專利名稱：作為c－kit抑制劑的n3－取代的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及N3-取代的咪唑并吡啶化合物。具體地，本發(fā)明涉及作為c-kit原癌基因(也稱為KIT、CD-117、干細(xì)胞因子受體、肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)抑制劑的N3-取代的咪唑并吡啶化合物。
據(jù)信，c-kit原癌基因在胚胎發(fā)生、黑素生成、血細(xì)胞生成、和肥大細(xì)胞增生病、胃腸腫瘤和其它固體腫瘤、以及某些白血病包括AML的發(fā)病機(jī)制中很重要。因此，希望開(kāi)發(fā)作為c-kit受體抑制劑的新型化合物。
許多治療過(guò)度增殖性疾病(癌癥)的現(xiàn)行方案利用了抑制DNA合成的化合物。這類化合物的作用機(jī)理是對(duì)于細(xì)胞，尤其是迅速分裂的腫瘤細(xì)胞有毒性。因此，它們的廣泛毒性對(duì)于受體患者是一個(gè)問(wèn)題。但是，已經(jīng)研究了不通過(guò)抑制DNA合成而起作用的其它抗癌藥劑方法，以努力增強(qiáng)抗癌作用的選擇性，并因此減少有害副作用。
已經(jīng)知道，通過(guò)將細(xì)胞的一部分DNA轉(zhuǎn)化為癌基因(也就是該基因被激活后會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的形成)，該細(xì)胞可變成癌性的。許多癌基因編碼那些作為能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶的蛋白。通過(guò)不同的路線，正常原癌基因酪氨酸激酶的過(guò)度表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致增殖性疾病，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致惡性表型?；蛘?，在相同的細(xì)胞類型內(nèi)，受體酪氨酸激酶及其同源配體的共表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。
受體酪氨酸激酶是巨大的酶，它橫跨細(xì)胞膜，并具有i)胞外結(jié)合區(qū)，用于結(jié)合生長(zhǎng)因子如KIT配體(也稱為干細(xì)胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子(MGF))；ii)跨膜區(qū)；和iii)胞內(nèi)部分，作為激酶以將蛋白質(zhì)內(nèi)的特異性酪氨酸殘基磷酸化。將KIT配體結(jié)合到KIT酪氨酸激酶會(huì)導(dǎo)致受體的同二聚、KIT酪氨酸激酶活性的激活、和隨后各種蛋白質(zhì)底物的磷酸化，其中許多都是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)物。這些事件能增強(qiáng)細(xì)胞增殖或促進(jìn)增強(qiáng)的細(xì)胞存活。對(duì)于一些受體激酶，也可能發(fā)生受體的異二聚。
已知在普通人類癌癥如乳腺癌、頭頸癌、胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支氣管癌、肺癌或胰腺癌中，經(jīng)常異常地表達(dá)這些激酶。KIT激酶的表達(dá)在廣泛多樣的人惡性病中被證明，所述人惡性病為例如肥大細(xì)胞增生病/肥大細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、鼻及鼻竇(sinonasal)自然殺傷細(xì)胞/T-細(xì)胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細(xì)胞瘤)、甲狀腺癌、惡性黑素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性髓細(xì)胞源性白血病(AML)、乳腺癌、兒童T-細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞白血病、血管肉瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、和前列腺癌。在幾種這些腫瘤以及其它腫瘤的病理生理學(xué)中暗示了KIT的激酶活性，所述腫瘤包括乳腺癌、SCLC、GIST、胚細(xì)胞瘤、肥大細(xì)胞白血病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、AML、黑素瘤和卵巢癌。
已經(jīng)報(bào)道了在腫瘤細(xì)胞內(nèi)激活KIT的幾種機(jī)理，包括激活突變、受體激酶通過(guò)其配體被自分泌和旁分泌激活、蛋白-酪氨酸磷酸酶活性的損失、和通過(guò)其它激酶交叉激活。據(jù)認(rèn)為，通過(guò)激活突變引發(fā)的轉(zhuǎn)化機(jī)理包括形成二聚物和增加激酶區(qū)的內(nèi)在活性，這兩者都會(huì)導(dǎo)致組成型配體非依賴性激酶的活化，可能會(huì)改變底物特異性。超過(guò)三十種的Kit蛋白激活突變與人體內(nèi)的高度惡性腫瘤有關(guān)。
因此，已知意識(shí)到，受體酪氨酸激酶的抑制劑能用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑。例如，GleevecTM(也稱為甲磺酸伊馬替尼，或STI571)是2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制劑，能抑制BCR-ABL融合基因產(chǎn)物的激酶活性，最近被美國(guó)食品醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)用于治療CML。GleevecTM除了能抑制BCR-ABL激酶外，還能抑制KIT激酶和PDGF受體激酶，但是它并非對(duì)KIT激酶的所有突變同工型都有效。GleevecTM能抑制Kit配體刺激的MO7e人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)，還能在這些條件下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。相反，GM-CSF刺激的MO7e人白血病細(xì)胞生長(zhǎng)不受GleevecTM的影響。此外，在近期用GleevecTM治療GIST患者的臨床研究中，GIST是一種在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中包括KIT激酶的疾病，許多患者表現(xiàn)出顯著的改善。
這些研究表明KIT激酶抑制劑如何能治療其生長(zhǎng)依賴于KIT激酶活性的腫瘤。其它激酶抑制劑顯示出甚至更強(qiáng)的激酶選擇性。例如，4-苯胺并喹唑啉化合物TarcevaTM僅能高效抑制EGF受體激酶，雖然它也能抑制其它受體激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這可能是因?yàn)檫@些受體與EGF受體異二聚的事實(shí)。
雖然抗癌化合物如上述的那些物質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域有顯著的貢獻(xiàn)，但仍然繼續(xù)需要改進(jìn)的抗癌藥物，希望開(kāi)發(fā)出具有更好選擇性或效力、或具有更小毒性或副作用的新型化合物。
美國(guó)專利5,990,146和6,218,388描述了苯并咪唑，用于抑制由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。美國(guó)專利6,348,032描述了用苯并咪唑衍生物抑制腫瘤細(xì)胞的方法。國(guó)際專利公布WO 01/21634描述了苯并咪唑衍生物及其組合庫(kù)。國(guó)際專利公布WO 01/57020描述了Xa因子的吲哚和苯并咪唑抑制劑。國(guó)際專利公布WO 00/15222描述了cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶抑制劑。國(guó)際專利公布WO 01/12600描述了Xa因子的抑制劑。國(guó)際專利公布WO 97/12613描述了治療和防止炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的方法。
美國(guó)專利6,316,474描述了2-芐基苯并咪唑和2-雜芳基苯并咪唑NMDA/NR2b拮抗劑。美國(guó)專利6,479,508描述了病毒聚合酶抑制劑。美國(guó)專利6,444,617描述了稠雜環(huán)二羧酸二酰胺衍生物或其鹽、除草劑及其用途。美國(guó)專利6,087,380、6,414,008、和6,469,039描述了雙取代的雙環(huán)雜環(huán)。美國(guó)專利5,118,688描述了四氫吡啶酮喹啉酮(tetrahydropyridonquinolone)衍生物。美國(guó)專利4,975,435描述了某些用于治療焦慮的1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-1-酮-9-氨基-2，3-二氫衍生物。美國(guó)專利6,548,524描述了鄰亞磺酰氨基雙環(huán)雜芳基異羥肟酸。美國(guó)專利6,348,474描述了磺酰胺化合物。
美國(guó)專利5,972,980和6,001,866描述了治療和防止炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的方法。美國(guó)專利5,814,651描述了作為選擇性PDEIV抑制劑的兒茶酚二醚。美國(guó)專利6,329,383描述了2-氨基-5-嘧啶乙酸化合物。美國(guó)專利5,688,809描述了5-雜芳基吲哚衍生物。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 0846 689描述了苯并咪唑化合物。國(guó)際專利公布WO 00/59888描述了N-苯并咪唑基甲基-苯甲酰胺和N-吲哚基甲基-苯甲酰胺以及它們作為CRF調(diào)節(jié)劑的用途。國(guó)際專利公布WO 02/069965描述了作為治療藥的苯并咪唑衍生物。國(guó)際專利公布WO 02/30886描述了雜環(huán)的血管生成抑制劑。美國(guó)專利6,162,804描述了酪氨酸激酶抑制劑。美國(guó)專利6,465,484描述了血管生成抑制劑。國(guó)際專利公布WO 00/12089描述了新型的血管生成抑制劑。
德國(guó)專利公布DE 2244908描述了可選擇性滲透的高分子膜。歐洲專利申請(qǐng)0 706 795描述了作為TNF釋放抑制劑的兒茶酚二醚化合物。國(guó)際專利公布WO 02/076960描述了過(guò)渡金屬介導(dǎo)的過(guò)程。國(guó)際專利公布WO 02/059118描述了將氨甲酰的N-(烷氧基化)的方法。國(guó)際專利公布WO 02/04425描述了病毒聚合酶抑制劑。國(guó)際專利公布WO02/083143描述了CXCR3拮抗劑。國(guó)際專利公布WO 01/57019描述了Xa因子的吲哚酮和苯并咪唑酮抑制劑。歐洲專利申請(qǐng)EP 1 085 372描述了具有改善的彩色復(fù)制的照相材料。國(guó)際專利公布WO 01/14342描述了氨基羰基取代的苯并咪唑衍生物。國(guó)際專利公布WO 00/76501描述了IL-8受體拮抗劑。
因此，為了治療腫瘤，希望開(kāi)發(fā)能抑制Kit的化合物。此外，這些化合物可以在其它激酶如GIST、FLT3、造血R-PTK、PDGFR-β或KDR中具有活性，以在肥大細(xì)胞白血病、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、肥大細(xì)胞增生病、白血病、骨髓發(fā)育不良病、或血管生成依賴性疾病的治療中增加效力。
發(fā)明概述由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物可用于治療腫瘤。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物 其中R1為-NR3R31、-NR3C(O)R31、-NR3C(O)OR31、-NR3SO2R31、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CO2H、-CO-NR3R31、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、或-CN基；除了當(dāng)Y存在并且m＞1時(shí)，則R1為鹵素、-CN、NO2、-C0-8烷基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、-NR3R31、NR3C(O)R31、-NR3C(O)OR31、-NR3SO2R31、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CO2H、-CO-NR3R31、環(huán)基、或雜環(huán)基；R2為H、-C0-8烷基、或-C3-10環(huán)烷基；
X為環(huán)基或雜環(huán)基，其任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代H、鹵素、NR32R33、NR32COR33、NR32CO2R33、NR32SO2R33、OR32、SR32、SO2R32、SO2NR32R33、CO2R32、CO2H、CONR32R33、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、CN、CF3、OCF3、NO2、氧基、環(huán)基或雜環(huán)基；Y不存在，或?yàn)?--O--- 或 其中與X連接的點(diǎn)可以來(lái)自所示連接基的左邊或右邊；Ra和Rb各自獨(dú)立地為-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-C3-10環(huán)烯基、-C1-8烷氧基、-硫代C1-8烷基、羧基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、氧基、或羥基；或者與所連接的C一起形成飽和或部分不飽和的3-10元環(huán)，在環(huán)結(jié)處任選地包含0-4個(gè)N、O、S、SO、或SO2；Rc和Rd各自獨(dú)立地為-C0-8烷基、-C2-8烯基、芐基、或酰基；或者結(jié)合起來(lái)、或者與Ra或Rb結(jié)合，形成飽和或部分不飽和的3-7元環(huán)；m為0、1、2、3、4、或5；Z為環(huán)基或雜環(huán)基，其任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、NR34R35、NR34COR35、NR34CO2R35、NR34SO2R35、OR34、SR34、SO2R34、SO2NR34R35、CO2R34、CO2H、CONR34R35、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、CN、CF3、NO2、氧基、環(huán)基或雜環(huán)基；或者當(dāng)X和Y存在時(shí)，Z可以是-C1-8烷基或-C1-8烷基-O-C1-8烷基；并且R3、R31、R32、R33、R34和R35獨(dú)立地為任選地被雜環(huán)基或OH取代基取代的C0-8烷基；-C0-8烷基-C3-8環(huán)烷基、CF3、C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基；或任選地被-C0-8烷基、環(huán)基或取代的環(huán)基取代基取代的雜環(huán)基。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；X為環(huán)基；其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；X為環(huán)基；Y不存在；其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；X為環(huán)基；Y為 其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；X為環(huán)基；Y為 其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；X為環(huán)基；Y為 其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式(I)表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31；X為環(huán)基；Y為 其它變量如上面對(duì)式(I)的描述。
用于本文時(shí)，除非另有說(shuō)明，“烷基”以及其它具有前綴“alk”的基團(tuán)如烷氧基、鏈烷基、烯基、炔基等是指直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等?！跋┗?、“炔基”和其它類似術(shù)語(yǔ)包括具有至少一個(gè)不飽和碳-碳鍵的碳鏈。
用于本文時(shí)，“C0-4烷基”用于指在直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)中具有0-4個(gè)碳(即0、1、2、3、或4個(gè)碳)的烷基。當(dāng)烷基為端基時(shí)，不含碳的烷基為氫。當(dāng)烷基為橋連(連接)基團(tuán)時(shí)，不含碳的烷基為直接的鍵。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”、“碳環(huán)”、“環(huán)狀的”、或“環(huán)基”是指不含雜原子的3-10元單環(huán)或多環(huán)的芳香、部分芳香或非芳香環(huán)的碳環(huán)，包括單環(huán)、雙環(huán)、和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠合和橋連體系。這類稠環(huán)體系可以包括部分或全部不飽和的環(huán)如苯環(huán)，以形成稠環(huán)體系如苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烷基包括這些稠環(huán)體系如螺旋稠環(huán)體系。環(huán)烷基和碳環(huán)的例子包括C3-8環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和十氫化萘、金剛烷、茚滿基、1，2，3，4-四氫化萘等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；笔侵?C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳基”對(duì)化學(xué)工作者是公知的。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”對(duì)化學(xué)工作者是公知的。該術(shù)語(yǔ)包括含1-4個(gè)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述雜原子選自氧、硫、和氮，其中氧和硫彼此不相鄰。這些雜芳環(huán)的例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、惡二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括具有部分或完全不飽和的稠合碳環(huán)體系如苯環(huán)的雜芳環(huán)，以形成苯并稠合雜芳基。例如苯并咪唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉、喹喔啉等。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”、和“雜環(huán)基”是等同的，不僅定義為環(huán)，而且包含獨(dú)立選自N、O、和S中的一個(gè)或多個(gè)原子和它們的氧化物，條件是這些衍生物具有適當(dāng)和穩(wěn)定的價(jià)態(tài)，并排除含O-O、S(O)n-S(O)n、S(O)n-O鍵(其中n＝0-2)的部分。這些術(shù)語(yǔ)包括含一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4-8元飽和環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮。雜環(huán)的例子包括氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)戊烷(oxepane)、氧雜環(huán)辛烷(oxocane)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、噻唑烷、惡唑烷、氧氮雜環(huán)丁烷、吡唑烷、異惡唑烷、異噻唑烷、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)戊烷(thiepane)、硫雜環(huán)己烷(thiocane)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)戊烷(azepane)、氮雜環(huán)己烷(azocane)、[1，3]二惡烷、惡唑烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等。雜環(huán)的其它例子包括含硫環(huán)的氧化形式。因此，四氫噻吩-1-氧化物、四氫噻吩-1，1-二氧化物、硫代嗎啉-1-氧化物、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、四氫噻喃-1-氧化物、四氫噻喃-1，1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物、和噻唑烷-1，1-二氧化物也可以被認(rèn)為是雜環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”還包括稠環(huán)體系，可以包括部分或完全不飽和的碳環(huán)如苯環(huán)，以形成苯并稠合雜環(huán)。例如3，4-二氫-1，4-苯并二惡烯、四氫喹啉、四氫異喹啉等。
本文所述的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此會(huì)產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的外消旋混合物、它們的基本上純的解析(resolved)對(duì)映體、所有可能的幾何異構(gòu)體、及其可藥用的鹽。上面所顯示的式I沒(méi)有在特定位置處的確定立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其可藥用的鹽。此外，立體異構(gòu)體的混合物以及經(jīng)分離的特異性立體異構(gòu)體也包括在內(nèi)。在用于制備這些化合物的合成方法的過(guò)程中，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋或差向異構(gòu)化方法時(shí)，這些方法的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
上面所顯示的式I在某些位置沒(méi)有確定的立體化學(xué)。本發(fā)明包括式I的所有立體異構(gòu)體及其可藥用的鹽。此外，立體異構(gòu)體的混合物以及經(jīng)分離的特異性立體異構(gòu)體也包括在內(nèi)。在用于制備這些化合物的合成方法的過(guò)程中，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋或差向異構(gòu)化方法時(shí)，這些方法的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還包括由式I化合物與可藥用載體組成的藥物組合物。
優(yōu)選地，組合物由可藥用載體和無(wú)毒的治療有效量的上述式I化合物(或其可藥用的鹽或其N-氧化物)組成。
而且，在該優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過(guò)抑制c-Kit激酶來(lái)治療疾病的藥物組合物，所述激酶可以是野生型或變異形式的蛋白質(zhì)，該藥物組合物包括可藥用的載體和無(wú)毒的治療有效量的上述式I化合物(或其可藥用的鹽或其N-氧化物)。
本發(fā)明的化合物和組合物能有效治療哺乳動(dòng)物如人。
術(shù)語(yǔ)“可藥用的鹽”是指從可藥用的無(wú)毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，它對(duì)應(yīng)的鹽可以從可藥用的無(wú)毒堿中容易地制得，所述堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿。源自這些無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽(二價(jià)銅和一價(jià)銅)、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽(三價(jià)錳和二價(jià)錳)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。源自可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、以及環(huán)胺和取代的胺如天然和合成的取代胺?？梢詮闹行纬甥}的其它可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿包括離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N’，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，它對(duì)應(yīng)的鹽可以從可藥用的無(wú)毒酸中容易地制備，所述酸包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。這些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的由式I表示的化合物(或其可藥用的鹽或其N-氧化物)、可藥用的載體和任選的其它治療成分或佐劑。組合物包括適于口服給藥、直腸給藥、局部給藥、和腸外給藥(包括皮下、肌內(nèi)、和靜脈內(nèi))的組合物，但是在任何給定的情況下，最合適的途徑將取決于被施用活性成分進(jìn)行治療的具體宿主、以及疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。藥物組合物可以方便地存在于單元?jiǎng)┬椭?，可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。
在實(shí)踐中，可以按照常規(guī)配藥技術(shù)，將本發(fā)明的式I化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物作為活性成分在緊密混合物中與可藥用載體聯(lián)用。載體可以采用廣泛多樣的形式，這取決于給藥如口服或腸外給藥(包括靜脈內(nèi)給藥)所需的制劑形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以作為適于口服給藥的離散單元出現(xiàn)，例如分別包含預(yù)定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑。此外，組合物可以作為粉劑、作為顆粒粒、作為溶液、作為水性液體中的懸浮液、作為非水液體、作為水包油型乳劑、或作為油包水型液體乳劑出現(xiàn)。除了上述普通劑型外，還可以通過(guò)控釋手段和/或遞藥裝置施用由式I表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物?？梢酝ㄟ^(guò)任一種藥學(xué)方法制備組合物。通常，這些方法包括將活性成分與載體結(jié)合的步驟，載體構(gòu)成一種或多種必需組分。通常，通過(guò)將活性成分與液體載體或細(xì)碎的固體載體或兩者均勻和緊密地?fù)胶?，?lái)制備組合物。然后將產(chǎn)物方便地成型為所需的外觀。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可以包括可藥用的載體與式I化合物或其可藥用的鹽或其N-氧化物。也可以在藥物組合物中包括式I的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物以及與一種或多種其它治療活性的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物包括可藥用的脂質(zhì)體劑型，該劑型中包含式I的化合物或其可藥用的鹽或其N-氧化物。
所用的可藥用載體可以是例如固體、液體、或氣體。固體載體的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、和硬脂酸。液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油、和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在制備用于口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何方便的藥用介質(zhì)。例如水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可以用于形成口服液體制劑，如混懸劑、酏劑和溶液；而載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等可以用于形成口服固體制劑如粉劑、膠囊和片劑。因?yàn)橐子诮o藥，所以片劑和膠囊是使用固體藥用載體的優(yōu)選口服劑量單元。任選地，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水技術(shù)將片劑包衣。
通過(guò)將本發(fā)明組合物任選地與一種或多種輔助成分或佐劑壓制或模制，可以制備含本發(fā)明組合物的片劑?？梢园慈缦轮苽鋲褐破瑢⒆杂闪鲃?dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑或其它這種賦形劑混合，在合適的機(jī)器中壓片。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，如玉米淀粉、或海藻酸；粘合劑，如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者可以用已知技術(shù)將它們包衣，以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用。例如，可以使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
在硬明膠膠囊中，將活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。在軟明膠膠囊中，將活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合?？梢园慈缦轮苽淠Ｖ破诤线m的機(jī)器中模塑被惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物。每個(gè)片劑優(yōu)選包含約0.05mg至約5g活性成分，每個(gè)扁囊劑或膠囊優(yōu)選包含約0.05mg至約5g活性成分。
例如，用于向人口服施用的劑型可以包含約0.5mg至約5g活性成分，并混有適當(dāng)和方便量的載體材料，該載體材料占總組合物的約5％至約95％。單元?jiǎng)┬屯ǔ?huì)包含約1mg至約2g活性成分，典型地包含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg活性成分。
可以將適于腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物制成為活性化合物在水中的溶液或懸浮液?？梢园ê线m的表面活性劑，如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇、及它們?cè)谟椭械幕旌衔镏兄苽浞稚Ⅲw。此外，可以包括防腐劑以防止微生物的有害生長(zhǎng)。
適于注射使用的本發(fā)明藥物組合物包括無(wú)菌水溶液或分散體。此外，組合物可以是無(wú)菌粉末形式，以用于這些無(wú)菌注射用溶液或分散體的即時(shí)制備。在所有情況下，最終的注射形式必須是無(wú)菌的，且必須是有效流動(dòng)的，以便于注射。在制備和保藏條件下，藥物組合物必須是穩(wěn)定的；因此，優(yōu)選的是，應(yīng)在保存時(shí)能抵抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油、及其合適的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部應(yīng)用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏劑、洗劑、撲粉等。此外，組合物可以是適合在透皮裝置中使用的形式。可以通過(guò)常規(guī)加工方法，利用本發(fā)明的式I化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物來(lái)制備這些劑型。例如，可以按如下制備乳膏或軟膏劑將親水材料與水以及約5wt％至約10wt％的化合物摻混，以產(chǎn)生具有所需稠度的乳膏或軟膏劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于直腸給藥的形式，其中載體為固體。優(yōu)選由混合物形成單位劑量的栓劑。合適的載體包括可可油和本領(lǐng)域常用的其它材料?？梢园慈缦路奖愕匦纬伤▌┦紫葘⒔M合物與軟化或熔化的載體摻混，然后冷卻并在模具中成型。
除了上述載體成分外，上述藥物劑型還可以適當(dāng)?shù)匕ㄒ环N或多種其它載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可以包括其它佐劑，以使劑型與預(yù)定受體的血液等滲壓。包含式I所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物的組合物也可以被制成粉末或液體濃縮物形式。
通常，在治療上述病癥時(shí)，每天大約使用約0.01mg/kg體重至約750mg/kg體重的劑量水平，或者每位患者每天使用約0.5mg至約75g。例如，通過(guò)按每千克體重每天施用約0.01mg至約500mg化合物，或每位患者每天施用約0.5mg至約50g化合物，可以有效地治療乳腺癌、頭頸癌、和胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌。
類似地，通過(guò)按每千克體重每天施用約0.01mg至約500mg化合物，或每位患者每天施用約0.5mg至約50g化合物，可以有效地治療白血病、卵巢癌、支氣管癌、肺癌、和胰腺癌。
通過(guò)按每千克體重每天施用約0.01mg至約500mg化合物，或每位患者每天施用約0.5mg至約50g化合物，可以有效地治療肥大細(xì)胞增生病/肥大細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、結(jié)腸癌、鼻及鼻竇自然殺傷細(xì)胞/T-細(xì)胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細(xì)胞瘤)、甲狀腺癌、惡性黑素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、急性髓細(xì)胞源性白血病(AML)、乳腺癌、兒童T-細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞白血病、血管肉瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、和前列腺癌。
但是應(yīng)該理解，任何具體患者的具體劑量水平將取決于各種因素，這些因素包括年齡、體重、總體健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及正在治療的具體疾病的嚴(yán)重性。
也可以將本發(fā)明的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物與其它癌癥治療化合物有效地聯(lián)合施用。例如，細(xì)胞毒素劑和血管生成抑制劑可以是本發(fā)明化合物的有利共用藥劑。因此，本發(fā)明包括如下組合物，其包括由式I表示的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，和細(xì)胞毒素劑或血管生成抑制劑。每種成分的量可以是單獨(dú)治療有效的量，在這種情況下，加成效果能克服對(duì)單一治療有抵抗力的癌癥。任一成分的量也可以是亞劑量的，從而使負(fù)作用最小化，尤其是在敏感患者體內(nèi)。
應(yīng)理解，癌癥的治療取決于癌癥的類型。例如，對(duì)于第一線治療，肺癌的治療與結(jié)腸癌或乳腺癌的治療不同。例如，即使在肺癌中，第一線治療也不同于第二線治療，第二線治療又不同于第三線治療。可能用含順鉑的方案治療新診斷的患者。如果失敗，會(huì)轉(zhuǎn)向第二線治療如紫杉烷。最后，如果這也失敗了，可能會(huì)給他們使用酪氨酸激酶EGFR抑制劑作為第三線治療。此外，地區(qū)與地區(qū)之間的管理批準(zhǔn)程序也不同。因此，地區(qū)與地區(qū)之間可接受的治療方案可能不同。然而，本發(fā)明的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物可以有益地與其它這種癌癥治療化合物聯(lián)合或組合起來(lái)共同施用。這些其它化合物包括例如各種細(xì)胞毒素劑(烷化劑、DNA拓?fù)洚悩?gòu)體酶抑制劑、抗代謝藥、微管蛋白結(jié)合劑)；血管生成抑制劑；和其它不同類型的治療藥，包括激酶抑制劑如Tarceva、單克隆抗體、和癌疫苗。能夠有益地與本發(fā)明化合物共同施用的其它這些化合物包括多柔比星、長(zhǎng)春新堿、順鉑、卡鉑、吉西他濱、和紫杉烷。因此，本發(fā)明的組合物包括式I的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，和抗腫瘤藥、抗癌藥、抗血管生成藥、或化療藥物。
除了治療癌癥外，本發(fā)明的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物也可以有效地與其它治療化合物聯(lián)合施用。例如，能有效改善不利副作用的治療藥可以有利地與本發(fā)明化合物共同施用。
I.在完整細(xì)胞內(nèi)抑制c-Kit的測(cè)定使用H526細(xì)胞系(ATCC#CRL-5811)，在基于細(xì)胞的ELISA測(cè)定法中確定化合物抑制c-Kit酪氨酸激酶活性的能力，所述H526細(xì)胞系源自人小細(xì)胞肺癌。該測(cè)定法確定了化合物阻斷野生型c-Kit受體蛋白的配體刺激的酪氨酸磷酸化的能力，在H526細(xì)胞中內(nèi)源表達(dá)所述c-Kit受體蛋白。在添加干細(xì)胞因子(SCF)即c-Kit受體酪氨酸激酶的配體之前，用各種濃度的化合物預(yù)先培育細(xì)胞。然后制備細(xì)胞溶解產(chǎn)物，將c-Kit蛋白質(zhì)捕獲到涂布了c-Kit抗體的96-孔ELISA平板上。然后通過(guò)量化抗體結(jié)合的程度來(lái)監(jiān)測(cè)受體蛋白的磷酸酪氨酸含量，所述抗體僅識(shí)別被捕獲的蛋白內(nèi)磷酸化的酪氨酸殘基。所用抗體具有共價(jià)連接的報(bào)告酶(例如辣根過(guò)氧化物酶，HRP)，從而可以通過(guò)用合適的HRP底物培育來(lái)定量測(cè)定抗體與磷酸化c-Kit的結(jié)合。
所用貯存試劑如下細(xì)胞溶解緩沖液50mM Tris(三羧甲基氨基甲烷緩沖液)-HCl，pH7.4150mM NaCl10％甘油1％ Triton X-1000.5mM EDTA1μg/mL亮抑酶肽1μg/mL抑酶肽1mM原釩酸鈉抗c-Kit抗體0.5μg/mL抗c-Kit Ab-3(Lab Vision，目錄#MS289P1)在50mM碳酸氫鈉中，pH9ELISA測(cè)定平板通過(guò)將100μL抗c-Kit抗體添加到96-孔Microlite-2平板(Dynex，目錄#7417)的每個(gè)孔內(nèi)，然后在37℃培育2h，從而制備ELISA測(cè)定平板。然后用300μL洗滌緩沖液將孔洗滌兩次。
平板洗滌緩沖液含0.5％ Tween-20的PBS(PBST)細(xì)胞測(cè)定介質(zhì)含0.1％ BSA的RPMIpY20-HRP25ng/mL pY20-HRP(Calbiochem，目錄#525320)的PBS溶液，包含0.5％ Tween-20、5％ BSA、1mM原釩酸鈉HRP底物化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑(Pierce，目錄#37075)測(cè)定方案通過(guò)離心來(lái)收集在含10％胎牛血清的RPMI中生長(zhǎng)的H526細(xì)胞培養(yǎng)物，用PBS洗滌兩次，懸浮于細(xì)胞測(cè)定介質(zhì)中。然后在100μL細(xì)胞測(cè)定介質(zhì)中，以7.5×104個(gè)細(xì)胞/孔將細(xì)胞分布到V形底96-孔平板內(nèi)。
通過(guò)在細(xì)胞測(cè)定介質(zhì)中稀釋，從10mM DMSO原料中制備化合物稀釋液，DMSO在測(cè)定中的最終濃度為0.1％。向化合物培育孔中添加50μL受試化合物(在0.1nM和100μM之間的濃度下測(cè)定化合物)；向陽(yáng)極和陰性對(duì)照孔中添加含0.1％ DMSO的50μL細(xì)胞測(cè)定介質(zhì)。然后在37℃下，用化合物將細(xì)胞培育3h。然后添加SCF(R&D Systems，目錄#255-SC-010)，以刺激Kit受體并誘導(dǎo)其酪氨酸磷酸化。然后，除了陰性對(duì)照孔之外，向所有孔中添加10μL 1.6μg/mL SCF的細(xì)胞測(cè)定介質(zhì)溶液，將細(xì)胞在37℃下另外培育15min。添加冰冷的PBS后，在1000rpm將平板離心5min，通過(guò)抽吸除去培養(yǎng)基，通過(guò)向每個(gè)孔中添加120μL冰冷的細(xì)胞溶解緩沖液來(lái)溶解細(xì)胞團(tuán)塊(pellet)。將平板在冰上放置20min，然后從每個(gè)孔中轉(zhuǎn)移100μL細(xì)胞溶解物至ELISA測(cè)定平板的孔中，在4℃培育16h。
在ELISA平板內(nèi)培育細(xì)胞溶解物后，用300μL洗滌緩沖液將孔洗滌4次，然后向每個(gè)孔中添加100μL磷酸酪氨酸檢測(cè)抗體pY20-HRP，將平板在室溫下培育2h。然后用300μL洗滌緩沖液將孔洗滌4次。然后，將50μL化學(xué)發(fā)光HRP底物添加到每個(gè)孔中，用于定量發(fā)光檢測(cè)結(jié)合到平板的抗磷酸酪氨酸-HRP共軛物量。
比較在化合物存在時(shí)獲得的測(cè)定信號(hào)與陽(yáng)性和陰性對(duì)照(在存在或不存在SCF的情況下培育細(xì)胞，不添加化合物)的測(cè)定信號(hào)，在化合物濃度范圍內(nèi)確定抑制c-Kit受體酪氨酸磷酸化的程度。將這些抑制值擬合到S型劑量-響應(yīng)抑制曲線，以確定IC50值(即抑制50％ SCF-誘導(dǎo)的c-Kit蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化的化合物濃度)。
如上面測(cè)定中所確定的，在完整H526細(xì)胞中，本發(fā)明實(shí)施例減少了SCF-誘導(dǎo)的Kit酪氨酸磷酸化水平，其IC50值在15μM和0.1nM之間。
實(shí)驗(yàn)通過(guò)下列示意圖中所示的方法，按照下列步驟制備本發(fā)明的實(shí)施例。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人中可以容易地選擇合適的溶劑、溫度、壓力和其它反應(yīng)條件。類似地，可以從商業(yè)上得到或容易地制得合適的原材料。
示意

圖1 在示意圖1中，將硝基吡啶(I，X＝F、Cl、Br、OMS、OTs)與取代苯胺(II)縮合，可以制備二芳基胺(III)。當(dāng)X＝I、Br、Cl、OTf時(shí)，通過(guò)利用Pd(0)介導(dǎo)的Buchwald-Hartwig型條件(如Journal of OrganicChemistry(1996)，61(21)，7240中所述的那些)或使用Cu(I)催化劑，也可以偶合苯胺(II)。在酸性條件下，在合適的過(guò)渡金屬催化劑(鈀、鉑、釕、鎳)、鐵、鋅或鈦的存在下，可以使用例如氫與亞硫酸氫鈉或與二水合氯化錫(II)，將III還原得到二氨基吡啶(IV)。通過(guò)使IV與相應(yīng)的羧酸、?；u、酸酐或原甲酸酯(例如(MeO)3CH))和酸如甲酸或?qū)妆交撬岱磻?yīng)，可以將IV環(huán)化為苯并咪唑(V)。在用于還原III的某些條件下，例如鐵粉的甲酸溶液，可以在單罐中將III轉(zhuǎn)化為咪唑并[4，5-b]吡啶。而且，通過(guò)將原甲酸三甲酯包括到與III的氫化混合物中，能直接將III轉(zhuǎn)化為V。
下面的示意圖2顯示，也可以通過(guò)該過(guò)程形成N-芳基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(V)(和它們的1H-同分異構(gòu)體Va)，由此在Pd(0)介導(dǎo)的條件下將咪唑并[4，5-b]吡啶(VIII)芳化，這與Journal of the AmericanChemical Society(2000)，122，7600中公開(kāi)的內(nèi)容相似?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方式分離同分異構(gòu)體V和Va，這些方式包括但不限于色譜法或通過(guò)從合適的溶劑中結(jié)晶?？梢杂盟釋Ⅴ；桨?VII)環(huán)化，產(chǎn)生咪唑并[4，5-b]吡啶(VIII)，這些酸為例如但不限于乙酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、硫酸或磷酸。接著，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適偶合劑的存在下，使二氨基吡啶與?；u或酸酐或與羧酸反應(yīng)，制備酰基苯胺(VII)，所述偶合劑為例如但不限于EDC、DCC、HOAt、HOBt、HATU、TBTU、CDI，包括這些溶液相試劑的固體負(fù)載形式。當(dāng)R3＝H時(shí)，可以通過(guò)用甲酸烷基酯(例如甲酸甲酯)將VI甲酰化而制備化合物如VII。在上述方法中，將VI轉(zhuǎn)化為VII也可以導(dǎo)致部分或全部轉(zhuǎn)化為VIII，例如當(dāng)R3＝H時(shí)，在甲酸的存在下加熱。
示意圖2 通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇例如I、II、VI和IX類型的原材料，可以極大程度地將官能團(tuán)R1和R2包括到目標(biāo)分子中。當(dāng)不能通過(guò)該過(guò)程直接獲得最終官能團(tuán)，或者當(dāng)該官能團(tuán)可能在隨后制備最終分子的化學(xué)過(guò)程中受損害時(shí)，可以使用替代官能團(tuán)，然后通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定的方法在依照順序的點(diǎn)處轉(zhuǎn)化為最終希望的官能團(tuán)。例如，這些轉(zhuǎn)化的非詳盡列表包括如下轉(zhuǎn)化OMe→OH(BBr3)、NH2→Cl(NaNO2、CuCl)、Br→CN(Pd2(dba)3、Zn(CN)2、DPPF)、Me→CO2H(KMnO4)、CO2H→CO2Me(MeOH、H2SO4)、OH→O烷基(烷基鹵、堿)、CO2H→CONR’R”(EDC、HOAt、DIPEA、HNR’R”)、Br→CO2Me(Pd2(dba)3、DPPF、CO(g)、MeOH)、Br→CO2H(tBuLi、CO2)、Ar-H→Ar-Br(NBS)、CN→CO2H(濃H2SO4)、Br→NR’R”(Pd2(dba)3、DPPF、HNR’R”)。將這類官能團(tuán)包括到目標(biāo)分子中的更具體和更代表性的例子示于下面的示意圖3-5中。
示意圖3 在DMAP的存在下，可以使5-溴-3-硝基-2-吡啶酚可以與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到甲苯磺酸酯IX，將其與3-氟苯胺縮合，得到仲苯胺X。用鐵粉的乙酸溶液還原該中間體，然后用甲酸將產(chǎn)物XI環(huán)化為咪唑并[4，5-b]吡啶。用叔丁基鋰處理該材料，然后用二氧化碳和酸猝滅中間體陰離子，得到羧酸衍生物XII。用1，1’-羰基二咪唑可以將它與3-氨基甲基吡啶偶合，得到酰胺XIII。
示意圖4 類似地，在示意圖4中，甲苯磺酸酯IX與4-芐氧基苯胺可以在乙醇中縮合，得到硝基吡啶XIV?？梢栽诨亓鞯囊掖贾校枚下然a(II)將XIV還原，得到二胺XV，在對(duì)甲苯磺酸的存在下，用原甲酸三甲酯將XV環(huán)化，得到咪唑并[4，5-b]吡啶XVI。作為示意圖3中金屬化的替換方法，使用氰化鋅，通過(guò)Pd(0)介導(dǎo)的方式可以導(dǎo)入氰基，但是Rosenmund-von Braun(CuCN)條件也能成功。腈的酸解還有利于脫芐基化以得到XVIII，在堿如氫化鈉的存在下，使用例如芐基溴衍生物可以將XVIII烷基化，通過(guò)水解處理得到醚XIX。通過(guò)1，1’-羰基二咪唑介導(dǎo)，XIX與2-嗎啉-4-基乙胺偶合，提供目標(biāo)化合物XX。
示意圖5 用于合成衍生化咪唑并[4，5-b]吡啶的另一種替換路線示于示意圖5中。在發(fā)紅煙硝酸的存在下，將6-羥基煙酸(XXI)硝化，用PCl5/POCl3將產(chǎn)物(XXII)氯化，然后小心地用MeOH猝滅，得到中間體XXIII?？梢允筙III與苯胺如上述的4-芐氧基苯胺反應(yīng)，得到硝基-苯胺基-吡啶如XXIV，可以如前所述將其還原(例如通過(guò)催化氫化)并環(huán)化(例如用原甲酸三甲酯和PTSA)，得到酚X(jué)XVI?？梢岳缭谔妓徕浀拇嬖谙?，用芐基溴衍生物將該酚烷基化，在酸性條件下將酯基水解，用CDI使之與胺如甲胺偶合，得到目標(biāo)酰胺XXIX。
定義EDC＝乙基二甲氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽，HOAt＝1-羥基氮雜苯并三唑，HOBt＝1-羥基苯并三唑，CDI＝1，1’-羰基二咪唑，TBTU＝鄰苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)四氟硼酸鹽，HATU＝氮雜苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，DIPEA＝二異丙基乙胺，TEA＝三乙胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，DCM＝二氯甲烷，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，TFA＝三氟乙酸，Boc＝叔丁氧羰基，F(xiàn)moc＝芴基甲氧基羰基，DMSO＝二甲亞砜，OMs＝OSO2Me，OTs＝OSO2-(4-Me)Ph，OTf＝OSO2CF3，DPPF/dppf＝1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵，dba＝二亞芐基丙酮，NBS＝N-溴丁二酰亞胺，HCl(aq)＝鹽酸水溶液，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，EtOAc＝乙酸乙酯，THF＝四氫呋喃，HOAc＝乙酸，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，HPLC＝高效液相色譜法。
實(shí)施例R13-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺a)在N2中，將5-溴-3-硝基吡啶-2-酚(30.00g，0.137mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(30.03g，0.158mmol)懸浮于CH2Cl2中，在添加DMAP(3.35g，0.027mmol)之前，滴加三乙胺(38.2mL，0.274mmol)來(lái)處理該懸浮液。在室溫下攪拌16h后，用CH2Cl2(500mL)稀釋混合物，然后用1MHCl(aq)(2×500mL)和鹽水(500mL)洗滌。用CH2Cl2(200mL)反萃取水層，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空濃縮。由此分離的粗材料在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用50％ EtOAc/己烷洗脫，蒸發(fā)得到固體，將固體從50％ EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到5-溴-3-硝基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，7.43(dd，2H，J＝8.4，0.4Hz)，7.99(dt，2H，J＝6.8，2.0Hz)，8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)。
b)在N2中，將5-溴-3-硝基吡啶-2-基-4-甲基苯磺酸酯(38.2g，0.102mmol)和4-芐氧基苯胺(24.13g，0.102mmol)懸浮于900mL甲苯中，用三乙胺(14.27mL，0.102mmol)處理，在110℃下將混合物加熱16h。然后，用CH2Cl2(1L)稀釋反應(yīng)混合物，用2M HCl(aq)(4×500mL)和鹽水(500mL)洗滌，合并的有機(jī)提取物用Na2SO4干燥，然后真空濃縮。由此分離的粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶兩次，獲得N-[4-(芐氧基)苯基]-5-溴-3-硝基吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.11(s，2H)，7.04(d，2H，J＝9.2Hz)，7.34-7.50(m，7H)，8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，9.94(bs，1H)。
c)在N2中，將N-[4-(芐氧基)苯基]-5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(28.5g，0.071mmol)和氯化錫(II)二水合物(160.67g，0.712mmol)溶于500mL乙醇中，將反應(yīng)混合物回流加熱(70℃)30min。然后向冷卻的混合物中添加碳酸氫鈉，直到pH大于9.5，然后將混合物通過(guò)塞里塑料(celite)過(guò)濾，用甲醇洗滌。將合并的有機(jī)相真空濃縮，然后在CH2Cl2中再生(re-constituted)，用Na2SO4干燥，真空濃縮，獲得N2-[4-(芐氧基)苯基]-5-溴吡啶-2，3-二胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(bs，2H)，5.07(s，2H)，6.02(bs，1H)，6.97(dt，2H，J＝5.6，3.6Hz)，7.12(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(dt，2H，J＝4.8，0.4Hz)，7.34-7.48(m，5H)，7.84(d，1H，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 371[MH+]，372(35)[MH2+]。
d)將原甲酸三甲酯(9.0mL，81mmol)和對(duì)甲苯磺酸(384mg，2.0mmol)添加到N2-[4-(芐氧基)苯基]-5-溴吡啶-2，3-二胺(3g，8.1mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4h。然后，過(guò)濾收集沉淀物，再溶于CH2Cl2中，用10％ NaOH(aq)(200mL)和鹽水(200mL)洗滌溶液，然后用MgSO4干燥，真空濃縮，得到3-[4-(芐氧基)苯基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.14(s，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.47(m，5H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.28(d，J＝2Hz，2H)和8.46(d，J＝2Hz，2H)；MS(ES+)m/z380[Br79MH+]，382[Br81MH+]。
e)在N2中，將3-[4-(芐氧基)苯基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(2g，5.26mmol)、Zn(CN)2(371mg，3.16mmol)、Pd2(dba)3(101mg，0.11mmol)和dppf(122mg，0.22mmol)的脫氣DMF/H2O(100∶1)(15mL)溶液在120℃攪拌20h。然后將混合物冷卻到室溫，用NH4Cl∶NH4OH∶H2O(4∶1∶4)(45mL)處理，在80℃下重新加熱30min，然后在0℃另外攪拌30min。過(guò)濾分離沉淀的固體，用色譜法在硅膠上純化，用50％ EtOAc/己烷洗脫，得到3-[4-(芐氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈。1H NMR(400MHz，D6-丙酮)δ5.16(s，2H)，7.18(d，J＝8Hz，2H)，7.36-7.47(m，5H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，8.41(s，1H)，8.44(d，J＝2Hz，1H)和8.70(d，J＝2Hz，1H)；MS(ES+)m/z 327[MH+]。
f)將3-[4-(芐氧基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(650mg)的37％ HCl(20mL)溶液在100℃下攪拌48h。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾收集粗3-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸。1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，8.54(d，J＝2Hz，1H)，8.86(s，1H)和8.9(d，J＝2Hz，1H)；MS(ES+)m/z 256[MH+]。
g)在氮?dú)庵?，?-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(54mg，0.21mmol)、碘化四丁胺(8mg，0.021mmol)、4-(三氟甲氧基)芐基溴(0.13mL，0.84mmol)和氫化鈉(50.4mg，1.26mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室溫下攪拌4h。然后，添加水(3mL)，用EtOAc(10mL)洗滌混合物。用6N HCl(aq)酸化水相，過(guò)濾分離所得沉淀物。真空濃縮EtOAc洗液，將殘余物溶于MeOH中，與6N NaOH(aq)攪拌2h，然后酸化(2MHCl(aq))，并過(guò)濾產(chǎn)物。真空干燥總固體，得到3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸。1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ5.26(s，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，8.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.97(d，J＝1.6Hz，1H)和13.2(br.s，1H)；MS(ES+)m/z 430[MH+]。
h)在60℃，將3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(42mg，0.1mmol)、CDI(32.4mg，0.2mmol)和DIPEA(87μL，0.5mmol)在干燥THF(2mL)中的混合物攪拌2h，然后用2-(嗎啉-4-基)乙胺(26μL，0.2mmol)處理。在60℃經(jīng)過(guò)另外2h后，將混合物真空濃縮，殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用5％ MeOH/CHCl3洗脫，得到3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。1H NMR(400MHz，D4-MeOH)δ2.57(br.s，4H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，3.60(t，J＝8Hz，2H)，3.71(t，J＝8Hz，4H)，5.21(s，2H)，7.22(dd，J＝6.8Hz和2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(dd，J＝6.8Hz和2Hz，2H)，8.57(d，J＝1.6Hz，1H)，8.71(s，1H)和8.90(d，J＝1.6Hz，1H)；MS(ES+)m/z 542[MH+]。
按照上面實(shí)施例1所述的步驟，利用合適的苯胺和胺分別代替4-芐氧基苯胺(步驟a)和2-(嗎啉-4-基)乙胺(步驟h)，制備下面的實(shí)施例。
實(shí)施例R23-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 487[MH+]。
實(shí)施例R33-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 520[MH+]。
實(shí)施例R43-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 487[MH+]。
實(shí)施例R53-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 569[MH+]。
實(shí)施例R63-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 500[MH+]。
實(shí)施例R73-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 540[MH+]。
實(shí)施例R83-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 520[MH+]。
實(shí)施例R93-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 443[MH+]。
實(shí)施例R103-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 457[MH+]。
實(shí)施例R113-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 526[MH+]。
實(shí)施例R123-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 443[MH+]。
實(shí)施例R133-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 457[MH+]。
實(shí)施例R14
3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 501[MH+]。
實(shí)施例R153-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。MS(ES+)m/z 500[MH+]。
實(shí)施例R163-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ3.87(3H，s)，4.64(2H)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.0Hz，7.9Hz)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，dt，J＝1.6Hz，7.8Hz)，8.41(1H，dd，J＝1.3Hz，4.8Hz)，8.49(1H，s)，8.55(1H，br)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.95(1H，d，J＝2.0Hz)；MS(ES+)m/z 360[MH+]。
實(shí)施例R173-(4-甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.54(4H，br)，2.65(2H，t，J＝6.0Hz)，3.62(2H，四重峰，J＝5.5Hz)，3.89(3H，s)，6.94(1H，br)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.61(2H，d，J＝8.9Hz)，8.35(1H，s)，8.53(1H，d，J＝1.9Hz)，8.91(1H，J＝1.9Hz)；MS(ES+)m/z 382[MH+]。
實(shí)施例R183-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，4.83(2H，d，J＝4.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(2H，d，J＝8.9Hz)，7.73(1H，td，J＝1.6Hz，7.7Hz)，7.98(1H，br)，8.37(1H，s)，8.58(1H，d，J＝4.7Hz)，8.67(1H，d，J＝1.9Hz)，9.04(1H，d，J＝1.9Hz)；MS(ES+)m/z 360[MH+]。
實(shí)施例R193-(4-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91(2H，五重峰，J＝5.5Hz)，3.41(3H，s)，3.61(2H，t，J＝5.5Hz)，3.66(2H，t，J＝5.4Hz)，3.89(3H，s)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21(br)，7.61(2H，d，J＝8.9Hz)，8.34(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.0Hz)，8.90(1H，d，J＝1.9Hz)；MS(ES+)m/z 341[MH+]。
作為本文所述咪唑并吡啶的替換路線，也可以使用下列路線來(lái)合成關(guān)鍵中間體XXVI。
6-羥基-5-硝基煙酸(XXII)向250mL燒瓶中添加6-羥基煙酸(20g，Aldrich)和100mL發(fā)紅煙硝酸。將混合物緩慢加熱到50℃(浴溫度)，在該溫度下攪拌8h。然后將溫度緩慢升至80℃，將混合物另外攪拌7h。將混合物冷卻到室溫過(guò)夜，過(guò)濾收集黃色沉淀物，用水(10mL)洗滌并干燥。LC-MS純度＞95％。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ＝8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，8.85(d，J＝2.5Hz，1H)。
6-氯-5-硝基煙酸甲酯(XXIII)將6-羥基-5-硝基-煙酸(1.1g，6.0mmol)和PCl5(3.75g，18.0mmol)的POCl3(5mL)懸浮液在100℃攪拌2h。減壓蒸發(fā)過(guò)量的磷酰氯。將殘余物溶于10mL無(wú)水醚中，冷卻到0℃，然后滴加10mL甲醇。10min后，在室溫下減壓蒸發(fā)醚。用水(40mL)稀釋剩余的甲醇溶液，過(guò)濾收集淺黃色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.03(s，3H)，8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，9.18(d，J＝2.1Hz，1H)。
6-(4-芐氧基苯基氨基)-5-硝基煙酸甲酯(XXIV)向6-氯-5-硝基-煙酸甲酯(216mg，1.0mmol)和4-芐氧基苯胺鹽酸鹽(280mg，1.2mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加iPr2NEt(0.35mL，2.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾收集從混合物中沉淀的紅色固體。MS(ES，Pos.)m/z 380[MH+]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.94(s，3H)，5.10(s，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.46(m，5H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，9.01(d，J＝2.0Hz，1H)，9.08(d，J＝2.0Hz，1H)，10.2(br s，1H)。
3-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(XXVI)在氮?dú)鈿夥罩?，向XXIV(235mg，0.62mmol)的MeOH(3mL)和乙酸乙酯(3mL)懸浮液中添加10％ Pd-C(47mg)。在室溫下將所得混合物氫化過(guò)夜。在氮?dú)庵?，過(guò)濾除去催化劑，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液，得到白色固體。MS(ES，Pos.)m/z 260[MH+]。將氫化產(chǎn)物懸浮于原甲酸三甲酯(5mL)中，添加對(duì)甲苯磺酸一水合物(12mg，0.062mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集白色固體。MS(ES，Pos.)m/z 270[MH+]。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ＝3.99(s，3H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，9.05(d，J＝1.8Hz，1H)。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)表示的化合物 其中R1為-NR3R31、-NR3C(O)R31、-NR3C(O)OR31、-NR3SO2R31、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CO2H、-CO-NR3R31、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、或-CN基；除了當(dāng)Y存在并且m＞1時(shí)，則R1為鹵素、-CN、NO2、-C0-8烷基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、-NR3R31、-NR3C(O)R31、-NR3C(O)OR31、-NR3SO2R31、-OR3、-SR3、-SO2R3、-CO2R3、-CO2H、-CO-NR3R31、環(huán)基、或雜環(huán)基；R2為H、-C0-8烷基、或-C3-10環(huán)烷基；X為環(huán)基或雜環(huán)基，其任選地被由選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代H、鹵素、NR32R33、NR32COR33、NR32CO2R33、NR32SO2R33、OR32、SR32、SO2R32、SO2NR32R33、CO2R32、CO2H、CONR32R33、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、CN、CF3、OCF3、NO2、氧基、環(huán)基或雜環(huán)基；Y不存在，或?yàn)?或 其中與X連接的點(diǎn)可以來(lái)自所示連接基的左邊或者右邊；Ra和Rb各自獨(dú)立地為-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-10環(huán)烷基、-C3-10環(huán)烯基、-C1-8烷氧基、-硫代C1-8烷基、羧基、-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、氧基、或羥基；或者與所連接的C一起形成飽和或部分不飽和的3-10元環(huán)，環(huán)結(jié)處任選地包含0-4個(gè)N、O、S、SO、或SO2；Rc和Rd各自獨(dú)立地為-C0-8烷基、-C2-8烯基、芐基、或?；?；或者結(jié)合起來(lái)、或者與Ra或Rb結(jié)合，形成飽和或部分不飽和的3-7元環(huán)；m為0、1、2、3、4、或5；Z為環(huán)基或雜環(huán)基，其任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、NR34R35、NR34COR35、NR34CO2R35、NR34SO2R35、OR34、SR34、SO2R34、SO2NR34R35、CO2R34、CO2H、CONR34R35、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、CN、CF3、NO2、氧基、環(huán)基或雜環(huán)基；或者當(dāng)X和Y存在時(shí)，Z可以是-C1-8烷基或-C1-8烷基-O-C1-8烷基；并且R3、R31、R32、R33、R34和R35獨(dú)立地為任選地被雜環(huán)基或OH取代基取代的C0-8烷基；-C0-8烷基-C3-8環(huán)烷基、CF3、C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基；或任選地被-C0-8烷基、環(huán)基或取代的環(huán)基取代基取代的雜環(huán)基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中R1為-CONR3R31。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中X為環(huán)基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中Y不存在。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中Y為
6.如權(quán)利要求3所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中Y為
7.如權(quán)利要求3所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中Y為
8.如權(quán)利要求3所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，其中Y為
9.一種組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，和可藥用的載體。
10.一種組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，和抗腫瘤藥、抗癌藥、抗血管生成藥、或化療藥物。
11.一種組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，和細(xì)胞毒素癌癥治療藥。
12.一種組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物，和抑制血管生成的癌癥治療藥。
13.一種由下列物質(zhì)組成的化合物、或其可藥用的鹽或其N-氧化物3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{4-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-{3-[(4-(三氟甲氧基)芐基)氧]苯基}-N-(2-二甲氨基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酰胺。
14.一種治療過(guò)度增殖性疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括施用抗腫瘤藥、抗癌藥、抗血管生成藥、或化學(xué)治療藥的步驟。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中過(guò)度增殖性疾病為乳腺癌、頭癌、或頸癌。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中過(guò)度增殖性疾病為胃腸癌。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中過(guò)度增殖性疾病為白血病。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中過(guò)度增殖性疾病為卵巢癌、支氣管癌、肺癌、或胰腺癌。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其中過(guò)度增殖性疾病為小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸癌。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其中過(guò)度增殖性疾病為鼻及鼻竇自然殺傷細(xì)胞/T-細(xì)胞淋巴瘤、睪丸癌(精原細(xì)胞瘤)、甲狀腺癌、惡性黑素瘤、卵巢癌、腺樣囊性癌、血管肉瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、或前列腺癌。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了由式I表示的化合物或其可藥用的鹽或其N－氧化物，它們可用于治療癌癥。
文檔編號(hào)C07D233/00GK1839132SQ200480024041
公開(kāi)日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2004年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月21日
發(fā)明者阿林多·L·卡斯特利亞諾, 安德魯·菲利普·克魯, 董漢清, 拉多斯勞·洛費(fèi)爾, 李安虎, 裘力, 科林·皮特·桑布魯克史密斯, 張濤 申請(qǐng)人:Osi制藥公司