專利名稱：苯基吡咯烷醚速激肽受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
P物質(zhì)是屬于肽的速激肽家族的天然十一肽，之所以稱作松緊帶是因為它們在平滑肌組織上啟動收縮作用。該速激肽的特征在于一飽食羧基末端序列。除了P物質(zhì)以外，已知的哺乳動物速激肽包括神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B?，F(xiàn)有命名指定為P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B的受體分別是神經(jīng)激肽-1(NK-1)、神經(jīng)激肽-2(NK-2)和神經(jīng)激肽-3(NK-3)。
有證據(jù)評述過速激肽受體拮抗劑在下列疾病中的效用疼痛，頭痛，尤其是偏頭痛，阿爾茨海默氏病，多發(fā)性硬化癥，嗎啡戒除的弱化，心血管病變，水腫，例如熱損傷引起的水腫，慢性炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘/支氣管超敏和其他呼吸疾病包括變應(yīng)性鼻炎，腸道炎性疾病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，眼部損傷和眼部炎性疾病，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病，應(yīng)激性腸道綜合征和膀胱功能的疾病包括膀胱炎和膀胱逼肌反射亢進。
其他建議是速激肽受體拮抗劑在下列疾病中具有實用性焦慮，抑郁，心境惡劣障礙，慢性阻塞性呼吸道疾病，過敏性疾病例如毒葛，血管痙攣疾病例如絞痛和Reynauld氏病，纖維組織形成和膠原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸蟲病，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良例如肩/手綜合征，成癮性疾病例如酗酒，應(yīng)激有關(guān)的軀體疾病，神經(jīng)病，神經(jīng)痛，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，眼科疾病例如結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎等，和皮膚疾病例如接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，尋麻疹，和其他濕疹性皮炎。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物
或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1，R1a，R1b，R2，Y和Z定義如下。結(jié)構(gòu)I的化合物用作神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，和速激肽且特別是P物質(zhì)的抑制劑。本發(fā)明還涉及含有這些新的化合物作為活性成分的藥學(xué)制劑和這些新化合物將其制劑在治療某些疾病，例如嘔吐、抑郁(心境障礙)和焦慮中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物 其中R1，R1a和R1b獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，OCH3，NH2，NHCH3，SH，和SCH3；R2選自H，R4，COR4和SO2R4；Y是一價鍵，CHCH3或CH2；Z選自CH2，CHCH3，CO，COCH2，SO2，和SO2CH2；R4獨立地選自H，C1-6烷基，任選地被R6取代的苯基，芐基，O-C1-6烷基，O-芐基，N(R5)-C1-6烷基，N(R5)-芐基，
R5是H或C1-6烷基；R6，R6a和R6b獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，CF3，OCH3，CH3，COCH3，CO2CH3，CH2CONH2，CONH2，CONHCH3和SO2CH3；和其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的一個實施方式涉及結(jié)構(gòu)式Ia的化合物
其中Y，Z，R1，R2和R3如本文定義。
在本發(fā)明的另一實施方式中，Y是一價鍵，和R1是H或F。
在本發(fā)明的另一實施方式中，R2是R4，和R4選自 其中R6和R6a定義如上。
在本發(fā)明的另一實施方式中，R2是COR4，和R4選自NHCH3，NHCH2CH3，N(CH3)2，OCH3，OC(CH3)3，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，
其中R6，R6a和R6b定義如上。
本發(fā)明的另一實施方式涉及一種化合物，其選自 其中R2和R1選自下表







和其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱中心。另外的不對稱中心可以存在，這取決于分子上不同取代基的性質(zhì)。具有不對稱中心的化合物產(chǎn)生對映異構(gòu)體(光學(xué)異構(gòu)體)、非對映異構(gòu)體(構(gòu)型異構(gòu)體)或兩者，并且所有這些可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混和物或部分純化的化合物均屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明是指包括這些化合物的所有這樣的異體形式。
對映體或非對映體富集化合物的獨立合成或其色譜分離可以根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)通過本文所述方法的適當改進來實現(xiàn)。其絕對立體化學(xué)可以由，如果必要的話，用絕對構(gòu)型已知的含不對稱中心的試劑衍生化得到的結(jié)晶產(chǎn)物和結(jié)晶中間體的X-射線結(jié)晶學(xué)來測定。
如果需要，可以將所述化合物的外消旋混和物分離，從而分離除單個對映異構(gòu)體。分離方法可以漕運本領(lǐng)域熟知的方法進行，例如將化合物的外消旋混和物與對映體純的化合物偶聯(lián)生成非對映異構(gòu)混和物，隨后通過標準方法分離單個非對映異構(gòu)體，例如分級結(jié)晶或色譜法。該偶聯(lián)反應(yīng)常常用對映體純酸或堿生成鹽。非對映異構(gòu)體衍生物可以隨后通過裂解附加手性殘基轉(zhuǎn)化為純對映異構(gòu)體。該混和物的外消旋混和物還可以通過色譜方法利用手性固相直接分離，這種方法是本領(lǐng)域公知的。
另外，化合物的任何對映異構(gòu)體可以通過立體有擇合成法用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始原料或試劑通過該領(lǐng)域的熟知方法獲取。
制備本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物的制備可以是以順序或者交匯式合成路線進行。下面的反應(yīng)方案提供了以順序方式制備結(jié)構(gòu)式I化合物的詳細合成方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解進行該反應(yīng)和純化所得反應(yīng)產(chǎn)物所需要的技術(shù)。純化方法包括結(jié)晶法、正相或反相色譜。
制備本發(fā)明化合物的方法在下列方案和實施例中詳細描述，其中方案中的可變量參考本文中通用結(jié)構(gòu)式I和Ia的相應(yīng)位置上可變量的定義。
合成取代3-羥基吡咯烷類化合物的一種一般途徑如路線方案1所示。氮保護的2，5-二氫吡咯類II，采用保護基例如叔丁氧基羰基(BOC)或芐氧基羰基(CBZ)，可以通過本領(lǐng)域已知的方法、利用多種氧化劑例如有機過氧化物、在催化劑或有機過酸的存在下環(huán)氧化為通式結(jié)構(gòu)III的化合物。該環(huán)氧化物中間體在不同有機金屬物質(zhì)如Grignard、有機鋰或其他物質(zhì)的作用下、于催化劑如CuI存在或不存在的條件下打開。該反應(yīng)的產(chǎn)物被推定是反式雙直鍵打開生成外消旋產(chǎn)物，并且在所得取代吡咯烷IV的3，4-位具有反式(trans)相對立體化學(xué)。
路線方案I 該外消旋混和物可以通過多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或其組進行分離，得到3，4-取代吡咯烷類化合物IV的單一對映異構(gòu)體(路線方案II)?？赡艿兀梢蚤_發(fā)出手性催化劑體系，這種催化劑體系可以從內(nèi)消旋中間體產(chǎn)生具有所需立體化學(xué)的單一對映異構(gòu)體IVa或IVb作為NK-1拮抗劑的中間體(反應(yīng)式1)，同樣地，化學(xué)計量量的手性添加劑例如鷹爪豆堿或其他添加劑可以提供中間體IVa或IVb的對映體富集的混和物。另外，人們可以采用制備性手性HPLC法分離兩種對映異構(gòu)體IVa和IVb(反應(yīng)式2)。另一方法可能需要用手性酸酯化生成混和物或非對映異構(gòu)體，其可以通過例如結(jié)晶法或色譜分離。這些非對映酯的分離水解分別產(chǎn)生對映異構(gòu)的反式吡咯烷醇IVa和IVb。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另一種分離對映異構(gòu)體的方法是醇的酶促?；磻?yīng)(反應(yīng)式3)。外消旋混和物IV用脂肪酶在有機溶劑中與酰化前體例如乙酸乙烯酯處理可以使一種對映異構(gòu)體發(fā)生對映異構(gòu)特異性?；磻?yīng)而相反的對映異構(gòu)體保持不變。醇與乙酸酯的簡單色譜分離以及乙酸酯的水解可以分別產(chǎn)生對映異構(gòu)體IVa和IVb。(逆向酶促水解也可以采用，這可通過例如將醇IV的混和物轉(zhuǎn)化為乙酸酯醚、隨后酶促水解為醇IVb，而對映異構(gòu)的乙酸酯保持不變)。這些僅僅使少數(shù)幾種方法，通過這些方法通用結(jié)構(gòu)IV的醇的外消旋混和物可以分離為對映異構(gòu)富集的或純凈的形式。
路線方案II 通式結(jié)構(gòu)IV的吡咯烷醇可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法轉(zhuǎn)化為醚中間體V(路線方案E)。例如，中間體IV和醇衍生物VI與離去基團X如三氯乙酰胺鹽基團(或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的)和酸催化劑例如三氟甲磺(三氟甲烷磺)酸或HBF4的反應(yīng)可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的吡咯烷醚V。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法脫除氮保護基得到通式結(jié)構(gòu)VII的吡咯烷中間體，備用于在吡咯烷氮上衍生。
路線方案III
同樣地，醇IV用堿處理產(chǎn)生醇化物并且隨后與烷基化試劑VI和作為離去基團(LG)的X例如鹵素或三氟甲磺酸反應(yīng)可以生成中間體V(路線方案IV)。如路線方案H所示的類似脫保護反應(yīng)得到中間體VII。
路線方案IV 另一多步制備醚中間體的方法如路線方案V所示。醇中間體IV用羧酸或羧酰氯VIII(X＝OH，Cl等)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法進行的酯化反應(yīng)可以得到酯中間體IX。此類酯用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的不同試劑例如″二甲基環(huán)戊二烯鈦″(Petasis試劑)或″Tebbe試劑″進行的烯化，可以產(chǎn)生烯醇式醚中間體X。另外，可以由醇中間體IV通過醛、酮或相關(guān)中間體在催化劑的存在下的縮合反應(yīng)、隨后失去水來制備烯醇醚。所得烯醇醚X通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的不同方法轉(zhuǎn)化為醚V，例如在金屬催化劑的存在下氫化，硼氫化或其他類似水合反應(yīng)或者腈氫化硅或其他氫化物供體在催化劑如酸的存在下還原。由此，通式結(jié)構(gòu)V的中間體可以由烯醇醚中間體X通過多步順序制成。如上所述，手性試劑體系在還原烯醇醚中間體X中的應(yīng)用可以在制備中間體吡咯烷醚V中提供改進的對映-或非對映異構(gòu)選擇性。
路線方案V 在吡咯烷環(huán)的3，4-位具有反式(trans)相對立體化學(xué)的中間體V可以由具有3，4-反式吡咯烷立體化學(xué)的醇中間體IV產(chǎn)生。在3，4-位具有順式(cis)相對吡咯烷立體化學(xué)的化合物可以按照路線方案VI所列方法制備。外消旋或手性形式的trans醇IV與適當羧酸VIII在偶氮二羧酸試劑如偶氮二羧酸二異丙酯和膦如三苯基膦的存在下、于適當溶劑中的反應(yīng)可以通過反轉(zhuǎn)吡咯烷環(huán)的3-羥基的立體化學(xué)轉(zhuǎn)化為酯中間體IX。由此得到所得中間體的順式相對立體化學(xué)cisIX。對映異構(gòu)體純的醇例如中間體IVa，應(yīng)得到對映異構(gòu)體純的3，4-cis吡咯烷中間體IXa。同樣地，中間體IXb的對映體可以由醇中間體IVb制備。如路線方案V所示的向烯醇醚中間體X和醚中間體V的轉(zhuǎn)化反應(yīng)應(yīng)得到那些吡咯烷環(huán)的3，4-位具有cis相對立體化學(xué)的胺中間體VII。
路線方案VI 如路線方案VII所示，3，4-cis或trans相對立體化學(xué)的通式結(jié)構(gòu)VII的中間體可以在1-位的氮原子上衍生化多種R1基團。胺衍生物適用于不同的反應(yīng)來制備通過其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備其他官能團，包括羧酰胺類、磺酰胺類、脲類、脒類、胍類、插烯(插烯)酰胺、插烯尿烷類和插烯脲類。
路線方案VII
更具體地，通式結(jié)構(gòu)VII的中間體可以與羧酸或衍生物例如酰氯在堿或偶聯(lián)劑的存在下生成結(jié)構(gòu)式I的羧酰胺衍生物，如結(jié)構(gòu)XI所示。同樣地，中間體VII與磺酰氯的反應(yīng)可以產(chǎn)生磺酰胺衍生物XII(路線方案VIII)。
路線方案VIII 胺VII與氨基甲酰氯或異氰酸酯在存在或步存在堿的條件下的反應(yīng)生成脲衍生物XIII，如路線方案IX所示。另外，胺中間體VII可以與光氣或等同試劑例如CDI或三光氣反應(yīng)得到中間體氨基甲酰氯XIV。這些中間體XIV隨后可以與胺反應(yīng)得到通式結(jié)構(gòu)XIII的脲。同樣地，氨基甲酸酯(尿烷)可以按照類似方法由上述中間體通過選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合與VII反應(yīng)的氯甲酸酯或與中間體XIV反應(yīng)的醇來制成(未表示產(chǎn)物)。
路線方案IX 由中間體胺VII通過與環(huán)狀或非環(huán)狀1，3-二酮衍生物XVI(表示1，3-環(huán)戊烷二酮衍生物所示)在酸催化劑的存在下所列、隨后失去水可以制備通式結(jié)構(gòu)XV的插烯酰胺衍生物。同樣地，中間體VII與含有離去基團(X＝Cl等)的衍生物XVII在適當堿的存在下、于適當溶劑中的縮合反應(yīng)可以產(chǎn)生衍生物XV。另外，這些實施例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當起始原料推廣至較小或較大環(huán)大小的相關(guān)中間體XVI和XVII。
路線方案X 通式結(jié)構(gòu)XVIII的插烯尿烷和插烯脲衍生物可以由中間體胺VII通過與1，3-酮基酯或酮基酰胺衍生物(分別表示特窗酸或tetramic acid衍生物XIX；Y＝O，或NR7a)在酸催化劑存在下的縮合、隨后失去水來制備。同樣地，胺中間體VII與含有離去基團(X＝Cl等)的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺衍生物XX通過在堿存在下、于適當溶劑中的縮合反應(yīng)可以生成衍生物XVIII。另外，這些實施例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當起始原料推廣至較小或較大環(huán)大小的相關(guān)中間體XIX和XX。
路線方案XI 胺中間體VII可以與芳基或雜芳基鹵化物在堿的存在下、于存在或不存在金屬催化劑例如Pd-催化劑或Cu-催化劑條件下反應(yīng)得到本發(fā)明I的胺衍生物(R1＝芳基或雜芳基，路線方案XII。此外，胺中間體VII可以與醛類化合物和酮類化和物縮合、在失去水后生成亞胺類化合物，其隨后在金屬催化劑的存在下氫化或用氫化物試劑如硼氫化鈉還原，可以生成烷基化胺衍生物I(R＝烷基)。另外，N-羧酰胺(XI)可以在不同條件下還原為本發(fā)明的烷基化胺I。
路線方案XII 應(yīng)注意在某些情況中進行上述反應(yīng)路線的順序可以有所變化，從而促進該反應(yīng)或者避免不期望的反應(yīng)產(chǎn)物。也可以改變保護基以得到可以促進反應(yīng)成形或避免不期望的副反應(yīng)或副產(chǎn)物的中間體。此外，某些官能團處理例如水解、還原、氧化和轉(zhuǎn)化為其他官能團例如醇、羧酰胺類、羧酸等，可以在中間體的取代基上進行以制成上述實例的新衍生物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物鍵合的試劑可以用于上述路線以代替所述的溶液相試劑。另外，底物可以附著于聚合物(例如，代替保護基)，進行若干反應(yīng)步驟并且隨后從聚合物上離解下來得到所需產(chǎn)物。
藥理學(xué)活性本發(fā)明的化合物適用于多種不同臨床病癥的預(yù)防和治療中，這些臨床病癥的特征在于存在過度的速激肽、特別是P物質(zhì)的活性。所以，例如，過度的速激肽、特別是P物質(zhì)的活性涉及多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。此類疾病包括心境障礙，例如抑郁或更特別是抑郁性疾病，例如，一次發(fā)作性或復(fù)發(fā)性重抑郁性障礙和心境惡劣障礙，或雙極性障礙，例如，I型雙極性障礙，II型雙極性障礙和循環(huán)型精神障礙；焦慮障礙，例如恐慌疾病伴隨或不伴隨廣場恐怖癥，無恐慌疾病病史的廣場恐怖癥，例如特異性動物恐怖癥，社會恐怖癥，強迫性疾病，應(yīng)激障礙包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙，和一般性焦慮疾??；精神分裂癥和其他精神病，例如，精神分裂癥樣疾病，分裂情感性疾病，妄想性疾病，短暫性精神病，共存精神病(shared psychotic disorders)和伴隨妄想或幻覺的精神?。籨elerium，癡呆，和健忘性和其他認識或神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，老年性癡呆，阿爾茨海默型的癡呆，血管癡呆和其他癡呆，例如由HTV疾病、頭部創(chuàng)傷、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈癥、皮克氏病、Creutzfeldt-Jakob病引起的，或由于多發(fā)病因引起的；帕金森氏病和其他錐體外運動障礙例如藥物引起的運動障礙，例如神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥引起的帕金森氏綜合征，神經(jīng)鎮(zhèn)靜性惡性綜合征，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥引起的急性張力障礙，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥引起的急性靜坐不能，神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥引起的遲發(fā)型運動障礙和藥療引起的姿態(tài)震顫；由酒精、苯并胺(或苯胺類物質(zhì))、咖啡因、大麻、迷幻劑、吸入劑和氣霧劑拋射劑、尼古丁、鴉片類、苯基glycidine、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗焦慮藥引起的物質(zhì)相關(guān)疾病，該物質(zhì)相關(guān)疾病包括依賴和濫用，中毒，戒除，中毒delerium，戒除delerium，持續(xù)性癡呆，精神病障礙，心境障礙，焦慮疾病，性功能障礙和睡眠紊亂；癲癇；Down氏綜合征；脫髓鞘疾病例如MS和ALS和其他神經(jīng)病障礙例如外周神經(jīng)病，如糖尿病和化療引起的神經(jīng)病，和肝后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，節(jié)段性或肋間神經(jīng)痛和其他神經(jīng)痛；和急性或慢性心血管損傷造成的腦血管疾病，例如腦梗塞，蛛網(wǎng)膜下出血或腦水腫。
速激肽的活性，和特別是P物質(zhì)的活性，也參與感受傷害(nociception)和疼痛。本發(fā)明的化合物所以用于預(yù)防或治療其中疼痛占主導(dǎo)地位的疾病和病癥，包括軟組織和外周損傷，例如急性創(chuàng)傷，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌肉-骨骼疼痛，特別是在創(chuàng)傷后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛綜合征，頭痛，外陰切開術(shù)疼痛和灼傷；深度和內(nèi)臟疼痛，例如心臟疼痛，肌肉疼痛，眼部疼痛，口面疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，婦科疼痛，例如，痛經(jīng)，和分娩疼痛；與神經(jīng)和末梢損傷有關(guān)的疼痛，例如與外周神經(jīng)疾病有關(guān)的疼痛，例如，神經(jīng)包埋和臂神經(jīng)叢撕脫，截肢術(shù)，外周神經(jīng)病，三叉神經(jīng)痛，非典型性面疼痛，神經(jīng)模式損傷和蛛網(wǎng)膜炎；與癌癥有關(guān)的疼痛，常常稱作癌性疼痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，例如由于脊柱和腦干損傷引起的疼痛；低背部疼痛；坐骨神經(jīng)痛；僵直性脊椎炎，痛風(fēng)；和瘢痕疼痛。
速激肽、特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可以用于治療呼吸疾病，特別是那些與過度粘液分泌有關(guān)的呼吸疾病，例如慢性阻塞性呼吸道疾病，支氣管肺炎，慢性支氣管炎，膀胱纖維變性和哮喘，成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；炎性疾病例如炎性腸病，牛皮癬，纖維組織炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，瘙癢和曬傷；變應(yīng)性例如濕疹和鼻炎；過敏性疾病例如毒葛；眼部疾病例如結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，等等；與細胞增殖有關(guān)的眼科疾病例如增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(vitreoretinopathy)；皮膚疾病例如接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，尋麻疹和其他濕疹性皮炎。
速激肽、特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可以有效治療腫瘤，包括乳腺瘤，神經(jīng)節(jié)胚細胞瘤和小細胞癌類例如小細胞肺癌。
速激肽，特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可以治療胃腸道(GI)疾病，包括GI道的炎性紊亂和疾病，例如胃炎，胃十二指腸潰瘍，胃癌，胃淋巴細胞，與內(nèi)在的神經(jīng)元控制有關(guān)的疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏病，應(yīng)激性腸道綜合征和嘔吐，包括急性、延遲性或早發(fā)性嘔吐，例如化療、輻射、毒素、病毒或細菌感染、妊娠引起的嘔吐，前庭疾病，例如，運動病，眩暈，頭暈和梅尼埃爾氏病，手術(shù)，偏頭痛，顱內(nèi)壓的變化，胃-食管反射疾病，酸硝化不良，飲食的過度嗜好，胃酸，舌酸嘈雜或反胃，胃灼熱，例如，間斷性、夜間性或飲食引起的胃灼熱和消化不良。
速激肽、特別是P物質(zhì)的拮抗劑還可以治療多種其他病癥，包括應(yīng)激有關(guān)的軀體疾病，反射交感神經(jīng)營養(yǎng)不良例如肩/手綜合征；不良免疫反應(yīng)例如移植組織的排斥，與免疫增強或抑制有關(guān)的疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；細胞因子化療引起的血漿外滲，膀胱功能的疾病例如膀胱炎，膀胱逼肌過度反射和失禁；纖維組織形成和膠原疾病例如硬皮病和嗜酸性肝片吸蟲??；血管舒張引起的血流疾病和血管痙攣疾病例如絞痛，血管性頭痛，偏頭痛和Reynaud氏病；和疼痛或歸因于或與上述疾病有關(guān)的傷害反射，尤其是偏頭痛中的疼痛傳播。
本發(fā)明的化合物在上述疾病的聯(lián)合治療中也具有價值，特別是在組合的術(shù)后疼痛和術(shù)后惡心和嘔吐的治療中。
本發(fā)明的化合物特別有效治療嘔吐，包括急性、延遲性或早發(fā)性嘔吐，例如化療、輻射、毒素、妊娠、前庭疾病，運動、手術(shù)、偏頭痛和顱內(nèi)壓變化引起的嘔吐。最為尤其是，本發(fā)明的化合物適用于治療抗腫瘤(細胞毒性)藥物引起的嘔吐，包括那些常用于癌癥化療的藥物，和藥劑引起的嘔吐，例如環(huán)戊苯吡酮。此類化療藥物的實例包括烷化劑，例如乙烯亞胺類化合物，烷基磺酸鹽和其他具有烷化作用的化合物例如硝基脲類，順鉑和達卡巴嗪；抗代謝物，例如葉酸，嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如長春生物堿和鬼臼毒素的衍生物；和細胞毒性抗生素。化療藥物的具體實例公開在，例如D.J.Stewart的Nausea and Vomiting；Recent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk等，CRC Press Inc.，Boca Raton，F(xiàn)lorida，USA(1991)177-203頁，尤其是188頁。常用的化療藥物包括順鉑，達卡巴嗪(DTIC)，更生霉素，氮芥，鏈脲霉素，環(huán)磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，羅氮芥(CCNU)，阿霉素(亞德里亞霉素)，柔紅霉素，甲芐肼，絲裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，長春堿，長春新堿，博萊霉素和瘤可寧[R.J.Gralla等的Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。
本發(fā)明的另一方面包括本發(fā)明在產(chǎn)生生物壽命(二十四小時生理節(jié)律相移)作用且減輕哺乳動物的二十四小時生理節(jié)律疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物在阻斷哺乳動物中光的相移作用的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物和其藥學(xué)可接受鹽在提高或改進睡眠質(zhì)量以及預(yù)防和治療哺乳動物中的睡眠疾病和睡眠障礙中的應(yīng)用。特別是，本發(fā)明提供一種通過提高睡眠效率和增加睡眠維持性來提高或改進睡眠質(zhì)量的方法。此外，本發(fā)明提供一種預(yù)防和治療哺乳動物中的睡眠疾病和睡眠障礙的方法，該方法包括施用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明有效治療睡眠疾病，包括啟動和維持睡眠的疾病(失眠癥)(″DIMS″)，失眠癥可由精神生理性病因?qū)е?，是精神?特別是與焦慮有關(guān))導(dǎo)致的，由藥物和酒精使用和濫用(特別是在戒斷階段)導(dǎo)致的，兒童期發(fā)作的DIMS，夜間肌陣攣，不寧性腿和老年中常見的非特異性REM失調(diào)。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方式是通過施用本發(fā)明化合物給被治療的對象(人體或動物)治療嘔吐、抑郁(心境障礙)和焦慮。
按照另一或其他方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物用于制備治療與速激肽、尤其是P物質(zhì)的過量有關(guān)的生理性疾病的藥物。本發(fā)明進一步提供用于治療中的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防與速激肽、尤其是P物質(zhì)有關(guān)的生理性疾病的方法，該方法包括給需要其的患者施用速激肽減少量的本發(fā)明的化合物或含有本發(fā)明化合物的組合物。
在此使用時，術(shù)語″療法″或″治療″濕是指在患有病癥或表現(xiàn)出期臨床適應(yīng)癥的對象(人或動物)中施用本發(fā)明的化合物以減小、改善或消除所述病癥的癥狀或病因。
術(shù)語″預(yù)防″或″防止″是指在對所述病癥敏感或有傾向的對象(人或動物)中施用本發(fā)明的化合物減少、改善或消除所述病癥發(fā)生的危險性或可能性。
速激肽拮抗試驗本發(fā)明的化合物適用于在需要其該治療的哺乳動物中的胃腸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎性疾病、疼痛或偏頭痛和哮喘的治療中拮抗速激肽，特別是P物質(zhì)。通過下列試驗證實這種活性。
A.COS中的受體表達為了瞬時在COS中表達克隆人神經(jīng)激肽-1受體(NK1R)，將人NK1R的cDNA克隆道表達運載體pCDM9中，該運載體是由pCDM8(INVITROGEN)通過將耐氨芐西林基因(來自BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973-2964)插入到Sac II位中得到。于260V和950uF下用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)通過在800ul轉(zhuǎn)染緩沖液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH7.4)中電穿孔來達到將20ug的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到10百萬COS細胞內(nèi)內(nèi)。結(jié)合試驗之前細胞在10％胎牛血清，2mM葡糖胺，100U/ml青霉素-鏈霉素和90％DMEM培養(yǎng)基(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2和37℃下培養(yǎng)3天。
B.CHO中的穩(wěn)定表達為了建立表達克隆人NK1R的穩(wěn)定細胞系，該cDNA亞克隆在運載體pRcCMV(INVITROGEN)中。在300V和950uF下用IBIGENEZAPPER(IBI)通過在補充有0.625mg/ml青魚精子DNA的800ul轉(zhuǎn)染緩沖液中電穿孔來達到將20ug的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到10百萬COS細胞內(nèi)內(nèi)。轉(zhuǎn)染的細胞在CHO培養(yǎng)基[10％胎牛血清，100U/ml青霉素-鏈霉素，2mM谷酰胺，1/500次黃嘌呤-胸腺嘧啶核苷(ATCC)，90％IMDM培養(yǎng)基(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]中5％CO2和37℃下培養(yǎng)直至可見菌落。分離各菌落并繁殖。選擇具有最高數(shù)量的人NK1R的細胞克隆以后續(xù)使用例如藥物篩選。
C.使用COS或CHO的試驗方案人NK1R表達在COS或CHO細胞中的結(jié)合試驗是基于使用125I-P物質(zhì)(125I-SP，得自DU PONT，Boston，MA)作為放射性標記配體，它們與未標記P物質(zhì)或任何其他結(jié)合人NK1R的配體競爭。COS或CHO的單層細胞培養(yǎng)物用無酶溶液(SPECLALTY MEDIA，Lavauette，NJ)分開并重新懸浮在適當體積的結(jié)合緩沖液(50mM Tris pH 7.5，5mMMnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml桿菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM膦酰二肽)，由此使200ul的細胞懸浮液達到約10,000cpm特異性125I-SP結(jié)合(約50,000-200,000細胞)。在結(jié)合試驗中，將200ul的細胞加入到含有20ul的1.5-2.5nM125I-SP和20ul未標記P物質(zhì)或任何其他試驗化合物的試管內(nèi)。將試管在4℃或室溫下培養(yǎng)1小時并輕輕振搖。用GF/C濾器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)將結(jié)合的放射性與未結(jié)合放射性分開，該濾器預(yù)先用0.1％聚乙烯亞胺。濾器用3ml的洗滌緩沖液(50mM Tris pH7.5，5mM MnCl2，150mM NaCI)洗滌3次且通過γ計數(shù)器測定其放射性。
磷脂酶C在NK1R作用下的激活也可以在表達人NK1R的CHO細胞中通過測定肌醇一磷酸酯的蓄積來測量，肌醇一磷酸酯是IP3的一種降解產(chǎn)物。將CHO細胞接種在12-孔平板中達到250,000細胞/孔。在CHO培養(yǎng)基中培養(yǎng)4天后，通過過夜沒有使細胞負荷上0.025uCi/ml的3H-肌醇。通過用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌除去細胞外的放射性。向孔內(nèi)加入LiCl至0.1mM的終濃度，孔內(nèi)含有或不含有試驗化合物，并且繼續(xù)在37℃下培養(yǎng)15分鐘。將P物質(zhì)加入到孔內(nèi)至0.3nM的終濃度以激活人NK1R.37℃下培養(yǎng)30分鐘后，除去培養(yǎng)基并加入0.1N HCl。各孔在4℃下超聲并用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。取水相加入到1ml DowexAG 1×8離子交換柱內(nèi)。該柱子用0.1N甲酸洗滌，隨后用0.025M甲酸銨-0.1N甲酸洗滌。肌醇一磷酸鹽用0.2M甲酸銨-0.1N甲酸洗脫并通過β計數(shù)器定量分析。
特別是，本發(fā)明化合物的固有速激肽受體拮抗活性可以通過這種試驗證實。下列實施例的化合物在上述試驗中具有范圍在0.05nM-10uM間的活性。本發(fā)明化合物的活性也可以通過Lei等，BritishJ.Pharmacol.，105，261-262(1992)所述的試驗證實。
組合物按照另一或其他方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物用作可以施用給需要降低其體內(nèi)的速激肽或P物質(zhì)的量的對象的組合物。
在此使用的術(shù)語″組合物″包括含有預(yù)定量或比例的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分的組合獲得的產(chǎn)品。該術(shù)語與藥物組合物有關(guān)時包括了含有一種或多種所述活性成分和含有惰性成分的選擇性載體的產(chǎn)品，以及任何直接或直接由任何兩種或多種組分的混和、復(fù)合或聚集所得到的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分離解得到的產(chǎn)品，或者由一種或多種組分的其他類型的反應(yīng)或相互作用得到的產(chǎn)品。通常，藥物組合物通過均勻和致密地將活性成分混和于液體載體或細分固體載體或者兩者來制成，并且隨后如果需要的話成形為所需制劑的出那篇。在藥物組合物者具體活性化合物以足以在疾病的過程或狀況下產(chǎn)生所需作用的量含有。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過混和本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受載體制成的組合物。所謂″藥學(xué)可接受″是指須與制劑的其組分相容且對其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
用于口服使用的組合物可以按照用于制造藥物組合物的已知方法來制備，并且所述的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑從而提供藥學(xué)上美觀并可口的制劑。片劑含有與適合制備片劑的無毒藥學(xué)可接受賦形劑相混和的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以未包衣，或者它們可以通過已知技術(shù)將其包衣從而延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收并由此獲得長時間的緩釋作用。
口服使用的制劑也可以作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混和，該惰性固體稀釋劑是例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作為軟明膠膠囊存在，其中該活性成分與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混和。
含水混懸液含有與適合制備水混懸液的賦形劑混和在一起的活性物質(zhì)。該賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基-纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇例如十七碳乙烯-氧基鯨蠟醇的縮合產(chǎn)物，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。含水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油性混懸液可以通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或礦物油例如液體石蠟中來配制。油性混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳缟鲜瞿切?，并加入矯味劑以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。
適合通過加入水制成水混懸液的可分散粉末劑和顆粒劑是將活性成分與分散或濕潤劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混和。適當?shù)姆稚⒒驖駶檮┖椭鷳覄├缡巧鲜鲆呀?jīng)提及的那些。其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，和這些油的混和物。適當?shù)臐櫥瑒┛梢允翘烊粯淠z，例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇一油酸酯，該偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯。乳液還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。此類制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
該藥物組合物可以是滅菌可注射水或油性混懸液的形式。該混懸液可以按照已知技術(shù)、利用適當?shù)姆稚┗蛩芤汉椭鷳覄﹣砼渲?，如上所述。滅菌可注射制劑還可以是存在于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌溶液或混懸液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受載體和溶劑中可以使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，滅菌、非揮發(fā)性油通常用作溶劑或助懸介質(zhì)。出于此目的，可以使用任何系列的非揮發(fā)性油，包括合成性甘油一-或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射劑的制備中。
本發(fā)明的化合物還可以以栓劑的形式用于藥物的直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適當無刺激賦形劑混和制成，所述的無刺激賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體并由此在直腸內(nèi)融化釋放藥物。該物質(zhì)包括可可脂和聚乙二醇。
為了局部使用，可以采用含有本發(fā)明化合物的霜劑、軟膏、凝膠、溶液或混懸液等。(出于本申請的目的，局部施用應(yīng)包括口腔清洗劑和含漱劑)。
本發(fā)明的化合物還可以通過透皮貼劑給藥。此類貼劑一般是采用藥物儲庫層、背層、任選的膜層和粘合劑層的分層結(jié)構(gòu)。背層是最外層，并且包括下層免受物理損壞并隔離空氣。在施用給患者的皮膚之前藥物儲庫層含有活性和非活性組分。透皮貼劑中的非活性成分一般是油、二醇類或醇類，它們?nèi)芙饣驊腋』钚猿煞植f(xié)助活性成分向外透過貼劑體系和皮膚的其他層。粘合劑層提供粘合力使該貼劑在預(yù)期時期內(nèi)固定于皮膚上。透皮貼劑一般用于活性成分的長時間給藥，通常使數(shù)天至數(shù)周的時間周期。
本發(fā)明的化合物也可以通過吸入給藥。吸入裝置可以經(jīng)口服使用，其中活性成分被吸入到肺內(nèi)，或者它們可以經(jīng)鼻使用，其中活性成分被吸入到鼻腔或鼻竇內(nèi)。吸入裝置一般使用散劑或噴霧劑，并且可以包括拋射劑、泵和其他吸入活性成分的體系。在散劑的情況中，活性成分可以研磨為細粉，并且一般于乳糖混和。在噴霧劑的情況中，噴霧的產(chǎn)品一般是溶液或混懸液。噴霧溶液一般是水溶性產(chǎn)品，但含有其他惰性成分例如丙二醇或醇。噴霧混懸液使用懸浮在水溶液中的精細研磨的固體產(chǎn)品，或者適當溶解的非固體產(chǎn)品，它可以含有其他惰性組分，例如微晶纖維素和醇。噴霧溶液和混懸液兩者一般還含有防腐劑，例如苯扎氯銨或二氧化氯。吸入產(chǎn)品還包括專業(yè)吸入裝置，通常能夠輸送計量量的治療有效量的活性成分。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以以單位急性存在并且可以通過任何藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備。術(shù)語″單位劑型″是指其中所有活性成分和非活性成分組合在一個適當體系中的單一劑型，使得患者或給患者施用藥物的人可以打開一個其中含有整個劑型的單一容器或包裝，并且無需將兩個或多個容器或包裝中的組分混和在一起。單位劑型的典型實例是用于口服給藥的片劑或膠囊，注射用的單劑量瓶，或者直腸給藥的栓劑。這些劑型不以任何方式起限定作用，而僅僅表示單位劑型的藥學(xué)另一中的代表性典型實例。
含有本發(fā)明化合物的組合物也可以作為套盒存在，其中兩種或多種可以是活性成分或非活性成分、載體、稀釋劑等的組分，是在指導(dǎo)患者或?qū)⑺幬锸┯媒o患者的人如何制備實際劑型的說明書下提供。提供此類套盒并且其中含有所有必要材料和組分，或者它們可以含有使用或制備需由患者或給患者施用與藥物的人獨立制得的物質(zhì)或組分。
所謂的″藥學(xué)可接受″是指須于制劑的其他組分相容且對接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術(shù)語″給藥″或″施用″化合物應(yīng)當理解為本發(fā)明的化合物以可以采取治療有效形式和治療有效量引入到個體體內(nèi)的形式以提供給需要治療的個體，包括，但不限于口服劑型，例如片劑、膠囊、酏劑、混懸劑等；可注射劑型，例如IV、IM或IP等；透皮劑型，包括霜劑、凝膠、散劑或貼劑、頰用劑型；吸入粉末、噴霧劑、混懸劑等；和直腸栓劑。
術(shù)語″治療有效量″是指本發(fā)明化合物以適當組合物并以適當劑型足夠治療或預(yù)防所述疾病病癥的量。
組合物本發(fā)明的化合物可以于另一對本發(fā)明的速激肽和P物質(zhì)抑制劑具有有利作用的物質(zhì)聯(lián)合給藥。
所以，在嘔吐的預(yù)防或治療中，本發(fā)明的化合物可以與其他止吐藥聯(lián)合，尤其是5HT3受體拮抗劑，例如奧丹西隆，格雷西隆，托吡西隆，地塞米松，和扎替西隆(zatisetron)，或GABAB受體激動劑，例如巴氯芬。另外，為了預(yù)防或治療偏頭痛，本發(fā)明的化合物可以與其他抗偏頭痛藥物聯(lián)合使用，例如麥角胺雷或5HT1激動劑，尤其是舒馬曲坦，那拉曲坦，佐馬曲坦(zolmatriptan)或雷扎曲坦(rizatriptan)。
應(yīng)理解用于為了治療抑郁或焦慮，本發(fā)明的化合物可以與其他抗抑郁藥或抗焦慮藥物聯(lián)合。適當類型的抗抑郁藥物包括去甲腎上腺素攝取抑制劑，選擇性5-羥色胺攝取抑制劑(SSRIs)，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs)，5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑(SNRIs)”α-腎上腺素能受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥。
適宜的去甲腎上腺素攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)類藥物和仲胺三環(huán)類藥物。叔胺三環(huán)類的適當實例包括阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪和曲米帕明，和其藥學(xué)可接受鹽。仲胺三環(huán)類的適當實例包括阿莫沙平，地昔帕明，馬普替林，去甲替林和普羅替林，和其藥學(xué)可接受鹽。
適宜的選擇性5-羥色胺攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和其藥學(xué)可接受鹽。適當?shù)膯伟费趸敢种苿┌ó惪ú拢揭译?，反苯環(huán)丙烷和司來吉蘭，和其藥學(xué)可接受鹽。單胺氧化酶的適當可逆性抑制劑包括嗎氯貝胺和其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明中使用的適當5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑包括萬拉法新和其藥學(xué)可接受鹽。
另外，適當?shù)姆堑湫涂挂钟羲幬锇ǘ“北奖?，鋰，奈法唑酮，曲唑酮和維洛沙嗪，和其藥學(xué)可接受鹽。適當類型的抗焦慮藥物包括苯并二氮雜卓類和5-HT1A激動劑或拮抗劑，尤其是5-HT1A部分激動劑，和促皮質(zhì)素釋放因子(CRF)拮抗劑。適當?shù)谋讲⒍s卓類包括阿普唑侖，利眠寧，氯硝西泮，chlorazepate，地西泮，哈拉西泮，勞拉西泮，奧沙西泮和普拉西泮，和其藥學(xué)可接受鹽。適當?shù)?-HT1A受體拮抗劑或拮抗劑包括，特別是5-HT1A受體部分激動劑丁螺旋酮，氟惡克生，吉吡隆和依沙匹隆和其藥學(xué)可接受鹽。
為了治療或預(yù)防飲食疾病，包括肥胖、神經(jīng)性食欲過盛和強迫性飲食疾病，本發(fā)明的化合物可以與其他減食欲藥物聯(lián)合使用。所以本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物和減食欲藥物在制備治療或預(yù)防飲食疾病的藥物中的應(yīng)用。與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的適當減食欲藥物包括，但不限于，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，芐非他明，對氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，鄰氯苯丁胺，環(huán)己異丙甲胺，右旋芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯托雷司，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，苯乙色滿胺，芬普雷司，氟多雷司，氟氨惡唑，糠甲苯丙胺，左旋苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲基麻黃堿，脫氧麻黃堿，去甲麻黃堿，奧利司他，苯異戊胺，苯甲曲嗪，苯甲嗎啉，苯丁胺，苯丙醇胺，匹西雷司和西布茶明；和其藥學(xué)可接受鹽。
應(yīng)理解為了治療或預(yù)防肥胖，本發(fā)明的化合物還可以與選擇性5-羥色胺攝取抑制劑(SSRI)聯(lián)合使用。所以本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物和SSRI在制備用于治療或預(yù)防肥胖的藥物中的應(yīng)用。適當?shù)呐c本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的選擇性5-羥色胺攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林和其藥學(xué)可接受鹽。
在此使用的″肥胖″是指一種哺乳動物的體重指數(shù)(BMI)至少為25.9的病癥，體重指數(shù)是右體重/平方高度(kg/m2)計算得到的。通常，那些具有正常體重的人們具有19.9至小于25.9的BMI。此處的肥胖可以由任何原因引起，不論是遺傳性或外界因素?？梢詫?dǎo)致肥胖或者是肥胖的病因的疾病的實例包括過度進食和食欲過盛，多囊性卵巢疾病，顱咽管瘤，Prader-Willi綜合征，F(xiàn)rohlich氏綜合征，II型糖尿病，GH-缺乏對象，正常變種短身高，Turner氏綜合征和其他具有代謝活性降低或者剩余能量消耗占總游離脂肪量的百分比減小的病理性病癥，例如急性成淋巴細胞白血病的兒童。
(肥胖的)″治療″是指使哺乳動物的BMI降低至小于約25.9，并且使該體重維持至少6個月。這種治療適宜地使哺乳動物的食物或卡路里攝取減少。
(肥胖的)″預(yù)防″是指如果在肥胖病癥發(fā)作之前施加該治療可以預(yù)防肥胖發(fā)生。此外，如果治療在已經(jīng)肥胖的對象中開始，該治療預(yù)期預(yù)防，或預(yù)防肥胖的醫(yī)學(xué)后遺癥的進程，例如動脈粥樣硬化，II型糖尿病，多囊性卵巢疾病，心血管疾病，骨關(guān)節(jié)炎，皮膚病，高血壓，胰島素抗性，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，和膽結(jié)石。
另外，為了治療行為痛覺過敏，本發(fā)明的化合物可以與N-甲基D-天門冬氨酸(NMDA)的拮抗劑聯(lián)合，例如雙素西平。
為了治療或預(yù)防下泌尿道的炎性疾病，尤其是膀胱炎，本發(fā)明的化合物可以與抗炎藥例如緩激肽受體拮抗劑聯(lián)合使用。
應(yīng)理解為了治療或預(yù)防疼痛或感受傷害或炎性疾病，本發(fā)明的化合物可以與抗炎藥或鎮(zhèn)痛藥例如鴉片類激動劑、脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶的抑制劑，環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶-2抑制劑，白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑，NMDA拮抗劑，一氧化氮的抑制劑或一氧化氮的合成的抑制劑，非甾族抗炎藥，或細胞因子抑制性抗炎藥，例如與下列的化合物聯(lián)合，如洛芬昔布，塞羅昔布(celocoxib)，依托昔布(etoricoxib)，戊地昔布(valdecoxib)，對乙酰氨基份，阿司匹林，可待因，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮洛酸，嗎啡，萘普生，非那西汀，吡羅昔康，甾族鎮(zhèn)痛藥，舒芬太尼，sunlindac，替尼達普等。同樣地，本發(fā)明化合物可以疼痛解除藥物、增效劑例如咖啡因，H2-拮抗劑，二甲硅油，氫氧化鋁或鎂；減充血劑例如苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，ephinephrine，萘唑啉，塞洛唑啉，丙己君或左旋-脫氧-麻黃堿；止咳劑例如可待因，氫可酮，卡臘米芬，噴托維林或dextramethorphan；利尿劑；和鎮(zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥。
在此使用的術(shù)語″哺乳動物″包括人體和經(jīng)濟上重要的動物，例如牛、綿羊和豬類動物，尤其是產(chǎn)內(nèi)的動物，以及家養(yǎng)動物、運動動物、動物園動物。
應(yīng)理解當在此使用任何聯(lián)合形式時，本發(fā)明的化合物和其他活性劑兩者是在合理的時間周期內(nèi)施用給患者。所述的化合物可以在相同的藥學(xué)可接受載體中并由此同時給藥。它們可以在分開的藥學(xué)載體中，例如同時攝取的常規(guī)口服劑型。術(shù)語″聯(lián)合形式″也是指其中化合物以分開的劑型提供并依次給藥的情況。所以，例如，一種活性成分可以作為片劑施用并且隨后，在合理的時間周期內(nèi)，第二活性成分可以作為口服劑型如片劑或速溶口服劑型給藥。所謂的″速溶口服劑型″是指，當置于患者的舌上時在約10秒內(nèi)溶解的口服給藥形式。
所謂″合理的時間周期″是指不超過1小時的時間周期。也就是說，例如，如果第一活性成分作為片劑提供，則在1小時內(nèi)，第二活性成分應(yīng)當采取相同類型的劑型或另一種有效輸送藥物的劑型施用。
劑型本發(fā)明的化合物可以以產(chǎn)生最佳藥學(xué)功效的劑量施用給需要該治療的患者(動物和人體)。應(yīng)理解任何特定用途所需的劑量將因患者的不同而變化，不但取決于所選擇的特定化合物或組合物，而且取決于給藥途徑、被治療病癥的性質(zhì)、患者的年齡和病癥、患者同時采用的并行醫(yī)藥或特定飲食，和本領(lǐng)域知道的其他因素，并且適當?shù)膭┝孔罱K是由主治醫(yī)師決定的。
在與速激肽過量有關(guān)的病癥的治療中，本發(fā)明化合物的適當劑量水平或其藥學(xué)可接受鹽，是約0.001-50mg/kg/天，特別是約0.01-約25g/kg，例如約0.05-約10mg/kg/天。劑量范圍一般是約0.5-1000mg/個患者/天，該劑量范圍可以一次給藥或分多次給藥。優(yōu)選地，劑量范圍應(yīng)是約0.5mg-500mg/個患者/天；更優(yōu)選約0.5mg-200mg/個患者/天；和特別優(yōu)選約5mg-50mg/個患者/天。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽的給藥的的具體劑量包括1mg，5mg，10mg，30mg，100mg，和500mg。
本發(fā)明的藥物組合物可以以一種含有約0.5mg-1000mg活性成分的制劑提供，更優(yōu)選含有約0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或lmg-100mg活性成分。用于治療或預(yù)防過量速激肽的特定藥物組合物含有約1mg，5mg，l0mg，30mg，100mg和500mg的活性成分。
命名和縮寫本發(fā)明化合物可以采用數(shù)種可接受的命名方法。
例如，上述化合物可以稱作″(3R，4S)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯″或″3(R)-羥基-4(S)-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯″。
在本申請上下文中，下列縮寫具有下列含義試劑CBZ-C1氯甲酸芐酯BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鹽CDI 1，1′-羰基二咪唑MCPBA 間氯苯甲酸DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺DCU N，N′-二環(huán)己基脲DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯DIBAL異丁基氫化鋁DIPEAN，N-二異丙基乙基胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜或甲基亞砜EDAC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HBF4-OMe2四氟硼酸-二甲基醚復(fù)合物HOBt 1-羥基苯并三唑水合物iPr2NEt N，N-二異丙基乙基胺LAH 氫化鋰鋁LHMDS二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰MCPBA間氯過苯甲酸；3-氯苯甲酸NaN3疊氮化鈉NMM N-甲基嗎啉KHMDS二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀NaOEt乙醇鈉Et3N三乙基胺PTSA 對甲苯磺酸Ph3P三苯基膦TBAF 四正丁基氟化銨TFA 三氟乙酸溶劑AcOH 乙酸MeCN 乙睛AmOH 正戊醇DMSO 二甲基亞砜DMF N，N-二甲基甲酰胺Et2O二乙基醚EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇MeOH 甲醇
THF氫呋喃其他Ac 乙酰基aq.含水Am 正戊基Ar 芳基BOC叔丁氧基羰基Bn 芐基Bu 丁基C 攝氏CBZ羰芐氧基(芐氧基羰基)calc. 計算值cat. 催化的EI-MS 電子離子質(zhì)譜Et 乙基eq.當量FAB-MS 快速原子轟擊質(zhì)譜g 克h或hr 小時HPLC 高壓液體色譜in 英寸iPr異丙基MPLC 中壓液體色譜Me 甲基MHz兆赫茲Min分鐘MF 分子式NMR核磁共振Ph 苯基prep. 制備的或制備性Pr 丙基rt 室溫
Rt保留時間TLC 薄層色譜TMS 四甲基硅烷實施例提供下列實施例的目的僅在于進一步舉例說明而不是對所述的發(fā)明構(gòu)成限定。所有1H NMR光譜在場強為400或500MHz的設(shè)備上進行。
實施例l(3R，4S)-l-乙?；?3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷步驟A(外消旋)(3R，4S)和(3S，4R)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯氮氣氛下在7g(37.8mmol)6-氧雜-3-氮雜二環(huán)(3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(按照Okada，T.；Sato，S.；Tsuji.T.；Tsushima，T.；Nakai，H.；Yoshida，T.；Matsuura，S.；Chem.Phann.Bull.1993，41(1)，p.132-133的方法制備)在100nL干燥THF中的溶液內(nèi)懸浮0.36g(1.89mmol；0.05equiv.)碘化亞銅(I)。將該混和物在冰/水浴中領(lǐng)取。向該混和物滴加41.6mL(41.6mmol；1.1 equiv.)的1.0M苯基溴化鎂在THF中的溶液。將該反應(yīng)混和物在0℃下攪拌3小時，隨后升至室溫。將該反應(yīng)混和物傾入150mLNH4Cl飽和水溶液中冰攪拌直至得到藍色溶液。將該混和物轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)且用乙醚(2×150mL)萃取。合并的醚萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下蒸發(fā)。所得稠的黃色油通過硅膠色譜純化，用己烷/EtOAc(9/1)、隨后用己烷/EtOAc(1/1)洗脫。合并產(chǎn)物餾分(Rf～0.5在己烷/EtOAc(1∶1)中)并在真空下蒸發(fā)得到產(chǎn)物，其為放置后固化的澄清濃油。大規(guī)模下該產(chǎn)物可以進一步通過由己烷結(jié)晶來純化。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.2-3.4(m，3H)，3.65-3.95(m，3H)，4.37(q，1H，5Hz)，7.25(t，3H)，7.37(t，2H)ppm。
步驟B(3R，4S)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S，4R)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯上述外消旋混和物(步驟A)通過制備手性HPLC、用CHIRACELOD柱純化并用庚烷/異丙醇(85/15)洗脫。收集合有(3R，4S)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(分析HPLC CHIRACEL OD，庚烷/IPA(85/15)，流速1.0mL/min，Rt 6.99min)和(3S，4R)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(Rt 7.76min)的餾分并在真空下除去溶劑得到產(chǎn)物，其為放置后固化的油。在用于下一步驟之前，該化合物與苯或甲苯共沸蒸發(fā)除去殘余水和醇。
步驟C(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙酸銨(ethanimidoate)氮氣氛下將25.82g(100mmol)的(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇在200mL干燥乙醚中的溶液在冰/水浴中冷卻。將純的3mL(20mmol，0.2當量)DBU加入到該反應(yīng)燒瓶內(nèi)，隨后將該混和物在0℃下攪拌10分鐘。在15分鐘內(nèi)緩慢滴加15mL(150mmol，1.5當量)三氯乙睛。該反應(yīng)在0℃下攪拌2小時。期間變?yōu)樯铧S色。真空下用冷卻浴(＜35℃)除去揮發(fā)物得到淺褐色流動液體，將其通過柱色譜在硅膠上(3″×10″墊)分兩批純化并用己烷/EtOAc(9/1)洗脫，隨后用己烷/EtOAc(4/1)洗脫。合并產(chǎn)物餾分且真空下除去溶劑得到標題化合物，其為淺黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ1.74(d，3H，6.5Hz)，6.07(q，1H，6.5Hz)，7.82(s，1H)，7.86(s，2H)，8.40(br.s，1H)ppm。
步驟D(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯氮氣氛和0℃下向1.0g(3.8mmol)(3R，4S)3-羥基-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟B)和3g(7.6mmol，2當量)(S)-三氯乙酰銨(acetimidate)(步驟C)在40mL干燥庚烷和10干燥二氯甲烷中的溶液內(nèi)滴加0.092mL(0.8mmol，0.2當量)HBF4-二甲基醚復(fù)合物。所得反應(yīng)混和物在0℃下攪拌24小時。真空下除去揮發(fā)物并將殘余物溶于10mL二氯甲烷且通過柱色譜在硅膠上純化用己烷/EtOAc(8/2)洗脫得到兩種產(chǎn)物的混和物。該混和物進一步通過制備HPLC在ChiralPak OD柱上純化用庚烷/乙醇(98/2)洗脫得到次要異構(gòu)體(芐基甲基位置的差向異構(gòu))和標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.43-45(2d，3H，6.5Hz)，1.49-1.52(2s，9H)，3.3-3.5(m，3H)，3.73-3.97(m，3H)，4.53(q，1H，6.5Hz)，7.06-7.09(m，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.55(m，2H)，7.74(s，1H)，7.75(s，2H)ppm.MS447.9(M-t-Bu)+觀測。
步驟E(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷向315mg步驟D產(chǎn)物在8mL干燥二氯甲烷中的冷卻至0℃的攪拌溶液內(nèi)加入0.5mL苯甲醚，隨后加入4mL三氟乙酸(TFA)。0℃下將所得混和物攪拌30分鐘，隨后室溫下攪拌1小時。真空下除去揮發(fā)物且殘余物在2N KOH(5mL)水溶液和二氯甲烷(5mL)之間分配。分離各層和水層用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾和真空下蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，其無需進一步純化即可用于下步。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(d，3H，6.5Hz)，2.88(dd，1H，8，11.5Hz)，3.18(m，3H)，3.53(dd，1H，8，11.5Hz)，3.93(q，1H，4.5Hz)，4.53(q，1H，7.5Hz)，7.07(d，2H，7.5Hz)，7.15-7.25(m，3H)，7.63(s，2H)，7.72(s，1H)ppm.MS404.1(MH)+觀測值。
步驟F(3R，4S)-1-乙?；?3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷向200mg中間體步驟E(0.47mmol)在3mL干燥二氯甲烷中的溶液內(nèi)于0℃下加入0.097mL吡啶(1.18mmol)，隨后加入0.089mL乙酸酐(0.94mmol)。將該反應(yīng)混和物室溫下攪拌6小時，隨后真空下除去揮發(fā)物。殘余物在2N NaOH(5mL)水溶液和二氯甲烷(10mL)之間分配。分離各層和水層用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾和真空下蒸發(fā)溶劑。所得物質(zhì)通過制備TLC純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。所得物質(zhì)進一步通過制備HPLC在Chiralpak AD柱上純化用庚烷/乙醇(97/3)洗脫得到較快流出的次要異構(gòu)體A(3R，4S)-1-乙酰基-3-({(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷和標題化合物。1H-NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.45(t，3H，6.5Hz)，2.15(2s，3H)3.38-3.63(m，3H)，3.85-4.03(m，3H)，4.58(m，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，3H)，7.61(s，2H)，7.78(s，1H)ppm.MS446(MH)+觀測值。
實施例2(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-1-羧酰胺步驟A(外消旋)(3R，4S)和(3S，4R)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯標題化合物是由6-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯和4-氟苯基溴化鎂按照實施例1步驟A所述的方法制備。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，3.2-3.4(m，3H)，3.50(m，1H)，3.7-3.95(m，2H)，4.32(q，1H，5Hz)，7.05(t，2H)，7.23(m，2H)ppm。
步驟B(3R，4S)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(3S，4R)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯步驟A的上述外消旋混和物產(chǎn)物通過制備手性HPLC用CHIRACEL AD柱純化用庚烷/異丙醇(95/5)洗脫。收集含有(3R，4S)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(分析HPLC庚烷/異丙醇(95/5)，1mL/min流速，UV檢測220nM，(-)-CD檢測，Rt 13.686分鐘)和(3S，4R)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯((+)-CD檢測，Rt16.278分鐘)的餾分和真空下除去溶劑得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物是在放置后固化的油。在用于下步之前該化合物與苯或甲苯共沸蒸發(fā)除去殘留水和醇。
步驟C(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯該標題化合物由(3R，4S)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟B，Rt 13.686分鐘)和(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙酸銨鹽(ethanimidoate)(實施例1，步驟C)按照a實施例1步驟D的方法制備。產(chǎn)物混和物進一步通過制備HPLC在ChiralPak OD柱上純化用庚烷/乙醇(98/2)洗脫得到較快流出的次要異構(gòu)體(芐基甲基位置上差向異構(gòu))和較慢流出的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ1.43-47(2d，3H，6.5Hz)，1.49-1.52(2s，9H)，3.3-3.5(m，3H)，3.75-3.95(m，3H)，4.53(q，1H，6.5Hz)，6.95(t，2H)，7.05(m，2H)，7.53(s，2H)，7.76(s，1H)ppm。
MS466(M-t-Bu)+觀測值。
步驟D(3R，4S)-3-({(IR)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷該標題化合物由步驟C的中間體按照實施例1步驟E的方法制備，并且無需進一步純化即可用于下步驟。1H-NMR(CD3OD)δ1.38(d，3H，6.5Hz)，2.74(t，1H，7.5Hz)，3.03-3.40(m，4H)，3.92(q，1H，5.5Hz)，4.65(q，1H，6.5Hz)，6.90(t，2H)，7.08(m，2H)，7.70(s，2H)，7.74(s，1H)ppm.MS422.2(MH)+觀測值。
步驟E(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-1-羧酰胺向25mg步驟D的產(chǎn)物(0.06mmol)在3mL干燥二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入0.01mL吡啶(0.12mmol)和0.007mL異氰酸甲酯(0.12mmol)。所得反應(yīng)混和物在室溫下攪拌1小時，隨后真空下除去揮發(fā)物。殘余物通過制備TLC純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫得到25mg的黃色玻璃體。進一步通過制備HPLC在Chiralpak AD柱上純化用庚烷/乙醇(95/5)洗脫得到次要異構(gòu)體A和該標題化合物。1H-NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.43(d，3H，6.5Hz)，2.86(2s，3H)，3.32-3.5(m，3H)，3.75-3.90(m，3H)，4.20(br.s，1H)，4.53(q，1H，6.5Hz)，6.95(t，2H)，7.04(m，2H)，7.57(s，2H)，7.77(s，1H)ppm.MS479.1(MH+)觀測值。
實施例33-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮步驟A(3R，4S)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠氧基}-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向安裝有隔膜、磁攪拌棒、溫差電偶和氮氣管線的250mL三口圓底燒瓶內(nèi)5.0g(17.77mmol)(3R，4S)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例2，步驟B，Rt 13.686分鐘)和100mL二氯甲烷。通過注射器向所得溶液加入5.0mL(35.54mmol)三乙胺。使該反應(yīng)混和物冷卻至0℃并在10分鐘內(nèi)用注射器緩慢加入3.80mL(19.55mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯。加料完全后生成白色沉淀，所得混和物在0℃下攪拌1小時，撤去冷卻浴。該反應(yīng)混和物繼續(xù)攪拌2小時，此后TLC(EtOAc/己烷；3∶7)證實沒有起始原料存在。將該反應(yīng)混和物傾入分液漏斗，其中含有飽和NaHCO3水溶液。分離各層，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑得到標題化合物，其為無需進一步純化即可用于下步的黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H)，3.4-4.09(br.m，6H)，5.41(s，1H)，7.06(m，2H)，7.30(m，2H)，8.12(s，1H)，8.44(s，2H)ppm。
步驟B(3R，4S)-3-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在安裝有隔膜、磁攪拌棒、加料漏斗和氮氣管線的500mL三口圓底燒瓶中加入(3R，4S)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠氧基}-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(產(chǎn)物步驟A，17.77mmol)在115mL無水THF中的溶液。用冰/水浴使該溶液冷卻至0℃。向該冷卻溶液內(nèi)通過加料漏斗緩慢滴加45mL(21.32mmol)的Tebbe試劑在甲苯中的0.5M溶液(商購)。加料外部后，該加料漏斗用無水甲苯漂洗，隨后用THF漂洗且將所得溶液加入到該反應(yīng)混和物中。0℃下攪拌1.5小時后，用加料漏斗再滴加9.0mL(4.5mmol，0.25當量)的Tebbe試劑再甲苯中的0.5M溶液。將該反應(yīng)繼續(xù)攪拌15分鐘，隨后小心逐滴加入15mL水猝滅。將所得混和物轉(zhuǎn)移到分液漏斗并用醚/EtOAc萃取。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑。將殘余物溶于少量的二氯甲烷，過濾和真空下除去溶劑。所得油通過柱色譜在硅膠上純化，用EtOAc/己烷梯度液(5/95-10/90)洗脫得到標題化合物，其為黃色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，3.46-4.01(br.m，6H)，4.0(d，1H)，4.61(s，1H)，4.91(d，1H)，7.08(m，2H)，7.22(m，2H)，7.83(s，1H)，8.0(s，2H)ppm。
步驟C(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在250mL帕爾耐壓瓶中加入6.8g(13.09mmol)(3R，4S)-3-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟B)，70mL乙醇，隨后加入1.4g(0.2重量)10％Pd-C。該反應(yīng)混和物在40PSI氫氣下振搖1小時。放置后，該溶液經(jīng)硅藻土過濾。該硅藻土墊用過量乙醇洗滌且真空下除去合并濾液中的溶劑，得到6.74g粗產(chǎn)物，其小心通過色譜在硅膠上純化用EtOAc/甲苯(3/97)洗脫，得到第一洗脫出的不需要的S-甲基差向異構(gòu)體和緩慢洗脫出的所需標題化合物，其為白色半固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.4-1.54(m，12H)，3.23-3.5(m，3H)，3.7-4.0(br.m，3H)，4.57(br.s，1H)，7.09(m，2H)，7.25(m，2H)，7.59(s，2H)，7.88(s，1H)ppm。
步驟D(3R，4S)-3-(I(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽向1.5g(2.876mmol)(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟C)在10mL EtOAc中的溶液內(nèi)加入10mL的HCl在EtOAc中的飽和無水溶液。該反應(yīng)混和物在室溫下攪拌24小時且在真空下除去溶劑得到黃色油。所得油由醚/己烷(3/7)重結(jié)晶得到該標題化合物，其為白色固體(mp＝107℃)。1H-NMR(CD3OD)δ1.43(d，3H，6.5Hz)，3.27(t，1H，8.5Hz)，3.44(m，2H)，3.73(m，2H)，4.20(q，1H，5.5Hz)，4.78(q，1H，6.5Hz)，7.01(t，2H)，7.20(dd，2H)，7.73(s，2H)，7.82(s，1H)ppm.MS422.1(MH)+觀測值。
步驟E(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷該標題化合物由步驟D的中間體按照實施例1步驟E的方法制備，并且無需進一步純化即可用于下個步驟。
步驟F3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮在耐壓管內(nèi)加入562mg環(huán)戊烷-1，3-二酮(5.73mmol)，隨后加入2.3g(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷(5.46mmol)(步驟E)在12.5mL苯中的溶液。向該溶液內(nèi)加入52mgPTSA(0.027mmol)和4珠分子篩(1g)。密封該管并加熱3小時。使該管冷卻至室溫，將所得溶液過濾和在真空下除去溶劑。所得亮黃色油通過柱色譜在硅膠上純化用EtOAc/己烷(1/1)洗脫，此后用EtOAc(100％)洗脫，隨后用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。合并含有所需產(chǎn)物(通過TLC測定)的餾分且在真空下除去溶劑。所得黃色油通過制備HPLC在Chiralcel OD上純化用庚烷/試劑醇(87.5/12.5)洗脫得到標題化合物，其為白色固體。1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.43(d，3H，6.5Hz)，2.46(m，2H)，2.7-2.85(m，2H)，3.40-3.65(m，3H)，3.78-4.20(m，3H)，4.76(quin.，1H，6.5Hz)，4.97，5.03(2s 1H)，6.98(t，2H)，7.18(br.s，2H)，7.72(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS502.2(MH+)觀測值。3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮在含水甲醇中結(jié)晶(mp45-46℃)。另外，結(jié)晶固體通過在醚/己烷混和物中結(jié)晶(mp44-45℃)。
實施例44-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-3-羧酸叔丁酯步驟A4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-3-羧酸叔丁酯向38mg(0.094mmol)(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷(實施例1步驟E)在7.5mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入12.7mg(0.094mmol)HOBT、34.7mg(0.14mmol)3-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-4-羧酸、0.04mL(0.28mmol)三乙胺和54mg(0.28mmol)EDC。所得混和物在室溫下攪拌16小時。該反應(yīng)混和物在5mL鹽水之間分配且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑。黃色油通過制備TLC純化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.4-1.8(m，18H)，3.20-3.70(m，2H)，3.88-4.3(m，3H)，4.43-4.70(m，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.53.7.55，7.62(3s，2H)，7.75，7.78(2s，1H)ppm.MS631.3(MH+)觀測值。
實施例52-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇步驟A2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇向48mg 4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-3-羧酸叔丁酯(實施例4)在3mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入0.5mL苯甲醚和3mL TFA。將該反應(yīng)混和物在室溫下攪拌2小時且真空下除去揮發(fā)物。殘余物在二氯甲烷(5mL)和飽和碳酸鈉水溶液(5mL)之間分配。有機層用硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑。殘余物通過制備TLC純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(d，3H，6.5Hz)，2.0(br.s，3H)，3.30-4.18(m，9H)，4.54(m，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.56(s，2H)，7.75(s，1H)ppm.MS491.2(MH)觀測值。
實施例64-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-1，3-惡唑烷-2-酮步驟A4-{[(3R，4S)-3-(I(IR)-I-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-1，3-惡唑烷-2-酮向15mg(0.03mmol)2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇(實施例5)在3mL二氯甲烷中的溶液內(nèi)加入0.011mL(0.08mmol)三乙胺。將所得混和物冷卻至0℃且用注射器加入0.015mL(0.03mmol)的光氣在甲苯中的2M溶液。將該反應(yīng)混和物在室溫下攪拌8小時且真空下除去揮發(fā)物。深黃色殘余物通過制備TLC純化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.43(d，3H，6.5Hz)，3.30-4.13(m，7H)，4.40-4.70(m，3H)，7.00-7.10(m，2H)，7.20-7.30(m，3H)，7.55(s，2H)，7.60(s，1H)，7.75，7.77(2s，1H)ppm.MS517.0(MH+)觀察值。
實施例73-[(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮步驟A(3R，4R)-3-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在燒瓶內(nèi)加入3.38g(12mmol)(3S，4R)3-羥基-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例2，步驟B，Rt 16.278分鐘CHIRACEL AD柱)、9.31g(36.1mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酸、9.45g(36.1mmol)三苯基膦。抽空該燒瓶并重入氮氣數(shù)次。向該混和物加入100mL干燥甲苯。所得混和物冷卻至0℃，滴加隨后將5.7mL(36.1mmol)DEAD。30分鐘后，該反應(yīng)混和物升至室溫且在常溫下攪拌16小時。該反應(yīng)混和物經(jīng)過濾，用EtOAc/己烷洗滌并真空下除去濾液的溶劑。殘余物色譜在硅膠上純化用己烷/EtOAc梯度液(5-20-30-50％EtOAc/己烷)洗脫得到標題化合物。NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，3.7-3.8(m，2H)，3.8-4.1(m，3H)，5.67(s，1H)，7.04(t，2H，8.5Hz)，7.31(t，2H，8.5Hz)，8.0-8.1(m，1H)，8.15-8.30(m，1H)ppm。
步驟B(3R，4R)-3-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯氮氣氛下向6.1g(11.7mmol)步驟A的產(chǎn)物在110mL干燥甲苯中的溶液內(nèi)加入7.4g(35.2mmol)新制的二甲基環(huán)戊二烯鈦。將該反應(yīng)在80℃下加熱20小時。真空下除去揮發(fā)物且殘余物通過硅膠色譜純化用EtOAc/己烷梯度液(10-30％EtOAc/己烷)洗脫得到標題化合物，將其立刻用于下面的反應(yīng)。NMR(CDCl3)δ1.53(s，9H)，3.63-4.1(m，5H)，4.8-4.9(m，2H)，7.06-7.1 3(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.32(s，2H)，7.80(s，1H)ppm。
步驟C(3R，4R)-3-({(1R)-I-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向2.1g(4.05mmol)產(chǎn)物步驟B在30mL甲醇中的溶液內(nèi)加入0.7g碳載Pd(OH)2催化劑。抽空該反應(yīng)容器并用氣囊吹入氫氣。該反應(yīng)混和物在1atm氫氣下攪拌16小時。該混和物經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇漂洗且在真空下除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化用己烷/EtOAc(98/2，隨后80/20線性梯度液)洗脫得到該標題化合物(伴隨有少量的S-甲基非對映異構(gòu)體)。NMR(CDCl3)δ1.40(d，3H，6.5Hz)，1.52-1.57(m，9H)，3.28-3.36(m，1H)，3.48-3.54(m，5H)，3.70-3.90(m，4H)，4.50-4.58(m，1H)，7.00-7.06(m，2H)，7.22-7.30(m，4H)，7.71(s，1H)ppm。
步驟D(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽向1.36g(2.6mmol)產(chǎn)物步驟C在EtOAc中的溶液內(nèi)加入等體積的用HCl氣體飽和的EtOAc。該反應(yīng)混和物在RT下攪拌1.5小時且隨后在真空下除去揮發(fā)物。殘余物用醚研制得到標題化合物，其為固體。MS422(MH+)。
步驟E(3R，4R)-3-({(1R)-I-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷步驟D的產(chǎn)物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間分配提示振搖。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑得到標題化合物，其無需進一步純化即可使用。NMR(CDCl3)δ1.44(d，3H，6Hz)，3.49(dd，1H；13，3Hz)，3.54-3.61(m，1H)，3.70-3.81(m，3H)，4.07(t，1H，3.5Hz)，4.74(q，1H，6.5Hz)，7.05(dd，1H；5，8.5Hz)，7.34(dd，1H；5，8.5Hz)，7.44(m，1H)，7.80(s，1H)ppm。
步驟F3-[(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮氮氣氛下向60mg(0.142mmol)產(chǎn)物步驟E在5mL干燥甲苯中的溶液內(nèi)加入21mg(0.214mmol)環(huán)戊烷-1，3-二酮，隨后加入催化量的PTSA(～5mg)。將該反應(yīng)混和物加熱回流16小時。該反應(yīng)混和物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，在飽和硼氫化鈉水溶液之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑。殘余物通過制備TLC純化用EtOAc洗脫(洗脫3次)得到標題化合物。NMR(CD3OD)δ1.36-1.41(m，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.75-2.95(m，2H)，3.45-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，3.85-4.15(m，2H)，4.76(q，1H，6.5Hz)，5.07-5.10(m，1H)，7.06(dd，2H；2，9Hz)，7.37(dd，1H；5.5，9Hz)，7.45(s，2H)，7.78(s，1H)ppm.MS502(M+H)。
實施例8(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-l-基]-5-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮步驟A(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮在圓底燒瓶中，40mg(0.07977mmol)的3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例3，步驟F)與四氫呋喃共沸(2次)。該燒瓶保持在氮氣氛下并將物質(zhì)溶解在四氫呋喃(2.5mL)中和冷卻至-78℃。用注射器向該溶液內(nèi)加入0.067mL(1.25當量，0.0997mmol)的LDA的1.5M溶液。所得黃色溶液在-78℃下攪拌1小時，隨后用注射器加入0.2mL HMPA。5分鐘后，用注射器加入0.124mL(0.199mmol)碘甲烷。所得黃色溶液在-78℃下攪拌4小時，隨后加入1mL水猝滅。所得混和物升至室溫，用2N HCl水溶液酸化至pH＜3并且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑得到40mg的黃色油。所得油通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。分離具有Rf～0.5的UV活性帶。所得黃色油通過制備HPLC在Chiralcel AD上純化用庚烷/試劑醇(93.5/6.5)洗脫得到非對映異構(gòu)體A和非對映異構(gòu)體B(沒有表示出各甲基異構(gòu)體的絕對立體化學(xué))。異構(gòu)體A，1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.17，1.21(2d，3H)，1.43(d，3H，6.5Hz)，2.52(m，1H)，2.83(dd，1H)，3.04(m，1H)，3.37-4.20(m，6H)，4.73(m，1H)，4.88，4.96(2s，1H)，6.90-7.02(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.67(s，2H)，7.80(s，1H)ppm。異構(gòu)體B，1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.10(2d，3H)，1.42(d，3H，6.5Hz)，2.37(t，1H)，2.51(m，1H)，3.00(m，1H)，3.36-3.60(m，3H)，3.74-4.20(m，3H)，4.23(q，1H，6.5Hz)，4.90，4.97(2s，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，7.65(s，1H)，7.66(s，1H)，7.81(s，1H)ppm.MS516.2(MH+)，從兩種化合物觀測到。
實施例9
(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮步驟A(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮和(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮在圓底燒瓶中，氮氣氛下將20mg(0.0399mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例3，步驟F)溶解在四氫呋喃(1mL)中并冷卻至-78℃。用注射器向該溶液加入0.024mL(1.2當量，0.0479mmol)的LDA在庚烷/THF中的2M溶液。所得黃色溶液在-78℃下攪拌1小時。隨后用注射器加入34.7mg(0.0798mmol)MoOPH在1mL THF中的溶液。所得深黃色溶液在-78℃下攪拌1小時，隨后在0℃下10分鐘內(nèi)攪拌至室溫。通過加入飽和Na2SO3水溶液猝滅。將所得混和物攪拌10分鐘。此后用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有機萃取物用元水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑。所得油用制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離具有Rf～0.4的UV活性帶。所得黃色油通過制備HPLC在Chiralcel OD上純化用庚烷/試劑醇(77.5/22.5)洗脫得到非對映異構(gòu)體A和非對映異構(gòu)體B(沒有表示出各羥基異構(gòu)體的絕對立體化學(xué))。異構(gòu)體A，1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.42(d，3H，6.5Hz)，2.50(m，1H)，3.18(m，1H)，3.30-4.30(m，6H)，4.66-4.90(m，2H)，4.93，4.98(2s，1H)，6.90-7.00(t，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.67(s，2H)，7.80(s，1H)ppm.異構(gòu)體B，1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.41(d，3H，6.5Hz)，2.53(t，1H)，3.13(m，1H)，3.30-4.30(m，6H)，4.75-4.85(m，2H)，4.90，4.97(2s，1H)，6.96(t，2H)，7.17(t，2H)，7.66(s，1H)，7.66(s，1H)，7.79(s，1H)ppm.MS516.2(MH+)，從兩種化合物觀測到。
實施例103-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮步驟A3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮在圓底燒瓶中，氮氣氛下將50mg(0.0997mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例3，步驟F)溶解在四氫呋喃(5mL)中并且冷卻至-78℃。用注射器向該溶液加入0.090mL(0.9當量，0.0897mmol)的LiHMDS在THF中的1M溶液。所得淺黃色溶液在-78℃下攪拌1小時，隨后用注射器加入0.0155mL(0.249mmol)碘甲烷。所得黃色溶液在-78℃下攪拌5放置，隨后在30分鐘內(nèi)升至室溫。該反應(yīng)通過加入2mL飽和NH4Cl水溶液攪拌5分鐘猝滅，隨后加入2mL水。所得混和物用醚(3×10mL)萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑得到黃色油。所得油用制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫分離具有Rf～0.85的UV活性帶。所得黃色油(48mg)通過制備HPLC在Chiralcel OD上純化用庚烷/絕對醇(94/6)洗脫得到標題化合物，其為立體異構(gòu)體的混和物。1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.2-1.45(m，6H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，3.18(m，1H)，3.30-4.35(m，6H)，4.7-4.9(m，2H)，4.95，5.0(2d，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.10-7.22(m，2H)，7.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)ppm.MS516.2(MH+)觀測值。
實施例11(4R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮和(4S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮步驟A(4R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮和(4S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮在圓底燒瓶中，氮氣氛下250mg(0.4985mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例3，步驟F)溶解在四氫呋喃(5mL)中并冷卻至-78℃。用注射器向該溶液內(nèi)加入0.450mL(0.9當量.，0.4487mmol)的LiHMDS在THF中的1M溶液。所得淺黃色溶液在-78℃下攪拌1小時，隨后加入433mg(0.9971mmol))固體MoOPh。所得黃色溶液在-78℃下攪拌5分鐘，升至室溫。45分鐘后，該反應(yīng)通過加入3mL飽和Na2SO3水溶液猝滅，攪拌5分鐘，隨后用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑得到黃色油。所得油通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離UV活性帶。所得黃色油(118mg)通過制備HPLC在Chiralcel OD上純化用庚烷/絕對醇(87.5/12.5)洗脫得到標題化合物的異構(gòu)體A和標題化合物的異構(gòu)體B(沒有表示出4-位的絕對立體化學(xué))。異構(gòu)體A，1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.43(m，3H)，2.28(dd，1H)，2.81(m，1H)，2.95(m，2H)，3.65(m，1H)，3.83(m，1H)，4.13(m，1H)，4.45(m，1H)，4.78(m，1H)，4.98(m，2H)，6.96(d，2H，8.5Hz)，7.13(m，2H)，7.73(s，1H)，7.77(s，1H)，7.82(s，1H)ppm.異構(gòu)體B，1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.43(m，3H)，2.28(m，1H)，2.80(m，1H)，3.20-3.55(m，2H)，3.55-4.23(m，3H)，4.60-5.0(m，3H)，6.98(t，2H，8.5Hz)，7.17(m，2H)，7.65(s，1H)，7.70(s，1H)，7.81(s，1H)ppm。MS518.2(MH)，從兩種化合物觀測到。
實施例122-12-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}乙酰胺步驟A3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)戊-2-烯-1-酮在耐壓管中，將50mg(0.0997mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例3，步驟F)、10.5mg(0.3489mmol)低聚甲醛和20.3mg(0.2493mmol)二甲基胺鹽酸鹽溶解在乙醇(4mL)中。密封該管且在油浴中90℃下加熱3小時。使該反應(yīng)混和物冷卻至室溫，打開該管和真空下除去溶劑。殘余物在5mL 1N NaOH水溶液和EtOAc(3×5mL)之間分配。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑得到黃色油。所得油通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離出極性較大的UV活性帶得到標題化合物，其為玻璃狀黃色固體。1H-NMR(CD3OD)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ1.44(d，3H，6.5Hz)，2.4-2.90(m，10H)，3.4-4.6(m，8H)，4.82(br.s，1H)，6.97(t，2H，8.5Hz)，7.23(br.s，2H)，7.69(s，2H)，7.80(s，1H)ppm.MS559.1(MH+)觀測到。
步驟B{2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}-N，N，N-三甲基甲烷碘化銨在耐壓管中，將22mg(0.0394mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基{氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(步驟A)和0.025mL(0.3939mmol)碘甲烷溶解在苯(1mL)中。密封該管且在～60℃的油浴中加熱2.5小時。該反應(yīng)混和物冷卻至室溫，打開該管且在真空下除去溶劑得到標題化合物其為黃色油，其無需進一步純化即可用于下面的反應(yīng)。
步驟C12-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}乙睛將32mg(0.0394mmol)12-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}-N，N，N-三甲基甲烷碘化銨(步驟B)和41.7mg(0.8505mmol)氰化鈉在95％乙醇(5mL)中的溶液回流6小時。該反應(yīng)混和物冷卻至室溫并真空下除去溶劑。殘余物通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離UV活性帶(Rf～0.4)得到標題化合物，其為玻璃狀黃色固體。1H-NMR(CD3OD)δ1.45(d，3H，6.5Hz)，2.43(br.s，2H)，2.79(br.s，2H)，3.4-4.55(m，8H)，4.79(q，1H，6.5Hz)，6.99(t，2H，8.5Hz)，7.20(m，2H)，7.72(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS541.0(MH+)觀測值。
步驟D2-{2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}乙酰胺向5.8mg(0.0107mmol){2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}乙睛(步驟C)在5滴DMSO中的溶液內(nèi)加入10mg(0.072mmol)碳酸鉀和5滴30％過氧化氫水溶液。該反應(yīng)混和物在室溫下攪拌4小時，隨后用氮氣流過夜除去揮發(fā)物。殘余物通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離UV活性帶(～Rf＝0.7)得到標題化合物，其為玻璃狀透明固體。1H-NMR(CD3OD)δ1.44(d，3H，6.5Hz)，2.43(br.s，2H)，2.76(br.s，2H)，3.3-4.45(m，8H)，4.77(q，1H，6.5Hz)，6.98(t，2H，8.5Hz)，7.18(m，2H)，7.72(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS559.1(M+H)觀測值。
實施例132-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯步驟A3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-溴環(huán)戊-2-烯-1-酮在圓底燒瓶中，氮氣氛下將150mg(0.299mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例3，步驟F)溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷卻至0℃。向該溶液內(nèi)加入300mg(1.877mmol)溴在二氯甲烷(5mL)中的溶液。所得溶液在0℃下攪拌0.25小時，隨后加入飽和Na2SO3水溶液猝滅直至得到澄清溶液。該混和物用5mL水稀釋，隨后用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥，過濾和真空下除去溶劑。所得油用制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫得到標題化合物和少量的較低極性的2，2-二溴化合物。一溴化物，1H-NMR(CD3OD)δ1.44(d，3H)，2.48(br.s，2H)，2.87(m，2H)，3.43(m，1H)，3.66(m，1H)，4.0-4.22(m，2H)，4.70-4.83(m，2H)，6.98(t，2H)，7.18(dd，2H)，7.70(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS580.0和582(MH+)觀測值。二溴化物，1H-NMR(CD3OD)δ1.46(d，3H)，2.82(d，1H)，3.24(dd，1H)，3.38-4.85(m，7H)，5.35，5.36(2s，1H)，7.00(m，2H)，7.20(m，2H)，7.67-7.87(m，3H)ppm.MS657.9，659.9和661.9(MH+)觀測值。
步驟B2-[(3R，4S)-3-(I(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯在圓底燒瓶中，將50mg(0.0862mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-溴帶環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例14，步驟A)溶解在10mL甲醇中。向該溶液加入0.25mL三乙胺。使該溶液脫氣且吹入氮氣數(shù)次。向該溶液加入15mg(0.0129mmol)四(三苯基膦)Pd(0)-催化劑。該燒瓶帶有回流冷凝器和一氧化碳氣囊。使該反應(yīng)混和物脫氣且吹入CO數(shù)次，隨后在CO氣氛下加熱回流16小時。該反應(yīng)冷卻至室溫并在真空下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于5mL二氯甲烷中，經(jīng)助濾劑過濾和真空下除去溶劑得到褐色油。所得油通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離產(chǎn)物帶，Rf～0.6，得到標題化合物，其為油。1H-NMR(CD3OD)δ1.43(t，3H)，2.44(m，1H)，2.48(t，1H)，2.80(t，1H)，2.87(q，1H)，3.65-3.90(m，3H)，3.67，3.82(2s，3H)，4.05-4.22(m，2H)，4.72(m，1H)，6.97(t，2H)，7.17(m，2H)，7.68(s，2H)，7.80，7.81(2s，1H)ppm.MS559.9(MH+)觀察到。
實施例142-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-羧酰胺步驟A2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-羧酰胺在圓底燒瓶中，將85mg(0.146mmol)3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-溴環(huán)戊-2-烯-1-酮(實施例14，步驟A)溶解在6mL的甲胺在THF中2.0M溶液中。向該溶液加入45mg(0.038mmol)四(三苯基膦)Pd(0)催化劑。該燒瓶帶有回流冷凝器和一氧化碳氣囊。使該反應(yīng)混和物脫氣且吹入CO數(shù)次，隨后CO下加熱回流16小時。該反應(yīng)冷卻至室溫，經(jīng)助濾劑過濾和真空下除去溶劑得到褐色油。所得油通過制備TLC在硅膠上純化用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。分離產(chǎn)物帶，Rf～0.5，得到標題化合物，其為淺黃色油。1H-NMR(CD3OD)δ1.43(t，3H，6.5Hz)，2.47(m，2H)，2.75-2.90(m，5H)，3.47(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90-4.25(m，3H)，4.74(m，1H)，6.97(q，2H)，7.19(m，2H)，7.68(s，2H)，7.83(s，1H)ppm.MS559.1(MH+)觀測值。
利用于描述上述化合物相當?shù)姆椒ㄖ苽湎铝袑嵤├幕衔铩?br>





















利用描述上述化合物相當?shù)姆椒ㄖ苽湎铝袑嵤├?br>






利用描述上述化合物的相當方法，制備下表中所示的實施例，其為外消旋體(混和物)或通過手性色譜分離的單一對映異構(gòu)體。


雖然本發(fā)明已經(jīng)參考某些具體實施方式
進行了說明和舉例，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以在不脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍下得到多種修改、改變、改進、替代、省略和增加的方法和方案。例如，由于被治療哺乳動物針對用本發(fā)明化合物治療上述適應(yīng)癥所產(chǎn)生反應(yīng)的差異性，可以采用非上述特定劑量的有效劑量。另外，觀察到的特定依賴性反應(yīng)可以根據(jù)并依賴于所選特定活性化合物或者釋放存在藥學(xué)載體，以及制劑的類型和給藥所用的方式而變化，并且在結(jié)果上此類可預(yù)期的變化或差異式本發(fā)明目的和實踐考慮在內(nèi)的。所以，本發(fā)明是由所附權(quán)利要求書的范圍限定的并且該權(quán)利要求書盡可能合理地從廣義上加以解釋。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物 其中R1，R1a和R1b獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，OCH3，NH2，NHCH3，SH，和SCH3；R2選自H，R4，COR4，和SO2R4；Y是一價鍵，CHCH3，或CH2；Z選自CH2，CHCH3，CO，COCH2，SO2和SO2CH2；R4獨立地選自H，C1-6烷基，任選地被R6取代的苯基，芐基，O-C1-6烷基，O-芐基，N(R5)-C1-6烷基，N(R5)-芐基， 和 R5是H或C1-6烷基；R6，R6a，和R6b獨立地選自H，F(xiàn)，Cl，CF3，OCH3，CH3，COCH3，CO2CH3，CH2CONH2，CONH2，CONHCH3，和SO2CH3；和其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式Ia的化合物 其中Y，Z，R1，R2，和R3如權(quán)利要求1定義。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y是一價鍵。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是H或F。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是R4。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4選自 和 其中R6和R6a如權(quán)利要求1中定義。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是COR4。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4選自-NHCH3，-NHCH2CH3，-N(CH3)2，-OCH3，-OC(CH3)3，-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2， 和 其中R6，R6a，和R6b如權(quán)利要求1中定義。
9.一種化合物，其選自 其中R2和R1選自下表 和其藥學(xué)可接受鹽。
10.一種化合物，其選自(3R，4S)-1-乙?；?3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷；(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基吡咯烷-1-羧酰胺；3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮；4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-2，2-二甲基-1，3-惡唑烷-3-羧酸叔丁酯；2-氨基-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1-醇；4-{[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-苯基吡咯烷-1-基]羰基}-1，3-惡唑烷-2-酮；3-[(3R，4R)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]環(huán)戊-2-烯-1-酮；(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮；(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮；(5R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮；(5S)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮；3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮；(4R)-3-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-4-羥基環(huán)戊-2-烯-1-酮；2-{2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-基}乙酰胺；2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯；和2-[(3R，4S)-3-({(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-N-甲基-5-氧代環(huán)戊-1-烯-1-羧酰胺。
11.一種含有藥學(xué)可接受載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
12.一種在哺乳動物中拮抗P物質(zhì)在其受體位點的作用或阻滯神經(jīng)激肽-1受體的方法，該方法包括給該哺乳動物施用足以在哺乳動物中拮抗P物質(zhì)在其受體上的作用的有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療與速激肽過量有關(guān)的生理疾病的方法，該方法包括給需要其的患者施用減少速激肽量的權(quán)利要求1的化合物或含有本發(fā)明化合物的組合物。
14.一種治療與P物質(zhì)過量有關(guān)的生理疾病的方法，該方法包括給需要其的患者施用減少P物質(zhì)量的權(quán)利要求1的化合物或含有本發(fā)明化合物的組合物。
15.一種在需要其的哺乳動物中治療抑郁的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種在需要其的哺乳動物中治療焦慮的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.一種在需要其的哺乳動物中治療嘔吐的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些苯基吡咯烷醚化合物，其用作神經(jīng)激肽－1－(NK－1)受體拮抗劑，和速激肽和特別是P物質(zhì)的抑制劑。本發(fā)明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物制劑以及這些化合物和制劑在治療某些疾病，包括嘔吐、抑郁和焦慮中的應(yīng)用。
文檔編號C07D207/00GK1859914SQ200480028100
公開日2006年11月8日 申請日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月30日
發(fā)明者R·J·德維塔, S·G·米爾斯, J·R·楊, P·林 申請人:默克公司