2-溴-苯基)-3-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2，3-雙-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-吡啶-2-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-4-苯氨基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-6-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4′-硝基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3′-羧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-硝基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-3-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2，3-雙-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-吡嗪-2-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-吡啶-4-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(6-甲基-萘-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[6-(2-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(5-苯甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-4，6-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4′-乙氧基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-二苯甲基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2，3-雙-(4-二甲氨基苯基)喹喔啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-羥基-萘-1-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-苯甲氧基-2-羥基-3-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-肼基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-4-苯基硫基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4，4′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4′-羥基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(5-甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3-羥基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4′-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-吡唑-1-基-乙基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-異噁唑-5-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3-氨基-5-苯基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-二甲氨基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-3-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-二丙氨基甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸；2-{2-[4′-氯-4-(2-二甲氨基-乙基氨甲?；?-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-乙氧基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-苯氧基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(1-氨甲?；一奔柞；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(4-甲基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(3-羧甲基-2，2-二甲基-環(huán)丁基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基氨甲?；?-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[4′-氯-4-(2-乙氧基-乙氧基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[4-(7-羥基-萘-2-基氧基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-氯苯基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(1-氨甲?；?2-甲基丙基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(1-氨甲?；?2-苯乙基氨甲?；?喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(4-甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(2-環(huán)己基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(4-甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-(2-聯(lián)苯-4-基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[(4-氯苯基)異丙基氨甲?；鵠喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[(4-氯苯基)環(huán)己基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；乙基1-環(huán)己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(3，3，5-三甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-甲基-環(huán)己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4′-乙基-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-苯甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3′，4′-二氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)聯(lián)苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(3′，5′-二氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-氟-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{2-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧七環(huán)-7-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(四氫呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4，4′-二氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4-氨基-4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸；6-氨基-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸；1-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-吡咯烷-2-甲酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；2-[(2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊二酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；3-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸；3-聯(lián)苯-4-基-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸；3-(4-苯甲?；?苯基)-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸；3-環(huán)己基-2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸；環(huán)己基-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-琥珀酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊二酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸；1-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-4-羥基-吡咯烷-2-甲酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羥基-丁酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸；{2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫基-丁酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸；2-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-甲酸；{2-[2-(4′-氯-聯(lián)苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；[2-(2-聯(lián)苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-胍基-戊酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙磺酸；4-氨甲?；?2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸；1-環(huán)己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸嗎啉-4-基酰胺；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(7-羥基-萘-1-基)-酰胺；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-羥基-萘-1-基)-酰胺；1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-酰胺；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基喹喔啉；(4′-氯-2-{6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2-基}-聯(lián)苯-4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉；2-[(2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸；6-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-萘-2-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-異丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)戊基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-異丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-環(huán)丙基甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-羥基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯；2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-3-環(huán)己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-苯并咪唑-5-甲酸；2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-環(huán)己基-3H-苯并咪唑-4-甲酸；6-(1-環(huán)己基-5-乙氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸；1-(反-2-羥基-環(huán)己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-(反-4-羥基-環(huán)己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；{4′-氯-2-[6-(1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-2-基]-聯(lián)苯-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；和其醫(yī)藥上可接受的互變異構(gòu)體或鹽。
101.一種化合物，其選自由以下物質(zhì)組成的群組1-環(huán)己基-2-(2-苯基-蝶啶-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-蝶啶-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(7-苯基-噌啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(7-甲基-噌啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(7-苯基[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(7-甲基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(6-苯基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(6-甲基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-甲基-4-氧代-色烯-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-甲基-4-氧代-色烯-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-酞嗪-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-甲基-異喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(3-甲基-1，4-二氫-異喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹唑啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(6-甲基-[1，5]萘啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；1-環(huán)己基-2-(2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；1-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-7-羥基-萘；1-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-羥基-萘；7-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-色烯；{2-[2-苯基-喹啉-6-基]-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(嗎啉-4-基)-甲酮；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙磺酸；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基喹啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基喹啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-苯基喹喔啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基蝶啶；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基蝶啶；3-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-苯基噌啉；3-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-甲基噌啉；3-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-苯基[1，8]萘啶；3-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-甲基[1，8]萘啶；3-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-苯基[1，8]萘啶；3-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-甲基[1，8]萘啶；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-4-氧代-2H-色烯；7-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-2-氧代-2H-色烯；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-酞嗪；7-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-異喹啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-3-甲基-1，4-二氫-異喹啉；7-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-喹唑啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-喹喔啉；2-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-甲基-[1，5]萘啶；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉；6-[1-環(huán)己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉；N-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-蝶啶-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-蝶啶-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(7-苯基-噌啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(7-甲基-噌啉-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(7-苯基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(7-甲基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(6-苯基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(6-甲基-[1，8]萘啶-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(3-甲基-4-氧代-2H-色烯-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(3-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-酞嗪-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(3-甲基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(3-甲基-異喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(3-甲基-1，4-二氫-異喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹唑啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺?；?胺；N-[1-環(huán)己基-2-(6-甲基-[1，5]萘啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基4-氧代-1，4-二氫-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺酰基)胺；N-[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(甲磺?；?胺；2-[(2-(2-甲基-喹喔啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸；2-[(2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-環(huán)己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸；2-[(2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-環(huán)己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸；2-[(2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸；2-[(2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-聯(lián)苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-乙酸；5-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸；5-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-煙酸；6-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-萘-2-甲酸；4-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯基乙酸；4-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-鄰苯二甲酸；3-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-吡嗪-2-甲酸；5-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羥基-苯甲酸；5-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-苯甲酸；2-{[1-環(huán)己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-噻吩-3-甲酸；和其醫(yī)藥上可接受的互變異構(gòu)體和鹽。
102.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的稀釋劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、80或90-101中任一權(quán)利要求所述的化合物或兩種或兩種以上所述化合物的混合物。
103.一種用于治療哺乳動物病毒感染的方法，所述感染至少部分由病毒的黃病毒(flaviviridae)科中的一病毒介導(dǎo)，所述方法包含將根據(jù)權(quán)利要求102所述的醫(yī)藥組合物給予已診斷為被所述病毒感染或具有發(fā)展所述病毒感染風(fēng)險的哺乳動物。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中所述病毒是肝炎C病毒。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其與給予治療有效量的一種或一種以上抗肝炎C病毒活性藥劑組合。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中所述活性對抗藥劑是病毒唑(ribavirin)、左旋韋林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與病毒唑或左旋韋林組合的干擾素α、聚乙二醇化干擾素α。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中所述對抗HCV的活性藥劑是單獨或與病毒唑或左旋韋林組合的干擾素α或聚乙二醇化干擾素α。
全文摘要
本發(fā)明揭示用于治療黃病毒(Flaviviridae)科病毒感染的化合物、組合物和方法。
文檔編號C07D401/14GK1829709SQ200480021754
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月1日
發(fā)明者弗朗茨·烏爾里希·施密茨, 克里斯托弗·唐·羅伯茨, 羅納德·康拉德·格里菲斯, 亞諾什·博詹斯基, 米凱爾·哈坎·蓋茨京奇, 喬舒亞·邁克爾·格拉拉普, 史東方, 塞巴斯蒂安·J·R·利爾 申請人:健亞生物科技公司