專利名稱：芳氧基和芳基亞烷氧基取代的咪唑并喹啉的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本發(fā)明要求在2003年8月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/498270和2004年6月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/581254的優(yōu)先權(quán)，在此引入這兩個(gè)專利作為參考。
背景近年來(lái)，做出了很多努力來(lái)尋找能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的化合物。這種化合物的例子包括某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，四氫喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氫萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和噁唑并化合物，它們被證實(shí)具有細(xì)胞因子誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)活性，從而使它們可用于治療各種疾病。
盡管做出了各種努力來(lái)尋找免疫調(diào)節(jié)化合物，但在重要科學(xué)和醫(yī)學(xué)方面仍需要其他化合物，它們能夠通過(guò)誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞因子生物合成或其他機(jī)理來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的各方面。
概述現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一類用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成的新化合物。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供下式(I)的化合物和其藥物可接受的鹽 其中R，n，R′，R″和R3按如下所定義的。
由于式I的化合物和/或鹽具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物合成的能力(例如，誘導(dǎo)或抑制一種或多種細(xì)胞因子的生物合成或制備)，并且當(dāng)給藥至動(dòng)物時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力，因此被用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(IRM)。這使得這些化合物或鹽可用于治療各種病癥，如病毒性疾病和腫瘤性疾病，這些病癥都響應(yīng)于免疫反應(yīng)中的變化。
在另一方面，本發(fā)明提供含有有效量的本發(fā)明化合物或鹽的藥物組合物，及通過(guò)將有效量的一種或多種式I化合物和/或其藥物可接受的鹽給服至動(dòng)物，來(lái)調(diào)節(jié)(例如，誘導(dǎo)或抑制)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成，治療動(dòng)物病毒性疾病和治療動(dòng)物腫瘤性疾病的方法。
在另一方面，本發(fā)明提供合成式I化合物及用于合成這些化合物的中間體化合物的方法。這些中間體化合物中的一些，例如下面所述的式VII的化合物，已被發(fā)現(xiàn)可用作上述免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明提供含有有效量的一種或多種化合物和/或其鹽的藥物組合物，及通過(guò)將有效量的一種或多種化合物和/或其藥物可接受的鹽給服至動(dòng)物，來(lái)調(diào)誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成，治療動(dòng)物中病毒性感染和/或治療動(dòng)物中腫瘤性疾病的方法。
本文中，″一種(a)″、″一種(an)″、″這種(the)″、″至少一種″及″一種或多種″可互換使用。
說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的術(shù)語(yǔ)″包括″及其變體不是限制意義。
本發(fā)明的上面概述不意圖說(shuō)明本發(fā)明每個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方案或每個(gè)實(shí)施方式。下面的說(shuō)明書(shū)更特別地闡明了這些示例性實(shí)施方案。實(shí)施例也提供了指導(dǎo)作用，可以按各種組合方式使用。在每個(gè)例子中，列出的內(nèi)容僅是代表性的，不應(yīng)該解釋為限制內(nèi)容。
發(fā)明示例性實(shí)施方案詳細(xì)說(shuō)明在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽
其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，和-Z-Ar′-X-R5；Z選自鍵，亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲?；?，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；X選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；R9選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；R′和R″獨(dú)立地選自氫和非干擾取代基；及n是0或1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽
其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，和-Z-Ar′-X-R5；Z選自鍵，亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲?；蓟?，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；n是0或1；R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2選自
-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵，-C(O)-，和S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R3-1是-Z-Ar；Z選自鍵，亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；n是0或1；R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；
X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Y′選自-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，
-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自
和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供式VII，IX，和XI的中間體化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式(VII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；n是0或1；R1-1選自-R4-1，-X′-R4-1，-X-Y′-R4，
-X′-Y′-X-Y-R4，和-X′-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 Y′選自-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R4-1選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；
每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-；-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；條件是當(dāng)R1-1是氫或2-甲基丙基時(shí)，R2不是氫，且進(jìn)一步條件是當(dāng)R1-1是2-甲基丙烯基或2-羥基-2-甲基丙基時(shí)，R2不是甲基，乙氧基甲基，和羥甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式(IX)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；n是0或1；R1-1選自-R4-1，-X′-R4-1，-X′-Y′-R4，-X′-Y′-X-Y-R4，和-X′-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Y′選自-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，
-C(R6)-O-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R4-1選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵，-C(R6)-，-(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式(XI)的化合物或其藥物可接受的鹽
其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，和-Z-Ar′-X-R5；Z選自鍵，亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲?；?，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基；R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；n是0或1；R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2選自
-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和
每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫，烷基烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵，-C(R6)-，-(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵，-C(O)-，和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
本文中，術(shù)語(yǔ)″烷基″、″鏈烯基″、″炔基″及前綴″烷-″包括直鏈和支鏈基團(tuán)及環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基。除非另有所指，這些基團(tuán)含有1～20個(gè)碳原子，其中鏈烯基含有2～20個(gè)碳原子，炔基含有2～20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)總共有10個(gè)碳原子，8個(gè)碳原子，6個(gè)碳原子，或4個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選具有3-10個(gè)環(huán)碳原子。示例性的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亞烷基(alkylene)″、″亞鏈烯基(alkenylene)″、″-亞鏈烯基-(-alkenylene-)″和″亞炔基(alkynylene)″是上述定義的″烷基″、″鏈烯基″和″炔基″的二價(jià)形式。當(dāng)″亞烷基″，″亞鏈烯基″，和″亞炔基″分別被取代時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)″亞烷基″，″亞鏈烯基″，″亞炔基″。例如，芳基亞烷基包括與芳基相連的亞烷基部分。
術(shù)語(yǔ)″鹵代烷基″包括于烷基，該烷基被一種或多種鹵素原子所取代，包括全氟化基團(tuán)。對(duì)于包括前綴″鹵代-″的其他基團(tuán)也是如此。適合鹵代烷基的實(shí)例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中術(shù)語(yǔ)″芳基″包括碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。芳基實(shí)例包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，芴基和茚基。
術(shù)語(yǔ)″雜原子″指原子O，S，或N。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如，O，S，N)的芳香環(huán)或環(huán)系。適合雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，萘啶基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，噠嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如，O，S，N)非芳香環(huán)或環(huán)系，包括上述雜芳基的所有完全飽和及部分不飽和的衍生物。示例性的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，異噻唑啉基，四氫吡喃基，奎寧環(huán)基，高哌啶基(homopiperidinyl)，高哌嗪基(homopiperazinyl)等。
術(shù)語(yǔ)″亞芳基(arylene)″、″亞雜芳基(heteroarylene)″和″亞雜環(huán)基(heterocyclylene)″是上述定義的″芳基″、″雜芳基″和″雜環(huán)基″的二價(jià)形式。當(dāng)″亞芳基″，″亞雜芳基″，和″亞雜環(huán)基″分別被取代時(shí)使用術(shù)語(yǔ)″亞芳基″，″亞雜芳基″和″亞雜環(huán)基″。例如，烷基亞芳基包括與烷基相連的亞芳基部分。
當(dāng)在任何式中，基團(tuán)(或取代基或變體)出現(xiàn)多于一次時(shí)，不論是否被具體說(shuō)明，每個(gè)基團(tuán)(或取代基或變體)獨(dú)立地被選擇。例如，對(duì)于式-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，每個(gè)R8獨(dú)立地被選擇。在另一例子中，當(dāng)R2和R3都含有R4時(shí)，每個(gè)R4獨(dú)立地被選擇。在另一個(gè)例子中，當(dāng)存在多于一個(gè)Y基團(tuán)時(shí)(即R2和R3都含有Y)，且每個(gè)Y都含有一個(gè)或多個(gè)R8，那么每個(gè)Y基團(tuán)獨(dú)立地被選擇，每個(gè)R8也獨(dú)立地被選擇。
本發(fā)明包括任何藥物可接受形式的化合物及其鹽，包括異構(gòu)體(例如，非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)，溶劑化物，多晶型等。特別地，如果化合物是光學(xué)活性的，那么本發(fā)明具體包括每個(gè)化合物的對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。
本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以理解，對(duì)于所述的任何化合物而言，在任何實(shí)施方案中的下面變體(例如，R，R′，R″，R1，R2，R3，n，A，X，Z等)中的每一個(gè)都可以與任何實(shí)施方案中的任何一個(gè)或多個(gè)其他變體組合。變體的每種組合也是本發(fā)明的實(shí)施方案。
在一些實(shí)施方案中，R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，及-Z-Ar′-X-R5。在一些實(shí)施方案中，R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-X-Y-R4，及-Z-Ar′-Y-R4。在一些實(shí)施方案中，R3或R3-1是-Z-Ar。在一些實(shí)施方案中，Ar是苯基或雜芳基，其可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，鹵素，羥烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，和噻吩基。在這些實(shí)施方案的一些中，雜芳基選自苯并噻唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異噁唑基，噁二唑基，吡嗪基，吡啶基，吡咯基，噻唑基，和噻吩基。在這些實(shí)施方案的一些中，Z是鍵，亞烷基，或插入有-O-的亞烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，Z是C1-3亞烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，Z是鍵。
在一些實(shí)施方案中，R3或R3-1是芐基，吡啶-3-基甲基，4-氯芐基，4-氟芐基，或3-吡啶-3-基丙基。
在一些實(shí)施方案中，R3是-Z-Ar′-Y-R4，或-Z-Ar′-X-Y-R4。在這些實(shí)施方案的一些中，X是C1-2亞烷基；Y是-N(R8)-S(O)2-，-S(O)2-，-C(R6)-，或-C(R6)-O-；及R4是烷基或苯基。在這些實(shí)施方案的一些中，X是C1-2亞烷基；Y是-NH-S(O)2-，-S(O)2-，-C(O)-，或-C(O)-O-；及R4是C1-4烷基或苯基。在這些實(shí)施方案的一些中，Z是鍵，亞烷基，或插入有-O-的亞烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，Z是C1-3亞烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，Z是鍵。
在一些實(shí)施方案中，R3是-Z-Ar′-Y-R4。在這些實(shí)施方案的一些中，Y選自-S(O)2-和-C(O)O-，和R4是C1-4烷基，例如，甲基。在這些實(shí)施方案的一些中，Ar′是亞苯基，其可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，硝基，氰基，鹵素，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，和三氟甲氧基。
在一些實(shí)施方案中，R，R′，和R″中的每一個(gè)獨(dú)立地是非干擾取代基。對(duì)于某些實(shí)施方案而言，每個(gè)R′和R″獨(dú)立地選自氫和非干擾取代基。本文中，″非干擾″指化合物的免疫調(diào)節(jié)活性(例如，誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞因子生物合成的能力，或抑制一種或多種細(xì)胞因子生物合成的能力)不會(huì)被破壞。
在一些實(shí)施方案中，R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基。
在一些實(shí)施方案中，n是0。
在一些實(shí)施方案中，n是0或1。
在一些實(shí)施方案中，R′選自氫和非干擾取代基。
在一些實(shí)施方案中，R′選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，及-X-R5。
在一些實(shí)施方案中，R′選自烷基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，羥烷基，二羥烷基，烷基磺?；鶃喭榛?，其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基，-X-Y-R4，及-X-R5；其中X是亞烷基，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基，芳基亞烷基，或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基，烷氧基，鹵素，或二烷氨基；及R5是 或
在一些實(shí)施方案中，R′選自2-羥基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，2，3-二羥基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基，2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基，四氫-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
在一些實(shí)施方案中，R′選自丙基，2，3-二羥基丙基，4-[(甲基磺?；?氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基，四氫-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
在一些實(shí)施方案中，R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，及-X-R5。
在一些實(shí)施方案中，R1選自烷基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，羥烷基，二羥烷基，烷基磺?；鶃喭榛渲须s環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基，-X-Y-R4，及-X-R5；其中X是亞烷基，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基，芳基亞烷基，或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基，烷氧基，鹵素，或二烷氨基；及R5是 或 在一些實(shí)施方案中，R1選自2-羥基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，2，3-二羥基丙基，4-[(甲基磺?；?氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基，2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基，四氫-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
在一些實(shí)施方案中，R1選自丙基，2，3-二羥基丙基，4-[(甲基磺?；?氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基，2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基，四氫-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
在一些實(shí)施方案中，R1-1選自-R4-1，-X′-R4-1，-X′-Y′-R4，-X′-Y′-X-Y-R4，及-X′-R5。
在一些實(shí)施方案中，R1-1選自烷基，芳基亞烷基，羥烷基，二羥烷基，其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基，-X′-Y′-R4，及-X′-R5。在這些實(shí)施方案的一些中，X′是亞烷基；Y′是-N(R8)-Q-；Q是-C(R6)-，-S(O)2-，或-C(R6)-N(R8)-W-；R4是烷基，芳基，芳基亞烷基，或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基，烷氧基，鹵素，或二烷氨基；及R5是 或 在一些實(shí)施方案中，R1-1選自2-羥基-2-甲基丙基，2-甲基丙基，丙基，2，3-二羥基丙基，4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基，2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基，四氫-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
在一些實(shí)施方案中，R1-1選自丙基，2，3-二羥基丙基，4-[(甲基磺?；?氨基]丁基，2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基，2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基，四氫-2H-吡喃-4-基甲基，和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
在一些實(shí)施方案中，R″是氫或非干擾取代基。
在一些實(shí)施方案中，R″選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，及-X-R5。
在一些實(shí)施方案中，R″選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，及-X-N(R8)-C(R6)-N(R8)-R4。在這些實(shí)施方案的一些中，X是C1-4亞烷基，和R4是C1-4烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，X是C1-2亞烷基。
在一些實(shí)施方案中，R″選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲基氨基羰基氨基甲基。在這些實(shí)施方案的一些中，R″選自乙基，丙基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。在這些實(shí)施方案的一些中，R″選自乙基，丙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
在一些實(shí)施方案中，R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，及-X-R5。
在一些實(shí)施方案中，R2選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，及-X-N(R8)-C(R6)-N(R8)-R4。在這些實(shí)施方案的一些中，X是C1-4亞烷基，和R4是C1-4烷基。在這些實(shí)施方案的一些中，X是C1-2亞烷基。
在一些實(shí)施方案中，R2選自氫，甲基，乙基，丙基，丁基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲基氨基羰基氨基甲基。在這些實(shí)施方案的一些中，R2選自乙基，丙基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。在這些實(shí)施方案的一些中，R2選自乙基，丙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。
在一些實(shí)施方案中，R4選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，芳氧基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，雜芳氧基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的。在一些實(shí)施方案中，R4是烷基，芳基，芳基亞烷基，或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基，烷氧基，鹵素，或二烷氨基。在一些實(shí)施方案中，R4是烷基或苯基。在一些實(shí)施方案中，R4是C1-4烷基或苯基。在一些實(shí)施方案中，R4是C1-4烷基。
在一些實(shí)施方案中，R4-1選自氫，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基亞烷基，烷基亞芳基，雜芳基，雜芳基亞烷基，烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，羥烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的。在一些實(shí)施方案中，R4-1是烷基，芳基，芳基亞烷基，或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基，烷氧基，鹵素，或二烷氨基。在一些實(shí)施方案中，R4-1是烷基或苯基。在一些實(shí)施方案中，R4-1是C1-4烷基或苯基。在一些實(shí)施方案中，R4-1是C1-4烷基。
在一些實(shí)施方案中，R5選自 和
在一些實(shí)施方案中，R5是 或 在一些實(shí)施方案中，R5是 或 在一些實(shí)施方案中，R5是 在一些實(shí)施方案中，R6選自＝O和＝S。在一些實(shí)施方案中，R6是＝O。在一些實(shí)施方案中，R6是＝S。
在一些實(shí)施方案中，R7是C2-7亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R7是C3-4亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R7是亞丙基。
在一些實(shí)施方案中，R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基。在一些實(shí)施方案中，R8是氫或烷基。在一些實(shí)施方案中，R8是氫。
在一些實(shí)施方案中，R9選自氫和烷基。
在一些實(shí)施方案中，R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基。
在一些實(shí)施方案中，Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，亞甲二氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基。在一些實(shí)施方案中，Ar是苯基或雜芳基，其可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，硝基，氰基，羧基，鹵素，羥烷基，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，和噻吩基。在這些實(shí)施方案的一些中，雜芳基選自苯并噻唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，異噁唑基，噁二唑基，吡嗪基，吡啶基，吡咯基，噻唑基，和噻吩基。在一些實(shí)施方案中，Ar是苯基。
在一些實(shí)施方案中，Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，硝基，羥基，羥烷基，巰基，氰基，羧基，甲?；蓟?，芳氧基，芳基亞烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基亞烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基亞烷基，氨基，烷氨基，和二烷氨基。在一些實(shí)施方案中，Ar′是亞苯基，其可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，硝基，氰基，鹵素，氨基，烷氨基，二烷氨基，三氟甲基，和三氟甲氧基。
在一些實(shí)施方案中，A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，及-N(R4)-。在一些實(shí)施方案中，A是-O-。
在一些實(shí)施方案中，Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，及-C(R6)-N(OR9)-。在一些實(shí)施方案中，Q是-C(R6)-，-S(O)2-，或-C(R6)-N(R8)-W-。在一些實(shí)施方案中，Q是-S(O)2-。在一些實(shí)施方案中，Q是-C(R6)-N(R8)-W-。
在一些實(shí)施方案中，V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-。
在一些實(shí)施方案中，W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-。在一些實(shí)施方案中，W是鍵。
在一些實(shí)施方案中，X選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，X是亞烷基。在一些實(shí)施方案中，X是C1-4亞烷基。在一些實(shí)施方案中，X是C1-2亞烷基。
在一些實(shí)施方案中，X′選自亞烷基，亞鏈烯基，亞炔基，亞芳基，亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基。在一些實(shí)施方案中，X′是亞烷基。在一些實(shí)施方案中，X′是C1-4亞烷基。在一些實(shí)施方案中，X′是C1-2亞烷基。
在一些實(shí)施方案中，Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 在一些實(shí)施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，或 在一些實(shí)施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，或-N(R8)-C(R6)-N(R8)-。在一些實(shí)施方案中，Y是-N(R8)-S(O)2-，-S(O)2-，-C(R6)-，或-C(R6)-O-。在一些實(shí)施方案中，Y是-NH-S(O)2-，-S(O)2-，-C(O)-，或-C(O)-O-。在一些實(shí)施方案中，Y是-S(O)2-或-C(O)O-。
在一些實(shí)施方案中，Y′選自-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
和 在一些實(shí)施方案中，Y′是-N(R8)-C(R6)-，-N(R8)-S(O)2-，或-N(R8)-C(R6)-N(R8)-W-。在一些實(shí)施方案中，Y′是-N(R8)-C(O)-。在一些實(shí)施方案中，Y′是-N(R8)-S(O)2-。在一些實(shí)施方案中，Y′是-N(R8)-C(R6)-N(R8)-。
在一些實(shí)施方案中，Z選自鍵，亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-。在一些實(shí)施方案中，Z是鍵，亞烷基，或插入有-O-的亞烷基。在某些實(shí)施方案中，Z是C1-3亞烷基。在某些實(shí)施方案中，Z是鍵。
在一些實(shí)施方案中，a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。在一些實(shí)施方案中，a和b每一個(gè)是整數(shù)2。
在式I-III和XI的一些實(shí)施方案中，R3-O-或R3-1-O-在7-或8位。在一些實(shí)施方案中，R3-O-或R3-1-O-在7位。在一些實(shí)施方案中，R3-O-或R3-1-O-在8位。
在式VII和IX的一些實(shí)施方案中，HO-在7-或8位。在一些實(shí)施方案中，HO-在7位。在一些實(shí)施方案中，HO-在8位。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)一種或多種細(xì)胞因子(例如IFN-α和/或TNF-α)的生物合成。本發(fā)明的化合物包括例如式I，II，III，和VII的化合物，及實(shí)施方案中所述的任何化合物。
在一些實(shí)施方案，式I，II，III或?qū)嵤┓桨钢兴龅幕衔镆种埔环N或多種細(xì)胞因子(例如TNF-α)的生物合成。
制備化合物本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案I來(lái)制備，其中R，R1，R2，和n按如上所定義的。在反應(yīng)方案I的步驟(1)中，用從2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯產(chǎn)生的縮合產(chǎn)物處理式XV的芐氧基苯胺以提供式XVI的亞胺。通過(guò)將式XV的芐氧基苯胺的溶液加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的加熱混合物中，并在高溫下如45℃加熱反應(yīng)，可以容易地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(2)中，式XVI的亞胺發(fā)生熱解和環(huán)化以提供式XVII的芐氧基喹啉-4-醇。反應(yīng)可以在200～250℃下在介質(zhì)如DOWTHERM A傳熱流體中方便地進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(3)中，在常規(guī)硝化條件下硝化式XVII的芐氧基喹啉-4-醇，以提供式XVIII的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇。通過(guò)將硝酸加到，在適合溶劑如丙酸中的式XVII的芐氧基喹啉-4-醇中，并在高溫下如125℃加熱混合物可方便地進(jìn)行反應(yīng)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(4)中，常規(guī)氯化方法氯化式XVIII的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，以提供式XIX的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉。通過(guò)在適合溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中用三氯氧磷處理式XVIII的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在高溫如100℃下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(5)中，用式R1-NH2的胺處理式XIX的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，以提供式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺。幾種式R1-NH2的胺是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。在叔胺如三乙胺存在下，通過(guò)將式R1-NH2的胺加到式XIX的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉在適合溶劑如二氯甲烷或甲醇的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫如溶劑的回流溫度下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離反應(yīng)產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(6)中，還原式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺，以提供式XXI的芐氧基喹啉-3，4-二胺。使用多相氫化催化劑如鉑炭通過(guò)氫化進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)在適合溶劑如甲苯，甲醇或乙腈中在Parr裝置中方便地進(jìn)行氫化。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在高溫下如55℃進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
可選擇地，步驟(6)的還原可以使用從硼氫化鈉和氯化鎳(II)原位制備的硼化鎳來(lái)進(jìn)行。通過(guò)將在適合溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷/甲醇中的式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺加到甲醇中的過(guò)量硼氫化鈉和催化性氯化鎳(II)的混合物中，可方便地進(jìn)行還原。反應(yīng)可在環(huán)境溫度下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(7)中，用羧酸等效物處理式XXI的芐氧基喹啉-3，4-二胺，以提供式XXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。適合的羧酸等效物包括式R2C(O-烷基)3的原酸酯，式R2C(O-烷基)2(O-C(O)-烷基)的1，1-二烷氧基烷基鏈烷酸酯，和式R2C(O)Cl的酰氯。根據(jù)R2位的所需取代基決定羧酸等效物。例如，原甲酸三乙酯可以提供R2是氫的化合物，和原戊酸三甲酯可以提供R2是丁基的化合物。通過(guò)將羧酸等效物加到在適合溶劑如甲苯或二甲苯中的式XXI的芐氧基喹啉-3，4-二胺中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，可以加入催化吡啶鹽酸鹽。反應(yīng)需要在足夠高的溫度下進(jìn)行，以在反應(yīng)中除去醇或水。方便地，可以使用Dean-Stark阱收集揮發(fā)物。
可選擇地，當(dāng)式R2C(O)Cl的酰氯用作羧酸等效物時(shí)，反應(yīng)方案I的步驟(7)分兩步進(jìn)行。通過(guò)將酰氯加到式XXI的芐氧基喹啉-3，4-二胺在適合溶劑如二氯甲烷或乙腈的溶液中，方便地進(jìn)行步驟(7)的部分(i)，得到酰胺?？蛇x擇地，可以加入叔胺如三乙胺，吡啶，或4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在高溫下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)技術(shù)分離酰胺產(chǎn)物，并可選擇地純化。步驟(7)的部分(ii)包括加熱部分(i)中制備的酰胺，以提供式XXII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在適合溶劑如甲苯中，在足以除去反應(yīng)中形成的水的溫度下，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。在步驟(7)的部分(ii)中，在溶劑如乙醇或甲醇中，在堿如三乙胺或氫氧化鈉水溶液存在下，也可以進(jìn)行咪唑環(huán)形成反應(yīng)。可以使用常規(guī)方法分離式XXII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種方法，其包括步驟(1)提供用一個(gè)芐氧基和可選擇地用一個(gè)R基團(tuán)在5-，6-，7-，或8位取代的3-酰胺基-4-氨基喹啉，其中酰胺基是-NH-C(O)-R2，氨基是-NH-R1，R，R1，和R2按如上所定義的；(2)制備包括醇和步驟(1)中得到的化合物的混合物；及(3)使步驟(2)的混合物與堿接觸，得到在1位用R1，在2位用R2；及在5-，6-，7-，或8位用一個(gè)芐氧基和可選擇地用一個(gè)R基團(tuán)所取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；其中堿是氫氧化鈉水溶液或三乙胺。在某些實(shí)施方案中，醇是甲醇，乙醇，或其混合物。在某些實(shí)施方案中，堿是氫氧化鈉水溶液。
在反應(yīng)方案I的步驟(8)中，使用能夠形成N-氧化物的常規(guī)氧化劑氧化式XXII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式XXIII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通過(guò)將3-氯過(guò)氧化苯甲酸加到式XXII的化合物在溶劑如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行，使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案I的步驟(9)中，氨化式XXIII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，以提供式芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，和III的亞類。步驟(9)通過(guò)如下步驟進(jìn)行通過(guò)轉(zhuǎn)化成酯，然后使酯與氨化劑反應(yīng)來(lái)活化式XXIII的N-氧化物。適合的活化劑包括烷基-或芳基磺酰氯如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或?qū)妆交酋Ｂ?。適合的氨化劑包括氨水(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如，碳酸銨，碳酸氫銨，磷酸銨)?？梢酝ㄟ^(guò)將氫氧化銨加到式XXIII的N-氧化物在適合溶劑如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)將氫氧化銨和對(duì)甲苯磺酰氯加到步驟(8)的反應(yīng)混合物中來(lái)進(jìn)行反應(yīng)，而不用分離出式XXIII的N-氧化物。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，可通過(guò)使式XXIII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物與三氯乙酰基異氰酸酯反應(yīng)，然后水解得到的中間體，得到式XXIV的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，從而進(jìn)行步驟(9)?？稍趦蓚€(gè)步驟中方便地進(jìn)行反應(yīng)(i)將三氯乙酰基異氰酸酯加入到式XXIII的N-氧化物在溶劑如二氯甲烷中的溶液中，并在環(huán)境溫度下攪拌，得到可分離的酰胺中間體。在步驟(ii)中，在環(huán)境溫度下，用堿如甲醇鈉或氫氧化銨處理中間體在甲醇中的溶液。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案I 對(duì)于某些實(shí)施方案，可以使用常規(guī)合成方法進(jìn)一步修飾反應(yīng)方案I中的化合物。例如，式R1-NH2的胺可以被羥基或仲氨基取代，并可在反應(yīng)方案I的步驟(6)之前進(jìn)一步功能化，其中R1是R4。例如，其中R1是具有羥基取代基的R4的式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺，可以使用常規(guī)氯化劑氯化，隨后與硫代烷醇鹽反應(yīng)，以提供式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R1是-X-Y-R4，其中X和R4按如上所定義的，Y是-S-。通過(guò)將亞硫酰氯加到式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺在溶劑如二氯甲烷中的溶液中，并在高溫下加熱反應(yīng)，可方便地進(jìn)行氯化反應(yīng)，其中R1是具有羥基取代基的R4。通過(guò)將硫代烷醇鹽如硫代甲醇鈉加到式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺在溶劑如DMF中的溶液中，可方便地引入硫醚基團(tuán)，其中R1是具有氯取代基的R4。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在高溫下進(jìn)行。由此引入的硫醚基團(tuán)可以在反應(yīng)方案I的步驟(8)中用過(guò)量氧化劑氧化成砜基團(tuán)，得到式XXIII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其中R1是-X-Y-R4，其中Y是-S(O)2-。
式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R1是具有氨基取代基的R4，也可使用常規(guī)方法在反應(yīng)方案I的步驟(6)之前進(jìn)一步功能化。例如，式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺，其中R1是具有氨基取代基的R4，可以與式R4-S(O)2Cl的磺酰氯或式(R4-S(O)2)2O的磺酸酐反應(yīng)，得到式XX的化合物，其中R1是-X-Y-R4，其中Y是-N(R8)-S(O)2-，其中R8按如上所定義的。許多磺酰氯和磺酸酐是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制備。可以通過(guò)將磺酸酐加到式XX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺和堿如三乙胺在適合溶劑如二氯甲烷中的溶液中，方便地進(jìn)行反應(yīng)，其中R1是具有氨基取代基的R4。反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行。然后根據(jù)反應(yīng)方案I的步驟(6)-(9)處理產(chǎn)物。
在一些實(shí)施方案中，根據(jù)反應(yīng)方案II進(jìn)一步修飾R1，其中R，R2，R4，R5，X，Q，和n按如上所定義的。反應(yīng)方案II的步驟(1)中，用Boc-保護(hù)的式(CH3)3CO-C(O)-NH-X-NH2的二胺處理式XIX的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到式XXV的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺。幾種Boc-保護(hù)的式(CH3)3CO-C(O)-NH-X-NH2的二胺是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法制備。在叔胺如三乙胺存在下，通過(guò)將Boc-保護(hù)的式(CH3)3CO-C(O)-NH-X-NH2的二胺加到式XIX的芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉在適合溶劑如二氯甲烷或水中的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在高溫例如溶劑的回流溫度下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案II的步驟(2)-(5)中，首先還原式XXV的芐氧基-3-硝基喹啉-4-胺，得到式XXVI的芐氧基喹啉-3，4-二胺，再通過(guò)與羧酸等效物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式XXVII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。然后氧化式XXVII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式XXVIII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，氨化，得到式XXIX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，和III的亞類。反應(yīng)方案II的步驟(2)，(3)，(4)，和(5)可分別使用反應(yīng)方案I的步驟(6)，(7)，(8)，和(9)進(jìn)行，得到式XXIX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是步驟(5)形成的產(chǎn)物。在步驟(5)中，優(yōu)選的氨化條件是通過(guò)轉(zhuǎn)化成酯，然后使酯與氨化劑反應(yīng)來(lái)活化式XXVIII的N-氧化物?？梢酝ㄟ^(guò)將氫氧化銨加到式XXVIII的N-氧化物在適合溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中的溶液中，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯，并在環(huán)境溫度下攪拌，可方便地進(jìn)行步驟(5)。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
在反應(yīng)方案II的步驟(6)中，除去式XXIX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的Boc-保護(hù)基團(tuán)，得到式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，和III的亞類。通過(guò)將鹽酸在乙醇中的溶液加到式XXIX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在高溫例如溶劑的回流溫度下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案II的步驟(7)中，使用常規(guī)方法將式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺轉(zhuǎn)化成式XXXI的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基化合物。例如，式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以與式R4C(O)Cl的酰氯反應(yīng)，以提供式XXXI的化合物，其中Q是-C(O)-。此外，式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以與式R4S(O)2Cl的磺酰氯或式(R4S(O)2)2O的磺酸酐反應(yīng)，以提供式XXXI的化合物，其中Q是-S(O)2-。許多式R4C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl的磺酰氯，和式(R4S(O)2)2O的磺酸酐是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制備。通過(guò)將式R1C(O)Cl的酰氯，式R1S(O)2Cl的磺酰氯，或式(R4S(O)2)2O的磺酸酐加到式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和堿如三乙胺在適合溶劑如氯仿，二氯甲烷，或乙腈中的冷溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
式XXXI的脲，其中Q是-C(R6)-N(R8)-W-，其中R6是＝O，R8按如上所定義的，W是鍵，可以通過(guò)使式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與式R4N＝C＝O的異氰酸酯或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯反應(yīng)來(lái)制備。許多式R4N＝C＝O的異氰酸酯或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯是商業(yè)上可得到的；其他的可以使用公知的合成方法容易地制備。通過(guò)將異氰酸酯或氨基甲酰氯加到式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和堿如三乙胺在適合溶劑如二氯甲烷或氯仿中的冷溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行。可選擇地，用式R4(CO)N＝C＝O的異氰酸酯，式R4N＝C＝S的硫代異氰酸酯，式R4S(O)2N＝C＝O的磺?；惽杷狨ィ幚硎絏XX的化合物，得到式XXXI的化合物，其中Q是-C(R6)-N(R8)-W-，其中R6，R8，和W按如上所定義的。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
按反應(yīng)方案II的步驟(7a)所示的，將式XXX的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺也可轉(zhuǎn)化成式XXXIa的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基化合物，其中R5是 或 其中V是-N(R8)-C(R6)-，和a，b，R6，R7，R8，和A按如上所定義的。
在步驟(7)所述的條件下用下式 的氨基甲酰氯處理式XXX的化合物，得到式XXXIa的化合物，其中R5是 其中V是-NH-C(O)-，A按如上所定義的。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在步驟(7a)中，式XXX的化合物與式Cl-R7S(O)2Cl的氯烷烴磺酰氯或式Cl-R7C(O)Cl的氯烷酰氯反應(yīng)，其中R7按如上所定義的。在環(huán)境溫度下，在堿如三乙胺存在下，通過(guò)將氯烷烴磺酰氯或氯烷酰氯加到胺在適合溶劑如氯仿或二氯甲烷的溶液中，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。然后，在環(huán)境溫度下，在適合溶劑如DMF中，用堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯處理可分離的中間體氯烷烴磺酰胺或氯烷酰胺，進(jìn)行環(huán)化，得到式XXXIa的化合物，其中R5是 或
使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在有些情況下，需要以不同順序進(jìn)行反應(yīng)方案II的各步驟。例如，可根據(jù)步驟(6)使式XXVII的化合物脫保護(hù)，在步驟(4)和(5)的氧化和氨化之前，可在步驟(7)或(7a)中使得到的胺官能化。
反應(yīng)方案II 例如，在反應(yīng)方案I的步驟(7)中所用的酰氯含有保護(hù)的羥基或氨基或鹵素的情況下，與反應(yīng)方案II的步驟(7)和(7a)相似的那些合成轉(zhuǎn)化也可在式XXIV的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的R2處進(jìn)行。幾種酰氯，例如乙酰氧基乙酰氯和氯乙酰氯，可從商業(yè)上得到；可以使用公知的合成方法制備其他的，如5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰氯。然后處理按此方式引入的R2官能團(tuán)，露出氨基，其可根據(jù)反應(yīng)方案II的步驟(7)和(7a)所述的方法轉(zhuǎn)化成各種官能團(tuán)。例如，在反應(yīng)方案I的步驟(7)中，可以使用氯乙酰氯引入氯甲基-取代的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，根據(jù)反應(yīng)方案I的步驟(8)和(9)氧化和氨化。在適合溶劑如甲醇中，用氨水處理得到的氯甲基-取代的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到氨基甲基-取代的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，根據(jù)反應(yīng)方案II的步驟(7)或(7a)所述的方法處理，得到各種化合物。
本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)反應(yīng)方案III來(lái)制備，其中R，R1，R2，和n按如上所定義的，R3是-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，或-Z-Ar′-X-Y-R4，其中Z，Ar，Ar′，X，Y，和R4按如上所定義的。在反應(yīng)方案III的步驟(1)中，式XXIV的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的芐基被解離，以提供式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。使用適合的多相催化劑如鈀碳，在如乙醇的溶劑中，在氫解條件下，在Parr裝置上，這種解離可方便地進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
在反應(yīng)方案III的步驟(2)中，使用Williamson型醚合成法將式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇轉(zhuǎn)化成式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在堿存在下，通過(guò)用式鹵化物-Z-Ar，鹵化物-Z-Ar′-Y-R4，或鹵化物-Z-Ar′-X-Y-R4的芳基或烷基鹵化物處理式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。多種烷基或芳基鹵化物是商業(yè)上可得到的，包括取代的芐基溴和氯，取代或未取代的芳基亞烷基溴和氯，和取代的氟苯。使用常規(guī)合成方法可以制備這些式的其他烷基或芳基鹵化物。在適合的堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下，在溶劑如DMF中，通過(guò)混合式鹵化物-Z-Ar，鹵化物-Z-Ar′-Y-R4，或鹵化物-Z-Ar′-X-Y-R4的試劑與式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，可方便地進(jìn)行反應(yīng)?？蛇x擇地，可以加入催化性四丁基溴化銨。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在高溫下進(jìn)行，例如65℃或85℃，這取決于式鹵化物-Z-Ar，鹵化物-Z-Ar′-Y-R4，或鹵化物-Z-Ar′-X-Y-R4試劑的反應(yīng)活性。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，使用Ullmann醚合成法進(jìn)行步驟(2)，其中在銅鹽存在下，式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇的堿金屬芳基氧化物與芳基鹵化物反應(yīng)，以提供式II的化合物，其中R3是-Z-Ar或-Z-Ar′-Y-R4，和Z是鍵。
可選擇地，可通過(guò)在Mitsunobu反應(yīng)條件下，用式HO-Z-Ar的醇處理式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，進(jìn)行反應(yīng)方案III的步驟(2)。該式的一些醇，如3-吡啶基甲醇和3-呋喃甲醇，是商業(yè)上可得到的，其他的可以使用常規(guī)合成方法制備。通過(guò)將三苯基膦和式HO-Z-Ar的醇加到式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在適合溶劑如四氫呋喃中的溶液中，然后緩慢加入偶氮二羧酸二異丙基酯，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行或在低于環(huán)境溫度如0℃下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物。
反應(yīng)方案III 本發(fā)明的化合物也可以根據(jù)反應(yīng)方案IV來(lái)制備，其中R，R1，R2，和n按如上所定義的，R3是-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，或-Z-Ar′-X-Y-R4，其中Z，Ar，Ar′，X，Y，和R4按如上所定義的。在反應(yīng)方案IV的步驟(1)中，式XXII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉中的芐基被解離，得到式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。反應(yīng)可按反應(yīng)方案III步驟(1)所述的進(jìn)行，或通過(guò)在適合的氫化催化劑存在下，通過(guò)轉(zhuǎn)移氫化進(jìn)行反應(yīng)。在催化劑如鈀炭存在下，通過(guò)將甲酸銨加到式XXII的芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在適合溶劑如乙醇中的溶液中，轉(zhuǎn)移氫化方便地進(jìn)行。反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，例如，在溶劑的回流溫度下。
在反應(yīng)方案IV的步驟(2)中，用式鹵化物-Z-Ar，鹵化物-Z-Ar′-Y-R4，或鹵化物-Z-Ar′-X-Y-R4的芳基或烷基鹵化物處理式XXXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，得到式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)按反應(yīng)方案III步驟(2)所述的進(jìn)行。
在反應(yīng)方案IV的步驟(3)和(4)中，氧化式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，氨化，得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步驟(3)和(4)分別按反應(yīng)方案I步驟(8)和(9)所述的進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案IV 可以進(jìn)一步修飾反應(yīng)方案III或IV中制備的式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，或反應(yīng)方案IV中的中間體式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。例如，式II化合物上的芳基或雜芳基上的硝基取代基，其中R3是-Z-Ar，可以使用常規(guī)方法還原成氨基。按反應(yīng)方案I步驟(6)所述的方法進(jìn)行還原。式II或XI化合物的芳基或雜芳基上得到的氨基取代基，可按下述方法進(jìn)一步修飾，其中R3是-Z-Ar。
式II或XI化合物上的芳基或雜芳基上的氨基取代基，其中R3是-Z-Ar，可與醛反應(yīng)，得到可使用常規(guī)方法還原的亞胺，得到式II或XI的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R3是-Z-Ar′-N(R8)-H，R8按如上所定義的。式II或XI的化合物，其中R3是-Z-Ar′-N(R8)-H，可根據(jù)反應(yīng)方案II的步驟(7)或(7a)所述的方法進(jìn)行處理，得到式II或XI的化合物，其中R3是-Z-Ar′-N(R8)-Q-R4或-Z-Ar′-R5，其中Q，R4，和R8按如上所定義的，R5是
或 其中V是-N(R8)-C(R6)-，和a，b，R6，R7，R8，和A按如上所定義的。使用反應(yīng)方案IV步驟(3)和(4)中的方法，式XI的化合物，其中R3是-Z-Ar′-N(R8)-Q-R4或-Z-Ar′-R5，可轉(zhuǎn)化成式II的化合物或其藥物可接受的鹽。
可選擇地，式II的化合物，其中R，R1，R2，和n按如上所定義的，R3是-Z-Ar或-Z-Ar′-Y-R4，其中Z是鍵，Ar，Ar′，Y，和R4按如上所定義的，可按反應(yīng)方案V和反應(yīng)方案VI來(lái)制備，其中Hal是鹵素。使用Ullmann醚合成法進(jìn)行反應(yīng)方案V和反應(yīng)方案VI的步驟(1)，其中在銅鹽存在下，式ArOH或HOAr-Y-R4的芳基醇的堿金屬芳基氧化物與式XXXIV的鹵素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或式XXXV的鹵素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉反應(yīng)。式XXXTV和XXXV的多種化合物是已知的。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利4,689,338；4,929,624；5,268,376；5,346,905；5,389,640；5,756,746；6,331,539；6,451,810；6,541,485；6,545,016；6,660,747；6,683,088；6,656,938；6,664,264；及6,664,260；歐洲專利申請(qǐng)1104764；及日本專利申請(qǐng)9-255926。其他的可使用公知合成方法制備。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利4,988,815；5,175,296；5,367,076；5,395,937；及5,741,908。幾種式ArOH或HOAr-Y-R4的芳基醇是已知的；其他的可使用公知合成方法制備。在反應(yīng)方案I中，在Ullmann條件下，使式XXXIV的鹵素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺反應(yīng)，可得到式II的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
反應(yīng)方案V
在反應(yīng)方案VI中，使式XXXV的鹵素-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉反應(yīng)，可得到式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在反應(yīng)方案VI的步驟(2)和(3)中，氧化式XI的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，氨化，得到式II的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)方案VI的步驟(2)和(3)可按反應(yīng)方案IV的步驟(3)和(4)進(jìn)行。
反應(yīng)方案VI 本發(fā)明的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案VII來(lái)制備，其中Ar，R，R1，R2，和n按如上所定義的。
在反應(yīng)方案VII的步驟(1)中，用式Br-(CH2)m-C≡CH的溴化物烷基化式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇，得到式XXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基醚。在碳酸銫存在下，將將式XXXII化合物和溴化物混合在適合溶劑如DMF中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
在反應(yīng)方案VII的步驟(2)中，使用Sonogashira反應(yīng)條件，使式XXXVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉與式鹵化物-Ar的鹵化物偶聯(lián)，得到式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其是式II的亞類。在適合溶劑如DMF中，在碘化銅(I)存在下，使式XXXVI的化合物與鹵化物，二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，和過(guò)量三乙胺混合。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下(60-80℃)進(jìn)行。
在反應(yīng)方案VII的步驟(3)中，還原式IIa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的炔鍵，得到式IIb的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其是式II的亞類。使用常規(guī)多相氫化催化劑如鈀碳進(jìn)行氫化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行還原。在適合溶劑如乙醇中，在Parr裝置中，可方便地進(jìn)行氫化。反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行。使用常規(guī)方法分離產(chǎn)物或其藥物可接受的鹽。
反應(yīng)方案VII 藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物及藥物可接受的載體。
術(shù)語(yǔ)″治療有效量″或″有效量″是指化合物的量足以誘導(dǎo)治療或預(yù)防作用，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)，細(xì)胞因子抑制，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤活性，和/或抗病毒性活性。盡管用于本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物的精確量會(huì)根據(jù)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的因素改變，如化合物的物理和化學(xué)性能，載體的性能及給藥方案，但是可以預(yù)料的是，本發(fā)明應(yīng)含有足量的活性成分，以將約100納克/千克(ng/kg)～約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選約10微克/千克(μg/kg)～約5mg/kg的化合物提供給受試者?？梢允褂酶鞣N劑量形式，如片劑、止咳糖、膠囊、腸胃外制劑、糖漿、霜?jiǎng)⒂透?、噴劑、皮貼劑、膜貼等。
在治療方案中，本發(fā)明的化合物可按單一治療藥給藥，或者本發(fā)明的化合物可以與另一種化合物或與其他活性藥一起給藥，包括額外的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，抗病毒性，抗生素，抗體，蛋白，肽，寡核苷酸等。
在根據(jù)下面測(cè)試進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出可以誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子的制備，而某些本發(fā)明的化合物可以抑制某些細(xì)胞因子的制備。這些結(jié)果表明該化合物可以用作免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，能夠以多種方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，從而使它們可用于治療各種病癥。
可以通過(guò)給服本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)其制備的細(xì)胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通過(guò)本發(fā)明的化合物誘導(dǎo)其生物合成的細(xì)胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各種其他細(xì)胞因子。在其他作用中，這些和其他的細(xì)胞因子能夠抑制病毒產(chǎn)物和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而使化合物可用于治療病毒性疾病和腫瘤性疾病。因此，本發(fā)明提供誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給服至動(dòng)物。給服化合物或組合物以誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的動(dòng)物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或腫瘤性疾病，給服所述化合物可以提供治療性治療。可選擇地，可以在動(dòng)物患有所述疾病之前，將所述化合物給服至動(dòng)物，從而給服化合物可以提供預(yù)防性治療。
本發(fā)明的化合物除了具有誘導(dǎo)細(xì)胞因子的制備的能力外，還可影響先天性免疫反應(yīng)的其他方面。例如，由于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的作用可以刺激自然殺傷細(xì)胞活性。該化合物也可以活化巨噬細(xì)胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制備額外的細(xì)胞因子。此外，該化合物可以引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞的增殖和分化。
本發(fā)明的化合物對(duì)后天的免疫反應(yīng)也有影響。例如，經(jīng)給服該化合物可間接誘導(dǎo)T輔助型1(TH1)細(xì)胞因子IFN-γ的制備，并抑制T輔助型2(TH2)細(xì)胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制備。
可以通過(guò)給服本發(fā)明的某些化合物抑制其制備的其他細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制備可預(yù)防或治療性治療動(dòng)物疾病，其中TNF被介導(dǎo)，從而使所述化合物可用于治療例如自體免疫疾病。由此，本發(fā)明提供抑制動(dòng)物中TNF-α生物合成的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給服至動(dòng)物。給服化合物或組合物以抑制TNF-α生物合成的動(dòng)物可能患有下述疾病，例如自體免疫疾病，給服所述化合物可以提供治療性治療。可選擇地，可以在動(dòng)物患有所述疾病之前，將所述化合物給服至動(dòng)物，從而給服化合物可以提供預(yù)防性治療。
不論是對(duì)于疾病的預(yù)防或治療性治療，和對(duì)于影響先天或后天免疫性而言，化合物或組合物都可以單獨(dú)給服，或與一種或多種活性成分一起給服，例如，疫苗佐劑。當(dāng)與其他成分一起給服時(shí)，化合物和其他成分或成分可以單獨(dú)給服；一起給服，但分別在例如溶液中；或一起給服，并且彼此相關(guān)，如(a)共價(jià)連接或(b)非共價(jià)連接，例如，在膠體懸浮液中。
本文中所述的IRM的條件可用于治療，包括但不限于(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒傳染所患的疾病腺病毒，皰疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或傳染性軟疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或腸道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠狀病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黃病毒(例如，C型肝炎病毒或登革熱病毒)，或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；(b)細(xì)菌性疾病，例如，因如下細(xì)菌傳染所患的疾病，例如，埃希氏菌屬(Escherichia)，腸細(xì)菌屬(Enterobacter)，]沙門氏菌屬(Salmonella)，葡萄狀球菌屬(Staphylococcus)，志賀氏菌屬(Shigella)，李斯特菌屬(Listeria)，氣桿菌屬(Aerobacter)，Helicobacter，Klebsiella，變形桿菌屬(Proteus)，假單胞菌屬(Pseudomonas)，鏈球菌屬(Streptococcus)，衣原體(Chlamydia)，支原體(Mycoplasma)，肺炎球菌屬(Pneumococcus)，Neisseria，梭菌屬(Clostridium)，桿狀菌屬(Bacillus)，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)，分支桿菌屬屬(Mycobacterium)，Campylobacter，弧菌屬(Vibrio)，沙雷氏菌屬(Serratia)，Providencia，色素細(xì)菌屬(Chromobacterium)，布魯氏菌屬(Brucella)，耶爾森氏菌屬(Yersinia)，嗜血桿菌屬(Haemophilus)，或博爾德氏桿菌(Bordetella)；(c)其他傳染性疾病，如衣原體疾病，真菌疾病(如念珠菌病，曲霉病，組織胞漿菌病，隱球菌腦膜炎)，或寄生性疾病(如瘧疾，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎，利什曼病，隱孢子蟲(chóng)病，弓形體病和錐體蟲(chóng)傳染)；(d)腫瘤性疾病，如上皮肉瘤形成，子宮頸細(xì)胞病變，光化性角化病，基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌，腎細(xì)胞白血病，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，腎細(xì)胞癌，白血病(如骨髓性白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞淋巴瘤和多毛細(xì)胞白血病和其他癌癥)；及(e)TH2-介導(dǎo)的疾病，遺傳性過(guò)敏性和自體免疫疾病，如異位性皮炎或濕疹，嗜曙紅血球增多，哮喘，敏感癥，過(guò)敏性鼻炎，全身紅斑性狼瘡，原發(fā)性血小板增生癥，多發(fā)性硬化癥，Ommen綜合癥，盤狀紅斑狼瘡，斑禿，疤痕增長(zhǎng)癥形成和其他型疤痕的抑制，增強(qiáng)傷口愈合(包括慢性創(chuàng)傷)。
本文所述的IRM也可與可引起體液和/或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的任何材料一起用作疫苗佐劑，例如，活性病毒性，細(xì)菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源于腫瘤的，原生動(dòng)物的，源于有機(jī)體的，真菌性，或細(xì)菌性免疫原，類毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白；醣蛋白；肽；細(xì)胞疫苗；DNA疫苗；重組蛋白；等；用作如下疾病的佐劑，例如，BCG，霍亂，瘟疫，傷寒癥，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小兒麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，黃熱病，破傷風(fēng)，白喉，b型流行感冒嗜血桿菌感染，肺結(jié)核，腦膜炎雙球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，細(xì)胞巨化病毒，登革熱，貓白血病，真性雞瘟，HSV-1和HSV-2，豬瘟，日本腦炎，呼吸道合胞病毒，輪狀病毒，刺瘤病毒，黃熱病和Alzheimer疾病。
IRM也特別適和于免疫功能受損的個(gè)體。例如，IRM化合物可用于治療細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性受抑制后的機(jī)會(huì)性傳染和腫瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一種或多種上述疾病或上類疾病，例如病毒性疾病，腫瘤性疾病，可通過(guò)將治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽或其組合給服至動(dòng)物來(lái)治療有需要的動(dòng)物(患有這種疾病)。也可通過(guò)將有效量的本發(fā)明化合物或其鹽或其組合給服至動(dòng)物作為疫苗佐劑來(lái)使動(dòng)物接種。
可以有效地誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的化合物量是指足以引起一種或多種細(xì)胞類型(如單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，枝狀細(xì)胞和B-細(xì)胞)產(chǎn)生一定量的一種或多種細(xì)胞因子(例如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，產(chǎn)生的細(xì)胞因子相對(duì)于背景水平升高。精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。本發(fā)明也提供治療動(dòng)物中病毒性傳染的方法和治療動(dòng)物中腫瘤性疾病的方法，包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給服至動(dòng)物。
有效地治療或抑制病毒性傳染的量是指與未受治療的對(duì)照動(dòng)物相比病毒性傳染(如病毒性損害)、病毒量、病毒制備速率和死亡率中的一種或多種降低的量。有效治療的精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。有效地治療腫瘤性疾病的化合物量是指引起腫瘤大小或腫瘤焦距大小減小的量。同樣，精確量根據(jù)本領(lǐng)域中公知的因素變化，但預(yù)期劑量約100ng/kg～約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg～約5mg/kg。
在某些實(shí)施方案中，提供一種誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括給服有效量的所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療動(dòng)物中病毒性疾病的方法，包括給服治療有效量的所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療動(dòng)物中腫瘤性疾病的方法，包括治療給服有效量的所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
實(shí)施例實(shí)施例17-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將原甲酸三乙酯(92mL，0.55mol)和2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(75.3g，0.522mol)(Meldrum酸)的混合物在55℃下加熱90分鐘，然后冷卻至45℃。于45分鐘內(nèi)將3-芐氧基苯胺(100.2g，0.5029mol)的甲醇(200mL)溶液緩慢加到反應(yīng)中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于50℃。然后反應(yīng)在45℃下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻至1℃，并過(guò)濾分離產(chǎn)物，用冷乙醇(～400mL)洗滌，直到濾液無(wú)色。分離出5-{[(3-芐氧基)苯基亞胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(170.65g)，棕褐色粉末狀固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.21(d，J＝14.2Hz，1H)，8.61(d，J＝14.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，7.12(dd，J＝8.1，1.96Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.68(s，6H)。
部分B將5-{[(3-芐氧基)苯基亞胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(170.65g，0.483mol)和DOWTHERM A傳熱流體(800mL)的混合物加熱至100℃，然后在40分鐘內(nèi)緩慢加到含有DOWTHERM A傳熱流體(1.3L，加熱210℃)的燒瓶中。在加入過(guò)程中，反應(yīng)溫度不低于207℃。加入后，反應(yīng)在210℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。形成沉淀，過(guò)濾分離，用乙醚(1.7L)和丙酮(0.5L)洗滌，在烘箱中干燥，得到76.5g 7-芐氧基喹啉-4-醇，棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，7.99(dd，J＝2.4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)。
部分C劇烈攪拌下，將7-芐氧基喹啉-4-醇(71.47g，0.2844mol)和丙酸(700mL)的混合物加熱至125℃。于30分鐘內(nèi)緩慢加入硝酸(23.11mL，16M)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為121℃～125℃。加入后，反應(yīng)在125℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。過(guò)濾分離得到的固體，用水洗滌，在烘箱中干燥1.5天，得到69.13g 7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，淺灰色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ812.77(s，1H)，9.12(s，1H)，8.17(dd，J＝3.3，6.3Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.21-7.17(m，2H)，5.25(s，2H)。
部分D將N，N-二甲基甲酰胺(100mL)(DMF)冷卻至0℃，滴加三氯氧磷(27.5mL，0.295mol)。得到的溶液攪拌25分鐘，然后滴加到7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇(72.87g，0.2459mol)在DMF(400mL)中的混合物中。加入后，反應(yīng)在100℃下加熱5分鐘，冷卻至環(huán)境溫度，攪拌下倒進(jìn)冰水中。形成棕褐色沉淀，過(guò)濾分離，溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到72.9g 7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，淺棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ89.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，5.40(s，2H)。
部分E將三乙胺(38.6mL，0.277mol)加到7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(72.9g，0.232mol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后加入異丁基胺(25.24mL，0.2540mol)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水(2×)和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到67.4g(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺，棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ89.29(t，J＝4.8Hz，1H)，9.07(s，1H)，8.42(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45-7.32(m，4H)，7.27(dd，J＝2.6，9.3Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.00(septet，J＝6.7Hz，1H)，0.96(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分F分次將硼氫化鈉(29.0g，0.767mol)加到氯化鎳(II)(22.8g，0.096mol)在甲醇(1.25L)中的溶液中。將(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(67.4g，0.192mol)在甲醇(300mL)中的溶液和二氯甲烷(300mL)加到得到的混合物中。出現(xiàn)沉淀，加入二氯甲烷(500mL)溶解。再分次加入硼氫化鈉(～10g)，直到(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺消耗完。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用50∶50的二氯甲烷∶甲醇洗滌。濾液減壓濃縮，用水和二氯甲烷處理黑色油狀殘?jiān)?。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。濾液用活性炭處理，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到55.4g 7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，油狀棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.94(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.21(d，J＝3.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.92(t，J＝7.0Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，1.75(septet，J＝6.8Hz，1H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分G分三次將原丁酸三甲酯(29.75mL，0.1859mol)加到7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(54.6g，0.170mol)在甲苯(795mL)中的溶液中。然后加入吡啶鹽酸鹽(1.96g)，反應(yīng)在105℃下加熱，攪拌4小時(shí)。然后再加入原丁酸三甲酯(7mL，40mmol)，反應(yīng)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。油狀殘?jiān)寐确绿幚?，減壓除去殘余甲苯，然后再用氯仿(1.2L)稀釋。得到的溶液用5％碳酸氫鈉水溶液，水，和鹽水洗滌；用硫酸鎂干燥；過(guò)濾；及減壓濃縮，得到60.3g 7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油狀棕色固體，含有少量甲苯(0.93當(dāng)量)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53-7.12(m，6H)，5.31(s，2H)，4.42(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.09(m，1H)，1.90(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，6H)。
部分H分次將3-氯過(guò)氧化苯甲酸(60％純，22.9g，79.6mmol)(mCPBA)加到7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(27.0g，72.3mmol)在二氯甲烷(1L)的溶液中，反應(yīng)攪拌30分鐘。加入水(1L)，攪拌得到的混合物30分鐘。有機(jī)層用1％碳酸鈉水溶液(2×200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。
部分I將部分H的材料溶解在二氯甲烷(800mL)中，加入濃氫氧化銨(300mL)。分次將對(duì)甲苯磺酰氯(16.6g，86.8mmol)加到得到的混合物中，反應(yīng)攪拌30分鐘，然后用水稀釋。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到21.4g 7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，羽毛狀白色晶體，mp 206.2-208.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ87.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.28(m，5H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.8，8.9Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.20(s，2H)，4.28(d，J＝6.8Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.83(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，6H)。
MS(CI)m/z 420.2042(420.2036，計(jì)算值C24H28N4O，M+H)。
分析計(jì)算值C24H28N4O％C，74.20；％H，7.26；％N，14.42。測(cè)量值％C，74.21；％H，7.09；％N，14.48。
從部分H和I得到的少量材料用于得到這些表征數(shù)據(jù)。
實(shí)施例27-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A按實(shí)施例1部分A-F所述的制備7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺。將乙氧基乙酰氯(12.2g，99.2mmol)的濃溶液滴加到7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(29g，90mmol)在50∶50的甲苯∶吡啶中的溶液中。反應(yīng)溫度到達(dá)40℃，形成沉淀。加入三乙胺(15-20g)和吡啶以溶解沉淀。反應(yīng)加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度過(guò)夜。減壓除去溶劑，黑色殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?。得到的溶液用碳酸鈉水溶液(150mL)洗滌幾次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到29.2g 7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕褐色固體。
部分B使用7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(29.2g，78.2mmol)代替7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉進(jìn)行實(shí)施例1的部分H和I中所述的一般方法。粗產(chǎn)物用乙腈研制，過(guò)濾分離，在68℃真空烘箱中干燥18小時(shí)，得到16.3g 7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp201.0-203.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.31(m，5H)，7.12(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.54(br s，2H)，5.21(s，2H)，4.73(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.27-2.18(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.1，152.2，148.4，146.9，137.2，133.4，128.3，127.6，127.4，125.0，121.6，111.7，108.9，108.6，67.0，65.2，64.1，51.6，28.4，19.2，14.8；MS(APCI)m/z 405(M+H)+；分析計(jì)算值C24H28N4O2％C，71.26；％H，6.98；％N，13.85。測(cè)量值％C，71.12；％H，7.11；％N，13.76。
實(shí)施例37-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
部分A按實(shí)施例1部分A-F所述的制備7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將原乙酸三乙酯(4.59mL，25.0mmol)加到7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(8.05g，25.0mmol)在二甲苯(130mL)中的溶液中，得到的溶液加熱回流(160℃)過(guò)夜。使用Dean-Stark阱使溶液體積降低至70mL。幾天內(nèi)，形成沉淀。加入乙醚，過(guò)濾分離沉淀，用乙醚洗滌，得到6.81g 7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，淺棕色粉末。
部分B攪拌下分兩次將mCPBA(65％純，2.31g，8.70mmol)加到7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.01g，8.71mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌4小時(shí)。薄層色譜(TLC)分析表明，反應(yīng)不完全，再加入mCPBA。攪拌溶液，直到根據(jù)TLC測(cè)定反應(yīng)完成，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。殘?jiān)褂脮r(shí)未純化。
部分C在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三氯乙酰基異氰酸酯(1.60mL，13.4mmol)滴加到部分B的材料在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。減壓除去溶劑。殘?jiān)眉状枷♂?，緩慢加入甲醇鈉(3.06mL，13.4mmol，在甲醇中25％)的溶液。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，形成沉淀。過(guò)濾分離沉淀，用冷己烷洗滌(3×)，用乙腈重結(jié)晶，60℃干燥2天，得到1.15g 7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp171.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.29(m，3H)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.27(heptet，J＝6.9Hz，1H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)m/z 361.2030(計(jì)算值C22H24N4O361.2028，M+H)；
分析計(jì)算值C22H24N4O％C，73.31；％H，6.71；％N，15.54。測(cè)量值％C，73.29；％H，6.67；％N，15.54。
實(shí)施例47-芐氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A根據(jù)實(shí)施例3部分A所述的一般方法。將原丙酸三乙酯(7.66mL，58.1mmol)代替原乙酸三乙酯加到7-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(18.68g，58.11mmol)在二甲苯(200mL)中的溶液中。反應(yīng)結(jié)束后，分3次收集沉淀，得到7.16g 7-芐氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，淺棕色固體，mp 127℃。
分析計(jì)算值C23H25N3O％C，76.85；％H，7.01；％N，11.69。測(cè)量值％C，76.86；％H，7.10；％N，11.77。
部分B使用7-芐氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉作為原料，進(jìn)行實(shí)施例3部分B所述的一般方法的改進(jìn)；反應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)完成。反應(yīng)產(chǎn)物在高真空下干燥過(guò)夜，得到1.38g 7-芐氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，泡沫狀橙色固體。
部分C使用實(shí)施例3部分C所述的一般方法，將7-芐氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.38g，3.67mmol)轉(zhuǎn)化成0.460g 7-芐氧基-2-乙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到白色固體，mp 193.2-193.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.7，1.8Hz，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.20(s，2H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，2.90(q，J＝6.9Hz，2H)，2.15(septet，J＝6.9，1H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z 375.2179(計(jì)算值C23H26N4O 375.2185，M+H)；分析計(jì)算值C23H26N4O％C，73.77；％H，7.00；％N，14.96。測(cè)量值％C，73.54；％H，6.93；％N，15.00。
實(shí)施例54-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇 將按實(shí)施例1制備的7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(21.4g，55.1mmol)溶解在回流的乙醇(2L)中，將10％鈀碳(5.4g，5.1mmol)加到熱溶液中。反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，用熱乙醇(500mL)和甲醇(400mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到14.5g白色固體。少量固體用2-丙醇重結(jié)晶，得到4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色晶體，mp＞265℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(br s，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.29(br s，2H)，4.26(d，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(septet，J＝7.1Hz，1H)，1.88-1.77(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.1，152.3，151.9，146.9，133.1，126.5，121.2，111.9，109.9，108.4，51.3，28.8，28.7，21.0，19.3，13.9；MS(APCI)m/z 299(M+H)+；分析計(jì)算值C17H22N4O％C，68.43；％H，7.43；％N，18.78。測(cè)量值％C，68.38；％H，7.27；％N，18.74。
實(shí)施例64-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇 將按實(shí)施例2制備的7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(16.3g，40.3mmol)溶解在回流乙醇(1.5L)中，將10％鈀碳(4.3g，4.0mmol)加到熱溶液中。冷卻至環(huán)境溫度形成沉淀。反應(yīng)混合物置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，用熱乙醇(500mL)和沸騰DMF洗滌。減壓濃縮濾液，得到11.5g白色固體。少量固體用2-丙醇重結(jié)晶，得到4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色晶體，mp＞265℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(br s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.44(br s，2H)，4.72(s，2H)，4.36(d，J＝7.7Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.30-2.15(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.3，152.0，148.0，147.1，133.6，124.6，121.5，111.8，109.7，107.9，65.1，64.5，51.6，28.4，19.2，14.8；MS(APCI)m/z 315(M+H)+；分析計(jì)算值C17H22N4O2％C，64.95；％H，7.05；％N，17.82。測(cè)量值％C，64.73；％H，6.99；％N，17.62。
實(shí)施例7-20將按實(shí)施例5制備的4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(1g，3mmol)在DMF(25-50mL)中的熱溶液冷卻至約0℃。加入固體碳酸銫(2當(dāng)量)，反應(yīng)成為淺黃色。緩慢加入下表中所示的芐基鹵化物(1.1當(dāng)量)，反應(yīng)升至室溫，攪拌過(guò)夜或直到經(jīng)高效液相色譜(HPLC)分析確定反應(yīng)完成。反應(yīng)倒進(jìn)去離子水(500-750mL)中，并攪拌幾分鐘。過(guò)濾分離形成沉淀。下表列出每個(gè)實(shí)施例產(chǎn)物的純化和表征。

實(shí)施例77-(3-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用少量乙腈洗滌，得到750mg 7-(3-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 200-203℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．87(d，J＝9．1Hz，1H)，7．29-7.27(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.98(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.43(brs，2H)，5.16(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.07(m，1H)，1.89-1.77(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 403(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O％C，74.60；％H，7.51；％N，13.92。測(cè)量值％C，74.32；％H，7.54；％N，13.97。
實(shí)施例87-(4-氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)，用熱乙腈研制，過(guò)濾分離，用少量乙腈洗滌，在65℃真空烘箱中干燥2小時(shí)，得到1.16g 7-(4-氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮白色晶體，mp 215-217℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.99(dd，J＝8.9；2.6Hz，1H)，6.10(br s，2H)，5.19(s，2H)，4.27(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.7，153.6，152.8，147.3，137.4，133.8，133.2，130.0，129.2，126.3，122.0，112.7，110.6，110.4，69.6，52.3，29.6，29.5，21.5，20.0，14.5；MS(APCI)m/z 423(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27ClN4O％C，68.15；％H，6.43；％N，13.25。測(cè)量值％C，67.84；％H，6.39；％N，13.14。
實(shí)施例97-(4-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(相繼用99∶1和98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)，用乙腈(36mL/g)重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用少量乙腈洗滌，最后在65℃真空烘箱中干燥2天，得到1.12g 7-(4-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮白色晶體，mp 205-207℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.39(br s，2H)，5.15(s，2H)，4.28(d，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.14(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.87-1.77(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.2，153.0，152.3，146.8，137.3，134.6，133.1，129.3，128.0，125.5，121.6，112.1，109.5，109.0，69.3，51.6，29.1，28.9，21.3，21.1，19.5，14.2；MS(APCI)m/z 403(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O％C，74.60；％H，7.51；％N，13.92。測(cè)量值％C，74.57；％H，7.42；％N，13.89。
實(shí)施例107-(3，4-二氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用比例為99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)，用2-丙醇重結(jié)晶，過(guò)濾分離，在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到1.11g 7-(3，4-二氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 183-184℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.42(brs，2H)，5.23(s，2H)，4.29(d，J＝7.3Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.7，153.0，152.4，146.7，139.0，133.1，131.4，131.0，130.5，129.6，128.0，125.6，121.7，112.0，109.7，109.1，67.8，51.5，29.1，28.9，21.2，19.5，14.1；MS(APCI)m/z 458(M+H)+；分析計(jì)算值C24H26Cl2N4O％C，63.02；％H，5.73；％N，12.25。測(cè)量值％C，62.77；％H，5.71；％N，12.17。
實(shí)施例11
7-(3-氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，得到1.00g 7-(3-氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶體，mp 182-183℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.39(m，3H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.42(br s，2H)，5.23(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.5Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.9，153.0，152.4，146.8，140.3，133.4，133.1，130.7，128.0，127.4，126.3，125.5，121.6，112.0，109.7，109.1，68.5，51.5，29.1，28.9，21.2，19.5，14.1；MS(APCI)m/z 423(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27ClN4O％C，68.15；％H，6.43；％N，13.25。測(cè)量值％C，67.89；％H，6.43；％N，13.08。
實(shí)施例121-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基芐氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺進(jìn)行實(shí)施例7-20所述的一般過(guò)程，除了反應(yīng)攪拌過(guò)夜后，冷卻并再加入4-硝基芐基溴和碳酸銫。反應(yīng)攪拌4小時(shí)，并倒進(jìn)去離子水(～450mL)中，形成棕色乳狀沉淀。過(guò)濾分離沉淀；HPLC分析表明，濾液含有原料。產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，然后在70℃真空烘箱中干燥1.5天，得到320mg 1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基芐氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.42(br s，2H)，5.39(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.2，152.6，151.9，146.8，146.2，145.2，132.6，127.9，125.1，123.5，121.2，111.5，109.3，108.6，67.8，51.1，28.6，28.4，20.8，19.0，13.7；MS(APCI)m/z 434(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27N5O3％C，66.50；％H，6.28；％N，16.15。測(cè)量值％C，66.48；％H，6.34；％N，15.91。
實(shí)施例137-[4-(叔丁基)芐氧基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，得到820mg 7-[4-(叔丁基)芐氧基]-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp203.5-205.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42-7.39(m，4H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.44(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.28(d，J＝7.3Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.28(s，9H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.7，152.4，151.8，150.0，146.2，134.1，132.6，127.3，125.06，125.04，121.1，111.6，109.0，108.4，68.7，51.1，34.1，31.0，28.6，28.4，20.7，19.0，13.7；MS(APCI)m/z 445(M+H)+；分析計(jì)算值C28H36N4O％C，75.64；％H，8.16；％N，12.60。測(cè)量值％C，75.37；％H，8.36；％N，12.56。
實(shí)施例147-(4-氟芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，得到900mg 7-(4-氟芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，片狀晶體，mp198.0-199.7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.43(br s，2H)，5.19(s，2H)，4.28(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 407(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27FN4O％C，70.91；％H，6.69；％N，13.78。測(cè)量值％C，70.66；％H，6.72；％N，13.79。
實(shí)施例151-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[4-(三氟甲基)芐氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，得到1.14g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-7-[4-(三氟甲基)芐氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，片狀晶體，mp 191.8-193.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.46(br s，2H)，5.34(s，2H)，4.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，6H)；MS(APCI)m/z 457(M+H)+；分析計(jì)算值C25H27F3N4O％C，65.78；％H，5.96；％N，12.27。測(cè)量值％C，65.76；％H，5.94；％N，12.18。
實(shí)施例161-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基芐氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，得到1.15mg 1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基芐氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，亮黃色固體，mp175-176℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，8.22-8.17(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.50(br s，2H)，5.38(s，2H)，4.29(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.7Hz，2H)，2.14(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.3，152.6，151.8，147.7，146.0，139.6，133.8，132.6，129.9，125.0，122.5，121.7，121.3，111.6，109.2，108.4，67.7，51.1，28.6，28.4，20.7，19.0，13.7；MS(APCI)m/z 434(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27N5O3％C，66.50；％H，6.28；％N，16.15。測(cè)量值％C，66.23；％H，6.38；％N，16.03。
實(shí)施例177-(2-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用比例為99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)，用熱2-丙醇研制，過(guò)濾分離，在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到980mg 7-(2-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 227.5-228.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ87.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝6.3Hz，1H)，7.23-7.17(m，4H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.04(br s，2H)，5.18(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.6，152.1，151.3，146.0，135.8，134.7，132.4，129.5，127.8，127.2，125.1，124.9，120.5，111.2，109.1，108.9，67.7，50.9，28.2，28.1，20.1，18.6，17.7，13.0；MS(APCI)m/z 403(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O％C，74.60；％H，7.51；％N，13.92。測(cè)量值％C，74.42；％H，7.81；％N，13.99。
實(shí)施例187-(2-氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺產(chǎn)物按實(shí)施例10所述的純化，得到1.16g 7-(2-氯芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp216.0-217.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.17(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.06(br s，2H)，5.26(s，2H)，4.28(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26-2.12(m，1H)，1.93-1.80(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.3，152.2，146.0，151.4，134.1，132.4，131.9，129.2，129.0，128.7，126.6，120.6，124.9，111.1，108.9，109.3，66.5，50.9，28.2，28.1，20.1，18.6，13.0；MS(APCI)m/z 423(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27ClN4O％C，68.15；％H，6.43；％N，13.25。測(cè)量值％C，68.14；％H，6.42；％N，13.13。
實(shí)施例197-(2-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例7-20的一般過(guò)程做出如下變化。滴加2-甲氧基芐基氯(578mg，3.69mmol)后，加入四丁基溴化銨(110mg，0.34mmol)。反應(yīng)攪拌過(guò)夜。產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(相繼用99∶1和98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)，用2-丙醇(28mL/g)重結(jié)晶，過(guò)濾分離，在65℃真空烘箱中干燥2天，得到950mg 7-(2-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶體，mp 205.0-206.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.41-7.30(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-6.93(m，2H)，6.04(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.19(septet，J＝6.5Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.7，156.5，152.1，151.3，146.1，132.4，128.5，128.2，124.88，124.86，120.5，119.8，111.3，110.8，109.0，108.8，64.3，55.2，50.9，28.2，28.1，20.1，18.6，13.1；MS(APCI)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O2％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。測(cè)量值％C，71.80；％H，7.25；％N，13.36。
實(shí)施例207-(4-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺用4-甲氧基芐基氯(551mg，3.52mmol)代替2-甲氧基芐基溴對(duì)實(shí)施例19進(jìn)行變化。反應(yīng)攪拌6小時(shí)，再加入少量4-甲氧基芐基溴。純化后，得到750mg 7-(4-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 186.5-188.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97-6.93(m，3H)，6.40(brs，2H)，5.11(s，2H)，4.28(d，J＝7.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.89-1.79(m，2H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.8，156.7，152.4，151.8，146.3，132.6，129.2，129.0，125.0，121.0，113.7，111.7，109.0，108.5，68.7，54.9，51.1，28.6，28.4，20.8，19.0，13.7；MS(APCI)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O2％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。測(cè)量值％C，71.66；％H，7.17；％N，13.32。
實(shí)施例21
7-(3-氨基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 將按實(shí)施例16制備的1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基芐氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(700mg，1.6mmol)與乙腈(35mL)混合，加入催化的5％鉑炭。反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下3小時(shí)。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用熱甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，得到600mg固體。固體用硅膠柱色譜純化(用比例為99.5∶0.5～98∶2的氯仿∶甲醇洗脫)，用75∶25的乙腈2-丙醇重結(jié)晶，過(guò)濾分離，在真空烘箱中干燥，得到270mg 7-(3-氨基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶體，mp 228.0-230.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.03(dd，J＝9.0；2.7Hz，1H)，6.87-6.83(m，2H)，6.66-6.62(m，1H)，5.43(br s，2H)，5.09(s，2H)，4.2(d，J＝7.5Hz，2H)，3.73(br s，2H)，2.86(t，J＝8.3Hz，2H)，2.34(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.97-1.87(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，153.0，151.4，146.6，146.4，138.1，133.8，129.5，125.5，120.7，117.6，114.6，114.1，113.5，109.8，108.7，70.0，52.4，29.6，29.0，21.4，19.7，14.0；MS(APCI)m/z 404(M+H)+；分析計(jì)算值C24H29N5O％C，71.44；％H，7.24；％N，17.36。測(cè)量值％C，71.67；％H，7.08；％N，17.22。
實(shí)施例22-32對(duì)實(shí)施例7-20所述的一般方法進(jìn)行如下變化。將按實(shí)施例6制備的4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(1g，3mmol)在DMF(50mL)中的熱溶液冷卻至室溫，然后加入碳酸銫(2當(dāng)量)。使用選自下表中的鹵化物(1.1當(dāng)量)。除非下表中另有所示，使用實(shí)施例10所述的純化方法。下表包括每個(gè)實(shí)施例的產(chǎn)物的表征數(shù)據(jù)。
實(shí)施例222-乙氧基甲基-7-(4-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例22-32所述的一般方法進(jìn)行如下的變化。加入4-甲基芐基溴(630mg，3.40mmol)后，反應(yīng)攪拌6小時(shí)。HPLC分析反應(yīng)不完全，再加入少量4-甲基芐基溴。產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(先用氯仿洗脫，然后用比例為99∶1～97∶3的氯仿∶甲醇洗脫)，用2-丙醇重結(jié)晶，過(guò)濾分離，在65℃真空烘箱中干燥2天，得到1.06g 2-乙氧基甲基-7-(4-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 209.0-210.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.57(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.73(s，2H)，4.38(d，J＝7.7Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.28-2.15(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.6，152.6，148.9，147.3，137.3，134.5，133.8，129.3，128.0，125.4，122.0，112.2，109.3，109.1，69.3，65.6，64.6，52.0，28.9，21.1，19.6，15.2；MS(APCI)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O2％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。測(cè)量值％C，71.59；％H，7.21；％N，13.17。
實(shí)施例232-乙氧基甲基-7-(3-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例22-32所述的一般方法進(jìn)行如下的變化。加熱下將4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(310mg，0.97mmol)溶解在DMF(15mL)中，但當(dāng)冷卻至室溫時(shí)從溶液中沉淀出來(lái)。加入3-甲基芐基溴(197mg，1.07mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，然后加入固體碳酸銫(643mg，1.97mmol)。將N-甲基吡咯烷酮(1mL)加到反應(yīng)中，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用氯仿∶甲醇洗脫)，用乙腈研制，過(guò)濾分離，得到175mg 2-乙氧基甲基-7-(3-甲基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp207.0-208.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29-7.27(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.61(brs，2H)，5.17(s，2H)，4.74(s，2H)，4.39(d，J＝7.5Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28-2.16(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.1，152.2，148.4，146.8，137.4，137.0，133.3，128.2，128.2，127.9，124.9，124.5，121.5，111.6，108.8，108.5，69.0，65.1，64.1，51.5，28.4，20.9，19.1，14.8；MS(APCI)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O2％C，71.74；％H，7.22；％N，13.39。測(cè)量值％C，71.41；％H，7.43；％N，13.27。
實(shí)施例242-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[4-(三氟甲基)芐氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到產(chǎn)物(1.07g)，白色固體，mp 181.3-182.7℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.50(br s，2H)，5.24(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 473(M+H)+；分析計(jì)算值C25H27F3N4O2％C，63.55；％H，5.76；％N，11.86。測(cè)量值％C，63.43；％H，5.68；％N，11.79。
實(shí)施例252-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到產(chǎn)物(710mg)，白色固體，mp 144.0-145.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.08-7.03(m，3H)，6.89-6.84(m，1H)，5.50(br s，2H)，5.16(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ159.8，158.1，151.7，148.7，146.9，138.4，134.6，129.5，125.5，121.2，119.7，113.6，113.5，112.9，109.8，108.8，69.8，66.1，65.3，55.2，52.7，28.9，19.7，15.0；MS(APCI)m/z 435(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O3％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。測(cè)量值％C，69.26；％H，6.82；％N，12.93。
實(shí)施例262-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[3-(三氟甲基)芐氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到產(chǎn)物(990mg)，白色固體，mp 151.0-152.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.67-7.48(m，3H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.59(br s，2H)，5.22(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(APCI)m/z 473(M+H)+；分析計(jì)算值C25H27F3N4O2％C，63.55；％H，5.76；％N，11.86。測(cè)量值％C，63.50；％H，5.69；％N，11.74。
實(shí)施例272-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例22-32所述的一般方法進(jìn)行如下的變化。加入碳酸銫，然后將4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇在DMF中的溶液冷卻至室溫。得到產(chǎn)物，2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g)，淺黃色固體，mp 162.5-164.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.63(br s，2H)，5.26(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.60(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.4，151.9，148.9，148.4，146.9，139.1，134.5，133.0，129.4，125.6，122.8，122.0，121.4，113.3，110.1，108.7，68.4，66.1，65.2，52.7，28.9，19.7，14.9；MS(APCI)m/z 450(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27N5O4％C，64.13；％H，6.05；％N，15.58。測(cè)量值％C，64.19；％H，5.88；％N，15.56。
實(shí)施例287-(3，5-二甲氧基芐氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺按實(shí)施例22-32所述的一般方法的一半量進(jìn)行反應(yīng)。得到產(chǎn)物(370mg)，白色固體，mp 130.0-131.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.64(d，J＝2.3Hz，2H)，6.42(t，J＝2.3Hz，1H)，5.47(br s，2H)，5.13(s，2H)，4.80(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.80(s，6H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，158.1，151.7，148.8，146.9，139.2，134.6，125.5，121.2，113.6，109.8，108.9，105.2，99.9，69.9，66.1，65.3，55.3，52.7，28.9，19.8，15.0；
MS(APCI)m/z 465(M+H)+；分析計(jì)算值C26H32N4O4％C，67.22；％H，6.94；％N，12.06。測(cè)量值％C，67.17；％H，7.27；％N，11.91。
實(shí)施例292-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例22-32所述的一般方法進(jìn)行如下的變化。從燒瓶中傾析出去離子水中的反應(yīng)混合物，留下粗產(chǎn)物，用水漂洗，干燥。色譜純化后，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶。干燥產(chǎn)物后，得到730mg 2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-cJ喹啉-4-胺，白色固體，mp 160.0-162.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.67(t，J＝2.1Hz，2H)，6.13(t，J＝2.1Hz，2H)，5.51(br s，2H)，4.80(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，4.14(t，J＝6.8Hz，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46-2.21(m，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.0，151.7，148.7，146.9，134.6，125.5，121.2，120.6，113.2，109.8，108.5，108.1，66.1，65.3，64.3，52.7，46.0，31.2，28.9，19.7，15.0；MS(APCI)m/z 422(M+H)+；分析計(jì)算值C24H31N5O2％C，68.38；％H，7.41；％N，16.61。測(cè)量值％C，68.35；％H，7.35；％N，16.66。
實(shí)施例307-(2-氯芐氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例22-32所述的一般方法進(jìn)行如下的變化。加入碳酸銫(1.55g，4.77mmol)，然后將4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(0.750g，2.39mmol)在DMF(50mL)中的溶液冷卻至室溫。得到產(chǎn)物，7-(2-氯芐氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(810mg)，白色固體，mp 211.0-212.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.43-7.23(m，4H)，7.09(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.45(brs，2H)，5.29(s，2H)，4.81(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.9，151.7，148.8，146.9，134.6，134.67，132.63，129.3，128.8，128.6，126.8，125.5，121.2，113.4，110.0，109.0，67.2，66.1，65.3，52.7，28.9，19.8，15.0；MS(APCI)m/z 439(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27ClN4O2％C，65.67；％H，6.20；％N，12.76。測(cè)量值％C，65.82；％H，6.38；％N，12.69。
實(shí)施例312-乙氧基甲基-7-(4-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺使用4-甲氧基芐基氯(548mg，3.50mmol)代替2-甲氧基芐基氯對(duì)實(shí)施例19做出變化。得到產(chǎn)物(1.04g)，白色固體，mp 181.0-182.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，5.57(br s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.39(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ159.3，158.1，151.7，148.6，146.9，134.6，129.2，128.8，125.4，121.1，113.9，113.6，109.7，108.7，69.6，66.0，65.2，55.2，52.6，28.8，19.7，14.9；MS(APCI)m/z 435(M+H)+；
分析計(jì)算值C25H30N4O3％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。測(cè)量值％C，69.20；％H，6.95；％N，12.83。
實(shí)施例322-乙氧基甲基-7-(2-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺對(duì)實(shí)施例19作出變化，反應(yīng)攪拌2晚。進(jìn)行實(shí)施例10所述的純化方法，得到820mg 2-乙氧基甲基-7-(2-甲氧基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 206.0-207.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.30(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.98(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，5.44(br s，2H)，5.25(s，2H)，4.80(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.4，156.8，151.6，148.7，146.9，134.7，128.8，128.4，125.4，125.2，121.1，120.5，113.7，110.2，109.7，108.9，66.1，65.3，65.2，55.3，52.7，28.9，19.7，15.0；MS(APCI)m/z 435(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O3％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。測(cè)量值％C，69.14；％H，7.26；％N，12.82。
實(shí)施例337-(3-氨基芐氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
將按實(shí)施例27制備的2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(980mg，2.2mmol)與乙腈(30mL)混合，加入5％鉑炭(～25mg)。反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下過(guò)夜。液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析表明存在原料；再加入5％鉑炭(～25mg)。反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下3小時(shí)。LC/MS分析表明，反應(yīng)不完全；加入甲醇(100mL)和5％鉑炭(200mg)。反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下過(guò)夜。反應(yīng)混合物用一層CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾，濾餅用熱甲醇洗滌，減壓濃縮濾液，得到固體。固體用硅膠柱色譜純化(45g，用比例為99∶1～95∶5的氯仿∶甲醇洗脫)，得到兩種產(chǎn)物。第一種產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶，得到90mg 7-(3-氨基芐氧基)-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶體，mp 228.0-230.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.67-6.48(m，5H)，5.11(br s，2H)，5.05(s，2H)，4.73(s，2H)，4.38(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，2.23(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.7，152.6，149.1，148.8，147.3，138.2，133.8，129.2，125.4，122.0，115.1，113.6，112.9，112.1，109.2，109.0，69.9，65.6，64.6，52.0，28.9，19.6，15.3；MS(APCI)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C24H29N5O2％C，68.71；％H，6.97；％N，16.69。測(cè)量值％C，68.70；％H，7.02；％N，16.52。
實(shí)施例342-乙氧基甲基-7-(3-乙基氨基芐氧基)-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
實(shí)施例33的第二種產(chǎn)物色譜純化后，分離出棕褐色固體，mp60.0-65.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.98(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.65-6.60(m，4H)，6.49(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，5.57(t，J＝5.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.73(s，2H)，4.39(d，J＝7.6Hz，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.29-2.15(m，1H)，1.17-1.11(m，6H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，152.5，149.4，148.9，147.0，138.1，133.9，129.3，125.3，122.0，114.9，112.2，111.5，111.2，109.2，108.9，70.0，65.6，64.5，52.0，37.6，28.9，19.6，15.3，14.7；MS(APCI)m/z 448(M+H)+。
實(shí)施例35-40部分A按實(shí)施例1部分A-G制備的7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(60.3g，0.188mol)和10％鈀碳(10g)與乙醇(500mL)混合。然后加入甲酸銨(101.53g，1.61mol)和乙醇(500mL)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)?；旌衔锞徛鋮s至環(huán)境溫度，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用一層CELITE過(guò)濾助劑過(guò)濾，濾餅用乙醇(1L)，甲醇(2L)和二氯甲烷(2L)洗滌。合并濾液，減壓濃縮，得到棕褐色固體，用冷乙醇研制，過(guò)濾分離，得到30g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，棕褐色粒狀固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.00(s，1H)，8.12(d，J＝9.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，4.36(d，J＝7.4Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25-2.10(m，1H)，1.88(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝7.1Hz，6H)。
部分B在DMF中攪拌1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(1當(dāng)量)和碳酸銫(1.6當(dāng)量)。一次性加入下表中所示的氟苯(1.6當(dāng)量)，反應(yīng)在65℃下加熱16小時(shí)。減壓除去溶劑，殘?jiān)谒投燃淄殚g分配。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)餾份，相繼用水(2×)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到黑色油。油用硅膠柱色譜純化(用50∶50的乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到固體。
部分C將mCPBA(1.2當(dāng)量)加到部分B的材料在氯仿中的溶液中。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后倒進(jìn)飽和碳酸鈉水溶液中，并攪拌20分鐘。水層用氯仿萃取。合并有機(jī)溶液，相繼用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。
部分D將部分C的殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?。加入氫氧化銨，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.5當(dāng)量)。反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。有機(jī)層用氫氧化銨水溶液(100mL)洗滌。合并水性餾份，用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)餾份，相繼用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。下表列出每個(gè)實(shí)施例的產(chǎn)物的純化和表征。
實(shí)施例351-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺使用2.00g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇進(jìn)行實(shí)施例35-40所述一般方法的部分B，以提供2.33g 1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黃色固體。使用下面的過(guò)程代替實(shí)施例35-40所述一般方法的C部分和D部分。一次性將mCPBA(0.853g，2.97mmol)加到1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.00g，2.47mmol)在氯仿(17mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌30分鐘。然后加入氫氧化銨(17mL)，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.710g，3.70mmol)。反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)溶液，相繼用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到棕色固體。固體用乙腈重結(jié)晶，得到0.680g 1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，略帶紅色的棕色結(jié)晶固體，mp 209-211℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.24(m，2H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.08(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.35(d，J＝7.4Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24-2.10(m，1H)，1.86(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(ESI)m/z 420.2042(420.2036，計(jì)算值C23H25N5O3，M+H)。
分析計(jì)算值C23H25N5O3％C，65.86；％H，6.01；％N，16.70。測(cè)量值％C，65.47；％H，5.79；％N，17.00。
實(shí)施例361-(2-甲基丙基)-7-(2-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺使用與梯度泵系統(tǒng)，254nm UV檢測(cè)器和組分收集器(ISCOCOMBIFLASH Sg100c系統(tǒng))相連的35g硅膠柱(RediSep，ISCO，230-400目，13.5cm×2.7cm直徑)用快速色譜純化粗產(chǎn)物。用二氯甲烷平衡柱子，將反應(yīng)混合物注射到柱子上。使用5分鐘內(nèi)由100％二氯甲烷到2％甲醇/二氯甲烷構(gòu)成的線性梯度程序，以35mL/分鐘的速率洗脫混合物，然后在2％甲醇/二氯甲烷下保持5分鐘，然后用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，直到不再檢測(cè)到化合物。用TLC檢測(cè)組分，合并含有所需化合物的那些組分，并濃縮。色譜純化后，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到0.079g 1-(2-甲基丙基)-7-(2-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黃色針狀體，mp 207-208.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.26(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，6.56(s，2H)，4.32(ad，J＝7.5Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(septet，J＝6.9Hz，1H)，1.85(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.0Hz，6H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.2，153.3，152.4，149.0，146.2，141.4，134.9，132.3，126.0，125.5，124.3，122.1，121.5，113.5，112.6，111.7，51.2，28.7，28.5，20.8，19.1，13.7。
MS(ESI)m/z 420.2028(420.2036，計(jì)算值C23H25N5O3，M+H)。
分析計(jì)算值C23H25N5O3％C，65.86；％H，6.01；％N，16.70。測(cè)量值％C，65.74；％H，5.83；％N，16.78。
實(shí)施例371-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺粗產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黃色結(jié)晶固體，mp 198-200℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.77(t，J＝2.2Hz，1H)，7.70(t，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.60(s，2H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(septet，J＝6.5Hz，1H)，1.86(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.8，153.5，153.3，152.4，148.8，146.4，132.4，131.3，126.1，124.8，122.3，117.9，115.1，113.5，112.2，112.1，51.2，28.8，28.6，20.9，19.1，13.8。
MS(ESI)m/z 420.2052(420.2036，計(jì)算值C23H25N5O3，M+H)。
分析計(jì)算值C23H25N5O3％C，65.86；％H，6.01；％N，16.70。測(cè)量值％C，65.61；％H，5.91；％N，16.60。
實(shí)施例382-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]芐腈粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]芐腈，棕褐色晶體，mp 230-232℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝9.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.32(at，J＝7.5Hz，1H)，7.19(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.61(s，2H)，4.34(ad，J＝7.4Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.85(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.1Hz，6H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.7，153.4，153.3，152.4，146.3，135.2，134.1，132.3，126.1，123.8，122.2，118.2，115.9，114.6，113.2，112.1，103.1，51.2，28.7，28.5，20.8，19.1，13.7。
MS(ESI)m/z 400.2143(400.2137，計(jì)算值C24H25N5O，M+H)。
分析計(jì)算值C24H25N5O％C，72.16；％H，6.31；％N，17.53。測(cè)量值％C，71.93；％H，6.35；％N，17.61。
實(shí)施例394-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]芐腈粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到4-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]芐腈，棕褐色晶體，mp 223-225℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝9.1Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.05(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.61(s，2H)，4.34(d，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，2.17(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.86(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.2Hz，6H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.1，153.4，152.7，152.4，146.3，134.5，132.3，126.1，122.2，118.7，118.2，115.7，113.8，112.3，105.0，51.2，28.7，28.5，20.8，19.1，13.7。
MS(ESI)m/z 400.2138(400.2137，計(jì)算值C24H25N5O，M+H)。
分析計(jì)算值C24H25N5O％C，72.16；％H，6.31；％N，17.53。測(cè)量值％C，71.90；％H，6.32；％N，17.37。
實(shí)施例40
甲基2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苯甲酸酯粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用比例為98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，然后用乙腈重結(jié)晶，得到甲基2-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧]苯甲酸酯，棕褐色晶體，mp167-168.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ87.97-7.94(m，1H)，7.87(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.63(ddd，J＝7.8，7.8，1.8Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.4，7.4，1.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，6.48(s，2H)，4.31(d，J＝7.5Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(septet，J＝7.0Hz，1H)，1.84(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.9，154.9，153.0，152.2，146.2，134.0，132.5，131.3，125.7，124.1，123.3，121.7，121.5，112.5，110.8，52.0，51.2，28.7，28.5，20.9，19.1，13.8。
MS(ESI)m/z 433.2238(433.2240，計(jì)算值C25H28N4O3，M+H)。
分析計(jì)算值C25H28N4O3·0.6H2O％C，67.73；％H，6.64；％N，12.64。測(cè)量值％C，67.75；％H，6.40；％N，12.66。
實(shí)施例417-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 將氯化鎳(II)(0.044g，0.34mmol)加到按實(shí)施例35制備的1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.436g，1.04mmol)在20∶80的二氯甲烷∶甲醇(30mL)中的溶液中。分次將硼氫化鈉(0.300g)加到得到的溶液中，反應(yīng)攪拌25分鐘。反應(yīng)中形成固體，過(guò)濾除去，減壓濃縮濾液。殘?jiān)芙庠诼确轮?，得到的溶液用水洗滌。將有機(jī)溶液與AMBERLITE IRA-756離子交換樹(shù)脂攪拌30分鐘，然后過(guò)濾除去樹(shù)脂。減壓濃縮濾液，得到棕色油，使用與梯度泵，254nm UV檢測(cè)器和組分收集器(ISCO COMBIFLASH Sg100c系統(tǒng))相連的10g硅膠柱(RediSep，ISCO，230-400目)用快速色譜純化。用二氯甲烷中的1％甲醇平衡柱子，將反應(yīng)混合物注射到柱子上。使用5分鐘內(nèi)由二氯甲烷中的1％甲醇到5％甲醇/二氯甲烷構(gòu)成的線性梯度程序，以35mL/分鐘的速率洗脫混合物，然后在5％甲醇/二氯甲烷下保持5分鐘，以洗脫出所需的化合物。用TLC檢測(cè)組分，合并含有所需化合物的那些組分，并濃縮。然后用乙腈重結(jié)晶產(chǎn)物，得到0.242g 7-(4-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色結(jié)晶固體，mp 190-191℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.9-6.79(m，4H)，6.64-6.59(m，2H)，6.39(s，2H)，4.98(s，2H)，4.28(d，J＝7.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.07(m，1H)，1.84(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.01(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(ESI)m/z 390.2290(390.2294，計(jì)算值C23H27N5O，M+H)。
分析計(jì)算值C23H27N5O％C，70.93；％H，6.99；％N，17.98。測(cè)量值％C，70.70；％H，6.81；％N，17.88。
實(shí)施例427-(2-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用按實(shí)施例36制備的1-(2-甲基丙基)-7-(2-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺代替1-(2-甲基丙基)-7-(4-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，對(duì)實(shí)施例41所述的一般方法進(jìn)行變化。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用甲醇和甲醇∶二氯甲烷洗滌。用離子交換樹(shù)脂處理后，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用比例為98∶2～94∶6的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。得到白色蠟狀固體，用乙腈重結(jié)晶，得到0.150g 7-(2-氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色晶體，mp 197-199℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98-6.82(m，5H)，6.58(ddd，J＝7.5，7.5，1.8Hz，1H)，6.41(s，2H)，4.89(s，2H)，4.29(d，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(d，J＝6.0Hz，6H)。
MS(APCI)m/z 390(M+H)+。
分析計(jì)算值C23H27N5O％C，70.93；％H，6.99；％N，17.98。測(cè)量值％C，70.91；％H，7.06；％N，17.70。
實(shí)施例437-(3-乙基氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 在乙醇(10mL)中，攪拌按實(shí)施例37制備的1-(2-甲基丙基)-7-(3-硝基苯氧基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.254g，0.606mmol)，加入5％鉑炭(0.025g)。反應(yīng)置于正氫壓力下，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(用比例為98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到0.032g 7-(3-乙基氨基苯氧基)-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，正方橙色晶體，mp 168-174℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.95(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.46(s，2H)，6.37-6.33(m，1H)，6.24(m，2H)，5.71-5.68(m，1H)，4.30(d，J＝7.6Hz，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.84(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，6H)。
MS(ESI)m/z 418.2614(418.2607，計(jì)算值C25H31N5O，M+H)。
分析計(jì)算值C25H31N5O％C，71.91；％H，7.48；％N，16.77。測(cè)量值％C，71.80；％H，7.49；％N，16.89。
實(shí)施例447-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 進(jìn)行實(shí)施例1所述的一般方法。在部分E中使用丙基胺代替異丁基胺，在部分G中使用乙氧基乙酰氯代替原丁酸三甲酯。粗產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，絮狀白色固體，mp 188-189℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.53(s，2H)，5.21(s，2H)，4.74(s，2H)，4.49-4.44(m，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.3，152.3，148.1，146.9，137.2，133.4，128.4，127.7，127.6，124.9，121.3，111.9，108.9，108.7，69.1，65.3，64.2，46.6，23.0，14.9，10.7。
MS(ESI)m/z 391.2134(391.2117，計(jì)算值C23H26N4O2，M+H+).。
分析計(jì)算值C23H26N4O2％C，70.75；％H，6.71；％N，14.35。測(cè)量值％C，70.49；％H，6.57；％N，14.22。
實(shí)施例454-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇
將實(shí)施例44制備的7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(3.9g，9.99mmol)與乙醇混合，并加到充入有在乙醇中的10％鈀碳(0.390g)的Parr燒瓶中。將燒瓶置于氫壓力下，搖動(dòng)18個(gè)小時(shí)。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用溫DMF洗滌。減壓濃縮濾液，殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，得到2.4g 4-氨基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固體，mp＞250℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.45(s，2H)，4.73(s，2H)，4.47-4.41(m，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.4，152.1，147.7，147.1，133.6，124.5，121.2，112.0，109.8，107.9，65.2，64.2，46.6，23.0，14.9，10.7；分析計(jì)算值C16H20N4O2％C，63.98；％H，6.71；％N，18.65。測(cè)量值％C，63.71；％H，6.48；％N，18.53。
實(shí)施例467-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將三乙胺(8.93mL，64.1mmol)加到在實(shí)施例1A-D部分制備的7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(13.45g，42.7mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中。于10分鐘內(nèi)滴加2-苯氧基乙基胺(6.15mL，47.0mmol)，在環(huán)境溫度下反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。將蒸餾水(200mL)加到溶液中，水層用二氯甲烷(2×200mL)洗滌。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到固體。固體用己烷洗滌，過(guò)濾分離，減壓干燥，得到17.14g(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺，黃色固體。
部分B加熱下將(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺(14.24g，34.28mmol)溶解在甲苯(900mL)中，并加到充入有5％鉑炭(6.7g，34.28mmol)和甲苯(100mL)的Parr容器中。容器置于氫壓力(35psi，2.4×105Pa)，搖動(dòng)2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，用己烷和二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液，殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，高真空干燥，得到13.82g 7-芐氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺，固體。
部分C在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將乙酸二乙氧基甲酯(3.0mL，18mmol)滴加到7-芐氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺(3.0g，7.8mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，反應(yīng)加熱回流3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，直到殘余少量溶劑。加入己烷，在冰箱中冷卻得到的混合物20分鐘。形成沉淀，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，減壓干燥過(guò)夜，得到3.12g 7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，固體。
部分D對(duì)實(shí)施例3部分B所述的一般方法進(jìn)行變化。分次于30分鐘內(nèi)將mCPBA(1.5g，5.1mmol，60％純)加到7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.1mmol)在氯仿(80mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌24小時(shí)。處理后，得到1.59g 7-芐氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分E對(duì)實(shí)施例3部分C所述的一般方法進(jìn)行變化，以處理7-芐氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.59g，3.86mmol)。加入氯仿(10mL)，以使原料處于溶液中。與三氯乙?；惽杷狨?0.6mL，5mmol)反應(yīng)，攪拌4.5小時(shí)。與甲醇鈉反應(yīng)后，形成棕褐色沉淀，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，在真空烘箱中干燥過(guò)夜。然后固體與水?dāng)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾分離，在真空烘箱中干燥，得到0.94g 7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，棕褐色粉末，mp 200.3-200.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.23(m，2H)，7.16(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.93-6.82(m，3H)，6.53(s，2H)，5.22(s，2H)，5.00(t，J＝5.1Hz，2H)，4.41(t，J＝5.1Hz，2H)；13C NMR(500MHz，DMSO-d6)158.2，157.7，152.8，147.1，142.9，137.6，132.8，129.9，128.8，128.1，128.0，127.0，122.2，121.4，114.8，112.1，109.5，108.9，69.5，66.7，46.3；MS(EI)410.1749(410.1743，計(jì)算值C25H22N4O2)；分析計(jì)算值C25H22N4O2·0.25H2O％C，72.36；％H，5.47；％N，13.50。測(cè)量值％C，72.26；％H，5.35；％N，13.47。
實(shí)施例477-芐氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將原戊酸三甲酯(2.7mL，16mmol)滴加到按實(shí)施例46A部分和B部分制備的7-芐氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺(3.0g，7.8mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液中，反應(yīng)加熱回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度；形成沉淀，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，在真空烘箱中干燥2小時(shí)，得到2.96g 7-芐氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分B
使用實(shí)施例46D部分所述的一般方法，使用7-芐氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，2.2mmol)轉(zhuǎn)化成1.0g 7-芐氧基-2-丁基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分C使用變化的實(shí)施例3的C部分所述一般方法處理7-芐氧基-2-丁基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.0g，2.1mmol)。TLC分析表明，2小時(shí)后與三氯乙?；惽杷狨?1.35mL，11.3mmol)的反應(yīng)不完全，再加入三氯乙酰基異氰酸酯(1mL)，攪拌1小時(shí)。與甲醇鈉反應(yīng)后，形成棕褐色沉淀，混合物攪拌2天。過(guò)濾分離沉淀，用乙醇重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，在真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到0.63g7-芐氧基-2-丁基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色，結(jié)晶固體，mp 188.0-189.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.51-7.19(m，7H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98-6.87(m，4H)，6.36(s，2H)，5.20(s，2H)，4.91(t，J＝4.8Hz，2H)，4.40(t，J＝4.8Hz，2H)，2.96(m，2H)，1.84(m，2H)，1.46(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.2，157.3，153.5，152.3，146.9，137.7，133.3，129.9，128.8，128.1，128.0，125.4，121.7，121.4，114.6，112.1，109.5，109.0，69.5，66.7，44.6，29.8，26.6，22.4，14.2；MS(EI)m/z 466.2362(466.2369，計(jì)算值C29H30N4O2)。
分析計(jì)算值C29H30N4O2·0.2H2O％C，74.08；％H，6.52；％N，11.92。測(cè)量值％C，74.11；％H，6.43；％N，11.88。
實(shí)施例487-芐氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
部分A使用苯乙基胺(9.8g，81mmol)代替2-苯氧基乙基胺進(jìn)行實(shí)施例46部分A所述的一般方法。反應(yīng)攪拌6小時(shí)，處理后得到9.9g(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)(苯乙基)胺。
部分B使用實(shí)施例46部分B所述的一般方法使(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)(苯乙基)胺(6.2g，16mmol)轉(zhuǎn)化成7-芐氧基-N4-(苯乙基)喹啉-3，4-二胺。
部分C在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將B部分材料在二氯甲烷(150mL)中溶液的冷卻至～0℃，加入吡啶(10mL)。然后滴加甲氧基乙酰氯(1.67g，15.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，反應(yīng)升至室溫，攪拌，直到TLC分析表明原料消失。減壓除去溶劑，殘?jiān)c甲苯混合，在安裝有Dean-Stark阱的燒瓶中加熱回流，直到TLC分析表明反應(yīng)完成。減壓除去甲苯，殘?jiān)诙燃淄?300mL)和水(100mL)間分配。減壓濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用含有少量三乙胺的乙酸乙酯∶甲醇95∶5洗脫)，得到4.1g 7-芐氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分D使用變化的實(shí)施例3部分B所述一般方法使7-芐氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.1g，9.7mmol)轉(zhuǎn)化成7-芐氧基-2-甲氧基甲基-5-氧化-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。二氯甲烷(50mL)作為溶劑，反應(yīng)在4小時(shí)后終止。材料使用時(shí)未純化。
部分E使用部分D的材料進(jìn)行實(shí)施例3的C部分所述的一般方法。過(guò)濾分離反應(yīng)的沉淀，用甲醇洗滌，用甲醇重結(jié)晶，得到1.7g 7-芐氧基-2-甲氧基甲基-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp195-197℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.44-7.26(m，6H)，7.18-7.14(m，3H)，7.06(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.62(s，2H)，5.23(s，2H)，4.75(t，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.28(s，3H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)；MS(APCI)m/z 439(M+H)+；分析計(jì)算值C27H26N4O2％C，73.95；％H，5.98；％N，12.78。測(cè)量值％C，74.05；％H，5.80；％N，12.64。
實(shí)施例49N-{4-[4-氨基-7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}-N′-苯基脲 部分A在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(1.50g，6.91mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液冷卻至-25℃。加入三乙胺(2.40mL，17.2mmol)和戊酰氯(0.85mL，6.91mmol)，反應(yīng)攪拌3小時(shí)，此期間溫度升至-10℃。一次性加入按實(shí)施例46的A-B部分制備的7-芐氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺(0.850g，2.20mmol)，然后加入少量4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)升至室溫，攪拌過(guò)夜，然后加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉，水(2×)，和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(相繼用98∶2和95∶5的氯仿∶甲醇洗脫)，得到固體。固體用乙醚處理，并減壓濃縮，得到1.03g叔丁基{4-[7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯，白色粉末。
部分B在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將mCPBA(77％純，0.36g，1.6mmol)加到叔丁基{4-[7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(0.89g，1.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌2.5小時(shí)。再加入mCPBA(150mg)，反應(yīng)攪拌2晚。溶液用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，水，和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到0.90g叔丁基{4-[7-芐氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基丁基}氨基甲酸酯，棕褐色泡沫。
部分C使用叔丁基{4-[7-芐氧基-5-氧化-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(0.890g，1.53mmol)作為原料進(jìn)行實(shí)施例1部分I所述的一般方法。處理后，得到叔丁基{4-[4-氨基-7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(823mg)，使用時(shí)未純化。
部分D將鹽酸溶液(5mL，乙醇中1.5M)加到叔丁基{4-[4-氨基-7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯(823mg，1.41mmol)和乙醇的混合物中。反應(yīng)加熱回流30分鐘，變均勻。減壓除去溶劑。殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，過(guò)濾分離，用洗滌乙醚，減壓干燥，得到534mg 2-(4-氨基丁基)-7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，黃色晶體。
部分E在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-(4-氨基丁基)-7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.40g，0.83mmol)和吡啶(10mL)的混合物冷卻至0℃，加入苯基異氰酸酯(91μL，0.84mmol)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，再加入苯基異氰酸酯(10μL)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(用95∶5的氯仿∶甲醇洗脫)，用甲苯重結(jié)晶，在真空烘箱中干燥，得到150mg N-{4-[4-氨基-7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}-N’-苯基脲，白色結(jié)晶固體，mp186.3-186.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.43-7.30(m，5H)，7.23-7.18(m，4H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.80(d，J＝7.9Hz，2H)，6.42(s，2H)，6.19(t，J＝5.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.93(s，2H)，4.39(m，2H)，3.18(m，2H)，3.01(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，2H)；MS(CI)m/z 601.2935(計(jì)算值C36H36N6O3601.2927，M+H)。
實(shí)施例50N-{4-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺 部分A將叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(22.01g，116.9mmol)加到實(shí)施例1的A-D部分中制備的7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(36.80g，116.9mmol)在蒸餾水中的溶液中。反應(yīng)在80℃下加熱1.5小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)未完成，加入三乙胺(16mL，115mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。形成沉淀，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，得到39.92g叔丁基[4-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，黃色固體。
部分B將叔丁基[4-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(39.92g，85.57mmol)溶解在甲苯(1700mL)中，并加到充入有5％鉑炭(3.9g)和少量甲苯的Parr容器中。容器置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下。氫被置換3次，反應(yīng)搖動(dòng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用乙醇(700mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到28.62g叔丁基{4-[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，棕色固體。
部分C在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將叔丁基{4-[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(28.62g，65.5mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液冷卻至～0℃；加入三乙胺(10.0mL，72.1mmol)。滴加甲氧基丙酰氯(8.57mL，78.6mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)芙庠谝掖?840mL)中。加入三乙胺(33mL)，反應(yīng)加熱回流過(guò)夜，冷卻至環(huán)境溫度。減壓除去揮發(fā)物，得到30.77g叔丁基{4-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯，棕色油，使用時(shí)未純化。
部分D使用叔丁基{4-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(9.08g，17.9mmol)代替7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉對(duì)實(shí)施例3部分B所述的一般方法進(jìn)行變化。28小時(shí)內(nèi)，加入3當(dāng)量mCPBA。處理后，得到8.07g叔丁基{4-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯。
部分E使用叔丁基{4-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(8.07g，15.5mmol)作為原料進(jìn)行實(shí)施例1部分I所述的一般方法。處理后，得到叔丁基{4-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(8.00g)，透明棕色油，使用時(shí)未純化。
部分F將鹽酸的乙醇溶液(9.25mL，2M)加到叔丁基{4-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(2g，4mmol)中，反應(yīng)在70℃下加熱5小時(shí)。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，使氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)溶液過(guò)夜。減壓除去溶劑，殘?jiān)靡颐蜒兄?，得到粘性固體，溶解在水中，用濃氫氧化銨處理，直到pH為11。溶液用二氯甲烷萃取幾次，合并萃取物，減壓濃縮，得到1-(4-氨基丁基)-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，深棕色油。
部分G將三乙胺(0.89mL，6.4mmol)加到1-(4-氨基丁基)-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.55g，6.07mmol)在無(wú)水乙腈(255mL)中的溶液中，加熱混合物，直到均勻。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，緩慢加入甲烷磺酸酐(1.11g，6.38mmol)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，減壓除去溶劑。殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ?，得到的溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌。用乙酸乙酯洗滌水溶液1次，合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，在85℃真空烘箱中干燥24小時(shí)，得到0.350g N-{4-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，棕色固體，mp144.5-147.6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，2H)，7.38(m，3H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.47(s，2H)，5.20(s，2H)，4.48(t，J＝7.5Hz，2H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.16(t，J＝6.9Hz，2H)，2.97(q，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.81(pentet，J＝7.8Hz，2H)，1.59(pentet，J＝7.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.4，152.2，150.2，146.7，137.6，133.0，128.8，128.1，127.9，125.4，121.5，112.3，109.3，108.8，70.5，69.4，58.4，44.8，42.4，39.5，27.4，27.3，26.7；MS(ESI)m/z 498.2159(計(jì)算值C25H31N5O4S 498.2175，M+H)；分析計(jì)算值C25H31N5O4S％C，60.34；％H，6.28；％N，14.07。測(cè)量值％C，60.45；％H，6.16；％N，13.69。
實(shí)施例51N-{4-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}脲 使用按實(shí)施例50部分A-D制備的叔丁基{4-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯(17.18g，33.00mmol)作為原料進(jìn)行實(shí)施例3部分C所述的一般方法。與甲醇鈉反應(yīng)后，過(guò)濾分離反應(yīng)的沉淀，得到0.267g N-{4-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}脲，黃色粉末，mp169.6-170.70℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.127(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝9；2.7Hz，1H)，6.45(s，2H)，5.94(t，J＝5.7Hz，1H)，5.39(br s，2H)，5.20(s，2H)，4.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.35(br s，3H)，3.15(t，J＝6.9Hz，2H)，3.00(q，J＝6.6Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.49(pentet，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ159.0，157.3，152.3，150.2，146.8，137.7，133.0，128.8，128.1，127.9，125.4，121.4，112.3，109.3，108.9，70.5，69.4，58.4，44.9，27.5，27.5；MS(APCI)m/z 463(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N6O3％C，64.92；％H，6.54；％N，18.17。測(cè)量值％C，64.26；％H，6.52；％N，17.66。
實(shí)施例52N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺 部分A使用實(shí)施例1部分E所述的一般方法處理7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(14.5g，46.0mmol)。使用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(5.29mL，50.6mmol)代替異丁基胺。處理后，粗產(chǎn)物通過(guò)一層硅膠(相繼用氯仿和96∶4的氯仿∶甲醇的洗脫)，得到12.4g(2-氨基-2-甲基丙基)-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺，黃色固體。
部分B在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(2-氨基-2-甲基丙基)-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(12.4g，33.9mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液冷卻至0℃。相繼加入三乙胺(9.43mL，67.8mmol)和甲烷磺酸酐(5.90g，33.9mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。HPLC分析表明反應(yīng)不完全，再加入甲烷磺酸酐(1.4g，8.0mmol)。反應(yīng)攪拌90分鐘，再加入甲烷磺酸酐(0.7g，4mmol)。反應(yīng)攪拌3小時(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)。有機(jī)層中開(kāi)始形成沉淀，分離，并減壓濃縮，得到黃色固體。加熱下用水(200mL)研制固體，過(guò)濾分離，用水(3×100mL)和乙醚(3×50mL)洗滌，真空干燥過(guò)夜，得到14.8g N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)乙基]甲烷磺酰胺，黃色粉末。
部分C將N-[1，1-二甲基-2-(3-硝基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)乙基]甲烷磺酰胺(14.8g，33.3mmol)與乙腈(300mL)混合，并加到Parr燒瓶中；加入5％鉑炭(2g)。反應(yīng)用氮?dú)鉀_洗，并置于氫壓力(40psi，2.8×105Pa)下5.5小時(shí)，2小時(shí)后置換氫。TLC分析表明存在原料。再加入乙腈(200mL)和5％鉑炭(2g)，反應(yīng)置于氫壓力過(guò)夜。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用乙腈洗滌。減壓濃縮濾液。加入甲苯和二氯甲烷，減壓除去兩次，得到12.6g N-[2-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，泡沫。
部分D使用N-[2-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(12.6g，30.4mmol)代替叔丁基{4-[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，使用乙氧基乙酰氯(3.33mL，30.4mmol)代替甲氧基丙酰氯，對(duì)實(shí)施例50部分C所述的一般方法進(jìn)行變化。粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中(300mL)中，得到的溶液用水(2×100mL)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到棕色油。油用硅膠柱色譜純化(用97.5∶2.5的氯仿∶甲醇洗脫)，得到12.4g N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，米色泡沫。
部分E使用N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.71g，3.55mmol)代替叔丁基{4-[7-芐氧基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]丁基}氨基甲酸酯，對(duì)實(shí)施例49部分B所述的一般方法進(jìn)行變化。反應(yīng)在2.5小時(shí)時(shí)完成，得到1.75g N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，淺棕色固體。
部分F快速攪拌下將濃氫氧化銨(3～4mL)加到N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.75g，3.51mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中。加入對(duì)甲苯磺酰氯(670mg，3.51mmol)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)；形成沉淀。加入水(100mL)，減壓除去二氯甲烷。然后快速攪拌下加入二氯甲烷(5mL)，過(guò)濾分離得到的粉末，溶解在90∶10的氯仿∶甲醇(200mL)中。減壓濃縮得到的溶液，殘?jiān)脽嵋宜岜?50mL)研制，過(guò)濾分離，減壓干燥，得到1.45g N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，棕褐色粉末。
部分G使用N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.00g，2.01mmol)代替7-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，進(jìn)行實(shí)施例5所述的一般方法。粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶(20mL)。分三次收集晶體，用甲醇和乙酸乙酯洗滌。合并晶體，用硅膠柱色譜純化(用89.1∶9.9∶1的氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，得到330mg N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 255-256℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6350K)δ9.18(br s，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(br s，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.84(s，2H)，4.81(s，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.29(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.6，152.5，149.6，147.8，135.0，125.0，122.5，111.7，110.1，108.7，65.7，65.1，57.7，54.5，44.7，25.8，15.3；MS(APCI)m/z 408(M+H)+；分析計(jì)算值C18H25N5O4S％C，52.43；％H，6.11；％N，16.94。測(cè)量值％C，52.34；％H，6.03；％N，16.79。
實(shí)施例537-(4-甲烷磺酰基苯氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 使用實(shí)施例1部分A-G所述的一般方法制備7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在部分E中使用丙基胺代替異丁基胺，在部分G中使用甲氧基丙酰氯代替原丁酸三甲酯。根據(jù)實(shí)施例35-40部分A-D所述的一般方法處理7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。在部分B中，使用的氟苯是4-氟苯基甲基砜。色譜純化后，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到0.890g 7-(4-甲烷磺?；窖趸?-2-(2-甲氧基乙基)-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，深棕褐色針狀體，mp 210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96-7.91(m，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.06(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.62(s，2H)，4.51-4.46(m，2H)，3.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.21-3.17(m，5H)，1.90-1.77(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(CI)m/z 455.1746(455.1753，計(jì)算值C23H26N4O4S，M+H)；分析計(jì)算值C23H26N4O4S％C，60.78；％H，5.77；％N，12.33；％S，7.05。測(cè)量值％C，60.43；％H，5.73；％N，12.48；％S，7.00。
實(shí)施例541-[4-氨基-7-芐氧基-2-(羥甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 部分A將三乙胺(81.3g，0.803mol)加到實(shí)施例1部分A-D制備的230.0g(0.731mol)7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(230.0g，0.731mmol)在甲醇(1.84L)中的溶液中。然后于5分鐘內(nèi)加入羥基異丁基胺(71.6g，0.803mol)；加入過(guò)程中溫度從30℃升至39℃。反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，用乙醇(1L)洗滌，55℃真空干燥，得到261.2g 1-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇。
部分B將1-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]-2-甲基丙-2-醇(245.0g，0.667mol)在甲醇(3L)中的溶液加到含有5％鉑炭(7.35g)的壓力容器中。在55℃下，容器置于氫壓力(30psi，2.1×105Pa)下5小時(shí)。反應(yīng)冷卻至40℃，加入二氯甲烷(2.5L)。然后在30-40℃下用CLARCEL過(guò)濾助劑過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾餅用甲醇洗滌。濃縮濾液至體積為1.5L，冷卻至5-10℃，并攪拌2小時(shí)。形成固體。過(guò)濾分離，用少量甲醇洗滌，50℃真空干燥，得到199.4g 1-{[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。
部分C在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-{[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(45.0g，0.133mol)和乙腈(180mL)的混合物加熱至40℃。15分鐘內(nèi)將乙酰氧基乙酰氯(21.8g，0.160mol)加到得到的灰色懸浮液中，加入過(guò)程中保持溫度為55±5℃。加入后，形成沉淀，反應(yīng)在55℃下加熱15分鐘。然后反應(yīng)混合物冷卻至～0℃，并過(guò)濾分離產(chǎn)物，相繼用少量乙腈和丙酮洗滌，50℃真空干燥，得到57.6g 2-({7-芐氧基-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}氨基)-2-氧乙基乙酸酯鹽酸鹽。
部分D將2-({7-芐氧基-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}氨基)-2-氧乙.基乙酸酯鹽酸鹽(54.0g，0.114mol)和甲醇(270mL)的混合物加熱至55℃，得到溶液。然后于5分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉(9.2g，0.23mol)在水(90mL)中的溶液，同時(shí)加熱回流反應(yīng)混合物。加入后，用水(10mL)漂洗加料漏斗，反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻至～0℃，和過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，用甲醇，去離子水，和少量丙酮洗滌，50℃真空干燥，得到42.1g 1-[7-芐氧基-2-(羥甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體。
部分E在安裝有氯化鈣干燥管的反應(yīng)燒瓶中，將1-[7-芐氧基-2-(羥甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(39.0g，0.133mol)，吡啶(390mL)，和乙酸酐(195mL)的混合物在35±5℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物倒進(jìn)冰(2.5kg)和去離子水的混合物中，攪拌約15分鐘。形成沉淀，過(guò)濾分離，用去離子水(500mL)洗滌，50℃真空干燥，得到41.8g[7-芐氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯。
部分F將氫氟酸(7.5g 48％，0.18mol)加到[7-芐氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(40.0g，0.0953mol)在DMF(910mL)和甲醇(300mL)中的溶液中。然后一次性加入mCPBA(60.6g，0.200mol，57％純)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌5.5小時(shí)。然后將冰和去離子水(4L)的混合物加到反應(yīng)混合物中，劇烈攪拌得到的混合物30分鐘。過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，用去離子水洗滌，50℃真空干燥。然后用乙醚(500mL)研制固體1小時(shí)，過(guò)濾分離，用乙醚(400mL)洗滌，40℃真空干燥，得到41.7g[7-芐氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯。
部分G將[7-芐氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(40.0g，0.0918mol)在二氯甲烷(650mL)中的溶液冷卻至0℃；加入氫氧化銨(250mL，28％)。于12分鐘內(nèi)加入對(duì)甲苯磺酰氯(29.1g，0.153mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于5.5℃。然后反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，有機(jī)層用去離子水(2×400mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。然后用活性炭處理溶液1小時(shí)，用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，減壓濃縮，在60℃下真空干燥，得到40.1g[4-氨基-7-芐氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯。
部分H加熱回流[4-氨基-7-芐氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基乙酸酯(34.0g，0.0782mol)在甲醇(150mL)中的溶液，于5分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉水溶液(50mL，1.7M)。形成白色沉淀，反應(yīng)加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌約3小時(shí)。過(guò)濾分離沉淀，用去離子水和甲醇洗滌，然后50℃真空干燥，得到24.9g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物(6.0g)用2-丙醇∶乙酸的9∶1(470mL)混合物重結(jié)晶；熱溶液用活性炭處理，用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾。晶體過(guò)濾分離，用少量2-丙醇∶乙酸洗滌，50℃真空干燥。產(chǎn)物與氫氧化鈉水溶液(200mL，0.15M)攪拌3小時(shí)，過(guò)濾分離，用去離子水洗滌，用甲醇(100mL)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾分離，用甲醇洗滌，60℃真空干燥。最后，用DMF重結(jié)晶產(chǎn)物(4.5g)，過(guò)濾分離，真空干燥，得到1-[4-氨基-7-芐氧基-2-(羥甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp284.5-285.5℃。
分析計(jì)算值C22H24N4O3％C，67.33；％H，6.16；％N，14.28。測(cè)量值％C，66.58；％H，6.33；％N，14.25。
實(shí)施例55(4-氨基-7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇 根據(jù)實(shí)施例1部分G的一般方法，用原甲酸三乙酯代替原丁酸三甲酯處理按實(shí)施例54部分A和B制備的1-{[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。根據(jù)實(shí)施例1部分H和I的一般方法處理產(chǎn)物，(7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，得到(4-氨基-7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp254-257℃。
分析計(jì)算值C21H22N4O2·0.5H2O％C，67.91；％H，6.24；％N，15.08。測(cè)量值％C，68.38；％H，5.98；％N，15.15。
實(shí)施例56(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇 根據(jù)實(shí)施例54部分C和D所述的一般方法，用乙氧基乙酰氯代替部分C中的乙酰氧基乙酰氯處理按實(shí)施例54部分A和B制備的1-{[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。根據(jù)實(shí)施例54部分F和G的一般方法處理產(chǎn)物，(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，得到(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp215.1-215.5℃。
分析計(jì)算值C24H28N4O3％C，68.55；％H，6.71；％N，13.32。測(cè)量值％C，68.52；％H，6.71；％N，13.30。
實(shí)施例578-芐氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A對(duì)實(shí)施例1部分A所述的一般過(guò)程進(jìn)行下面的變化。使用4-芐氧基苯胺(100g，0.5mol)在甲醇(150mL)中的溶液代替3-芐氧基苯胺的溶液。在1小時(shí)內(nèi)加入溶液，同時(shí)保持溫度為57-60℃。分離出反應(yīng)產(chǎn)物，5-{[(4-芐氧基)苯基亞胺基)]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(136.7g)，黃色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.23(d，J＝15.2Hz，1H)，8.46(d，J＝14.3Hz，1H)，7.53-7.30(m，7H)，7.10-7.04(m，2H)，5.13(s，2H)，1.66(s，6H)。
部分B將5-{[(4-芐氧基)苯基亞胺基)]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(127.2g，0.360mol)和DOWTHERM A傳熱流體(500mL)的溶液加熱至100℃，然后于90分鐘內(nèi)，緩慢加到含有DOWTHERM A傳熱流體(1L，加熱250℃)的燒瓶中。加入過(guò)程中，反應(yīng)溫度不低于245℃。加入后，反應(yīng)在250℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。形成沉淀，過(guò)濾分離，用乙醚(1L)和丙酮(250mL)洗滌，真空干燥2小時(shí)，得到65.7g 6-芐氧基喹啉-4-醇，黃色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.59(m，8H)，5.98(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18(s，2H)。
部分C使用6-芐氧基喹啉-4-醇(65.7g，0.261mol)代替7-芐氧基喹啉-4-醇進(jìn)行實(shí)施例1部分C所述的一般方法。過(guò)濾分離反應(yīng)沉淀；用丙酸(600mL)，異丙醇(500mL)和乙醚(500mL)洗滌；真空干燥2天，得到46.01g 6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，棕褐色粉末，含有5％6-芐氧基喹啉-4-醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，9.12(s，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53-7.30(m，6H)，5.25(s，2H)。
部分D使用實(shí)施例1部分D所述的一般方法使6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇(13.26g，44.7mmol)轉(zhuǎn)化成13.74g 6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，分離得到棕褐色固體。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.16(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.45-7.34(m，3H)，5.39(s，2H)。
部分E將甲基胺(40％水溶液，21mL，0.25mol)加到6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(13.74g，43.65mmol)在蒸餾水(300mL)中的懸浮液中，反應(yīng)在100℃下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，攪拌3小時(shí)。形成沉淀，過(guò)濾分離，用蒸餾水(3×)洗滌，用2-丙醇(44.2mL/g)重結(jié)晶。過(guò)濾分離晶體，用冷己烷(2×100mL)洗滌，得到11.36g N-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-N-甲基胺，橙色晶體。
部分F使用N-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-N-甲基胺(11.36g，36.7mmol)代替(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺進(jìn)行實(shí)施例46部分B所述的一般方法。得到6-芐氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺(7.91g)，深黃色油，使用時(shí)未純化。
部分G使用6-芐氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺(7.91g，28.3mmol)代替7-芐氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺，使用原丙酸三乙酯(12.69mL，56.6mmol)代替原戊酸三甲酯，進(jìn)行實(shí)施例47部分A所述的一般方法。分離2次分離生成的沉淀，得到7.56g 8-芐氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黃色固體，mp 168.2-169.0℃。
部分H對(duì)實(shí)施例3部分B所述的一般方法作出變化。分次將mCPBA(60％純，1.39g，47.3mmol)加到8-芐氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.5g，47mmol)在氯仿(75mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌5.5小時(shí)。處理過(guò)程中，合并洗滌液，用二氯甲烷萃取，從溶液中沉淀出產(chǎn)物。合并二氯甲烷和氯仿溶液，減壓濃縮，直到形成晶體，然后靜置過(guò)夜。過(guò)濾分離晶體。水溶液用氯仿萃取，合并萃取物，用水(2×)洗滌，減壓濃縮到小體積。加入己烷，過(guò)濾分離得到的晶體。減壓濃縮母液，得到固體，用2-丙醇重結(jié)晶。合并3批晶體，得到1.30g 8-芐氧基-2-乙基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分I使用實(shí)施例3部分C一般方法的變化。將氯仿(10mL)加到8-芐氧基-2-乙基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.30g，3.90mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中，以提高溶解度。加入三氯乙酰基異氰酸酯(0.633mL，5.31mmol)后，反應(yīng)攪拌3.5小時(shí)。在第二步中，將氯仿(10mL)加到甲醇(30mL)的懸浮液中。與甲醇鈉反應(yīng)后，反應(yīng)攪拌2晚，過(guò)濾分離沉淀，用己烷洗滌，用甲醇(278mL/g)重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，在真空烘箱中干燥2天。從母液得到的第二次晶體與第一次晶體合并，得到0.95g 8-芐氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色結(jié)晶固體，mp 238.4-238.9℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.44-7.34(m，3H)，7.17(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.17(s，2H)5.24(s，2H)，4.07(s，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.5，153.0，150.6，140.0，137.8，133.4，128.8，128.1，127.7，126.8，116.9，115.6，103.5，70.1，20.4，12.2；MS(EI)m/z 332.1630(332.1637，計(jì)算值C20H20N4O)；分析計(jì)算值C20H20N4O·0.4H2O％C，70.73；％H，6.16；％N，16.50。測(cè)量值％C，70.56；％H，6.12；％N，16.44。
實(shí)施例58
8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將按實(shí)施例57部分A-F制備的6-芐氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺(7.88g，28.2mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液冷卻至～0℃；加入三乙胺(4.2mL，30.3mmol)。于5分鐘內(nèi)滴加甲氧基丙酰氯(3.3mL，30.6mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)芙庠谝掖?300mL)和三乙胺(13mL)中，并在75℃下加熱2晚。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)芙庠诼确轮小５玫降娜芤河萌ルx子水(3×200mL)洗滌，減壓濃縮。加入少量己烷和二氯甲烷，形成白色沉淀，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，得到3.76g 8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固體。
部分B使用實(shí)施例3部分B所述的一般方法使8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.8mmol)轉(zhuǎn)化成8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，得到淺橙色固體，使用時(shí)未純化。
部分C使用實(shí)施例3部分C所述的一般方法使8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.09g，5.76mmol)轉(zhuǎn)化成8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。粗產(chǎn)物(1.6g)用乙酸甲酯(3L)重結(jié)晶。溶液減壓濃縮至600mL，過(guò)濾分離得到的第一次晶體，在真空烘箱中干燥。減壓濃縮母液至300mL，過(guò)濾分離得到的第二次晶體。合并晶體，得到0.91g 8-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 192-194℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝2.7Hz，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.44-7.34(m，3H)，7.18(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.27(s，2H)，5.25(s，2H)，4.09(s，3H)，3.78(t，J＝6.7Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.19(t，J＝6.7Hz，2H)；13C NMR(300MHz，DMSO-d6)152.7，151.0，150.0，139.2，137.4，133.0，128.4，127.7，127.6，127.1，126.5，116.7，115.1，103.1，70.0，69.6，58.0，33.1，27.2；MS(EI)m/z 362.1734(362.1743，計(jì)算值C21H22N4O2)；分析計(jì)算值C21H22N4O2·0.4H2O％C，68.24；％H，6.22；％N，15.16。測(cè)量值％C，68.40；％H，6.13；％N，15.06。
實(shí)施例598-芐氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用按實(shí)施例57部分A-F制備的6-芐氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺(1.53g，5.48mmol)代替7-芐氧基-N4-(2-苯氧基乙基)喹啉-3，4-二胺，進(jìn)行實(shí)施例47部分A所述的一般方法。反應(yīng)加熱回流3天。過(guò)濾分離反應(yīng)中生成的沉淀，減壓濃縮濾液。殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(相繼用982的二氯甲烷∶甲醇和97∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。反應(yīng)沉淀物和色譜后的產(chǎn)物共得到0.89g 8-芐氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固體。
部分B使用實(shí)施例3部分B所述的一般方法的變化使8-芐氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.500g，1.44mmol)轉(zhuǎn)化成0.50g 8-芐氧基-2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)1小時(shí)后完成，高真空下干燥產(chǎn)物過(guò)夜。
部分C使用實(shí)施例3部分C所述的一般方法氨化8-芐氧基-2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.50g，1.4mmol)。從反應(yīng)中分離出固體，用甲醇重結(jié)晶，得到0.32g 8-芐氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 197.9-199.1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.19(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.28(s，2H)，5.24(s，2H)，4.06(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.73(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.42(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.6，153.0，150.5，139.7，137.8，133.4，128.8，128.14，128.08，127.5，126.8，116.9，115.5，103.5，70.0，33.3，29.8，26.6，22.2，14.1；MS(EI)m/z 360.1960(計(jì)算值C22H24N4O360.1950)；分析計(jì)算值C22H24N4O％C，73.31；％H，6.71；％N，15.54。測(cè)量值％C，73.08；％H，6.62；％N，15.33。
實(shí)施例608-芐氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A除了乙醇用作溶劑，使用實(shí)施例46部分B所述方法使按實(shí)施例57部分A-E制備的N-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-N-甲基胺(9.9g，32mmol)轉(zhuǎn)化成6-芐氧基-N4-甲基喹啉-3，4-二胺。
部分B在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將部分A的材料和三乙胺(5.02g，49.6mmol)在二氯甲烷中的溶液冷卻至～0℃，緩慢加入甲氧基乙氧基乙酰氯(6.99g，45.8mmol)。反應(yīng)升至室溫，攪拌，直到TLC分析表明沒(méi)有原料。減壓除去溶劑，殘?jiān)c甲苯混合，使用Dean-Stark阱加熱回流。減壓除去甲苯，殘?jiān)诙燃淄楹退g分配。有機(jī)層用水(2×100mL)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用95∶5的乙酸乙酯∶甲醇洗脫)。反應(yīng)不完全，產(chǎn)物混合物溶解在甲苯中。加入吡啶鹽酸鹽，反應(yīng)加熱回流，直到TLC分析表明反應(yīng)完全。重復(fù)上述的處理和純化，得到6.3g 8-芐氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，固體，mp 128-132℃。
部分C使用8-芐氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(5.4g，14mmol)代替7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，對(duì)實(shí)施例3部分B所述的一般方法進(jìn)行變化。二氯甲烷(100mL)用作溶劑，3小時(shí)后，TLC分析表明反應(yīng)不完全。再加入mCPBA(0.5當(dāng)量)，1小時(shí)后反應(yīng)終止。處理后，產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到1.5g 8-芐氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油。
部分D使用實(shí)施例48部分E中所述的實(shí)施例3部分C的變化使8-芐氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.4g，3.6mmol)轉(zhuǎn)化成0.6g 8-芐氧基-2-[2-甲氧基(乙氧基甲基)]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，得到白色針狀體，mp 159-162℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.37(m，3H)，7.20(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.25(s，2H)，4.80(s，2H)，4.14(s，3H)，3.63(m，2H)，3.48(m，2H)，3.23(s，3H)；MS(APCI)m/z 393(M+H)+；
分析計(jì)算值C22H24N4O3·0.5H2O％C，65.82；％H，6.27；％N，13.95。測(cè)量值％C，65.97；％H，5.97；％N，13.70。
實(shí)施例61-66部分A將按實(shí)施例59部分A-C制備的8-芐氧基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(14.65g，42.4mmol)在乙醇(1.2L)中的溶液加到Parr容器中的10％鈀碳(6.77g，63.6mmol)和少量乙醇中。反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下3.5小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液至小體積。加入己烷，得到的混合物在冰箱中靜置過(guò)夜。形成晶體，過(guò)濾分離，用己烷(500mL)洗滌，在高真空下干燥3天，得到9.40g 2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色固體，mp219-220.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.89(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，1.79(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.44(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(APCI)m/z 256(M+H)+；分析計(jì)算值C15H17N3O％C，70.56；％H，6.71；％N，16.46。測(cè)量值％C，70.60；％H，6.65；％N，16.38。
部分B在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在85℃下加熱2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(1當(dāng)量，～1g)在DMF中的0.08M溶液，直到均勻。加熱固體碳酸銫(2當(dāng)量)，反應(yīng)在85℃下攪拌20-40分鐘。移走熱源，加入下表中所示的烷基溴化物(1.2當(dāng)量)在DMF(5-10mL)中的溶液。反應(yīng)在85℃下攪拌2～45小時(shí)或直到TLC分析表明原料消耗完。可選擇地，加入甲醇(1-2mL)，過(guò)濾反應(yīng)混合物除去固體。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ小５玫降娜芤河盟礈?，并減壓濃縮，得到固體。
部分C20分鐘內(nèi)，分4次將mCPBA(1當(dāng)量，65％純)加到部分B材料(1當(dāng)量)在氯仿中的0.05-0.1M溶液中。對(duì)于實(shí)施例61，氯仿和DMF的1.5∶1混合物用作溶劑。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4～28小時(shí)，可選擇地，再分次加入mCPBA，直到TLC分析表明原料消耗完。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液，并減壓濃縮。對(duì)于實(shí)施例66，反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。下表中列出每個(gè)實(shí)施例的合成中最后步驟的說(shuō)明，純化，和表征。
對(duì)于實(shí)施例61，64，和66，通過(guò)制備性高效液相色譜(制備性HPLC)純化產(chǎn)物，通過(guò)UV觸發(fā)器收集組份。使用Micromass Platform LC/MS分析制備性HPLC的組份，離心蒸發(fā)適合的組份，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。通過(guò)使用Phenomenex LUNA C18(2)柱進(jìn)行反相色譜進(jìn)行制備性HPLC分離。移動(dòng)相是水和乙腈(0.05％三氟乙酸)的梯度混合物。分離條件如下表所示。
實(shí)施例612-丁基-1-甲基-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將三氯乙酰基異氰酸酯(0.9mL，7mmol)滴加到2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.5g，5.0mmol)在無(wú)水二氯甲烷(45mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌5小時(shí)，然后加入4滴氫氧化銨(7wt.％，甲醇中)。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，減壓除去大部分揮發(fā)物。將乙醚加到殘余溶液中，固體沉淀。固體用上述制備性HPLC純化，得到油，溶解在甲醇中。過(guò)濾得到的溶液，并減壓濃縮，得到43.8mg 2-丁基-1-甲基-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯，白色蠟狀物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.56(s，1H)，8.71(s，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.15-7.11(m，3H)，4.18(s，3H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，3.35(t，J＝6.5Hz，2H)，3.34(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.79-1.73(m，4H)，1.59-1.33(m，12H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(EI)m/z 503.3404(503.3386，計(jì)算值C31H42N4O2)。
實(shí)施例622-丁基-1-甲基-8-(3-苯基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺使用2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-(3-苯基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.360g，0.924mmol)作為原料對(duì)實(shí)施例3部分C所述的一般方法進(jìn)行變化。與甲醇鈉反應(yīng)后，分2次收集反應(yīng)產(chǎn)物。第一次產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到17.6mg 2-丁基-1-甲基-8-(3-苯基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，淺黃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.27(m，5H)，7.14(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.36(br s，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.09(s，3H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05(pentet，J＝8.1，2H)，1.73(pentet，J＝8.1，2H)，1.43(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.4，153.3，150.5，141.8，139.8，133.3，128.7，128.6，127.7，126.8，126.1，116.6，115.7，103.0，67.4，33.3，32.0，30.9，29.8，26.6，22.2，14.1；MS(APCI)m/z 389(M+H)+。
實(shí)施例632-丁基-1-甲基-8-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺使用2-丁基-1-甲基-8-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧}-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.380g，0.853mmol)代替2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，進(jìn)行實(shí)施例61所述的一般方法。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到93.9mg 2-丁基-1-甲基-8-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 219.4-220.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝2.2Hz，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.54(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40(d，J＝0.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.6，3Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.28(s，2H)，4.07(s，3H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.42(sextet，J＝7.5，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，MS(EI)m/z 445.1841(445.1851，計(jì)算值C23H23F3N4O2)。
實(shí)施例643-{[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}芐腈三氟乙酸酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將氫氧化銨(10mL)加到3-[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}芐腈(0.490g，1.26mmol)在無(wú)水二氯甲烷(46mL)中的溶液中，反應(yīng)冷卻至0℃，并快速攪拌。加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.241g，1.26mmol)，反應(yīng)緩慢升溫，并攪拌3天。反應(yīng)中出現(xiàn)沉淀。加入水，混合物攪拌4小時(shí)。過(guò)濾分離沉淀，用水洗滌，用甲醇重結(jié)晶，在真空烘箱中干燥過(guò)夜。固體用上述制備性HPLC進(jìn)一步純化，得到41.8mg 3-{[(4-氨基-2-丁基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}芐腈三氟乙酸酯，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(br s，1H)，7.99(br s，1H)，7.86(m，2H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，5.37(br s，2H)，4.16(s，3H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76(pentet，J＝7.8Hz，2H)，1.44(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.0，155.0，148.2，138.8，135.6，132.8，132.2，131.4，130.2，124.7，120.4，119.0，118.8，114.2，111.9，105.7，69.0，33.8，29.5，26.6，22.1，14.1；MS(EI)m/z 385.1910(385.1903，計(jì)算值C23H23N5O)。
實(shí)施例652-丁基-8-[(3-甲氧基芐基)氧]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺使用2-丁基-1-甲基-8-[3-(甲氧基芐基)氧]-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.420g，1.07mmol)代替2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，進(jìn)行實(shí)施例61所述的一般方法。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到34mg2-丁基-8-[3-(甲氧基芐基)氧]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 191.6-192.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(d，J＝3.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，6.21(s，2H)，5.21(s，2H)，4.06(s，3H)，3.76(s，3H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75(pentet，J＝6.9Hz，2H)，1.45(sextet，J＝6.9Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.7，154.6，154.0，151.4，140.3，134.3，130.7，128.2，120.8，117.7，116.2，114.3，114.2，104.2，70.3，55.8，33.5，30.0，26.8，22.4，14.2；MS(EI)m/z 391.2131(391.2134，計(jì)算值C23H26N4O2)；分析計(jì)算值C23H26N4O2·0.8H2O％C，68.23；％H，6.87；％N，13.84。測(cè)量值％C，68.40；％H，6.63；％N，13.75。
實(shí)施例662-丁基-1-甲基-8-(1-苯基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯使用2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-(2-苯基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.150g，0.399mmol)代替2-丁基-1-甲基-5-氧化-8-{[6-(4-苯基丁氧基)己基]氧}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，進(jìn)行實(shí)施例61所述的一般方法。粗產(chǎn)物用上述制備性HPLC純化，得到100mg 2-丁基-1-甲基-8-(1-苯基乙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯，白色粉末，mp183.4-184.20℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.60(br s，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(d，J＝6.9Hz，2H)，7.4-7.24(m，4H)，5.72(q，J＝6.0Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，1.75(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.64(d，J＝6.0Hz，3H)，1.42(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.5，154.0，147.6，142.5，135.1，128.6，127.9，127.6，125.7，124.1，119.7，119.3，113.6，106.0，75.6，33.3，28.9，26.1，24.1，21.7，13.6；MS(ESI)m/z 375.2205(375.2185，計(jì)算值C23H26N4O，M+H)。
實(shí)施例678-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用實(shí)施例1部分E所述的一般方法使按實(shí)施例57部分A-D制備的6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(16.0g，50.8mmol)轉(zhuǎn)化成16.7g(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺。反應(yīng)在30分鐘完成，得到產(chǎn)物，橙色固體。
部分B使用(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(4.6g，14mmol)代替(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺，對(duì)實(shí)施例46部分B所述的一般過(guò)程進(jìn)行變化。反應(yīng)保持在氫壓力下4小時(shí)，反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾。濾餅用甲苯洗滌后，濃縮濾液至100mL。
部分C將原甲酸三乙酯(2.55g，17.2mmol)和催化量的吡啶鹽酸鹽加到部分B的溶液中。反應(yīng)加熱回流5小時(shí)，冷卻至室溫，并攪拌過(guò)夜。然后冷卻反應(yīng)混合物，形成沉淀。過(guò)濾分離沉淀，用己烷洗滌，得到3.74g 8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，淺黃色固體，mp129-133℃。
部分D使用8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.1g，6.3mmol)代替7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，進(jìn)行實(shí)施例3部分B所述的一般方法。處理后，得到2.16g 8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固體，使用時(shí)未純化。
部分E使用8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.8mmol)作為原料，對(duì)實(shí)施例3部分C所述的一般方法進(jìn)行變化。1小時(shí)后TLC分析證實(shí)，與三氯乙?；惽杷狨サ姆磻?yīng)未完成。再加入三氯乙?；惽杷狨?0.1當(dāng)量)，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。與甲醇鈉反應(yīng)后，過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶。晶體在45℃真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到1.6g 8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 214-216℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，7.56(d，1H)，7.40(m，6H)，7.20(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，5.24(s，2H)，4.37(d，J＝7.3Hz，2H)，2.15(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 347(M+H)+；分析計(jì)算值C21H22N4O％C，72.81；％H，6.40；％N，16.17。測(cè)量值％C，72.74；％H，6.32；％N，16.11。
實(shí)施例688-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用實(shí)施例67部分B所述一般方法的變化還原實(shí)施例67部分A中制備的(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)-(2-甲基丙基)胺(10.6g，30.2mmol)。氫化進(jìn)行5小時(shí)。反應(yīng)后，減壓除去甲苯，得到9.1g 6-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺，棕色油。
部分B將乙氧基乙酰氯(3.81g，31.1mmol)緩慢加到6-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺(9.1g，28.3mmol)在吡啶(60mL)中的冷溶液中。反應(yīng)升至環(huán)境溫度，然后加熱回流3小時(shí)。減壓除去溶劑，殘?jiān)芙庠诙燃淄?200mL)中。得到的溶液用水(3×100mL)洗滌，并減壓濃縮。濃溶液通過(guò)一層硅膠(用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫)，并減壓濃縮，得到3.6g 8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，油。
部分C使用實(shí)施例60部分C所述的一般方法的變化使8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.7g，9.4mmol)轉(zhuǎn)化成2.6g 8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反應(yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成，產(chǎn)物使用時(shí)未純化。
部分D使用8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.6g，6.4mmol)作為原料和氯仿作為溶劑，進(jìn)行實(shí)施例3部分C所述的一般方法。1小時(shí)后TLC分析表明與三氯乙?；惽杷狨サ姆磻?yīng)未完成。再加入三氯乙酰基異氰酸酯，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。與甲醇鈉反應(yīng)后，過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，用甲醇二氯甲烷和水的混合物洗滌。過(guò)濾分離固體，用2-甲氧基乙基醚重結(jié)晶。晶體在高真空下干燥，得到8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 183-184℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.52(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.20(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.40(s，2H)，5.24(s，2H)，4.75(s，2H)，4.43(d，J＝7.3Hz，2H)，3.56(q，J＝7.0，2H)，2.24(septet，J＝6.6Hz，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(APCI)m/z 405(M+H)+；
分析計(jì)算值C24H28N4O％C，71.26；％H，6.98；％N，13.85。測(cè)量值％C，70.96；％H，6.79；％N，13.54。
實(shí)施例698-芐氧基-2-甲基-1-[5-(甲基磺?；?戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A使用按實(shí)施例57部分A-D制備的6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(10.5g，34mmol)代替7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，使用5-氨基-1-戊醇(3.5g，34mmol)代替2-苯氧基乙基胺，對(duì)實(shí)施例46部分A所述的一般方法進(jìn)行變化。反應(yīng)加熱回流2小時(shí)，然后緩慢冷卻至環(huán)境溫度，攪拌過(guò)夜。TLC分析表明存在原料，再加入5-氨基-1-戊醇(0.2當(dāng)量)。反應(yīng)加熱回流，直到TLC分析表明反應(yīng)完成。處理后，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到5.95g 5-{[6-(芐氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}戊-1-醇，黃色固體。
部分B在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將亞硫酰氯(1.7mL，23mmol)加到5-{[6-(芐氧基)-3-硝基喹啉-4-基]氨基}戊-1-醇(5.95g，15.6mmol)和無(wú)水二氯甲烷(78mL)的混合物中。反應(yīng)均勻，加熱回流1.5小時(shí)，形成黃色沉淀。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)谔妓徕c水溶液(100mL)和二氯甲烷(150mL)間分配。水層用二氯甲烷(50mL)洗滌，合并有機(jī)溶液，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到6.24g 6-芐氧基-N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺，黃色油。
部分C
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將固體硫代甲醇鈉(1.38g，18.7mmol，95％純)加到6-芐氧基-N-(5-氯戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(6.24g，15.6mmol)在DMF中的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后在80℃下加熱1小時(shí)，形成黃色沉淀。反應(yīng)混合物在水(390mL)和二氯甲烷(150mL)間分配。水層用二氯甲烷(100mL)洗滌，合并有機(jī)餾份，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到紅色油。核磁共振譜分析表明存在大量原料。反應(yīng)產(chǎn)物溶解在DMF(78mL)中，用硫代甲醇鈉處理，加熱回流2小時(shí)。重復(fù)上述處理，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用70∶30的乙酸乙酯∶己烷洗脫)，得到5.1g 6-芐氧基-N-[5-(甲基硫)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺，黃色油。
部分D使用6-芐氧基-N-[5-(甲基硫)戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(5.1g，12mmol)代替(7-芐氧基-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-苯氧基乙基)胺，進(jìn)行實(shí)施例46部分B所述的一般方法。反應(yīng)保持在氫壓力(49psi，3.4×105Pa)下3小時(shí)。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用甲醇(100mL)和氯仿(50mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到6-芐氧基-N4-[5-(甲基硫)戊基]喹啉-3，4-二胺，黃色油，使用時(shí)未純化。
部分E將原乙酸三甲酯(1.7mL，14mmol)加到部分D材料在甲苯(41mL)中的溶液中。然后加入吡啶鹽酸鹽(0.1g)，反應(yīng)加熱回流1小時(shí)。使用Dean-Stark阱收集揮發(fā)物。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到5.03g 8-芐氧基-2-甲基-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色固體。
部分F于13分鐘內(nèi)，分次將mCPBA(6.2g，27mmol，75％純)加到8-芐氧基-2-甲基-1-[5-(甲基硫)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.3g，8.1mmol)在氯仿(41mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌15分鐘，然后形成沉淀。再加入氯仿(41mL)，但是沉淀不溶解。然后將氫氧化銨(40mL)和對(duì)甲苯磺酰氯加到混合物中，反應(yīng)攪拌10分鐘。水層用二氯甲烷(2×50mL)洗滌，合并有機(jī)溶液，減壓濃縮，得到紅色半固體。固體用硅膠柱色譜純化(用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，用甲醇(80mL/g)重結(jié)晶，得到1.4g 8-芐氧基-2-甲基-1-[5-(甲基磺酰基)戊基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，無(wú)色針狀體，mp 215-217℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.33(m，6H)，7.17(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.23(bs，2H)，5.26(bs，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.59(s，3H)，1.81-1.65(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)；MS(APCI)m/z 453(M+H)+；分析計(jì)算值C24H28N4O3S％C，63.69；％H，6.24；％N，12.38。測(cè)量值％C，63.76；％H，6.39；％N，12.45。
實(shí)施例70-73部分A將按實(shí)施例57部分A-D制備的6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(14.47g，46.29mmol)和三乙胺(8.4mL，60.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷卻至0℃。加入叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(8.71g，46.3mmol)；反應(yīng)在0℃攪拌15分鐘，然后升至環(huán)境溫度，攪拌5小時(shí)。TLC分析表明存在原料；因此，再加入叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(0.5mL，2.6mmol)。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后用水(2×200mL)洗滌。合并洗液，加入氯化鈉后，用氯仿萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶(100mL)。晶體過(guò)濾分離，用冷己烷洗滌，得到17.62g叔丁基[4-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，橙色粉末。
部分B加熱下將叔丁基[4-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(17.62g，37.77mmol)溶解在甲苯(600mL)中，并加到充入有5％鉑炭(2.20g)的Parr容器中。容器置于氫壓力(30psi，2.1×105Pa)下3小時(shí)。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到15.5g叔丁基{4-[3-氨基-6-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，棕色固體。
部分C對(duì)于實(shí)施例70-72，使用下面的過(guò)程。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將下表中的試劑(1.5當(dāng)量)和吡啶鹽酸鹽(0.01-0.02當(dāng)量)加到叔丁基{4-[3-氨基-6-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(29-36mmol，1當(dāng)量)在甲苯(200mL)中的溶液中，反應(yīng)加熱回流3～5小時(shí)。減壓除去甲苯。殘?jiān)芙庠谏倭考妆街?，減壓除去甲苯。重復(fù)3次。得到的固體在100℃高真空下干燥，得到叔丁基{4-(8-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯，取代基如下表所示。
對(duì)于實(shí)施例73，使用叔丁基{4-[3-氨基-6-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(9.25g，21.2mmol)代替叔丁基{4-[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯，使用乙氧基乙酰氯(2.86g，23.3mmol)代替甲氧基丙酰氯，對(duì)實(shí)施例50部分C所述的一般方法進(jìn)行變化。環(huán)化反應(yīng)后，減壓除去溶劑，殘?jiān)芙庠诼确?400mL)中。得到的溶液用水(2×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，減壓濃縮，高真空干燥，得到棕色油。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(400g，用95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。得到的固體用乙醚研制，過(guò)濾分離，得到5.37g叔丁基{4-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯，白色粉末。
部分D將mCPBA(1當(dāng)量，60％純)加到部分C材料(1當(dāng)量)在氯仿中的0.1M溶液中。反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)過(guò)程中，如果反應(yīng)出現(xiàn)中止，那么再加入mCPBA。反應(yīng)然后用1％碳酸鈉水溶液(2-3×)和鹽水(1×)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。
部分E將過(guò)量氫氧化銨和對(duì)甲苯磺酰氯(1當(dāng)量)加到部分D材料(1當(dāng)量)在二氯乙烷中的0.5-2M溶液中。反應(yīng)在70℃下加熱1～2小時(shí)，然后冷卻至室溫。有機(jī)溶液用1％碳酸鈉水溶液(3×)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。對(duì)于實(shí)施例70，71，和73，材料使用時(shí)未純化。對(duì)于實(shí)施例72，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(相繼用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇和90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。
部分F對(duì)實(shí)施例50部分F所述的一般方法進(jìn)行變化。加熱回流部分E的材料和鹽酸在乙醇中的溶液30分鐘至2小時(shí)。將反應(yīng)中得到的鹽溶解在水中，水溶液用氯仿洗滌。將濃氫氧化銨加到水溶液中，直到pH為堿性。過(guò)濾分離(實(shí)施例70)所需的產(chǎn)物，或用氯仿萃取(實(shí)施例71-73)。合并有機(jī)萃取物，用鹽水或1％碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到下表所示的化合物。下表包括每個(gè)實(shí)施例的產(chǎn)物的表征。
實(shí)施例701-(4-氨基丁基)-8-芐氧基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺分離的固體在60℃真空烘箱干燥過(guò)夜中，得到1-(4-氨基丁基)-8-芐氧基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，m.p.161.2-163.6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.33(m，7H)，7.19(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.23(s，2H)，5.25(s，2H)，4.45(t，J＝7.5Hz，2H)，3.32(br s，2H)，2.90(m，2H)，2.55(m，2H)，1.80(m，4H)，1.43(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.4，153.2，150.7，140.1，137.7，132.3，128.8，128.1，128.0，127.8，127.2，117.2，115.1，103.0，69.9，45.1，41.6，30.4，30.0，27.9，26.6，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 418(M+H)+；分析計(jì)算值C25H31N5O·0.15H2O％C，71.45；％H，7.51；％N，16.67。測(cè)量值％C，71.22；％H，7.59；％N，16.52。
實(shí)施例711-(4-氨基丁基)-8-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺分離出產(chǎn)物，棕褐色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.33(m，7H)，7.18(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.25(s，2H)，4.43(m，2H)，3.25(brs，2H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.41(m，4H)，1.36(m，3H)。
實(shí)施例721-(4-氨基丁基)-8-芐氧基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺分離出產(chǎn)物，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.31(m，7H)，7.17(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.27(s，2H)，5.25(s，2H)，4.43(m，2H)，3.34(brs，2H)，2.58(s，3H)，2.55(m，2H)，1.76(m，2H)，1.40(m，2H)。
實(shí)施例731-(4-氨基丁基)-8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺分離出產(chǎn)物，橙色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.32(m，7H)，7.22(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.27(s，2H)，4.77(s，2H)，4.54(m，2H)，3.56(m，2H)，2.58(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.47(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(APCI)m/z 420(M+H)+。
實(shí)施例74-77在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將下表中所示的原料(1-2g)在下表中所示的溶劑中的0.50-0.1M溶液冷卻至0℃。滴加苯基異氰酸酯(1當(dāng)量)。反應(yīng)在0℃攪拌15分鐘，然后升至環(huán)境溫度，攪拌2小時(shí)或過(guò)夜，此過(guò)程中形成沉淀。下表中列出每個(gè)化合物的純化和表征。
實(shí)施例74N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基-N′-苯基脲減壓除去揮發(fā)物。殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，用己烷稀釋。過(guò)濾分離得到的沉淀，在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜。產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(200g，用85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。純化的產(chǎn)物在60℃真空烘箱中干燥，得到0.83g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲，黃色微晶體，m.p.190-194℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.36(m，5H)，7.19(m，3H)，6.87(t，J＝7.3Hz，1H)，6.41(s，2H)，6.17(m，1H)，5.24(s，2H)，4.50(m，2H)，3.12(m，2H)，2.92(m，2H)，1.78(m，4H)，1.55(m，2H)，1.43(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.6，153.8，153.5，150.4，140.9，139.2，137.6，132.5，128.9，128.8，128.1，127.9，127.4，127.1，121.3，118.0，117.5，115.0，102.9，70.0，44.9，39.0，30.0，27.9，27.4，26.5，22.3，14.1；MS(APCI)m/z 537(M+H)+；分析計(jì)算值C32H36N6O2·0.50H2O％C，70.44；％H，6.84；％N，15.40。測(cè)量值％C，70.17；％H，6.66；％N，15.32。
實(shí)施例75N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲鹽酸鹽減壓除去揮發(fā)物，將1M鹽酸水溶液加到殘?jiān)?。反?yīng)加熱回流2天。形成沉淀，過(guò)濾分離。產(chǎn)物用甲醇和少量二氯甲烷重結(jié)晶。晶體過(guò)濾分離，用冷甲醇洗滌，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.59g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲鹽酸鹽，黃色，結(jié)晶固體，mp＞250℃。減壓濃縮母液后又得到0.66g。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，8.64(s，1H)，8.58(br s，2H)，7.79(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.42-7.34(m，5H)，7.18(m，2H)，6.87(m，1H)，6.36(t，J＝5.6Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.60(m，2H)，3.12(m，2H)，3.02(q，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.9，155.8，155.6，148.1，141.0，136.9，134.8，128.9，128.9，128.4，128.3，128.0，125.1，121.2，120.4，119.6，117.8，113.6，104.5，70.2，45.3，38.8，27.5，27.3，20.4，12.0；MS(APCI)m/z 509(M+H)+；分析計(jì)算值C30H32N6O2·1.0HCl·0.20H2O％C，65.67；％H，6.14；％N，15.32；％Cl，6.46。測(cè)量值％C，65.38；％H，6.17；％N，15.22；％Cl，6.45。
實(shí)施例76N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲過(guò)濾分離反應(yīng)沉淀，在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜。固體用含有少量甲醇和二氯甲烷的氯仿(250mL)研制，過(guò)濾分離，與稀氫氧化銨和氯仿混合。水溶液用氯仿(4×200mL)萃取，合并有機(jī)餾份，減壓濃縮。殘?jiān)眉状贾亟Y(jié)晶，然后用硅膠柱色譜純化(200mL，相繼用90∶10和87∶13的氯仿∶甲醇洗脫)，得到0.74g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲，白色粉末，m.p.202.1-204.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.40-7.31(m，5H)，7.21-7.16(m，3H)，6.88(m，1H)，6.27(s，2H)，6.14(m，1H)，5.23(s，2H)，4.48(m，2H)，3.11(m，2H)，2.60(s，3H)，1.80(m，2H)，1.53(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.6，153.3，150.6，150.2，140.9，139.6，137.6，132.4，128.9，128.8，128.1，127.9，127.9，127.1，121.3，118.0，117.4，115.0，102.7，69.9，45.2，39.1，27.7，27.5，13.9；MS(APCI)m/z 495(M+H)+；分析計(jì)算值C29H30N6O2·0.50H2O％C，69.17；％H，6.21；％N，16.69。測(cè)量值％C，69.27；％H，6.16；％N，16.81。
實(shí)施例77N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲過(guò)濾分離反應(yīng)沉淀，在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲，白色粉末，m.p.186.1-188.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(m，3H)，7.35(m，5H)，7.18(m，3H)，6.87(m，1H)，6.38(s，2H)，6.16(m，1H)，5.24(s，2H)，4.77(s，2H)，4.55(t，J＝7.5Hz，2H)，3.55(q，J＝6.9Hz，2H)，3.13(m，2H)，1.86(m，2H)，1.58(m，2H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.5，153.3，151.0，149.3，140.9，140.5，137.6，133.0，128.9，128.8，128.1，128.0，127.9，127.0，121.2，117.9，114.9，102.9，69.9，65.7，64.6，45.5，39.2，28.1，27.6，15.3；MS(APCI)m/z 539(M+H)+；分析計(jì)算值C31H34N6O3·0.20H2O％C，68.67；％H，6.40；％N，15.50。測(cè)量值％C，68.53；％H，6.25；％N，15.30。
實(shí)施例78-89在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將下表中所示的原料(1-2g，1當(dāng)量)和三乙胺(1.1當(dāng)量)在無(wú)水二氯甲烷中的0.50-0.1M溶液冷卻至0℃。于5～10分鐘內(nèi)，滴加下表中所示的試劑(1當(dāng)量)。反應(yīng)在0℃攪拌15分鐘，然后升至環(huán)境溫度，攪拌2小時(shí)或過(guò)夜。反應(yīng)用水(100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。下表中列出每個(gè)化合物的純化和表征。

實(shí)施例78N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。晶體在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到1.74g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，橙色微晶體，mp 178.5-181.6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.49(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.17(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.02(t，J＝5.9Hz，1H)，6.23(s，2H)，5.24(s，2H)，4.48(m，2H)，2.93(m，4H)，2.83(s，3H)，1.80(m，4H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)，0.96(t，J＝7.3，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.5，153.2，150.6，140.1，137.7，132.3，128.8，128.1，127.9，127.2，117.2，115.1，102.9，69.9，44.7，42.5，39.3，30.1，27.7，26.9，26.5，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 496(M+H)+，分析計(jì)算值C26H33N5O3S％C，63.01；％H，6.71；％N，14.13；％S，6.47。測(cè)量值％C，62.77；％H，6.52；％N，14.07；％S，6.31。
實(shí)施例79N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺粗產(chǎn)物溶解在少量二氯甲烷∶甲醇中，加入己烷。過(guò)濾分離得到的沉淀，用己烷洗滌，70℃高真空干燥。固體用二氯乙烷重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用冷二氯乙烷洗滌，在真空烘箱中干燥。晶體溶解在少量二氯甲烷和甲醇中，并減壓濃縮，得到1.56g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺，棕褐色粉末，mp173.3-174.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(m，1H)，7.76(m，2H)，7.57-7.32(m，10H)，7.17(m，1H)，6.24(s，2H)，5.22(s，2H)，4.50(m，2H)，3.29(m，2H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，1.77(m，4H)，1.62(m，2H)，1.39(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.6，153.5，153.2，150.6，140.0，137.6，134.9，132.3，131.3，128.8，128.5，128.1，128.0，127.9，127.4，127.2，117.3，115.1，102.8，69.9，44.8，30.1，28.0，26.7，26.5，22.3，14.1；MS(APCI)m/z 522(M+H)+；分析計(jì)算值C32H35N5O2％C，73.68；％H，6.76；％N，13.42。測(cè)量值％C，73.39；％H，6.68；％N，13.41。
實(shí)施例80N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯磺酰胺反應(yīng)完成時(shí)，出現(xiàn)沉淀，過(guò)濾分離。進(jìn)行無(wú)水處理。固體用二氯乙烷重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用冷二氯乙烷洗滌，在80℃真空烘箱中干燥，得到1.88g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯磺酰胺，棕褐色粉末，m.p.203.9-205.1℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(m，2H)，7.56-7.46(m，7H)，7.34(m，3H)，7.30(m，1H)，7.16(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.21(s，2H)，5.23(s，2H)，4.41(m，2H)，2.85(m，2H)，2.73(m，2H)，1.76(m，4H)，1.45(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ153.5，153.2，150.6，140.9，140.1，137.7，132.6，132.3，129.5，128.8，128.1，128.0，127.8，127.2，126.7，117.3，115.1，102.9，69.9，44.6，42.6，30.0，27.4，26.6，26.5，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 558(M+H)+；分析計(jì)算值C31H35N5O3S％C，66.76；％H，6.33；％N，12.56；％S，5.75。測(cè)量值％C，66.47；％H，5.92；％N，12.37；％S，5.53。
實(shí)施例81N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺反應(yīng)完成時(shí)，出現(xiàn)沉淀，過(guò)濾分離。濾液進(jìn)行帶水處理，得到的固體用二氯乙烷重結(jié)晶，過(guò)濾分離，高真空干燥。反應(yīng)沉淀用水研制過(guò)夜，過(guò)濾分離，用水洗滌，在80℃真空烘箱中干燥2天，得到N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp 177.2-178.6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.50(m，3H)，7.43-7.31(m，4H)，7.18(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.51(m，1H)，6.25(s，2H)，5.23(s，2H)，4.47(m，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，1.77(m，4H)，1.45(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.0，153.3，153.3，150.6，139.9，137.7，132.3，128.8，128.1，127.9，127.2，117.3，115.1，102.9，69.9，66.2，44.9，44.1，30.1，27.9，27.3，26.5，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 531(M+H)+；分析計(jì)算值C30H38N6O3·0.65H2O％C，66.44；％H，7.30；％N，15.50。測(cè)量值％C，66.37；％H，7.04；％N，15.60。
實(shí)施例82N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺反應(yīng)完成時(shí)，出現(xiàn)沉淀，過(guò)濾分離。沉淀用水研制，過(guò)濾分離，高真空烘箱中干燥，得到1.55g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，mp 226-230℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(t，J＝5.4Hz，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，2H)，7.57(d，J＝838Hz，1H)，7.50-7.32(m，9H)，7.17(m，1H)，6.28(s，2H)，5.22(s，2H)，4.49(t，J＝6.8Hz，2H)，3.30(m，2H)，2.93(m，2H)，1.84(m，2H)，1.63(m，2H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ166.2，154.0，152.8，150.2，139.6，137.2，134.5，132.0，130.7，128.3，128.1，127.6，127.5，127.4，127.0，126.7，116.8，114.6，102.4，69.5，44.3，38.6，27.5，26.2，20.0，12.0；MS(APCI)/m/z 494(M+H)+；分析計(jì)算值C30H31N5O2％C，73.00；％H，6.33；％N，14.19。測(cè)量值％C，72.61；％H，6.40；％N，14.10。
實(shí)施例83N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用二氯乙烷重結(jié)晶，晶體過(guò)濾分離，用冷二氯乙烷洗滌，在70℃真空烘箱中干燥。減壓濃縮母液，殘?jiān)霉枘z柱色譜純化(200mL，用90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)。將從柱色譜中收集的固體在60℃真空烘箱中干燥2天，得到N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp177.8-179.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.50(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.18(dd，J＝8.7-2.5，1H)，6.52(m，1H)，6.35(s，2H)，5.24(s，2H)，4.45(m，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.05(m，2H)，2.59(s，3H)，1.77(m，2H)，1.48(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.9，153.3，150.5，150.2，139.7，137.7，132.5，128.8，128.1，127.9，127.7，127.0，117.3，115.0，102.8，69.9，66.2，45.2，44.1，27.6，27.3，13.9；MS(APCI)489(M+H)+；分析計(jì)算值C27H32N6O3·0.15H2O％C，66.01；％H，6.63；％N，17.11。測(cè)量值％C，65.88；％H，6.80；％N，17.26。
實(shí)施例84N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，得到的固體在60℃真空烘箱中干燥，得到1.21g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺，黃色粉末，mp 150.4-152.8℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.50(m，3H)，7.45-7.34(m，4H)，7.21(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.52(m，1H)，6.42(s，2H)，5.24(s，2H)，4.77(s，2H)，4.53(m，2H)，3.55(q，J＝6.9Hz，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.07(m，2H)，1.82(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.9，153.4，150.9，149.4，140.2，137.6，133.1，128.8，128.1，127.9，127.0，117.9，114.9，103.1，69.9，66.2，65.7，64.6，45.6，44.1，28.1，27.5，15.3；MS(APCI)m/z 533(M+H)+；分析計(jì)算值C29H36N6O4％C，65.39；％H，6.81；％N，15.78。測(cè)量值％C，65.21；％H，6.52；％N，15.49。
實(shí)施例85N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺進(jìn)行實(shí)施例78-89所述的一般方法，除了氯仿用作溶劑。粗產(chǎn)物用二氯乙烷重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用冷甲醇洗滌，在60℃真空烘箱中干燥。得到的固體用硅膠柱色譜純化(200mL，相繼用93∶7和90∶10的氯仿∶甲醇洗脫)，用二氯乙烷再次重結(jié)晶，得到0.50g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}苯甲酰胺，白色粉末，mp 244.2-245.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(t，J＝5.6Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.56-7.32(m，10H)，7.16(m，1H)，6.27(s，2H)，5.21(s，2H)，4.49(m，2H)，3.28(m，2H)，2.59(s，3H)，1.84(m，2H)，1.61(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ166.6，153.2，150.6，150.1，140.1，137.7，135.4，132.4，131.3，128.8，128.5，128.1，128.0，127.9，127.4，127.1，117.3，115.0，102.8，69.9，45.1，39.1，27.8，26.7，13.9；MS(APCI)m/z 480(M+H)+；分析計(jì)算值C29H29N5O2％C，72.63；％H，6.10；％N，14.60。測(cè)量值％C，72.28；％H，6.15；％N，14.59。
實(shí)施例86N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙氧基甲基-1-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺進(jìn)行實(shí)施例78-89所述的一般方法，除了氯仿用作溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(120g，用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，在60℃真空烘箱中干燥，得到N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 182.3-184.6℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.34(m，7H)，7.21(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.37(s，2H)，5.25(s，2H)，4.77(s，2H)，4.55(m，2H)，3.56(m，2H)，2.96(m，2H)，2.83(s，3H)，1.87(m，2H)，1.60(m，2H)，1.17.(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.3，15.9，149.3，140.4，137.6，133.0，128.8，128.1，127.9，127.1，117.8，114.9，103.2，69.9，65.8，64.6，45.4，42.6，27.9，27.2，15.3；MS(APCI)m/z 498(M+H)+；分析計(jì)算值C25H31N5O4S％C，60.34；％H，6.28；％N，14.07。測(cè)量值％C，59.99；％H，6.19；％N，13.87。
實(shí)施例87N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用二氯乙烷(100mL)重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用冷二氯乙烷洗滌，在60℃真空烘箱中干燥，得到1.40g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}嗎啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp190.1-191.3℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.50(m，3H)，7.43-7.33(m，4H)，7.18(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.51(t，J＝5.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.23(s，2H)，4.45(t，J＝7.3Hz，2H)，3.44(m，4H)，3.15(m，4H)，3.05(m，2H)，2.93(m，2H)，1.76(m，2H)，1.50(m，2H)，1.36(m，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.5，154.0，152.8，150.2，139.6，137.2，131.2，128.3，127.6，127.5，127.4，126.8，116.8，114.6，102.4，69.5，65.8，44.4，43.7，27.4，26.9，19.9，12.1；MS(APCI)m/z 503(M+H)+；分析計(jì)算值C28H34N6O3％C，66.91；％H，6.82；％N，16.72。測(cè)量值％C，66.64；％H，6.70；％N，16.60。
實(shí)施例88N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺進(jìn)行實(shí)施例78-89所述的一般方法，除了氯仿用作溶劑。反應(yīng)完成時(shí)，出現(xiàn)沉淀，過(guò)濾分離。得到的固體用水研制，過(guò)濾分離，得到鹽酸鹽。鹽與氫氧化銨混合，得到的混合物用氯仿(5×)萃取。合并萃取物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到0.57g白色固體。固體用甲醇重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用洗滌乙醚，在60℃真空烘箱中干燥2天，得到N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.49(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.17(m，1H)，7.01(t，J＝5.6Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.25(s，2H)，4.46(m，2H)，2.95(m，2H)，2.83(s，3H)，2.59(s，3H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ153.2，150.6，150.1，140.1，137.7，132.4，128.8，128.1，128.0，127.9，127.1，117.2，115.9，102.9，70.0，45.0，42.5，39.5，27.5，27.0，13.9；MS(APCI)m/z 454(M+H)+；分析計(jì)算值C23H27N5O3S·0.70H2OC，59.26；H，6.14；N，15.02；S，6.88。測(cè)量值C，59.25；H，6.19；N，15.08；S，7.00。
實(shí)施例89N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺進(jìn)行實(shí)施例78-89所述的一般方法，除了乙腈用作溶劑。加熱溶解原料，當(dāng)溶液變熱時(shí)，加入三乙胺和甲烷磺酸酐。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(130g，用92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到1.4g白色粉末。粉末用二氯乙烷重結(jié)晶，過(guò)濾分離，用己烷洗滌，在真空烘箱中干燥，得到1.05g N-{4-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}甲烷磺酰胺，黃色粉末，mp 186-191℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.50(m，3H)，7.44-7.34(m，4H)，7.18(m，1H)，7.02(m，1H)，6.29(s，2H)，5.25(s，2H)，4.47(m，2H)，2.94(m，4H)，2.83(s，3H)，1.81(m，2H)，1.56(m，2H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.4，153.2，150.6，140.0，137.7，132.4，128.8，128.1，127.9，127.2，117.2，115.1，102.9，69.9，44.6，42.5，39.5，27.7，27.0，20.3，12.4；MS(APCI)m/z 468(M+H)+；分析計(jì)算值C24H29N5O3S·0.50H2O％C，60.48；％H，6.35；％N，14.70；％S，6.73。測(cè)量值％C，60.37；％H，6.41；％N，14.63；％S，6.51。
實(shí)施例904-氨基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇 使用按實(shí)施例57制備的8-芐氧基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.47g，1.4mmol)代替7-芐氧基-2-丙基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，進(jìn)行實(shí)施例5所述的一般方法。氫化在4小時(shí)完成，過(guò)濾除去催化劑后，減壓濃縮濾液至小體積。加入己烷，形成沉淀，過(guò)濾分離，用己烷洗滌。固體用甲醇重結(jié)晶，得到70mg 4-氨基-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色，結(jié)晶固體，mp＞240℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.52(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.06(s，3H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(EI)m/z 242.1172(242.1168，計(jì)算值C13H14N4O)；分析計(jì)算值C13H14N4O％C，64.45；％H，5.82；％N，23.12。測(cè)量值％C，63.97；％H，5.81；％N，23.14。
實(shí)施例91-103
將下表中所示的原料(～1g)在乙醇中的0.01-0.03M溶液加到充入有10％鈀碳(0.3-0.7g)的Parr容器中，反應(yīng)置于氫壓力(50psi，3.4×105Pa)下4～24小時(shí)。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌。減壓濃縮濾液。下表中列出每個(gè)化合物的純化和表征。

實(shí)施例91N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-苯基脲粗產(chǎn)物為鹽酸鹽，與氫氧化銨水溶液(pH11)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾分離，用水洗滌。然后用甲醇重結(jié)晶固體，過(guò)濾分離晶體，用冷甲醇洗滌，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.44g N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N’-苯基脲，棕色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.40(s，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.20(m，2H)，6.96(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，6.16(t，5.6Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.45(m，2H)，3.16(m，2H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.5，156.0，154.1，151.9，142.8，140.9，134.2，130.9，129.8，129.0，123.2，119.9，119.0，117.5，105.5，46.7，40.8，29.8，29.2，22.2，14.3；MS(APCI)m/z 419(M+H)+；分析計(jì)算值C23H26N6O2·0.25H2O％C，65.31；％H，6.32；％N，19.87。測(cè)量值％C，65.35；％H，6.21；％N，19.74。
實(shí)施例92N-[4-(4-氨基-8-羥基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苯基脲粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(用89∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，得到0.270g N-[4-(4-氨基-8-羥基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N’-苯基脲，桃色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.38(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.20(m，2H)，6.96(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.16(t，J＝5.6Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.45(m，2H)，3.15(m，2H)，2.59(s，3H)，1.85(m，2H)，1.59(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.1，151.8，149.5，149.3，140.4，138.4，131.8，128.5，127.3，126.5，120.9，117.5，116.6，115.0，103.0，44.7，38.6，27.3，26.9，13.4；MS(APCI)m/z 405(M+H)+；分析計(jì)算值C22H24N6O2·0.25H2O％C，64.61；％H，6.04；％N，20.55。測(cè)量值％C，64.27；％H，6.07；％N，20.21。
實(shí)施例93N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苯基脲粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶；過(guò)濾分離晶體，在60℃真空烘箱中干燥2天，得到0.72g N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苯基脲，細(xì)微帶桃色白色粉末，mp 218.4-220.8℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.38(s，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.20(m，2H)，6.99(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.21(s，2H)，6.16(t，J＝5.6Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.51(m，2H)，3.54(q，J＝6.9Hz，2H)，3.16(m，2H)，1.89(m，2H)，1.64(m，2H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.6，152.3，150.3，149.0，140.9，139.4，132.9，128.9，127.9，127.0，121.3，118.0，117.6，115.4，103.9，65.8，64.6，45.6，39.1，28.1，27.4，15.3；MS(APCI)m/z 449(M+H)+；分析計(jì)算值C24H28N6O3·0.25H2O％C，63.63；％H，6.34；％N，18.55。測(cè)量值％C，63.57；％H，6.42；％N，18.63。
實(shí)施例94N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶；過(guò)濾分離晶體，用冷乙醇洗滌，高真空干燥，得到0.74g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，棕褐色粉末，mp 223-227℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝2.9Hz，1H)，7.01(t，J＝5.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.99(m，2H)，2.90(m，2H)，2.87(s，3H)，1.81(m，4H)，1.62(m，2H)，1.44(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.2，152.2，150.0，138.9，132.1，127.8，127.2，117.0，115.5，103.5，44.7，42.5，30.1，27.8，26.7，26.5，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 406(M+H)+；分析計(jì)算值C19H27N5O3S％C，56.28；％H，6.71；％N，17.27；％S，7.91。測(cè)量值％C，56.00；％H，6.61；％N，17.18；％S，7.73。
實(shí)施例95
N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶；過(guò)濾分離晶體，用冷乙醇洗滌，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.54g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末，mp 188.2-189.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.49(m，1H)，7.80(m，2H)，7.51-7.41(m，4H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.11(s，2H)，4.46(t，J＝7.3，2H)，3.33(m，2H)，2.89(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，4H)，1.39(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.7，153.2，152.2，149.9，138.9，134.9，132.1，131.4，128.6，127.8，127.4，127.2，117.0，115.5，103.5，44.9，39.0，30.1，28.0，26.5，22.3，14.1；MS(APCI)m/z 432(M+H)+；分析計(jì)算值C25H29N5O2·1.15H2O％C，66.40；％H，6.98；％N，15.49。測(cè)量值％C，66.16；％H，6.72；％N，15.54。
實(shí)施例96N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯磺酰胺粗產(chǎn)物用甲醇(31mL/g)重結(jié)晶；過(guò)濾分離晶體，用冷甲醇洗滌，在80℃真空烘箱中干燥2天，得到0.25g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯磺酰胺，細(xì)白色粉末，mp219-223℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.76(m，2H)，7.66-7.52(m，4H)，7.47(d，J＝9.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.37(m，2H)，2.87-2.78(m，4H)，1.77(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ153.2，152.2，149.9，140.8，138.8，132.7，132.1，129.5，127.7，127.1，126.7，117.1，115.5，103.6，44.7，42.6，30.0，27.7，26.5，26.4，22.3，14.2；MS(APC1)m/z 468(M+H)+；分析計(jì)算值C24H29N5O3S·0.23H2O％C，61.11；％H，6.30；％N，14.85；％S，6.80。測(cè)量值％C，61.16；％H，6.32；％N，14.89；％S，6.85。
實(shí)施例97N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用甲醇(29mL/g)重結(jié)晶；過(guò)濾分離晶體，用冷甲醇洗滌，在真空烘箱中干燥幾天，得到0.21g N-[4-(4-氨基-2-丁基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺，白色固體，mp 177-182℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.3，2，9Hz，1H)，6.53(t，J＝5.4Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.42(t，J＝7.3Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.89(m，2H)，1.78(m，4H)，1.58(m，2H)，1.44(m，2H)，0.95(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.0，153.1，152.2，150.0，138.9，132.1，127.8，127.2，117.0，115.6，103.5，66.3，44.9，44.1，30.1，27.9，27.，26.5，22.3，14.2；MS(APCI)m/z 441(M+H)+；分析計(jì)算值C23H32N6O3％C，62.71；％H，7.32；％N，19.08。測(cè)量值％C，62.36；％H，7.40；％N，18.96。
實(shí)施例98N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺粗產(chǎn)物用氯仿重結(jié)晶，在70℃真空烘箱中干燥幾天。固體用乙醚研制，然后溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中。減壓除去溶劑，得到的粉末在70℃真空烘箱中干燥幾天，得到N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(m，1H)，8.50(m，1H)，7.81(m，2H)，7.50-7.44(m，4H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.16(s，2H)，4.46(m，2H)，3.34(q，J＝6.2Hz，2H)，2.92(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71(m，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.7，154.2，152.3，150.0，138.8，135.0，132.3，131.4，128.6，127.7，127.5，127.1，117.1，15.5，103.6，44.8，27.9，26.6，20.3，12.4；MS(APCI)m/z 404(M+H)+；分析計(jì)算值C23H25N5O2·0.50H2O％C，66.97；％H，6.35；％N，16.98。測(cè)量值％C，66.80；％H，6.16；％N，16.79。
實(shí)施例99N-[4-(4-氨基-8-羥基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(100mL，用84∶15∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫)，得到0.280g N-[4-(4-氨基-8-羥基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.51(m，1H)，6.10(s，2H)，4.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.58(s，3H)，1.81(m，2H)，1.54(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.1，151.3，149.0，148.9，138.0，131.3，126.9，126.1，116.1，114.6，102.5，65.3，44.3，43.3，26.7，26.3，13.0；MS(AJPCI)m/z 399(M+H)+；分析計(jì)算值C20H26N6O3·0.25H2O％C，59.61；％H，6.63；％N，20.86。測(cè)量值％C，59.54；％H，6.59；％N，20.71。
實(shí)施例100N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用乙醚研制，在60℃真空烘箱中干燥過(guò)夜。然后固體與甲醇混合，減壓濃縮混合物。然后固體在60℃真空烘箱中干燥2天，得到N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺，細(xì)略帶粉紅色的白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.40(s，1H)，7.48(d，J＝9.4Hz，1H)，7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.26(s，2H)，4.76(s，2H)，4.48(m，2H)，3.56-3.47(m，6H)，3.20(m，4H)，3.11(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，1.16(m，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.0，152.4，150.2，149.1，139.1，123.9，127.7，126.9，117.6，115.4，103.9，66.3，65.7，64.6，45.7，44.1，28.0，27.3，15.3；MS(APCI)m/z 443(M+H)+；分析計(jì)算值C22H30N6O4·0.77H2O％C，57.90；％H，6.97；％N，18.41。測(cè)量值％C，58.29；％H，6.95；％N，18.45。
實(shí)施例101N-[4-(4-氨基-8-羥基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺粗產(chǎn)物用甲醇(10mL)重結(jié)晶；過(guò)濾分離晶體，在60℃真空烘箱中干燥，得到0.106g N-[4-(4-氨基-8-羥基-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]苯甲酰胺，粉紅色結(jié)晶固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.51-7.41(m，4H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.46(m，2H)，2.58(s，3H)，1.88(m，2H)，1.68(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.7，152.2，149.9，149.8，138.9，135.0，132.2，131.4，128.6，127.8，127.5，127.0，117.0，115.5，103.4，45.2，27.7，26.6，13.9；MS(APCI)m/z 390(M+H)+；分析計(jì)算值C22H23N5O2·0.50H2O％C，66.32；％H，6.07；％N，17.58。測(cè)量值％C，66.26；％H，5.88；％N，17.55。
實(shí)施例102N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺粗產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶；晶體在真空烘箱中干燥2天，然后溶解在乙醇，甲醇，和二氯甲烷的混合物中。減壓除去溶劑，得到的固體用乙醚研制，在真空烘箱中干燥，得到N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]嗎啉-4-碳酰胺，白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.10(s，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(m，4H)，3.20(m，4H)，3.10(m，2H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.56(m，2H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ158.0，154.2，152.3，149.9，138.7，132.3，127.7，127.0，117.1，115.5，103.6，66.2，44.9，44.1，27.8，27.2，20.3，12.5；MS(APCI)m/z 413(M+H)+；分析計(jì)算值C21H28N6O3·0.75H2O％C，59.21；％H，6.68；％N，19.73。測(cè)量值％C，59.09；％H，6.78；％N，19.42。
實(shí)施例103N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺在活性炭(0.1g)存在下，用乙醇重結(jié)晶粗產(chǎn)物。過(guò)濾分離晶體，用冷乙醇洗滌，然后溶解在甲醇，二氯甲烷，和甲醇的混合物。過(guò)濾溶劑，減壓濃縮，70℃高真空干燥，得到0.36g N-[4-(4-氨基-2-乙基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，白色固體，mp127.8-130.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝2.9Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.14(s，2H)，4.43(m，2H)，3.02-2.90(m，4H)，2.86(s，3H)，1.85(m，2H)，1.62(m，2H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.2，152.3，149.9，138.6，132.3，127.6，127.0，117.1，115.5，103.6，44.7，42.5，27.7，26.7，20.3，12.4；MS(APCI)m/z 378(M+H)+；分析計(jì)算值C17H23N5O3S·0.50H2O％C，52.83；％H，6.26；％N，18.12；％S，8.30。測(cè)量值％C，52.86；％H，6.30；％N，18.25；％S，8.29。
實(shí)施例1042-(乙氧基甲基)-7-[(2-甲基芐基)氧]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 加熱下將4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(750mg，2.39mmol)溶解在DMF(50mL)中。加入固體碳酸銫(1.55g，4.77mmol)。15分鐘后，將2-甲基芐基氯(487mg，2.63mmol)加到混合物中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后倒進(jìn)水(500-750mL)中，立即形成乳狀白色沉淀。混合物攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾分離沉淀。固體用快速色譜純化(硅膠，用氯仿中的0.5-2％甲醇梯度洗脫)，然后用2-丙醇重結(jié)晶。過(guò)濾分離最終產(chǎn)物，60℃的真空下干燥過(guò)夜，得到780mg 2-(乙氧基甲基)-7-[(2-甲基芐基)氧]-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 216.0-218.0℃。
分析計(jì)算值C25H30N4O2C，71.74；H，7.22；N，13.39。測(cè)量值C，71.70；H，7.57；N，13.30。
實(shí)施例105(4-氨基-8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇 部分A根據(jù)實(shí)施例54部分A和B所述的一般方法，使用6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉代替部分A中的7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，制備1-{[3-氨基-6-(芐氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇。將乙氧基乙酰氯(5.37g，43.8mmol)加到1-{[3-氨基-6-(芐氧基)喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(7.45g，22.1mmol)在乙腈(230mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑，殘?jiān)芙庠诙燃淄橹小５玫降娜芤河锰妓釟溻c水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)(自動(dòng)模塊高效快速純化產(chǎn)品，可從Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)上進(jìn)行柱色譜純化(硅膠柱，用比例為98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到N-{6-芐氧基-4-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]喹啉-3-基}-2-乙氧基乙酰胺鹽酸鹽。
部分B在壓力容器中，用氨水在甲醇中的溶液(2M)處理部分A的材料。反應(yīng)在160℃下加熱6小時(shí)，然后減壓濃縮，得到(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp138-140℃。
部分C將過(guò)乙酸(2.0mL，在稀乙酸中32wt.％，9.5mmol)加到(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(2.5g，6.2mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2天。減壓除去揮發(fā)物，殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?。得到的溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯，己烷，和2-丙醇的混合物重結(jié)晶，然后在HORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化(硅膠柱，用比例為98∶2～90∶10的二氯甲烷∶甲醇洗脫)，得到1.9g(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，固體，mp 228-230℃。
部分D使用實(shí)施例54部分G所述一般方法的變化氨化(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.45g，3.44mmol)。反應(yīng)攪拌3小時(shí)，帶水處理后，產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶，得到(4-氨基-8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色，結(jié)晶固體，mp 181-182℃。
分析計(jì)算值C24H28N4O3％C，68.55；％H，6.71％N，13.32。測(cè)量值％C，68.45；％H，6.62；％N，13.46。
實(shí)施例106N-[4-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺 部分A1.5小時(shí)內(nèi)將叔丁基N-(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(28.6g，152.0mmol)滴加到實(shí)施例1部分A-D制備的7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(40.7g，138mmol)，和三乙胺(38.5mL，276mmol)在二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水洗滌2次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌1次。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶，得到51.4g叔丁基[4-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，金棕色粉末。
部分B叔丁基[4-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(20.36g，43.6mmol)在甲苯(450mL)中形成漿料，并加到充入有5％鉑炭(4.3g)和少量甲苯的Parr容器中。加入2-丙醇(50mL)，向容器中充入氫(30psi，2.1×105Pa)。氫置換3次。4小時(shí)后，用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾除去催化劑，濾餅用甲苯(0.5L)，50％甲苯/2-丙醇(0.5L)，和2-丙醇(0.25L)漂洗。減壓濃縮濾液，殘?jiān)c甲苯混合，并減壓濃縮，得到20.7g叔丁基[4-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯，粘性黑色油。
部分C叔丁基[4-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)丁基]氨基甲酸酯(20.7g，43.6mmol)溶解在甲苯(225mL)中。加入吡啶鹽酸鹽(2.03g)和原丙酸三甲酯(6.2mL，43.6mmol)，混合物加熱回流3.25小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫；形成細(xì)沉淀。過(guò)濾分離沉淀，用甲苯洗滌。真空下干燥白色固體2小時(shí)。蒸發(fā)濾液，殘?jiān)芙庠诙燃淄橹小５玫降娜芤河盟望}水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到棕色無(wú)定形固體。合并固體，得到17.2g叔丁基[4-(7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯。
部分D一次性將mCPBA(10.6g，33.7mmol)加到叔丁基[4-(7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯(16.0g，33.7mmol)在氯仿(270mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)后，加入氫氧化銨(270mL)?；旌衔飻嚢?5分鐘，分3次加入對(duì)甲苯磺酰氯(6.42g，33.7mmol)。反應(yīng)攪拌18小時(shí)。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)餾份，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。殘?jiān)靡译嬷亟Y(jié)晶，得到9.73g叔丁基[4-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯，灰色粉末。
部分E將濃鹽酸(18mL)加到叔丁基[4-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯(9.0g，18mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌15分鐘。減壓除去乙醇，殘?jiān)芙庠谝掖贾袃纱?，并減壓濃縮。固體殘?jiān)c鹽水(25mL)和水(100mL)攪拌，加入50％氫氧化鈉水溶液，將混合物的pH調(diào)節(jié)至14。加入二氯甲烷，分離各層。用二氯甲烷(100mL)萃取水層2次，用氯仿(100mL)萃取2次。合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到7.00g 1-(4-氨基丁基)-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末。
部分F將1-(4-氨基丁基)-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.0g，18mmol)與氯仿(180mL)混合，用冰/水浴冷卻懸浮液。滴加甲烷磺酰氯(1.59mL，20.5mmol)，反應(yīng)攪拌18小時(shí)。將飽和碳酸鈉水溶液加到溶液中，分離各層。過(guò)濾分離水層中的沉淀，用乙醇和乙醚洗滌，用甲醇和氯仿的混合物重結(jié)晶。在重結(jié)晶過(guò)程中，用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾熱溶液。分離出N-[4-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(2.96g)，白色固體。減壓濃縮有機(jī)層，殘余物與沸騰甲醇攪拌，過(guò)濾分離，得到1.90g N-[4-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，白色固體，mp213.5-215℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49-7.29(m，5H)，7.11(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.19(s，2H)，4.47-4.42(m，2H)，2.96(q，J＝6.6Hz，2H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.35(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z 468.2077(計(jì)算值C24H29N5O3S 468.2069，M+H)；分析計(jì)算值C24H29N5O3S％C，61.65；％H，6.25；％N，14.98。測(cè)量值％C，61.51；％H，6.30；％N，14.98。
實(shí)施例107N-[4-(4-氨基-2-乙基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺 將實(shí)施例106制備的N-[4-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(2.00g，4.28mmol)在乙腈(250mL)和甲醇(50mL)中的熱溶液加到含有10％鈀碳(1.00g)和少量乙腈的Parr容器中。容器置于氫壓力(25psi，1.7×105Pa)下，21小時(shí)內(nèi)再充入氫3次。然后將濃鹽酸(30mL)加到反應(yīng)混合物中，用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾。濾餅用水(200mL)洗滌，減壓濃縮濾液。將乙醇(2×100mL)加到殘?jiān)?，并減壓濃縮，得到白色固體。固體與水(30mL)混合，通過(guò)加入1M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8。過(guò)濾分離得到的白色粒狀沉淀，用水和乙醇洗滌，用熱乙醇攪拌，過(guò)濾分離，得到0.860g N-[4-(4-氨基-2-乙基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 220℃(分解)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.97(t，J＝5.8Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.44-4.39(m，2H)，2.99-2.84(m，4H)，2.84(s，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.34(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.0，152.6，151.6，146.5，132.9，124.4，120.9，111.9，109.6，108.0，44.1，41.9，39.1，26.9，26.3，19.8，12.0；MS(ESI)m/z 378.1597(計(jì)算值C17H23N5O3S 378.1600，M+H)。
分析計(jì)算值C17H23N5O3S％C，54.09；％H，6.14；％N，18.55。測(cè)量值％C，53.83；％H，6.35；％N，18.21。
實(shí)施例1082-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A攪拌回流5-羥基鄰氨基苯甲酸(100g，0.653mol)和乙酸酐(500mL，5.29mol)的混合物2小時(shí)。減壓濃縮溶液，殘?jiān)鼫p壓干燥過(guò)夜，得到143g 6-乙酰氧基-2-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，白色固體。
部分B將6-乙酰氧基-2-甲基苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(143g，0.653mol)在1.44L冰乙酸中的溶液與疊氮化鈉(44.66g，0.687mol)攪拌過(guò)夜。溶液減壓濃縮，然后加入甲苯(1.2L)。攪拌1小時(shí)后，形成固體。過(guò)濾回收固體，然后減壓干燥過(guò)夜。固體溶解在2L水中，用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1。攪拌3小時(shí)后，過(guò)濾得到的固體，在氣流下干燥過(guò)夜，得到164.1g 5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸，白色固體。
部分C將碳酸銫(176g，1.13mol)加到5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸(164g，0.620mol)在1.8L丙酮中的溶液中。劇烈攪拌混合物，在1小時(shí)內(nèi)，滴加用100mL丙酮稀釋的碘乙烷(116g，0.682mol)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后減壓濃縮。得到的固體在二氯甲烷和水間分配。水相部分用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到166g 5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯，棕色油。
部分D將5-乙酰氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯(164g，0.565mol)溶解在500mL DMF中，并浸在水浴中。分次將乙醇鉀(52.3g，0.621mol)加到溶液中，保持反應(yīng)溫度低于40℃。30分鐘后，反應(yīng)倒進(jìn)4L水中，將和氯化銨加到溶液中，直到沉淀出產(chǎn)物。攪拌1小時(shí)后，在氣流下過(guò)濾干燥沉淀，得到98.5g 5-羥基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯，白色固體。
部分E將碳酸鉀(110g，0.793mol)加到5-羥基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯(98.5g，0.397mol)在500mL DMF中的溶液中。劇烈攪拌30分鐘后，加入芐基溴(75g，0.438mol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾溶液，然后減壓濃縮(50℃)。得到的固體在400mL二氯甲烷中形成漿料，過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到115g 5-芐氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯，棕色油。
部分F分次將乙醇鉀(57.5g，0.682mol)加到5-芐氧基-2-(5-甲基四唑-1-基)苯甲酸乙酯(115.6g，0.341mol)在550mL DMF中的溶液中。反應(yīng)放熱，溫度升高35°。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并攪拌1小時(shí)。然后溶液倒進(jìn)含有500g氯化銨的6L水中。形成黃色-橙色沉淀。攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾反應(yīng)。收集固體，在50℃真空烘箱中干燥，得到100g 7-(芐氧基)四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇。
部分G制備7-(芐氧基)四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇(99.7g，0.341mol)在500mL乙酸中的漿料，向其中加入硝酸(70％，28.2mL，0.443mol)?；旌衔镌?00℃下加熱30分鐘。然后反應(yīng)冷卻至15℃，過(guò)濾。固體在氣流下干燥2天，得到81g 7-芐氧基-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇，淺棕褐色固體。
部分H將DMF(50mL)冷卻至0℃，滴加三氯氧磷(10.92g，71.2mmol)。除去冷卻浴，攪拌30分鐘后，將得到粉紅色溶液滴加到7-芐氧基-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-醇(20g，59.3mmol)在DMF(15mL)中的漿料中。攪拌反應(yīng)，直到原料消耗完，然后倒入2L冰。過(guò)濾得到的黃色-棕色沉淀，用水漂洗，然后在二氯甲烷中形成漿料。向漿料中加入異丁基胺(21.6g，297mmol)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾混合物，濾液用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到23g暗綠色固體。使用硅膠色譜純化材料，用氯仿中的0-4％甲醇梯度洗脫。最后用乙腈重結(jié)晶，得到10g 7-(芐氧基)-N-(2-甲基丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺，黃色-棕色固體。
部分I在50psi(3.45×105Pa)的氫壓力下，在含有5％鉑炭(1g)200mL乙腈中搖動(dòng)7-(芐氧基)-N-(2-甲基丙基)-4-硝基四唑并[1，5-a]喹啉-5-胺(10g，25.4mmol)。5小時(shí)后，用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾混合物。分離出一些產(chǎn)物，濾餅上的固體。收集固體，溶解在溫DMF，用新CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾。合并濾液，冷卻，靜置過(guò)夜。收集2次得到的沉淀，得到7.6g 7-(芐氧基)-N5-(2-甲基丙基)四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺，棕色固體。
部分J將乙氧基乙酰氯(2.7g，22mmol)滴加到7-(芐氧基)-N5-(2-甲基丙基)四唑并[1，5-a]喹啉-4，5-二胺(7.6g，21mmol)在200mL吡啶中的溶液中。溶液攪拌1小時(shí)，再加入乙氧基乙酰氯。溶液回流過(guò)夜，其后除去溶劑。固體材料溶解在300mL氯仿中，與150mL 1％碳酸鈉水溶液攪拌。用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10。用1％碳酸鈉洗滌有機(jī)部分2次，用鹽水溶液洗滌1次。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)部分，濃縮，得到8.8g8-(芐氧基)-5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，棕褐色固體。少部分用乙醇重結(jié)晶，得到分析試樣，mp183.5-184.5℃。
分析計(jì)算值C24H26N6O2％C，66.96；％H，6.09；％N，19.52。測(cè)量值％C，66.62；％H，5.81；％N，19.48。
部分K在50psi(3.45×105Pa)氫壓力下，在含有10％鈀碳(1g)的100mL乙醇和300mL乙腈中，搖動(dòng)8-(芐氧基)-5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(8g，18.6mmol)過(guò)夜?；旌衔锱c催化劑再搖動(dòng)1天?；旌衔镉?00mL甲醇稀釋；加熱至接近回流；用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾。冷卻，形成沉淀。過(guò)濾收集固體(4.2g)。濾液濃縮至干，在甲醇中形成漿料，過(guò)濾，得到第二次固體(1g)。第二次固體用甲醇∶乙腈重結(jié)晶，得到650mg 5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-醇，白色固體。
分析計(jì)算值C17H20N6O2％C，59.99；％H，5.92；％N，24.69。測(cè)量值％C，59.82；％H，5.89；％N，24.89。
部分L在10mL四氫呋喃(THF)，3-吡啶基甲醇(87mg，0.80mmol)，和三苯基膦(299mg，1.14mmol)中攪拌5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-醇(260mg，0.76mmol)。偶氮二羧酸二異丙基酯(231mg，1.14mmol)滴加到混合物中。30分鐘后，再加入2滴3-吡啶基甲醇，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。薄層色譜分析表明仍存在少量原料。再加入試劑，直到所有原料消耗完。用酸性離子交換樹(shù)脂過(guò)濾反應(yīng)，用甲醇洗滌樹(shù)脂，然后用甲醇中的1M氨水洗滌。減壓濃縮濾液，得到280mg 5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基乙氧基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉，白色固體。
部分M在密封小瓶中混合5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉(300mg，0.69mmol)和三苯基膦(1g，4.17mmol)，攪拌下在150℃加熱4小時(shí)。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度；用氯仿稀釋；用硅膠快速柱色譜純化，用5-10％梯度的氯仿中的甲醇洗脫。真空濃縮干凈組分，得到棕色固體。固體在4mL 3M HCl水溶液中回流1小時(shí)。加入固體氫氧化鉀將pH調(diào)節(jié)至14，過(guò)濾得到的沉淀。減壓干燥固體，得到2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 204.0-206.0℃。
MS(APCI)m/z 406(M+H)+；分析計(jì)算值C23H27N5O2％C，68.12；％H，6.71；％N，17.27。測(cè)量值％C，67.47；％H，7.13；％N，17.09。
實(shí)施例1093-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸 部分A將5-(乙氧基甲基)-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-醇(4.0g，11.75mmol)溶解在100mL DMF中，與碳酸鉀(3.3g，23.5mmol)攪拌30分鐘。向混合物中加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.8g，12.33mmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)倒進(jìn)10體積水中，過(guò)濾沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到6.1g 3-{[(5-乙氧基甲基-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸甲酯，白色固體。
部分B使用實(shí)施例108部分M所述的一般方法，將3-{[(5-乙氧基甲基-6-(2-甲基丙基)-6H-咪唑并[4，5-c]四唑并[1，5-a]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸甲酯(2.6g，5.32mmol)還原成3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸，得到鈉鹽，白色固體。固體溶解在甲醇中，pH調(diào)節(jié)至8。過(guò)濾干燥得到的沉淀，得到800mg3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸，白色粉末。
MS(APCI)m/z 449(M+H)+；分析計(jì)算值C25H28N4O4·0.1H2O％C，66.68；％H，6.31；％N，12.44。測(cè)量值％C，66.50；％H，6.13；％N，12.26。
實(shí)施例1103-{(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基)}芐基醇 在惰性條件下，在無(wú)水THF中攪拌3-{[(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基}苯甲酸(800mg，1.78mmol)，分批加入和氫化鋁鋰(250mg，6.58mmol)。15分鐘后，加入0.25mL水，然后加入0.25mL 15％氫氧化鈉水溶液，然后加入0.75ml水。濃縮得到的混合物，使用硅膠快速柱色譜純化，用氯仿中的0-10％梯度甲醇洗脫。濃縮干凈組分，用乙腈重結(jié)晶，得到360mg 3-{(4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)氧]甲基)}芐基醇，粉紅色晶體，mp 164.2-167.2℃。
MS(APCI)m/z 435(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30N4O3％C，69.10；％H，6.96；％N，12.89。測(cè)量值％C，68.89；％H，6.86；％N，12.97。
實(shí)施例1111-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 部分A將7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(66.4g，0.21mol)溶解在二氯甲烷(1.5L)和三乙胺(59mL，0.422mol)的混合物中。滴加1-氨基-2-甲基-2-丙醇(22.5g，0.25mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后用1％碳酸鈉水溶液終止反應(yīng)。形成沉淀，過(guò)濾，得到60g粗產(chǎn)物1-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇，黃色-棕色固體。
MS(APCI)m/z 368(M+H)+。
部分B向1.6L乙腈中加入60g部分A的產(chǎn)物。然后向漿料中加入11g5％鉑炭催化劑，混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)14小時(shí)。然后反應(yīng)混合物倒進(jìn)2.5L甲醇中，用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，用1L熱甲醇洗滌。合并濾液，減壓濃縮，得到53.6g 1-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇，棕色固體。
部分C將1-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)-2-甲基-丙-2-醇(25g，74.09mmol)加到500mL吡啶中。向混合物中滴加甲氧基丙酰氯(10g，81.5mmol)溶解在20mL甲苯中的溶液。加入約一半酰氯后，反應(yīng)混合物就完全均勻。加入酰氯2小時(shí)后，反應(yīng)混合物加熱至回流，并保持過(guò)夜。用Dean-Stark阱濃縮溶劑。冷卻至環(huán)境溫度，得到白色沉淀物，過(guò)濾收集。固體在1L 1％熱碳酸鈉水溶液(75-80℃)中形成漿料達(dá)1小時(shí)。然后在冰浴中冷卻混合物，過(guò)濾固體材料，用水漂洗，干燥，得到22.7g 1-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp 170-171.5℃。
分析計(jì)算值C24H27N3O3％C，71.09；％H，6.71；％N，10.36。測(cè)量值％C，70.99；％H，6.70；％N，10.39。
部分D分批將3-氯過(guò)氧化苯甲酸(mCPBA，60％純，11.7g，40.7mmol)加到1-[7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(15g，37.0mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。殘余少量原料，加入2g mCPBA。反應(yīng)攪拌45分鐘，然后加入150mL氫氧化銨水溶液。15分鐘內(nèi)分批加入對(duì)甲苯磺酸(8.5g，44.4mmol)，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。分離各層，有機(jī)部分用2個(gè)100mL 1％碳酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)部分用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到18g棕色固體。少量固體(1g)用乙腈重結(jié)晶，得到0.6g1-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp 185-186.5℃。
分析計(jì)算值C24H28N4O3％C，68.55；％H，6.71；％N，13.32。測(cè)量值％C，68.49；％H，6.82；％N，13.35。
實(shí)施例1124-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇
使用實(shí)施例5所述的一般方法使1-[4-氨基-7-芐氧基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(14.0g)轉(zhuǎn)化成7g 4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固體。少量固體用甲醇重結(jié)晶，得到分析試樣，mp258.0-260.0℃。
分析計(jì)算值C17H22N4O3·CH3OH％C，59.65；％H，7.23；％N，15.46。測(cè)量值％C，59.39；％H，7.37；％N，15.67。
實(shí)施例1131-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(3-硝基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 將碳酸鉀(2.1g，15.0mmol)加到4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.5g，7.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。攪拌15分鐘后，加入3-硝基芐基溴(1.7g，8.3mmol)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后倒進(jìn)600mL水中。形成淺黃色沉淀。再加入20g碳酸鉀，混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾沉淀，倒進(jìn)700mL甲醇中，并減壓濃縮，得到3.3g黃色固體。固體用甲醇重結(jié)晶，得到175mg 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(3-硝基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，黃色針狀體，mp125.0-127.0℃。
MS(APCI)m/z 466(M+H)+；分析計(jì)算值C24H27N5O5·CH3OH％C，60.35；％H，6.28；％N，14.08。測(cè)量值％C，60.08；％H，6.17；％N，14.10。
實(shí)施例1141-[4-氨基-7-(3-氨基芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(3-硝基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(3.1g，6.66mmol)與100mL溫乙醇和1g 5％鉑炭混合?；旌衔镌跉鋲毫?50psi，3.4×105Pa)下?lián)u動(dòng)5小時(shí)。材料從溶液中析出，再加入100mL甲醇和0.5g鉑催化劑。在氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜，混合物用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾。濾餅用3×75mL熱甲醇洗滌，合并濾液，并減壓濃縮。得到橙色泡沫，使用硅膠柱色譜純化。洗脫劑的極性成分是80∶18∶2(CMA)的氯仿∶甲醇∶2％氫氧化銨水溶液，用梯度為0∶100～40∶60的CMA氯仿洗脫。合并含有產(chǎn)物的組分，濃縮，得到1.55g 1-[4-氨基-7-(3-氨基芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體。少部分用乙腈重結(jié)晶，得到分析試樣，mp 203.0-206.0℃。
MS(APCI)m/z 436(M+H)+；分析計(jì)算值C24H29N5O3％C，66.19；％H，6.71；％N，16.08。測(cè)量值％C，65.84；％H，6.94；％N，16.00。
實(shí)施例1151-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇
將4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.5g，7.5mmol)在75mL THF中形成漿料，向其中加入3-吡啶基甲醇(350mg，3.18mmol)和三苯基膦(1.59g，6.06mmol)。向其中加入1.2g(5.93mmol)偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)，反應(yīng)混合物攪拌45分鐘。再加入約3當(dāng)量的每種試劑，以完成反應(yīng)。然后濃縮反應(yīng)混合物，在氯仿和碳酸鈉水溶液間分配。干燥有機(jī)餾份，通過(guò)離子交換樹(shù)脂，用甲醇作為洗脫劑，然后用甲醇中的1M氨水作為洗脫劑。濃縮溶劑，殘?jiān)霉枘z快速柱色譜純化，使用氯仿國(guó)梯度為0-40％的CMA。濃縮所需的餾份，得到油，倒進(jìn)20mL回流乙腈中。經(jīng)冷卻，形成白色晶體，過(guò)濾干燥，得到0.55g 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，mp200.0-202.0℃。
MS(APCI)m/z 422(M+H)+；分析計(jì)算值C23H27N5O3·1.33H2O％C，62.02；％H，6.71；％N，15.72。測(cè)量值％C，61.84；％H，6.25；％N，15.72。
實(shí)施例1167-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A混合7-芐氧基-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(16.11g，46.6mmol)，10％鈀碳(4.96g)，和乙醇(380mL)?；旌衔镌?0psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜，然后過(guò)濾。固體用乙酸乙酯洗滌，濃縮濾液。將乙醚加到殘?jiān)?，形成綠色固體。固體用乙腈重結(jié)晶，得到6.63g 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，米色固體。
分析計(jì)算值C15H17N3O％C，70.56；％H，6.71；％N，16.46。測(cè)量值％C，70.33；％H，6.66；％N，16.35。
部分B使2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(300mg，1.17mmol)，三苯基膦(921mg，3.51mmol)，和3-呋喃甲醇(173mg，1.76mmol)在20mL無(wú)水THF中形成漿料。5分鐘后，將偶氮二羧酸二異丙基酯(710mg，3.51mmol)滴加到混合物中。得到均勻溶液，攪拌6天。HPLC分析表明，存在大部分原料。再加入三苯基膦(150mg)，3-呋喃甲醇(0.5mL)，偶氮二羧酸二異丙基酯(1mL)。反應(yīng)1小時(shí)后分析表明，所有2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇都消耗完。用甲醇然后甲醇中的1M氨水通過(guò)酸性離子交換樹(shù)脂過(guò)濾反應(yīng)。濾液濃縮，得到500mg 7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，暗橙色油。
部分C將7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(500mg)溶解在30mL二氯甲烷中，加入3-氯過(guò)氧化苯甲酸(60％純，403mg)。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后加入30mL氫氧化銨水溶液。10分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯(268mg，1.40mmol)，反應(yīng)攪拌15分鐘。分離各層，水相部分用二氯甲烷(20mL)洗滌2次。合并有機(jī)部分，用20mL碳酸鈉水溶液洗滌3次。合并碳酸鈉部分，用4份氯仿(20mL)萃取。合并所有有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到橙色泡沫。粗產(chǎn)物使用硅膠快速柱色譜純化，用氯仿中的梯度甲醇洗脫。合并干凈的組分，濃縮，得到的固體用乙腈重結(jié)晶，得到102mg7-(呋喃-3-基甲氧基)-2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 181.0-183.0。
MS(APCI)m/z 351(M+H)+；分析計(jì)算值C20H22N4O2·0.6CH3CN％C，67.89；％H，6.40；％N，17.18。測(cè)量值％C，67.72；％H，6.67；％N，16.95。
實(shí)施例117
3-{[(4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧]甲基}芐腈 混合4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，(3.5g，10.6mmol)；碳酸鉀(2.9g，21.2mmol)和DMF(100mL)。10分鐘后，加入α-溴-m-甲苯基氰(2.25g，11.6mmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。混合物倒進(jìn)1.5L水中，形成白色沉淀。傾析出水，殘?jiān)芙庠?50mL氯仿中。溶液用2份水(100mL)洗滌。干燥有機(jī)餾份，濃縮，得到4.8g淺黃色泡沫。硅膠快速柱色譜純化(用氯仿中的梯度0-20％CMA洗脫)，然后用乙腈重結(jié)晶，得到550mg 3-{[(4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基)氧]甲基}芐腈，淺黃色晶體，mp 195.7-197.2℃。
MS(APCI)m/z 446(M+H)+；分析計(jì)算值C25H27N5O3％C，67.40；％H，6.11；％N，15.72。測(cè)量值％C，67.26；％H，6.36；％N，15.86。
實(shí)施例118N-3-[(4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)甲基]苯基}甲烷磺酰胺。

將1-[4-氨基-7-(3-氨基芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，(850mg，1.95mmol)和三乙胺(600mg，5.85mmol)溶解在100mL 1∶1的乙腈∶二氯甲烷中。溶液在冰浴中冷卻，分次加入甲烷磺酸酐(375mg，2.15mmol)。4小時(shí)后，再加入摩爾當(dāng)量甲烷磺酸酐，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。減壓除去溶劑。得到的棕色油倒入二氯甲烷中，用1％碳酸鈉水溶液洗滌，干燥，并減壓濃縮。得到的固體用硅膠快速柱色譜純化(用氯仿中的0-20％CMA梯度洗脫)，然后用乙腈重結(jié)晶，得到439mg N-3-[(4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧)甲基]苯基}甲烷磺酰胺，白色晶體。
MS(APCI)m/z 514(M+H)+；分析計(jì)算值C25H31N5O5S·0.55H2O％C，56.67；％H，6.24；％N，13.22。測(cè)量值％C，56.93；％H，6.35；％N，13.23。
實(shí)施例119-121部分A使用實(shí)施例5的一般方法使(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇脫芐基。反應(yīng)完成后，用聚四氟乙烯(PTFE)膜過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到棕褐色固體。固體在1％碳酸鈉水溶液中形成漿料。形成膠粘性漿料。加入濃鹽酸使pH降到1。當(dāng)形成均勻溶液時(shí)，加入1％碳酸鈉水溶液，使pH為5。沉淀出固體，過(guò)濾收集。固體在氣流中干燥，得到4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固體。
MS(APCI)m/z 331(M+H)+。
部分B進(jìn)行實(shí)施例7-20所述的一般方法，用下表中所列的那些取代芐鹵。下表列出每個(gè)實(shí)施例的產(chǎn)物的純化和表征。
實(shí)施例1191-[4-氨基-7-(2-芐氧基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇從水中沉淀出產(chǎn)物后，傾析出水/DMF溶液，殘?jiān)芙庠诼确轮校昧蛩徭V干燥。過(guò)濾溶液，使用氯仿中梯度0-10％甲醇的用硅膠色譜柱洗脫。濃縮干凈餾份，固體材料在冰冷乙腈中形成漿料。過(guò)濾收集沉淀，得到1-[4-氨基-7-(2-芐氧基乙氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp 131.0-132.0℃。
MS(APCI)m/z 465(M+H)+；分析計(jì)算值C26H32N4O4％C，67.22；％H，6.94；％N，12.06。測(cè)量值％C，67.13；％H，7.03；％N，12.07。
實(shí)施例1201-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇從水中沉淀出產(chǎn)物后，傾析出水/DMF溶液，殘?jiān)芙庠诼确轮?，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾溶液，使用0-10％的氯仿甲醇梯度用硅膠色譜柱洗脫。濃縮干凈餾份，固體材料用乙腈重結(jié)晶，得到1-{4-[氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡咯-1-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，淺黃色晶體，mp 182.5-183.5℃。
MS(APCI)m/z 438(M+H)+；
分析計(jì)算值C24H31N5O3％C，65.88；％H，7.14；％N，16.01。測(cè)量值％C，65.68；％H，7.39；％N，16.07。
實(shí)施例1211-{4-氨基-7-[2-(苯磺?；谆?芐氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇從水中沉淀出產(chǎn)物后，過(guò)濾水/DMF溶液，殘?jiān)芙庠诼确轮?，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾溶液，使用氯仿∶甲醇梯度用硅膠色譜柱洗脫。濃縮干凈組分，黃色油溶解在異丙醇中，濃縮，得到1-{4-氨基-7-[2-(苯磺酰基甲基)芐氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，黃色泡沫。
MS(APCI)m/z 575(M+H)+；分析計(jì)算值C31H34N4O5S·0.75C3H7OH·0.33H2O％C，63.83；％H，6.55；％N，8.95。測(cè)量值％C，63.45；％H，6.49；％N，8.80。
實(shí)施例1221-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇 部分A混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.35g，7.1mmol)，碳酸銫(4.6g，14.2mmol)，和DMF(50mL)。加入炔丙基溴(甲苯中80％，3.2g，21.3mmmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)倒進(jìn)500mL水中，加入固體碳酸鉀使混合物保持堿性。形成沉淀。過(guò)濾反應(yīng)，然后空氣干燥收集的固體，得到1.8g 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末。
部分B混合1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(1.50g，4.07mmol)，3-碘吡啶(920mg，4.48mmol)，1.5mL無(wú)水三乙胺，PdCl2(PPh3)2(57mg，0.08mmol)，碘化銅(I)(30mg，0.16mmol)，和DMF(50mL)。反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)5天。在反應(yīng)過(guò)程中，再加入催化劑，碘化銅，和碘吡啶。反應(yīng)倒進(jìn)水(500mL)和飽和碳酸鉀水溶液(50mL)的溶液中。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，過(guò)濾收集得到的沉淀。固體溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，使用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的梯度0-7％甲醇洗脫)，得到800mg 1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，橙色-棕色半固體。
MS(APCI)m/z 446(M+H)+。
部分C將1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇(800mg，1.79mmol)溶解在溫乙醇中。向其中加入200mg 10％鈀碳，混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)。24小時(shí)后，再加入200mg鈀催化劑，反應(yīng)在50psi氫下?lián)u動(dòng)24小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到固體。材料使用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-10％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮。得到的固體用乙腈重結(jié)晶，得到160mg 1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，白色晶體，mp 160.0-161.0℃。
MS(APCI)m/z 450(M+H)+；分析計(jì)算值C25H31N5O3％C，66.79；％H，6.95；％N，15.58。測(cè)量值％C，66.79；％H，6.81；％N，15.76。
實(shí)施例1231-{4-氨基-7-[3-(3-氨基苯基)丙氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇
部分A混合1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(0.5g，1.35mmol)，1-碘-3-硝基吡啶(565mg，2.27mmol)，0.28mL無(wú)水三乙胺，PdCl2(PPh3)2(21mg，0.03mmol)，碘化銅(I)(12mg，0.066mmol)，和DMF(15mL)。反應(yīng)混合物在75℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)倒進(jìn)250mL飽和NaCl水溶液中，攪拌24小時(shí)。得到棕色沉淀，溶解在二氯甲烷中，使用二氯甲烷中的20％甲醇作為洗脫劑用硅膠過(guò)濾。減壓濃縮濾液，得到1-{4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(3-硝基苯基)丙-2-炔基氧]]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，固體。
部分B部分A的產(chǎn)物與乙醇(100mL)，甲醇(100mL)和200mg 10％鈀碳混合。混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。再加入鈀催化劑，反應(yīng)在35psi(2.4×105Pa)氫下?lián)u動(dòng)6小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到固體。材料使用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮。收集固體，用硅膠快速柱色譜純化，用CMA二氯甲烷洗脫。用乙腈最后重結(jié)晶，得到141mg 1-{4-氨基-7-[3-(3-氨基苯基)丙氧基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp 164.0-166.0℃。
MS(APCI)m/z 464(M+H)+；分析計(jì)算值C26H33N5O3·H2O％C，66.85；％H，7.32；％N，14.54。測(cè)量值％C，64.74；％H，7.67；％N，14.71。
實(shí)施例124-130進(jìn)行實(shí)施例7-20所述的一般方法，用N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺代替4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇。所用鹵化物列于下表中。下表列出每個(gè)實(shí)施例的產(chǎn)物的純化和表征。
實(shí)施例124N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺從水中沉淀出產(chǎn)物后，將20g固體碳酸鈉加到沉淀/水混合物中，然后攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，固體用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的梯度1-5％甲醇洗脫。濃縮干凈組分，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到550mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp221.0-222.0℃。
MS(APCI)m/z 528(M+H)+；分析計(jì)算值C26H33N5O5S％C，59.19；％H，6.30；％N，13.27。測(cè)量值％C，59.00；％H，6.44；％N，13.22。
實(shí)施例125N-{2-[4-氨基-7-(2-氯芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基甲烷磺酰胺從水中沉淀出產(chǎn)物后，將20g固體碳酸鈉加到沉淀/水混合物中，然后攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，固體用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脫。濃縮干凈組分，產(chǎn)物在熱甲醇中形成漿料，然后回流幾小時(shí)。溶液濃縮至較小體積的甲醇，冷卻，固體沉淀。過(guò)濾干燥固體，得到325mg N-12-[4-氨基-7-(2-氯芐氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp 253.0-255.0℃。
MS(APCI)m/z 533(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30ClN5O4S％C，56.44；％H，5.68；％N，13.16。測(cè)量值％C，56.20；％H，5.29；％N，12.89。
實(shí)施例126N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(4-氟芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺從水中沉淀出產(chǎn)物后，將20g固體碳酸鈉加到沉淀/水混合物中，然后攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，固體用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脫。濃縮干凈組分，產(chǎn)物在熱乙腈中形成漿料。固體過(guò)濾干燥，得到325mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(4-氟芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp 251.0-253.0℃。
MS(APCI)m/z 516(M+H)+；分析計(jì)算值C25H30FN5O4S％C，58.24；％H，5.86；％N，13.58。測(cè)量值％C，57.94；％H，6.21；％N，13.34。
實(shí)施例127N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺從水中沉淀出產(chǎn)物后，將20g固體碳酸鈉加到沉淀/水混合物中，然后攪拌30分鐘。過(guò)濾收集沉淀，固體用硅膠快速柱色譜純化，用梯度為1-5％增加的甲醇∶二氯甲烷洗脫。濃縮干凈組分，產(chǎn)物在熱乙腈中形成漿料。固體過(guò)濾干燥，得到600mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲基芐氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp 252.0-254.0℃。
MS(APCI)m/z 512(M+H)+；分析計(jì)算值C26H33N5O4S％C，61.04；％H，6.50；％N，13.69。測(cè)量值％C，60.85；％H，6.66；％N，13.54。
實(shí)施例128N-{2-[4-氨基-7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺沉淀用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脫。濃縮干凈組分，固體用乙腈重結(jié)晶，得到300mg N-{2-[4-氨基-7-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp 258.0-259.0℃。
MS(APCI)m/z 555(M+H)+；分析計(jì)算值C26H30N6O4S2％C，56.30；％H，5.45；％N，15.15。測(cè)量值％C，56.03；％H，5.78；％N，14.99。
實(shí)施例129N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-三氟甲基呋喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺沉淀用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脫。濃縮干凈組分，固體用乙腈重結(jié)晶，得到200mg N-{2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(5-三氟甲基呋喃-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基-乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp 186.0-188.0℃。
MS(APCI)m/z 556(M+H)+；
分析計(jì)算值C24H28F3N5O5S％C，51.89；％H，5.08；％N，12.61。測(cè)量值％C，51.95；％H，4.89；％N，12.53。
實(shí)施例1305-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺酰基氨基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯沉淀用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的1-5％甲醇梯度洗脫。濃縮干凈組分，在冰冷乙腈中形成漿料。固體過(guò)濾干燥，得到125mg 5-[4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-甲烷磺?；被?2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基氧甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯，白色粉末，mp122.0-123.0℃。
MS(APCI)m/z 560(M+H)+；分析計(jì)算值C26H33N5O7S％C，54.48；％H，6.07；％N，12.22。測(cè)量值％C，54.54；％H，5.93；％N，12.38。
實(shí)施例1311-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將6-芐氧基-N4-(2-甲基丙基)喹啉-3，4-二胺溶解在200mL二氯甲烷中，滴加用10mL二氯甲烷稀釋的甲氧基乙酰氯(1.85g，17.1mmol)。1小時(shí)后，除去溶劑，得到的固體溶解在250mL 3∶1的甲醇∶水中。加入碳酸鉀水溶液(6M)，反應(yīng)加熱回流3小時(shí)。除去溶劑，殘?jiān)?00mL二氯甲烷和100mL水間分配。分離水性部分，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)部分，干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。得到的材料用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-4％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮，得到4.2g 8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，淺棕色固體。
部分B分次將3-氯過(guò)氧化苯甲酸(60％純，3.5g，12.3mmol)加到8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(4.2g，11.19mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加入100mL 2％碳酸鈉水溶液。水層用2份100mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)部分，干燥，濃縮，得到4.3g粗產(chǎn)品8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，淺棕色固體。
MS(APCI)m/z 392(M+H)+。
部分C將三氯氧磷(1.78g，11.6mmol)滴加到8-芐氧基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在10mL DMF中的溶液中。1小時(shí)后，反應(yīng)倒在700mL冰上，并攪拌過(guò)夜。然后加入固體碳酸鉀，直到pH為10。攪拌30分鐘后，過(guò)濾混合物。得到的固體用水洗滌，氣流下干燥，得到3.75g 8-芐氧基-4-氯-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，黃色-棕褐色固體。
MS(APCI)m/z 410(M+H)+。
部分D在65℃下，將8-芐氧基-4-氯-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.73g，6.65mmol)在乙酸中的25mL 30％氫溴酸中攪拌1小時(shí)。反應(yīng)在冰浴中冷卻，加入NaOH水溶液(50％)，調(diào)節(jié)pH至7。過(guò)濾收集沉淀，空氣干燥，得到2.75g 4-溴-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，棕色固體。
部分E在Parr鋼瓶裝置中，將4-溴-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(600mg，1.64mmol)在15mL 7N甲醇化氨水中的漿料加熱至120℃達(dá)9小時(shí)。再加熱至150℃達(dá)36小時(shí)后，冷卻反應(yīng)，濃縮至干。粗產(chǎn)物4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇溶解在10mL DMF中，加入碳酸銫(800mg，2.64mmol)。10分鐘后，加入炔丙基溴(甲苯中80％，268mg，1.80mmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。然后反應(yīng)倒進(jìn)250mL水中，加入固體碳酸鉀使混合物保持堿性。形成沉淀，氣流下過(guò)濾干燥，得到450mg 1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
部分F將1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(300mg，0.88mmol)，3-碘吡啶(200mg，0.98mmol)，無(wú)水三乙胺(0.3mL，2.22mmol)，PdCl2(PPh3)2(12mg，0.01mmol)，和碘化銅(I)(6mg，0.03mmol)在10mL DMF中的混合物加熱至60℃。4小時(shí)后，反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒進(jìn)200mL水和30mL飽和碳酸鉀中，攪拌過(guò)夜。得到黑色沉淀，過(guò)濾，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-7％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮，得到160mg 1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[(3-吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，玻璃狀固體。
MS(ESI)m/z 416(M+H)+。
部分G1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[(3-吡啶-3-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(150mg，0.36mmol)溶解在最小量的1∶1的乙醇∶甲醇中，加入200mg 10％鈀碳?；旌衔镌?0psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)2天。反應(yīng)過(guò)濾，濃縮至干。固體材料用硅膠快速柱色譜純化，用氯仿中0-30％CMA梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮，用乙腈重結(jié)晶，得到25mg 1-(2-甲基丙基)-2-甲氧基甲基-8-[3-(吡啶-3-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色晶體，mp 158.0-159.0。
MS(APCI)m/z 420(M+H)+；
分析計(jì)算值C24H29N5O2％C，68.71；％H，6.97；％N，16.69。測(cè)量值％C，68.48；％H，7.12；％N，16.62。
實(shí)施例1321-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 部分A在40mL DMF中混合1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(800mg，2.17mmol)，碘吡嗪(492mg，2.39mmol)，無(wú)水三乙胺(0.786mL，5.64mmol)，PdCl2(PPh3)2(30mg，0.04mmol)，和碘化銅(I)(17mg，0.09mmol)?；旌衔锛訜嶂?0℃過(guò)夜。再加入試劑，5天后，反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，攪拌過(guò)夜。然后反應(yīng)混合物倒進(jìn)400mL 50％碳酸鉀水溶液中，形成乳狀棕色沉淀。傾析出水溶液，固體溶解在二氯甲烷中，干燥，過(guò)濾。使用硅膠色譜純化濾液，用二氯甲烷中0-8％甲醇梯度洗脫。濃縮純化的組分，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體。
MS(APCI)m/z 447(M+H)+。
部分B1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙-2-炔基氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(400mg，0.89mmol)溶解在最小量1∶1的甲醇∶乙醇中，在45psi(3.1×105Pa)氫壓力下與10％鈀碳(400mg)搖動(dòng)18小時(shí)。用PTFE過(guò)濾器過(guò)濾混合物，減壓濃縮濾液。得到黑色油，用快速柱色譜純化，用二氯甲烷中0-6％甲醇梯度洗脫。濃縮干凈組分。固體用乙腈重結(jié)晶，得到1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(吡嗪-2-基)丙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇(57mg)，白色固體，mp 166.0-167.0。
MS(APCI)m/z 451(M+H)+；分析計(jì)算值C24H30N6O3％C，63.98；％H，6.71；％N，18.65。測(cè)量值％C，63.66；％H，6.54；％N，18.62。
實(shí)施例1332-乙氧基甲基-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A根據(jù)實(shí)施例5所述的方法，通過(guò)處理實(shí)施例150部分A-F中制備的8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，來(lái)制備2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇。
將2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇(680mg，2.38mmol)溶解在二氯甲烷中，加入mCPBA(60％，750mg，2.62mmol)。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)檢測(cè)到所有原料都消耗完，加入20mL 2％碳酸鈉水溶液。有機(jī)層用2份2％碳酸鈉萃取。合并水性部分，滴加濃鹽酸，直到pH為1。然后分批加入2％碳酸鈉將pH調(diào)節(jié)至5。形成沉淀，過(guò)濾收集，得到粗產(chǎn)物2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-醇，白色粉末。在50mL無(wú)水THF中，混合固體與三苯基膦(1.2g，4.76mmol)和吡啶-3-甲醇(390mg，3.57mmol)。滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(1.2g，5.95mmol)。4小時(shí)后，再加入三苯基膦和吡啶-3-甲醇，然后加入二羧酸二異丙基酯，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入水(1mL)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到的固體溶解在二氯甲烷中，用50mL2％碳酸鈉水溶液洗滌3次。合并水性部分，用氯仿萃取。合并有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分B部分A的粗產(chǎn)物2-乙氧基甲基-5-氧化-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉溶解在50mL二氯甲烷中，滴加三氯乙酰基異氰酸酯(540mg，2.85mmol)。用薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，一旦原料消耗完，就加入2mL濃氫氧化銨攪拌30分鐘，然后通過(guò)含有陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的柱。用甲醇洗柱子，除去雜質(zhì)，然后用甲醇中的2M氨水從柱子中洗脫出所需的產(chǎn)物。減壓除去揮發(fā)物。得到的殘?jiān)芙庠诙燃淄橹校贖ORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。硅膠柱用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脫。固體用乙腈重結(jié)晶，進(jìn)一步純化，得到2-乙氧基甲基-1-丙基-8-(吡啶-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，淺琥珀色晶體，mp 190.0-191.0℃。
分析計(jì)算值C22H25N5O2％C，67.50；％H，6.44；％N，17.89。測(cè)量值％C，67.24；％H，6.35；％N，17.96。
實(shí)施例1341-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 按實(shí)施例7-20的一般過(guò)程，使用2當(dāng)量碳酸銫和1.1當(dāng)量1-(2-溴乙基)吡咯，烷基化4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇。反應(yīng)在50℃加熱過(guò)夜，然后加熱至80℃達(dá)4小時(shí)。冷卻反應(yīng)，倒進(jìn)含有20g氯化鈉的水中。過(guò)濾得到的沉淀，使用柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮，用乙腈重結(jié)晶，得到160mg 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp 168.0-169.0℃。
MS(APCI)m/z 424(M+H)+；分析計(jì)算值C23H29N5O3％C，65.23；％H，6.90；N，16.54。測(cè)量值％C，65.16；％H，7.16；％N，16.69。
實(shí)施例1351-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇 混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(500mg，1.51mmol)，碳酸銫(980mg，3.02mmol)，3-(2-溴乙基)吲哚(375mg，1.66mmol)，和DMF(10mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后在80℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，倒進(jìn)含有20g氯化鈉的200mL水中。過(guò)濾得到的沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮。固體在熱乙腈中形成漿料，過(guò)濾，減壓干燥，得到305mg 1-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp 220.0-222.0℃。
MS(APCI)m/z 474(M+H)+；分析計(jì)算值C27H31N5O3％C，68.48；％H，6.60；％N，14.79。測(cè)量值％C，68.27；％H，6.80；％N，14.87。
實(shí)施例1361-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇
按實(shí)施例7-20的一般過(guò)程，使用2當(dāng)量碳酸銫和1.1當(dāng)量3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑，烷基化4-氨基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇。室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)混合物倒進(jìn)含有20g氯化鈉的200mL水中。過(guò)濾得到的沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-8％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，濃縮。得到的固體在冷乙腈中形成漿料，過(guò)濾，減壓干燥，得到315mg 1-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-7-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp169.0-170.0。
MS(APCI)m/z 426(M+H)+分析計(jì)算值C22H27N5O4·0.5H2O％C，60.81；％H，6.50；％N，16.12。測(cè)量值％C，61.05；％H，6.36；％N，16.26。
實(shí)施例1371-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸銫(488mg，1.5mmol)，4-(氯甲基)噻唑·HCl(102mg，0.6mmol)，四丁基溴化銨(96mg，0.3mmol)，三乙胺(0.5ml)，和DMF(10mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)，將二氯甲烷加到殘?jiān)?。過(guò)濾除去未溶解的固體。減壓濃縮濾液，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-4％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，并減壓濃縮。得到的固體用乙腈重結(jié)晶，得到62mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 190.0-191.0℃。
MS(APCI)m/z 428(M+H)+；分析計(jì)算值C21H25N5O3S％C，59.00；％H，5.89；％N，16.38。測(cè)量值％C，58.94；％H，5.90；％N，16.59。
實(shí)施例1381-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸銫(488mg，1.5mmol)，4-(氯甲基)-2-甲基噻唑·HCl(110mg，0.6mmol)，四丁基溴化銨(96mg，0.3mmol)，三乙胺(0.5ml)，和DMF(10mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)，將二氯甲烷加到殘?jiān)小＿^(guò)濾除去未溶解的固體。減壓濃縮濾液，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，并減壓濃縮。得到的固體用乙腈重結(jié)晶，得到77mg1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 200.0-201.0℃。
MS(APCI)m/z 442(M+H)+；分析計(jì)算值C22H27N5O3S％C，59.84；％H，6.16；％N，15.86。測(cè)量值％C，59.86；％H，6.39；％N，15.98。
實(shí)施例1391-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，4-(氯甲基)-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑(71mg，0.33mmol)，四丁基溴化銨(10mg，0.03mmol)，三乙胺(0.5ml)，和乙腈(10mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)，將二氯甲烷加到殘?jiān)?。過(guò)濾除去未溶解的固體。減壓濃縮濾液，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，并減壓濃縮。固體用乙腈重結(jié)晶，得到82mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 192.0-194.0℃。
MS(APCI)m/z 510(M+H)+；分析計(jì)算值C25H27N5O3S2％C，58.92；％H，5.34；％N，13.74。測(cè)量值％C，58.68；％H，5.24；％N，13.82。
實(shí)施例1401-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基-丙-2-醇 混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸銫(195mg，0.6mmol)，5-(氯甲基)-3-(2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑(71mg，0.33mmol)，四丁基溴化銨(10mg，0.03mmol)，三乙胺(0.5ml)，和乙腈(10mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)，將二氯甲烷加到殘?jiān)小＿^(guò)濾除去未溶解的固體。減壓濃縮濾液，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分，并減壓濃縮。固體用乙腈重結(jié)晶，得到71mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-[3-(噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp173.0-175.0℃。
MS(APCI)m/z 495(M+H)+；分析計(jì)算值C24H26N6O4S2％C，58.29；％H，5.30；％N，16.99。測(cè)量值％C，58.31；％H，5.40；％N，17.15。
實(shí)施例1411-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇 混合4-氨基-2-乙氧基甲基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(100mg，0.3mmol)，碳酸銫(488mg，1.5mmol)，2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑·HCl(100mg，0.6mmol)，四丁基溴化銨(96mg，0.3mmol)，三乙胺(0.5ml)，和DMF(10mL)，在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)，將二氯甲烷加到殘?jiān)小＿^(guò)濾除去未溶解的固體。減壓濃縮濾液，用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脫。合并干凈組分并減壓濃縮。得到的固體用異丙醇/乙醚重結(jié)晶，得到40mg 1-[4-氨基-2-乙氧基甲基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇，白色固體，mp200.0-202.0℃。
MS(APCI)m/z 425(M+H)+；分析計(jì)算值C22H28N6O3％C，62.25；％H，6.65；％N，19.80。測(cè)量值％C，62.03；％H，6.83；％N，19.48。
實(shí)施例142N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺
部分A在100mL THF中攪拌(2-氨基-2-甲基丙基)-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(5.29g，14.44mmol)，加入氫氧化鈉(0.64g，50mL水)。接下來(lái)，滴加50mL THF中的3.82g二碳酸二叔丁基酯，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。TLC分析反應(yīng)，表明仍存在原料。再加入20mL THF中的0.55g二碳酸二叔丁基酯，反應(yīng)攪拌24小時(shí)。減壓除去THF，加入二氯甲烷。有機(jī)部分與水性部分分離。然后用水洗滌有機(jī)部分，再用鹽水洗滌；用硫酸鎂干燥；過(guò)濾；減壓濃縮，得到7.04g叔丁基[2-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，黃色泡沫。
部分B混合叔丁基[2-(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(6.74g)，5％鉑炭(1.02g)，和乙腈(125mL)?；旌衔镌?0psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。反應(yīng)用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到6.04g叔丁基[2-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，橙色泡沫。
部分C將乙氧基乙酰氯(1.82mL，16.60mmol)加到叔丁基[2-(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(6.04g，13.8mmol)和三乙胺(3.86mL，27.68mmol)在150mL無(wú)水二氯甲烷中的冷(0℃)溶液中。攪拌30分鐘后，移走冷卻浴，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，得到的殘?jiān)芙庠谝掖贾?，然后加?.86mL三乙胺。反應(yīng)加熱回流2.5天，然后冷卻至環(huán)境溫度。減壓除去溶劑，加入二氯甲烷。溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾；減壓濃縮。殘?jiān)褂霉枘z快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫。濃縮干凈組分；組分含有兩種產(chǎn)物，將原料再置于上述反應(yīng)條件下，再次純化。合并產(chǎn)物，總共得到5.07g叔丁基[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，橙色泡沫。
部分D將HCl在乙醇(3M，75mL)中的溶液加到叔丁基[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(5.07g，10.04mmol)中，溶液加熱回流15分鐘。減壓除去揮發(fā)物，橙色殘?jiān)谙♂尩柠}酸水溶液和二氯甲烷間分配。水層用2份二氯甲烷洗滌，然后加入氫氧化銨水溶液成為堿性。然后用3份二氯甲烷萃取水性部分。合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到3.77g 2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺，棕色油。
部分E混合2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(1.88g，4.65mmol)，三乙胺(1.3mL，9.3mmol)，和二氯甲烷(50mL)，冷卻至0℃。加入乙酰氯(0.36mL，5.11mmol)，反應(yīng)攪拌30分鐘。移走冷卻浴，反應(yīng)攪拌3.5小時(shí)。加入水，分離各層。有機(jī)部分用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾；減壓濃縮，得到棕褐色固體。固體用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中6-7.5％甲醇梯度洗脫)，得到1.71g N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，奶油色固體。
部分F將mCPBA(60％純，1.70g)加到N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(1.71g，3.83mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌4小時(shí)，然后再加入0.57g mCPBA。反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后加入1％碳酸鈉水溶液終止。分離各層，用5份氯仿萃取水性部分。合并有機(jī)組分，用洗滌鹽水，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到1.78g粗產(chǎn)物N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，橙色泡沫。
部分G將N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(1.77g，3.83mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入氫氧化銨水溶液(10mL)，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.73g，3.83mmol)。攪拌5小時(shí)后，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)部分用飽和碳酸氫鈉洗滌2次，然后用鹽水洗滌1次。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)部分，過(guò)濾，濃縮，得到深橙色固體。固體用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中6-7.5％甲醇梯度洗脫)，然后用乙腈重結(jié)晶，得到1.27g N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，白色粉末，mp 202.0-205.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝9.04Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.48(m，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.19(s，2H)，4.93(s，2H)，4.69(s，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.18(s，6H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.8，155.0，150.2，147.4，145.0，135.1，132.5，126.3，125.6，125.5，122.9，120.1，109.1，107.3，106.5，66.9，63.2，62.1，52.5，48.6，23.4，21.5，12.8；MS(APCI)m/z 462(M+H)+；分析計(jì)算值C26H31N5O3·0.37H2OC，66.70；H，6.83；N，14.96。測(cè)量值C，67.05；H，6.83；N，15.08。
實(shí)施例143N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺
將N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(0.72g，1.56mmol)溶解在200mL溫乙醇中。加入10％鈀碳(0.33g)，混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。反應(yīng)用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，減壓除去濾液。得到的棕色固體用硅膠快速柱色譜純化，用二氯甲烷中的14％甲醇洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的組分，在HORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中梯度30-50％CMA洗脫硅膠柱。合并干凈組分，并減壓濃縮，得到0.23gN-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，白色固體，m.p.140℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.46(s，2H)，4.93(s，2H)，4.70(s，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.20(s，6H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.3，156.7，152.5，149.4，147.8，135.2，125.1，122.5，111.7，110.1，108.8，65.7，64.6，55.1，51.0，25.9，24.0，15.3；MS(APCI)m/z 372(M+H)+；分析計(jì)算值C19H25N5O3·0.32H2OC，60.50；H，6.85；N，18.57。測(cè)量值C，60.30；H，6.66；N，18.42。
實(shí)施例144N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲 部分A混合2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(1.88g，4.65mmol)和二氯甲烷(50mL)，冷卻至0℃。加入異丙基異氰酸酯(0.50mL，5.11mmol)，反應(yīng)攪拌30分鐘。移走冷卻浴，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。減壓除去揮發(fā)物，得到棕色固體。固體用硅膠快速柱色譜純化(用二氯甲烷中的6％甲醇洗脫)，得到1.96g N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲，奶油色固體。
部分B將mCPBA(60％純，1.18g)加到N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲(1.96g，4.0mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌3小時(shí)，然后再加入0.53gmCPBA。反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后加入1％碳酸鈉水溶液終止。分離各層，水性部分用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到2.2g粗N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲，橙色泡沫。
部分C將N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N-異丙基脲(2.02g，4.0mmol)溶解在二氯甲烷中(50mL)中，加入氫氧化銨水溶液(10mL)，然后加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.76g，4.0mmol)。攪拌4小時(shí)后，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)部分用飽和碳酸氫鈉洗滌2次，然后用鹽水洗滌1次。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)部分，過(guò)濾，濃縮，得到2.03g橙色固體。固體用乙腈重結(jié)晶。通過(guò)將固體溶解在1∶1二氯甲烷/甲醇中，并減壓除去溶劑，從產(chǎn)物中除去殘余乙腈。得到1.28g N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲，奶油色固體，mp 110℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝9.10Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.41-7.31(m，3H)，7.10(d，J＝2.63Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.02，2.63Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.66(m，2H)，5.18(s，2H)，4.92(s，2H)，4.70(br s，2H)，3.71(m，1H)，3.49(q，J＝6.98Hz，2H)，1.15(br s，6H)，1.11(t，J＝6.98Hz，3H)，1.04(d，J＝6.50，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.5，157.2，152.7，150.2，147.5，137.6，134.9，128.8，128.1，127.9，125.4，122.6，111.7，109.9，108.9，69.4，65.7，64.4，54.2，51.9，40.9，26.4，23.6，15.3；MS(APCI)m/z 505(M+H)+；分析計(jì)算值C28H36N6O3·0.45H2OC，65.59；H，7.25；N，16.39。測(cè)量值C，65.83；H，7.65；N，16.50。
實(shí)施例145N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲 將N-[2-(4-氨基-7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲(0.94g，1.66mmol)溶解在100mL溫乙醇中，然后冷卻至環(huán)境溫度。加入10％鈀碳(0.35g)，混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。反應(yīng)用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，過(guò)濾墊相繼用乙醇和甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。得到的白色固體用硅膠快速柱色譜純化(用90∶10∶1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨水溶液洗脫)，得到0.53g N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-異丙基脲，白色粉末，m.p.163-168℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，5.70(s，1H)，5.67(d，J＝7.6Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.70(br s，2H)，6.72(m，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(br s，6H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.2，156.6，152.5，149.7，147.7，135.1，125.0，122.5，111.7，110.1，108.9，65.6，64.4，54.2，51.9，40.9，26.4，23.6，15.3；
MS(APCI)m/z 415(M+H)+；分析計(jì)算值C21H30N6O3·0.45H2OC，59.68；H，7.37；N，19.89。測(cè)量值C，59.84；H，7.27；N，19.54。
實(shí)施例146N-[2-(4-氨基-8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺 部分A根據(jù)實(shí)施例52部分A所述方法，使用6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉代替7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉制備(2-氨基-2-甲基丙基)-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺。
在400mL THF中攪拌(2-氨基-2-甲基丙基)(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)胺(24.33g，66.4mmol)，加入氫氧化鈉(2.92g，100mL水)。接下來(lái)，滴加100mL THF中的17.40g二碳酸二叔丁基酯，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓除去THF，加入二氯甲烷和水。有機(jī)部分與水性部分分離。然后用水洗滌有機(jī)部分，再用鹽水洗滌；用硫酸鈉和硫酸鎂干燥；過(guò)濾；減壓濃縮，得到31.05g粗產(chǎn)物叔丁基[2-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，棕色泡沫。
部分B混合叔丁基[2-(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(13.75g)，5％鉑炭(1.03g)，和乙腈(250mL)。混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。反應(yīng)用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，用乙腈漂洗過(guò)濾墊。減壓濃縮濾液。通過(guò)與甲苯共沸除去殘余水。減壓除去所有的揮發(fā)物，得到13.34g粗產(chǎn)物叔丁基[2-(3-氨基-6-芐氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，棕色泡沫。
部分C將乙氧基乙酰氯(3.5mL，32.0mmol)加到叔丁基[2-(3-氨基-6-芐氧基喹啉-4-基氨基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(12.71g，29.1mmol)和三乙胺(8.1mL，58.2mmol)在約250mL無(wú)水二氯甲烷中的溶液中。攪拌2小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物，得到的棕色殘?jiān)芙庠谝掖贾?，然后加?.1mL三乙胺。反應(yīng)加熱回流2.5天，然后冷卻至環(huán)境溫度。減壓除去溶劑，加入二氯甲烷。溶液用碳酸氫鈉水溶液(2×)洗滌，然后用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾，并減壓濃縮。殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中0-15％CMA梯度洗脫硅膠柱，得到8.4g叔丁基[2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯，橙色泡沫。
部分D將50mL HCl在乙醇中的溶液(4.3M)加到叔丁基[2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸酯(8.4g，16.6mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中，加熱回流溫度1小時(shí)。反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，鼓泡使氮?dú)馔ㄟ^(guò)溶液。減壓除去溶劑，將水加到殘?jiān)?。溶液變成堿性，然后用3份二氯甲烷萃取。合并有機(jī)部分，用洗滌鹽水，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到6.26g 2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺，棕色固體。
部分E混合2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(2.19g，5.4mmol)，三乙胺(1.5mL，10.8mmol)，和二氯甲烷(50mL)。加入甲烷磺酸酐(1.04g，6.0mmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。薄層色譜分析表明，反應(yīng)不完全。再加入0.2g甲烷磺酸酐，反應(yīng)攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉，分離各層。有機(jī)部分用2份飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾；減壓濃縮，得到橙色泡沫。殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中的0-20％CMA梯度洗脫硅膠柱，得到2.37g N-[2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色固體。
部分F將mCPBA(60％純，1.45g)加到N-[2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.37g，4.91mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌2小時(shí)，加入50mL 2％碳酸鈉水溶液終止。分離各層，用2份氯仿萃取水性部分。合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到2.29g粗產(chǎn)物N-[2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，橙色泡沫。
部分G將N-[2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.29g，4.59mmol)懸浮在二氯甲烷(75mL)中，滴加三氯乙?；惽杷狨?0.71mL，5.97mmol)。攪拌1小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物。得到的橙色殘?jiān)芙庠诩状?75mL)中，加入6mL甲醇鈉(甲醇中21％)。反應(yīng)攪拌2小時(shí)，然后減壓除去甲醇。殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，用水洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到橙色泡沫。殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中的10-30％CMA梯度洗脫硅膠柱，得到1.88gN-[2-(4-氨基-8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，mp 90℃。
分析計(jì)算值C25H31N5O4S·0.30H2OC，59.70；H，6.33；N，13.92。測(cè)量值C，59.52；H，6.24；N，13.89。
實(shí)施例147N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺
將N-[2-(4-氨基-8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(1.16g，2.33mmol)溶解在50mL乙醇中，加入10％鈀碳(0.46g)。混合物在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。加入二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)，反應(yīng)用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾。濾餅用200mL 1∶1的二氯甲烷∶甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，得到白色固體。從最小量乙醇中沉淀固體，然后再溶解在含有最小量甲醇的二氯甲烷中。加入氫氧化銨水溶液。搖動(dòng)混合2相，然后分離。棄去有機(jī)部分，用4份二氯甲烷、然后用2份乙酸乙酯萃取水性部分。合并有機(jī)部分，濃縮。減小水性部分的體積，形成沉淀。通過(guò)加入氫氧化銨水溶液使水性部分成為堿性，過(guò)濾收集得到的沉淀。合并固體沉淀與有機(jī)部分中的殘?jiān)?，得?.75g粗產(chǎn)物。材料在HORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中的30-50％CMA梯度洗脫硅膠柱，得到0.57g N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-8-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色粉末，m.p.252-254℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，7.47(m，2H)，7.25(s，1H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.90(br s，2H)，4.77(s，2H)，3.54(q，J＝6.9Hz，2H)，3.00(s，3H)，1.32(br s，6H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ151.8，150.8，150.3，139.7，133.9，128.1，127.2，117.5，115.9，104.8，65.7，65.1，57.6，54.8，44.7，25.7，15.3；MS(APCI)m/z 408(M+H)+；分析計(jì)算值C18H25N5O4S·0.12H2OC，52.78；H，6.21；N，17.10；S，7.83。測(cè)量值C，52.48；H，6.37；N，16.92；S，7.84。
實(shí)施例148
N-{2-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺 部分A混合2-(8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基胺(2.19g，5.4mmol)，三乙胺(1.5mL，10.8mmol)，和二氯甲烷(50mL)。加入環(huán)己烷碳酰氯(0.95mL，6.0mmol)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉，分離各層。有機(jī)部分用2份飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌；用硫酸鈉干燥；過(guò)濾；減壓濃縮，得到橙色泡沫。殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中0-20％CMA梯度洗脫硅膠柱，得到2.34g N-{2-[8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺，棕褐色固體。
部分B將mCPBA(60％純，1.34g)加到N-{2-[8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺(2.34g，4.55mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中。反應(yīng)攪拌2小時(shí)，加入50mL2％碳酸鈉水溶液終止。分離各層，用2份氯仿萃取水性部分。合并有機(jī)部分，用洗滌鹽水，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到2.68g粗產(chǎn)物N-{2-[8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺，橙色泡沫。
部分C將N-{2-[8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺(2.41g，4.55mmol)懸浮在二氯甲烷(75mL)中，滴加三氯乙酰基異氰酸酯(0.70mL，5.92mmol)。攪拌1小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物。得到的橙色殘?jiān)芙庠诩状?75mL)中，加入6mL甲醇鈉(甲醇中21％)。反應(yīng)攪拌過(guò)夜，然后減壓除去甲醇。殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，用水洗滌，然后用鹽水洗滌。有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到橙色泡沫。殘?jiān)贖ORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中的10-20％CMA梯度洗脫硅膠柱，得到1.51g N-{2-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺，棕褐色固體。使用上述條件用柱色譜再次純化產(chǎn)物，分析試樣，mp 90℃。
分析計(jì)算值C31H39N5O3·0.20H2OC，69.82；H，7.45；N，13.13。測(cè)量值C，69.44；H，6.62；N，13.06。
實(shí)施例149N-{2-[4-氨基-8-羥基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺 將N-{2-[4-氨基-8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺(1.25g，2.36mmol)溶解在40mL乙醇中，加入10％鈀碳(0.58g)?；旌衔镌?0psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。再加入0.21g 10％鈀碳，反應(yīng)在50psi(3.4×105Pa)氫壓力下?lián)u動(dòng)3小時(shí)。反應(yīng)用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，濾餅用100mL乙醇洗滌。減壓濃縮濾液。得到的白色固體在HORIZON HPFC系統(tǒng)上進(jìn)行柱色譜純化。用氯仿中的梯度10-30％CMA洗脫硅膠柱，得到0.56g N-12-[4-氨基-8-羥基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}環(huán)己烷碳酰胺，白色粉末，m.p.231-232℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(m，2H)，6.97(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.22(s，2H)，4.90(br s，2H)，4.68(br s，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.12(m，1H)，1.71(m，6H)，1.35-1.13(m，10H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ176.4，151.8，150.6，150.3，139.6，134.0，128.0，127.2，117.5，116.0，104.8，65.7，64.5，54.9，51.3，44.7，29.5，25.8，25.7，15.3；MS(APCI)m/z 440(M+H)+；分析計(jì)算值C24H33N5O3·0.20H2OC，65.05；H，7.60；N，15.80。測(cè)量值C，64.69；H，7.63；N，15.71。
實(shí)施例1508-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將原甲酸三乙酯(170mL，1.0mol)和2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(53.5g，0.37mol)(Meldrum酸)的混合物在55℃下加熱90分鐘。于1小時(shí)內(nèi)將4-芐氧基苯胺(84.8g，0.43mol)的甲醇(150mL)溶液緩慢加到反應(yīng)中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為57-60℃。反應(yīng)冷卻至45℃，劇烈攪拌1.5小時(shí)，冷卻至室溫，然后攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻至1℃，并過(guò)濾分離產(chǎn)物。固體用冷乙醇洗滌(～400mL)，直到濾液無(wú)色。分離出5-{[(4-芐氧基)苯基亞胺基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(142.4g，帶有殘余溶劑)，棕褐色粉末。
部分B
將5-{[(4-芐氧基)苯基亞胺基)]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二噁烷-4，6-二酮(127.2g)和DOWTHERM A(500mL)傳熱流體的溶液加熱至100℃，然后在90分鐘內(nèi)緩慢加到含有DOWTHERM A傳熱流體(1L，加熱250℃)的燒瓶中。在加入過(guò)程中，反應(yīng)溫度不低于245℃。加入后，反應(yīng)在250℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。形成沉淀，過(guò)濾分離，用乙醚(1L)和丙酮(250mL)洗滌，真空干燥2小時(shí)，得到65.7g 6-芐氧基喹啉-4-醇，黃色粉末。
部分C劇烈攪拌下，將6-芐氧基喹啉-4-醇(65.7g)和丙酸(660mL)的混合物加熱至110℃。于30分鐘內(nèi)緩慢加入硝酸(19.2mL，16M)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于120℃。加入后，反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度。過(guò)濾分離得到的固體，相繼用丙酸，異丙醇，和乙醚洗滌。材料在真空烘箱中干燥2天，得到46.0g 6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇，棕褐色粉末。
粉末懸浮在DMF(300mL)中。將三氯氧磷在DMF中的預(yù)形成溶液(按實(shí)施例1部分D制備)滴加到反應(yīng)中。加入后，反應(yīng)在100℃下加熱5分鐘；冷卻至環(huán)境溫度；攪拌下倒進(jìn)冰水中。形成棕褐色沉淀，過(guò)濾分離，溶解在二氯甲烷中。得到的溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到39.1g 6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，棕褐色固體。
固體溶解在二氯甲烷中(790ml)中，加入三乙胺(38.5mL，0.28mol)。然后于25分鐘內(nèi)加入正丙基胺(19.5mL，0.24mol)，反應(yīng)攪拌18小時(shí)。反應(yīng)用二氯甲烷(500mL)稀釋；相繼用水和鹽水洗滌；用硫酸鎂干燥；過(guò)濾；減壓濃縮。粗產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶，得到39.1g(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)丙基胺，細(xì)黃色-棕色針狀體。
部分D將(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)丙基胺(26.2g，77.7mmol)，5％鉑炭(5.2g)，甲苯(600mL)和2-丙醇(75mL)加到Parr容器中。容器充入氮?dú)猓缓笾糜跉鋲毫?30psi，2.1×105Pa)下，搖動(dòng)20分鐘。反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，濾餅相繼用甲苯(1L)和2-丙醇(1L)洗滌。減壓濃縮橙色濾液。將庚烷加到殘?jiān)校S后減壓除去。殘?jiān)谡婵?0.1torr，13.3Pa)下干燥30分鐘，得到24.3g 6-芐氧基-N4-丙基喹啉-3，4-二胺，粘性棕色油，含有一些甲苯。
部分E將乙氧基乙酰氯(10.46g，85.4mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液滴加到部分D粗產(chǎn)物在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，反應(yīng)攪拌16小時(shí)。形成沉淀。過(guò)濾分離固體；用冷己烷洗滌；減壓干燥30分鐘，得到25.4g N-(6-芐氧基-4-丙基氨基喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺鹽酸鹽，棕褐色粉末。
部分F將三乙胺(32.9mL，0.24mol)加到N-(6-芐氧基-4-丙基氨基喹啉-3-基)-2-乙氧基乙酰胺鹽酸鹽(25.4g)在乙醇(250mL)中的溶液中，反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。減壓除去乙醇，殘?jiān)芙庠诼确轮小Ｈ芤合嗬^用水和鹽水洗滌；用硫酸鎂干燥；過(guò)濾；減壓濃縮。得到的油溶解在乙腈中，并減壓濃縮，得到22.3g 8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色，結(jié)晶固體。
部分G將8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.0g，5.3mmol)溶解在氯仿(20mL)中。一次性加入3-氯過(guò)氧化苯甲酸(60％純，1.53g，5.3mmol)，混合物攪拌25分鐘。加入氫氧化銨(20mL)，二相混合物攪拌10分鐘。一次性加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.0g，5.3mmol)，反應(yīng)攪拌1小時(shí)。分離各層，水性部分用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)部分，相繼用5％碳酸鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)部分用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。殘?jiān)每焖僦V純化。用梯度為99∶1～93∶7的氯仿∶CMA洗脫進(jìn)行純化，得到紅棕色固體。固體用乙腈重結(jié)晶，得到1.1g 8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，紅棕色晶體，mp 152.5-154.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50-7.31(m，6H)，7.21(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.35(s，2H)，5.26(s，2H)，4.76(s，2H)，4.51-4.45(m，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(d，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.8，150.6，149.0，140.1，137.2，132.7，128.4，127.7，127.6，127.4，126.6，117.3，114.6，103.0，69.6，65.3，64.2，46.7，23.2，14.9，10.7；MS(ESI)m/z 391.2143(391.2134，計(jì)算值C23H26N4O2，M+H)；分析計(jì)算值C23H26N4O2％C，70.75；％H，6.71；％N，14.35。測(cè)量值％C，70.49；％H，6.87；％N，14.28。
實(shí)施例1517-芐氧基-1-[4-(1，1-二氧異噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 部分A將叔丁基{4-[3-氨基-7-(芐氧基)喹啉-4-基氨基]丁基}氨基甲酸酯(28.1g，64.3mmol)溶解在二氯甲烷(319mL)中。用加料漏斗滴加乙氧基乙酰氯(7.87g，64.5mmol)，混合物攪拌1小時(shí)。減壓除去二氯甲烷，得到的殘?jiān)芙庠谌野?35.84mL，0.26mol)和乙醇(319mL)的溶液中。反應(yīng)加熱回流4小時(shí)，然后冷卻過(guò)夜。減壓蒸發(fā)掉溶劑，殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?。有機(jī)部分相繼用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌；用無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾；減壓濃縮。油狀殘?jiān)芙庠谝译嬷?。減壓除去乙腈，得到30g叔丁基[4-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯，棕色固體。
部分B
將叔丁基[4-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸酯(21.0g)溶解在乙醇(100mL)和濃鹽酸(13.0mL)中。反應(yīng)加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。形成棕褐色沉淀。過(guò)濾固體，真空干燥16小時(shí)，得到12.1g 4-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基胺二鹽酸鹽，米色固體。
固體溶解在二氯甲烷(168mL)和三乙胺(14.0mL，0.1mol)的溶液中。將3-氯丙烷磺酰氯(4.58mL，37.5mmol)滴加到溶液中，反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用5％碳酸鈉水溶液處理，分離各部分。有機(jī)部分用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌；用無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾；減壓濃縮，得到油。
油溶解在DMF中。加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，DBU，(5.70mL，38.0mmol)，反應(yīng)攪拌44小時(shí)。減壓除去溶劑。殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?，用?3×)洗滌。有機(jī)部分用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到13.1g 7-芐氧基-1-[4-(1，1-二氧異噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，粘性棕色油。
部分C將7-芐氧基-1-[4-(1，1-二氧異噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.83g)溶解在氯仿(30mL)中。一次性加入3-氯過(guò)氧化苯甲酸(60％純，2.21g，7.7mmol)，混合物攪拌1小時(shí)。加入氫氧化銨(30mL)，二相混合物攪拌20分鐘。一次性加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.07g，5.6mmol)，反應(yīng)攪拌16小時(shí)。形成白色沉淀?；旌衔镉枚燃淄橄♂?固體殘留在有機(jī)部分中)，分離各層。有機(jī)部分用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌(固體移到水性部分中)。分離各層，然后從水性部分中過(guò)濾出固體。固體用水和乙醚洗滌；在乙腈中形成漿料；過(guò)濾；干燥，得到1.5g 7-芐氧基-1-[4-(1，1-二氧異噻唑啉-2-基)丁基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，白色固體，mp 225-227℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.21(s，2H)，474(s，2H)，4.55-4.50(m，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18-3.13(m，4H)，2.93(t，J＝6.7Hz，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.3，152.3，148.0，146.9，137.2，133.3，128.4，127.7，127.5，124.9，121.4，111.9，108.8，108.7，69.1，65.3，64.1，46.5，46.1，44.9，27.1，24.3，18.3，14.9；MS(ESI)m/z 524.2347(524.2332，計(jì)算值C27H33N5O4S，M+H)；分析計(jì)算值C27H33N5O4S％C，61.93；％H，6.35；％N，13.37；％S，6.12。測(cè)量值％C，61.11；％H，6.28；％N，13.15；％S，6.07。
實(shí)施例1527-芐氧基-1-[(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺) 部分A將三乙胺(31.88mL，228.77mmol，1.5eq)加到7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(48.00g，152.51mmol，1eq)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。向反應(yīng)混合物中滴加2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲烷胺(20.0g，152.51mmol，1eq)，然后在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。減壓濃縮粗反應(yīng)混合物，得到的固體用水研制，然后攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，懸浮在乙醚(400mL)中，聲波處理，過(guò)濾收集得到的沉淀材料。產(chǎn)物在40℃真空干燥12小時(shí)，得到60.1g(7-芐氧基-3-硝基-喹啉-4-基)[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]胺，黃色固體，mp 154-155℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.74-9.62(br m，1H)，9.32(s，1H)，8.15(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51-7.31(m，6H)，7.15(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.48-4.37(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，4.04-3.93(m，1H)，3.74(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.40(s，3H)；
MS(APCI)m/z 410.1(M+H)+。
部分B將連二硫酸鈉(85％純，135.07g，659.42mmol)和碳酸鉀(101.27g，732.73mmol)在水(450mL)中的溶液滴加到乙基紫精(viologen)二溴化物(1.1g，2.93mmol)和(7-芐氧基-3-硝基-喹啉-4-基)[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]胺(60.0g，146.54mmol)在二氯甲烷(500mL)和水(50mL)的機(jī)械攪拌混合物中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，然后用水(600mL)稀釋，攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，水層用二氯甲烷萃取(400mL)。合并有機(jī)層，用水(800mL)和鹽水(800mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到55.60g 7-芐氧基-N4-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]喹啉-3，4-二胺，棕色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51-7.28(m，6H)，7.18(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.35(br s，1H)，4.30-4.18(m，1H)，4.02(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，3.81(br s，2H)，3.68(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.40-3.25(m，1H)，1.52(s，3H)，1.37(s，3H)；MS(APCI)m/z 380.0(M+H)+。
部分C在0℃下，將三乙胺(25.53mL，183.17mmol)加到7-芐氧基-N4-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]喹啉-3，4-二胺(55.60g，146.54mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。將乙氧基乙酰氯(22.45g，183.17mmol)滴加到反應(yīng)混合物中，然后反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下靜置4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)拥饺野?61.26mL，439.54mmol)和乙醇(350mL)的混合物中，加熱至回流達(dá)16小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(3×300mL)萃取，用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。粗材料用硅膠快速柱色譜純化(用氯仿∶CMA的95∶5混合物作為洗脫劑)，并減壓濃縮，得到42.5g材料，棕色固體。材料用乙醚重結(jié)晶，得到37.5g 7-芐氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，白色結(jié)晶固體，mp110-111℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55-7.31(m，6H)，5.25(s，2H)，5.00(d，J＝12.7Hz，1H)，4.93-4.75(m，3H)，4.72-4.60(m，1H)，4.18(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ157.8，150.9，146.9，145.7，136.5，135.4，134.9，128.7，128.2，127.7，121.2，118.9，112.4，111.5，110.3，74.7，70.2，66.8，66.4，65.5，48.4，26.6，25.1，15.0；MS(APCI)m/z 448.1(M+H)+；分析計(jì)算值C26H29N3O4C，69.78；H，6.53；N，9.39。測(cè)量值C，69.82；H，6.74；N，9.34。
部分D將3-氯過(guò)氧化苯甲酸(mCPBA)(75％純，11.57g，50.27mmol，1.5eq)加到7-芐氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(15.00g，33.52mmol，1eq)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。薄層色譜表明反應(yīng)不完全，再加入mCPBA(1.2g)，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋，相繼用4％碳酸鈉水溶液(2×300mL)和鹽水(300mL)洗滌，并減壓濃縮，得到殘?jiān)?。然后將濃氫氧化銨(75mL)加到殘?jiān)诙燃淄?200mL)中的混合物中，并冷卻至4℃。分次將對(duì)甲苯磺酰氯(2.75g，14.44mmol，1.1eq)加到反應(yīng)混合物中，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。然后用二氯甲烷(200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用4M碳酸鈉水溶液洗滌，分離。水層用二氯甲烷(200mL)萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到棕色固體。粗材料用乙醚結(jié)晶純化，得到9.8g 7-芐氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺，白色片狀固體，mp 186-187℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.29(m，6H)，7.05(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，5.42(br s，2H)，5.18(s，2H)，4.94(d，J＝12.6Hz，1H)，4.83-4.69(m，3H)，4.68-4.58(m，1H)，4.15(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.6，6.1Hz，1H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，1.45(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.3，151.7，149.0，147.1，136.8，134.7，128.6，128.0，127.6，125.4，120.9，113.8，110.2，109.7，108.9，74.6，70.0，66.7，66.3，65.3，48.2，26.7，25.1，15.0；MS(APCI)m/z 463.1(M+H)+；分析計(jì)算值C26H30N4O4C，67.51；H，6.54；N，12.11。測(cè)量值C，67.29；H，6.33；N，12.03。
實(shí)施例1534-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇 將氫氧化鈀(Pearlman催化劑)(20％鈀炭w/w，900mg)加到密封容器中的按實(shí)施例152制備的7-芐氧基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-基胺(9.00g，19.46mmol，1eq)在乙腈(300mL)和甲醇(300mL)中的溶液中，反應(yīng)混合物置于氫壓力(30psi，2.1×105Pa)下24小時(shí)。粗反應(yīng)混合物用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾，減壓濃縮濾液，用乙腈研制。過(guò)濾收集得到的結(jié)晶材料，用乙腈洗滌，得到3.66g 4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，白色固體。通過(guò)濃縮減壓從初始研制的濾液中分離出產(chǎn)物(0.36g)，用乙腈研制，過(guò)濾總共得到4.02g 4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，分離出白色固體，mp 240-242℃。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.51(br s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.46(brs，2H)，4.92-4.60(m，4H)，4.57-4.45(m，1H)，4.18(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.6，6.5Hz，1H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(s，3H)，1.19(s，3H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ156.41，152.0，148.1，147.2，133.9，124.4，121.7，111.7，109.7，109.0，107.9，74.4，66.0，65.2，64.3，47.6，26.2，24.9，14.8；MS(APCI)m/z 373.0(M+H)+；分析計(jì)算值C19H24N4O4C，61.28；H，6.50；N，15.04。測(cè)量值C，61.12；H，6.53；N，14.98。
實(shí)施例155-173將下表的烷化試劑(0.125mmol，1.0eq)加到試管中，試管中含有4-氨基-1-[(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)甲基]-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(73mg，0.2mmol，1.6eq)和碳酸鉀(55mg，2eq)及DMF(1mL)。蓋住試管，在環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。然后過(guò)濾每個(gè)反應(yīng)混合物，將一滴水加到每個(gè)混合物中。然后每個(gè)混合物用甲醇(5mL)稀釋，在下面的實(shí)施例174-181中除去一半溶液。通過(guò)真空離心濃縮每個(gè)反應(yīng)的殘余溶液。使用Waters Fraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)通過(guò)制備性HPLC純化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制備性HPLC的組分，合并適宜的組分并離心蒸發(fā)，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱ZORBAX BonusRP，21.2×50毫米(mm)，5微米粒徑；5-95％B的非線性梯度洗脫，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通過(guò)質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集組分。下表表明加到每個(gè)試管中的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。


實(shí)施例174-191水解實(shí)施例154-173的縮酮。將1N鹽酸水溶液(0.50mL)和THF(0.50mL)加到每個(gè)試管中，試管中含有實(shí)施例154-173的溶液。蓋住試管，在環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)56小時(shí)。通過(guò)真空離心濃縮每個(gè)反應(yīng)混合物。使用Waters Fraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)通過(guò)制備性HPLC純化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制備性HPLC的組分，合并適宜的組分并離心蒸發(fā)，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱ZORBAXBonusRP，21.2×50毫米(mm)，5微米粒徑；5-95％B的非線性梯度洗脫，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通過(guò)質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集組分。下表表明用于制備縮酮原料的烷基化試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。

實(shí)施例192-225部分A相繼將三乙胺(58.9mL，422.4mmol，1.5eq)和叔丁基N(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(54.1g，337.9mmol，1.2eq)加到7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(88.63g，281.6mmol)在DMF(800mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。持續(xù)攪拌下將粗反應(yīng)混合物倒進(jìn)熱水中，得到亮黃色沉淀。過(guò)濾黃色固體，65℃下減壓干燥，得到，123.65g叔丁基2-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯。
部分B將叔丁基2-[(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯(40.0g，91.22mmol)溶解在乙酸乙酯(550mL)中，并轉(zhuǎn)移至充有5％鉑炭(10.68g，54.73mmol，0.03eq)的Parr氫化容器中。容器用氮?dú)鉀_洗，置于氫壓力(30psi，2.07×105Pa)下過(guò)夜。用CELITE過(guò)濾助劑層過(guò)濾除去催化劑，濾餅用甲醇和二氯甲烷漂洗。減壓濃縮濾液，得到35.25g叔丁基2-[(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯。
部分C將三乙胺(24.0mL，172.58mmol)加到叔丁基2-[(3-氨基-7-芐氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯(35.25g，86.29mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌。在環(huán)境溫度下快速加入氯乙酰氯(6.87mL，86.29mmol)，以避免噴濺，攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，溶解在乙醇(500mL)中，并在環(huán)境溫度下攪拌2天。減壓濃縮混合物，殘?jiān)枚燃淄橹亟Y(jié)晶，得到6.23g叔丁基2-(7-芐氧基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯。
部分D將3-氯過(guò)氧化苯甲酸(mCPBA)(77％純，3.53g，15.76mmol，1.2eq)加到叔丁基2-(7-芐氧基-2-氯甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯(6.13g，13.13mmol，1eq)在氯仿(60mL)中的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將氫氧化銨(25mL，過(guò)量eq)加到反應(yīng)混合物中，攪拌5分鐘。加入對(duì)甲苯磺酰氯(2.75g，14.44mmol，1.1eq)，反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。液相色譜質(zhì)譜分析表明反應(yīng)不完全。
粗產(chǎn)物用氯仿和水稀釋，分離各相。水層用氯仿萃取，合并有機(jī)層，減壓濃縮。在HORIZON HPFC系統(tǒng)上色譜純化，得到殘?jiān)芙庠诩状?60mL)中，通過(guò)使氨氣通過(guò)反應(yīng)混合物30分鐘，用氨水飽和。然后反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮粗產(chǎn)物，用柱色譜純化，得到2.32g叔丁基2-(4-氨基-2-氨基甲基-7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯。
部分E將甲基異氰酸酯(322.9mg，5.66mmol，1.1eq)加到叔丁基2-(4-氨基-2-氨基甲基-7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯(2.38g，5.14mmol，1eq)在DMF中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌2天。減壓濃縮粗反應(yīng)混合物，用快速柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷中的0-6％甲醇)，并減壓濃縮，得到2.73g叔丁基2-{4-氨基-7-芐氧基-2-[(3-甲基脲基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基氨基甲酸酯。
部分F將叔丁基2-{4-氨基-7-芐氧基-2-[(3-甲基脲基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}乙基氨基甲酸酯(2.73g，5.25mmol，1eq)溶解在二氯甲烷(100mL)中。將1，4-二噁烷(100mL)中的4N鹽酸加到反應(yīng)混合物中，攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)芙庠诩状贾?。然后溶液倒進(jìn)乙醚(300mL)中，得到沉淀。過(guò)濾分離沉淀，得到2.63g 1-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}-3-甲基脲的鹽酸鹽。
部分G
將下表中的試劑(0.14mmol，1.1eq)加到試管中，試管中含有1-{[4-氨基-1-(2-氨基乙基)-7-芐氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲基}-3-甲基脲(54mg，0.13mmol，1.0eq)和三乙胺(0.080mL，6.0eq)及氯仿(1mL)。蓋住試管，在環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)過(guò)夜。將兩滴水加到每個(gè)混合物中。然后通過(guò)真空離心濃縮混合物。使用Waters Fraction Lynx自動(dòng)純化系統(tǒng)通過(guò)制備性HPLC純化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制備性HPLC的組分，合并適宜的組分并離心蒸發(fā)，以提供所需化合物的三氟乙酸鹽。柱ZORBAX BonusRP，21.2×50毫米(mm)，5微米粒徑；5-95％B的非線性梯度洗脫，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通過(guò)質(zhì)量選擇觸發(fā)器收集組分。下表表明加到每個(gè)試管中的試劑，得到的化合物的結(jié)構(gòu)，和分離出的三氟乙酸鹽的精確質(zhì)量。



實(shí)施例226N-{2-[4-氨基-7-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺 將mCPBA(11.2g，39.2mmol)加到N-[2-(7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(按實(shí)施例52部分A-D制備的，17.2g，35.6mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中。溶液攪拌過(guò)夜，再加入mCPBA(約1-2g)。20分鐘后，加入濃氫氧化銨(150mL)。混合物攪拌10分鐘，分次加入對(duì)甲苯磺酰氯(8.20g，42.8mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌2天，然后過(guò)濾。得到白色固體，在水中形成漿料，過(guò)濾，干燥，得到11.7g N-{2-[4-氨基-7-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺。純化少量樣品，500mg，得到300mg分析純N-{2-[4-氨基-7-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，mp 264-266℃。
MS(APCI)m/z 498(M+H)+，分析計(jì)算值C25H31N5O4SC，60.34；H，6.28；N，14.07。測(cè)量值C，60.10；H，6.34；N，13.98。
實(shí)施例227N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(3-噻吩-2-基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺 部分A將炔丙基溴(1.30g，9.19mmol)加到N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-羥基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺(2.5g，6.13mmol)和碳酸銫(5.00g，12.3mmol)在DMF中的混合物中?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，然后倒進(jìn)水(600mL)中?；旌衔飻嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾分離粘性固體。固體溶解在二氯甲烷中，得到的溶液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(硅膠，用二氯甲烷中的0-30％的1∶5的甲醇/二氯甲烷溶液梯度洗脫)，得到675mg N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體。用甲醇重結(jié)晶少部分，得到白色固體，mp175.0-176.0℃。
MS(APCI)m/z 446(M+H)+；分析計(jì)算值C21H27N5O4S·H2OC，54.41；H，6.31；N，15.11。測(cè)量值C，54.67；H，6.57；N，14.80。
部分B混合N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(丙-2-炔基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺(600mg，1.34mmol)，2-碘噻吩(565mg，2.69mmol)，三乙胺(0.50mL，3.5mmol)，二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(19mg，0.03mmol)，碘化銅(I)(10mg，0.05mmol)，和DMF(10mL)，在60℃下加熱過(guò)夜。冷卻至環(huán)境溫度后，反應(yīng)倒進(jìn)水(200mL)中，形成細(xì)沉淀?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，過(guò)濾分離固體。固體溶解在二氯甲烷和甲醇中，通過(guò)硅膠，用二氯甲烷中的20％甲醇漂洗。減壓濃縮濾液，得到約900mg N-(2-{4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-[(3-噻吩-2-基丙-2-炔基)氧]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-1，1-二甲基乙基)甲烷磺酰胺，深棕色半固體，在下一步中使用時(shí)未進(jìn)一步純化。
部分C部分B的材料(約1.34mmol)溶解在1∶1的乙醇/甲醇中，加入10％鈀碳(150mg)。在50psi(3.4×105Pa)壓力下，混合物在Parr裝置中氫化過(guò)夜。小心地再加入10％鈀碳(100mg)，混合物再氫化4小時(shí)。混合物用CELITE過(guò)濾劑過(guò)濾，濾液濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化多次，使用不同的溶劑體系(甲醇/二氯甲烷或CMA/氯仿)，用乙腈和乙酸丁酯重結(jié)晶多次，得到90mg N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-(3-噻吩-2-基丙氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固體，含有少量雜質(zhì)，mp.202.0-203.0℃。
MS(APCI)m/z 532(M+H)+；分析計(jì)算值C25H33N5O4S2C，56.48；H，6.26；N，13.17。測(cè)量值C，56.41；H，6.46；N，13.28。
實(shí)施例228-235部分A將氫氧化銨(1L)加到四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(20mL，150mmol)在甲醇(500mL)中的溶液中，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。再加入氫氧化銨(500mL)，反應(yīng)攪拌4天。減壓除去甲醇。將固體氯化鈉加到水層中，用氯仿(3×150mL)萃取。合并萃取物，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到11.4g四氫-2H-吡喃-4-碳酰胺，白色固體。
部分B將四氫-2H-吡喃-4-碳酰胺(11.4g，88.3mmol)在THF(441mL)中的溶液冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)分6次加入氫化鋁鋰(10.0g，265mmol)。在兩次加入間用氮?dú)鉀_洗反應(yīng)燒瓶。當(dāng)反應(yīng)混合物不再沸騰時(shí)，加熱回流6小時(shí)。然后反應(yīng)冷卻至0℃，滴加乙酸乙酯，直到鼓泡停止。然后滴加甲醇，直到鼓泡停止。相繼加入水(10mL)，15％氫氧化鈉水溶液(10mL)，和水(30mL)。傾析出有機(jī)部分，殘余灰色固體，用氯仿洗滌。合并有機(jī)部分，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮，得到四氫-2H-吡喃-4-基甲基胺。
部分C使用實(shí)施例1部分E所述的方法用四氫-2H-吡喃-4-基甲基胺處理7-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺。使用相同方法用四氫-2H-吡喃-4-基甲基胺處理6-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氫-2H吡喃-4-基甲基)胺。
部分D使用實(shí)施例1部分F所述的方法使(7-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺或(6-芐氧基-3-硝基喹啉-4-基)(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺分別還原成7-芐氧基-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺或6-芐氧基-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。
部分E對(duì)于實(shí)施例228和230，根據(jù)實(shí)施例50部分C所述的方法，用乙氧基乙酰氯處理7-芐氧基-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(實(shí)施例228)或6-芐氧基-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(實(shí)施例230)，得到7-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(實(shí)施例228)或8-芐氧基-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(實(shí)施例230)。
對(duì)于實(shí)施例229和231，根據(jù)實(shí)施例1部分G所述的一般方法，用原丙酸三乙酯處理7-芐氧基-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(實(shí)施例229)或6-芐氧基-N4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(實(shí)施例231)，得到7-芐氧基-2-乙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(實(shí)施例229)或8-芐氧基-2-乙基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(實(shí)施例231)。
部分F使用實(shí)施例1部分H和I所述的方法氧化和氨化部分E的產(chǎn)物，得到下表所示化合物。表中表明用作每個(gè)實(shí)施例原料的部分E的產(chǎn)物，也表明產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例228-231
部分G使用實(shí)施例5所述的方法還原實(shí)施例228～231的化合物，得到下表的化合物。
實(shí)施例232-235
示例性化合物某些示例性化合物，包括在上述實(shí)施例中所述的一些，具有下式(IV)或(V)和下面的R1，R2和R3取代基，其中表中的每一行與式IV或式V匹配，代表本發(fā)明的具體實(shí)施方案。
當(dāng)使用下述方法測(cè)試時(shí)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成。
人細(xì)胞中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)體外人血細(xì)胞系統(tǒng)被用于分析細(xì)胞因子誘導(dǎo)。按Testerman等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述的，活性是基于對(duì)分泌進(jìn)培養(yǎng)基中的干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別是IFN和TNF)的測(cè)量。
培養(yǎng)基用血細(xì)胞的制備通過(guò)靜脈穿刺將健康人捐贈(zèng)者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通過(guò)密度梯度離心從全血中分離出外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸緩沖鹽水(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)將血液稀釋至1∶1。收集PBMC層，用DPBS或HBSS洗滌2次，并以4×106細(xì)胞/mL再懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到48孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA或BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等體積的RPMI完全培養(yǎng)基，培養(yǎng)基中含有測(cè)試化合物。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。加到培養(yǎng)孔中的DMSO濃度不超過(guò)1％的最終濃度?；衔锿ǔＴ跐舛?0-0.014微摩爾(μM)的范圍內(nèi)測(cè)試。
培養(yǎng)測(cè)試化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一孔中，在孔中連續(xù)稀釋3倍。然后將等體積的PBMC懸浮液加到各孔中，將測(cè)試化合物濃度調(diào)到所需范圍(30-0.014μM)。PBMC懸浮液的最終濃度是2×106細(xì)胞/mL。各板用消毒塑料蓋蓋住，輕柔混合，然后在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18～24小時(shí)。
分離培養(yǎng)后，各板在4℃下以1000rpm(約200×g)離心10分鐘。用消毒聚丙烯吸管除去不含細(xì)胞的培養(yǎng)液上清液，并轉(zhuǎn)移到消毒聚丙烯管中。樣品保持在-30℃～-70℃，直到分析。對(duì)于干擾素(α)通過(guò)ELISA分析樣品，對(duì)于腫瘤壞死因子(α)通過(guò)ELISA或IGEN分析樣品。
通過(guò)ELISA分析干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)使用從PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物種試劑盒通過(guò)ELISA測(cè)定干擾素(α)濃度。結(jié)果以pg/mL表示。
使用從Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA試劑盒測(cè)定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度?？蛇x擇地，可通過(guò)ORIGEN M-系列免疫分析測(cè)定TNF濃度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上讀數(shù)。免疫分析使用人TNF捕獲器并檢測(cè)從Biosource International，Camarillo，CA得到的抗體對(duì)。結(jié)果以pg/mL表示。
當(dāng)使用下述方法測(cè)試時(shí)，某些本發(fā)明的化合物可以抑制TNF-α的制備。
小鼠細(xì)胞中的細(xì)胞因子抑制通過(guò)脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬細(xì)胞系Raw 264.7分析化合物對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制備的抑制。
單一濃度分析培養(yǎng)基用血細(xì)胞制備通過(guò)溫和刮擦收集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計(jì)數(shù)。細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10％牛胎兒血清(FBS)的RPMI中為3×105細(xì)胞/mL。細(xì)胞懸浮液(100μL)加到96-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最終細(xì)胞濃度為3×104細(xì)胞/孔。各板培養(yǎng)3小時(shí)。在加入測(cè)試化合物之前，培養(yǎng)基用含有3％FBS的無(wú)色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。加到培養(yǎng)孔中的DMSO濃度不超過(guò)1％的最終濃度。在5μM時(shí)測(cè)試化合物。根據(jù)劑量響應(yīng)分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用無(wú)色RPMI稀釋至EC70濃度。
培養(yǎng)將測(cè)試化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微孔板式搖動(dòng)器上混合1分鐘，然后置于培養(yǎng)器中。20分鐘后，加入LPS溶液(1μL，EC70濃度～10ng/ml)，各板在搖動(dòng)器上混合1分鐘。各板在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18～24小時(shí)。
TNF-α分析培養(yǎng)后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通過(guò)ELISA測(cè)定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。經(jīng)單獨(dú)LPS刺激的TNF-α表達(dá)被認(rèn)為是100％響應(yīng)。
劑量響應(yīng)分析培養(yǎng)基用血細(xì)胞制備通過(guò)溫和刮擦收集Raw細(xì)胞(ATCC)，然后計(jì)數(shù)。細(xì)胞懸浮液調(diào)節(jié)至在含10％FBS的RPMI中為4×105細(xì)胞/mL。細(xì)胞懸浮液(250μL)加到48-孔平底消毒組織培養(yǎng)板上(Costar，Cambridge，MA)。最終細(xì)胞濃度為1×105細(xì)胞/孔。各板培養(yǎng)3小時(shí)。在加入測(cè)試化合物之前，培養(yǎng)基用含有3％FBS的無(wú)色RPMI培養(yǎng)基代替。
化合物制備將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。加到培養(yǎng)孔中的DMSO濃度不超過(guò)1％的最終濃度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM時(shí)測(cè)試化合物。根據(jù)劑量響應(yīng)分析測(cè)定，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用無(wú)色RPMI稀釋至EC70濃度。
培養(yǎng)將測(cè)試化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微孔板式搖動(dòng)器上混合1分鐘，然后置于培養(yǎng)器中。20分鐘后，加入LPS溶液(200μL，EC70濃度～10ng/ml)，各板在搖動(dòng)器上混合1分鐘。各板在37℃下在5％二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)18～24小時(shí)。
TNF-α分析培養(yǎng)后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α試劑盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通過(guò)ELISA測(cè)定TNF-α濃度。結(jié)果以pg/mL表示。單獨(dú)經(jīng)LPS刺激的TNF-α表達(dá)被認(rèn)為是100％響應(yīng)。
本文中引述的專利、專利文件和出版物以其全部?jī)?nèi)容作為參考，好象每個(gè)都單獨(dú)存在。結(jié)合了幾個(gè)實(shí)施方案說(shuō)明了本發(fā)明。上述實(shí)施方案和實(shí)施例僅用于清楚理解，而不應(yīng)被理解成不需要的限制。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以對(duì)所述實(shí)施方案做出各種變化。因此，本發(fā)明的范圍僅由下面的權(quán)利要求書(shū)來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，和-Z-Ar′-X-R5；Z選自鍵、亞烷基、亞鏈烯基、和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲?；?、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；X選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；Y選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 R4選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R5選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；R8選自氫，烷基，烷氧基亞烷基，和芳基亞烷基；R9選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；A選自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，-CH2-，和-N(R4)-；Q選自鍵，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，及-S(O)2-；W選自鍵，-C(O)-，及-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；R選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、和三氟甲基；R′和R″獨(dú)立地選自氫和非干擾取代基；及n是0或1。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中n是0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-X-Y-R4，及-Z-Ar′-Y-R4。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R3是-Z-Ar。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中R3是-Z-Ar′-X-Y-R4，或-Z-Ar′-Y-R4，其中Y是-S(O)2-，-N(R8)-S(O)2-，-C(R6)-，或-C(R6)-O-；X是C1-2亞烷基；及R4是烷基或苯基。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中Ar是苯基或雜芳基，其可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、鹵素、羥烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、和噻吩基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中雜芳基選自苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、和噻吩基。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中Z是鍵、亞烷基、或插入有-O-的亞烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中Z是C1-3亞烷基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物或鹽，其中Z是鍵。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R′選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5。
12.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R″選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，其中R′選自烷基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、羥烷基、二羥烷基、烷基磺?；鶃喭榛?、其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基、-X-Y-R4，及-X-R5；其中X是亞烷基，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，或 R4是烷基、芳基、芳基亞烷基、或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、或二烷氨基；及R5是 或
14.如權(quán)利要求12所述的化合物或鹽，其中R″選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、及-X-N(R8)-C(R6)-N(R8)-R4，其中X是C1-4亞烷基，和R4是C1-4烷基。
15.一種式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，和-Z-Ar′-X-R5；Z選自鍵、亞烷基、亞鏈烯基、和亞炔基，其中亞烷基、亞鏈烯基、和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲?；?、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；R選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、和三氟甲基；n是0或1；R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基、亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-CH2-、及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵、-C(O)-、和S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或鹽，其中n是0。
17.如權(quán)利要求15或16所述的化合物或鹽，其中R3是-Z-Ar′-Y-R4或-Z-Ar′-X-Y-R4。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物或鹽，其中X是C1-2亞烷基；Y是-NH-S(O)2-，-S(O)2-，-C(O)-，或-C(O)O-；及R4是C1-4烷基或苯基。
19.如權(quán)利要求15～18中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中Z是鍵，亞烷基，或插入有-O-的亞烷基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中Z是C1-3亞烷基。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物或鹽，其中Z是鍵。
22.如權(quán)利要求15～21中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、羥烷基、二羥烷基、烷基磺酰基亞烷基、其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基、-X-Y-R4、及-X-R5；其中X是亞烷基，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，或 R4是烷基，芳基，芳基亞烷基，或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、或二烷氨基；及R5是 或
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或鹽，其中R1選自2-羥基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、丙基、2，3-二羥基丙基、4-[(甲基磺酰基)氨基]丁基、2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基、2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基、4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
24.如權(quán)利要求15～23中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和-X-N(R8)-C(R6)-N(R8)-R4，其中X是C1-4亞烷基，和R4是C1-4烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物或鹽，其中R2選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲基氨基羰基氨基甲基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物或鹽，其中R2選自乙基、丙基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、和甲氧基甲基。
27.一種式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R3-1是-Z-Ar；Z選自鍵、亞烷基、亞鏈烯基、和亞炔基，其中亞烷基，亞鏈烯基，和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲?；⒎蓟?、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；R選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、和三氟甲基；n是0或1；R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基、亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-CH2-、及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵、-C(O)-、和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物或鹽，其中n是0。
29.如權(quán)利要求27或28所述的化合物或鹽，其中Ar是苯基或雜芳基，其可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、鹵素、羥烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、和噻吩基。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物或鹽，其中雜芳基選自苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、和噻吩基。
31.如權(quán)利要求27～30中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中Z是鍵、亞烷基、或插入有-O-的亞烷基。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物或鹽，其中Z是C1-3亞烷基。
33.如權(quán)利要求31所述的化合物或鹽，其中Z是鍵。
34.如權(quán)利要求27～33中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、羥烷基、二羥烷基、烷基磺酰基亞烷基、其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基、-X-Y-R4、及-X-R5；其中X是亞烷基，Y是-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-S(O)2-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-、或 R4是烷基、芳基、芳基亞烷基、或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、或二烷氨基；及R5是 或
35.如權(quán)利要求34所述的化合物或鹽，其中R1選自2-羥基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、丙基、2，3-二羥基丙基、4-[(甲基磺?；?氨基]丁基、2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基、2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基、4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
36.如權(quán)利要求27～35中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和-X-N(R8)-C(R6)-N(R8)-R4，其中X是C1-4亞烷基，和R4是C1-4烷基。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中R2選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲基氨基羰基氨基甲基。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其中R2選自乙基、丙基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、和甲氧基甲基。
39.一種式(VII)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R選自烷基，烷氧基，羥基，鹵素，和三氟甲基；n是0或1；R1-1選自-R4-1，-X′-R4-1，-X′-Y′-R4，-X′-Y′-X-Y-R4，和-X′-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；X′選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Y′選自-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R4-1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基、鏈烯基、炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-CH2-、及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-；-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵、-C(O)-、和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7；條件是當(dāng)R1-1是氫或2-甲基丙基時(shí)，R2不是氫，且進(jìn)一步條件是當(dāng)R1-1是2-甲基丙烯基或2-羥基-2-甲基丙基時(shí)，R2不是甲基，乙氧基甲基，和羥甲基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物或鹽，其中R1-1選自烷基、芳基亞烷基、羥烷基、二羥烷基、其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基、-X′-Y′-R4、及-X′-R5，其中X′是亞烷基；Y′是-N(R8)-Q-，Q選自-C(R6)-、-S(O)2-、及-C(R6)-N(R8)-W-；R4是烷基、芳基、芳基亞烷基、或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、或二烷氨基；及R5是 或
41.如權(quán)利要求40所述的化合物或鹽，其中R1-1選自2-羥基-2-甲基丙基、2-甲基丙基、丙基、2，3-二羥基丙基、4-[(甲基磺?；?氨基]丁基、2-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丙基、2-[(環(huán)己基羰基)氨基]-2-甲基丙基、4-(1，1-二氧化異噻唑啉-2-基)丁基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、和(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
42.如權(quán)利要求39～41中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中n是0。
43.如權(quán)利要求39～42中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其中R2選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和-X-N(R8)-C(R6)-N(R8)-R4，其中X是C1-4亞烷基，和R4是C1-4烷基。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物或鹽，其中R2選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲基氨基羰基氨基甲基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物或鹽，其中R2選自乙基、丙基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、和甲氧基甲基。
46.一種藥物組合物，包括治療有效量的如權(quán)利要求1～45中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽和藥物可接受的載體。
47.一種誘導(dǎo)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成的方法，包括給服有效量的如權(quán)利要求1～45中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
48.一種治療動(dòng)物中病毒性疾病的方法，包括給服治療有效量的如權(quán)利要求1～45中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
49.一種治療動(dòng)物中腫瘤性疾病的方法，包括給服治療有效量的如權(quán)利要求1～45中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽至所述動(dòng)物。
50.一種式(IX)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、和三氟甲基；n是0或1；R1-1選自-R4-1，-X′-R4-1，-X′-Y′-R4，-X′-Y′-X-Y-R4，和-X′-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；X′選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基、亞雜芳基、或亞雜環(huán)基；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 Y′選自-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；R4-1選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基、烷氧基亞烷基、和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-CH2-、及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵、-C(R6)-、-(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、和-C(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、和-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵、-C(O)-、和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物或鹽，其中R1-1選自烷基、芳基亞烷基、羥烷基、二羥烷基、其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基、-X′-Y′-R4、和-X′-R5；其中X′是亞烷基；Y′是-N(R8)-Q-；及Q選自-C(R6)-、-S(O)2-、及-C(R6)-N(R8)-W-；R4是烷基、芳基、芳基亞烷基、或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、或二烷氨基；及Rs是 或
52.一種式(XI)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中R3選自-Z-Ar，-Z-Ar′-Y-R4，-Z-Ar′-X-Y-R4，-Z-Ar′-R5，和-Z-Ar′-X-R5；Z選自鍵、亞烷基、亞鏈烯基、和亞炔基，其中亞烷基、亞鏈烯基、和亞炔基可選擇地插入有-O-；Ar選自芳基和雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、亞甲二氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；Ar′選自亞芳基和亞雜芳基，二者都可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、羧基、甲?；?、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基亞烷基、氨基、烷氨基、和二烷氨基；R選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、和三氟甲基；n是0或1；R1選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；R2選自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；每個(gè)X獨(dú)立地選自亞烷基、亞鏈烯基、亞炔基、亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基，其中亞烷基，亞鏈烯基和亞炔基可選擇地插入有亞芳基，亞雜芳基，或亞雜環(huán)基或者插入有一種或多種-O-基團(tuán)；每個(gè)Y獨(dú)立地選自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 和 每個(gè)R4獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基亞雜芳基和雜環(huán)基可以是未取代的，或者可以被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基亞烷氧基、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷氧基，且在烷基，鏈烯基，炔基和雜環(huán)基情況下是氧代的；每個(gè)R5獨(dú)立地選自 和 每個(gè)R6獨(dú)立地選自＝O和＝S；每個(gè)R7獨(dú)立地是C2-7亞烷基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、烷基烷氧基亞烷基、和芳基亞烷基；每個(gè)R9獨(dú)立地選自氫和烷基；每個(gè)R10獨(dú)立地是C3-8亞烷基；每個(gè)A獨(dú)立地選自-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-CH2-、及-N(R4)-；每個(gè)Q獨(dú)立地選自鍵、-C(R6)-、-(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、和-(R6)-N(OR9)-；每個(gè)V獨(dú)立地選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-、及-S(O)2-；每個(gè)W獨(dú)立地選自鍵、-C(O)-、和-S(O)2-；及a和b獨(dú)立地是1～6的整數(shù)，條件是a+b≤7。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物或鹽，其中R3是芐基。
54.如權(quán)利要求52或53所述的化合物或鹽，其中R1選自烷基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、羥烷基、烷基磺?；鶃喭榛?、其中雜環(huán)基可選擇地被一個(gè)或多個(gè)烷基所取代的雜環(huán)基亞烷基、-X-Y-R4、及-X-R5；其中X是亞烷基，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，或 R4是烷基、芳基、芳基亞烷基、或雜芳基，每一個(gè)可選擇地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，該取代基選自烷基、烷氧基、鹵素、或二烷氨基；及R5是 或
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)在6，7，8，或9位帶有芳氧基或芳基亞烷氧基或羥基取代基的咪唑并喹啉化合物，含有該化合物的藥物組合物，中間體，使用這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)物中細(xì)胞因子生物合成及治療疾病(包括病毒性和腫瘤性疾病)的方法。
文檔編號(hào)C07D471/00GK1842336SQ200480024428
公開(kāi)日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月27日
發(fā)明者凱爾·J·林德斯特倫, 烏格斯·馬丁, 布里翁·A·梅里爾, 邁克爾·J·賴斯, 約叔阿·R·武斯特, 沙達(dá)·A·哈拉爾德松, 圖沙爾·克什爾塞格爾, 菲利普·D·黑普納, 什里·尼瓦斯, 喬治·W·格里耶斯格拉伯爾, 馬修·R·拉德默 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司