專利名稱：?；暄苌锛捌湓谝种?、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是找到具有有價值性質(zhì)的新型化合物，特別是可用于制備藥物的那些化合物。
本發(fā)明涉及其中酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是由細(xì)胞體積調(diào)節(jié)的人體酶h-sgk(人體血清和依賴于糖皮質(zhì)激素的酶或SGK)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制起作用的化合物，包括這些化合物的藥物組合物，及所述化合物用于治療SGK-誘導(dǎo)的疾病的用途。
具有異構(gòu)形式SGK-1、SGK-2和SGK-3的SGK是絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶族(WO 02/17893)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選為SGK-1的選擇性抑制劑。另外，它們可以是SGK-2和/或SGK-3的抑制劑。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及通過SGK抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，包括這些化合物的組合物，以及其用于治療由SGK-誘導(dǎo)的疾病和病癥的方法，如糖尿病(例如糖尿病(diabets mellitus)、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖癥、代謝綜合癥(dyslipidaemia)、系統(tǒng)與肺部張力亢進(jìn)、心血管疾病(如心肌梗死后的心纖維化(cardial fibrosis)，心臟肥大以及心機能不全，動脈硬化)和腎臟疾病(如腎小球硬化癥，腎硬化，腎炎，腎病，電解質(zhì)排泄失調(diào))、通常呈現(xiàn)為任何類型的纖維化和炎癥過程(如肝硬化，肺部纖維化，纖維性胰腺炎，風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎，克羅恩病(Crohn’sdisease)，慢性支氣管炎，輻射纖維化，硬化性皮炎，囊腫性纖維化，疤痕，阿氏海默病(Alzheimer’s disease))。
本發(fā)明的化合物也可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和腫瘤轉(zhuǎn)移，因此，適用于治療腫瘤。
另外，本發(fā)明的化合物用于治療凝血病，如，血纖維蛋白原異常，hypoproconvertinaemia，血友病B，Stuart-Prower不足，復(fù)合性凝血素不足，消耗性凝血病，超纖維蛋白溶解，免疫性凝血病或復(fù)合型凝血病，以及用于治療神經(jīng)興奮如癲癇癥。本發(fā)明的化合物也可以用于治療性地治療青光眼或白內(nèi)障。本發(fā)明的化合物還可用于治療細(xì)菌性感染和抗感染治療。本發(fā)明的化合物也可以治療性地用于增加學(xué)習(xí)能力和注意力。
因此，需要識別出能特定地抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制SGK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小化合物，并且這是本發(fā)明的目的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽具有非常有價值的藥理性能，同時耐受性很好。
特別是，它們顯示出抑制SGK的性能。
因此，本發(fā)明涉及在治療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明的化合物，和本發(fā)明化合物用于制備用在治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物方面的用途，以及用于治療所述疾病的方法，其包括給予需要這種給藥的患者一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物。
宿主或患者可能屬于任一種哺乳動物，如靈長目，特別是人；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔子；馬、牛、狗、貓等。動物模型在實驗研究中特別令人感興趣，在這些實驗中，它們提供用于治療人類疾病的模型。
要用本發(fā)明化合物進(jìn)行處理的某些細(xì)胞的易感性可以通過體外試驗來確定。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物結(jié)合一段時間，這段時間足以能夠使得活性試劑能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移，通常在約1小時至1周之間。為了進(jìn)行體外試驗，可以使用活組織檢查樣品培養(yǎng)的細(xì)胞。然后計數(shù)那些在處理后殘存的存活的細(xì)胞。
劑量根據(jù)所使用的特定化合物、特定的疾病、患者狀態(tài)等進(jìn)行變化。為了相當(dāng)大地減少目標(biāo)組織中不希望的細(xì)胞數(shù)量同時又保持患者的生存能力，治療劑量通常很充分。治療通常持續(xù)到已經(jīng)發(fā)生相當(dāng)量減少為止，例如，在細(xì)胞負(fù)載中減少至少約50％，并且可以持續(xù)到在體內(nèi)基本上不再能檢測到不希望的細(xì)胞。
為了確定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和用于檢測各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，不同的科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出適當(dāng)?shù)哪Ｐ突蚰Ｐ拖到y(tǒng)，如細(xì)胞培養(yǎng)模型(如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了檢測信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的某些階段，可以使用相互作用的化合物來調(diào)制信號(如，Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本發(fā)明的化合物也可以用作用于檢測動物和/或細(xì)胞培養(yǎng)模型中或本申請以上提及的臨床疾病中激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。
激酶活性的測量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)。用底物，如組蛋白(如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.，1996，399，3，333-338頁)或堿性髓磷脂蛋白質(zhì)測定激酶活性的基因測試系統(tǒng)參見文獻(xiàn)(如Campos-Gonzalez，R.和Glenney，Jr.，J.R.，1992，J.Biol.Chem.，267，14535頁)。
各種不同的試驗系統(tǒng)可用于識別激酶抑制劑。在閃爍近似試驗(Sorg等人，Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和閃盤試驗中，用γATP測定底物蛋白質(zhì)或肽的放射性磷光。在抑制性化合物的存在下，可檢測到降低的放射信號或根本檢測不到信號。另外，均一的時間分辨的熒光能量共振轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光極化(FP)技術(shù)可用作試驗方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA試驗方法使用特定的磷抗體(磷AB)。磷AB只結(jié)合磷?；牡孜?。這種結(jié)合可以使用第二種與過氧化酶-共軛的antisheep抗體通過化學(xué)熒光法檢測(Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
現(xiàn)有技術(shù)WO 00/62781描述了包含細(xì)胞體積調(diào)節(jié)的人體激酶H-SGK抑制劑的藥物的用途。
在WO 02/070464 A2中描述了具有抗菌作用的亞芐基苯酰肼。在WO 01/70213中公開了酰肼用于治療細(xì)菌感染的用途。
其它的酰腙衍生物，特別是用于治療糖尿病并發(fā)癥的酰腙衍生物參見JP 11-106371。
用于治療癌癥的甲氧基取代的芳族酰腙衍生物參見T.Kametani等人，Yakugaku Zasshi(1963)，83，851-855和YakugakuZasshi(1963)，83，844-847。
其它作為鎮(zhèn)定增強劑和用于降低血壓的芳族酰腙衍生物參見JP41-20699。
在抗感染治療中使用激酶抑制劑參見C.Doerig在Cell.Mol.Biol.Lett.，第8卷，2A期，2003，524-525中的文章。
在肥胖癥中使用激酶抑制劑參見N.Perrotti在J.Biol.Chem.，2001年3月23日；276(12)9406-9412中的文章。
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發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1，R5彼此獨立地表示H，OH，OA，OAc或甲基，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10各自獨立地表示H，OH，OA，OAc，OCF3，Hal，NO2，CF3，A，CN，OSO2CH3，SO2CH3，NH2或COOH，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
特別優(yōu)選如下的式I化合物，其中R1表示甲基，OA或OH，R5表示H或甲基，R2表示H，NO2或Hal，R4表示H或Hal，R3表示OH或OAc，R6表示H，R7表示OA，H，Hal，OH，CF3或NO2，R8表示H，OH或Hal，R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，R10表示H，A或Hal，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
特別優(yōu)選如下的式I化合物，其中R1表示OH，OCH3或CH3，R5表示H，R2表示H，R4表示H，R3表示OH，R6表示H，R7表示OH，R8表示H，OH或Hal，R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，R10表示H，A或Hal，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，
和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
此外，特別優(yōu)選如下的式I化合物，其中R1表示H，甲基，OA，OAc或OH，R5表示H，甲基或OA，R2表示H，NO2，Hal，OA，A或COOH，R4表示H，Hal，A，CF3，NO2或OA，R3表示OH，OAc，SO2CH3，Hal，CF3，OCF3，COOH，OA，H，A或NO2，R6表示H，A或OA，R7表示OA，H，Hal，OH，CF3，NO2或NH2，R8表示H，OH，OA或Hal，R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，R10表示H，A，OA或Hal，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
特別是，本發(fā)明涉及選自以下酰基腙衍生物的化合物N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-[1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(3-氟-4-羥基亞芐基)苯基乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(4-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3，4-二氯苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-間甲苯基乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-鄰甲苯基乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(2-氯苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-氯苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(4-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2，6-二甲基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(3-氟-4-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-[1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)亞乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲基磺酰氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3，5-二羥基苯基)乙酰肼，N-(3-氟-4-羥基亞芐基)-(3-氟苯基)乙酰肼，N-(4-乙酰氧基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-三氟甲基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰肼，N-(2，4-二羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲氧基苯氧基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-硝基苯基)乙酰肼，N-(5-氯-2-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-硝基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-2-羥基-2-苯基乙酰肼，N-(2-乙氧基-4-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-溴苯基)乙酰肼，N-[1-(4-羥基苯基)亞乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-乙氧基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(2-氟苯基)乙酰肼，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
本發(fā)明還涉及這些化合物的立體異構(gòu)體(E、Z異構(gòu)體)及其水合物和溶劑化物。化合物的溶劑化物是指由于惰性溶劑分子與化合物的相互吸引力而加成到所述化合物上形成的加合物。溶劑化物是，例如，單或二水合物或醇化物。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選呈E構(gòu)型。
藥學(xué)上可利用的衍生物意指，例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
前藥衍生物意指其中已經(jīng)用，例如烷基或?；?、糖或寡肽改性的并且在有機體中可快速分裂形成本發(fā)明的活性化合物的式I化合物。
這些也包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如在Int.J.Pharm.，115，61-67(1995)中所述。
“有效量”意指，例如研究人員或醫(yī)師所尋找或?qū)で蟮脑诮M織、系統(tǒng)、動物或人體中引起生物或藥物響應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。
另外，“治療有效量”意指與相應(yīng)的沒有接受該量的患者相比，該量具有以下效果疾病、癥狀、病癥、病痛、異?；蚋狈磻?yīng)的改善治療、治愈、預(yù)防或減輕作用或者減弱疾病、病癥或失調(diào)的進(jìn)展。
“治療有效量”也包括能有效增加正常生理機能的量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如，兩種非對映異構(gòu)體，如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶1O0或1∶100O的混合物。這些是特別優(yōu)選的立體異構(gòu)體化合物的混合物。
A表示烷基，其是未支化的(線性的)或支化的，具有1、2、3或4個C原子。A優(yōu)選表示甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
Ac表示具有1-6個C原子的?；?，優(yōu)選甲?；⒁阴；虮；?。
X優(yōu)選表示CH2。
R1優(yōu)選表示H，甲基，OA或OH，特別優(yōu)選OH、OCH3或甲基。
R5優(yōu)選表示H或甲基，特別優(yōu)選H。
R2優(yōu)選表示H，NO2或Hal，特別優(yōu)選H。
R4優(yōu)選表示H或Hal，特別優(yōu)選H。
R3優(yōu)選表示OH或OAc，特別優(yōu)選OH。
R6優(yōu)選表示H。
R7優(yōu)選表示OA，H，Hal，OH，CF3或NO2，特別優(yōu)選OH。
R8優(yōu)選表示H，OH或Hal。
R9優(yōu)選表示H，A，Hal或OH。
R10優(yōu)選表示H，A或Hal。
另外，本發(fā)明的化合物以及用于制備該化合物的原料是通過本身已知的方法制備的，如在文獻(xiàn)中所述(例如在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中所述，如Houben-Weyl的Methoden der organischen chemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯圖加特)，具體而言，在已知并適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。在這里也可以使用未在這里詳細(xì)描述的本身已在的變體。
如果希望的話，原料也可以原位形成，這樣的話，它們就不從反應(yīng)混合物中分離出來，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。
原料通常是已知的。但是，如果它們是新的，則可以通過本身已知的方法制備。
式I化合物可以優(yōu)選通過使酰肼與醛或酮反應(yīng)制備。
在與酮反應(yīng)的情況下(參見實施例2)，通常形成(E，Z)立體異構(gòu)體的混合物，其可以被分離出來。
反應(yīng)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。
反應(yīng)首先在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┑膶嵗菬N，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；二醇醚，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
溶劑尤其優(yōu)選醇，如異丙醇或乙醇。
根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時間在幾分鐘到14天之間，反應(yīng)溫度在約-30℃到140℃之間，通常為-10℃到110℃，尤其是約20℃到約100℃。
本發(fā)明式I化合物的堿可以用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，如通過等當(dāng)量的的堿與酸在惰性溶劑，如乙醇中反應(yīng)，之后蒸發(fā)。適當(dāng)?shù)挠糜谠摲磻?yīng)的酸，尤其是，得到生理上可接受的鹽的那些酸。因此，可以使用無機酸，如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，另外還可使用有機酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)單或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單或二磺酸、月桂基硫酸。與生理上不可接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可用于本發(fā)明化合物的分離和/或純化。
另一方面，式I的化合物可以用堿(如氫氧化鈉或碳酸鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
也可以使用生理學(xué)可接受的有機堿，如乙醇胺。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽在制備藥物(藥物組合物)方面的用途，特別是通過非化學(xué)方法。在這里，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起，以及如果希望的話，結(jié)合一種或多種另外的活性成分轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物，其包括至少一種根據(jù)本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物及立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和任選賦形劑和/或助劑。
藥物制劑可以以每一劑量單元包括預(yù)定量活性成分的劑量單元的形式給藥。根據(jù)要治療的疾病狀況、給藥方法、患者的年齡、體重和狀況，這種單元可以包括，例如0.5mg-1g，優(yōu)選1mg-700mg，特別優(yōu)選5mg-100mg本發(fā)明的化合物，或者，藥物制劑可以以每一劑量單元包括預(yù)定量活性成分的劑量單元的形式給藥。優(yōu)選的劑量單元制劑是，如上所述，包括活性成分的日劑量與分劑量或其相應(yīng)的一部分的那些制劑。另外，這類藥物制劑可以用藥物領(lǐng)域通常公知的方法制備。
藥物制劑可以適合于通過任何希望的適當(dāng)?shù)姆椒ńo藥，如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括口腔、舌下或經(jīng)皮)，陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))方法。這種制劑可以用藥物領(lǐng)域公知的各種方法，通過將活性成分與賦形劑或助劑結(jié)合而制備。
適合于口服給藥的藥物制劑可以以獨立的單元給藥，如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水或非水液體中的溶液或懸浮液；可食用泡沫或泡沫狀食物；或水包油乳液或油包水乳液。
因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給藥時，活性成分組分可以與口服、無毒以及藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑，如乙醇、甘油、水等結(jié)合。粉末是通過將化合物粉碎成適當(dāng)細(xì)度并將其與用類似方式粉碎的藥物賦形劑，如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合來制備的。類似地，可以存在調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊是通過制備如上所述的粉末混合物并將其裝入成型的膠質(zhì)殼中制備的。助流劑和潤滑劑，如高分散硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)聚乙二醇，可以在裝填操作之前加入到粉末混合物中?？梢灶愃频丶尤氡澜鈩┗蛑軇?，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高服用膠囊之后藥物的利用度。
另外，如果希望或者需要，適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑和崩解劑以及染料可以被引入到混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?，明膠，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味劑，天然和合成橡膠如阿拉伯樹膠、黃芪膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。用于這些劑量形式中的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，硬脂酸鎂，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，黃原膠等。片劑是通過，例如制備粉末混合物、將所述混合物造粒或干壓、加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓制成片得到的。粉末混合物是通過將以適當(dāng)方式粉碎的化合物，如上所述，與稀釋劑或堿以及任選與粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶解阻滯劑如石蠟，吸收加速劑如季鹽，和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合制備的。粉末混合物可以通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、acadia膠水或纖維素或聚合物溶液將其潤濕并通過篩將其壓制而造粒。作為造粒的另一種選擇，可以使粉末混合物通過壓片機，得到非均勻形狀的塊，將其破碎形成顆粒。顆?？梢酝ㄟ^加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油而潤滑以防止粘附到片劑鑄模上。然后將潤滑后的混合物壓制成片。本發(fā)明的化合物也可以與自由流動的惰性賦形劑結(jié)合然后在不進(jìn)行造?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓制成片?？梢源嬖谕该骰虿煌该鞯陌ㄏx膠密封層、糖或聚合物層以及蠟光澤層的保護(hù)層。染料可以加入到這些包衣中以便能夠區(qū)分不同的劑量單元。
口服液體，如溶液、糖漿和酏劑可以制成劑量單元形式，以便給定的量包括特定量的化合物。糖漿可以通過將化合物溶解在具有適當(dāng)調(diào)味劑的水性溶液中來制備，而酏劑則用無毒醇介質(zhì)來制備。懸浮液可以通過將化合物分散在無毒介質(zhì)中來配制。也可以加入助溶劑和乳化劑，如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑，香味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精，或其它人造甜味劑等。
如果希望的話，用于口服給藥的劑量單元制劑可以被包進(jìn)微膠囊中。該制劑也可以制成延長或延遲釋放的形式，如通過包衣或?qū)㈩w粒物包埋在聚合物、蠟等中。
本發(fā)明的化合物和其鹽、溶劑化物和生理學(xué)功能衍生物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡形式。脂質(zhì)體可以由多種磷脂，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明的化合物和其鹽、溶劑化物和生理學(xué)官能衍生物也可以用所述化合物分子所偶合的單克隆抗體作為獨立的載體遞送。所述化合物也可以偶合到作為目標(biāo)藥物載體的可溶聚合物上。所述聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酰胺酚，聚羥乙基天冬氨酰胺酚或被棕櫚?；〈木垩趸蚁┚圪嚢彼帷Ａ硗?，所述化合物可以偶合到一類適合于達(dá)到藥物可控釋放的可生物降解的聚合物上，如聚乳酸，聚-ε-己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二羥基吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
適合于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以以獨立的膏藥形式給藥，用于遠(yuǎn)距離或近距離與接受者的表皮接觸。因此，例如，活性成分可以通過，如藥理學(xué)研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)一文中一般性描述的電離子透入療法從膏藥遞送。
適合于局部給藥的藥物化合物可以制成藥膏、霜劑、懸浮液、洗液、粉末、溶液、糊狀物、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油形式。
為了治療眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚，制劑優(yōu)選以局部藥膏或霜劑形式施用。在制成藥膏的情況下，活性成分可以與石蠟或可與水混溶的霜劑基質(zhì)一起使用?；蛘?，活性成分可以用水包油霜劑基質(zhì)或油包水霜劑基質(zhì)配制成霜劑。
適合局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼液，其中活性成分溶于或懸浮在適當(dāng)?shù)妮d體，尤其是水性溶劑中。
適合局部施用于嘴的藥物制劑包括糖錠劑，錠劑和漱口水。
適合于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸藥的形式給藥。
其中載體物質(zhì)是固體的適合于經(jīng)鼻給藥的藥物制劑包括具有，例如在20-500微米范圍內(nèi)的粒徑的粗粉末，其以進(jìn)行鼻吸的方式給藥，即，從放在鼻子附近的含有所述粉末的容器中通過經(jīng)由鼻道而快速吸入的方式給藥。適當(dāng)?shù)挠糜谝员菄妱┗蚝幸后w作為載體的滴鼻劑形式給藥的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。
適合于通過吸入給藥的藥物制劑包括細(xì)顆粒粉末或霧，其可以通過各種類型具有氣溶膠、噴霧器或吹入器的加壓分配器形成。
適合于陰道給藥的藥物制劑可以通過陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠、糊狀物、泡沫或噴霧制劑形式給藥。
適合于胃腸外給藥的藥物制劑包括水性或非水無菌注射溶液，其含有抗氧劑、緩沖劑、細(xì)菌抑制劑和使得所述制劑與待治療患者的血液等滲的溶解物；和水性或非水無菌懸浮液，其可以包括懸浮介質(zhì)和增稠劑。所述制劑可以在單劑量或多劑量容器，如密封安瓿和瓶中給藥，并被貯存在冷凍干燥(凍干)狀態(tài)，這樣的話，僅需要在即將使用之前加入用作注射目的的無菌載液。
與處方一致的注射溶液和懸浮液可以用無菌粉末、顆粒和片劑制備。
不用說也知道，除了上述特別提及的組分外，所述制劑也可以包括本領(lǐng)域在特定制劑類型方面有用的其它試劑；因此，例如適合用于口服的制劑可以包括調(diào)味劑。
本發(fā)明化合物的治療有效量取決于多種因素，包括例如，動物的年齡和重量，需要治療的確切疾病狀況和其嚴(yán)重性，制劑的性質(zhì)和給藥方法，并且最終由治療醫(yī)生或獸醫(yī)來確定。但是，本發(fā)明化合物用于治療贅瘤生長，如結(jié)腸癌或乳癌的有效量通常為每天0.1-100毫克/千克受治者(哺乳動物)體重，特別典型是每天1-10毫克/千克體重。因此，重量為70千克的成年哺乳動物每天的實際用量通常將在70-700毫克之間，其中該量可以以每天一個單一劑量或通常以每天一系列分劑量(如，兩個、三個、四個、五個或六個)的形式給藥，這樣，總的日劑量是相同的。其鹽或溶劑化物或生理官能衍生物的有效量可以被確定為本發(fā)明化合物有效量本身的一部分?？梢约俣?，類似的劑量適合于上述其它病癥的治療。
此外，本發(fā)明涉及包括至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，以及至少一種另外的藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明也涉及由如下所述的獨立包裝組成的套裝(試劑盒)(a)有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。
所述套裝包括適合的容器，如盒、獨立的瓶、包或安瓿。所述套裝，例如，可以包括獨立的安瓿，每一安瓿包含有效量的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和有效量的溶解或冷凍干燥形式的另外的藥物活性成分。
用途本發(fā)明的化合物適合作為藥物活性成分用于在哺乳動物，尤其是人中治療SGK-誘導(dǎo)的疾病。
因此，本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物用于制備以下藥物方面的用途，所述藥物用于治療其中激酶對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制起作用的疾病。在這里優(yōu)選SGK。
優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物用于制備以下藥物方面的用途，所述藥物用于治療那些受到權(quán)利要求1化合物對SGK抑制的影響的疾病。
本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求1的化合物和/或生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備以下藥物方面的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖癥、代謝綜合癥(脂血障礙癥(dyslipidaemia))、系統(tǒng)與肺部張力亢進(jìn)、心血管疾病(如心肌梗死后的心纖維化，心臟肥大以及心機能不全，動脈硬化)和腎臟疾病(如腎小球硬化癥，腎硬化，腎炎，腎病，電解質(zhì)排泄失調(diào))、通常呈現(xiàn)為任何類型的纖維化和炎癥過程(如肝硬化，肺部纖維化，纖維性胰腺炎，風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，慢性支氣管炎，輻射纖維化，硬化性皮炎，囊腫性纖維化，疤痕，阿氏海默病)。
本發(fā)明的化合物也可以抑制癌癥、腫瘤細(xì)胞的生長和腫瘤轉(zhuǎn)移，因此，適用于治療腫瘤。
另外，本發(fā)明的化合物用于治療凝血病，如，血纖維蛋白原異常，hypoproconvertinaemia，血友病B，Stuart-Prower不足，復(fù)合性凝血素不足，消耗性凝血病，超纖維蛋白溶解，免疫性凝血病或復(fù)合型凝血病，以及用于治療神經(jīng)興奮如癲癇癥。本發(fā)明的化合物也可以用于治療性地治療青光眼或白內(nèi)障。本發(fā)明的化合物還可用于治療細(xì)菌性感染和抗感染治療。本發(fā)明的化合物也可以治療性地用于增加學(xué)習(xí)能力和注意力。
優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物在制備以下藥物方面的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥(脂血障礙癥(dyslipidaemia))、系統(tǒng)與肺部張力亢進(jìn)、心血管疾病和腎臟疾病、通常呈現(xiàn)為任何類型的纖維化和炎癥過程、癌癥、腫瘤細(xì)胞、腫瘤轉(zhuǎn)移、凝血病、神經(jīng)興奮、青光眼、白內(nèi)障、細(xì)菌性感染和抗感染治療以及用于增加學(xué)習(xí)能力和注意力。
糖尿病優(yōu)選為糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病。
心血管疾病優(yōu)選為心肌梗死后的心纖維化，心臟肥大以及心機能不全和動脈硬化。
腎臟疾病優(yōu)選為腎小球硬化癥，腎硬化，腎炎，腎病和電解質(zhì)排泄失調(diào)。
纖維化和炎癥過程優(yōu)選為肝硬化，肺部纖維化，纖維性胰腺炎，風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，慢性支氣管炎，輻射纖維化，硬化性皮炎，囊腫性纖維化，疤痕，阿氏海默病。
試驗在以下所述的試驗中測試實施例中所述的根據(jù)本發(fā)明的化合物，并且發(fā)現(xiàn)其具有激酶抑制活性。另外的試驗由文獻(xiàn)知曉，并且將能很容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行(參見，例如Dhanabal等人，CancerRes.，59189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.，2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.，184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.，38237-248；Gimbrone等人，J.Natl. Cancer Inst.，52413-427；Nicosia等人，In Vitro，18538-549)。
上文及下文中，所有的溫度均表示為℃。在以下實施例中，“通常的后處理”意指，根據(jù)最終產(chǎn)物的情況，如果需要的話，加入水，如果需要，將pH值調(diào)節(jié)到2-10，用乙酸乙酯或二氯乙烷萃取混合物，分離各相，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)物通過硅膠色譜純化和/或通過結(jié)晶進(jìn)行純化。Rf值為在硅膠上的Rf值；洗脫液乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子轟擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧離子化)(M+H)+(除非另外指出)實施例1類似于以下流程制備N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(“1”) 將4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(5.5克)和(3-羥苯基)乙酰肼(6克)在200毫升異丙醇中回流加熱2小時?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?小時。此時通過抽濾濾出沉淀出的晶體，用MeCN重結(jié)晶。
產(chǎn)量8.13克(75％)；熔點(M.P.)205℃。
實施例2類似于以下流程制備N-[1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼(“2”、“3”) 將1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)乙酮(680毫克)和(3-羥苯基)乙酰肼(665毫克)在15毫升乙醇中在70℃下加熱4天。除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜層析。合并相同餾分，汽提(striped off)掉溶劑，用MeCN結(jié)晶。
產(chǎn)量非極性物質(zhì)“2”(通過2D-NMR測定為E構(gòu)型)，120毫克(9％)；熔點142℃。極性物質(zhì)“3”(通過2D-NMR測定為Z構(gòu)型)，50毫克(4％)；熔點180℃。
類似于實施例1或2得到以下化合物。





類似于實施例1或2得到以下化合物N-(2，4-二羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(42)，熔點181-183；N-(2-羥基-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(43)，熔點196-197；N-(4-甲基磺酰基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(44)，熔點196-197；N-(2，6-二甲基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(45)，熔點208-209；N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰肼(46)，熔點239-240；N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰肼(47)，熔點192-193；N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(3-氨基苯基)乙酰肼(48)，熔點210-211；N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(49)，熔點222-230；N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(2-甲基-3-甲氧基苯基)乙酰肼(50)，熔點205-207；N-(4-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(51)，熔點216-217；N-(4-碘亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(52)，熔點229-230；N-(2-羥基-3-溴-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(53)，熔點208-209；N-(2-羥基-5-叔丁基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(54)，熔點162-163；N-(2-羥基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(55)，熔點209-210；N-(2-羥基-5-三氟甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(56)，熔點184；N-(2-羥基-3-甲氧基-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(57)，熔點153-154；N-(4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(58)，熔點186-187；N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-乙氧基苯基)乙酰肼(59)，熔點176-177；N-(2-羥基-3，5-二氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(60)，熔點205-206；N-(2-羥基-5-碘亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(61)，熔點216-217；N-(2-羥基-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(62)，從約200度慢慢分解；N-(2-羥基-3-甲基-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(63)，熔點207-208；N-(2-羥基-5-氟亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(64)，熔點217-218；N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼(65)，熔點247-248；N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)-(3-氟苯基)乙酰肼(66)，熔點251-252；N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)苯基乙酰肼(67)，熔點239-240；N-[1-(4-羥苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼(68)，熔點202-204；N-[1-(2，4-二羥苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼(69)，熔點174；N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-甲基-5-甲氧基苯基)乙酰肼(70)，熔點217-219；N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3，5-二羥基苯基)乙酰肼(71)，從約278度慢慢分解；N-(2-羥基-4-羧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(72)，熔點330；
N-(2，3-二甲基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(73)，熔點226-228；N-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(74)，熔點238-239；N-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(75)，熔點224；N-(2-乙酰氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(76)，熔點125-126；N-(2-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(77)，熔點188-189；N-(2-羥基-3-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(78)，熔點185；N-(2-羥基-5-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(79)，熔點180；N-(2-羥基-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(80)，熔點229-230；N-(2-羥基-3-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(81)，熔點204-205；N-(2-羥基-3-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(82)，熔點183；N-(2-羥基-6-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(83)，熔點192-193；N-(2-羥基-5-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(84)，熔點205-206；N-(3-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(85)，熔點226-227；N-(2-羥基-3-叔丁基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(86)，熔點189-190；N-(2-羥基-4-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(87)，熔點191-192；N-(2-羥基-3-硝基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(88)，熔點240-241；N-(2-羥基-4-甲基-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(89)，熔點232-234；N-(2，6-二甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(90)，熔點181；
N-(2-羥基-3-氟亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(91)，熔點160-161；N-(2-羥基-3-溴-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(92)，熔點214-241.5；N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(93)，熔點198；N-(2-羥基-4-甲氧基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(94)，熔點192；N-(2-羥基-4-乙酰氧基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(95)，熔點203-205；N-(2-羥基-4-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(96)，熔點204-205；N-(3-氯-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(97)，熔點209-210；N-(2-羥基-3-溴-5-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(98)，熔點189-190；N-(2，4，6-三甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(99)，熔點168-169；N-(3，5-二溴-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(100)，熔點236-237；N-(4-羥基-3-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(101)，熔點198；N-(2，4，5-三甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(102)，熔點235.5-236；N-(2-甲氧基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(103)，熔點194-195；N-(4-羥基-3-乙氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(104)，熔點181.5；N-(2-甲氧基-4-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(105)，熔點167-169；N-(4-羥基-3-羧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(106)，熔點262-263(分解)；N-(2-羥基-3-甲氧基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(107)，熔點177；N-(4-羧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(108)，熔點295-298(分解)；N-(2，4-二甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(109)，熔點192.5；N-(2-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(110)，熔點171-172；N-(4-三氟甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(111)，熔點201；N-(4-三氟甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼(112)，熔點175；N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥基-5-甲基苯基)乙酰肼(113)，熔點152-156；N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥基-2-甲基苯基)乙酰肼(114)，熔點225-227；N-(2-羥基-4，6-二甲氧基亞芐基)-(3-羥基苯基)乙酰肼(115)，熔點203-204。
以下實施例涉及藥物組合物實施例A注射管瓶用2N鹽酸將100克本發(fā)明活性成分和5克在3升二次蒸餾水中的磷酸氫二鈉的溶液調(diào)節(jié)到pH為6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射管瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，并在無菌條件下密封。每一注射管瓶中包含5毫克活性成分。
實施例B栓劑熔融20克本發(fā)明活性成分、100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物，傾入到模具中并使其冷卻。每一栓劑包含20毫克活性成分。
實施例C溶液在940毫升二次蒸餾水中由1克本發(fā)明活性成分、9.38克Na2HPO4.2H2O、28.48克Na2HPO4.12H2O和0.1克苯扎氯銨制備溶液。將pH調(diào)節(jié)到6.8，將溶液配成1升并通過輻射殺菌。該溶液可以以滴眼液的形式使用。
實施例D藥膏將500毫克本發(fā)明活性成分與99.5克凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1千克活性成分、4千克乳糖、1.2千克馬鈴薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)的方式壓成片，使得每一片包含10毫克活性成分。
實施例F包衣片劑類似于實施例E那樣壓片，隨后用常規(guī)的方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃芪膠及染料的包衣進(jìn)行包衣。
實施例G膠囊將2千克活性成分用常規(guī)的方式引入到硬膠質(zhì)膠囊中，使得每一膠囊包含20毫克活性成分。
實施例H安瓿把在60升二次蒸餾水中的1千克本發(fā)明活性成分的溶液進(jìn)行無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下進(jìn)行冷凍干燥并在無菌條件下密封。每一安瓿包含10毫克活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1，R5彼此獨立地表示H，OH，OA，OAc或甲基，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10各自獨立地表示H，OH，OA，OAc，OCF3，Hal，NO2，CF3，A，CN，OSO2CH3，SO2CH3，NH2或COOH，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示H，甲基，OA，OAc或OH，R5表示H，甲基或OA，R2表示H，NO2，Hal，OA，A或COOH，R4表示H，Hal，A，CF3，NO2或OA，R3表示OH，OAc，SO2CH3，Hal，CF3，OCF3，COOH，OA，H，A或NO2，R6表示H，A或OA，R7表示OA，H，Hal，OH，CF3，NO2或NH2，R8表示H，OH，OA或Hal，R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，R10表示H，A，OA或Hal，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1表示甲基，OA或OH，R5表示H或甲基，R2表示H，NO2或Hal，R4表示H或Hal，R3表示OH或OAc，R6表示H，R7表示OA，H，Hal，OH，CF3或NO2，R8表示H，OH或Hal，R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，R10表示H，A或Hal，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中R1表示OH，OCH3或甲基，R5表示H，R2表示H，R4表示H，R3表示OH，R6表示H，R7表示OH，R8表示H，OH或Hal，R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，R10表示H，A或Hal，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4個C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，Hal表示F，Cl，Br或I，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-[1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(3-氟-4-羥基亞芐基)苯基乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(4-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3，4-二氯苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-間甲苯基乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-鄰甲苯基乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(2-氯苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-氯苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(4-氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2，6-二甲基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(3-氟-4-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-[1-(4-羥基-2-甲氧基苯基)亞乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲基磺酰氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3，5-二羥基苯基)乙酰肼，N-(3-氟-4-羥基亞芐基)-(3-氟苯基)乙酰肼，N-(4-乙酰氧基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-三氟甲基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰肼，N-(2，4-二羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-甲氧基苯氧基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-硝基苯基)乙酰肼，N-(5-氯-2-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-硝基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-2-羥基-2-苯基乙酰肼，N-(2-乙氧基-4-羥基亞芐基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-溴苯基)乙酰肼，N-[1-(4-羥基苯基)亞乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-乙氧基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(2-氟苯基)乙酰肼，N-(2，4-二羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-甲基磺?；鶃喥S基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，6-二甲基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(3-氨基苯基)乙酰肼，N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-羥基亞芐基)-(2-甲基-3-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(4-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-碘亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-溴-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-叔丁基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-三氟甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-甲氧基-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-2-甲氧基亞芐基)-(3-乙氧基苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3，5-二氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-碘亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-甲基-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-氟亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)-(3-氟苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)苯基乙酰肼，N-[1-(4-羥苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼，N-[1-(2，4-二羥苯基)亞乙基]-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-甲基-5-甲氧基苯基)乙酰肼，N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3，5-二羥基苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4-羧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，3-二甲基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-乙酰氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-6-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-5-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(3-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-叔丁基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-硝基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4-甲基-5-氯亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，6-二甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-氟亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-溴-5-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4-甲氧基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4-乙酰氧基-6-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(3-氯-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-溴-5-甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，4，6-三甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(3，5-二溴-4-羥基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，4，5-三甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-3-乙氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲氧基-4-硝基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羥基-3-羧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-3-甲氧基-5-溴亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-羧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，4-二甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2-甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-三氟甲基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(4-三氟甲氧基亞芐基)-(3-羥苯基)乙酰肼，N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥基-5-甲基苯基)乙酰肼，N-(2，4-二羥基-6-甲基亞芐基)-(3-羥基-2-甲基苯基)乙酰肼，N-(2-羥基-4，6-二甲氧基亞芐基)-(3-羥基苯基)乙酰肼，和其藥學(xué)上可利用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物。
6.藥物，其包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和任選的賦形劑和/或助劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物及其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物用于制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防其中激酶對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)制起作用的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述激酶是SGK。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物及其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物用于制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療那些受到權(quán)利要求1-4化合物對SGK抑制的影響的疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物及其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物用于制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥(脂血障礙癥)、系統(tǒng)與肺部張力亢進(jìn)、心血管疾病和腎臟疾病、通常呈現(xiàn)為任何類型的纖維化和炎癥過程、癌癥、腫瘤細(xì)胞、腫瘤轉(zhuǎn)移、凝血病、神經(jīng)興奮、青光眼、白內(nèi)障、細(xì)菌性感染和抗感染治療以及用于增加學(xué)習(xí)能力和注意力。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中糖尿病是糖尿病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性血管病和微血管病。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中心血管疾病是心肌梗死后的心纖維化，心臟肥大以及心機能不全和動脈硬化。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中腎臟疾病是腎小球硬化癥，腎硬化，腎炎，腎病和電解質(zhì)排泄失調(diào)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中纖維化和炎癥過程是肝硬化，肺部纖維化，纖維性胰腺炎，風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，慢性支氣管炎，輻射纖維化，硬化性皮炎，囊腫性纖維化，疤痕和阿氏海默病。
15.藥物，其包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性成分。
16.由以下的獨立包裝組成的套裝(試劑盒)(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物和/或其藥學(xué)上可利用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其各種比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。
全文摘要
式(I)的?；暄苌锸荢GK抑制劑，并可用于治療SGK－誘導(dǎo)的疾病和病癥，如糖尿病、肥胖癥、代謝綜合癥(脂血障礙癥)、系統(tǒng)與肺部張力亢進(jìn)、心血管疾病和腎臟疾病、通常呈現(xiàn)為任何類型的纖維化和炎癥過程。其中，R
文檔編號C07C251/86GK1863764SQ200480029575
公開日2006年11月15日 申請日期2004年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月9日
發(fā)明者R·格里克, N·貝爾, O·佩施克, L·布爾格多爾夫, H·德羅斯達(dá)特, F·朗 申請人:默克專利股份公司