專利名稱：非肽類取代螺苯并氮雜衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制備非肽類取代螺苯并氮雜_衍生物的方法，及涉及新的制備用于制備所述衍生物的中間體的方法。本發(fā)明還涉及用于制備非肽類取代螺苯并氮雜_衍生物的新中間體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的制備非肽類取代螺苯并氮雜_衍生物的方法，此類衍生物用于治療和/或預(yù)防涉及血管阻力增加和心機(jī)能不全的病癥。更特別的是，非肽類取代螺苯并氮雜_衍生物可用于治療和/或預(yù)防例如攻擊性障礙、強(qiáng)迫性障礙、高血壓、痛經(jīng)、充血性心力衰竭/心機(jī)能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、水腫、局部缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、腎炎綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的疾病。
Chen等在PCT公布WO 02/02531中公開(kāi)了制備非肽類取代螺苯并氮雜_的方法。然而，該方法需要使用易爆性試劑、低溫和層析純化，因此對(duì)產(chǎn)業(yè)化制備所述化合物是不理想的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，
其中 選自芳基和雜芳基；條件是雜芳基不含氮原子；a為1-3的整數(shù)；R1選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亞砜、芳基-亞砜、烷基-砜和芳基-砜；-R2-R3-選自 和 R10選自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基和-(B)0-1-G-(E)0-1-(W)1-3；其中B選自(CH2)1-3、NH或O；G選自芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；E選自-O-、-S-、-NH-、-(CH2)0-3-N(R11)C(O)-或-(CH2)0-3-C(O)NR11-；其中R11選自氫、烷基和取代烷基；各W獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亞砜苯基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；X選自CH、CH2、CHOH和C(O)； 代表單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R1為以下的基團(tuán)時(shí)碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，則 為雙鍵；n為1-3的整數(shù)；b為1-2的整數(shù)；R4選自氫、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；R5選自氫、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；其中k為1-4的整數(shù)；
Z1和Z2獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氨基羰基或取代氨基羰基；或Z1和Z2與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基或取代雜芳基；所述方法包括 在能中和HT1的堿存在下；在非醇有機(jī)溶劑或非醇有機(jī)溶劑與水的混合物中，使其中-R2a-R3a-選自-NH-CH2-和-CH2-NH-的式(II)化合物與其中T1為Cl、Br或F的式(XV)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(II)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中 選自芳基和雜芳基；條件是雜芳基不含氮原子；a為1-3的整數(shù)；R1選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亞砜、芳基-亞砜、烷基-砜和芳基-砜；-R2a-R3a-選自-NH-CH2-和-CH2-NH-；X選自CH、CH2、CHOH和C(O)；
代表單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R1為以下的基團(tuán)時(shí)碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，則 為雙鍵；n為1-3的整數(shù)；b為1-2的整數(shù)；R4選自氫、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；R5選自氫、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；其中k為1-4的整數(shù)；Z1和Z2獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氨基羰基或取代氨基羰基；或Z1和Z2與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基或取代雜芳基；所述方法包括 在能脫去式(VII)化合物中酮α位質(zhì)子的堿存在下；在非質(zhì)子溶劑中，使式(VII)化合物，其中p為0-1的整數(shù)，q為1-2的整數(shù)，條件是當(dāng)p為0則q為2，及當(dāng)p為1則q為1，PG1為氮保護(hù)基團(tuán)，A2為低級(jí)烷基，
與其中Q2為離去基團(tuán)且A3為低級(jí)烷基的式(VIII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IX)化合物； 還原式(IX)化合物，得到相應(yīng)的式(X)化合物； 在能脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的堿存在下；在不阻礙脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的有機(jī)溶劑中，使式(X)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物；
還原式(XI)化合物，得到相應(yīng)的式(XII)化合物； 使式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(II)化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(XVa)化合物的方法 其中T3選自Cl、Br和F；G選自芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；W選自氫、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亞砜苯基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；該方法包括
在能中和HT2的堿存在下；在非醇有機(jī)溶劑或非醇有機(jī)溶劑與水的混合物中，使其中A4為低級(jí)烷基的式(XX)化合物與其中T2為Cl、Br或F的式(XXI)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XXII)化合物； 水解式(XXII)化合物，得到相應(yīng)的式(XXIII)化合物； 在惰性有機(jī)溶劑中，使式(XXIII)化合物與能將-CO2H取代基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-C(O)T3取代基的試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVa)化合物。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中 選自芳基和雜芳基；條件是雜芳基不含氮原子；a為1-3的整數(shù)；
R1選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亞砜、芳基-亞砜、烷基-砜和芳基-砜；-R2a-R3a-選自-NH-CH2-和-CH2-NH-；X選自CH、CH2、CHOH和C(O)； 代表單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R1為以下的基團(tuán)時(shí)碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，則 為雙鍵；n為1-3的整數(shù)；b為1-2的整數(shù)；R4選自氫、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；R5選自氫、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZUZ2和-C(O)NZ1Z2；其中k為1-4的整數(shù)；Z1和Z2獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氨基羰基或取代氨基羰基；或Z1和Z2與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基或取代雜芳基。
本發(fā)明還涉及制備(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的方法，該方法包括將1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物與(-)-樟腦磺酸反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備(4S)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的方法，該方法包括將1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物與(+)-樟腦磺酸反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及式(Ia)化合物(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的新鹽，
更特別是，本發(fā)明涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的二乙胺、哌嗪(pipierazine)和1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽。
本發(fā)明還涉及制備式(Ia)化合物新結(jié)晶鹽的新方法。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本文中所描述的任一方法制備的化合物。
本發(fā)明的例證是包含藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)本文中所描述的任一方法制備的化合物的藥用組合物。本發(fā)明的例證是通過(guò)混合根據(jù)本文中所描述的任一方法制備的化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥用組合物。舉例說(shuō)明本發(fā)明為制備藥用組合物的方法，該方法包括混合根據(jù)本文中所描述的任一方法制備的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的另一實(shí)例為根據(jù)本文中所描述的任一方法制備的化合物在制備用于在有需要的患者中治療至少一種下列病癥的藥物中的用途(a)攻擊性障礙、(b)強(qiáng)迫性障礙、(c)高血壓、(d)痛經(jīng)、(e)充血性心力衰竭/心機(jī)能不全、(f)冠狀動(dòng)脈痙攣、(g)心缺血、(h)肝硬化、(i)腎血管痙攣、(j)腎衰竭、(k)水腫、(1)局部缺血、(m)中風(fēng)、(n)血栓形成、(o)水潴留、(p)腎炎綜合征和(q)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法 其中 a、R1、-R2-R3-、X、 R5、n、b和R4如本文所定義。式(I)化合物阻斷肽激素加壓素與其受體的結(jié)合，因此可用于治療涉及血管阻力增加和心機(jī)能不全的病癥。更特別是，式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防例如攻擊性障礙、強(qiáng)迫性障礙、高血壓、痛經(jīng)、充血性心力衰竭/心機(jī)能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、水腫、局部缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、腎炎綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的疾病。
本發(fā)明還涉及制備式(II)化合物的方法 其中 a、R1、-R2a-R3a-、X、 R5、n、b和R4如本文所定義。式(II)化合物用作制備式(I)化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及制備式(XVa)化合物的方法 其中T3、G和W如本文所定義。式(XVa)化合物用作制備式(I)化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物 其中 a、R1、-R2a-R3a-、X、 R5、n、b和R4如本文所定義。式(II)化合物用作制備式(I)化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及制備(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的方法，該方法包括將1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物與(-)-樟腦磺酸反應(yīng)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，(-)-樟腦磺酸的量大于或等于約一當(dāng)量，優(yōu)選約一當(dāng)量。
本發(fā)明還涉及制備(4S)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的方法，該方法包括將1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物與(+)-樟腦磺酸反應(yīng)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，(+)-樟腦磺酸的量大于或等于約一當(dāng)量，優(yōu)選約一當(dāng)量。
本發(fā)明還涉及式(Ia)化合物(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的新鹽 更特別是，本發(fā)明涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的二乙胺、哌嗪和1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽。優(yōu)選式(Ia)化合物的二乙胺、哌嗪和1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽是結(jié)晶。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本文中所描述的任一方法制備的產(chǎn)物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為制備式(I)化合物的方法，其中 為苯基，X為-CH2-，R5為-CO2H，n為1，b為0，-R2-R3-為 和R10為-(3-甲氧基-苯基)-4-(NH-C(O)-(2-氯-5-氟-苯基))。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案為制備式(II)化合物的方法，其中 為苯基，X為-CH2-，R5為-CO2H，n為1，b為0，-R2a-R3a-為-NH-CH2-。
本發(fā)明還另一個(gè)實(shí)施方案為制備式(XVa)化合物的方法，其中T3為Cl，G為1-(3-甲氧基-苯基)，W為1-(2-氯-5-氟-苯基)。
本發(fā)明還另一個(gè)實(shí)施方案為式(II)化合物，其中 為苯基，X為-CH2-，R5為-CO2H，n為1，b為0，-R2a-R3a-為-NH-CH2-。
本發(fā)明還另一個(gè)實(shí)施方案為選自1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物、(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸；(4S)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還另一個(gè)實(shí)施方案為4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”將包括碘、溴、氯和氟。
除非另外說(shuō)明，否則不論單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，本文中所用的“烷基”和“烷氧基”包括具有1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈，以及含3-8個(gè)環(huán)碳原子并且優(yōu)選含5-7個(gè)環(huán)碳原子、或在這些范圍內(nèi)的任一數(shù)目的環(huán)烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。除非另外說(shuō)明，否則當(dāng)與烷基一起使用時(shí)“低級(jí)”將指1-4個(gè)碳原子的碳鏈。烷氧基為由前述直鏈、支鏈或環(huán)狀鏈烷基形成的氧醚。
本文中所用的烷基可被例如氨基、取代氨基、鹵素、羥基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、雜芳基、取代雜芳基和/或芳基例如苯基或芐基取代。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”為3-至8-元飽和或部分飽和的、包含碳原子和一個(gè)至三個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)。本文中所使用的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”也指3-、4-、7-或8-元不飽和、包含碳原子和一個(gè)至三個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基可連接于產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、嗎啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶和苯并咪唑。
“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立基團(tuán)取代，這些基團(tuán)包括但不限于H、鹵素、氧代基、OH、烷基、取代烷基、氨基、雜芳基、醛基、烷基羰基、烷氧羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基和-NZ1Z2，其中Z1和Z2如上文所述。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)″Ar″或″芳基″，不論單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，指芳族基團(tuán)例如苯基和萘基。此外，″Ph″或″PH″表示苯基。
當(dāng)Ar或芳基被取代時(shí)，可具有一個(gè)至三個(gè)取代基，它們獨(dú)立選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳烷氧基、取代C1-C8烷基(例如三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如三氟甲氧基)、鹵素、氰基、羥基、硝基、任選取代的氨基、羧基、烷基羧基、烷氧羰基、C1-C4烷基氨基(即-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可相同或不同)、-O(CO)O-烷基、任選被任選取代的烷基或烷基羰基取代的-O-雜環(huán)基(例如 )、任選取代的雜芳基(例如，任選被選自烷基、取代烷基、醛基、烷基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧羰基和其中Z1和Z2如上文所述的-NZ1Z2的基團(tuán)取代的 )、及未取代、單-、二-或三-取代的苯基，其中苯基上的取代基獨(dú)立選自芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、取代C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和雜芳基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”代表穩(wěn)定的五元或六元單環(huán)芳環(huán)或九至十元雙環(huán)芳環(huán)或苯并-稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中包含碳原子和一個(gè)至三個(gè)選自N、O和S的雜原子。雜芳基可連接于導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。
當(dāng)雜芳基被取代時(shí)，該雜芳基可具有一至三個(gè)取代基，它們獨(dú)立選自C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、鹵素、醛基、烷基羰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羥基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)″Ac″，不論單獨(dú)使用還是作為取代基的一部分使用，指乙?；?。
術(shù)語(yǔ)“取代烷基羧基”、“取代氨基”和“取代氨基羰基”表示所述基團(tuán)被至少一個(gè)選自鹵素、烷基、取代烷基、芳基、烷氧基、氨基或取代氨基的成員取代。
不論何時(shí)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”或這兩者前綴詞根之一出現(xiàn)在取代基名稱中(例如芳烷基、二烷基氨基)，將理解為包括上述“烷基”和“芳基”給出的那些限定。碳原子的指定數(shù)目(例如C1-C6)將獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)目，或指其中烷基以其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基烷基部分的碳原子數(shù)目。
在分子中任何取代基或特定位置的變量的定義將獨(dú)立于其在該分子中別處的定義。應(yīng)理解本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)上穩(wěn)定的并且可易于通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)以及本文所提出的那些方法合成的化合物。
為了提供更簡(jiǎn)明的描述，本文給出的某些定量表達(dá)不受術(shù)語(yǔ)“約”的限制。應(yīng)理解不論術(shù)語(yǔ)“約”是否明確地使用，本文給出的每一個(gè)數(shù)量指實(shí)際給出的值，并且也指基于本領(lǐng)域常規(guī)技能合理推斷的該給出值的近似值，包括該給出值由于試驗(yàn)和/或測(cè)量條件而產(chǎn)生的近似值。
除非另外說(shuō)明，否則本文所使用的術(shù)語(yǔ)“非質(zhì)子溶劑”將指不產(chǎn)生質(zhì)子的任何溶劑。合適的實(shí)例包括但不限于DMF、二氧六環(huán)、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
除非另外說(shuō)明，否則本文所使用的術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”將指在取代或置換反應(yīng)中離開(kāi)的帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)。合適的實(shí)例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
除非另外說(shuō)明，否則本文所使用的術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基團(tuán)”將指可連接至氮原子以防止所述氮原子參加反應(yīng)及可易于在反應(yīng)后除去的基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基團(tuán)，其中R為例如甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R′的酰胺基團(tuán)，其中R′為例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R″的N-磺?；苌锘鶊F(tuán)，其中R″為例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合適的氮保護(hù)基團(tuán)可在例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中找到。
本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“患者”指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，其為或已經(jīng)為治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象。
本文所使用的“治療”疾病指消除或改善病因和/或其影響?！耙种啤奔膊〉陌l(fā)作指預(yù)防、延緩或降低該發(fā)作的可能性。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”將包括包含具體量的具體成分的產(chǎn)品，以及由具體量的具體成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
確定本發(fā)明藥用組合物的治療和預(yù)防有效劑量的方法在本領(lǐng)域是已知的。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋求，包括減輕所治療疾病或障礙的癥狀。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防有效量”指抑制患者疾病發(fā)作的活性化合物或藥物的量，由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生尋求，通過(guò)使增加的血管阻力降低介導(dǎo)疾病延緩。
按照本專利公開(kāi)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名原則，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，接著描述連接位點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。因此，例如″苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基″取代基指下式的基團(tuán) 本文所使用的式(VIII)化合物中 R4基團(tuán)將可連接至式(VIII)化合物烷基部分包含的任一碳原子上。因此R4基團(tuán)可不與式(VIII)化合物CO2A3部分的Q2中任一原子連接。R4基團(tuán)的結(jié)構(gòu)命名也將擴(kuò)展至式(IX)化合物和式(X)化合物。
用于本說(shuō)明書(shū)特別是流程和實(shí)施例的縮寫(xiě)如下所示
本發(fā)明化合物也可以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在。對(duì)用于醫(yī)藥而言，本發(fā)明化合物的鹽指非毒性“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其他鹽可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。代表性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性堿性/陽(yáng)離子鹽包括但不限于苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅的鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是手性、包括那些含至少一個(gè)立體中心的手性化合物時(shí)，它們可相應(yīng)地存在對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)立體異構(gòu)(stereogenicity)延伸至分子區(qū)域的許多部分，包括化合物具有兩個(gè)或多個(gè)立體中心的情況，它們可另外存在非對(duì)映異構(gòu)體。應(yīng)理解所有此類異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，化合物的某些結(jié)晶形式可以多晶型物存在，并且本身將被包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，某些化合物可與水形成溶劑化物(即水合物)或與普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這類溶劑化物也將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如拆分、例如通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽、包括其改進(jìn)的動(dòng)力學(xué)拆分例如動(dòng)力拆分、優(yōu)先結(jié)晶、生物轉(zhuǎn)化、酶法轉(zhuǎn)化和制備層析法分離?？芍苽浠衔锏耐庀问剑蚩赏ㄟ^(guò)對(duì)映體選擇性合成或通過(guò)拆分制備單一對(duì)映異構(gòu)體?；衔锢缈赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分成其成分的對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)與旋光性酸如(-)-二-對(duì)甲苯甲?；?D-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯甲?；?L-酒石酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽對(duì)，接著分級(jí)結(jié)晶并再產(chǎn)生游離堿。化合物也可通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體酯或酰胺、接著層析分離并除去手性助劑來(lái)拆分?；蚧衔锟捎檬中訦PLC柱分離。
在本發(fā)明化合物的任一制備方法中，可能有必要和/或需要保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感基團(tuán)或活性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的那些保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)可用本領(lǐng)域已知方法、在合適的后續(xù)步驟除去。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥將為化合物的官能團(tuán)衍生物，它們易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給藥”、“給予”將包括用具體公開(kāi)的化合物或用未具體公開(kāi)但在給予患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具體化合物的化合物治療所描述的各種疾病。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法，例如在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985有所描述。
本發(fā)明涉及制備流程1中所示式(II)化合物的方法。

流程1因此，合適取代的式(III)化合物-已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物，其中A1為低級(jí)烷基及其中p為0-1的整數(shù)；與合適的胺保護(hù)試劑在已知條件下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IV)化合物，其中PG1為相應(yīng)的氮保護(hù)基團(tuán)。例如，當(dāng)保護(hù)試劑為Boc酸酐、CBz氯化物、甲苯磺酰氯或Mtr-氯化物，則PG1分別為BOC、CBz、甲苯磺?；騇tr。優(yōu)選當(dāng)p為0，則PG1選自甲苯磺?；?、BOC、CBz或Mtr，更優(yōu)選PG1為甲苯磺?；?。優(yōu)選當(dāng)p為1，則PG1選自BOC、CBz或Mtr。
在無(wú)機(jī)堿例如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等及其混合物、或在叔胺堿例如吡啶、TEA、DIPEA等及其混合物的存在下，在非質(zhì)子極性溶劑例如DMF、二氧六環(huán)、THF、乙腈等及其混合物中，使式(IV)化合物與合適取代的式(V)化合物-已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物反應(yīng)，其中A2為低級(jí)烷基，Q1為離去基團(tuán)例如Br、Cl、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等；且當(dāng)在式(IV)化合物中p為0則q為2，當(dāng)在式(IV)化合物中p為1則q為1；得到相應(yīng)的式(VI)化合物。
在堿例如醇鈉或醇鉀(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀等及其混合物)、LDA、六甲基二硅烷氨基化鋰(lithium hexamethyldisilizane)等的存在下，在有機(jī)溶劑例如甲苯、THF、叔丁醇等及其混合物中，使式(VI)化合物經(jīng)歷環(huán)合反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。
在能脫去式(VII)化合物中酮α位質(zhì)子的堿例如無(wú)機(jī)堿如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等及其混合物或在有機(jī)叔胺堿例如吡啶、TEA、DIPEA等及其混合物或堿金屬醇鹽例如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉等及其混合物的存在下，在非質(zhì)子溶劑例如DMF、二氧六環(huán)、THF、乙腈等及其混合物中，使式(VII)化合物與合適取代的式(VIII)化合物-已知化合物或通過(guò)已知方法制備的化合物反應(yīng)，其中A3為低級(jí)烷基，Q2為合適的離去基團(tuán)例如Br、Cl、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等；且其中n為1-3的整數(shù)；得到相應(yīng)的式(IX)化合物。
在Lewis酸例如三氟化硼合乙醚、四氯化鈦等的存在下，任選在酸例如TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸等及其混合物的存在下，在鹵化有機(jī)溶劑例如二氯乙烷、二氯甲烷等及其混合物中，式(IX)化合物用合適的還原劑例如三甲基硅烷、三乙基硅烷、LAH、硼烷T(mén)HF復(fù)合物等還原，得到相應(yīng)的式(X)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(IX)化合物在三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的存在下，通過(guò)與三乙基硅烷反應(yīng)還原。例如，式(IX)化合物在三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的存在下，通過(guò)與三乙基硅烷反應(yīng)還原，其中三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的摩爾比分別為3.75∶2.79∶5.27∶1.2。在另一個(gè)實(shí)例中，三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸的摩爾比分別為5.0∶1.8∶2.5∶6.0。
或在催化劑例如Pd/碳、PtO2、阮內(nèi)鎳等的存在下，在Br_nsted酸例如乙酸、硫酸等的存在下，在醇有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇等及其混合物中，式(XI)化合物通過(guò)與氫氣反應(yīng)還原，得到相應(yīng)的式(X)化合物。
優(yōu)選還原劑在還原-CO2A2和/或CO2A3酯基時(shí)優(yōu)先將-C(O)-還原和脫氧成-CH2-。
在能脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的堿例如堿金屬醇鹽(例如醇鈉或醇鉀如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀等及其混合物)、LDA、六甲基二硅烷氨基化鋰等的存在下，在不阻礙脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的有機(jī)溶劑例如甲苯、THF、叔丁醇等及其混合物中，優(yōu)選在非質(zhì)子有機(jī)溶劑例如THF、甲苯等及其混合物中，式(X)化合物經(jīng)歷環(huán)合反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物。
在有機(jī)溶劑例如乙醇、甲醇、THF等及其混合物中，式(XI)化合物用合適的還原劑例如硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DiBAL-H)等還原，得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
或在催化劑例如阮內(nèi)鎳等的存在下，在醇有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇等及其混合物中，式(XI)化合物通過(guò)與氫氣反應(yīng)還原，得到相應(yīng)的式(XII)化合物。
優(yōu)選還原劑在還原CO2A3酯基時(shí)優(yōu)先將-C(O)-還原和脫氧成-CH(OH)-。
式(XII)化合物根據(jù)已知方法反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物。更特別是，式(XII)化合物用一步或多步轉(zhuǎn)化成式(XIII)化合物(a)水解-CO2A3酯為相應(yīng)的-CO2H，例如通過(guò)與水反應(yīng)，用強(qiáng)酸例如H2SO4、HCl等或其混合物催化；或通過(guò)與水反應(yīng)，用強(qiáng)堿例如NaOH、LiOH、KOH等及其混合物催化，(b)脫水形成共軛雙鍵，例如通過(guò)與強(qiáng)酸例如H2SO4、HCl等及其混合物反應(yīng)；或在有機(jī)堿例如DBU、DMAP、TEA、吡啶等及其混合物的存在下，通過(guò)與甲磺酰氯反應(yīng)，及(c)脫-N-PG1基團(tuán)的保護(hù)基得到相應(yīng)的-NH，例如通過(guò)與強(qiáng)酸如H2SO4、HCl等及其混合物反應(yīng)；或當(dāng)PG1為CBz，在合適的催化劑如Pd/碳的存在下，通過(guò)用氫氣氫化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，上述步驟可以得到相應(yīng)的式(XIII)化合物的任何順序進(jìn)行。
優(yōu)選保護(hù)基團(tuán)PG1為可在酸性條件下除去的保護(hù)基團(tuán)，并且式(XII)化合物一步反應(yīng)生成式(XIII)化合物，在極性有機(jī)溶劑例如乙酸等中，優(yōu)選在約室溫至約140℃的提高溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約100℃，通過(guò)使式(XII)化合物與強(qiáng)酸(即能在式(XII)化合物中進(jìn)行脫水反應(yīng)生成共軛雙鍵、脫氮保護(hù)基并將酯水解成羧酸的酸)如硫酸、鹽酸等及其混合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物?；蚴?XII)化合物與Eaton氏酸反應(yīng)生成式(XIII)化合物。
在合適的催化劑例如Pd/碳、阮內(nèi)鎳、Rh(P(C6H5)3)3、PtO2、RhCl(P(C6H5)3)3等及其混合物的存在下，在有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯、THF、甲醇、乙醇等及其混合物中，式(XIII)化合物還任選用氫氣或合適的氫源例如三乙基硅烷、二甲基苯基硅烷、HCOONH4還原，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。
或在有機(jī)溶劑例如甲醇、THF等及其混合物中，式(XIII)化合物可任選與硼氫化鈉反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIV)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到式(XI)化合物可通過(guò)已知方法(例如如上所述)脫保護(hù)及任選水解，得到相應(yīng)的式(II)化合物，其中R5為烷氧羰基或羧酸，X為C(O)。式(XII)化合物可脫保護(hù)及任選水解(例如如上所述)，得到相應(yīng)的式(II)化合物，其中R5為烷氧羰基或羧酸，X為CHOH。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到式(XIII)化合物對(duì)應(yīng)于其中R5為羧基或烷氧羰基且X為CH的式(II)化合物。類似地，式(XIV)化合物對(duì)應(yīng)于其中R5為羧基或烷氧羰基且X為CH2的式(II)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到其中R5不為烷氧羰基或羧基的式(II)化合物可從相應(yīng)的其中R5為羧基的式(II)化合物，用已知方法制備。
優(yōu)選用已知方法將式(II)化合物拆分成其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng) 為雙鍵)或非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng) 為單鍵)，例如用柱層析、選擇性重結(jié)晶或用合適的拆分試劑例如(-)-樟腦磺酸、(+)-樟腦磺酸、D-酒石酸或L-酒石酸等拆分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到當(dāng)式(II)化合物為對(duì)映異構(gòu)體的混合物時(shí)，對(duì)映異構(gòu)體可用標(biāo)準(zhǔn)的拆分方法分離或通過(guò)選擇性重結(jié)晶分離，首先用手性助劑將對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體，接著用選擇性重結(jié)晶或柱層析分離非對(duì)映異構(gòu)體，并再生出原對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，如流程2所示。
流程2因此，在能中和HT1的堿存在下；優(yōu)選能中和HT1的堿不與式(XV)化合物反應(yīng)，例如有機(jī)叔胺堿如TEA、DIPEA、吡啶等或無(wú)機(jī)堿如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH等，在非醇有機(jī)溶劑如THF、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶等或非醇有機(jī)溶劑與水的混合物如THF/水混合物等中，其中所述混合物可為二相性的，優(yōu)選在約0℃至約室溫的溫度下，合適取代的式(II)化合物-按上述流程1制備的化合物與合適取代的式(XV)化合物-已知化合物或用已知方法制備的化合物反應(yīng)，其中T1為Cl、Br或F，優(yōu)選T1為Cl，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到當(dāng)在式(II)化合物中R5為羧基或其他活性基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選在與式(XV)化合物反應(yīng)前保護(hù)所述羧基或活性基團(tuán)，并在與式(XV)化合物反應(yīng)后除去保護(hù)基團(tuán)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。例如，其中R5基團(tuán)為羧基，該羧基可通過(guò)將相應(yīng)的式(II)化合物與TMSCl原位反應(yīng)來(lái)保護(hù)；或該羧基可以低級(jí)烷基酯來(lái)保護(hù)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到其中式(I)化合物的R5為羧基或烷氧羰基，式(I)化合物還可任選根據(jù)已知方法反應(yīng)，將R5羧基或烷氧羰基轉(zhuǎn)化為烷基、取代烷基、醛基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2或-C(O)NZ1Z2。
或式(I)化合物可通過(guò)以下方法制備在堿如TEA、DPEA、吡啶等及其混合物的存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如THF、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、吡啶等及其混合物中，使式(III)化合物與合適取代的式(XV)酰鹵化合物反應(yīng)， 得到相應(yīng)的其中-C(O)-R10取代基為PG1基團(tuán)的式(IV)化合物，即式(IVa)化合物 然后，式(IVa)化合物可根據(jù)流程1中所示方法反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)化合物，其中-C(O)-R10取代基為PG1基團(tuán)。
式(XV)化合物，其中R10為-G-E-W，且其中G如前所定義，E為-NH-C(O)-，W選自烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亞砜苯基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；可根據(jù)流程3中所示方法制備。
流程3因此，在能中和HT2的堿存在下；優(yōu)選能中和HT2的堿不與式(XV)化合物反應(yīng)，例如有機(jī)叔胺堿如TEA、DIPEA、吡啶等及其混合物，或無(wú)機(jī)堿如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH、KOH等及其混合物，在非醇有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、苯、吡啶等及其混合物或非醇有機(jī)溶劑與水的混合物如THF/水混合物等中，其中所述混合物可為二相性的，優(yōu)選在約0℃至約室溫的溫度下，合適取代的式(XX)化合物，即其中A4為低級(jí)烷基的已知化合物或用已知方法制備的化合物，與合適取代的式(XXI)化合物，即其中T2為Cl、Br或F優(yōu)選T2為Cl的已知化合物或用已知方法制備的化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XXII)化合物。
式(XXII)化合物在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)等及其混合物中，在堿如NaOH、KOH、LiOH等及其混合物的存在下，通過(guò)與水反應(yīng)水解，得到相應(yīng)的式(XXIII)化合物。
在惰性有機(jī)溶劑如DCM、DCE、甲苯等中，優(yōu)選在約0℃至約室溫的溫度下，式(XXIII)化合物與能將-CO2H(羧基)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的-C(O)T3(即酰鹵基團(tuán)如-C(O)Cl、-C(O)Br或-C(O)F)的試劑反應(yīng)，例如草酰氯、亞硫酰氯、亞硫酰溴、三溴化磷、SF4、氰尿酰氟等，優(yōu)選草酰氯，得到相應(yīng)的式(XVa)化合物，其中T3為相應(yīng)的鹵化物陰離子。例如當(dāng)式(XXIII)化合物與草酰氯反應(yīng)時(shí)，T3為Cl。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可在各種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)混合物中進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(式(Ia)化合物)的新鹽。更特別是，本發(fā)明涉及(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的二乙胺、哌嗪和1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽。
本發(fā)明鹽的粉末X-射線衍射圖按下法測(cè)定。將鹽樣品反載入常規(guī)的X-射線支架，按一般公認(rèn)的方法分析。使用X-Celerator檢測(cè)器，樣品以步幅大小0.0165°2θ及10.16秒/步幅從3-35°2θ掃描。有效的掃描速度為0.2067°/秒。儀器采用45kV的電壓和40mA的電流。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中為式(Ia)化合物的二乙胺鹽，其中式(Ia)化合物與二乙胺的摩爾比為1∶1。優(yōu)選式(Ia)化合物的二乙胺鹽是結(jié)晶。
式(Ia)化合物的二乙胺鹽可通過(guò)使式(Ia)化合物與二乙胺反應(yīng)制備；在(a)極性溶劑或其混合物，例如甲醇、乙醇等，及(b)反溶劑或其混合物，例如乙醇、庚烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、叔丁基-甲基醚(MTBE)等的混合物中，例如在甲醇/乙醇、甲醇/異丙基乙酸酯、甲醇/MTBE等的混合物中；然后將鹽分離，例如通過(guò)沉淀該固體，優(yōu)選通過(guò)冷卻或至少部分蒸發(fā)溶劑。
式(Ia)化合物的二乙胺鹽結(jié)晶的實(shí)施方案可以下表A1所列的其X-射線衍射圖譜(pattern)為特征。
表A1X-射線衍射圖，二乙胺鹽
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(Ia)化合物的二乙胺鹽結(jié)晶，其特征在于列于上表A1的、相對(duì)強(qiáng)度大于或等于約10％的主要X-射線衍射峰。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為式(Ia)化合物的哌嗪鹽，其中式(Ia)化合物與哌嗪的摩爾比為2∶1。優(yōu)選式(Ia)化合物的哌嗪鹽是結(jié)晶。
式(Ia)化合物的哌嗪鹽可通過(guò)使式(Ia)化合物與哌嗪反應(yīng)制備；在(a)極性溶劑或其混合物，例如甲醇、乙醇等，及(b)反溶劑或其混合物，例如乙醇、庚烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、叔丁基-甲基醚(MTBE)等的混合物中，例如在甲醇/乙醇、甲醇/異丙基乙酸酯、甲醇/MTBE等的混合物中；然后將鹽分離，例如通過(guò)沉淀該固體，優(yōu)選通過(guò)冷卻或至少部分地蒸發(fā)溶劑。
式(Ia)化合物的哌嗪鹽結(jié)晶的實(shí)施方案可以下表A2所列的其X-射線衍射圖譜為特征。
表A2X-射線衍射圖，哌嗪鹽
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(Ia)化合物的哌嗪鹽結(jié)晶，其特征在于列于上表A2的、相對(duì)強(qiáng)度大于或等于約10％的主要X-射線衍射峰。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案為式(Ia)化合物的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽，其中式(Ia)化合物與1-(2-羥乙基)吡咯烷的摩爾比為1∶1。優(yōu)選式(Ia)化合物的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽是結(jié)晶。
式(Ia)化合物的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽可通過(guò)使式(Ia)化合物與1-(2-羥乙基)吡咯烷反應(yīng)制備；在(a)極性溶劑或其混合物，例如甲醇、乙醇等，及(b)反溶劑或其混合物，例如乙醇、庚烷、乙酸乙酯、異丙基乙酸酯、叔丁基-甲基醚(MTBE)等的混合物中，例如在甲醇/乙醇、甲醇/異丙基乙酸酯、甲醇/MTBE等的混合物中；然后將鹽分離，例如通過(guò)沉淀該固體，優(yōu)選通過(guò)冷卻或至少部分地蒸發(fā)溶劑。
式(Ia)化合物的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽結(jié)晶的實(shí)施方案可以下表A3所列的其X-射線衍射圖譜為特征。
表A3X-射線衍射圖，1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為式(Ia)化合物的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽結(jié)晶，其特征在于列于上表A3的、相對(duì)強(qiáng)度大于或等于約10％的主要X-射線衍射峰。
下列實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，而非且不應(yīng)以任何方式理解為限制權(quán)利要求書(shū)所提出的本發(fā)明。
注以下實(shí)施例中，“decomp”表示“分解”；“overlapping”表示“重疊”；“to”表示“至”；“and”表示“和”；“rotamer”表示“旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體”。
實(shí)施例14-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氫代-1H-1-苯并氮雜_-4-甲酸乙酯 于室溫向2，3，4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧代-1H-1-苯并氮雜_-4-甲酸乙酯(3.41mol，1323g)和4-溴丁酸乙酯(3.41mol，667g)的DMF(4787g)懸浮液中一次性加入K2CO3(6.87mol，950g)。室溫?cái)嚢杷脩腋∫?4小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)溶液用EtOAc(11391g)稀釋，用32-34％鹽酸(1680g)猝滅，再用H2O(9259g)稀釋。分層后，有機(jī)層用H2O(9259g)、飽和NaHCO3溶液(5054g)、鹽水(5054g)洗滌，用Na2SO4(1686g)干燥。過(guò)濾并濃縮后，黃色油狀物用EtOH(6178g)結(jié)晶。分離得到白色固體產(chǎn)物。
mp 86-88.5℃1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，4H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，4.11(m，4H)，3.96(m，2H)，2.44(m，1H)，2.42(s，3H)，2.60(td，J＝7.0，1.4Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.64(m，1H)，1.49(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(t，J＝7.1Hz，3H)MS(ESI)m/z 501.9(MH+)C26H31NO7S元素分析理論值C，62.26；H，6.23；N，2.79；S，6.39實(shí)測(cè)值C，62.15；H，6.27；N，2.75；S，6.44實(shí)施例24-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-1-苯并氮雜_-4-甲酸乙酯 向裝備有機(jī)械攪拌、冷凝器、熱電偶和N2-進(jìn)口的12L 3頸圓底燒瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-氧代-1H-1-苯并氮雜_-4-甲酸乙酯(0.60mol，300.15g)及1.5升二氯乙烷。該溶液在冰水浴中冷卻至3-5℃。向攪拌下的溶液中一次性加入Et3SiH(2.25mol，360mL)，接著加入TFA(1.11mol，85.9mL)、BF3·Et2O(0.72mol，91.2mL)和MeSO3H(3.16mol，2.5.5mL)。攪拌所得淺黃色溶液，并將內(nèi)部反應(yīng)溫度在10分鐘內(nèi)從5℃升至30℃。然后攪拌30分鐘后將反應(yīng)溫度緩慢降至6-8℃。撤走冰水浴，并室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)溶液2小時(shí)。反應(yīng)混合物的TLC分析顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用H2O(750mL)稀釋并攪拌15分鐘。分離水層，有機(jī)層用H2O(600mL)、飽和NaHCO3溶液(600mL)和鹽水(1000mL)洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥。過(guò)濾并濃縮后，真空除去溶劑，得到無(wú)色油狀粗產(chǎn)物(276.4g)。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(m，3H)，7.12(m，3H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(br m，3H)，3.53(br m，1H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，2.21(br m，3H)，1.70(br m，1H)，1.50(br m，2H)，1.43(br m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)MS(ESI)m/z 488.4(MH+)C26H33NO6S元素分析理論值C，64.04；H，6.82；N，2.87；S，6.58
實(shí)測(cè)值C，64.28；H，6.76；N，2.68；S，6.46實(shí)施例31，2，3，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2′-氧代-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯 向裝備有機(jī)械攪拌、冷凝器、熱電偶和N2-進(jìn)口的5L 3頸圓底燒瓶中加入4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2，3，4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-1-苯并氮雜_-4-甲酸乙酯(1.03mol，505.3g)的甲苯(2.5L)溶液。向攪拌下的該溶液中間隔30分鐘分兩等份加入KOt-Bu(1.55mol，174.4g)。反應(yīng)溫度在約20分鐘內(nèi)從室溫升至36℃，反應(yīng)溶液從無(wú)色溶液變成琥珀色。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)溶液20小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰水浴中冷卻至10-15℃，用2N HCl溶液(1L)酸化，并攪拌15分鐘。分層后，有機(jī)層用H2O(1L)、鹽水(1L)洗滌，用MgSO4干燥。過(guò)濾并濃縮后，于60℃真空除去溶劑。得到淺黃色油狀粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，4H)，7.01(m，1H)，4.22(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(m，2H)，2.41(s，3H)，2.34(m，1H)，2.13(m，4H)，1.63(m，1H)，1.52(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)MS(ESI)m/z 442.0(MH+)C24H27NO5S元素分析理論值C，65.28；H，6.16；N，3.17；S，7.26實(shí)測(cè)值C，65.25；H，6.29；N，3.20；S，7.37重復(fù)上述試驗(yàn)，粗產(chǎn)物進(jìn)一步用甲醇結(jié)晶，得到白色固體(mp114-116℃)。
實(shí)施例41，2，3，5-四氫-2′-羥基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯 向裝備有機(jī)械攪拌、冷凝器、熱電偶和N2-進(jìn)口的12L 3頸圓底燒瓶中加入1，2，3，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2′-氧代-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯(0.92mol，404.7g)的甲醇(6L)溶液。該溶液在冰水浴中攪拌冷卻至5-7℃，并間隔30分鐘分兩等份加入NaBH4(0.63mol，23.95g)。每次加料后反應(yīng)溶液溫度升至12-14℃。加入后反應(yīng)溶液在冰水浴中攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液的TLC分析顯示反應(yīng)完全。用15分鐘緩慢加入1.5N HCl溶液(1.5L)猝滅該反應(yīng)。猝滅的溶液在冰水浴中攪拌15分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去80％的甲醇。殘?jiān)肊tOAc(4L)和H2O(2L)稀釋。攪拌15分鐘后，分層。水層用EtOAc(2L)萃取。合并的有機(jī)層用H2O(2L)、飽和NaHCO3溶液(2L)、H2O(2L)和鹽水(2L)洗滌，MgSO4干燥。過(guò)濾并濃縮后，得到白色半固體粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。如果有必要，該產(chǎn)物可用EtOAc/己烷(1/3)結(jié)晶，得到白色固體(mp139-140℃)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，7.17(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(br m，1H)，3.71(m，1H)，3.57(br m，1H)，3.02(br s，1H)，2.91(m，1H)，2.43(br s，1H)，2.41(s，3H)，2.27(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，1H)，1.57(m，2H)，1.45(m，1H)，1.26(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)MS(ESI)m/z 443.9(MH+)C24H29NO5S元素分析理論值C，64.99；H，6.59；N，3.16；S，7.23實(shí)測(cè)值C，64.96；H，6.69；N，3.06；S，7.06
重復(fù)上述試驗(yàn)，粗產(chǎn)物進(jìn)一步用EtOAc/己烷(1/3)結(jié)晶，得到白色固體(mp 139-140℃)。
實(shí)施例51，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸 向裝備有機(jī)械攪拌、冷凝器、熱電偶和N2-進(jìn)口的12L 3頸圓底燒瓶中加入1，2，3，5-四氫-2′-羥基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯(1.1mol，487.9g)的乙酸(950mL)溶液。向該溶液中一次性加入濃H2SO4(475mL)。淺黃色溶液變成深棕色，并且反應(yīng)混合物溫度升至80℃。將該反應(yīng)升溫至100℃，并攪拌22-24小時(shí)。冷卻深棕色溶液至室溫，用冷H2O(1L)稀釋。然后將該溶液在冰水浴中冷卻至10℃，并用1小時(shí)緩慢加入7M KOH溶液(4.4L)中和至pH5.5。將反應(yīng)溫度維持在50℃以下。然后該混合物用20％THF/EtOAc(1.8L)稀釋并攪拌30分鐘?；旌衔镉霉柙逋林鸀V墊過(guò)濾，濾餅用20％THF/EtOAc(1.8L)洗滌。濾液分層后，水層用20％THF/EtOAc(1.8L)萃取。合并的有機(jī)層加MgSO4(200g)和Dacco G-60碳(120g)攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后，濾液真空濃縮，得到棕色油狀物。將粗油狀物溶解于EtOAc(540mL)并室溫?cái)嚢?0小時(shí)。米黃色固體從溶液中析出?；旌衔镞M(jìn)一步用庚烷(700mL)稀釋，并于室溫再攪拌5小時(shí)。真空過(guò)濾收集固體產(chǎn)物，用EtOAc/庚烷(1∶4)混合物(700m)洗滌，并于45℃真空干燥箱干燥24小時(shí)。得到米黃色固體產(chǎn)物。
mp 162-164℃1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(br s，2H)，7.04(m，2H)，6.76(s，1H)，6.73(m，2H)，3.16(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(dd，J＝41.9，13.6Hz，2H)，2.60(m，2H)，1.81(m，4H)MS(ESI)m/z 244.1(MH+)C15H17NO2元素分析理論值C，74.05；H，7.04；N，5.76實(shí)測(cè)值C，73.82；H，7.33；N，5.95實(shí)施例6(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的(1R)-7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸鹽 將1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(7.02mol，1708g)懸浮于16升甲醇中，并加熱至65-70℃。1h后，用30分鐘加入(-)-樟腦磺酸(5.61mol，1304g)的甲醇(10L)溶液。該反應(yīng)混合物加熱至回流，保持1小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫，將產(chǎn)物(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(1S)-7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸鹽真空過(guò)濾分離。粗產(chǎn)物用甲醇(20L)重結(jié)晶純化。分離得到灰白色至米黃色固體產(chǎn)物。
mp 289-291℃1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.46(m，1H)，7.35(m，3H)，6.38(s，1H)，3.44(br m，1H)，3.30(br m，1H)，3.10(m，2H)，2.92(m，2H)，2.62(m，2H)，2.51(m，2H)，2.47(m，2H)，2.26(m，1H)，2.06(m，1H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.29(m，2H)，1.04(s，3H)，0.75(s，3H)MS(ESI)m/z 244.1(MH+)C25H33NO6S元素分析理論值C，63.13；H，6.99；N，2.95；S，6.74
實(shí)測(cè)值C，62.86；H，6.91；N，2.77；S，6.76實(shí)施例7(4R)-1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸 4-(2-苯基苯甲?；?氨基苯甲酸(0.105mol，33.4g)的241mL甲苯溶液用亞硫酰氯(0.21mol，25.0g)和催化量的DMF(0.009mol，0.66g)于95℃處理一小時(shí)，并于100℃再處理1小時(shí)。然后蒸餾除去大部分甲苯(180ml)。所得漿狀物用二氯甲烷(185mL)稀釋，得到用于下步反應(yīng)的酰氯漿狀物。
在另一個(gè)反應(yīng)容器中，(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(1S)-7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸鹽(0.105mol，50.0g)及吡啶(0.63mol，49.9g)的甲苯(172mL)溶液用三甲基氯硅烷(0.346mol，37.7g)于0℃處理一小時(shí)。在該溫度下，將上述制備的漿狀酰氯加入到該反應(yīng)混合物中。攪拌20小時(shí)后，該反應(yīng)混合物通過(guò)加入鹽酸水溶液(16％，0.4mol，83.0g)猝滅。然后于85℃蒸餾除去大部分二氯甲烷(127mL)，殘?jiān)?00℃再溶解于DMF(235mL)。在該溫度下，加入水(110mL)并將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。產(chǎn)物沉淀析出并真空過(guò)濾收集。濾餅用乙醇/水混合物(1∶1，86mL)、水(172mL)洗滌，于75℃真空干燥箱中干燥24h。分離得到灰白色固體產(chǎn)物。
mp 263-265℃1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.3(s，1H)，10.3(s，1H)，7.54(m，2H)，7.44(m，2H)，7.33(m，7H)，7.06(m，4H)，6.66(br s，1.6H)，6.23(br s，0.4H)，4.76(br m，1H)，3.34(m，1H)，2.81(m，1H)，2.50(m，4H)，1.91(m，2H)，1.58(m，2H)MS(ESI)m/z 543.4(MH+).
實(shí)施例8(4R)-1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酰胺苯甲酸鹽 (4R)-1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(0.085mol，46.12g)的甲苯(460mL)溶液用亞硫酰氯(0.116mol，13.81g)處理。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃，并攪拌2小時(shí)。該反應(yīng)混合物變成澄清溶液。然后蒸餾除去甲苯和過(guò)量的亞硫酰氯。將所得粗酰氯用二氯甲烷和EtOAc的混合物(1/3比率，400g)溶解，并于0-5℃加到N，N′-二甲氨基乙胺(0.105mol，9.70g)和三乙胺(0.092mol，9.31g)的EtOAc(400.0g)溶液中。于0-5℃攪拌該反應(yīng)混合物一小時(shí)，然后用鹽酸水溶液(10％，150.0g)猝滅。分層后，水層用氫氧化鈉水溶液(27％，137.0g)處理，直到該混合物的pH約為10。水層用EtOAc(500.0g)萃取并用硫酸鈉干燥。蒸餾除去約一半的溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿溶液。于50℃向游離堿溶液中加入苯甲酸(0.17mol，20.71g)的EtOAc(300.0g)溶液。于60℃攪拌1小時(shí)及于20℃攪拌4小時(shí)后產(chǎn)物沉淀析出。然后真空過(guò)濾收集沉淀，并于60℃真空干燥箱中干燥16小時(shí)。分離得到白色固體產(chǎn)物。
mp 180-185℃(分解)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.30(s，1H)，7.94(d，J＝7.0Hz，2H)，7.80(m，1H)，7.57(m，3H)，7.47(m，4H)，7.33(m，8H)，7.11(m，4H)，6.67(br t，J＝8.0Hz，1H)，6.44(br s，0.6H)，6.10(br s，0.4H)，4.68(br m，1H)，3.26(m，3H)，2.82(m，1H)，2.50(s，2H)，2.46(m，4H)，2.26(s，3.6H)，2.19(s，2.4H)，1.89(m，2H)，1.54(m，2H)MS(ESI)m/z 613.0(MH+)C46H46N4O5元素分析理論值C，75.18；H，6.31；N，7.62實(shí)測(cè)值C，74.92；H，6.19；N，7.43實(shí)施例94-[(聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯 于室溫?cái)嚢?-聯(lián)苯甲酸(25g，0.13mol)和亞硫酰氯(80mL)混合物過(guò)夜，減壓除去過(guò)量的SOCl2，得到黃色油狀聯(lián)苯-2-甲酰氯。將該油狀物溶解于二氯甲烷(60mL)，并通過(guò)加料漏斗向溶解于二氯甲烷(400mL)中的4-氨基苯甲酸甲酯(20g，0.13mol)和三乙胺(28mL，0.198mol)溶液中緩慢加入。所得混合物室溫?cái)嚢?-5小時(shí)，加入水(500mL)。分層；CH2Cl2層用MgSO4干燥并減壓除去溶劑。所得固體用乙醚洗滌并干燥，得到黃褐色固體4-[(聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯。
m.p.160-161℃
向攪拌下的4-[(聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(37g，0.11M)的CH3OH(400mL)溶液中緩慢加入6.6N NaOH(100mL)。繼續(xù)攪拌直到所有固體溶解(約6小時(shí))。減壓除去甲醇，固體溶解于H2O，向攪拌下的溶液中緩慢加入濃HCl。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^(guò)夜，收集所得白色固體沉淀并干燥，得到白色結(jié)晶固體4-[(聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸。
MSm/z(M+)3184-[(聯(lián)苯-2-羰基)-氨基]-苯甲酸(34g，0.1M)及亞硫酰氯(260mL)溫和加熱(40℃，油浴)攪拌4小時(shí)。殘留的半固體用甲苯稀釋并過(guò)濾，得到白色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
m.p.148-150℃。
實(shí)施例10(1′R)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1-[4-[(2-氟苯甲?；?氨基]苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酰胺磷酸鹽 步驟A于室溫將4-氨基苯甲酸(20.0g，0.146mol)懸浮于甲苯中。加入吡啶(50.76g，0.646mol)并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?5分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入三甲基氯硅烷(98.0g，2.2mol)。該反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘。然后在15分鐘內(nèi)加入2-氟苯甲酰氯(23.14g，0.146mol)的甲苯溶液。所得混合物于0℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)用鹽酸水溶液猝滅并用乙醇(100mL)稀釋。室溫?cái)嚢?5分鐘后，該混合物加熱至85℃，保持30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到白色固體沉淀。真空過(guò)濾分離該固體產(chǎn)物，用水和乙醇洗滌，并在真空干燥箱中干燥，得到白色固體4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酸。
將上述制備的4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酸固體(127.22g，0.105mol)于室溫懸浮于甲苯(650mL)中。加入亞硫酰氯(1.5mol eq.)和催化量的DMF，混合物加熱至100℃，保持1小時(shí)，直到懸浮液變成澄清的溶液。真空濃縮該反應(yīng)溶液，得到4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酰氯，用二氯甲烷(350mL)稀釋后用于下步反應(yīng)。
步驟B 在另一個(gè)反應(yīng)容器中，于室溫將1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的(1R)-(-)-樟腦磺酸鹽(50.0g，0.105mol)懸浮于甲苯(450mL)中。加入吡啶(6.0mol eq.)并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。然后將該混合物冷卻至0℃并加入三甲基氯硅烷(3.3mol eq.)。于0℃攪拌該混合物30分鐘。在15分鐘內(nèi)加入上述制備的4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯甲酰氯(1.0mol eq.)。所得混合物于0℃攪拌2小時(shí)，然后用鹽酸水溶液(32-34％，40.0g，0.42mol)猝滅。于65℃蒸餾除去溶劑。在蒸餾過(guò)程中，析出白色固體產(chǎn)物。冷卻至室溫后，所得固體產(chǎn)物(4R)-1-[4-[(2-氟苯甲?；?氨基]苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸經(jīng)真空過(guò)濾分離，用水洗滌，乙醇/H2O重結(jié)晶。
步驟C 將按上述步驟B所制備的固體產(chǎn)物(40.0g，0.082mol)室溫懸浮于甲苯(350mL)中。加入亞硫酰氯(2.0mol eq.)和催化量的DMF，將該混合物加熱至100℃，保持1小時(shí)，直到該懸浮液變成澄清溶液。然后真空除去溶劑，得到相應(yīng)的酰氯產(chǎn)物，用EtOAc(400mL)稀釋后未進(jìn)一步純化即用于下步反應(yīng)。
步驟D
在另一個(gè)反應(yīng)容器中，于室溫將N，N′-二甲基乙二胺(8.72g，0.098mol)溶解于EtOAc(250mL)中。加入三乙胺(1.3mol eq.)并將該混合物冷卻至0℃，攪拌30分鐘。在15分鐘內(nèi)加入按上述步驟C制備的酰氯(1.0mol eq.)的EtOAc溶液。所得混合物于0℃攪拌1.5小時(shí)，然后用鹽酸水溶液猝滅。分層，有機(jī)層用鹽酸水溶液(32-34％，8.98g，0.246mol)萃取一次。合并的水層用氫氧化鈉水溶液處理直到該混合物的pH值大于10。水層用EtOAc(200mL)萃取兩次。合并的有機(jī)層用硫酸鈉(50.0g)干燥。過(guò)濾并濃縮后，得到相應(yīng)的產(chǎn)物灰白色固體(4R)-1-[4-[(2-氟苯甲?；?氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酰胺。
步驟E將按上述步驟D所制備的粗胺產(chǎn)物(8.12g，0.016mol)溶解于甲醇(100mL)并加熱至70℃。加入水(～1.5mol eq.)。于70℃、在30分鐘內(nèi)加入磷酸(0.9mol eq.，基于粗產(chǎn)物的試驗(yàn))的甲醇溶液，接著加入甲基叔丁基醚(200mL)直到該溶液變混濁。將該混合物冷卻至室溫，標(biāo)題化合物(4R)-1-[4-[(2-氟苯甲?；?氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酰胺磷酸鹽緩慢析出，16小時(shí)后真空過(guò)濾分離，得到淺米黃色固體。
mp 148-158℃(decomp.)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.50(s，1H)，8.1(br m，1H)，7.56(m，4H)，7.33(m，3H)，7.12(m，5H)，6.69(m，1H)，6.54(s，0.6H)，6.14(s，0.4H)，4.73(m，1H)，3.35(m，3H)，2.80(m，3H)，2.59(m，3H)，2.52(s，3.6H)，2.45(m，2.4H)，1.91(m，2H)，1.55(m，2H)MS(ESI)m/z 555.4(MH+).
C33H35FN4O3·H3PO4元素分析理論值C，60.73；H，5.87；F，2.91；N，8.58；P，4.75實(shí)測(cè)值C，59.82；H，6.13；F，2.94；N，8.54；P，4.57
實(shí)施例113-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯 將5-L 3-頸圓底燒瓶裝備高架攪拌器、250mL加料漏斗，向其中加入3-羥基-4-硝基苯甲酸(122g，0.66mol)、丙酮(試劑級(jí)，1.5L)和粉末狀K2CO3(185g)。向該攪拌下的懸浮液中滴加入硫酸二甲酯(127mL)。室溫?cái)嚢柙搼腋∫?8h，過(guò)濾。濾液減壓濃縮至約一半體積(約750mL)，轉(zhuǎn)移至3-L燒杯中并在攪拌下加入水(1-L)。過(guò)濾收集沉淀產(chǎn)物并真空干燥，得到白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物。
mp 87-88℃MS(M+H)+＝212.11H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H).
實(shí)施例124-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 向2-L帕爾高壓氫化瓶中(玻璃額定壓力80psi)裝入Pd/C(10wt％碳上，5g)、EtOAc(800mL)和3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯(120.5g，0.57mol)。帕爾裝置上的反應(yīng)混合物中通入H2(30psi)。小心地繼續(xù)通入H2幾次直到壓力保持穩(wěn)定。這大約需3h。再振搖0.5h。氫化反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋使某些沉淀產(chǎn)物溶解，直接通過(guò)短硅藻土墊，并用EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到白色固體4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
MS(電噴霧電離，正模式)，(M+H)+182.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.45(d，J＝1.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H).
實(shí)施例134-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 裝備有溫度計(jì)和加料漏斗的干燥3-L 3-頸圓底燒瓶中裝入4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(96g，0.53mol，1.0equiv.)和Et3N(88ml，0.64mol，1.2equiv.)的CH2Cl2(1.2L)溶液。該溶液在冰浴中冷卻至0℃，并于0℃、在40分鐘內(nèi)滴加2-氯-5-氟-苯甲酰氯(110g，0.57mol，1.05equiv.)。加完后，反應(yīng)混合物于0℃再攪拌1.5h。有機(jī)層用鹽水洗滌三次，MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到白色固體4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯。
MS(電噴霧電離，正模式)，(M+H)+338.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，3.97(s，3H)，3.93(s，3H)
實(shí)施例144-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸 將溶解于H2O(200mL)的LiOH(14.1g，0.59mol，1.1equiv.)用45分鐘室溫下滴加到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(180g，0.53mol，1equiv.)的THF(1800mL)溶液中。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6h。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘?jiān)偃芙庥谒?約3L)。濾去不溶性固體。在劇烈攪拌下，用濃鹽酸(37％)酸化含水濾液直到pH＜2。將所得白色固體沉淀過(guò)濾并用水洗滌。然后將濕濾餅轉(zhuǎn)移到燒瓶中，于50℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空干燥過(guò)夜，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸的干燥、細(xì)白色粉末。
MS(電噴霧電離，負(fù)模式)，(M-H)-322.0。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，10.01(s，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65-7.45(m，4H)，7.45-7.30(m，1H)，3.88(s，1H)實(shí)施例154-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯
將4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(152g，0.45mol，1equiv.)懸浮于CH2Cl2(1.5L)中，并加入DMF(1mL)。于0℃、用30分鐘滴加草酰氯(71.6g，0.56mol，1.2equiv.)。加完后，將冷浴移去，反應(yīng)混合物再于室溫?cái)嚢?.5h。將溶劑和未反應(yīng)的草酰氯蒸發(fā)得到白色固體，再于40℃用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空干燥過(guò)夜，得到干燥、白色固體4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酰氯。
所分離的標(biāo)題化合物基本上無(wú)甲氧基鄰位和/或?qū)ξ坏柠u代副產(chǎn)物。上下文中的術(shù)語(yǔ)“基本上無(wú)副產(chǎn)物”指此類副產(chǎn)物用HPLC檢測(cè)不出。
MS(電噴霧電離，負(fù)模式)，(M-H)-339.91H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.60(d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，4.8Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，3.99(s，3H).
實(shí)施例16(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸 在裝備有空氣泵攪拌器的3-頸5-L圓底燒瓶中，將(4R)-2，3，4，5-四氫苯并氮雜_-4-螺-3′-環(huán)戊-1′-烯-甲酸-(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-甲磺酸鹽(500g，1.05mol)懸浮于H2O(2L)，得到pH約3-4的反應(yīng)混合物。用加料漏斗，向混合物中緩慢加入飽和NaHCO3水溶液直到pH6。然后加入CH2Cl2(1L)并攪拌漿狀混合物1h。然后濾去混合物中的剩余起始原料。分層，水層用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黑灰色固體(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸。
對(duì)剩余起始原料，再重復(fù)該過(guò)程，直到所有鹽完全轉(zhuǎn)化為游離酸。
合并所有(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸粗產(chǎn)物，懸浮于EtOAc/己烷(1∶1)中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后過(guò)濾，以88％的產(chǎn)率得到灰色固體(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸。
MS(電噴霧電離，正模式)，(M+H)+244.1.0。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-7.01(m，2H)，6.76(t，J＝6.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，3.17-3.14(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.82(dd，J＝53.3，13.64Hz，2H)，2.71-2.54(m，2H)，1.92-1.68(m，4H).
實(shí)施例17(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯 在裝備有溫度計(jì)插口和空氣泵攪拌器的3-頸3-L圓底燒瓶中，將(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(225.0g，92mol)在EtOH(1L)中漿化。燒瓶用冰浴冷卻并緩慢加入濃H2SO4(90g)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度在15-25℃之間。加料完成后移去冰浴，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過(guò)夜。反應(yīng)混合物于40℃再加熱5天后，反應(yīng)完成了98％。將反應(yīng)混合物濃縮成黑色油狀物，用CH2Cl2(1L)稀釋，然后用H2O(2×500mL)、飽和NaHCO3溶液(1×1L)和飽和NaCl溶液(1×1L)洗滌。所萃取的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黑色油狀(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯。粗(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯經(jīng)過(guò)濾層析純化(硅膠柱14cm OD，8cm高并用4/1己烷/EtOAc洗脫)。合并所需組分，回收深紅色油狀(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯。再重復(fù)過(guò)濾層析，并合并含產(chǎn)物的組分，得到黃色油狀(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯。
MS(電噴霧電離，正模式)，(M+H)+272.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.01(m，2H)，6.83(t，J＝7.3Hz，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(t，J＝2.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝14.4，7.3Hz，2H)，3.77(br s，1H)，3.19-3.13(m，1H)，3.07-3.0(m，1H)，2.81(dd，J＝56.6，13.6Hz，2H)，2.70-2.53(m，2H)，1.91-1.65(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
實(shí)施例18(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫{4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯 在裝備有空氣泵攪拌器的干燥1-頸3-L圓底燒瓶中，將(4R)-1，2，3，5-四氫{4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯(105g，0.39mol)和4-(2-氯-5-氟-苯甲?；?氨基-3-甲氧基-苯甲酰氯(146g，0.43mol)于CH2Cl2(1L)中混合。用冰浴冷卻該反應(yīng)混合物(懸浮液)至0℃，在15分鐘內(nèi)緩慢加入三乙胺(65mL，0.47mol，1.2eq)。移去冰浴并使反應(yīng)混合物升溫至室溫。30分鐘后HPLC分析顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用H2O(500mL)猝滅并分層。有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液(1×500mL)和飽和NaCl溶液(1×500mL)洗滌。所萃取的有機(jī)層用Na2SO4干燥并過(guò)濾。含粗產(chǎn)物濾液濃縮至油狀物，并經(jīng)過(guò)濾層析純化(硅膠柱14cm OD，8cm高并用4/1EtOAc/己烷洗脫)。合并所需組分，得到橙色油狀(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫{4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯。
MS(電噴霧電離，負(fù)模式)，(M+H)+577.01H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，3.0，1H)，7.41(dd，J＝8.6，4.5Hz，1H)，7.22-7.09(m，3H)，7.0(t，J＝7.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.84(bd，J＝48Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.72(s，3H)，3.33(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.16-2.96(m，1H)，2.75-2.61(m，3H)，2.13-1.93(m，2H)，1.79-1.72(m，3H)，1.34-1.22(m，3H).
實(shí)施例19(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸
在裝備有磁力攪拌棒的1-頸2-L圓底燒瓶中，將(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸乙酯(220.0g，38mol)用EtOH/THF(350mL/350mL)稀釋。在15分鐘內(nèi)向溶液中緩慢滴加熱的(約60-70℃)LiOH(13.7g，0.57mol)H2O(200mL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物并使其冷卻至室溫過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物至油狀物，用H2O(1L)處理，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并用EtOAc(1×500mL)洗滌。水層用3M HCl酸化至pH 1-2，然后用EtOAc(2×500mL)萃取。所萃取的有機(jī)層用Na2SO4干燥、過(guò)濾并減壓濃縮，直到燒瓶中產(chǎn)生沉淀。所沉淀的固體用Et2O/己烷(600mL/200mL)處理并攪拌2h，然后過(guò)濾。濾得的固體于60℃、用高真空泵旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥過(guò)夜，得到白色固體標(biāo)題化合物(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸。
mp 178-180℃MS(電噴霧電離，負(fù)模式)，(M++Na)571.01H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.6，3.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.23-7.1(m，3H)，7.0(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73-6.67(m，2H)，4.86(bd，J＝49.7Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.35(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，3.15-2.96(m，1H)，2.76-2.62(m，3H)，2.15-2.0(m，2H)，1.82-1.54(m，2H)
實(shí)施例201-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，5-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺 步驟A4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯向2，3，4，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧代-1H-1-苯并氮雜_-4-甲酸乙酯(4.67g，12.1mmol；CAS 54620-98-3；美國(guó)專利6,369,110；G.R.Proctor等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1972，14，1803-1808)的DMF(24mL)溶液中加入K2CO3(25.0g，18.1mmol)。所得懸浮液用4-溴丁酸乙酯(1.90mL，13.3mmol)處理，同時(shí)在氮?dú)夥罩惺覝貦C(jī)械攪拌。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，加入1N鹽酸(30mL)猝滅。分離所得層，有機(jī)層依次用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水萃取。有機(jī)萃取物用無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，得到油狀4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯。
步驟B4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯將按上述步驟A所制備的化合物(4.76g，9.48mmol)溶解于無(wú)水1，2-二氯乙烷(45mL)中，冷卻至5℃，然后用三氟乙酸(1.3mL)、BF3·Et2O(1.4mL)、無(wú)水甲磺酸(3.2mL)和三乙基硅烷(5.7mL)處理。使反應(yīng)物在18小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至室溫。將反應(yīng)物冷卻至5℃并小心地用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，乙酸乙酯萃取物用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水(2×)萃取，Na2SO4干燥，真空濃縮得到油狀物。油狀物經(jīng)硅膠柱層析純化，己烷/乙酸乙酯(17∶3)洗脫，得到無(wú)色油狀4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯。
步驟C1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯將按上述步驟B所制備的化合物(2.43g，4.98mmol)溶解于甲苯(25mL)，并于室溫用叔丁醇鉀(0.843g，7.52mmol)處理。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用0.5N鹽酸(30mL)猝滅，用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用水、飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌兩次，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到固體1-(4-甲基苯基)磺酰基)-1，2，3，4-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步驟D1-(4-甲基苯基)磺?；?-1，2，3，4-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯將按上述步驟C所制備的化合物(2.10g，5.0mmol)于室溫溶解于乙醇(20mL)并用NaBH4(0.19g，5.0mmol)處理，觀察到有氣體產(chǎn)生。所得懸浮液攪拌30分鐘，真空濃縮，并用乙酸乙酯稀釋。小心地加入1N鹽酸(30mL)猝滅所得懸浮液并攪拌5分鐘。分層，有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水萃取，無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到白色固體1-(4-甲基苯基)磺?；?-1，2，3，4-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步驟E1-(4-甲基苯基)磺?；?-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯將按上述步驟D所制備的化合物(0.415g，0.94mmol)與2，6-二甲基吡啶(lutidene)(0.657mL，5.64mmol)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液合并，用三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.648mL，2.82mmol)處理，同時(shí)在氬氣氛中室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，加入飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)。分層，有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水萃取，MgSO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到漿狀1-(4-甲基苯基)磺?；?-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步驟F1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯將按上述步驟E所制備的化合物(0.309g，0.55mmol)溶解于無(wú)水甲醇(10mL)中，在密封管中與鎂屑(0.267g，11mmol)合并并加熱，同時(shí)于65℃磁力攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)濾劑過(guò)濾，并真空濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴パ心?次，合并的乙酸乙酯研磨液經(jīng)過(guò)濾劑過(guò)濾。濾液用鹽水萃取兩次，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮，得到漿狀1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步驟G1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯向4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酸(0.187g，0.59mmol；CAS168626-74-2；WO 0132639)的二氯甲烷(2mL)漿狀物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)、亞硫酰氯(0.086mL，1.18mmol)，同時(shí)在氬氣氛中室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)后，真空濃縮所得溶液，溶解于無(wú)水甲苯中，真空濃縮，并再溶解于二氯甲烷(2mL)。將所得酰氯溶液滴加到按上述步驟F所制備的化合物(0.19g，0.47mmol)、三乙胺(0.41mL，2.95mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中，同時(shí)室溫?cái)嚢琛?2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水萃取，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到玻璃狀1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸乙酯。
步驟H1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸將按上述步驟G所制備的化合物(0.250g，0.36mmol)與氫氧化鉀(0.071g，1.08mmol)的乙醇(20mL)溶液合并，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓魍瑫r(shí)攪拌。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物真空濃縮，溶解于水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮，得到固體1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酸。
步驟I1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺將按上述步驟H所制備的化合物(0.234g，0.35mmol)和N-甲基嗎啉(0.106mL，0.97mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(5mL)中，通過(guò)滴加氯甲酸異丙基酯(0.048mL，0.37mmol)處理，同時(shí)在氮?dú)夥罩惺覝財(cái)嚢琛?0分鐘后，加入N，N-二甲基乙二胺(0.062mL，0.58mmol)和N-甲基嗎啉(0.106mL，0.97mmol)的四氫呋喃(0.5mL)溶液，并攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水猝滅反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的乙酸乙酯萃取物用水、鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用0-20％甲醇/NH4OH(99∶1)/二氯甲烷在60分鐘內(nèi)梯度洗脫，得到固體1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺。
步驟J1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺將按上述步驟I所制備的化合物(0.097g，0.13mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液用1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(0.26mL，0.26mmol)處理，在氮?dú)夥罩惺覝財(cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，乙酸乙酯萃取物用水、鹽水洗滌，Na2SO4干燥并真空濃縮，得到粗1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺固體。
步驟K1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺將步驟J的粗化合物(0.065g，0.103mmol)溶解于無(wú)水二氯甲烷(5mL)中，用Dess-Martin全碘烷(periodinane)(0.065g，0.15mmol)處理，同時(shí)在氬氣氛中室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，加入20％Na2S2O3(w/w)/飽和NaHCO3水溶液(合計(jì)5mL)猝滅反應(yīng)物并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(15mL)萃取兩次，合并的有機(jī)萃取物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)制備硅膠薄層層析純化，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(92∶7.92∶0.08)展開(kāi)，得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.65(m，4H)，2.15-2.60(overlappingm，6H)，2.30(s，6H)，2.78(dd，1H，J＝12.7，12.7Hz)，3.25-3.70(overlappingm，3H)，5.13(d，1H，J＝12.7Hz)；6.63(d，1H，J＝7.4Hz)，6.90-7.70(overlapping m，16H)MS(ES)m/z 629(MH)+實(shí)施例211-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺
根據(jù)上述實(shí)施例20中所描述的方法，用適當(dāng)?shù)娜〈噭┨鎿Q，制備1-[4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲?；鵠-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1，2，3，5-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-3′-甲酰胺，所得的粗產(chǎn)物經(jīng)制備硅膠薄層層析純化，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(92∶7.92∶0.08)展開(kāi)，得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.30(m，1H)，1.30-1.50(m，1H)，1.60-2.10(m，2H)，2.20-2.90(overlapping m，7H)，2.37(s，6H)，3.17(d，1H，J＝13.2Hz)，3.50-3.95(overlapping m，3H)，4.95(d，1H，J＝12.7Hz)；6.89(d，1H，J＝7.3Hz)，6.70-7.95(overlapping m，16H)MS(ES)m/z 631(MH)+實(shí)施例22N-[4-[(1，2，3，5-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-1-基)羰基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-甲酰胺 步驟A1-(4-甲基苯基)磺?；?-1，2，3，4-四氫螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊]-2′-酮將按上述實(shí)施例20步驟C所制備的化合物(6.70g，15.2mmol)與乙醇(23mL)、乙酸(23mL)和6N鹽酸(23mL)合并，加熱回流并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮，得到固體1-(4-甲基苯基)磺?；?-1，2，3，4-四氫螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊]-2′-酮。
步驟B1，2，3，4-四氫螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊]-2′-酮將按上述步驟A所制備的化合物(0.50g，1.35mmol)溶解于無(wú)水甲醇(27mL)中，并與鎂屑(0.656g，27mmol)合并，在氬氣氛中加熱回流，同時(shí)磁力攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，經(jīng)過(guò)濾劑過(guò)濾，真空濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴パ心?次，合并的乙酸乙酯研磨液經(jīng)過(guò)濾劑過(guò)濾。濾液用鹽水萃取兩次，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮，得到固體1，2，3，4-四氫螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊]-2′-酮。
步驟CN-[4-[(1，2，3，5-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-1-基)羰基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-甲酰胺向4-[([1，1′-聯(lián)苯]-2-基羰基)氨基]苯甲酸(0.444g，1.40mmol；CAS168626-74-2；WO 0132639)的二氯甲烷(10mL)漿狀物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和亞硫酰氯(0.204mL，2.80mmol)，同時(shí)在氬氣氛中室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)后，所得溶液真空濃縮，溶解于無(wú)水甲苯中，真空濃縮，并再溶解于10mL二氯甲烷。將所得酰氯溶液滴加到按上述步驟B所制備的化合物(0.295g，1.12mmol)、三乙胺(0.470mL，3.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，同時(shí)室溫?cái)嚢琛?4小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水萃取，無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，乙酸乙酯/己烷(11∶9)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，2H)，1.70-2.00(m，2H)，2.20-2.50(m，2H)，2.59(d，1H，J＝13.8Hz)，2.72(dd，1H，J＝13.1，13.1Hz)，2.97(d，1H，J＝13.8Hz)，4.77(d，1H，J＝13.1Hz)；6.69(d，1H，J＝7.0Hz)，6.90-7.70(overlapping m，16H)MS(ES)m/z 515(MH)+
實(shí)施例23N-[4-[(1，2，3，5-四氫-2′-羥基螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-1-基)羰基]苯基]-[1，1′-聯(lián)苯]-2-甲酰胺 將按上述實(shí)施例22制備的化合物(0.025g，0.048mmol)溶解于甲醇(1mL)中，并在氬氣氛中用硼氫化鈉(0.010g，0.288mmol)處理，同時(shí)室溫?cái)嚢琛?4小時(shí)后，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘?jiān)谒投燃淄橹g分配。分離有機(jī)層，真空濃縮，經(jīng)制備硅膠薄層層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97.5∶2.5)展開(kāi)，得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.00-3.60(overlapping m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.60-4.90(m，1H)；6.50-6.80(m，1H)，6.90-7.70(overlapping m，16H)MS(ES)mz 517(MH)+
實(shí)施例24N-[3-甲氧基-4-[(1，2，3，5-四氫-2′-氫代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-1-基)羰基]苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺 步驟A4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸在氬氣氛中，室溫?cái)嚢?-氯-4-氟苯甲酸(3.15g，18.0mmol)的亞硫酰氯(15mL)漿狀物18小時(shí)。將現(xiàn)在呈溶液狀的該反應(yīng)混合物真空濃縮，溶解于二氯甲烷(10mL)。于5℃在氬氣氛中，將所得酰氯溶液滴加到3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(3.26g，18.0mmol)和三乙胺(5.0mL，36mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，同時(shí)攪拌。使反應(yīng)混合物在18小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至室溫。加入水并攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘。分層，有機(jī)層依次用1N鹽酸、飽和NaHCO3水溶液、鹽水萃取，無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮，得到4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。將該原料懸浮于四氫呋喃/水(1∶1)(合計(jì)40mL)中，用氫氧化鋰一水合物(0.755g，18.0mmol)處理，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用1MKHSO4水溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH2，所得沉淀過(guò)濾分離，并用乙醇和乙酸乙酯混合物重結(jié)晶，得到白色固體4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸。
步驟BN-[3-甲氧基-4-[(1，2，3，5-四氫-2′-氧代螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-環(huán)戊烷]-1-基)羰基]苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺按上述步驟A制備的4-(2-氯-5-氟-苯甲酰氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(1.07g，3.31mmol)的二氯甲烷(25mL)漿狀物用亞硫酰氯(25mL)處理，并在氬氣氛中加熱回流18小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，溶解于二氯甲烷(50mL)。于5℃將所得酰氯溶液滴加到按實(shí)施例22步驟B制備的化合物(0.640g，2.97mmol)、三乙胺(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL)的二氯甲烷(25mL)溶液中，同時(shí)在氬氣氛中攪拌。18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液萃取。有機(jī)層用1M KHSO4水溶液、鹽水萃取，無(wú)水MgSO4干燥并真空濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用0-5％甲醇/二氯甲烷在60分鐘內(nèi)梯度洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.65(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，2.04(dd，1H，J＝13.8Hz)，2.80(dd，1H，J＝12.4，12.4Hz)，3.30(d，1H，J＝13.9Hz)，3.70(s，3H)，5.03(d，1H，J＝13.8Hz)，6.60-7.30(overlapping m，7H)，7.70-7.85(m，1H)，8.26(d，1H，J＝8.3Hz)，8.60(s，1H)MS(ES)m/z 521(MH)+.
實(shí)施例254-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯 進(jìn)行了一系列將4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為4-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯的試驗(yàn)。
這些試驗(yàn)用12個(gè)反應(yīng)器在自動(dòng)反應(yīng)器系統(tǒng)中進(jìn)行。根據(jù)下述通用方法完成這些試驗(yàn)?；诙嗡惴ㄔO(shè)計(jì)選擇試驗(yàn)條件。試劑包括起始原料通過(guò)用溶劑稀釋成列于表1的濃度來(lái)制備。
表1
將各份4-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(甲苯-4-磺?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜_-4-甲酸乙酯(SM)溶解于二氯甲烷和三氟甲基苯中，制備含50mg SM/mL(0.1mmol/mL)溶液的溶液。將2mL適當(dāng)?shù)娜芤?0.2mmol SM)置于單獨(dú)的反應(yīng)器中，并于0℃攪拌5分鐘。向各反應(yīng)物中加入所選擇量的三氟乙酸、三氟化硼合乙醚和甲磺酸。用所選擇量的三乙基硅烷處理反應(yīng)物。然后將反應(yīng)物加熱至23℃，在該溫度下保持30分鐘并取樣。溫度于23℃下再保持30分鐘，然后冷卻至0℃。維持溫度在0℃，直到所有樣品可從設(shè)備中手工取出。
各試驗(yàn)的條件(包括CH3SO3H、三氟乙酸(TFA)、三氟化硼合乙醚和三乙基硅烷的當(dāng)量及所選擇使用的溶劑)列于下表2。
表2-試驗(yàn)條件
表2所列的研究分兩步完成。在表3中兩次試驗(yàn)的差別用反應(yīng)器編號(hào)后的″A″表示。
每次試驗(yàn)均取樣并轉(zhuǎn)移做層析分析，確定產(chǎn)率百分比，結(jié)果列于表3。所有樣品的分析均在Super ODS柱上進(jìn)行，用0.1％三氟乙酸水溶液/0.1％三氟乙酸乙腈溶液從55％乙腈-65％乙腈梯度洗脫10分鐘。
表3
實(shí)施例26(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸二乙胺鹽將(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(1.65g，3.01mmol)和二乙胺(0.22g，3.01mmol)的20mL乙酸異丙酯及1mL甲醇溶液加熱至回流，蒸餾除去甲醇。然后加入水(0.108g，6.02mmol)。將澄清的溶液冷卻至60℃，固體鹽析出。然后將所得溶液冷卻至室溫，過(guò)濾收集固體，并置于55℃真空干燥箱干燥。
所分離鹽的1H NMR顯示該鹽的(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與二乙胺的摩爾比為1∶1，無(wú)任何殘留溶劑。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60 to 6.65(m，9H)，6.37 and 5.93(ss，1H，rotamers)，4.82-4.58(m，1H)，3.57(s，3H)，3.35(t，J＝13.3Hz，1H)，3.03 to 2.78(m，1H)，2.67(q，J＝7.2Hz，4H)，2.75 to 2.33(m，3H)，2.08 to 1.80(m，2H)，1.73 to 1.33(m，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，6H).
mp159.7-160.4℃水中溶解度＞10mg/mL。
C34H37ClFN3O5·0.2H2O化學(xué)分析理論值C，65.27；H，6.03；N，6.72；F，3.04；Cl，5.67；KF，0.58實(shí)測(cè)值C，65.29；H，5.69；N，6.62；F，3.12；Cl，5.76；KF，0.53實(shí)施例27(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸哌嗪鹽將(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(2.78g，5.06mmol)和哌嗪(0.22g，2.53mmol)的30mL乙酸異丙酯及6mL甲醇溶液加熱至回流，蒸餾除去甲醇。然后加入水(0.091g，5.06mmol)。將澄清的溶液冷卻至72℃，固體鹽析出。將所得溶液冷卻至室溫，過(guò)濾收集固體并置于55℃真空干燥箱干燥。
所分離鹽的1H NMR顯示該鹽的(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與哌嗪的摩爾比為2∶1，帶有0.36摩爾當(dāng)量的乙酸異丙酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61 to 6.68(m，9H)，6.52 and 6.02(ss，1H，rotamers)，4.82-4.58(m，1H)，3.57(s，3H)，3.35(t，J＝13.3Hz，1H)，3.03 to 2.33(m，4H)，2.73(s，4H)，2.08 to 1.80(m，2H)，1.73 to 1.33(m，2H).
mp159-161℃C32H31ClFN3O5·0.36C5H10O2·0.45H2O化學(xué)分析理論值C，63.74；H，5.62；N，6.60；F，2.99；Cl，5.57；KF，1.28
實(shí)測(cè)值C，63.60；H，5.35；N，6.51；F，3.12；Cl，5.77；KF，1.28實(shí)施例28(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽將(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸(2.48g，4.51mmol)和1-(2-羥乙基)吡咯烷(1.04g，9.02mmol)的46mL乙酸異丙酯及2mL甲醇溶液加熱至回流，蒸餾除去甲醇。然后加入水(0.086g，4.51mmol)。冷卻時(shí)固體鹽開(kāi)始析出。將溶液冷卻至室溫，過(guò)濾收集固體(2.47g)。
所分離鹽的1H MR顯示該鹽的(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與1-(2-羥乙基)吡咯烷的摩爾比為1∶1，無(wú)任何殘留溶劑。
1H NMR(CD3OD)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57 to 6.67(m，9H)，6.44and 6.12(ss，1H，rotamers)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.45 to 2.94(m，3H)，3.28(m，4H)，3.20(t，J＝5.3Hz，2H)，2.85 to 2.48(m，3H)，2.18 to1.89(m，2H)，2.04(m，4H)，1.83 to 1.45(m，2H).
mp187.5-188.4℃水中溶解度＞20mg/mLC30H26ClFN2O5·C6H13NO·H2O化學(xué)分析理論值C，63.38；H，6.06；N，6.16；Cl，5.20；F，2.78實(shí)測(cè)值C，63.32；H，5.57；N，5.95；Cl，5.25；F，3.17雖然前述說(shuō)明書(shū)說(shuō)明了本發(fā)明的原則，且為舉例說(shuō)明之目的提供了實(shí)施例，但應(yīng)理解實(shí)施本發(fā)明包括在權(quán)利要求書(shū)及其等同權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有常見(jiàn)變化、改變和/或修改。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中 選自芳基和雜芳基；條件是雜芳基不含氮原子；a為1-3的整數(shù)；R1選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亞砜、芳基-亞砜、烷基-砜和芳基-砜；-R2-R3-選自 和 R10選自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基和-(B)0-1-G-(E)0-1-(W)1-3；其中B選自(CH2)1-3、NH或O；G選自芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；E選自-O-、-S-、-NH-、-(CH2)0-3-N(R11)C(O)-或-(CH2)0-3-C(O)NR11-；其中R11選自氫、烷基和取代烷基；各W獨(dú)立選自以下的基團(tuán)氫、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亞砜苯基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；X選自CH、CH2、CHOH和C(O)； 代表單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R1為以下的基團(tuán)碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，則 為雙鍵；n為1-3的整數(shù)；b為1-2的整數(shù)；R4選自氫、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；R5選自氫、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；其中k為1-4的整數(shù)；Z1和Z2獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氨基羰基或取代氨基羰基；或Z1和Z2與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基或取代雜芳基；所述方法包括 在能中和HT1的堿存在下；在非醇有機(jī)溶劑或非醇有機(jī)溶劑與水的混合物中，使其中-R2a-R3a-選自-NH-CH2-和-CH2-NH-的式(II)化合物與其中T1為Cl、Br或F的式(XV)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中T1為Cl。
3.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物中的R5為羧基，所述方法還包括通過(guò)式(II)化合物與TMSCl原位反應(yīng)來(lái)保護(hù)羧基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中 為苯基，X為-CH2-，R5為-CO2H，n為1，b為0，-R2-R3-為 且R10為
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述能中和HT1的堿為有機(jī)叔胺堿。
6.權(quán)利要求5的方法，其中式(II)化合物與式(XV)化合物在非醇有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述有機(jī)叔胺堿為吡啶，且所述非醇有機(jī)溶劑為甲苯。
8.權(quán)利要求7的方法，其中式(II)化合物與式(XV)化合物在約0℃至約室溫的溫度下反應(yīng)。
9.一種由權(quán)利要求1的方法制備的化合物。
10.一種由權(quán)利要求4的方法制備的化合物。
11.一種制備式(II)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法 其中 選自芳基和雜芳基；條件是雜芳基不含氮原子；a為1-3的整數(shù)；R1選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亞砜、芳基-亞砜、烷基-砜和芳基-砜；-R2a-R3a-選自-NH-CH2-和-CH2-NH-；X選自CH、CH2、CHOH和C(O)； 代表單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R1為以下的基團(tuán)碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，則 為雙鍵；n為1-3的整數(shù)；b為1-2的整數(shù)；R4選自氫、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；R5選自氫、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；其中k為1-4的整數(shù)；Z1和Z2獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氨基羰基或取代氨基羰基；或Z1和Z2與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基或取代雜芳基；所述方法包括 在能脫去式(VII)化合物中酮α位質(zhì)子的堿存在下，在非質(zhì)子溶劑中，使式(VII)化合物，其中p為0-1的整數(shù)，q為1-2的整數(shù)，條件是當(dāng)p為0則q為2，及當(dāng)p為1則q為1，PG1為氮保護(hù)基團(tuán)，且A2為低級(jí)烷基，與其中Q2為離去基團(tuán)且A3為低級(jí)烷基的式(VIII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IX)化合物； 還原式(IX)化合物，得到相應(yīng)的式(X)化合物； 在能脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的堿存在下，在不阻礙脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的有機(jī)溶劑中，使式(X)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XI)化合物； 還原式(XI)化合物，得到相應(yīng)的式(XII)化合物；和 使式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(II)化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中 為苯基，X為-CH2-，R5為-CO2H，n為1，b為0，且-R2a-R3a-為-NH-CH2-。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述能脫去式(VII)化合物中酮α位質(zhì)子的堿為無(wú)機(jī)堿。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為K2CO3，且所述非質(zhì)子溶劑為DMF。
15.權(quán)利要求12的方法，其中通過(guò)在TFA、甲磺酸和三氟化硼合乙醚混合物的存在下，使式(IX)化合物與三乙基硅烷反應(yīng)，式(IX)化合物被還原成相應(yīng)的式(X)化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中三乙基硅烷、TFA、甲磺酸和三氟化硼合乙醚的摩爾當(dāng)量比率為5.0三乙基硅烷∶2.5TFA∶6.0甲磺酸∶1.8三氟化硼合乙醚。
17.權(quán)利要求16的方法，其中式(IX)化合物在二氯乙烷中被還原成相應(yīng)的式(X)化合物。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所述能脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的堿為堿金屬醇鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述堿金屬醇鹽為叔丁醇鉀，且其中所述不阻礙脫去CO2A3取代基α位質(zhì)子的有機(jī)溶劑為甲苯。
20.權(quán)利要求12的方法，其中通過(guò)在甲醇中使式(XI)化合物與硼氫化鈉反應(yīng)，式(XI)化合物被還原成相應(yīng)的式(XII)化合物。
21.一種由權(quán)利要求11的方法制備的化合物。
22.一種由權(quán)利要求12的方法制備的化合物。
23.一種制備式(XVa)化合物的方法 其中T3選自Cl、Br和F；G選自芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；W選自氫、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亞砜苯基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；所述方法包括 在能中和HT2的堿存在下；在非醇有機(jī)溶劑中，使其中A4為低級(jí)烷基的式(XX)化合物與其中T2為Cl、Br或F的式(XXI)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XXII)化合物； 水解式(XXII)化合物，得到相應(yīng)的式(XXIII)化合物； 在惰性有機(jī)溶劑中，式(XXIII)化合物與能將-CO2H取代基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-C(O)T3取代基的試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVa)化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中T3為Cl。
25.權(quán)利要求24的方法，其中G為1-(3-甲氧基-苯基)，且W為1-(2-氯-5-氟-苯基)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述能中和HT2的堿為有機(jī)叔胺堿。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述有機(jī)叔胺堿為三乙胺。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述非醇有機(jī)溶劑為DCM或乙酸乙酯。
29.權(quán)利要求28的方法，其中式(XX)化合物在約0℃至約室溫的溫度下與式(XXI)化合物反應(yīng)。
30.權(quán)利要求25的方法，其中式(XXII)化合物通過(guò)在堿的存在下、在有機(jī)溶劑中與水反應(yīng)，水解成相應(yīng)的式(XXIII)化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述堿為L(zhǎng)iOH，且所述有機(jī)溶劑為T(mén)HF。
32.權(quán)利要求25的方法，其中所述能將-CO2H取代基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-C(O)T3取代基的試劑為草酰氯或亞硫酰氯。
33.權(quán)利要求32的方法，其中式(XXIII)化合物在約0℃至約室溫的溫度下與草酰氯反應(yīng)。
34.一種由權(quán)利要求23的方法制備的化合物。
35.一種由權(quán)利要求25的方法制備的化合物。
36.一種式(II)化合物或其旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽 選自芳基和雜芳基；條件是雜芳基不含氮原子；a為1-3的整數(shù)；R1選自以下的基團(tuán)氫、鹵素、羥基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳基硫基、烷基-亞砜、芳基-亞砜、烷基-砜和芳基-砜；-R2a-R3a-選自-NH-CH2-和-CH2-NH-；X選自CH、CH2、CHOH和C(O)； 代表單鍵或雙鍵；條件是當(dāng)R1為以下的基團(tuán)碘、溴、烷硫基、芳基硫基、烷基-砜或芳基-砜，則 為雙鍵；n為1-3的整數(shù)；b為1-2的整數(shù)；R4選自氫、烷基、取代烷基、苯基和取代苯基；R5選自氫、烷基、取代烷基、醛基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-C(O)NZ1Z2；其中k為1-4的整數(shù)；Z1和Z2獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、氨基羰基或取代氨基羰基；或Z1和Z2與它們所連接的N原子一起形成雜環(huán)基、取代雜環(huán)基、雜芳基或取代雜芳基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中 為苯基，X為-CH2-，R5為-CO2H，n為1，b為0，且-R2a-R3a-為-NH-CH2-。
38.權(quán)利要求36的化合物，所述化合物選自1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求36的化合物，所述化合物選自(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.權(quán)利要求36的化合物，所述化合物選自(4S)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
41.一種制備(4R)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的方法，所述方法包括使1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物與(-)-樟腦磺酸反應(yīng)。
42.權(quán)利要求41的方法，其中(-)-樟腦磺酸的存在量等于約1當(dāng)量。
43.權(quán)利要求42的方法，其中1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與(-)-樟腦磺酸在甲醇中反應(yīng)。
44.一種制備(4S)-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的方法，所述方法包括使1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的外消旋混合物與(+)-樟腦磺酸反應(yīng)。
45.一種下式化合物
46.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求9的化合物。
47.一種藥用組合物，所述組合物通過(guò)將權(quán)利要求9的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備。
48.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求9的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
49.一種在有需要的患者中治療涉及血管阻力增加和心機(jī)能不全的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求9的化合物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述病癥選自攻擊性障礙、強(qiáng)迫性障礙、高血壓、痛經(jīng)、充血性心力衰竭/心機(jī)能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、水腫、局部缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、腎炎綜合征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
51.權(quán)利要求15的方法，其中三乙基硅烷、三氟化硼合乙醚、TFA和甲磺酸所用的摩爾比為3.75三乙基硅烷∶2.79三氟化硼合乙醚∶5.27TFA∶1.2甲磺酸。
52.(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的二乙胺鹽，所述酸為式(Ia)化合物。
53.權(quán)利要求52的二乙胺鹽，其中(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與二乙胺的比率為1∶1。
54.權(quán)利要求53的二乙胺鹽，所述鹽包含下列X-射線衍射峰
55.(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的哌嗪鹽，所述酸為式(Ia)化合物。
56.權(quán)利要求55的哌嗪鹽，其中(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與哌嗪的比率為2∶1。
57.權(quán)利要求56的哌嗪鹽，所述鹽包含下列X-射線衍射峰
58.(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽，所述酸為式(Ia)化合物。
59.權(quán)利要求58的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽，其中(4R)-1-[4-(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基-3-甲氧基苯甲?；鵠-1，2，3，5-四氫-螺[4H-1-苯并氮雜_-4，1′-[2]環(huán)戊烯]-3′-甲酸與1-(2-羥乙基)吡咯烷的比率為1∶1。
60.權(quán)利要求59的1-(2-羥乙基)吡咯烷鹽，所述鹽包含下列X-射線衍射峰
61.一種制備權(quán)利要求52的鹽的方法，所述方法包括使式(Ia)化合物與二乙胺反應(yīng)，和分離所述鹽。
62.一種制備權(quán)利要求55的鹽的方法，所述方法包括使式(Ia)化合物與哌嗪反應(yīng)，和分離所述鹽。
63.一種制備權(quán)利要求58的鹽的方法，所述方法包括使式(Ia)化合物與1-(2-羥乙基)吡咯烷反應(yīng)，和分離所述鹽。
全文摘要
新的螺苯并氮雜化合物，新的制備非肽類取代螺苯并氮雜衍生物的方法，及新的制備用于制備這類衍生物的中間體的方法。制備非肽類取代螺苯并氮雜衍生物的新中間體。
文檔編號(hào)C07C233/87GK1835926SQ200480023313
公開(kāi)日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者X·鄧, B·肯尼, J·T·梁, N·馬尼, F·J·維拉尼, F·張－普拉斯克特, H·鐘 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司